Littérature scientifique sur le sujet « ARN – Troubles du métabolisme »

Environ 40 % du transcriptome hépatique a une expression circadienne. Récemment, des oscillations harmoniques du rythme circadien, indépendantes de l’horloge circadienne, ont été identifiées. Les transcrits oscillant avec une période de douze heures sont impliqués dans des mécanismes cellulaires fondamentaux et ubiquitaires, tels que la protéostase, le métabolisme des lipides ou le métabolisme des ARN. Un oscillateur ultradien de douze heures impliquant le régulateur de la réponse UPR XBP1, le coactivateur SRC-3 et la protéine des speckles SON, commence à être décrypté. L’oscillateur XBP1 et le transcriptome ultradien de douze heures sont très conservés, suggérant une émergence précoce qui pourrait remonter à une époque où le jour terrestre était bien inférieur à vingt-quatre heures.

Les trypanosomoses se caractérisent, en général, par de l’anémie, de la leucopénie, de la thrombocytopénie, ainsi que par des troubles du métabolisme d’où résultent de l’hypoglycémie, une élévation du taux d’azote uréique du sang, de l’hypoalbuminémie et de l’hypogammaglobulinémie, conséquence d’une augmentation du taux des IgM. Bien qu’il y ait des variations, fonctions de l’hôte (homme, animaux domestiques et animaux d’expérience) et des espèces de trypanosomes (T. brucei, T. gambiense, T. evansi, T. vivax, T. congolense), la gravité des altérations d’ordre hématologique et biochimique, associées aux diverses combinaisons hôte-parasite, est déterminée par le niveau de parasitémie qui s’établit pendant la première phase de l’infection. On peut en effet distinguer trois phases successives au cours de ces infections : · - une crise aiguë caractérisée par une parasitémie élevée, une destruction très rapide des érythrocytes, de la trombocytopénie, de la leucopénie et des perturbations biochimiques marquées. - une crise chronique que l’on constate chez les animaux ayant survécu à la première phase. Elle se caractérise par une parasitémie plus faible, avec cependant persistance des altérations hématologiques, atténuation de quelques troubles du métabolisme comme l’hypoglycémie, mais persistance d’autres troubles comme les modifications des protéines plasmatiques. - la troisième phase, ou rétablissement, survient chez les animaux qui ont surmonté les deux phases précédentes. Elle est caractérisée par une diminution nette de la parasitémie, voire même une stérilisation parasitaire, accompagnée d’un retour graduel à la normale des altérations qui s’étaient manifestées précédemment. Le franchissement, pour un hôte infecté, de ces trois phases, dépend de son état nutritionnel, de la sévérité des lésions qui se développent pendant les crises aiguës et chroniques, et de l’existence d’infections secondaires. Les troubles d’ordre hématologique et biochimique induits par les trypanosomes résultent de leurs effets directs ou indirects, par l’intermédiaire de leurs produits de dégradation, sur les cellules de l’hôte (hématies, globules blancs, plaquettes) et ses tissus (foie, reins, moelle osseuse, organes lymphoïdes), d’où destruction cellulaire et mauvais fonctionnement organique, soustraction et addition de produits biochimiques chez l’hôte, liées au métabolisme du parasite.

Les trypanosomoses se caractérisent, en général, par de l’anémie, de la leucopénie, de la thrombocytopénie, ainsi que par des troubles du métabolisme d’où résultent de l’hypoglycémie, une élévation du taux d’azote uréique du sang, de l’hypoalbuminémie et de l’hypogammaglobulinémie, conséquence d’une augmentation du taux des IgM. Bien qu’il y ait des variations, fonctions de l’hôte (homme, animaux domestiques et animaux d’expérience) et des espèces de trypanosomes (T. brucei, T. gambiense, T. evansi, T. vivax, T. congolense), la gravité des altérations d’ordre hématologique et biochimique, associées aux diverses combinaisons hôte-parasite, est déterminée par le niveau de parasitémie qui s’établit pendant la première phase de l’infection. On peut en effet distinguer trois phases successives au cours de ces infections : − une crise aiguë caractérisée par une parasitémie élevée, une destruction très rapide des érythrocytes, de la trombocytopénie, de la leucopénie et des perturbations biochimiques marquées. − une crise chronique que l’on constate chez les animaux ayant survécu à la première phase. Elle se caractérise par une parasitémie plus faible, avec cependant persistance des altérations hématologiques, atténuation de quelques troubles du métabolisme comme l’hypoglycémie, mais persistance d’autres troubles comme les modifications des protéines plasmatiques. − la troisième phase, ou rétablissement, survient chez les animaux qui ont surmonté les deux phases précédentes. Elle est caractérisée par une diminution nette de la parasitémie, voire même une stérilisation parasitaire, accompagnée d’un retour graduel à la normale des altérations qui s’étaient manifestées précédemment. Le franchissement, pour un hôte infecté, de ces trois phases, dépend de son état nutritionnel, de la sévérité des lésions qui se développent pendant les crises aiguës et chroniques, et de l’existence d’infections secondaires. Les troubles d’ordre hématologique et biochimique induits par les trypanosomes résultent de leurs effets directs ou indirects, par l’intermédiaire de leurs produits de dégradation, sur les cellules de l’hôte (hématies, globules blancs, plaquettes) et ses tissus (foie, reins, moelle osseuse, organes lymphoïdes), d’où destruction cellulaire et mauvais fonctionnement organique, soustraction et addition de produits biochimiques chez l’hôte, liées au métabolisme du parasite.

Le contôrle métabolique implique un dialogue entre régulateurs du cycle cellulaire et facteurs métaboliques. Des stimuli externes, comme la nutrition, peuvent être traduits en signal prolifératif mais également en une réponse métabolique. Précédemment, nous avons observé que les régulateurs, E2F1, cdk4 et Rb jouent un rôle clé dans le contrôle de l'adipogenèse et la fonction pancréatique. Nous avons montré que le facteur E2F1 participait activement à la régulation de la biogenèse et la fonction mitochondriales en réprimant l'expression de PGC-1 alpha, régulateur de l'homéostasie énergétique. De façon intéressante, les souris cdk4-/- semblent présenter une expression de gènes mitochondriaux et des activités mitochondriales, inversées à celles des souris E2fl-/-. Enfin, CDK4 semble également jouer un rôle dans le métabolisme lipidique. Les microARNs sont des petits ARN endogènes non codants qui régulent négativement l'expression des gènes et sont impliqués dans de nombreux processus cellulaires. Nous avons montré que l'expression du microARN 143 diminue durant la progression du cancer de la prostate. La protéine ERK5, cible de mir-143, a des effets prolifératifs et son expression est aberrante dans le cancer de la prostate. Mir-143 pourrait être directement impliqué dans le carcinogenèse, via ERK5. Cela suggère que mir-143 joue un rôle dans le métabolisme énergétique. Nos résultats indiquent donc que les changements métaboliques et prolifératifs observés dans le développement du cancer soient étroitement liés, mais aussi régulés par les facteurs du cycle cellulaire et les microARN
Participation of cell cycle regulators in metabolic processes represents a new link between cell proliferation and cell metabolism. External stimuli, like cold and fasting conditions, could induce a proliferative response, but also a metabolic response. Previously, we have shown that the cell cycle regulators, CDK4, pRB and E2F1 play a crucial role during adipogenesis and pancreatic function. Here we show that E2F1 could actively participate in regulation of mitochondrial biogenesis and function. E2FA represses the expression of Pgc-1 alpha, which is master regulator of energy homeostasy in brown adipose tissue and muscle. Interestingly mitochondrial genes in cdk4-/- mice seems to be inversely correlated with gene expression in e2fl-/- mice. Finally, CDK4 coould [i. E. Could] play a role in lipid metabolism. MicroRNAs are endogenous, non-coding and small RNAs, which negatively regulate gene expression and are implicated in many cellular processes. We showed that mir-143 expression is inversely correlated with advanced stages of prostate cancer. ERK5, a target of mir-143, is known to promote the proliferation and its expression is aberrant in prostate cancer. Mir-143 could be directly implicated in carcinogenesis througe [i. E. Through] ERK5. This suggest taht [i. E. That] mir-143 could be a tumor suppressor in prostate cancer. Our results show that metabolic and proliferative changes observed in cancer development are closely linked, but also regulated by cell cycle regulators and microRNAs

Afin de pouvoir doser la protéine Gsα sur des prélèvements de faible volume, nous avons adapté et optimisé une technique de dosage par reconstitution in vitro d'un système adényl-cyclasique. Nous avons évalué l'activité érythrocytaire de la Gsα chez l'enfant : dans les syndromes pseudohypoparathyroïdiens (PHP), l'hypocalcémie néonatale précoce et le rachitisme par carence en vitamine D. Ces trois pathologies du métabolisme phosphocalcique sont associées à une résistance rénale à la PTH. De plus, nous avons étudié l'activité érythrocytaire ainsi que l'activité et les taux d'ARN messagers rénaux chez le rat carencé et/ou supplémentés en vitamine D. De ces travaux, les principales conclusions sont les suivantes : 1) le dosage de l'activité érythrocytaire de la Gsα est indispensable pour établir le diagnostic de PHP. Il permet d'individualiser le type Ic du type Ia. 2) il existe une résistance rénale à la PTH chez le rat carencé, qui est relative. La protéine Gsα est impliquée dans un mécanisme de désensibilisation hétérologue transitoire dont les effets limitants sur l'excrétion rénale d'AMPc sont modérés. La régulation de cette altération pourrait être prétraductionnelle. A l'inverse, ni l'activité, ni les ARNm de la Gsα rénale ne sont modifiés par une supplémentation en vitamine D3. 3) il existe une modulation de l'activité érythrocytaire de la Gsα en fonction du statut vitaminique. L'activité est diminuée chez l'enfant rachitique et le rat carencé. Cet effet est réversible par l'apport de vitamine D3. Une action membranaire de la 1,25(OH)2D3 est discutée. 4) l'apport de cholécalciférol à fortes doses par voie orale est bien toléré chez le jeune rat témoin.

La dystrophie myotonique de type 1 (DM1) est une maladie neuromusculaire grave affectant de nombreux tissus et organes. Les manifestations neurologiques varient du dysfonctionnement exécutif chez les adultes aux déficits d'attention chez les enfants, en passant par une déficience intellectuelle sévère dans les cas congénitaux. Les manifestations neurologiques de la DM1 ont un impact important sur la vie quotidienne des patients et de leurs familles, et il n’existe actuellement aucun traitement pour cette maladie. La DM1 est causée par l'expansion anormale d'une répétition CTG dans le gène DMPK. Les transcrits DMPK mutés sont toxiques car ils s’accumulent dans le noyau de la cellule, perturbant l’activité d’importantes protéines de liaison à l’ARN. En conséquence, les cellules DM1 présentent un métabolisme anormal de l’ARN et une régulation anormale de nombreux transcrits en aval. Malgré les progrès dans la compréhension de la physiopathologie musculaire, les mécanismes de la maladie restent flous et méconnus dans le SNC. Nous ne savons toujours pas quels types de cellules et voies moléculaires sont principalement affectés dans le cerveau, ni comment ils contribuent aux symptômes neurologiques de la DM1. Afin d'étudier ce problème, notre laboratoire a développé un modèle murin transgénique de la DM1 : les souris DMSXL expriment des transcrits DMPK humain contenant plus de 1000 répétitions CUG dans plusieurs tissus, notamment dans le cerveau. Ces souris présentent des phénotypes comportementaux, électrophysiologiques et neurochimiques pertinents de la DM1. A l'aide de ce modèle murin, l'objectif de ma thèse était de mieux comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans les anomalies neuronales, mais aussi non neuronales liées aux atteintes neurologiques de la DM1. Je me suis d'abord concentrée sur la caractérisation des différents types cellulaires du cerveau des souris DMSXL. Une étude multi-omique a été réalisée sur les neurones, les astrocytes et les oligodendrocytes ces souris. Nos résultats, qui montrent que les cellules gliales sont davantage impactées par les répétitions CTG, ont permis de mieux comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires de la DM1 dans le SNC, mais surtout de souligner l'importance d'étudier non seulement les neurones, mais aussi les astrocytes et oligodendrocytes dans le contexte pathologique de la DM1. Je me suis ensuite impliquée dans l'étude de la pathologie des astrocytes dans la DM1. Nous avons ainsi démontré que les astrocytes DMSXL présentaient une ramification réduite et une adhésion cellulaire altérée, et avaient un fort impact négatif sur la neuritogenèse. Parallèlement, j'ai également participé à l'étude de l'altération oligodendrogliale dans la DM1. Nous avons constaté que l'ARN CUG toxique perturbe le programme moléculaire de différenciation des oligodendrocytes (OL), en association avec des modifications du transcriptome se produisant au cours de la transition des cellules progénitrices des oligodendrocytes (OPC) en OL et conduisant à une hypomyélinisation transitoire chez la souris. J'ai également étudié la pathologie neuronale chez la souris DMSXL. Nos résultats ont démontré que l’accumulation de foci d’ARN toxiques dans les neurones perturbe principalement la phosphorylation des protéines, ce qui semble conduire à des défauts morphologiques neuronaux associés à des troubles de la dynamique des vésicules et à des défauts de transport axonal.Les 3 types cellulaires du cerveau présentent donc des dommages importants dans le cadre de la DM1, qui pourraient avoir un impact sur des processus cruciaux du fonctionnement cérébral. En effet, nous avons démontré une altération de la neurotransmission et de la plasticité synaptique chez la souris DMSXL. Dans l'ensemble, mes travaux ont permis de mieux comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires spécifiques des astrocytes, des oligodendrocytes et des neurones dans la pathologie cérébrale de la DM1
Myotonic dystrophy type 1 (DM1) is a severe neuromuscular disease affecting many tissues and organs. The debilitating neurological manifestations vary from executive dysfunction in adults, to attention deficits and low processing speed in pediatric patients, to severe intellectual disability in congenital cases. DM1 neurological manifestations have a profound impact on the daily life of patients and their families, and there is currently no treatment for this disease. DM1 is caused by the abnormal expansion of a CTG repeat in DMPK gene. Expanded DMPK transcripts are toxic because they accumulate in the cell nucleus, disrupting the activity of important RNA-binding proteins. As a consequence, DM1 cells show abnormal RNA metabolism and processing of many downstream transcripts. Despite progress in the understanding of the muscle pathophysiology, the disease mechanisms remain unclear in the CNS. We still do not know which cell types and molecular pathways are primarily affected in the brain and how they contribute to DM1 neurological symptoms. In order to investigate this problem, our laboratory has developed a transgenic mouse model of DM1: DMSXL mice express expanded human DMPK transcripts in multiple tissues, notably in the brain, and display relevant behavioral, electrophysiological and neurochemical phenotypes. Using this mouse model, the objective of my thesis was to better understand the cellular and molecular mechanisms involved in the neuronal and non-neuronal impairment linked to the neurological damages of DM1. I first focused on the characterization of the different cell types in the DMSXL brain. A multi-omics study was carried out on DMSXL neurons, astrocytes and oligodendrocytes. Our results, which show that glial cells are more impacted by CTG repeats, have allowed us to better understand the cellular and molecular mechanisms of DM1 in the CNS, but above all to emphasize the importance of studying not only the neurons, but also astrocytes and oligodendrocytes in the pathological context of DM1. I then got involved in the study of astrocyte pathology in DM1. We thus demonstrated that DMSXL astrocytes exhibited reduced ramification and impaired cell adhesion, and had a strong negative impact on neuritogenesis. In the same time, I also participated in the study of oligodendroglia impairment in DM1. We found that the toxic CUG RNA disrupts the molecular program of oligodendrocyte (OL) differentiation, impairing the transcriptome changes occurring during the oligodendrocyte precursor cells (OPC)-OL transition and leading to transient hypomyelination in mice. I also studied the neuronal pathology in DMSXL mice. Our results demonstrated that the accumulation of toxic RNA foci in neurons perturbs mainly protein phosphorylation, which seems to lead to neuronal morphological defects associated with vesicle dynamics impairment and axonal transport defects. The three main cell types of the brain therefore present significant damage in the context of DM1, which could have an impact on crucial processes of cerebral functioning. Indeed, we have demonstrated an alteration in neurotransmission and synaptic plasticity in DMSXL mice. All together my work has provided novel insight into the cell-specific mechanisms operating in DM1, demonstrating the implication of astrocyte, oligodendrocyte and neuron defects in a DM1mouse model, and contributing towards an integrative understanding of brain pathology

Chez les mammifères, le métabolisme énergétique exerce une influence importante sur la fertilité. Chez la femelle comme chez le mâle, une chute ou un excès dans l’apport des besoins nutritionnels induisent des modulations des synthèses hormonales et de la production de gamètes viables. L’objectif de ce travail était 1) de définir le rôle de l’AMPK, AMP-activated protein kinase, un senseur cellulaire des réserves énergétiques de l’organisme, dans la reproduction mâle ; 2) d’étudier l’implication de mTORC1, mammalian target of rapamycin complex 1, un autre indicateur du métabolisme, dans les cellules du système nerveux central régulant la reproduction. Nous avons montré une baisse de la fertilité, associée à une hyperandrogénie Leydigienne et à un dysfonctionnement des spermatozoïdes chez des souris invalidées pour le gène de l’α1 AMPK. De plus, l’exposition in utero à la metformine, un activateur de l’AMPK, induit une baisse du volume testiculaire et de la concentration en testostérone à 17jpc. Enfin, l’inactivation du complexe mTORC1, par ARN interférent ciblant Raptor, dans les cellules bordant l’hypothalamus tend à augmenter la taille de portée, associée à une hausse de la FSH et de la folliculogenèse terminale.En conclusion, ce travail confirme le rôle de ces deux complexes protéiques (AMPK et mTORC1), senseurs énergétiques, dans la fonctionnalité de l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique
In mammals, the energy metabolism exerts a strong influence on fertility. In females as in males, either a drop or an excess of the nutritional supplies induce modulations of the hormonal synthesis as well as viable gametes production. Our objective was 1) to define the role of AMPK, the AMP-activated protein kinase, a cell sensor of the energy reserves, in male reproduction; 2) to study the involvement of mTORC1, the mammalian target of rapamycin complex 1, another indicator of metabolism, in the cells of the central nervous system that regulate fertility. We have shown a decrease of fertility, linked to a testicular hyperandrogenia and dysfunctional spermatozoa in α1AMPK deficient mice. Moreover, in utero exposure to an AMPK activator, the metformin, induced a decrease in testicular volume and testosterone concentration (17dpc). Finally, inactivation of mTORC1 by interferent RNA in the adjacents cells of the hypothalamus tends to increase litter size, linked to a rise of FSH and the terminal folliculogenesis. In conclusion, this study confirms the role of these two complexes, energetic sensors, on the functionality of the hypothalamo-pituitary-gonadal axis

L'hypertension artérielle et les troubles du métabolisme glucidiques partagent des comorbidités qui ont pour origine un terrain commun : le vaisseau et ses annexes. L'analyse épidémiologique des prédicteurs du risque cardiovasculaire se fait sur l'analyse de la macrocirculation avec rigidité artérielle, ondes de réflexion, pression pulsée, et de la microcirculation du fait de changements structurels des artérioles avec atteinte des organes cibles. Nous avons observé dans ces travaux que la rigidité artérielle était présente chez les hypertendus, les diabétiques. Parmi les diabétiques, ceux sous insuline avaient un index d'augmentation moindre, peut-être par les effets vasodilatateurs de l'insuline sur un terrain où les effets mitogènes au long cours de l'hyperinsulinisme ont rigidifié les vaisseaux. Le critère de trouble du métabolisme glucidique qui est responsable de cette rigidité artérielle chez les patients avec syndrome métabolique. L'étude des traitements retrouvait que les patients sous IEC et insuline les patients avaient une plus haute VOP et PP, probablement car ils étaient les plus sévèrement atteints. Enfin la question de l'onde de réflexion a été abordée en mesurant sa vitesse et sa magnitude et l'hypothèse de l'augmentation de pression nous a fait penser que l'onde de réflexion ne revenait pas plus vite mais plus tôt et de ce fait venait se surajouter au pic systolique lorsque le sites de réflexion étaient plus proches du fait de la petite taille chez la femme ou bien de l'atteinte microcirculatoire
High blood pressure and glucose metabolism disorders share common comorbidities that originate from a common ground : the vessel and its annexes. Epidemiological analysis of predictors of cardiovascular risk is based on the analysis of the macrocirculation with arterial stiffness, wave reflections, pulse pressure, and of the microcirculation due to structural changes of arterioles with target organ damage. We observed in this work that arterial stiffness was present in hypertensive diabetics. Among diabetics, those on insulin had a lower augmentation index, perhaps due to the vasodilatory effects of insulin on a ground where the mitogenic effects of long-term hyperinsulinism have stiffened the arterial wall. The criterion of disorder of glucose metabolism is probably responsible for the arterial stiffness in patients with metabolic syndrome. This study found that patients receiving ACE inhibitors and insulin patients had a higher PWV and PP, probably because they had the most advanced disease. Finally the question of wave reflection was assessed by measuring its speed and magnitude and the hypothesis of increased pressure made us think that thewave reflection does not return faster, but sooner and this had been added to the systolic peak systolic because the reflection sites were closer due to the small size in women or the microcirculatory damage

La revue générale est consacrée au métabolisme des triglycérides et esters de cholestérol cellulaires d'origines exogène et endogène ainsi qu'aux divers systèmes enzymatiques impliques dans leur dégradation. Elle fait également le point sur la myopathie a surcharge lipidique multisystemique, (ou neutral lipid storage disease, nlsd) et sur la maladie de wolman, maladies génétiques présentant respectivement un blocage de la dégradation des triglycérides cytoplasmiques et lysosomiques. Les cellules de ces maladies nous servent de modèle pour les études de compartimentation métabolique. La dégradation des triglycérides et des esters de cholestérol apportes par les hdl dans les fibroblastes semble se produire dans des compartiments subcellulaires extra-lysosomiques similaires a ceux impliques dans la dégradation des triglycérides et esters de cholestérol d'origine endogène. Les triglycérides neosynthetises par la cellule ou apportes par les hdl s'accumulent dans les fibroblastes de nlsd, alors que les esters de cholestérol sont dégrades normalement (febs lett. , 1993, 328, 230-234). Les triglycérides lies aux hdl sont captes sélectivement sans internalisation des apoprotéines (biochem. J. , 1994, 297, 467-473). Il existe deux systèmes enzymatiques différents impliques dans la dégradation des triglycérides endogènes en fonction de la longueur de chaîne des acides gras incorpores. Au dessous de 10 atomes de carbone, les enzymes impliques seraient apparentes a des carboxylesterases (non déficitaire dans la nlsd). Au dessus de 10 atomes de carbone, les triglycérides seraient degrades par la lipase neutre cytoplasmique (déficitaire dans la nlsd). La lipase neutre est transférée du cytosol vers les membranes lors de la charge en acide oléique dans les cellules normales alors que dans les cellules de nlsd elle reste cytosolique. Cette translocation peut être bloquée par des inhibiteurs de la synthèse protéique ainsi que par un inhibiteur de la protéine kinase c. Enfin la dernière partie de notre travail expérimental a consiste en une thérapie génique des cellules de nlsd par transsection avec de l'ADN génomique murin puis sélection des cellules corrigées par photosensibilisation

Les mitochondries sont des organites présents dans la plupart des cellules eucaryotes et spécialisés dans la production d'énergie, via la chaîne respiratoire localisée dans leur membrane interne. Les mitochondries possèdent leur propre génome et leur propre système d'expression participant à la biogenèse des complexes respiratoires. En particulier la machinerie de traduction mitochondriale, comme les complexes respiratoires, est d'origine génétique double, nucléaire et mitochondriale. De nombreuses maladies humaines résultent de défauts de l'expression des gènes mitochondriaux et en particulier de mutations de facteurs impliqués dans la traduction mitochondriale. La levure Schizosaccharomyces pombe est un modèle de choix pour identifier ces facteurs et comprendre leur fonctionnement car c'est un micro-organisme simple et physiologiquement plus proche des eucaryotes supérieurs que ne l'est Saccharomyces cerevisiae. Lors de ma thèse j'ai tout d'abord participé à la mise en place de nouveaux outils permettant de mieux comprendre le fonctionnement de la traduction mitochondriale, en étiquetant le mitoribosome de S. pombe au niveau de la petite et de la grande sous-unité. Par la suite j'ai mis au point des expériences de fractionnement sur gradient de saccharose pour analyser la sédimentation du ribosome associé ou dissocié et tester si des facteurs donnés sont liés au mitoribosome. Dans un second temps je me suis intéressé à des facteurs qui pouvaient être impliqués dans la terminaison de la traduction. En fait le seul facteur de reconnaissance des codons stop connu chez S. pombe, Mrf1, n'est pas essentiel, et j'ai cherché à comprendre pourquoi. Deux enzymes, des Peptidyl ARNt hydrolase (Pth) nommées Pth3 et Pth4 possédant toutes deux un motif GGQ comme Mrf1, semblaient être de bons candidats pour expliquer que S. pombe puisse se passer de Mrf1. J'ai montré que ces facteurs jouent un rôle dans la biogenèse mitochondriale et plus précisément que Pth4 est à la fois un suppresseur multicopie et un gène létal synthétique de l'absence de Mrf1. Pour finir j'ai travaillé sur une famille de protéines de S. pombe prédites comme impliquées dans le métabolisme des ARN mitochondriaux : les protéines à Pentatrico Peptide Repeat (PPR). Ainsi il existe au moins 9 protéines PPR chez S. pombe nommée de Ppr1 à Ppr8 ainsi que l'ARN polymérase mitochondriale, Rpo41. L'étude de ces protéines PPR a permis de mettre en évidence qu'elles interviennent toutes dans le métabolisme des ARN à différentes étapes, majoritairement stabilité et traduction, et qu'elles ont souvent des cibles spécifiques. Par exemple la protéine Ppr3 est impliquée dans la stabilité du petit ARNr rns alors que Ppr4 est un activateur spécifique de la traduction de cox1 et que Ppr2 est un activateur général de la traduction mitochondriale dont la cible reste à définir. Globalement, ces travaux montrent que S. pombe est un excellent modèle des fonctions mitochondriales, aussi bien pour les études fondamentales que comme outil pour appréhender les organismes plus complexes comme l'homme.