Thèses sur le sujet « ARN – Troubles du métabolisme »
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Clapé, Cyrielle. « Contrôle du métabolisme et de la prolifération par les microARN et les acteurs du cycle cellulaire ». Montpellier 1, 2009. http://www.theses.fr/2009MON1T008.
Texte intégralRésumé :
Le contôrle métabolique implique un dialogue entre régulateurs du cycle cellulaire et facteurs métaboliques. Des stimuli externes, comme la nutrition, peuvent être traduits en signal prolifératif mais également en une réponse métabolique. Précédemment, nous avons observé que les régulateurs, E2F1, cdk4 et Rb jouent un rôle clé dans le contrôle de l'adipogenèse et la fonction pancréatique. Nous avons montré que le facteur E2F1 participait activement à la régulation de la biogenèse et la fonction mitochondriales en réprimant l'expression de PGC-1 alpha, régulateur de l'homéostasie énergétique. De façon intéressante, les souris cdk4-/- semblent présenter une expression de gènes mitochondriaux et des activités mitochondriales, inversées à celles des souris E2fl-/-. Enfin, CDK4 semble également jouer un rôle dans le métabolisme lipidique. Les microARNs sont des petits ARN endogènes non codants qui régulent négativement l'expression des gènes et sont impliqués dans de nombreux processus cellulaires. Nous avons montré que l'expression du microARN 143 diminue durant la progression du cancer de la prostate. La protéine ERK5, cible de mir-143, a des effets prolifératifs et son expression est aberrante dans le cancer de la prostate. Mir-143 pourrait être directement impliqué dans le carcinogenèse, via ERK5. Cela suggère que mir-143 joue un rôle dans le métabolisme énergétique. Nos résultats indiquent donc que les changements métaboliques et prolifératifs observés dans le développement du cancer soient étroitement liés, mais aussi régulés par les facteurs du cycle cellulaire et les microARNParticipation of cell cycle regulators in metabolic processes represents a new link between cell proliferation and cell metabolism. External stimuli, like cold and fasting conditions, could induce a proliferative response, but also a metabolic response. Previously, we have shown that the cell cycle regulators, CDK4, pRB and E2F1 play a crucial role during adipogenesis and pancreatic function. Here we show that E2F1 could actively participate in regulation of mitochondrial biogenesis and function. E2FA represses the expression of Pgc-1 alpha, which is master regulator of energy homeostasy in brown adipose tissue and muscle. Interestingly mitochondrial genes in cdk4-/- mice seems to be inversely correlated with gene expression in e2fl-/- mice. Finally, CDK4 coould [i. E. Could] play a role in lipid metabolism. MicroRNAs are endogenous, non-coding and small RNAs, which negatively regulate gene expression and are implicated in many cellular processes. We showed that mir-143 expression is inversely correlated with advanced stages of prostate cancer. ERK5, a target of mir-143, is known to promote the proliferation and its expression is aberrant in prostate cancer. Mir-143 could be directly implicated in carcinogenesis througe [i. E. Through] ERK5. This suggest taht [i. E. That] mir-143 could be a tumor suppressor in prostate cancer. Our results show that metabolic and proliferative changes observed in cancer development are closely linked, but also regulated by cell cycle regulators and microRNAs
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Marguet, Christophe. « Contribution à l'étude des pathologies du métabolisme phosphocalcique : étude de la sous-unité de la proteine G stimulatrice de l'adényl-cyclase (Gsα) ». Rouen, 1998. http://www.theses.fr/1999ROUES035.
Texte intégralRésumé :
Afin de pouvoir doser la protéine Gsα sur des prélèvements de faible volume, nous avons adapté et optimisé une technique de dosage par reconstitution in vitro d'un système adényl-cyclasique. Nous avons évalué l'activité érythrocytaire de la Gsα chez l'enfant : dans les syndromes pseudohypoparathyroïdiens (PHP), l'hypocalcémie néonatale précoce et le rachitisme par carence en vitamine D. Ces trois pathologies du métabolisme phosphocalcique sont associées à une résistance rénale à la PTH. De plus, nous avons étudié l'activité érythrocytaire ainsi que l'activité et les taux d'ARN messagers rénaux chez le rat carencé et/ou supplémentés en vitamine D. De ces travaux, les principales conclusions sont les suivantes : 1) le dosage de l'activité érythrocytaire de la Gsα est indispensable pour établir le diagnostic de PHP. Il permet d'individualiser le type Ic du type Ia. 2) il existe une résistance rénale à la PTH chez le rat carencé, qui est relative. La protéine Gsα est impliquée dans un mécanisme de désensibilisation hétérologue transitoire dont les effets limitants sur l'excrétion rénale d'AMPc sont modérés. La régulation de cette altération pourrait être prétraductionnelle. A l'inverse, ni l'activité, ni les ARNm de la Gsα rénale ne sont modifiés par une supplémentation en vitamine D3. 3) il existe une modulation de l'activité érythrocytaire de la Gsα en fonction du statut vitaminique. L'activité est diminuée chez l'enfant rachitique et le rat carencé. Cet effet est réversible par l'apport de vitamine D3. Une action membranaire de la 1,25(OH)2D3 est discutée. 4) l'apport de cholécalciférol à fortes doses par voie orale est bien toléré chez le jeune rat témoin.
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Lallemant, Louison. « Pathologie neuronale et gliale en lien avec les atteintes neurologiques de la dystrophie myotonique de type 1 (DM1) ». Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2023. https://accesdistant.sorbonne-universite.fr/login?url=https://theses-intra.sorbonne-universite.fr/2023SORUS404.pdf.
Texte intégralRésumé :
La dystrophie myotonique de type 1 (DM1) est une maladie neuromusculaire grave affectant de nombreux tissus et organes. Les manifestations neurologiques varient du dysfonctionnement exécutif chez les adultes aux déficits d'attention chez les enfants, en passant par une déficience intellectuelle sévère dans les cas congénitaux. Les manifestations neurologiques de la DM1 ont un impact important sur la vie quotidienne des patients et de leurs familles, et il n’existe actuellement aucun traitement pour cette maladie. La DM1 est causée par l'expansion anormale d'une répétition CTG dans le gène DMPK. Les transcrits DMPK mutés sont toxiques car ils s’accumulent dans le noyau de la cellule, perturbant l’activité d’importantes protéines de liaison à l’ARN. En conséquence, les cellules DM1 présentent un métabolisme anormal de l’ARN et une régulation anormale de nombreux transcrits en aval. Malgré les progrès dans la compréhension de la physiopathologie musculaire, les mécanismes de la maladie restent flous et méconnus dans le SNC. Nous ne savons toujours pas quels types de cellules et voies moléculaires sont principalement affectés dans le cerveau, ni comment ils contribuent aux symptômes neurologiques de la DM1. Afin d'étudier ce problème, notre laboratoire a développé un modèle murin transgénique de la DM1 : les souris DMSXL expriment des transcrits DMPK humain contenant plus de 1000 répétitions CUG dans plusieurs tissus, notamment dans le cerveau. Ces souris présentent des phénotypes comportementaux, électrophysiologiques et neurochimiques pertinents de la DM1. A l'aide de ce modèle murin, l'objectif de ma thèse était de mieux comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans les anomalies neuronales, mais aussi non neuronales liées aux atteintes neurologiques de la DM1. Je me suis d'abord concentrée sur la caractérisation des différents types cellulaires du cerveau des souris DMSXL. Une étude multi-omique a été réalisée sur les neurones, les astrocytes et les oligodendrocytes ces souris. Nos résultats, qui montrent que les cellules gliales sont davantage impactées par les répétitions CTG, ont permis de mieux comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires de la DM1 dans le SNC, mais surtout de souligner l'importance d'étudier non seulement les neurones, mais aussi les astrocytes et oligodendrocytes dans le contexte pathologique de la DM1. Je me suis ensuite impliquée dans l'étude de la pathologie des astrocytes dans la DM1. Nous avons ainsi démontré que les astrocytes DMSXL présentaient une ramification réduite et une adhésion cellulaire altérée, et avaient un fort impact négatif sur la neuritogenèse. Parallèlement, j'ai également participé à l'étude de l'altération oligodendrogliale dans la DM1. Nous avons constaté que l'ARN CUG toxique perturbe le programme moléculaire de différenciation des oligodendrocytes (OL), en association avec des modifications du transcriptome se produisant au cours de la transition des cellules progénitrices des oligodendrocytes (OPC) en OL et conduisant à une hypomyélinisation transitoire chez la souris. J'ai également étudié la pathologie neuronale chez la souris DMSXL. Nos résultats ont démontré que l’accumulation de foci d’ARN toxiques dans les neurones perturbe principalement la phosphorylation des protéines, ce qui semble conduire à des défauts morphologiques neuronaux associés à des troubles de la dynamique des vésicules et à des défauts de transport axonal.Les 3 types cellulaires du cerveau présentent donc des dommages importants dans le cadre de la DM1, qui pourraient avoir un impact sur des processus cruciaux du fonctionnement cérébral. En effet, nous avons démontré une altération de la neurotransmission et de la plasticité synaptique chez la souris DMSXL. Dans l'ensemble, mes travaux ont permis de mieux comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires spécifiques des astrocytes, des oligodendrocytes et des neurones dans la pathologie cérébrale de la DM1Myotonic dystrophy type 1 (DM1) is a severe neuromuscular disease affecting many tissues and organs. The debilitating neurological manifestations vary from executive dysfunction in adults, to attention deficits and low processing speed in pediatric patients, to severe intellectual disability in congenital cases. DM1 neurological manifestations have a profound impact on the daily life of patients and their families, and there is currently no treatment for this disease. DM1 is caused by the abnormal expansion of a CTG repeat in DMPK gene. Expanded DMPK transcripts are toxic because they accumulate in the cell nucleus, disrupting the activity of important RNA-binding proteins. As a consequence, DM1 cells show abnormal RNA metabolism and processing of many downstream transcripts. Despite progress in the understanding of the muscle pathophysiology, the disease mechanisms remain unclear in the CNS. We still do not know which cell types and molecular pathways are primarily affected in the brain and how they contribute to DM1 neurological symptoms. In order to investigate this problem, our laboratory has developed a transgenic mouse model of DM1: DMSXL mice express expanded human DMPK transcripts in multiple tissues, notably in the brain, and display relevant behavioral, electrophysiological and neurochemical phenotypes. Using this mouse model, the objective of my thesis was to better understand the cellular and molecular mechanisms involved in the neuronal and non-neuronal impairment linked to the neurological damages of DM1. I first focused on the characterization of the different cell types in the DMSXL brain. A multi-omics study was carried out on DMSXL neurons, astrocytes and oligodendrocytes. Our results, which show that glial cells are more impacted by CTG repeats, have allowed us to better understand the cellular and molecular mechanisms of DM1 in the CNS, but above all to emphasize the importance of studying not only the neurons, but also astrocytes and oligodendrocytes in the pathological context of DM1. I then got involved in the study of astrocyte pathology in DM1. We thus demonstrated that DMSXL astrocytes exhibited reduced ramification and impaired cell adhesion, and had a strong negative impact on neuritogenesis. In the same time, I also participated in the study of oligodendroglia impairment in DM1. We found that the toxic CUG RNA disrupts the molecular program of oligodendrocyte (OL) differentiation, impairing the transcriptome changes occurring during the oligodendrocyte precursor cells (OPC)-OL transition and leading to transient hypomyelination in mice. I also studied the neuronal pathology in DMSXL mice. Our results demonstrated that the accumulation of toxic RNA foci in neurons perturbs mainly protein phosphorylation, which seems to lead to neuronal morphological defects associated with vesicle dynamics impairment and axonal transport defects. The three main cell types of the brain therefore present significant damage in the context of DM1, which could have an impact on crucial processes of cerebral functioning. Indeed, we have demonstrated an alteration in neurotransmission and synaptic plasticity in DMSXL mice. All together my work has provided novel insight into the cell-specific mechanisms operating in DM1, demonstrating the implication of astrocyte, oligodendrocyte and neuron defects in a DM1mouse model, and contributing towards an integrative understanding of brain pathology
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Quessard, Laurent. « Déplétion en Adn mitochondrial chez l'enfant : à propos d'un cas d'encéphalomyopathie de révélation précoce ». Bordeaux 2, 1996. http://www.theses.fr/1996BOR2M102.
Texte intégral
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Tartarin, Pauline. « Rôle de la voie de signalisation AMPK/mTOR dans la fonction de reproduction ». Thesis, Tours, 2013. http://www.theses.fr/2013TOUR4009/document.
Texte intégralRésumé :
Chez les mammifères, le métabolisme énergétique exerce une influence importante sur la fertilité. Chez la femelle comme chez le mâle, une chute ou un excès dans l’apport des besoins nutritionnels induisent des modulations des synthèses hormonales et de la production de gamètes viables. L’objectif de ce travail était 1) de définir le rôle de l’AMPK, AMP-activated protein kinase, un senseur cellulaire des réserves énergétiques de l’organisme, dans la reproduction mâle ; 2) d’étudier l’implication de mTORC1, mammalian target of rapamycin complex 1, un autre indicateur du métabolisme, dans les cellules du système nerveux central régulant la reproduction. Nous avons montré une baisse de la fertilité, associée à une hyperandrogénie Leydigienne et à un dysfonctionnement des spermatozoïdes chez des souris invalidées pour le gène de l’α1 AMPK. De plus, l’exposition in utero à la metformine, un activateur de l’AMPK, induit une baisse du volume testiculaire et de la concentration en testostérone à 17jpc. Enfin, l’inactivation du complexe mTORC1, par ARN interférent ciblant Raptor, dans les cellules bordant l’hypothalamus tend à augmenter la taille de portée, associée à une hausse de la FSH et de la folliculogenèse terminale.En conclusion, ce travail confirme le rôle de ces deux complexes protéiques (AMPK et mTORC1), senseurs énergétiques, dans la fonctionnalité de l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadiqueIn mammals, the energy metabolism exerts a strong influence on fertility. In females as in males, either a drop or an excess of the nutritional supplies induce modulations of the hormonal synthesis as well as viable gametes production. Our objective was 1) to define the role of AMPK, the AMP-activated protein kinase, a cell sensor of the energy reserves, in male reproduction; 2) to study the involvement of mTORC1, the mammalian target of rapamycin complex 1, another indicator of metabolism, in the cells of the central nervous system that regulate fertility. We have shown a decrease of fertility, linked to a testicular hyperandrogenia and dysfunctional spermatozoa in α1AMPK deficient mice. Moreover, in utero exposure to an AMPK activator, the metformin, induced a decrease in testicular volume and testosterone concentration (17dpc). Finally, inactivation of mTORC1 by interferent RNA in the adjacents cells of the hypothalamus tends to increase litter size, linked to a rise of FSH and the terminal folliculogenesis. In conclusion, this study confirms the role of these two complexes, energetic sensors, on the functionality of the hypothalamo-pituitary-gonadal axis
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Delvenne, Véronique. « Le métabolisme cérébral dans les troubles des conduites alimentaires ». Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 1995. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/212471.
Texte intégral
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Shleifer, Michae͏̈l. « Troubles du métabolisme lipidique et athérosclérose-études et stratégies ». Paris 5, 1997. http://www.theses.fr/1997PA05P124.
Texte intégral
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Lieber, Ari Leib. « Macro- et microcirculation au cours des troubles du métabolisme glucidique ». Paris 7, 2012. http://www.theses.fr/2012PA077163.
Texte intégralRésumé :
L'hypertension artérielle et les troubles du métabolisme glucidiques partagent des comorbidités qui ont pour origine un terrain commun : le vaisseau et ses annexes. L'analyse épidémiologique des prédicteurs du risque cardiovasculaire se fait sur l'analyse de la macrocirculation avec rigidité artérielle, ondes de réflexion, pression pulsée, et de la microcirculation du fait de changements structurels des artérioles avec atteinte des organes cibles. Nous avons observé dans ces travaux que la rigidité artérielle était présente chez les hypertendus, les diabétiques. Parmi les diabétiques, ceux sous insuline avaient un index d'augmentation moindre, peut-être par les effets vasodilatateurs de l'insuline sur un terrain où les effets mitogènes au long cours de l'hyperinsulinisme ont rigidifié les vaisseaux. Le critère de trouble du métabolisme glucidique qui est responsable de cette rigidité artérielle chez les patients avec syndrome métabolique. L'étude des traitements retrouvait que les patients sous IEC et insuline les patients avaient une plus haute VOP et PP, probablement car ils étaient les plus sévèrement atteints. Enfin la question de l'onde de réflexion a été abordée en mesurant sa vitesse et sa magnitude et l'hypothèse de l'augmentation de pression nous a fait penser que l'onde de réflexion ne revenait pas plus vite mais plus tôt et de ce fait venait se surajouter au pic systolique lorsque le sites de réflexion étaient plus proches du fait de la petite taille chez la femme ou bien de l'atteinte microcirculatoireHigh blood pressure and glucose metabolism disorders share common comorbidities that originate from a common ground : the vessel and its annexes. Epidemiological analysis of predictors of cardiovascular risk is based on the analysis of the macrocirculation with arterial stiffness, wave reflections, pulse pressure, and of the microcirculation due to structural changes of arterioles with target organ damage. We observed in this work that arterial stiffness was present in hypertensive diabetics. Among diabetics, those on insulin had a lower augmentation index, perhaps due to the vasodilatory effects of insulin on a ground where the mitogenic effects of long-term hyperinsulinism have stiffened the arterial wall. The criterion of disorder of glucose metabolism is probably responsible for the arterial stiffness in patients with metabolic syndrome. This study found that patients receiving ACE inhibitors and insulin patients had a higher PWV and PP, probably because they had the most advanced disease. Finally the question of wave reflection was assessed by measuring its speed and magnitude and the hypothesis of increased pressure made us think that thewave reflection does not return faster, but sooner and this had been added to the systolic peak systolic because the reflection sites were closer due to the small size in women or the microcirculatory damage
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Hilaire, Nathalie. « Métabolisme cellulaire des lipides neutres cytoplasmiques et myopathie à surcharge lipidique multisystémique ». Toulouse 3, 1994. http://www.theses.fr/1994TOU30051.
Texte intégralRésumé :
La revue générale est consacrée au métabolisme des triglycérides et esters de cholestérol cellulaires d'origines exogène et endogène ainsi qu'aux divers systèmes enzymatiques impliques dans leur dégradation. Elle fait également le point sur la myopathie a surcharge lipidique multisystemique, (ou neutral lipid storage disease, nlsd) et sur la maladie de wolman, maladies génétiques présentant respectivement un blocage de la dégradation des triglycérides cytoplasmiques et lysosomiques. Les cellules de ces maladies nous servent de modèle pour les études de compartimentation métabolique. La dégradation des triglycérides et des esters de cholestérol apportes par les hdl dans les fibroblastes semble se produire dans des compartiments subcellulaires extra-lysosomiques similaires a ceux impliques dans la dégradation des triglycérides et esters de cholestérol d'origine endogène. Les triglycérides neosynthetises par la cellule ou apportes par les hdl s'accumulent dans les fibroblastes de nlsd, alors que les esters de cholestérol sont dégrades normalement (febs lett. , 1993, 328, 230-234). Les triglycérides lies aux hdl sont captes sélectivement sans internalisation des apoprotéines (biochem. J. , 1994, 297, 467-473). Il existe deux systèmes enzymatiques différents impliques dans la dégradation des triglycérides endogènes en fonction de la longueur de chaîne des acides gras incorpores. Au dessous de 10 atomes de carbone, les enzymes impliques seraient apparentes a des carboxylesterases (non déficitaire dans la nlsd). Au dessus de 10 atomes de carbone, les triglycérides seraient degrades par la lipase neutre cytoplasmique (déficitaire dans la nlsd). La lipase neutre est transférée du cytosol vers les membranes lors de la charge en acide oléique dans les cellules normales alors que dans les cellules de nlsd elle reste cytosolique. Cette translocation peut être bloquée par des inhibiteurs de la synthèse protéique ainsi que par un inhibiteur de la protéine kinase c. Enfin la dernière partie de notre travail expérimental a consiste en une thérapie génique des cellules de nlsd par transsection avec de l'ADN génomique murin puis sélection des cellules corrigées par photosensibilisation
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Dujeancourt, Laurent. « Métabolisme et traduction des ARN mitochondriaux chez la levure S. pombe ». Phd thesis, Université d'Evry-Val d'Essonne, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00845328.
Texte intégralRésumé :
Les mitochondries sont des organites présents dans la plupart des cellules eucaryotes et spécialisés dans la production d'énergie, via la chaîne respiratoire localisée dans leur membrane interne. Les mitochondries possèdent leur propre génome et leur propre système d'expression participant à la biogenèse des complexes respiratoires. En particulier la machinerie de traduction mitochondriale, comme les complexes respiratoires, est d'origine génétique double, nucléaire et mitochondriale. De nombreuses maladies humaines résultent de défauts de l'expression des gènes mitochondriaux et en particulier de mutations de facteurs impliqués dans la traduction mitochondriale. La levure Schizosaccharomyces pombe est un modèle de choix pour identifier ces facteurs et comprendre leur fonctionnement car c'est un micro-organisme simple et physiologiquement plus proche des eucaryotes supérieurs que ne l'est Saccharomyces cerevisiae. Lors de ma thèse j'ai tout d'abord participé à la mise en place de nouveaux outils permettant de mieux comprendre le fonctionnement de la traduction mitochondriale, en étiquetant le mitoribosome de S. pombe au niveau de la petite et de la grande sous-unité. Par la suite j'ai mis au point des expériences de fractionnement sur gradient de saccharose pour analyser la sédimentation du ribosome associé ou dissocié et tester si des facteurs donnés sont liés au mitoribosome. Dans un second temps je me suis intéressé à des facteurs qui pouvaient être impliqués dans la terminaison de la traduction. En fait le seul facteur de reconnaissance des codons stop connu chez S. pombe, Mrf1, n'est pas essentiel, et j'ai cherché à comprendre pourquoi. Deux enzymes, des Peptidyl ARNt hydrolase (Pth) nommées Pth3 et Pth4 possédant toutes deux un motif GGQ comme Mrf1, semblaient être de bons candidats pour expliquer que S. pombe puisse se passer de Mrf1. J'ai montré que ces facteurs jouent un rôle dans la biogenèse mitochondriale et plus précisément que Pth4 est à la fois un suppresseur multicopie et un gène létal synthétique de l'absence de Mrf1. Pour finir j'ai travaillé sur une famille de protéines de S. pombe prédites comme impliquées dans le métabolisme des ARN mitochondriaux : les protéines à Pentatrico Peptide Repeat (PPR). Ainsi il existe au moins 9 protéines PPR chez S. pombe nommée de Ppr1 à Ppr8 ainsi que l'ARN polymérase mitochondriale, Rpo41. L'étude de ces protéines PPR a permis de mettre en évidence qu'elles interviennent toutes dans le métabolisme des ARN à différentes étapes, majoritairement stabilité et traduction, et qu'elles ont souvent des cibles spécifiques. Par exemple la protéine Ppr3 est impliquée dans la stabilité du petit ARNr rns alors que Ppr4 est un activateur spécifique de la traduction de cox1 et que Ppr2 est un activateur général de la traduction mitochondriale dont la cible reste à définir. Globalement, ces travaux montrent que S. pombe est un excellent modèle des fonctions mitochondriales, aussi bien pour les études fondamentales que comme outil pour appréhender les organismes plus complexes comme l'homme.
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Sinteff, Jordan. « HELZ2, une nouvelle ribonucléase humaine impliquée dans le métabolisme des ARN ? » Thesis, Strasbourg, 2019. http://www.theses.fr/2019STRAJ096.
Texte intégralRésumé :
Il existe deux types d’ARN : les ARN messagers qui sont des ARN codants, et les ARN non codants.La machinerie responsable de la dégradation des ARN qui ne sont plus nécessaires ou qui sont endommagés contribue au contrôle de l’expression des gènes chez tous les organismes vivants. Les ribonucléases sont les enzymes catalytiques de cette machinerie. Leur caractérisation est donc cruciale pour comprendre la manière dont les cellules adaptent leurs programmes d’expression génétique en fonction des signaux extracellulaires. Dans cette thèse, une nouvelle ribonucléase humaine appelée HELZ2 a été identifiée et caractérisée. Ses capacités à dégrader l’ARN ainsi qu’à hydrolyser l’ATP in vitro a été démontrée. Les caractéristiques de son domaine nucléase appelé RNB ont été décrites. Sa localisation, majoritairement cytoplasmique a aussi été démontrée. Cette étude lie clairement la protéine HELZ2 au métabolisme des ARN permettant d’étudier ses fonctions in vivo sous un nouvel angleTwo types of RNAs are known: messenger RNAs that are coding RNAs, and non-coding RNAs. The machinery of RNA decay which degrades damaged RNAs and those that are no longer needed contributes to the control of gene expression in all living organisms. Ribonucleases are the catalytic enzymes of this machinery. Their characterization is therefore crucial to understand how cells adapt their gene expression programs to extracellular signals. In this thesis, a new human ribonuclease called HELZ2 has been identified and characterized. Its ability to degrade RNA as well as to hydrolyze ATP in vitro has been demonstrated. The characteristics of its nuclease domain called RNB have been described. Its predominantly cytoplasmic localization has also been demonstrated. This study clearly links HELZ2 protein to the RNA metabolism providing a new angle to study its functions in vivo
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Gilles, Mélissa. « Nouvelles fonctions de la protéine Tau dans le métabolisme des ARN ». Thesis, Lille 2, 2018. http://www.theses.fr/2018LIL2S054.
Texte intégralRésumé :
Les tauopathies regroupent un ensemble de maladies neurodégénératives caractérisées par une agrégation intra-neuronale des protéines Tau hyper et anormalement phosphorylées. L’accumulation de ces lésions altère l’activiténeuronale conduisant, à terme, à la mort des cellules. Bien qu’il ait été déterminé que Tau joue un rôle central dans le développement de ces pathologies, il reste encore de nombreuses zones d’ombre concernant la compréhension de son activité physiologique. La protéine Tau a été initialement décrite comme régulant la dynamique des microtubules au sein des neurones. Cependant, de nombreuses études ont démontré que Tau n’est finalement pas qu’une simple MAP (microtubule associated proteins), mais une protéine pléiotropique impliquée dans de nombreux mécanismes selon sa localisation cellulaire. Au niveau cytoplasmique, la protéine Tau régule notamment le transport axonal et le trafic d’organites, la croissance neuritique ou encore la transmission synaptique. Tau est également présente au niveau nucléaire où elle participe à la protection des acides nucléiques, au maintien de l’hétérochromatine péricentromérique et à la régulation de l’expression des gènes ribosomaux. Récemment, plusieurs travaux ont identifié une interaction entre Tau et diverses protéines impliquées dans le métabolisme des ARN. De manière intéressante, des altérations du métabolisme des acides nucléiques ont été observées chez les patients atteints de tauopathies. Ces données permettent de suggérer que Tau puisse également être impliquée dans ces mécanismes.Afin de déterminer le possible rôle de Tau dans le métabolisme des ARN, nous avons effectué une recherche de nouveaux partenaires protéiques de Tau par une approche de tandem affinity purification (TAP) couplée à de la spectrométrie de masse. L’ARN hélicase à boite DEAD DDX5 a été identifiée grâce à cette technique. DDX5 est une protéine impliquée dans de nombreux mécanismes régulant le métabolisme des ARN tels que la transcription, l’épissage, la biogénèse des micro ARN et des ARNribosomaux ou encore la dégradation des ARNm par la voie NMD (nonsensemediated-mRNA decay).Au cours de cette étude nous avons validé l’interaction entre Tau et DDX5 pardifférentes méthodes in vitro et in cellulo. Dans les mêmes conditions expérimentales,nous avons démontré la présence de DDX17, une autre ARN hélicase à boite DEAD,dans ce complexe et mis en évidence que cette interaction est régulée par la présenced’ARN. Nous avons identifié les séquences de Tau impliquées dans l’interaction avecDDX5 et révélé qu’elles se trouvent au niveau de son domaine riche en proline.L’utilisation de systèmes rapporteurs nous a permis de démontrer que Tau régulepositivement la dégradation des ARNm par la voie NMD de façon DDX5 dépendante.Nos résultats révèlent également que Tau régule négativement l’épissage des pré-ARNm et contrôle l’expression des facteurs d’épissage PTBP1 et PTBP2. De façonintéressante, il est connu que le NMD peut contrôler l’expression de protéinesimpliquées dans l’épissage par le système « Alternative splicing coupled to NMD »(AS-NMD) suggérant que l’effet de Tau dans l’épissage, observé dans nos résultats,puisse dépendre de l’activation de la voie NMD en amont. L’utilisation du mutantpathologique Tau P301S et de mutants phosphomimétiques nous a permis de mettreen évidence que la régulation de Tau dans la voie NMD dépend de son état dephosphorylation notamment au niveau de la thréonine 231, un site localisé au niveaude son domaine riche en proline connu pour être phosphorylé dans les tauopathies.Ces résultats révèlent de nouvelles fonctions de Tau dans le métabolisme des ARN etsuggèrent un impact de la pathologie Tau dans la régulation de la voie NMDTauopathies are neurodegenerative diseases characterized by an intraneuronalaggregation of hyperphosphorylated Tau proteins. The accumulation of these lesionsinduces neuronal dysfunctions leading to cells death. It has been established that Taudysfunctions play a central role to the neurodegenerative process. However, thephysiological functions of these proteins are still incompletely understood. Tau was first described as a microtubule associated protein involved in microtubule stabilization.However, it has been shown that Tau displays additional functions depending of itscellular localization. In the cytoplasm, Tau regulates axonal transport, synapticfunctions and signaling pathway. Tau was found also in the nuclear compartmentwhere it is involved in nucleic acid protection, organization of neuronal pericentromericheterochromatin and expression of ribosomal genes. In addition, studies have demonstrated an interaction between Tau and several RNA binding proteins, known to play a role in RNA metabolism. Moreover, dysfunctions of this mechanism havebeen reported in tauopathies.To gain insights into roles of Tau in RNA metabolism, we used tandem affinity purification coupled to mass spectrometry to identify novel interaction partners. Weidentified DDX5, a DEAD box RNA helicase, as a novel interacting partner. DDX5 is aprotein involved in several RNA metabolic processes such as, transcription, splicing,ribosome and micro RNA biogenesis and nonsense mediated mRNA decay (NMD). Inthis work, we validated Tau-DDX5 interaction and identified the Tau sequence involvedin the interaction. We also showed that this interaction is modulated in a RNA dependent manner and identified the presence of DDX17, another DEAD box RNAhelicase, in this complex. Our results demonstrated that Tau positively regulatesmRNA degradation by NMD pathway in a DDX5 dependent manner. We also shownthat Tau negatively regulates pre-mRNA splicing and expression of splicing factorsPTBP1 and PTBP2. The NMD is known to modulate expression of some splicingfactors through a system called “Alternative splicing coupled to NMD” (AS-NMD)suggesting that Tau effect on splicing could be dependent of NMD activation.Interestingly, Tau phosphorylation, especially the threonine 231 known to be involvedin tauopathies, increased the effect of Tau on NMD pathway.Altogether, our results highlight a link between Tau and the DEAD box RNA helicaseDDX5 and demonstrate an unexpected role of Tau in regulating splicing and NMD pathway. Our findings suggest that a loss of Tau functions may participates directly tothe splicing and NMD target genes misregulation observed in tauopathies
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Meznad, Koceila. « Interaction entre l’oncoprotéine E6 d’HPV16 et le métabolisme des ARN messagers ». Thesis, Bourgogne Franche-Comté, 2018. http://www.theses.fr/2018UBFCE012.
Texte intégralRésumé :
Les papillomavirus humains (HPV) sont des virus à ADN double brin qui infectent la peau et les muqueuses. Les infections par les HPV, bien que majoritairement asymptomatique, provoquent des défauts de prolifération cellulaire pouvant parfois générer des cancers. Selon leur pouvoir carcinogène, on distingue les HPV à bas risque oncogène (HPV-BR) provoquant des lésions bénignes, et les HPV à haut risque (HPV-HR) responsables de l’apparition de nombreux cancers ano-génitaux et de certains cancers des voies aéro-digestives supérieures. Parmi les HPV-HR, HPV16 est le plus prévalent. La carcinogenèse induite par les HPV-HR est corrélée à l’expression des protéines virales E6 et E7, qui dérégulent de nombreux processus cellulaires. L’expression des gènes viraux, réalisée par la machinerie de la cellule hôte, est finement régulée particulièrement au niveau posttranscriptionnel. En outre, l’épissage alternatif génère une vingtaine de transcrits viraux, permettant l’expression des protéines virales. L’épissage au sein de la région codante E6 permettant de former l’isoforme E6*I est présent uniquement chez les HPV-HR, mais pas chez les HPV-BR, ce qui suggère son implication dans la carcinogenèse induite par les HPV-HR. Toutefois, le rôle biologique de la protéine E6*I produite par les HPV-HR est encore controversé.Afin de mieux appréhender les mécanismes de la carcinogenèse induite par les HPV-HR, nous nous sommes intéressés à : (i) l’étude des fonctions biologiques de l’isoforme E6*I, et (ii) aux mécanismes impliqués dans la régulation de l’expression de E6 et E7.Pour appréhender le rôle biologique d’E6*I d’HPV16, nous avons utilisé le séquençage de l’ARN afin d’identifier des cibles dérégulées par son expression ectopique. L’expression des isoformes E6 et E6*I d’HPV16 dans des cellules HPV négatives dérégule des transcrits impliqués dans des processus biologiques relatifs à l’expression des gènes viraux, la carcinogenèse virale, la transduction du signal et la traduction. L’expression d’E6*I seule, dérégule des transcrits impliqués dans l’organisation de la matrice extracellulaire, des voies de signalisation et d’adhérence cellulaire. De façon intéressante, il a été montré que ces gènes dérégulés par l’expression d’E6*I sont communément affecté par le niveau intracellulaire de ROS (espèces réactives de l’oxygène). Cela corrobore le rôle d’E6*I dans l’augmentation de la production de ROS. Le stress oxydatif associé aux ROS pourrait favoriser l’intégration du génome viral à celui de la cellule hôte, caractéristique de carcinogenèse associée aux HPV-HR. En somme, E6*I pourrait avoir un rôle oncogénique indépendant de celui d’E6, et interviendrait dans la carcinogenèse associée aux HPV-HR.Nous avons aussi étudié le rôle du complexe de jonction des exons (EJC), dans la régulation posttranscriptionnelle de l’expression d’E6 et E7. L’EJC est un complexe multiprotéique déposé sur les ARNm via l’épissage influençant ainsi leur devenir. Nous avons montré qu’un facteur de l’EJC, eukaryotic initiation factor 4A3 (eIF4A3), se liait aux ARNm viraux. Par ailleurs, nous avons observé que les composants de l’EJC affectent, certes de différentes façons, l’expression d’E6 et E7. Enfin, nous avons aussi étudié l’effet du nonsense-mediated mRNA decay (NMD), un mécanisme lié à l’EJC, sur l’expression d’E6 et E7. Non seulement nos résultats suggèrent que le NMD inhibe l’expression d’E6 et E7, mais nous avons aussi observé que la protéine E6 d’HPV16 réduit l’activité du NMD. Cette inhibition permettrait à HPV16 d’avoir un contrôle sur ses transcrits mais d’affecter aussi des cibles cellulaires du NMD. Etant donné l’implication des gènes régulés par le NMD dans le maintien de l’homéostasie et l’adaptation cellulaires, il serait intéressant d’appréhender le rôle de cette nouvelle activité d’E6 dans la carcinogenèse associée aux HPV-HRHuman papillomaviruses (HPV) are double strand DNA viruses that infect skin and mucosa. HPV infections, although mostly asymptomatic, cause cell proliferation defects that can sometimes give rise to cancer. According to their carcinogenic potential, we distinguish low-risk HPVs (lr-HPV) causing benign lesions, and high-risk HPV (hr-HPV) responsible for the appearance of numerous anogenital and some head and neck squamous-cell cancers. Among the hr-HPV, HPV16 is the most prevalent. Hr-HPV-induced carcinogenesis is correlated with the expression of the viral oncoproteins, E6 and E7, which deregulate many cellular processes. Viral gene expression, performed by the host cell machine, is finely regulated particularly at the post-transcriptional level. Besides, alternative splicing generates about twenty viral transcripts, leading to the expression of viral proteins. The splicing within the E6 open reading frame that generates an E6*I mRNA only in hr-HPV, but not in the lr-HPV, suggests its involvement in hr-HPV-induced carcinogenesis. However, the biological role of E6*I protein produced by HPV-HR is still controversial.In order to better understand the mechanisms of hr-HPV-induced carcinogenesis, we have interested in: (i) the study of the biological functions of the E6*I isoform, and (ii) the mechanisms involved in the regulation of E6 and E7 expression.To get insight the biological role of HPV16 E6*I, we used RNA sequencing to identify targets deregulated by its ectopic expression. Expression of HPV16 E6 and E6*I isoforms in negative HPV cells deregulate several transcripts involved in biological processes related to viral gene expression, viral carcinogenesis, signal transduction and translation. The expression of E6*I alone, deregulates transcripts involved in the organization of the extracellular matrix, signaling pathways and cell adhesion. Interestingly, it was shown that the genes deregulated by E6*I expression are commonly affected by the intracellular level of ROS (reactive oxygen species). These results support the role of E6*I in increasing ROS production. The ROS-associated oxidative stress could favor viral genome integration with that of the host cell, a characteristic of hr-induced carcinogenesis. In sum, E6*I may have an oncogenic role independent of E6, and intervene in the carcinogenesis associated with hr-HPV.We also studied the role of the exon junction complex (EJC) in the posttranscriptional regulation of E6 and E7 expression. EJC is a multiprotein complex deposited on mRNAs via splicing, thus influencing their fate. We have shown that a factor of EJC, eukaryotic initiation factor 4A3 (eIF4A3), binds to viral mRNAs. Moreover, we have observed that the components of the EJC affected, in different ways, the expression of E6 and E7. Finally, we also studied the effect of nonsense-mediated mRNA decay (NMD), a mechanism linked to the EJC, on the expression of E6 and E7. Our results suggest that not only NMD inhibits the expression of E6 and E7, but we have also observed that HPV16 E6 protein reduces NMD activity. This inhibition would allow HPV16 to have control over its transcripts but also to affect NMD cellular targets. Given the involvement of NMD-regulated genes in the maintenance of cellular homeostasis and adaptation, it would be interesting to understand the role of this new E6 activity in carcinogenesis associated with HPV-HR
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Cartault, François. « Psychotropes et troubles de la régulation glycémique ». Montpellier 1, 1992. http://www.theses.fr/1992MON11203.
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Gilleron, Martine. « Structure et propriétés immunologiques de nouveaux glycolipides isolés de Mycobacterium kansasii et Mycobacterium gastri ». Toulouse 3, 1991. http://www.theses.fr/1991TOU30221.
Texte intégralRésumé :
Mycobacterium kansasii et mycobacterium gastri sont deux especes mycobacteriennes considerees par certains auteurs comme identiques. Pourtant, si m. Kansasii est l'agent etiologique de tuberculoses disseminees, frequemment rencontrees chez les porteurs sains du virus hiv, m. Gastri qui n'a jamais ete associee a une maladie est consideree comme non-pathogene. Les etudes precedentes ont montre dans la paroi de m. Kansasii de deux antigenes specifiques d'espece: les glycolipides phenoliques (phe gi) et les lipooligosaccharides (los). L'objectif de cette these concerne la recherche et l'analyse structurale de ces glycolipides immunoreactifs permettant la differenciation de ces deux especes et d'autre part l'approfondissement des connaissances au niveau moleculaire de la pathogenicite de m. Kansasii. Une nouvelle structure a ete proposee pour le glycolipide phenolique majeur de m. Kansasii: k-l. Ce compose antigenique et immunogene se caracterise par un haptene tres particulier, un monosaccharide pour la premiere fois decrit dans la nature. Grace a la synthese des 2 enantiomeres d et l de ce monosaccharide, nous avons montre le caractere immunodominant de ce monosaccharide distal, l'epitope ayant ensuite ete delimite au disaccharide terminal monoacetyle. Nous avons recherche et purifie les glycolipides phenoliques plus polaires que k-i et quantitativement mineurs: k-ii, k-iii et k-iv. Ces glycolipides se sont reveles etre partages par les deux especes. Un des membres de cette famille (k-iv) a fait l'objet d'une etude rmn 2d. Aucune structure specifique a l'espece m. Kansasii n'a donc ete mise en evidence parmi les glycolipides phenoliques et nous avons alors entrepris l'analyse des los. Une nouvelle famille de molecules a ete mise en evidence chez m. Gastri. L'analyse structurale de l'un de ses composes a ete realisee et repose essentiellement sur des donnees rmn et de spectrometrie de masse. Cette etude a notamment permis de caracteriser le monosaccharide distal de structure particuliere
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Zaïbi, Nawel. « Effets de l’acidose métabolique sur les troubles de l’homéostasie du glucose ». Electronic Thesis or Diss., Université de Lille (2022-....), 2023. http://www.theses.fr/2023ULILS023.
Texte intégralRésumé :
Objectifs : L'incidence du diabète de type 2 (DT2) augmente chez les patients atteints de maladie rénale chronique (MRC) quand le taux de filtration glomérulaire diminue, suggérant une corrélation physiopathologique entre la réduction de la fonction rénale et l'homéostasie du glucose. L'acidose métabolique (AM) est un symptôme commun de la MRC qui se développe quand le taux de filtration glomérulaire est inférieur à 60mL/min/1.73m2. L'AM est causée par une diminution de la capacité d'excrétion d'acide entrainant une augmentation de la charge acide et une diminution de la concentration plasmatique de bicarbonate. Des études sur l'AM aigüe ont montré une diminution de la tolérance au glucose et de la sensibilité à l'insuline. Par contre, les effets de l'AM chronique sur l'homéostasie du glucose sont peu connus. Méthodes : Nous avons évalué l'homéostasie du glucose chez la souris présentant une acidose métabolique chronique par administration de 0.28 M de NH4Cl sur une durée de 6 mois. Les altérations rénales ont été étudiées par des approches complémentaires : histologie, tri cellulaire et analyse transcriptomique. Nous avons également caractérisé le phénotype métabolique de notre modèle souris ainsi que les voies de signalisation et mécanismes impliquées dans la dérégulation rénale chez nos souris acidosiques. Résultats : Contrairement à l'AM aigüe, l'AM chronique entraine une baisse du poids corporel, une augmentation de la dépense énergétique et une hypoglycémie basale chez la souris. L'AM chronique améliore la tolérance au glucose sans modification de la sécrétion ou de la sensibilité à l'insuline. La capture corporelle de glucose globale ne semble pas altérée. Une diminution de la néoglucogenèse hépatique est observée chez les souris acidosiques. Par contre, la néoglucogenèse rénale et intestinale est augmentée. La concentration de glucose urinaire chez les souris acidosiques est augmentée. Cette observation est corrélée avec une diminution de l'expression des co-transporteurs de sodium/glucose dans le tubule proximal et des altérations morphologiques des tubules sans fibrose ni inflammation visible. Le séquençage d'ARN du transcriptome entier dans le rein a montré une forte augmentation des voies cellulaires impliquées dans la régulation de l'activité mitochondriale, du métabolisme oxydatif et dans le catabolisme global des souris acidosiques. Conclusion : L'acidose métabolique chronique entraine une augmentation de la tolérance au glucose, sans modification de la sécrétion et de la sensibilité à l'insuline. Ceci pourrait être due, au moins en partie, à une réduction de la production endogène de glucose hépatique et de la réabsorption de glucose urinaire, associée à une augmentation globale de la demande énergétique comme observée dans le reinObjective: The incidence of type 2 diabetes increases in patients with chronic kidney disease (CKD), as glomerular filtration rate decreases, suggesting a pathophysiological link between renal function reduction and glucose homeostasis. Metabolic acidosis is a common symptom of CKD, which develops when the glomerular filtration rate is below 60 mL/min/1.73m2. It is caused by a decreased net acid excretion capacity and therefore, an increased acid charge and a decreased bicarbonate concentration. Studies have shown that acute metabolic acidosis (MA) decreases glucose tolerance and insulin sensitivity. However, the effects of chronic MA on glucose homeostasis remain elusive. Methods: We evaluated glucose homeostasis in mice exhibiting chronic MA via the administration of 0.28 M NH4Cl over 6 months. Renal alterations were then assessed using histological, cell sorting and transcriptomic analysis. Subsequently, we aimed to identify metabolic phenotypes, molecular pathways and underlying mechanisms involved in dysregulated kidney of MA mice. Results: Unlike acute MA, chronic MA resulted in lower body weight, increased energy expenditure, basal hypoglycemia, improved glucose tolerance without changes in insulin secretion or sensitivity. No overall glucose uptake changes were observed. However, hepatic gluconeogenesis was decreased whereas renal and intestinal endogenous glucose productions were increased in mice with chronic MA. The elevated glucose urinary excretion was associated with lower expression of renal sodium/glucose co-transporters as well as with tubular morphological alterations without fibrosis formation and inflammation. RNA sequencing revealed a marked upregulation of mitochondrial activity, oxidative metabolism and catabolic pathways in the kidney of MA mice. Conclusions: Chronic MA improves glucose tolerance without changes in insulin secretion or sensitivity, but possibly by blunting hepatic gluconeogenesis, decreasing renal glucose reabsorption and increasing energy demands in the kidney
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Carrier, Lucie. « Anomalie de la libération de calcium dans les fibres musculaires squelettiques de porc atteints d'hyperthermie maligne ». Grenoble 1, 1989. http://www.theses.fr/1989GRE10090.
Texte intégralRésumé :
L'hyperthermie maligne est associee a une anomalie de l'homeostasie calcique dans les cellules musculaires squelettiques. Ce travail concerne l'etude du processus de liberation de calcium. Deux preparations ont ete employees: la fibre pelee et les vesicules de reticulum sarcoplasmique
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Tremblay, André. « Étude du métabolisme des lipoprotéines dans diverses dyslipidémies ». Thesis, Université Laval, 2006. http://www.theses.ulaval.ca/2006/23810/23810.pdf.
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Ng-Cheng-Hin, Tommy. « Sarcoi͏̈dose et troubles métaboliques calciques : à propos d'une observation ». Bordeaux 2, 1989. http://www.theses.fr/1989BOR25081.
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Castres, Ingrid. « Impact des troubles liés à l'obésité sur la qualité de vie et la dépense énergétique ». Rouen, 2011. http://www.theses.fr/2011ROUEL010.
Texte intégralRésumé :
L'obésité est une pathologie qui augmente le risque de dévelopement d'anomalies métaboliques et autres co-morbidités. De part le déconditionnement physique qu'elle entraîne, elle dégrade l'efficience énergétique et mécanique, lors des activités physiques de faible intensité comme la marche. L'objectif de ce travail de thèse a donc été de déterminer et de quantifier l'impact des troubles liés à l'obésité sur la perception de la qualité de vie et de la dépense énergétique (DE), au travers de deux projets intitulés Obénergie et Obéaccéléro. Dans le projet Obénergie, la DE et la qualité de vie ont été étudiées, chez 69 sujets atteints d'obésité, au début et à l'issue de 6 mois de programme combinant la réalisation de 10000 pas par jour à des conseils diététiques. Ainsi, nos résultats ont montré que l'obésité morbide détériore l'aspect physique de la qualité de vie, augmente le risque de dépression et la dépense énergétique totale. Toutefois, notre programme combiné a permis d'améliorer les indices de l'obésité et la qualité de vie. Dans le projet Obéaccéléro, nous avons testé un nouvel accéléromètre pour mesurer la DE chez des sujets normo-pondérés et obèses. Quel que soit le groupe étudié, cet accéléromètre surestime la DE par rapport à un système de calorimétrie indirecte, sur l'ensemble de l'épreuve. Toutefois, une forte corrélation et concordance existent entre les deux systèmes de mesure. L'accéléromètre fournit une méthode de quantification simple et objective de la dépense énergétiqueObesity is a complex disease, which increases the risk of developing metabolic disorders and other co-morbidities. Due to physical deconditionning, obesity deteriorates mechanical and energetic efficiency in low intensity physical activity, such as walking. The aim of this thesis was to identify and quantify the impact of obesity-related disorders on Health-Related Quality Of Life (HRQOL) and energy expenditure (EE), through two projects : Obénergie and Obéaccéléro. In Obénergie, DE and HRQOL were studied in 69 obese subjects, at baseline and after 6 months of daily walking (10,000 steps for day) associated with diet advice. Our results showed that morbidly obesity reduced physical aspect of HRQOL, but increased daily energy expenditure and the risk of depression. However, our combining program improved obesity indices and quality of life. In Obéaccéléro, we tested a new accelerometer to measure EE, upon healthy and obese sujects. In both groups, our accelerometer overestimated EE, compared to indirect calorimetry, in all combined activities. A strong correlation and agreement were observed between these two systems. Accelerometer is a tool that quantifies EE in objective and simple terms
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Soichot, Marion. « Variabilité génétique du métabolisme du tryptophane et troubles du comportement sous alcool ». Phd thesis, Université du Droit et de la Santé - Lille II, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00787884.
Texte intégralRésumé :
Les différences interindividuelles observées dans les troubles du comportement sous alcool, notamment au cours d'épisodes impulsifs associés à des troubles de la mémorisation (ivresses pathologiques ou IP), pourraient s'expliquer en partie par l'existence de polymorphismes affectant des gènes-clé du métabolisme du tryptophane (Trp), celui-ci étant en effet le précurseur, non seulement de la sérotonine, neurotransmetteur impliqué dans le contrôle de l'impulsivité, mais aussi de la kynurénine et de ses dérivés, dont certains présentent des propriétés neuromodulatrices impliquées dans les phénomènes de mémorisation. Nos travaux ont ainsi consisté à (1) étudier l'hypothèse mécanistique des IP en relation avec un dysfonctionnement du métabolisme du Trp chez des patients alcoolodépendants (AD) présentant ou non une susceptibilité aux IP, (2) étudier les variabilités d'origine génétique de la voie des kynurénines, à l'origine de variations d'expression et/ou d'activité, (3) explorer les interactions entre la voie des kynurénines et les axes biologiques impliqués dans l'addiction à l'alcool dans un modèle animal de stress prénatal. Les principaux résultats de ces travaux ont permis de montrer (1) une différence significative de l'activité de la tryptophane-2,3-dioxygénase (TDO), enzyme catalysant la 1ère étape de la voie des kynurénines, entre les patients AD IP+ et IP-, (2) l'existence d'un polymorphisme génétique affectant les régions promotrices de TDO2 et d'IDO1, gènes-clé de la voie des kynurénines, (3) le rôle des éléments de réponse aux glucocorticoides (GRE) dans l'expression de TDO2, ainsi que l'impact de certains polymorphismes affectant ces GRE, et enfin (4) l'existence d'un élément de réponse de type LEF1, non précédemment décrit, dans le promoteur d'IDO1. L'ensemble de ces résultats confirme l'existence d'une variabilité d'origine génétique du métabolisme du Trp, potentiellement à l'origine d'une vulnérabilité individuelle aux troubles du comportement sous alcool.
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Brun, Antoine. « Troubles du métabolisme glucidique chez le cirrhotique avec shunt porto cave spontané ». Montpellier 1, 1991. http://www.theses.fr/1991MON11212.
Texte intégral
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Elferchichi-Ben, Rhouma Miryam. « Effet du champ magnétique statique sur le métabolisme du rat ». Montpellier 1, 2009. http://www.theses.fr/2009MON1T002.
Texte intégral
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Bianchin, Claire. « Les protéines humaines hCAF1, hPOP2 et BTG2 : nouveaux régulateurs de la dégradation des ARNm ». Lyon 1, 2005. http://www.theses.fr/2005LYO10088.
Texte intégralRésumé :
Mon travail de thèse a principalement consisté à démontrer l'implication des protéines humaines, hCAF1, hPOP2 et de leur partenaire, la protéine antiproliférative BTG2, dans la dégradation des ARNm. Nous avons montré que, comme pour leur homologue de levure yPOP2, hCAF1 et hPOP2 possèdent une activité déadénylase in vitro. De façon intéressante, nos résultats indiquent que hCAF1, hPOP2 ainsi que BTG2 colocalisent avec les enzymes de clivage de la coiffe, hDcp1a et hDcp2, au sein de corps cytoplasmiques récemment identifiés comme des sites de dégradation des ARNm chez l'homme. Plus précisément, nous avons vu que BTG2 est non seulement capable d'interagir avec l'ARN in vitro, mais est également capable d'inhiber l'activité de clivage de la coiffe de hDcp2. L'ensemble de ces résultats a donc permis de mieux caractériser l'activité enzymatique de hCAF1 et hPOP2 et a permis d'identifier un nouvel acteur impliqué dans le métabolisme des ARNm, la protéine BTG2
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Thibonnier, Marie. « Etude de la trans-traduction et du métabolisme des ARN chez helicobacter pylori ». Paris 7, 2008. http://www.theses.fr/2008PA077075.
Texte intégralRésumé :
Helicobacter pylori (Hp) est l'agent étiologique des gastrites et des ulcères gastriques pouvant évoluer vers des pathologies plus graves. Son pouvoir pathogène est lié à sa capacité à coloniser de manière persistante un environnement hostile, l'estomac humain. La trans-traduction est un mécanisme bactérien ubiquitaire de contôle-qualité ; SsrA - un petit ARN stable - et SmpB - son cofacteur protéique - libèrent les ribosomes bloqués sur des ARNm défectueux et étiquette la protéine tronquée favorisant ainsi, sa dégradation. L'exploration du rôle de la trans-traduction chez Hp, particulièrement bien adapté à résister à des conditions hostiles a révélé, de manière surprenante, que les gènes smpB et ssrA étaient essentiels ; l'activité essentielle de la trans-traduction est le recyclage des ribosomes qui est assuré uniquement par le codon de reprise de la traduction « résume ». L'étiquetage des protéines est requis pour la résistance à un stress oxydant ou à des concentrations sub-létales en antibiotique. Chez Hp, la stabilité de SsrA augmente en conditions acides similaires à celles rencontrées dans l'estomac. Le contrôle de la stabilité des ARNm joue un rôle clé dans la modulation de l'expression génique, cependant ce type de régulation demeure inexploré chez Hp. Chez Hp, HP1430 est une endoribonucléase essentielle, orthologue à RNaseJ de B. Subtilis. Les partenaires protéiques de HP1430 suggère qu'elle ferait partie d'un dégradosome à l'instar la RNaseE, son homologue fonctionnel chez E. Coll. Cette enzyme fortement régulée - son expression est drastiquement diminuée à pH acide - pourrait être centrale dans le contrôle de la stabilité des ARN et petits ARN chez HpHelicobacter pylori (Hp) is the etiologic agent of the chronic gastritis, gastric ulcers that may evolve in worse pathologies. H. Pylori pathogenesis is linked with its capacity to persistently colonize an hostile niche, the human gastric mucosa. Traws-translation is an ubiquitous quality-control mechanism; SsrA - a stable small RNA - and SmpB - its protein cofactor - freed ribosomes blocked on truncated mRNA and tagged the incomplete protein to direct it to proteolysis pathways. Exploration of the trans-translation in Hp, revealed surprisingly that both smpB and ssrA genes are essential; the essential function is the ribosome recycling. This function relies only on the resume codon. In Hp, peptide tagging is required to resist to oxidative stress or sub-lethal concentration of antibiotics. In Hp, SsrA stability increases in acid conditions similar to those encountered in the stomach. Stability control of thé mRNA plays a key role in the modulation of gene expression, however this field of investigation remain unexplored in Hp. In Hp, HP1430 is an essential endoribonuclease that is orthologous to RNase J of B. Subtilis. Proteins partners of HP1430 suggest that it might be part of a degradosome as RNase E, its functional homolog, does in E. Coll. This enzyme strongly regulated - its expression is drastically diminished at low pH - might play an important role in stability control of mRNA and small RNA in H. Pylori
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Baguet, Aurélie. « Rôle du gène Metastatic Lymph Node 51 dans le métabolisme des ARN messagers ». Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2008. http://www.theses.fr/2008STR13090.
Texte intégral
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Sayous, Isabelle. « Les dysfonctions neurosécrétoires en hormone de croissance : diagnostic et traitement, à propos de 26 cas ». Bordeaux 2, 1992. http://www.theses.fr/1992BOR23105.
Texte intégral
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Favé, Gaëlle. « Stratégies d'amélioration de la biodisponibilité des acides gras : approches physico-chimiques et enzymatiques ». Aix-Marseille 2, 2006. https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00689483.
Texte intégralRésumé :
La biodisponibilité des nutriments lipidiques dépend d'un processus physico-chimique et enzymatique complexe : digestion par les lipases dans l'estomac puis l'intestin, absorption par les entérocytes et transport vers les cellules utilisatrices. L'altération physiologique (nouveau-né, personne âgée) ou pathologique (mucoviscidose, pancréatite) de ce processus réduit la biodisponibilité des acides gras essentiels, indispensables au développement et au fonctionnement des cellules de l'organisme. Ce mémoire présente des stratégies permettant d'améliorer la biodisponibilité des nutriments lipidiques chez l'insuffisant pancréatique, en utilisant les propriétés physico-chimiques des lipides. En effet, elles déterminent des caractéristiques primordiales de l'interface lipidique (superficie, composition), au niveau de laquelle se déroule l'hydrolyse enzymatique. Nos travaux montrent, in vitro dans des conditions proche de la physiologie, que le type de phospholipide entrant dans la composition d'une émulsion de trioléine, ou l'ajout d'un type donné d'acide gras libre dans le mélange lipidique avant l'émulsification, modifie la taille et le potentiel zêta des globules lipidiques, influence l'action des lipases gastrique, pancréatique et stimulée par les sels biliaires, et module l'absorption des acides gras par des cellules Caco-2. Un effet majeur est obtenu avec le lysophosphatidylinositol, rendant ce lipide potentiellement utilisable en nutrition clinique. Il présente un comportement interfacial étonnant (aire moléculaire, compressibilité) et son mécanisme d'action associe des effets indirects (modifications de l'interface lipidique) et directs (interactions avec les lipases).
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Beyne, Pascale. « Contribution à l'étude des anomalies du métabolisme des lipoprotéines dans l'insuffisance rénale chronique : faut-il s'intéresser à l'apolipoprotéine CII ? » Paris 11, 1989. http://www.theses.fr/1989PA114815.
Texte intégral
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Strehle, Axelle. « Characterisation of triterpenoids as TGR5 agonists and their effects on metabolism ». Strasbourg, 2009. http://www.theses.fr/2009STRA6149.
Texte intégralRésumé :
Les dysfonctionnements mitochondriaux sont impliqués dans le développement du diabète mais ne sont pas ciblés par les thérapies disponibles. Les mitochondries sont activées par un RCPG activé par les acides biliaires, le TGR5, une cible intéressante à deux niveaux : pour prévenir les maladies métaboliques (mitochondries) et pour traiter ces maladies (sécrétion de GLP-1). Pour étudier TGR5, il fallait identifier des agonistes sélectifs pour contourner les effets pléiotropiques des acides biliaires, les seuls agonistes connus. Après criblage d’une collection de plantes sur un test d’activité TGR5, les feuilles d’olivier Olea Europaea ont montré une activité TGR5 portée par un triterpène, l’acide oléanolique. In vivo, l’acide oléanolique a une activité anti-hyperglycémique, améliore la tolérance au glucose et empêche la prise de poids. L’acide oléanolique stimule les fonctions mitochondriales dans les muscles in vitro et in vivo. Une étude de SAR sur le squelette des triterpènes nous a permis de synthétiser RG239, un puissant agoniste TGR5 in vitro mais inactif in vivo, probablement à cause d’une faible biodisponibilité. RG239 est un outil pharmacologique intéressant pour étudier la biologie du TGR5. Nous avons ainsi montré que RG239 induit les fonctions mitochondriales de façon TGR5-dépendante. Par ailleurs, RG239 stimule la sécrétion de GLP-1 dans les cellules entéroendocrines intestinales, et cet effet est également TGR5-dépendant. Ces résultats confirment TGR5 comme cible thérapeutique et les triterpènes comme agents thérapeutiques potentiels pour prévenir (mitochondries) et traiter (GLP-1) les maladies métaboliquesMitochondrial dysfunction is implicated in the early stages of diabetes but is not targeted by the available therapies. Mitochondrial functions can be activated by the bile acids-activated GPCR TGR5, in muscle and in adipose tissue. This double effect of TGR5, on mitochondria and GLP-1 secretion, positions this receptor as an interesting target to prevent the early onset of metabolic diseases. To further explore TGR5 potential, our principal challenge was to identify more potent and more selective TGR5 agonists devoid of the pleiotropic effects of bile acids, the only TGR5 agonists known so far. To this end, we used a TGR5 activity assay to screen a plant library. Among the plant extracts tested, Olea Europaea leaves was shown to exhibit an activity supported by the triterpenoid oleanolic acid. In vivo, oleanolic acid showed anti-hyperglycemic activity, improved glucose tolerance and decreased weight gain. Furthermore, oleanolic acid enhanced mitochondria in muscle both in vitro and in vivo. A SAR study based on the triterpenoid scaffold led us to synthetize RG239, a more potent TGR5 agonist in vitro which is inactive in vivo, probably because of poor bioavailability. RG239 is an interesting pharmacological tool to understand TGR5 biology. Indeed, RG239 was shown to induce mitochondria activity and number in muscle and intestinal cell lines in a TGR5 dependant manner. In addition, RG239 stimulated GLP-1 secretion in intestinal enteroendocrine cells in a TGR5 dependant-manner. Altogether, these results confirm TGR5 as therapeutical target and triterpenoids as potential therapeutical agents in the prevention/mitochondria and treatment/GLP-1 of metabolic diseases
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De, Leeuw Frédéric. « Etude de la protéine CIRP et sa fonction dans le métabolisme des ARN messagers ». Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2008. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/210577.
Texte intégralRésumé :
La protéine CIRP (Cold Induced RNA binding Protein) est une petite protéine de liaison à l’ARN de 172 acides aminés, qui est constituée du côté amino-terminal d’un domaine de liaison à l’ARN de type RRM (RNA recognition motif), et d’une partie carboxy-terminale riche en glycine et arginine qui comprend plusieurs motifs RGG. Elle a été identifiée comme étant inductible par hypothermie mais aussi par irradiation aux UV et par hypoxie. Nous avons analysé son expression et sa localisation en réponse à différents stress cellulaires. Nous avons montré qu’un traitement à l’arsénite qui induit un stress oxydant n’altère pas l’expression de CIRP provoque sa localisation dans les granules de stress (SG). Les SG sont des structures ribonucléoprotéiques cytoplasmiques contenant des complexes de pré-initiation incompétents pour la traduction, et qui s’accumulent dans les cellules exposées à un stress. Ces structures constituent des sites de triages des ARNm, dans lesquels les ARNm sont soit stockés en attente d’une réinitiation de la traduction une fois le stress surmonté, soit destinés à être dégradés. La protéine CIRP se localise dans les SG que ce soit suite à un stress cytoplasmique ou du réticulum endoplasmique. Nous avons montré également que la localisation de la protéine CIRP dans les SG se déroule indépendamment de la présence de la protéine TIA-1 qui a été décrite comme responsable de l’assemblage des SG. De plus la surexpression de la protéine CIRP conduit à la formation de SG. Nous suggérons donc qu’il existe plusieurs voies qui mènent à l’assemblage de ces structures. En outre, nous avons analysé la localisation de mutants par délétion de la protéine CIRP et avons montré que le domaine RRM et le domaine RGG peuvent indépendamment localiser la protéine dans les SG. Par contre, la méthylation des résidus arginine du domaine RGG est une modification nécessaire à la localisation de CIRP dans les SG. Ensuite, nous avons étudié la fonction de la protéine CIRP dans le métabolisme des ARN messagers. Nous avons montré par une méthode d’adressage, que CIRP est un répresseur de la traduction des ARNm et que le domaine carboxy-terminal est nécessaire et suffisant à cette fonction.Doctorat en Sciences
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Bisaglia, Marco. « Etude fonctionnelle et structurale de deux protéines impliquées dans le métabolisme des ARN messagers ». Palaiseau, Ecole polytechnique, 2002. http://www.theses.fr/2002EPXX0018.
Texte intégral
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Bretes, Rodrigues Hugo. « Etude de la régulation du métabolisme des ARN messagers chez la levure Saccharomyces cerevisiae ». Thesis, Paris 11, 2012. http://www.theses.fr/2012PA112209.
Texte intégralRésumé :
Au cours de la transcription, plusieurs facteurs sont assemblés sur les ARN messagers pour former des Ribonucléoparticules de messagers (mRNPs), et contrôler leur maturation, leur stabilité et leur devenir dans le cytoplasme. Afin d’assurer la production de protéines fonctionnelles, la cellule dispose de plusieurs mécanismes de régulation et de contrôle de qualité assurant la fidélité de l’information génétique transmise au niveau ARN messager et protéine.Chez la levure Saccharomyces cerevisiae, un ensemble de protéines associées au pore nucléaire, incluant la SUMO protéase Ulp1, a été impliqué dans un contrôle de qualité des mRNPs régulant leur export vers le cytoplasme. Ces données suggéraient que l’export des ARN messagers pourrait être contrôlé par la modification post-traductionnelle par le polypeptide SUMO d’un ou de plusieurs effecteurs au sein des mRNPs. Afin de mieux comprendre ces processus, nous avons combiné plusieurs approches visant à identifier ces protéines SUMOylées. En particulier, nous avons mis en place un crible protéomique visant à identifier les protéines dont l’association sur les mRNPs dépend d’Ulp1. Ce crible nous a permis de mettre en évidence une régulation par Ulp1 de l’assemblage du complexe THO sur les ARN messagers. Ce complexe, recruté sur les gènes et les mRNPs, est connu pour contribuer à l’efficacité de la transcription, prévenir l’instabilité génétique liée à la formation d’hybrides ADN matrice – ARN messager (dénommés R-loops) et permettre l’export des mRNPs. En combinant l’analyse biochimique de différentes catégories de mRNPs à des expériences d’immunoprécipitation de l’ARN, nous avons montré que l’activité de la SUMO-protéase Ulp1 est nécessaire à l’association du complexe THO sur différents ARN messagers. De plus, nous avons montré que le complexe THO est SUMOylé sur le domaine C-terminal de sa sous-unité Hpr1, et que Ulp1 régule cette modification. Enfin, cet événement de SUMOylation du complexe THO régule son association avec les mRNPs. L’analyse fonctionnelle de mutants affectant la SUMOylation du complexe THO révèle que des défauts de SUMOylation de ce complexe compromettent ses fonctions dans la transcription sans affecter l’export. De manière intéressante, nous avons observé que la présence d’un intron sur des rapporteurs LacZ diminue la sensibilité de leur expression à des inactivations ou des défauts de SUMOylation du complexe THO. Ce phénotype entraine une augmentation relative des niveaux d’ARN pré-messagers dans ces mutants, un phénomène rendant compte de la fuite cytoplasmique apparente d’ARN non épissés précédemment observée dans le mutant ulp1. L’ensemble de ces données caractérise pour la première fois un rôle de la SUMOylation dans le contrôle de l’assemblage et du devenir cellulaire des mRNPsDuring transcription, several factors associate with mRNA to form messenger Ribonucleoparticles (mRNPs), thereby controlling their processing, their stability, and their cytoplasmic fate. To ensure the production of functional proteins from these mRNAs, eukaryotic cells contain numerous regulatory and quality control systems in order to prevent aberrant mRNP accumulation and export.In the yeast Saccharomyces cerevisiae, several nuclear pore associated proteins, including the SUMO isopeptidase Ulp1, have been involved in a mRNP quality control regulating their nuclear export. These data suggested that post-translational modification by SUMO of one or several mRNP components could regulate mRNA export. In order to understand the molecular mechanisms underlying this process, we undertook several approaches to identify these SUMOylated factors. In particular, we have set up a proteomic screen to identify mRNP components whose assembly onto mRNPs depends on Ulp1 activity.This proteomic survey revealed an Ulp1-dependent regulation of THO complex assembly to mRNPs. This complex, recruited to transcribed genes and mRNPs, is known to regulate transcription elongation by preventing DNA-RNA hybrids formation (termed R-loops), and mRNP export. Through a combination of proteomic analysis of mRNPs assembled in Ulp1 mutant cells, with RNA / chromatin immunoprecipitation experiments, we demonstrate that Ulp1 controls specifically the recruitment of the THO complex within mRNPs. SUMOylation analysis further reveals that Ulp1 targets the THO complex subunit Hpr1 on its C-terminal domain for deSUMOylation. We further show that this SUMOylation event regulates THO complex association within mRNPs. Finally, functional analysis reveal that impaired deSUMOylation of the THO complex do not affect mRNP export, but disturbs expression of LacZ reporter genes, a phenotype classically associated with THO complex dysfunction. Intriguingly, the transcriptional effect of inactivation or impaired deSUMOylation of the THO complex on LacZ expression is alleviated by the presence of an intron, providing a molecular basis for previously reported pre-mRNA leakage phenotypes. Our data therefore unravels for the first time a function of SUMO in the control of mRNP assembly contributing to proper mRNP homeostasis
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Do, Thi Hong Tuoi. « Effet de l'éthanol sur la prolifération et la différenciation cellulaires dans la lignée de l'hépatome humain HepaRG : interrelations avec les métabolismes du fer et les polyamines ». Rennes 1, 2010. http://www.theses.fr/2010REN1B143.
Texte intégralRésumé :
Dans la lignée HepaRG, nous avons analysé l'effet de l'éthanol sur la prolifération et la différenciation cellulaires en relation avec les métabolismes du fer et des polyamines. L'éthanol réduit la prolifération cellulaire ; cet effet est associé à une nécrose/apoptose. Un effet sur la différenciation des cellules est observé : augmentation de la taille nucléaire des HC, diminution du rapport HC/BC et surexpression de marqueurs hépatocytaires. Les mécanismes d'action de l'éthanol sont liés à son métabolisme, à la peroxydation lipidique et aux désordres des métabolismes fer/polyamines. L'effet de l'éthanol sur la prolifération/différenciation des cellules est renforcé par le fer exogène ou un inhibiteur de l'ODC. Un effet protecteur des chélateurs du fer contre la toxicité de l'éthanol et une réversion de son effet antiprolifératif par la putrescine sont observés. Un dysfonctionnement des métabolismes du fer et des polyamines paut donc être un des mécanismes d'action de l'éthanolIn the human hepatoma hepaRG cell line, we analyzed ethanol effect on cell proliferation and differentiation in relation with iron and polyamines metabolism. Ethanol induced a decrease in cell proliferation wich was associated to necrosis/apoptosis. An effect on cell differentiation was also observed : hepatocyte nucleus area increase, decrease of HC/BC ratio percentages, overexpression of hepatocyte specific markers. The mechanisms of ethanol effect are related to its metabolism, lipid peroxydation and disorders in iron and polyamine metabolisms. Ethanol effect on cell proliferation/differentiation was enhanced by the presence of exogenous iron or an inhibitor of ODC. Iron chelators protect against the toxic effect of ethanol and a reversion of its antiproliferative effects was observed in the presence of exogenous putrescine. The dysfunction in iron and polyamines metabolisms may be one of the underlying mechanisms of ethanol effect
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Pagay, Monique. « Les cataractes préséniles idiopathiques et leurs relations avec les troubles du métabolisme du galactose ». Lyon 1, 1985. http://www.theses.fr/1985LYO1S010.
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Duboc, Henri-Gérard. « Dysbiose et métabolisme des acides biliaires : implications au cours du syndrome de l’intestin irritable ». Paris 6, 2013. http://www.theses.fr/2013PA066218.
Texte intégralRésumé :
Le syndrome de l'intestin irritable associe douleurs abdominales chroniques et troubles du transit. C'est une pathologie digestive fréquente, qui dans sa physiopathologie inclue le concept de dysbiose, i. E les perturbations du microbiote intestinal (l'ensemble des micro organismes contenus dans un intestin). La dysbiose sous entend des perturbations du dialogue hôte-microbiote conduisant à la maladie, concept essentiellement descriptif à ce jour. Les acides biliaires sont synthétisés par le foie, métabolisés par les bactéries puis réabsorbés par l'intestin - donc potentiellement acteurs de ce dialogue. D'autres axes physiopathologiques incluent motricité, perméabilité, et sécrétion intestinale, des fonctions également régulées par les acides biliaires, via le récepteur membranaire TGR5. Ce travail présente et discute, à travers deux publications scientifiques les liens entre syndrome de l'intestin irritable, dysbiose, et récepteur TGR5The irritable bowel syndrome associates chronic abdominal pain and altered bowel transit. This is a common digestive disorder, which in its pathophysiology include the concept of dysbiosis, i. E disruption of the intestinal microbiota (overall micro organisms in a gut). Dysbiosis implies alterations of the host-microbiota dialogue leading to disease, a mainly descriptive concept to date. Bile acids are synthesized by the liver and metabolized by bacteria then reabsorbed from the intestine - so potentially involved in this dialogue. Other pathophysiological axes include motor, permeability, and intestinal secretion, and theses are functions also regulated by bile acids, through the membrane receptor TGR5. This work presents and discusses, through two scientific publications, the links between irritable bowel syndrome, dysbiosis, and TGR5 receptor
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Cravatte, Guylaine. « Etude de quelques hypertriglycéridemies "discordantes" ». Bordeaux 2, 1995. http://www.theses.fr/1995BOR2P015.
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Schwendt, Jean-Philippe. « Glucagonome métastatique et élévation de l'alpha-fœtoprotéine sérique : à propos d'un cas, revue de la littérature ». Bordeaux 2, 1996. http://www.theses.fr/1996BOR2M051.
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Baclet, Marie-Claire. « Expression d'un ARN antisens anti-5-lipoxygénase dans les cellules A549 : modification du métabolisme de l'acide arachidonique et des caractéristiques cellulaires ». Limoges, 1996. http://www.theses.fr/1996LIMO304D.
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Sirvent, Pascal. « Implication des interactions homéostasie calcique - métabolisme mitochondrial dans les mécanismes physiopathologiques musculaires : exemple de la myotoxicité des statines et de l'insulinorésistance ». Montpellier 1, 2005. http://www.theses.fr/2005MON1T015.
Texte intégralRésumé :
La signalisation calcique intracellulaire joue un rôle majeur dans de nombreux processus physiologiques et son altération est à l'origine de différentes situations pathologiques. La régulation de l'homéostasie calcique intracellulaire représente un processus complexe interagissant avec la régulation du métabolisme énergétique. Le travail présenté apporte des éléments nouveaux concernant les mécanismes physiopathologiques associés à deux situations caractérisées par une atteinte du muscle squelettique : la myotoxicité des statines et les états d'insulinorésistance. Dans une première étude, j'ai analysé par des techniques de respiration mitochondriale et d'imagerie de fluorescence (confocale et multiphotonique) les effets aigus des statines sur des fibres musculaires humaines saines. Ce travail démontre que les statines conduisent à une cascade d'événements cellulaires délétères, ayant pour origine un dysfonctionnement de la mitochondrie au niveau du complexe I de la chaîne respiratoire. Ceci conduit à une fuite de calcium de ma mitochondrie qui aboutit à une altération importante de l'homéostasie calcique intracellulaire pouvant rendre compte des problèmes musculaires rencontrés par les patients traités. En perspectives, des expérimentations sont menées sur des biopsies de patients traités en chronique avec des statines pour confirmer l'implication in vivo des anomalies observées in vitro en aiguë. Dans une deuxième étude, j'ai analysé sur un modèle de rats insulinorésistants l'homéostasie calcique et les libérations élémentaires de calcium par le réticulum sarcoplasmatique (sparks calcique) en microscopie confocale. Il est mis en évidence une altération de la signalisation calcique caractérisée par des modifications des propriétés spatio-temporelles de ces sparks calciques. Ces anomalies étaient corrélées à des altérations du métabolisme lactique, connues pour jouer un rôle dans la mise en place du processus d'insulinorésistance. Par ailleurs, le réentraînement à l'effort de ces rats reverse en partie les anomalies observées. Dans la continuité, des expériences similaires ont été réalisées sur des biopsies de patients diabétiques dans le but de confirmer chez l'homme les résulats observés chez l'animal. Ces expérimentations ont permis de mettre en évidence les relations étroites entre l'homéostasie calcique intracellulaire et le métabolisme énergétique, et leur rôle dans les mécanismes physiopathologiques musculaires.
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Brengues, Muriel. « Métabolisme des ARNm au cours de la germination des spores de S. Cerevisiae ». Montpellier 2, 2002. http://www.theses.fr/2002MON20021.
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Calestrémé, Philippe. « Les ferritines ». Bordeaux 2, 1992. http://www.theses.fr/1992BOR2P065.
Texte intégral
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Bergeaud, Marie. « Etude de la nature et du rôle de l'interaction de la protéine suppresseur de tumeurs p53 avec la mitochondrie ». Versailles-St Quentin en Yvelines, 2012. http://www.theses.fr/2012VERS0032.
Texte intégralRésumé :
Le suppresseur de tumeurs p53 est inactivé dans la majorité des cancers humains. Actuellement, de nombreuses données mettent en évidence une régulation du métabolisme via p53, dans les cellules exposées ou non à de faibles stress. Fonction qui pourrait faire partie intégrante de son rôle d’oncosuppresseur. Nous avons mis en évidence que p53 à un niveau basal est localisée à la mitochondrie dans des cellules primaires et tumorales humaines ou de rongeurs. P53 semble majoritairement soluble et se localise à la surface des mitochondries mais également dans l’espace inter-membranaire et la matrice dans des cellules humaines. Nous avons trouvé que p53 à la mitochondrie interagit avec OCSP, une sous-unité matricielle du complexe F1F0ATPsynthase. Dans le but de préciser le rôle direct de p53 à la mitochondrie, nous avons établi des lignées exprimant de manière stable une protéine p53 adressée à l’espace inter-membranaire ou à la matrice. Nous avons mis en évidence que les cellules exprimant p53 localisée dans la matrice produisent moins d’espèces activées de l’oxygène que les cellules p53-/-. Il semble que p53 matricielle puisse aussi promouvoir la respiration mitochondriale, la production d’ATP mitochondrial et favoriser la formation des complexes IV et V de la phosphorylation oxydative. P53 dans l’espace inter-membranaire ne semble pas impliquée dans ces différents processus. De manière intéressante, p53 matricielle interagit avec OSCP, tandis que cette interaction ne semble pas avoir lieu lorsque p53 est localisée dans l’espace inter-membranaire. Nos résultats suggèrent que p53 pourrait avoir un rôle dans la physiologie mitochondriale à un niveau basalThe p53 tumor suppressor protein is found inactivated in most human cancers. Currently, there is increasing evidence for a role of p53 in metabolism regulation notably in proliferative cells exposed or not to low stress. These p53’s activities could be of major importance on p53 oncosuppressive function. We present evidence, that p53 is localized in mitochondria, in primary and tumor human and rodent cells in unstressed condition. More precisely, p53 localizes on the surface of mitochondria but also in the inter-membrane space and matrix. Furthermore this protein is mostly soluble or weakly bound to mitochondria membranes. Interestingly, we found that p53 interacts, either directly or indirectly, with a matrix protein named OSCP a subunit of F1F0-ATP synthase complex. In order to precise p53 direct role at mitochondria, we have established stably expressing cells with a matrix or inter-membrane space mitochondria-targeted p53 protein and we have investigated the effects of p53 on mitochondrial physiology. We have given rise that cells expressing matrix p53 produced less reactive oxygen species than p53 null cells. It seems that matrix localized p53 could also promote mitochondrial respiration, increase mitochondrial ATP production and favour formation of complex IV and V of OXPHOS. Conversely inter-membrane space localized p53 doesn’t seem to be implicated in these different process. Interestingly, matrix p53 interacts with OSCP, this interaction is not found when p53 localized in inter-membrane space. Taken together, our results indicate that p53 protein could have an important role in regulating mitochondrial physiology in proliferative conditions
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Daguenet, Elisabeth. « Etude fonctionnelle de la protéine Metastatic lymph node 51 dans le métabolisme des ARN messagers ». Thesis, Strasbourg, 2012. http://www.theses.fr/2012STRAJ117.
Texte intégralRésumé :
La protéine MLN51, surexprimée dans environ 30% des cancers du sein, est un facteur clé du métabolisme des ARNm, en tant que membre du complexe de jonction des exons (EJC). Ce graffiti moléculaire est un régulateur essentiel de l’expression génique de par son implication dans l’épissage, l’export, la traduction, la stabilité et la dégradation des ARNm. A l’échelle structurale, l’EJC est organisé autour d’un coeur protéique avec l’hélicase eIF4A3, MLN51 et l’hétérodimère Magoh/Y14. Ce tétramère sert de plateforme d’ancrage à d’autres facteurs périphériques. Les mécanismes de recrutement du coeur EJC sur l’ARNm ont été élucidés par des approches biochimiques. Dans ce contexte, nous avons initié un travail original destiné à mettre en évidence la localisation cellulaire de l’assemblage du coeur EJC in vivo. L’utilisation de techniques d’imagerie photonique et électronique a permis d’établir un lien véritable entre la localisation du coeur EJC et l’architecture nucléaire. Nous avons montré que la plupart des facteurs EJC sont localisés et interagissent à la périphérie des speckles nucléaires, lieux de stockage des facteurs d’épissage. Ces régions discrètes nucléaires ont été appelées «perispeckles» et sont des entités distinctes des speckles. De manière intéressante, la localisation des protéines coeur coïncide avec celle des ARNm dans les perispeckles et est spatialement reliée aux sites transcriptionnels. Ces données démontrent que l’assemblage du coeur EJC a lieu dans le compartiment nucléaire et définissent le perispeckle comme un territoire intermédiaire entre les speckles nucléaires et sites de transcription où s’opèrent des évènements post-transcriptionnels fondamentauxThe MLN51 protein, overexpressed in around 30% of breast cancers, is a key factor for mRNA metabolism, as a member of the Exon Junction Complex (EJC). The EJC marks the splicing history of an mRNA and influences many stages of its subsequent metabolism: splicing, dynamic cytoplasmic export, efficient and localized translation, quality-control and stability. Structurally, the EJC is organized around a core complex that is formed by four proteins (eIF4A3, MLN51, Magoh, Y14). The core complex serves as a binding platform for more than a dozen peripheral factors. The EJC is not a pre-assembled complex; however, its assembly mode is well described in vitro using recombinant proteins and splicing extracts. Nevertheless, where this complex assembles in vivo was a matter of debate. By using light and electron microscopy approaches, we established an original link between the cellular distribution of the EJC core factors and the nuclear architecture. The core and most of the peripheral EJC factors are colocalized and interact together in discrete regions of the nucleus, located at the periphery of nuclear speckles. This doughnut-shaped region appears to be a novel nuclear territory that we termed “the perispeckle”. This territory is distinct from nuclear speckles; it contains nascent mRNAs and it is close to active transcription sites. Overall, this study supports a model in which the deposition of the EJC core takes place in the nucleus, and that assembled EJC core factors concentrate in discrete subnuclear territories termed perispeckles. These regions contribute to the compartmentalization of the nucleus as an active domain implicated in mRNP packaging
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Mure, Fabrice. « Rôle de la protéine EB2 du virus d'Epstein-Barr dans le métabolisme des ARN messagers ». Thesis, Lyon, 2016. http://www.theses.fr/2016LYSEN071/document.
Texte intégralRésumé :
La régulation post-transcriptionnelle de l’expression génique est basée sur un réseau complexe et dynamique d’interactions ARN-protéines. Un défi important est de comprendre les mécanismes par lesquels ces protéines de liaison à l’ARN (RBPs) influencent chaque étape du métabolisme des ARNm. Les travaux réalisés au cours de cette thèse ont permis de caractériser de nouvelles fonctions de la RBP virale EB2 qui est indispensable à la production du virus d’Epstein-Barr (EBV). Des travaux antérieurs ont montré qu’EB2 favorise l’accumulation cytoplasmique de la majorité des ARNm viraux, dont la caractéristique est d’être transcrit à partir de gènes sans intron. Nous montrons que le rôle d’EB2 ne se limite pas à celui de facteur d’export des ARNm car cette RBP stabilise aussi ses ARNm cibles dans le noyau en les protégeant de la dégradation par l’exosome. Nos résultats indiquent qu’en absence d’EB2 : (i) certains ARNm viraux sont instables car ils contiennent des sites cryptiques d’épissage ; (ii) le facteur d’épissage SRSF3 déstabilise ces ARNm en interagissant à la fois avec l’exosome et le complexe NEXT, un des cofacteurs nucléaires de l’exosome. Par ailleurs, nous montrons également qu’EB2 est associée aux polysomes et stimule efficacement la traduction de ses ARNm cibles, en interagissant avec les facteurs d’initiation de la traduction eIF4G et PABP. Le développement d’un nouveau système de traduction in vitro nous a permis de montrer que l’effet d’EB2 sur la traduction nécessite le passage nucléaire de ses ARNm cibles. Ainsi, l’ensemble de nos travaux démontre le rôle clé d’une RBP virale dans le couplage entre les étapes nucléaires et cytoplasmiques de la biogenèse des ARNmPost-transcriptional regulation of gene expression is based on a complex and dynamic network of RNA-proteins interactions. A major challenge is to understand the precise contribution of these RNA-binding proteins (RBPs) to each step of mRNA metabolism. During this thesis, we have characterized new functions of the EB2 viral RBP which is essential for the production of the Epstein-Barr virus (EBV). Previous works have shown that EB2 promotes cytoplasmic accumulation of most intronless viral mRNAs. Here, we show that EB2 is not just an mRNA export factor because this RBP also stabilizes its target mRNAs in the nucleus by protecting them from RNA exosome degradation. Our results indicate that in the absence of EB2 : (i) some viral mRNAs are unstable because they contain cryptic splice sites ; (ii) the splicing factor SRSF3 destabilizes these mRNAs by interacting with both the RNA exosome and the Nuclear EXosome Targeting (NEXT) complex. Moreover, we also show that EB2 is associated with polysomes and it strongly stimulates translation of its target mRNAs through interactions with the eIF4G and PABP initiation factors. Interestingly, the development of a new in vitro translational assay allowed us to show that EB2’s translation stimulation requires that EB2 binds its target mRNAs in the nucleus. Taken together, our works demonstrate the key function of a viral RBP in the coordination of the nuclear and cytoplasmic steps of mRNA biogenesis
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Didiot, Marie-Cécile. « Bases moléculaires du syndrome de l’X fragile : Etude de l'implication de la protéine FMRP dans le métabolisme des ARN messagers ». Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2008. https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2008/DIDIOT_Marie-Cecile_2008.pdf.
Texte intégral
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Lambert, Karen. « Effets de variations de régime alimentaire sur le métabolisme musculaire ». Montpellier 1, 2003. http://www.theses.fr/2003MON1T007.
Texte intégralRésumé :
De mauvaises habitudes alimentaires peuvent favoriser le developpement de pathologies metaboliques comme le diabete ou l'obesite. L'impact de ces regimes sur le metabolisme energetique musculaire est important puisque les muscles representent quantitativement le tissu le plus actif. De plus, le lactate, qui est transporte a l'aide d'une famille de transporteurs membranaires, peut jouer un role determinant dans la survenue des desordres glucidiques a cause de ses relations etroites avec le glucose via la glycolyse et la gluconeogenese. Ainsi nos travaux ont montre que la restriction calorique provoquee ou spontanee (rats lou/c), de meme qu'une semaine d'un regime riche en sucrose augmentaient la capacite sarcolemmale de transport du lactate sans modification de l'expression des isoformes musculaires. Une semaine de regime riche en sucrose induisait une diminution de l'oxydation mitochondriale du pyruvate, sur des mitochondries isolees de foie et de muscles squelettiques. Comme dans les trois situations, il y a une augmentation de la voie de la gluconeogenese, nous avons emis l'hypothese que l'augmentation de la capacite de transport sarcolemmale du lactate pourrait servir a extruder le lactate des muscles vers le sang afin qu'il serve de precurseur a la gluconeogenese.
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Lo, Aurélien. « Développement de méthodes de diagnostic rapide d'erreurs innées du métabolisme associées à des troubles neurologiques ». Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017SACLS504/document.
Texte intégralRésumé :
Les erreurs innées du métabolisme sont des maladies héréditaires pouvant affecter, entre autres, la synthèse et le transport des neurotransmetteurs. Le diagnostic de ces pathologies repose essentiellement sur l’analyse par chromatographie d’un fluide biologique [plasma, urine, liquide céphalorachidien (LCR)]. L’objectif de cette thèse était de développer des méthodes simples et rapides pour le diagnostique des troubles de la neurotransmission. Dans un premier temps, nous avons développé et validé le dosage simultané, en moins de 10 minutes, des métabolites de la dopamine, de la sérotonine et de la tétrahydrobioptérine (BH4) par chromatographie liquide ultra-haute pression (UHPLC) couplée à une détection séquentielle électrochimique et fluorimétrique. Cette méthode a été appliquée à l’analyse de 1372 échantillons de LCR, permettant ainsi d’établir les valeurs fréquentes de la population française. Afin de transposer la méthode précédente en UHPLC couplée à la spectrométrie de masse (MS), nous avons étudié les mécanismes d’auto- et d’électro- oxydation de la BH4, par mobilité ionique différentielle couplée à la MS haute résolution (résonance cyclonique ionique FTICR) et à la photodissociation Infra-rouge. Ce travail nous a permis d’isoler et de caractériser pour la première fois la qBH2, intermédiaire réactionnel fugace de la BH4, impliqué dans le mécanisme d’action de cette dernière. La méthode UHPLC-MS/MS développée, permet en outre le dosage simultané du 5-Méthyl-tétrahydrofolateInborn errors of metabolism are inherited diseases that can alter the synthesis and transport of neurotransmitters. The diagnosis of these conditions is currently based on the chromatographic analysis of a biological fluid [plasma, urine, cerebrospinal fluid (CSF)]. The aim of this thesis was to develop simple and rapid methods for the diagnosis of neurotransmitter disorders. Firstly, we developed and validated the simultaneous determination of dopamine, serotonin, and tetrahydrobiopterin (BH4) metabolites by ultrahigh pressure liquid chromatography (UHPLC) coupled to sequential electrochemical and fluorimetric detection. This method was applied to the analysis of 1372 CSF samples, thus establishing the frequent ranges of the French population. In order to transpose the previous method into UHPLC coupled to mass spectrometry (MS), we studied the mechanisms of auto- and electro- oxidation of BH4, by Differential Ion Mobility coupled to high resolution MS (FTICR) in conjunction with Infra-Red photo-dissociation. This work allowed us to isolate and characterize qBH2, the transient reaction intermediate of BH4, involved in the mechanism of action of the latter. The proposed UHPLC-MS/MS method also allows the simultaneous determination of 5-methyltetrahydrofolate
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Girard, Marie-Josée. « Implication du long ARN non-codant Neat2 dans la prolifération et le métabolisme énergétique des hépatocytes ». Thesis, Université Laval, 2013. http://www.theses.ulaval.ca/2013/30273/30273.pdf.
Texte intégralRésumé :
NEAT2 est un long ARN non-codant surexprimé dans plusieurs cancers. Toutefois, les études actuelles ne sont qu’associatives et ne permettent pas d’établir de lien direct de cause à effet ainsi que son mécanisme d’action dans la carcinogenèse. Dans cette étude, nous avons déterminé le rôle de NEAT2 et de ses domaines fonctionnels dans la prolifération et le métabolisme énergétique des hépatocytes. La prolifération était diminuée significativement (14-35%) lorsque l’expression de NEAT2 a été rendue génétiquement faible ou inexistante dans les modèles d’hépatocytes humains et de fibroblastes embryonnaires de souris. À l’opposé, la prolifération cellulaire était significativement augmentée (27-33%) dans les hépatocytes murins surexprimant les segments NEAT2 et mascRNA. Le domaine mascRNA entraîne également une augmentation significative de l’entrée de glucose dans la cellule. En somme, ces résultats démontrent l’importance de mascRNA dans la prolifération cellulaire et le métabolisme du glucose des hépatocytes.NEAT2 is a long ncRNA overexpressed in a various type of cancer. However, whether NEAT2 directly impacts on carcinogenesis remains poorly investigated. Here, we report the role of NEAT2 and its functional domains on proliferation and energy metabolism of hepatocytes. In this study, we show a significant decrease in proliferation (14-35%) after knocked-down or knockout of NEAT2 expression in both human hepatocytes and mouse embryonic fibroblasts. On the other hand, we observed a significant increase in proliferation (27-33%) in mice hepatocytes overexpressing NEAT2 and the mascRNA domain. The overexpression of the mascRNA domain also resulted in a significant increase in cellular glucose uptake, suggesting a role in glucose utilization. Our study highlights the significance of NEAT2 and its mascRNA domain in cellular proliferation and glucose metabolism. These data suggest an important role for the mascRNA domain in the regulation of hepatocyte proliferation by NEAT2.
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Racine, Radjini. « Etude des effets d'une ingestion chronique de radionucléides sur le métabolisme du cholestérol chez le rat : exemples de l'uranium appauvri et du césium 137 ». Clermont-Ferrand 2, 2009. http://www.theses.fr/2009CLF21969.
Texte intégralRésumé :
Certains radionucléides sont dispersés dans l'environnement du fait d'accidents, d'incidents ou de leur utilisation industrielle. L'Homme est donc susceptible d'être exposé à de faibles concentrations de radionucléides via des aliments contaminés. L'impact d'une ingestion chronique d'uranium appauvri (UA) ou de césium-137 (137Cs) a été étudié sur le métabolisme hépatique et cérébral du cholestérol. En effet, le cholestérol est un composé essentiel en tant que constituant des membranes cellulaires et précurseur de nombreuses molécules physiologiques (acides biliaires, neurostéroïdes. . . ). La perturbation de son métabolisme est associée à de nombreuses pathologies (athéosclérose, maladie d'Alzheimer. . . ). Des rats ont ingéré quotidiennement une faible concentration d'UA ou de 137Cs pendant 9 mois. Pour chaque radionucléide, le modèle de référence (contaminé depuis l'âge adulte) et un modèle plus sensible (contaminé depuis la vie foetale ou hypercholestérolémique) ont été étudiés. Les effets affectent en majorité l'expression génique ou l'activité enzymatique. L'UA affecte une enzyme de catabolisme dans les deux modèles, ainsi que des transporteurs membranaires et des facteurs de régulation. Le 137Cs affecte principalement l'enzyme de stockage dans les deux modèles, ainsi que des apolipoprotéines, des enzymes de catabolisme et des facteurs de régulation. Aucun changement du bilan biochimique sanguin ni du taux de cholestérol tissulaire (foie/ cerveau) n'est observé quels que soient le modèle et le radionucléide. Ainsi, une contamination interne chronique par l'UA ou le 137Cs induit des effets biologiques de niveau moléculaire sur le métabolisme du cholestérol, sans affecter son homéostasie ni l'état génaral de tous nos modèles expérimentaux