Thèses : « Alfa 1 »

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Pires, Vanessa Alexandra Costa. « Défice de alfa-1 antitripsina : do gene ao tratamento ». Master's thesis, Universidade da Beira Interior, 2008. http://hdl.handle.net/10400.6/822.

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O défice de alfa-1 antitripsina é uma doença hereditária, causada por uma alteração genética localizada no braço longo do cromossoma 14. Ainda que pouco diagnosticada, trata-se de um distúrbio relativamente comum, existindo uma multiplicidade de alelos e um espectro alargado de doença em termos de manifestações clínicas. Pode existir essencialmente atingimento pulmonar, hepático ou cutâneo. O desenvolvimento de patologia pulmonar está relacionado com níveis de AAT insuficientes no sangue, que conduzem ao desenvolvimento de enfisema pulmonar em idades precoces (3ª e 4ª décadas de vida). O diagnóstico é geralmente tardio, em relação à ocorrência de sintomas. O diagnóstico deve ser evocado na presença de enfisema em idades jovens. Além da correcção de factores modificáveis (comportamentos e estilos de vida), da imunização adequada, do tratamento precoce das infecções pulmonares e da terapêutica de alívio sintomático, existe actualmente a terapêutica substitutiva e, em casos seleccionados, técnicas cirúrgicas (redução de volume e transplante). O estudo familiar permite o diagnóstico precoce, aumenta a esperança e a qualidade de vida, já que permite actuar, modificando o mais precocemente possível, factores micro ambientais potencialmente agravantes. No presente trabalho procede-se inicialmente à revisão da literatura, sobre a deficiência de alfa-1 antitripsina e seguidamente à apresentação de um caso clínico de um homem de 46 anos com défice severo de alfa-1 antitripsina, com fenótipo Pi ZZ com atingimento pulmonar e hepático. Efectuou-se estudo familiar, sendo submetido a várias modalidades terapêuticas, com progressão da doença, vindo a falecer após transplante pulmonar. Efectua-se a discussão da forma de apresentação da doença, diagnóstico, modalidades terapêuticas, e estudo familiar, do caso clínico com base na literatura, concluindo-se que apesar do esforço efectuado no sentido de se melhorar o prognóstico a curto prazo, estamos ainda longe de conseguir alterar o curso natural da doença a longo prazo.

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Lorenzini, Cristina Bartelle. « Inibição da quimiotaxia de neutrófilos pela alfa-1-glicoproteína ácida ». reponame:Repositório Institucional da UFSC, 2015. https://repositorio.ufsc.br/xmlui/handle/123456789/159887.

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Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2015.
Made available in DSpace on 2016-03-15T04:05:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 337678.pdf: 8258436 bytes, checksum: 67a6ef5115efff20ad348e0c04dc547b (MD5) Previous issue date: 2015
A chegada dos neutrófilos até o foco da inflamação desenvolve papelessencial na resposta inflamatória. Além de serem uma populaçãocelular fundamental para conter e eliminar o patógeno, seu acúmulo levaao dano tecidual uma vez que essas células não são capazes dediscriminar entre as células do hospedeiro e o agente causador dainflamação Neutrófilos se acumulam no local da inflamação através deuma série de eventos sequenciais, entre eles a quimiotaxia. Aquimiotaxia é responsável por guiar os neutrófilos até o foco exato dainflamação. Estudos experimentais demonstram que a proteína de faseaguda Alfa-1-glicoproteína ácida (AGP) é capaz de interferir nesseprocesso, pois inibe o rolamento, a adesão e a migração dos neutrófilosin vivo, assim como a quimiotaxia in vitro. Altamente glicosilada,aproximadamente 12% dos carboidratos da AGP são de ácido siálico.Dentre os receptores que reconhecem os ácidos siálicos estão as lectinasdo tipo Siglecs (Sialic acid binding Ig-like lectins). Siglecs apresentamem sua estrutura um domínio inibitório capaz de interferir na respostaintracelular ativada por outros receptores. Assim, a hipótese deste estudoé de que os resíduos de ácido siálico presentes na estrutura da AGPseriam responsáveis pela ativação de Siglec-5 e/ou 9, inibindo aquimiotaxia dos neutrófilos. Para investigar essa hipótese, foi geradauma AGP desialilada sem a presença desse carboidrato. Neutrófilostratados com essa proteína foram submetidos a um ensaio dequimiotaxia em câmara de Boyden. Esse ensaio revelou que a retiradado ácido siálico reverteu o perfil inibitório induzido pela proteínasialilada. Ainda mais, os resultados demonstram que o ácido siálico emsua forma livre também foi capaz de inibir a quimiotaxia de maneiraequivalente à AGP. Sabendo que a AGP é capaz de ligar-se à superfíciedos neutrófilos, procurou-se investigar se essa interação ocorre atravésda ligação do ácido siálico à Siglec-5 ou 9. Para isso foi feita umacitometria de fluxo e avaliada a intensidade de fluorescência emitidapela AGP ou por anticorpos fluorescentes anti-hSiglec-5 e 9, quando napresença de anticorpos neutralizantes hSiglec-5 e 9 ou da AGP nãomarcada, respectivamente. No entanto nenhuma diferença na média deintensidade de fluorescência foi observada. Em conjunto nossoresultados sugerem que o reconhecimento do ácido siálico é necessáriona inibição da quimiotaxia induzida pela AGP.

Abstract : Neutrophil recruitment has a central role in host response and inresolution of inflammation, but if uncontrolled can lead to severe tissuedamage. Overwhelming activation of neutrophils result in aninappropriate infiltration of neutrophils known to elicit cell and tissuedamage that can lead to an organ dysfunction. The acute phase proteinAlpha-1-acid glycoprotein (AGP) was shown to inhibit neutrophilmigration, rolling and adhesion in vivo. AGP also inhibits neutrophilchemotaxis in vitro, and evidence suggests that AGP terminal sialic acidresidues interact with an inhibitory receptor known as Siglec (Sialicacid-binding immunoglobulin-like). However, how AGP affectsneutrophil-response is not completely understood. In this study, weexamine mechanisms related to the effect of AGP on neutrophilchemotaxis responses, and we hypothesized that Alpha-1-acidglycoprotein inhibits neutrophil chemotaxis in vitro by Siglec-5 e/or 9activation. AGP 6µM inhibits neutrophil migration in vitro, as does6µM of sialic acid, when compared with control neutrophils.Neuraminidase treatment of AGP reversed the suppressive effect of theprotein. To investigate how AGP interacts with neutrophils, flowcytometry analyses using AGP labeled with Alexa Fluor 488 andhSiglec-5 and 9 neutralizing antibodies, or AGP and hSiglec-5 and 9fluorescent antibodies were used. Although no difference in the MFIwas observed. Taken together these results suggest that sialic acidrecognition is required for its inhibitory function, and that the interactionof AGP with neutrophils depend on this carbohydrate. However, thisstudy was not able to determine if this interaction was due to the ligationof AGP sialic acid to the receptor Siglec-5 and/or -9.

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Allix, Marie-Laure Dréno Brigitte. « Autoimmunité et interféron dans le mélanome stade 1 étude prospective / ». [S.l.] : [s.n.], 2004. http://theses.univ-nantes.fr/thesemed/SPEallix.pdf.

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Şenol, Nilgün Görgülü Aşkın. « Deneysel beyin hasarında intersellüler adezyon molekül-1 (ICAM-1) değerlerinin tetkiki ve alfa tokoferol'ün etkileri / ». Isparta : SDÜ Tıp Fakültesi, 2006. http://tez.sdu.edu.tr/Tezler/TT00288.pdf.

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Barroso, Wermerson Assunção. « PGC-1 alfa como regulador inflamatório na esteato-hepatite não-alcoólica ». Universidade de São Paulo, 2016. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5165/tde-06062016-125337/.

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A doença hepática gordurosa não-alcoólica (NAFLD, do inglês) é a manifestação clínica hepática da síndrome metabólica, cuja incidência aumenta consideravelmente em todo o mundo. A NAFLD pode progredir para um estado de esteatohepatite não-alcoólica (NASH, do inglês), caracterizado por inflamação hepatocelular, com ou sem fibrose. Dados na literatura mostram que o coativador-1 alfa do receptor ativado por proliferadores de peroxissoma gama (PGC-1alfa), além de estar envolvido em diversos processos metabólicos, representa uma estratégia terapêutica promissora na modulação da inflamação. Neste projeto investigamos as alterações inflamatórias no fígado induzida por dieta hiperlipídica e o papel do PGC-1alfa nesse processo. Camundongos C57black/6 receberam dieta hiperlipídica contendo 30% de gordura por 10 semanas. O peso dos animais foi avaliado semanalmente. Após a eutanásia, o tecido adiposo intra-abdominal (retroperitoneal e periepididimal) foi coletado e pesado. Analisamos o perfil glicêmico e lipídico sérico e expressão de genes envolvidos no metabolismo glicêmico e lipídico. Avaliou-se também o aspecto histológico e a inflamação do tecido hepático por quantificação das citocinas IL-6, TNF-alfa e IL-1beta. A dieta rica em gordura conduziu a um aumento dos depósitos de gordura intra-abdominal, hiperglicemia e hiperlipidemia. Os animais também apresentavam esteatohepatite, com aumento de citocinas pró-inflamatórias e diminuição na expressão de PGC-1alfa no tecido hepático. O envolvimento do PGC-1alfa na produção de mediadores inflamatórios por hepatócitos foi avaliado em células HepG2 utilizando RNA de interferência (RNAi). O knockdown da expressão de PGC-1alfa causou aumento na expressão e liberação de IL-6 em hepatócitos via aumento na fosforilação de IkBalfa e consequente ativação do NFkB. Portanto, nossos dados mostram que o PGC-1alfa inibe a produção de mediadores inflamatórios (IL-6) em hepatócitos, e fornecem novas evidências das conexões existentes entre as vias metabólicas e imunes
Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the liver clinical manifestation of the metabolic syndrome, whose incidence increases considerably around the world. NAFLD may progress to a state of non-alcoholic steatohepatitis, characterized by hepatocellular inflammation, with or without fibrosis. Data in the literature show that the peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1 alpha (PGC-1alfa), a protein involved in various metabolic processes, represents a promising therapeutic strategy in the modulation of inflammation. In this project, we investigate the inflammatory changes in the liver induced by high fat diet and the role of PGC-1alfa in this process. C57black/6 mice were fed a high fat diet containing 30% fat for 10 weeks. The weight of the animals was measured weekly. After euthanasia, the intra-abdominal adipose tissue (retroperitoneal and periepididymal) was collected and weighed. We have analyzed the glycemic and serum lipid profile and expression of genes involved in glucose and lipid metabolism. We also assessed liver morphology by HE staining and inflammation by quantification of the cytokines IL-6, TNF-alfa and IL-1beta. The high fat diet led to an increase in intra-abdominal fat deposits, hyperglycemia and hyperlipidemia. Animals also presented steatohepatitis, an increased proinflammatory cytokines and decreased PGC-1alfa expression in the hepatic tissue. The involvement of PGC-1alfa on inflammatory mediators production by hepatocytes was evaluated in HepG2 cells using RNA interference (RNAi). The knockdown of PGC-1alfa expression caused an increase in IL6 expression and release by hepatocytes via the increase in the IkBalfa phosphorylation and subsequent activation of NFkB. Therefore, our data show that PGC-1alfa inhibits the production of inflammatory mediators (IL-6) in hepatocytes and provide further evidence of the connections between the metabolic and immune pathways

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Silva, Katiussia Pinho da. « Adrenoceptores- alfa-1 envolvidos na contração da aorta abdominal em modelo experimental de pré-eclâmpsia em ratas ». Botucatu, 2016. http://hdl.handle.net/11449/139513.

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Orientador: André Sampaio Pupo
Resumo: A Pré-eclâmpsia (PE) é uma desordem hipertensiva gestacional, cuja fisiopatologia tem sido atribuída a forte resposta inflamatória, disfunção endotelial, agregação plaquetária e aumento da resistência vascular. Estudos com PE relatam inadequado aumento na ação de vários vasoconstritores, incluindo endotelina, adenosina, angiotensina II, e noradrenalina ocasionando aumento da pressão arterial. De fato, o sistema nervoso autonômo simpático através do neurotransmissor noradrenalina regula a pressão arterial mediante a ativação dos adrenoceptores-alfa-1 (ARs-alfa-1). No presente estudo, foi investigado através do uso de agonistas e antagonistas seletivos os subtipos de ARs-alfa1 envolvidos na contração da aorta abdominal de ratas prenhes submetidas à um modelo experimental de PE por redução da pressão de perfusão uterina (RUPP), e esses receptores foram comparados com aqueles envolvidos na contração da artéria de ratas virgens. Os resultados indicam que as contrações da artéria aorta abdominal de ratas virgens em resposta à noradrenalina resultam da ativação de AR-alfa-1A e AR-alfa-1D, mas que na artéria da fêmea há uma maior contribuição de AR-alfa-1A do que na respectiva artéria de machos. Além disso, a prenhez induziu plasticidade nos subtipos de ARs-alfa-1 envolvidos na contração da artéria aorta abdominal, uma vez que houve menor participação de AR-alfa-1A nas contrações de ratas prenhes do que aquela observada na artéria de ratas virgens. Por outro lado, na artéria aorta ab... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo)
Abstract: Preeclampsia (PE) is a gestational hypertensive disorder, for which the physiopathology has been attributed to an intense inflammatory response, endothelial disfunction, platelet aggregation and increased vascular resistance. Previous studies reported that in PE there is an inadequate increase in the action of several vasoconstrictors, including endothelin, adenosine, angiotensin II and noradrenaline. In fact, the sympathetic nervous system by releasing the neurotransmitter noradrenaline regulates the arterial pressure through activation of 1-adrenoceptors (1-ARs). The present study investigated the 1–ARs subtypes involved in the contractions of the abdominal aortae from pregnant rats submitted to an experimental model of PE, the reduced in uterine perfusion pressure (RUPP), compared these receptors with those involved in the contractions of abdominal aortae from non-pregnant (virgin) and pregnant female rats. The results indicate that there are both 1A–ARs and 1D– ARs in abdominal aortae from non pregnant females, but that the 1A–ARs is more important in the contraction of the female than in the contraction of the respective artery from male rats. Pregnancy induces plasticity in the 1 – ARs of the abdominal aortae, since there was a less significant participation of 1A-AR in the contraction of abdominal aortae from pregnant rats than in the artery of virgin females. In the other hand, selective agonists and antagonists presented complex behaviours in the abdominal ao... (Complete abstract click electronic access below)
Mestre

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Pinho, Crisbety Marlene Soares de. « Tratamento de reposição na deficiência de alfa-1-antitripsina em doentes com enfisema pulmonar ». Master's thesis, Universidade da Beira Interior, 2013. http://hdl.handle.net/10400.6/1512.

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A doença pulmonar obstrutiva crónica é uma das principais causas de incapacidade respiratória e a quarta causa de morte em todo o Mundo, sendo mais frequente no sexo masculino. A exposição ao fumo do tabaco é considerada o principal fator de risco ambiental, no entanto, existem outros fatores igualmente importantes como, por exemplo, a deficiência de alfa-1-antitripsina, a única desordem genética conhecida associada a esta patologia até aos dias de hoje. Esta enzima é maioritariamente produzida e sintetizada pelos hepatócitos sendo posteriormente distribuída através do sangue para os tecidos com especial importância fisiológica nos pulmões. É uma proteína de fase aguda e apresenta ação inibidora das proteases com particular afinidade para a elastase dos neutrófilos limitando a lesão dos tecidos por elastases em locais com inflamação. O fenótipo deficiente mais comum associado à doença é o PiZZ com grande diminuição dos níveis de alfa-1-antitripsina e elevado risco de desenvolver enfisema pulmonar e cirrose hepática, entre outras. Estudos epidemiológicos indicam que um valor limiar de 11umol (50mg/dL) ou aproximadamente 35% do nível médio normal é suficiente para proteger os pulmões. A abordagem mais específica para tratar a deficiência de alfa-1-antitripsina é a reposição intravenosa dos níveis desta proteína na sua forma purificada de forma a obter níveis sanguíneos acima de 50mg/dL, limite a partir do qual se considera que o pulmão está protegido da acção da elastase. Esta terapêutica foi introduzida durante os anos 80, sendo praticadas doses semanais de 60mg/Kg de peso corporal. A prolastina é uma proteína plasmática que vem sendo administrada já há 20 anos em indivíduos com deficiência de alfa-1-antitripsina. Os critérios de seleção dos candidatos, atendendo que é uma terapêutica com custos elevados e para manter durante o resto da vida, são: idade superior a 18 anos, alfa-1-antitripsina inferior a 80mg/dL, não fumador ou ex-fumador há mais de 6 meses, obstrução brônquica estabelecida ou rápido declínio da FEV1 superior a 120 mL/ano. Assim sendo, o principal objetivo deste trabalho é fazer uma revisão bibliográfica sobre a patologia do enfisema pulmonar, incidindo fundamentalmente na deficiência de alfa-1-antitripsina e analisar os critérios de inclusão para a terapêutica de substituição. Também se pretende descrever a população do estudo, conhecer a realidade do CHCB e analisar o benefício do tratamento no retardamento da progressão da doença. Métodos: Foi realizada uma pesquisa de artigos científicos através das bases de dados electrónicas Pubmed, E-medicine, b-on, sciencedirect com as palavras-chave alpha-1-antytripsine, prolastin, emphysema, entre outras. Será também realizado um estudo retrospetivo mediante a consulta de processos clínicos e bibliografia disponibilizada. Os dados referem-se a doentes com enfisema por défice de alfa-1-antitripsina do serviço de Pneumologia do CHCB.
Chronic obstructive pulmonary disease is one of the principal causes of respiratory disability and the fourth leading cause of death worldwide, affecting most frequently male gender. The exposure to tobacco smoke is considered the major environmental risk factor. However, other factors are equally important, such as alpha-1-antitripsine deficiency, the only known genetic disorder associated to this pathology nowadays. This enzyme is mostly produced and synthesized by hepatocytes and distributed via blood to all tissues, with a special physiologic importance in the lungs. This protein is an acute phase protein inhibiting proteases, particularly the neutrophil elastase, confining tissue damage by elastase at local inflammation. The most common deficient genotype associated to disease is the PiZZ, demonstrating severe decrease of alpha-1-antitripsine levels and high risk of developing pulmonary emphysema and cirrhosis, among other. Epidemiological studies show that the 11μmol (50mg/dL) threshold value or about 35% of the medium normal level is sufficient to lung protection. The most specific approach to treat the alpha-1-antitripsine deficiency is intravenous replacement of the purified form to obtain blood levels above 50mg/dL which is the limit thought to protect lungs from the elastase action. This therapy was introduced in the 80s when 60mg/dL doses were practiced. Prolastin is a plasmatic protein that has been administrated for 20 years in deficient alpha-1-antitripsine individuals. The candidate’s selection criteria are: age over 18, alpha-1-antitripsine below 80mg/dL, non or ex smoker (quit for over 6 months), bronchial obstruction or quick FEV1 decrease, being that decrease superior to 120mL/year. These criteria are important once this therapy requires high costs and needs to be maintained throughout life. Therefore, the main objective of this paper is to review existing literature on the pathology of pulmonary emphysema, focusing primarily in alpha-1-antitrypsin and analyze the inclusion criteria for replacement therapy. It also intends to describe the study population, knowing the reality of CHCB and analyze the treatment benefit in slowing disease progression. Methods: It was made a research of scientific articles through electronic databases Pubmed, E-medicine, b-on ScienceDirect with the keywords alpha-1-antytripsine, Prolastin, emphysema, among others. It will also be done a retrospective study by consulting clinical processes and bibliography available. The data refer to patients with emphysema related to alpha-1-antitrypsin deficiency of the Pneumology service of CHCB.

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Francesconi, Elaine Patricia Maltez Souza. « Caracterização farmacologica e funcional dos subtipos de adrenoceptores 'ALFA' 1 envolvidos na produção de lactato em adipocitos isolados de tecido adiposo humano ». [s.n.], 2008. http://repositorio.unicamp.br/jspui/handle/REPOSIP/314735.

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Orientador: Dora Maria Grassi-Kassisse
Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia
Made available in DSpace on 2018-08-13T16:45:10Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Francesconi_ElainePatriciaMaltezSouza_D.pdf: 3201819 bytes, checksum: 12b57dbd9c491f94ccbc38e657b254fe (MD5) Previous issue date: 2008
Resumo: O adipócito é a unidade funcional do tecido adiposo branco e o principal reservatório de energia, tendo um papel chave na investigação fisiológica dos mecanismos controladores da estocagem e mobilização de lipídeos e hoje sabe-se ser um importante sítio produtor de lactato. A obesidade e o diabetes tipo II estão associados, no homem, com um aumento na concentração de lactato sanguíneo e é mediado pelo adrenoceptor subtipo a1. Iniciamos este trabalho avaliando a relação das concentrações plasmáticas de glicose, insulina e lactato em indivíduos normais e indivíduos obesos mórbidos antes e durante a realização do clamp euglicêmico-hiperinsulinêmico. Apenas a insulinemia no jejum estava aumentada significativamente no grupo de homens obesos o que sugere fortemente que existe uma menor sensibilidade à insulina neste grupo experimental. O índice de HOMA neste estudo apontou para uma maior resistência insulinica no grupo de homens obesos, que foi significativamente maior principalmente ao final do clamp, sendo inclusive maior para homens obesos em relação a mulheres obesas. Verificamos uma inter-relação importante com a hiperinsulinemia, pois á medida que a insulina aumenta ao longo do clamp, a concentração de lactato decresce significativamente. As concentrações plasmáticas de lactato apresentaram-se bastante elevadas em indivíduos com IMC entre 40-55 Kg/m2, diminuindo â medida que o IMC estava próximo de 70 kg/m2. No tempo 180 de clamp do grupo obeso, a concentração de lactato caiu a ponto de alcançar numericamente os valores basais do seu respectivo grupo controle. Os adipócitos isolados de obesos mórbidos produziram mais glicerol em todas as concentrações utilizadas de noradrenalina em relação ao grupo de eutróficos, inclusive no basal. Quando foi adicionado o prazosin (mM), houve um aumento na produção de glicerol. Em nossos ensaios observamos que o tecido adiposo isolado de obesos apresenta uma produção basal de lactato significativamente elevada. Quando o estímulo utilizado foi a noradrenalina, a produção foi significativamente maior em adipócitos isolados de obesos quando comparados a eutróficos. A quantidade de lactato produzida pela noradrenalina em adipócitos isolados de obesos foi semelhante àquela produzida pela cirazolína, agonista seletivo de adrenoceptores a1. Nenhum antagonista utilizado, prazosin, WB4I04 ou BMY7378, produziu qualquer efeito sobre a produção de lactato, seja em eutróficos ou obesos. Quando a produção de lactato em adipócitos isolados foi induzida pela insulina, não houve diferença significativa na quantidade de lactato produzida por adipócitos de obesos quando comparados com eutróficos, exceto na concentração de 500 mU/ml. A estimulação máxima induzida pela insulina em eutróficos foi de 3 vezes e foi maior que aquela observada em adipócitos isolados de obesos que foi de 2,4 vezes. Estes resultados permitem inferir que não é a insulina o principal secretagogo de lactato responsável pela produção aumentada em adipócitos isolados de obesos. Por outro lado, quando co-íncubamos noradrenalina com crescentes concentrações de insulina pudemos observar uma produção de lactato significativamente mais elevada, em todos os pontos, proveniente de adipócitos isolados de obesos. Podemos concluir que os adipócitos de indivíduos obesos produzem lactato diferencial mente em relação ao gênero, e este lactato pode estar sendo usado em outras vias metabólicas auxiliando no desencadeamento das patologias relacionadas à obesidade
Abstract: The adipocyte is the functional unit of fat white and the main reservoir of energy, taking a key role in research physiological mechanisms of control of storage and mobilization of lipids and today it is known to be an important site producer of lactate. Obesity and type II diabetes are associated, in humans, with an increase lactate concentration in the blood. We started this work lactate and is mediated by adrenoceptor subtype evaluating the relationship plasma concentrations of glucose, insulin and lactate in normal and morbid obese subjects before and during the clamp euglicemico-hiperinsulinemico. Only in fasting insulin was increased significantly in the group of obese men which strongly suggests that there is less sensitivity to insulin in this group experimental. The HOMA index of this study pointed to a larger group of insulin resistance in obese men, which was significantly higher mainly the end of the clamp, and even higher for obese men regarding obesity women. We find an important inter-relationship with hyperinsulinemia, because that will measure the insulin increases over the clamp, the concentration of lactate decreases significantly. Plasma concentrations of lactate had to be quite high in individuals with BMI between 40-55 Kg/m2, decreasing as a BMI of 70 kg/m2 was next. At the time 180, clamp the obese group, the concentration of lactate fell about to reach numerically the baseline of their respective control group. The isolated adipocytes of obese morbid produced more glycerol concentrations used in all of norepinephrine in the group of eutrophic, including the basement. When the addition of prazosin (1 M) there was an increase in the production of glycerol. In our tests found m. that the fat isolated from obese presents a production base of lactate significantly high. When the stimulation was used to norepinephrine, the production was significantly higher in isolated adipocytes of obese compared to eutrophic. The amount of lactate produced by norepinephrine in isolated adipocytes of obese was similar to that produced by cirazolina, of selective I. None antagonist used, prazosin, WB4104 or BMY7378,a adrenoceptor agonist produced no effect on the production of lactate, in eutrophic or obese. When the production of lactate in isolated adipocytes was induced by insulin, there was no significant difference in the amount of lactate produced by adipocytes of mU / ml. The obese compared with eutrophic, except to the concentration of 500 maximum stimulation induced by insulin in eutrophic was 3 times and was higher than that observed in isolated adipocytes of obese which was 2.4 times. These results indicate that it is not the main insulin secretagogo of lactate responsible for increased production in isolated adipocytes of obese. On the other hand, when co-incubated with noradrenaline the concentrations of insulin have seen a lactate production significantly higher, at all points, from isolated adipocytes of obese. We can conclude that adipocytes of obese individuals produce lactate differentially in relation to gender, and this lactate may be being used in other metabolic pathways helping to trigger the diseases related to obesity
Doutorado
Fisiologia
Doutor em Biologia Funcional e Molecular

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Mueller, Andre. « Investigação funcional e molecular dos adrenoceptores alfa-1 em modelo experimental de epididimite em ratos ». Botucatu, 2019. http://hdl.handle.net/11449/181821.

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Résumé :

Orientador: André Sampaio Pupo
Resumo: Primordialmente, o epidídimo funciona para proteger e realizar a maturação de espermatozoides. A cauda do epidídimo (CE), região que armazena espermatozoides maduros até a ejaculação, recebe densa inervação de fibras pós-ganglionares simpáticas que liberam noradrenalina para contrair o músculo liso do epidídimo via ativação de adrenoceptores alfa-1A (alfa-1A-ARs). As contrações da musculatura lisa têm papel importante no transporte dos espermatozoides ao longo do ducto epididimário, bem como na contração da CE distal durante a fase de emissão seminal da ejaculação. Recentemente, foi demonstrado que a epididimite, a condição inflamatória do epidídimo, induz aceleração do tempo de trânsito espermático em ratos. Nesta tese, testamos a hipótese de que essa aceleração do trânsito espermático induzida pela epididimite é resultado de alterações na contratilidade do ducto epididimário. Dessa forma, o objetivo deste estudo foi investigar a contração da CE distal mediada por alfa-1-ARs em um modelo experimental de epididimite aguda induzida pelo lipopolissacarídeo (LPS) de E. coli em ratos. Após 6 e 24 h da injeção intraductal de LPS (25 µg) para indução da epididimite (in vivo), estudos de contração indicaram que a potência da noradrenalina aumentou ~6 vezes na CE distal inflamada. As contrações induzidas pela noradrenalina foram competitivamente antagonizadas pelo prazosin, um antagonista não-seletivo de alfa-1-ARs, com afinidades semelhantes nos grupos tratados com LPS e salina (pA2... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo)
Abstract: The epididymis works primarly to protect and mature the spermatozoon. The cauda epididymis (CE), which stores mature spermatozoa until ejaculation, is densely innervated by sympathetic postganglionic fibers that release noradrenaline to contract epididymal smooth muscle via activation of alpha-1A adrenoceptors (1A-ARs). The smooth muscle contractions have an important role for the adequate transport of spermatozoa within the epididymal duct, as well as for distal CE contraction during the seminal emission phase of ejaculation. It was recently shown that epididymitis, the inflammatory condition of the epididymis, induces acceleration of the sperm transit time in the rat epididymis. We hypothesize that this epididymitis-induced sperm transit time acceleration is due to changes in the contractility of the epididymal duct. Thus, the aim of this study was to investigate the 1-ARs-mediated contraction of the distal CE in an experimental model of acute epididymitis in rats induced by lipopolysaccharide (LPS) from E. coli. Contraction studies indicated that the potency of noradrenaline increased ~6-fold in the inflamed distal CE at 6 h post-intravasal LPS injection. Noradrenaline-induced contractions were competitively antagonized by prazosin, a non-selective 1-ARs antagonist, with similar affinities in both LPS- and saline-treated groups (pA28.9). However, the potency of BMY 7378, a selective 1D-ARs antagonist, was ~50-fold higher in the distal CE treated with LPS (pA2 LPS = 8.... (Complete abstract click electronic access below)
Doutor

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Souza, Claudio Teodoro de. « Co-ativador-1 'alfa' do receptor ativado por proliferador do peroxissoma (PGC-1'alfa') : um co-ativador de transcrição genica envolvido com o controle da secreção e ação periferica da insulina ». [s.n.], 2005. http://repositorio.unicamp.br/jspui/handle/REPOSIP/310356.

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Résumé :

Orientador: Licio Augusto Velloso
Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas
Made available in DSpace on 2018-08-04T23:24:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Souza_ClaudioTeodorode_D.pdf: 4471060 bytes, checksum: dd3735f8ba5c9ced50fdeab6a4bf2faa (MD5) Previous issue date: 2005
Resumo: Diabetes melhtus tipo 2 é uma doença de etiologia multifatorial que resulta da confluência de pelo maios dois fenômenos distintos, resistência à ação e falência na produção de insulina. Evidências recentes tem sugerido que mecanismos comuns podem participar dos eventos que precipitam o desenvolvimento tanto da resistência à insulina quanto da falência da célula beta pancreática. A caracterização destes eventos pode abrir perspectivas para abordagens terapêuticas unificadas visando corrigir simultaneamente os dois mais importantes distúrbios que participam da gênese desta doença. A proteína co-ativador la do receptor ativado por prolíferador de peroxissoma, ou PGC-la, cumpre alguns requisitos que permitem sua inclusão numa lista de possíveis participantes nos mecanismos acima expostos. Para avaliar o papel desta proteína na produção e na ação periférica da insulina, utilizou-se um oligonucleotídeo antisense capaz de reduzir significativamente a expressão da PGC-la. Através deste método observou-se que a PGC- la responde a estímulos simpáticos que promovem a inibição da secreção de insulina. Tais estímulos induzem o aumento da expressão desta proteína que por sua vez leva a um aumento da expressão da proteína desacopladora-2 (UCP-2) em ilhotas pancreáticas. O desacoplamento da respiração mitocondrial deve favorecer a redução da produção de ATP decorrente do metabolismo da glicose e desta forma reduzir a secreção de insulina. Por outro lado, em um modelo animal de obesidade e diabetes induzido por dieta hiperüpídica observou-se um aumento da expressão da PGC-la em fígado e tecido adiposo. A inibição da expressão da PGC-la nestes animais promoveu restauração da homeostase da glicose, aumento da secreção de insulina, melhora na sinalização de insulina em tecidos periféricos e surpreendentemente, regressão da esteatose hepática induzida por dieta. Portanto, a proteína PGC-la surge como promissor alvo para abordagem terapêutica em diabetes mellitus e doenças afins
Abstract: Type 2 diabetes mellitus is a multifactorial disease that results from the confluence of at least two distinct events, insulin resistance and failure of the pancreatic beta cell. Recent evidences suggest that common mechanisms may participate in the events that precipitate the development of both insulin resistance and beta cell disarrangement. The characterization of such events may offer new perspectives for a unified therapeutic approach for diabetes. The protein PGC-la fulfills some of the requirements to be included in a list of potential candidates for playing a role in the genesis of both the main mechanisms involved in the development of diabetes. To evaluate the role of this protein in the production and action of insulin we employed an antisense oligonucleotide to PGC-la, which is capable of significantly reducing the expression of this protein. Through this approach it was observed that PGC-la responds to sympathetic stimuli mat inhibit insulin secretion. Such stimuli induce the expression of PGC-la and subsequently of the uncoupling protein-2 (UCP-2). Once induced UCP-2 favors a reduction of ATP production from glucose metabolism and therefore reduces insulin secretion. In addition, the expression of PGC-la was increased in liver and adipose tissue of an animal model of diet-induced obesity and diabetes. The inhibition of PGC-la promoted an increase of insulin secretion, an increase of peripheral insulin action, an improvement of insulin signal transduction and, surprisingly the reversal of diet-induced hepatic steatosis. Thus, PGC-la appears as an attractive potential target for therapeutics in diabetes and related diseases
Doutorado
Ciencias Basicas
Doutor em Clínica Médica

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Brito, Luiz Gustavo Oliveira. « Expressão imunohistoquímica do fator indutor de hipóxia 1-alfa (HIF-1?) em pacientes com câncer de mama localmente avançado ». Universidade de São Paulo, 2010. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17145/tde-16112011-195436/.

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Résumé :

Objetivos: Determinar a expressão imunohistoquímica do fator indutor de hipóxia 1-alfa (HIF-1-alfa) e suas variáveis associadas em pacientes com câncer de mama localmente avançado. Pacientes e método: Vinte e sete mulheres foram biopsiadas para diagnóstico histopatológico do carcinoma mamário e submetidas a tratamento quimioterápico pré-cirúrgico. Analisou-se a associação do HIF-1-alfa com idade, tamanho tumoral, grau histológico, estadio clínico, status hormonal e axilar, resposta clínica e patológica após tratamento quimioterápico, expressão do receptor de estrogênio, progesterona e cerbB2. Resultados: A expressão de HIF-1-alfa foi presente em 66,7% das pacientes. O único fator associado à sua presença foi o status axilar positivo (p=0,02), tendo permanecido durante a análise univariada. As demais variáveis não apresentaram associação estatisticamente significante. Conclusão: Existe uma associação estatisticamente significante entre o acometimento linfonodal e a presença de HIF-1-alfa em pacientes com câncer de mama localmente avançado.
Objectives: To assess the expression of HIF-1 and its associated variables with locally advanced breast cancer (LABC) patients. Methods: Twenty-seven women were submitted to incisional biopsy for histopathological diagnosis of breast carcinoma and undertaken to neoadjuvant chemotherapy (NACT). It was studied the association of HIF-1 with age, tumoral size, histological grade, clinical stage, hormonal and axillary status, clinical and pathological response after NACT, expression of estrogen and progesterone receptors, as well as the presence of cerbB2 antigen. Results: HIF-1-alpha expression was found in 66.7% of patients. Only axillary status was the associated factor with its presence (p=0.02), and remained after univariate analysis. The others did not present any significant statistically difference. Conclusion: There is a significant statistically association between axillary status and HIF-1-alpha expression in LABC patients.

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Souza, Fabiano Inácio de. « Estudo da ação das neuregulinas 1-alfa e 1-beta na regeneração nervosa. Estudo experimental em camundongos isogênicos (C57BL/6J) ». Universidade de São Paulo, 2008. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5140/tde-27052009-151145/.

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Résumé :

OBJETIVO: avaliar o efeito das neuregulinas 1-alfa e 1-beta na regeneração de nervos ciáticos de camundongos C57BL/6J, adultos, machos, através da técnica de tubulização. MÉTODOS: Utilizaram-se 18 animais, divididos em 3 grupos, implantando-se prótese de polietileno em falhas de 4,0 mm no nervo ciático esquerdo: grupo 1 contendo apenas colágeno purificado (Vitrogen®); grupo 2, colágeno associado a neuregulina 1-alfa; grupo 3 com colágeno e neuregulina 1-beta. O grupo controle foi formado por 6 segmentos de nervos ciáticos direitos. Após 4 semanas, os animais foram sacrificados; extraiu-se segmento do ponto médio do nervo regenerado no interior das próteses, padronizaram-se cortes histológicos e confecção das lâminas para análise histomorfométrica. Confrontaram-se os resultados estatisticamente. RESULTADOS: Os animais tratados com neuregulinas tiveram maior número de axônios mielinizados, com diferença estatisticamente significante quando comparados ao grupo colágeno. Não houve diferença estatística entre os grupos de neuregulinas 1-alfa e 1-beta. CONCLUSÃO: a adição de neuregulinas proporcionou aumento significativo do número de fibras mielinizadas.
PURPOSE: To evaluate the effect of neuregulins 1-alpha and 1-beta on the regeneration the sciatic nerves of male adult C57BL/6J mice, using the tubulization technique. METHODS: Eighteen animals were used, divided into three groups. A polyethylene prosthesis was implanted in a 4.0 mm defect of the left sciatic nerve, as follows: group 1 containing only purified collagen (Vitrogen®); group 2, collagen with neuregulin 1-alpha; group 3, collagen with neuregulin 1-beta. The control group was formed by six segments of right sciatic nerves. Four weeks later, the animals were sacrificed. A segment from the midpoint of the nerve regenerated inside the prostheses was extracted, histological sections were standardized and slides were made up for histomorphometric analysis. The results were statistically compared using the Tukey multiple comparisons test and Students t test. RESULTS: The animals treated with neuregulins had greater numbers of myelinized axons, with a statistically significant difference in relation to the collagen-only group. There was no statistical difference between the neuregulin 1-alpha and 1- beta groups. CONCLUSION: It was concluded that the addition of neuregulins provided a significant increase in the number of myelinized fibers.

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Pohl, Virgínia Heinze. « ANESTESIA EPIDURAL COM ALFA 2-AGONISTAS E LIDOCAÍNA PARA REALIZAÇÃO DE OVARIOSSALPINGOHISTERECTOMIA EM CADELAS ». Universidade Federal de Santa Maria, 2010. http://repositorio.ufsm.br/handle/1/10073.

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Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico
This study objective to determine the cardiorrespiratory effects and viability of the association between various alpha2-agonists and lidocaine via epidural in bitches submitted to ovaryhysterectomy. Fourty two bitches were castrated under lumbo-sacral epidural anesthesia with lidocaine 1% with vasoconstrictor (CON) or associated with 0,25 mg/kg of xylazine (XYL), 2 mg/kg of dexmedetomidine (DEX), 5 mg/kg of clonidine (CLO), 10 mg/kg of romifidine (ROM), or 30 mg/kg of detomidine (DET), with a total volume of 1ml/4kg. During the procedure, cardiac (HR) and respiratory (RR) rates, and systolic, mean and dyastolic arterial pressures were measured before epidural and every 10 minutes after the epidural injection. Also pH and blood gases were measured before, 30 and 60 minutes after epidural injection. If the animals presented disconfort signals, they were submitted to inhalatory anesthesia with isoflurane 5%, intubated and manteined with 1,5% ETiso. The duration of epidural block and pos-operatory analgesia were also measured. All animals in CON and DEX groups, five animals in ROM and CLO, four animals in XYL and three animals in DET needed complementation with inhalatory anesthesia. All groups, except CLO, presented decrease in HR. There was increase in blood pressures, and DET presented marked hypertesion.Values of RR, blood gases and duration of epidural block were similar between groups. Post-operatory analgesia was prolonged in XYL, persisting for up to four hours. None of the protocols tested was totally efficient, but xylazine prolonged post-operatory analgesia. The second chapter of this dissertation aimed to evaluate the correlation between visual analog scale (VAS), Melbourne pain scale and Von Frey filaments in the evaluation of postoperatory pain in bitches submitted to ovaryhysterectomy. The same animals were evaluated by two observers unaware of the protocol used, in one-hour intervals, using VAS, Melbourne pain scale and Von Frey filaments, applied around the surgical wound. A score of 50 mm in VAS or 13 points in the Melbourne pain scale were considered as the criterion for analgesic administration. VAS and Melbourne pain scale showed a good correlation, with r = 0,74. Correlation between EVA and Von Frey filaments was weak (r = -0,40). Correlation between Melbourne pain scale and Von Frey filaments was -0,37. VAS revealed to be the most sensitive scale. VAS and Melbourne pain scale determined a good correlation degree. We sugest a lower score in the Melbourne pain scale to be considered as criterion for analgesic administration.
Objetivou-se determinar a viabilidade e efeitos cardiorrespiratórios da associação entre diferentes agonistas a2-adrenérgicos e lidocaína via epidural para realização de ovariossalpingohisterectomia (OSH) em cadelas. Foram castradas 42 cadelas, as quais eram mantidas sob anestesia epidural lombo-sacral com lidocaína 1% com vasoconstrictor (CON) ou em associação com 0,25 mg/kg de xilazina (XIL), 2 mg/kg de dexmedetomidina (DEX), 5 mg/kg de clonidina (CLO), 10 mg/kg de romifidina (ROM), ou 30 mg/kg de detomidina (DET), perfazendo um volume final de 1ml/4kg. Avaliaram-se as frequências cardíaca (FC) e respiratória (f) e as pressões arteriais sistólica, média e diastólica antes da epidural e a cada 10 min pós-epidural e pH e gases sanguíneos antes da epidural e 30 e 60 min após. Ao menor sinal de desconforto frente ao procedimento, os animais eram submetidos à anestesia inalatória com 5% de isofluorano, intubados e mantidos com ETiso de 1,5%. Avaliou-se o tempo de bloqueio anestésico e analgesia pós-operatória. Todos os animais do CON e DEX, cinco animais do ROM e CLO, quatro animais do XIL e três do DET necessitaram de complementação com isofluorano. Todos os grupos, exceto CLO, apresentaram diminuição da FC após a epidural. Houve aumento das pressões arteriais em todos os grupos, observando-se hipertensão acentuada no DET. Os valores de ¦, gases sanguíneos e tempo de bloqueio anestésico não diferiram entre grupos. A analgesia pós-operatória foi mais duradoura no XIL, persistindo por até quatro horas. Nenhum dos protocolos foi totalmente eficiente para a realização do procedimento, porém a xilazina produziu analgesia pós-operatória mais duradoura. A segunda parte desta dissertação objetivou avaliar a correlação entre a escala visual analógica (EVA), escala de Melbourne e os filamentos de Von Frey, na avaliação da dor pós-operatória em cadelas submetidas à OSH. Para isso, as mesmas cadelas foram avaliadas em relação à dor pós-operatória por dois observadores cegos, em intervalos de uma hora, utilizando a EVA, a escala de Melbourne e os filamentos de Von Frey, aplicados ao redor da incisão cirúrgica. Foram considerados como critérios para administração da analgesia resgate uma pontuação de 50 mm na EVA ou de 13 pontos na escala de Melbourne. Os valores obtidos na EVA e na escala de Melbourne determinaram boa correlação, com r = 0,74. A correlação de EVA com os filamentos de Von Frey foi fraca (r = -0,40). Já a correlação entre a escala de Melbourne e os filamentos de Von Frey foi de -0.37. A EVA revelou-se a escala mais sensível. A EVA e a escala de Melbourne determinaram boa correlação, sugerindo que se considere uma pontuação menor na escala de Melbourne como critério para administração de analgesia resgate.

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Eberle, Andrea Stolf [UNESP]. « Cetoprofeno e expressão de citocinas TNF-alfa e IL-1 após hemorragia aguda em ratos ». Universidade Estadual Paulista (UNESP), 2007. http://hdl.handle.net/11449/98284.

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Made available in DSpace on 2014-06-11T19:29:17Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2007-11-22Bitstream added on 2014-06-13T20:19:22Z : No. of bitstreams: 1 eberle_as_me_botfm.pdf: 395672 bytes, checksum: c52ffaf5efef264884d6ad1f77cee96b (MD5)
Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Fármacos antiinflamatórios, inibidores da síntese de prostaglandinas, são muitas vezes administrados imediatamente antes da cirurgia, ou durante a mesma, para tratamento de dor pós-operatória. Se ocorrer hemorragia intraoperatória, o rim estaria sem a ação protetora das prostaglandinas, com possibilidade de pior lesão isquêmica. Entretanto, estudo mostrou menor lesão com o antiinflamatório cetoprofeno nessa situação. Em vista disso, o objetivo deste estudo foi pesquisar a expressão renal de citocinas TNFα e IL-1, em ratos que receberam cetoprofeno antes de serem submetidos à hemorragia aguda sem ressuscitação fluídica, relacionando esta expressão com o resultado histológico. Método. Este trabalho foi desenvolvido com 20 ratos Wistar machos, anestesiados com pentobarbital sódico, 50 mg. kg-1 por via intraperitoneal, e divididos em dois grupos submetidos a sangria de 30% da volemia, realizada em três momentos com tempo de 10 minutos entre eles. No grupo G1, 10 animais permaneceram apenas com infusão venosa contínua de solução de Ringer com lactato para reposição de perdas mínimas. No grupo G2, 10 animais também receberam, por via venosa, cetoprofeno 1,5 mg. kg-1, 60 minutos antes da hemorragia. Os atributos estudados foram: pressão arterial média, temperatura retal, hematócrito, concentrações séricas de TNF-α e IL-1, análise histológica do rim, imunomarcações teciduais renais de TNF-α e IL-1. Resultados. Os animais foram homogêneos quanto ao peso. Em G1, a redução da pressão arterial média foi intensa e em G2 houve redução, porém não significativa. Ambos os grupos já antes da hemorragia apresentaram animais com hipotermia, a qual foi mais intensa em G2. Em G2, o hematócrito foi significativamente maior que em G1. Os valores séricos de TNF-α já estavam elevados quando da hemorragia, em G1 e G2, porém muito mais neste último...
Anti-inflammatory drugs, inhibitors of prostaglandins synthesis, are several times administered immediately before or during surgery for postoperative pain relief. In case of intraoperative hemorrhage, the kidney would lose the protective action of the prostaglandin, with the possibility of a worse ischemic lesion. In this case, however, study has shown a smaller lesion with the use of the antiinflammatory drug ketoprofen. The aim of this study was to research the renal expression of cytokines TNF- and IL-1 in rats which have received ketoprofen before being submitted to acute hemorrhage without fluid resuscitation, connecting this expression with the histological result. Method: This study was developed with 20 male Wistars rats, anesthetized with 50 mg.kg-1 of sodium pentobarbital intraperitoneal, and divided in two groups submitted to a 30% volemia bleeding, performed in three moments with a 10 minutes lapse between them. In the group G1, 10 animals remained only with continuous venous infusion of lactated Ringer solution to replace the minimum loss. In the group G2, 10 animals received 1,5 mg.kg-1 of ketoprofen intravenously as well, 60 minutes before the hemorrhage. The attributes studied were: medium artery blood pressure, rectal temperature, hematocrit, serum concentration of cytokines TNF- and IL-1, histological analysis of the kidney, immunostaining of TNF- and IL-1 in renal tissues. Results: The animals were homogeneous in weight. The group G1 showed an intense reduction of the medium artery blood pressure while the group G2 showed a non significative reduction. The animals in both groups had already presented hypothermia before the hemorrhage, which was more intense in group G2. Also in this group, the hematocrit was considerably larger than in group G1. The serum values of TNF- were already high at the time of first hemorrhage... (Complete abstract click electronic access below)

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Quagliato, Júnior Reynaldo 1943. « Considerações a respeito da paracoccidioidomicose e sua correlação com niveis sericos de alfa-1-antitripsina ». [s.n.], 1988. http://repositorio.unicamp.br/jspui/handle/REPOSIP/312275.

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Orientador : Walter Pinto Junior
Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas
Made available in DSpace on 2018-07-15T09:36:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 QuagliatoJunior_Reynaldo_D.pdf: 2691851 bytes, checksum: b2debba5b4bf661b0cd35cc3f74eeb7d (MD5) Previous issue date: 1988
Resumo: Na Disciplina de Pneumologia, ao examinarmos pacientes com Paracoccidioidomicose nos ultimos anos, verificamos que esta doença acometia muito mais lavradores do sexo masculino e da raça caucasóide. Por outro lado, sabemos que a deficiência de al-AT,.que ocorre mais na raça caucasóide, leva a lesão do parênquima pulmonar e, consequentemente, Enfisema do tipo Pan-Iobular...Observação: O resumo, na integra, podera ser visualizado no texto completo da tese digital
Abstract: Jn the last slxteen years in the Department of Lung Dlseases, we have studied patients with Paracoccldioidomycosi~ and observed that thls condition has higher incidence in farmer whlte men. In the other way the CXI-AT deficiency occurs more ln white men and affects the pulmonary parenchyma causing Pan-IQbular Emphysema...Note: The complete abstract is available with the full electronic digital thesis or dissertations.
Doutorado
Doutor em Medicina

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Beltrame, Luiz Paulo. « Avaliação da microalbuminuria e da alfa-1 microglobulina em pacientes soro-positivos para hepatite C ». [s.n.], 2000. http://repositorio.unicamp.br/jspui/handle/REPOSIP/310761.

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Orientador: Maria Almerinda Vieira Fernandes Ribeiro Alves
Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas
Made available in DSpace on 2018-07-27T10:23:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Beltrame_LuizPaulo_M.pdf: 5682775 bytes, checksum: 7814fb084f0c86a65c60b28361d06fc4 (MD5) Previous issue date: 2000
Resumo: Avaliamos a microalbuminúria e a alfa-l microglobulina urinária em 104 doadores de sangue, descobertos serem portadores de hepatite C, na triagem sorológica a que foram submetidos no ato da doação. A microalbuminúria foi usada como marcador precoce de lesão glomerular renal, e a alfa-l microglobulina foi usada como marcado r de lesão tubular renal. Todos os indivíduos eram assintomáticos, apresentavam provas de funções hepática e renal normais, sedimento urinário normal, e ausência de macroproteinúria. Enquanto praticamente todos os indivíduos ( 98,1% ) apresentaram resultados nonnatS para a alfa-l microglobulina, encontramos microalbuminúria em 12 dos 104 doadores ( 11,5% ). Observamos associação (p < 0,01) entre a presença de microalbuminúria e o achado de crioglobulinas e fatores reumatóides no soro, detectados respectivamente em 26,4% e 17,5% dos pacientes do grupo estudado. A presença de fator reumatóide e crioglobulinas estiveram, por sua vez, associadas entre si, e com os níveis elevados de gama-glutamil-transferase e de gamaglobulinas séricas (p < 0,01); com níveis elevados de anticorpos contra o vírus da hepatite C, (relação DO/C maior ou igual a 3), e com a etnia (raça negra) (p < 0,05). Não observamos nos 104 doadores soro-positivos para hepatite C associação entre a presença de crioglobulinas e fatores reumatóides circulantes com elevação da alanina-amino-transferase, ou decréscimo das frações C3 e C4 do complemento sérico. Concluímos que em indivíduos portadores de hepatite C, mesmo com funções hepática e renal normais, a presença de microalbuminúria deveria ser avaliada quando houver crioglobulinas e/ou fatores reumatóides circulantes
Abstract: One hundred and four individuals found to be serurn-positive for hepatitis C during blood donation, were evaluated for microalbuminuria (for evaluation of glomerular proteinuria) and urinary alpha-1micro- globulin excretion (for evaluation of tubular proteinuria). All were asymptomatic and presented normal renal and hepatic function, normal urine sedimentation and absence of macroproteinuria. While practica1ly a1l (98.1 %) presented normallevels of alpha-1 microglobulin, we found microalbuminuria in 12 out of 104 patients (11.5%). We observed correlation between microalbuminuria and the presence of cryoglobulinemia and circulating rheumatoid factor (p<0.01). The presence of cryoglobulinemia and rheumatoid factor in these individuals were related.to elevated levels ofhepatitis C vírus antibodies (p<0.05), ethnic background (non-white) (p<0.05), elevated levels of gamma-globulin (p<0.01) and of gamma-glutamyl transferase (p<0.01). We found no relation between the presence of microalbuminuria and serurn levels of alanineaminotransferase, either with decreased in C3 and C4 fractions of the serurn complemento Therefore we concluded thàt even in asymptomatic iIÍdividuals with normal renal and hepatic functions, the presence of microalbuminuria should be evaluated when rheumatoid factor and/or cryoglobulinemia are present in serum, with the purpose of identify initial renal disease
Mestrado
Clinica Medica
Mestre em Clinica Medica

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Eberle, Andrea Stolf. « Cetoprofeno e expressão de citocinas TNF-alfa e IL-1 após hemorragia aguda em ratos / ». Botucatu : [s.n.], 2007. http://hdl.handle.net/11449/98284.

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Orientador: Yara Marcondes Machado Castiglia
Banca: Maria Rita Parisi Fortes
Banca: Luiz Vicente Garcia
Resumo: Fármacos antiinflamatórios, inibidores da síntese de prostaglandinas, são muitas vezes administrados imediatamente antes da cirurgia, ou durante a mesma, para tratamento de dor pós-operatória. Se ocorrer hemorragia intraoperatória, o rim estaria sem a ação protetora das prostaglandinas, com possibilidade de pior lesão isquêmica. Entretanto, estudo mostrou menor lesão com o antiinflamatório cetoprofeno nessa situação. Em vista disso, o objetivo deste estudo foi pesquisar a expressão renal de citocinas TNFα e IL-1, em ratos que receberam cetoprofeno antes de serem submetidos à hemorragia aguda sem ressuscitação fluídica, relacionando esta expressão com o resultado histológico. Método. Este trabalho foi desenvolvido com 20 ratos Wistar machos, anestesiados com pentobarbital sódico, 50 mg. kg-1 por via intraperitoneal, e divididos em dois grupos submetidos a sangria de 30% da volemia, realizada em três momentos com tempo de 10 minutos entre eles. No grupo G1, 10 animais permaneceram apenas com infusão venosa contínua de solução de Ringer com lactato para reposição de perdas mínimas. No grupo G2, 10 animais também receberam, por via venosa, cetoprofeno 1,5 mg. kg-1, 60 minutos antes da hemorragia. Os atributos estudados foram: pressão arterial média, temperatura retal, hematócrito, concentrações séricas de TNF-α e IL-1, análise histológica do rim, imunomarcações teciduais renais de TNF-α e IL-1. Resultados. Os animais foram homogêneos quanto ao peso. Em G1, a redução da pressão arterial média foi intensa e em G2 houve redução, porém não significativa. Ambos os grupos já antes da hemorragia apresentaram animais com hipotermia, a qual foi mais intensa em G2. Em G2, o hematócrito foi significativamente maior que em G1. Os valores séricos de TNF-α já estavam elevados quando da hemorragia, em G1 e G2, porém muito mais neste último... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo)
Abstract: Anti-inflammatory drugs, inhibitors of prostaglandins synthesis, are several times administered immediately before or during surgery for postoperative pain relief. In case of intraoperative hemorrhage, the kidney would lose the protective action of the prostaglandin, with the possibility of a worse ischemic lesion. In this case, however, study has shown a smaller lesion with the use of the antiinflammatory drug ketoprofen. The aim of this study was to research the renal expression of cytokines TNF- and IL-1 in rats which have received ketoprofen before being submitted to acute hemorrhage without fluid resuscitation, connecting this expression with the histological result. Method: This study was developed with 20 male Wistars rats, anesthetized with 50 mg.kg-1 of sodium pentobarbital intraperitoneal, and divided in two groups submitted to a 30% volemia bleeding, performed in three moments with a 10 minutes lapse between them. In the group G1, 10 animals remained only with continuous venous infusion of lactated Ringer solution to replace the minimum loss. In the group G2, 10 animals received 1,5 mg.kg-1 of ketoprofen intravenously as well, 60 minutes before the hemorrhage. The attributes studied were: medium artery blood pressure, rectal temperature, hematocrit, serum concentration of cytokines TNF- and IL-1, histological analysis of the kidney, immunostaining of TNF- and IL-1 in renal tissues. Results: The animals were homogeneous in weight. The group G1 showed an intense reduction of the medium artery blood pressure while the group G2 showed a non significative reduction. The animals in both groups had already presented hypothermia before the hemorrhage, which was more intense in group G2. Also in this group, the hematocrit was considerably larger than in group G1. The serum values of TNF- were already high at the time of first hemorrhage... (Complete abstract click electronic access below)
Mestre

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SOUZA, RAFAEL CRUZ. « INFORMATION ANALYSIS AND ALFA CONSTRUCTION FOR THE PORTFOLIO OPTIMIZATION PROCESS ». PONTIFÍCIA UNIVERSIDADE CATÓLICA DO RIO DE JANEIRO, 2000. http://www.maxwell.vrac.puc-rio.br/Busca_etds.php?strSecao=resultado&nrSeq=2768@1.

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Résumé :

CONSELHO NACIONAL DE DESENVOLVIMENTO CIENTÍFICO E TECNOLÓGICO
Esta dissertação apresenta um panorama geral sobre o processo de gerenciamento ativo de carteiras, focando exclusivamente nas duas primeiras fases: a ciência de análise de informação e o processo de construção de alfas. Desenvolve-se analiticamente a equação de Valor Adicionado (VA) mostrando que o índice Information Ratio (IR) é diretamente proporcional à quantidade de valor que se pode adicionar e, portanto, um excelente índice para comparação de estratégias. Há um capítulo destinado à definição e ao estudo do IR onde se mostra os prós e contras de sua utilização. Para que se justifique a análise de uma informação, deve haver um embasamento econômico/financeiro mínimo que mostre algum poder de previsão de retorno. Caso contrário, estaria-se desencadeando um perigoso processo de Data Mining, que pode mascarar a análise de informação fazendo parecer que existe informação onde na verdade não há. Assim, a dissertação apresenta, ainda, um capítulo destinado somente ao estudo dos principais índices financeiros utilizados pela indústria de fundos, mostrando, inclusive analiticamente, porque alguns deles são indicados para previsão de retorno.Em seguida, utilizando-se o software desenvolvido em Matlab com banco de dados em ACCESS, analisa-se todos os índices aqui estudados para o período histórico compreendido entre Jan/1998 e Dez/1999. Os resultados mostram que os índices mais populares, como o Book-to-Price, apresentam os maiores níveis de IR. Por fim, explica-se o processo de construção de alfas, que é, em última instância, o input básico para o processo de otimização de carteiras. Enfatiza-se o fenômeno de - alpha eating -, explicando-o e mostrando como evitá-lo.
This dissertation presents an overview about the active portfolio management process focusing exclusively on the first two stages: the information analysis science and alpha building. The Value Added (VA) formula is analytic developed showing that the Information Ratio (IR) is directly proportional to the amount of value that a strategy can add, and therefore, is an excellent ratio for comparing different strategies. On an exclusive chapter the IR is defined and studied demonstrating the advantages and disadvantages of it s use.For an information to be analyzed there must be a minimum economic/financial background that justifies some return forecasting power.Otherwise, we could be starting a data mining process that can fool information analysis into believing that information exists when it does not. So on, this dissertation presents a chapter devoted to the study of the main financial ratios used by the asset management industry, demonstrating, even analytically, why some financial ratios can predict returns. Next, using a software developed on Matlab framework capturing data from an ACCESS database, all the financial ratios studied in this dissertation are analyzed for the period going from Jan/1998 to Dez/1999. The results obtained show that the most frequently used financial ratios, as the book-to-price ratio for example, are the ones which better perform in terms of IR.Concluding, alpha building, which is after all the basic input for portfolio optimization, is explained. The chapter emphasizes the alpha eating phenomenon explaining how it is detonated and how it can be avoided. .

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Matsumoto, Fabiana Santos. « Caracterização das proteínas do saco vitelínico de embriões bovinos Bos indicus ». Universidade de São Paulo, 2007. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/10/10132/tde-21052007-125151/.

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Résumé :

O saco vitelínico é uma das membranas embrionárias que desempenham um papel importante para a sobrevivência inicial do embrião em muitas espécies de mamíferos, além de produzir proteínas necessárias para o desenvolvimento do mesmo. Foram coletados 17 embriões bovinos, em diferentes períodos gestacionais afim de identificar as proteínas alfafetoproteína, alfa- 1 antitripsina e transferrina, presentes no saco vitelínico destes,para tanto realizou-se a técnica de Western Blot com eletroforese em gel de poliacrilamida, SDS-PAGE a 6%. Os géis, após a corrida, foram corados com Comassie blue, e as membranas de nitrocelulose, após a transferência, com Ponceau. Utilizaram-se os anticorpos monoclonal para alfafetoproteína anti-camundongo, monoclonal, receptpr de transferrin anti-camundongo IgG1, e policlonal para alfa- 1 antitripsina anti-coelho como anticorpos primário e conjugado para peroxidase e fosfatase como secundários. A revelação foi do tipo colorimétrica-fosfatase alcalina e por ECL. O saco vitelínico apresentou-se bem desenvolvido até os 50 dias de gestação, onde, a partir desse período o processo de involução está bem caracterizado Em algumas amostras do saco vitelínico detectamos a presença da alfafetoproteina, alfa-1 antitripsina e da transferrina, porém em algumas amostras as bandas estavam fracas, mostrando assim, que os anticorpos reagem com as proteínas bovinas. O fato de aparecerem bandas fracas pode estar relacionado a uma fraca reação cruzada por se tratar de um anticorpo não específico.
In many species of mammals, the yolk sac is one of the embrionary membranes that plays an important role in the embryo´s initial survival, as well as, in the manufacturing of the necessary proteins for its development. In order to identify the proteins: alfafetoprotein, alfa 1 - antitrypsin, and transferrin present in the cow´s embryo´s yolk sac, 17 bovine embryos were collected in different pregnancy periods. This procedure was performed by Western Blot Technique with a polyacrylamide gel electrophoresis, SDS-PAGE, at 6%. Gels following the electrophoresis, where tainted with Comassie blue, and the membranes of Nitrocellulose, following their transference (the proteins that were present in the gel go to the membrane), with Ponceau. Monoclonal Antibody mouse anti human α-fetoprotein, alphafetoprotein mouse monoclonal antibody, transferrin receptor mouse IgG1, and rabbit polyclonal to alpha 1 antitrypsin were used as primary antibodies, and Peroxidase labelled antimouse e Peroxidase labelled antirabbit e anti-mouse IgG- Alkaline Fosfatase as secundary ones. The membrane´s revelation was of the alcaline fosfatase colormetric type and by ECL. The yolk sac was presented well developed until the 50 days of gestation, where to break of this period the involution process well it is characterized. In some of the yolk sac samples we detected the presence of alfafetoprotein, alfa 1- antitrypsin, and transferrin, however, the bands in some specimens (samples) were weak, demonstrating that the antibodies react with the bovine proteins. The fact that weak bands appeared might be related to a weak cross reaction since we are dealing with a non specific antibody.

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Silva, Lucélia Magalhães da. « DESENVOLVIMENTO E VALIDAÇÃO DE MÉTODOS CROMATOGRÁFICOS PARA AVALIAÇÃO DE INTERFERON-ALFA 2a EM FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS ». Universidade Federal de Santa Maria, 2009. http://repositorio.ufsm.br/handle/1/5904.

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Résumé :

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior
The interferon is a cytokine with antiviral, antiproliferative, and immunomodulatory properties. It is a protein synthesized by cells in response to viral infection, producing successive biochemistry alterations. The chromatographic methods for evaluation of recombinant interferon-alfa 2a (rhIFN-α2a) in pharmaceutical products were validated in the present work. The reversed-phase liquid chromatography method (RP-LC) was developed and validated using a Jupiter C4 column (250 mm x 4.6 mm), maintained at ambient temperature (25°C). The mobile phase A consisted of 0.1% trifluoroacetic acid (TFA) and mobile phase B consisted of 0.1% TFA in acetonitrile, run in gradient: 0.01 1 min, 38% of B; 1 5 min, 38 43% of B; 5.01 20 min, 43 45% of B; 20.01 30 min, 45 48% of B; 30.01 40 min linear back to 38% of B and 40 42 min, 38% of B. The flow rate used was 1 mL/min with detection at 214 nm. The chromatographic separation was obtained within 42 min and it was linear in the concentration range of 0.5 50 MIU/mL (r2=0.9999). The size exclusion method was developed and validated using a BioSep-SEC-S 2000 (300 mm x 7.8 mm), maintained at ambient temperature (25°C). The mobile phase consisted of 1mM potassium phosphate monobasic, 8mM sodium phosphate dibasic and 200mM sodium chloride buffer, pH 7.4, run at a gradient flow rate: 0.01 20 min, 0.5 mL/min; 20 25 min, 0.5 1.7 mL/min; 25 35 min, 1.7 mL/min; 35 38 min, 1.7 0.5 mL/min; 38 40 min, 0.5 mL/min. The method was linear in the concentration range of 0.5 - 50 MIU/mL (r2=0.9996). The procedures were validated by the parameters of specificity, linearity, precision, accuracy, robustness, limit of quantitation and limit of detection. The methods were applied for the evaluation of the rhIFN-α2a in pharmaceutical products, contributing for the establishment of alternatives which improve the quality control, assuring the safety and therapeutic efficacy of the biological product.
O interferon é uma citocina que possui ação antiviral, imunomoduladora e antiproliferativa. É uma proteína sintetizada pelas células em resposta a infecção viral, gerando sucessivas alterações bioquímicas. No presente trabalho foram validados métodos cromatográficos para a avaliação de interferon-alfa 2a (rhIFN-α2a) em produtos farmacêuticos. O método por cromatografia líquida em fase reversa (CL-FR) foi desenvolvido e validado empregando coluna Júpiter C4 (250 mm x 4,6 mm), mantida a temperatura ambiente (25°C). A fase móvel A foi composta de ácido trifluoracético 0,1% e a fase móvel B de ácido trifluoracético 0,1% em acetonitrila, eluídas no gradiente: 0,01 1 min, 38% de B; 1 5 min, 38 43% de B; 5,01 20 min, 43 45% de B; 20,01 30 min, 45 48% de B; 30,01 40 min, 48 38% de B, mantendo-se nesta proporção até 42 min. Utilizou-se vazão de 1 mL/min e detecção no ultravioleta a 214 nm. A separação cromatográfica foi obtida no tempo de 42 min, sendo linear na faixa de concentração de 0,5 - 50 MUI/mL (r2=0,9999). Paralelamente, desenvolveu-se e validou-se método cromatográfico por exclusão molecular (CL-EM) empregando coluna BioSep-SECS 2000 (300 mm x 7,8 mm), mantida a temperatura ambiente (25°C). A fase móvel foi composta de tampão fosfato de potássio monobásico 1mM, fosfato de sódio dibásico 8mM e cloreto de sódio 200mM, pH 7,4, eluída no gradiente de fluxo: 0,01 20 min, 0,5 mL/min; 20 25 min, 0,5 1,7 mL/min; 25 35 min, 1,7 mL/min; 35 38 min, 1,7 0,5 mL/min; 38 40 min, 0,5 mL/min. O método foi linear na faixa de concentração de 0,5 - 50 MUI/mL (r2=0,9996). Ambos os procedimentos foram validados com base nos parâmetros de especificidade, linearidade, precisão, exatidão, robustez, limite de quantificação e detecção. Os métodos foram aplicados para avaliação de rhIFN-α2a em produtos farmacêuticos, contribuindo para o estabelecimento de alternativas que aprimoram o controle da qualidade, garantindo a segurança e eficácia terapêutica do produto biológico.

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Pori, Matteo <1983&gt. « Sintesi di molecole biologicamente attive con tecniche chemoenzimatiche:beta-lattami, profeni e alfa-amminoacidi non naturali ». Doctoral thesis, Alma Mater Studiorum - Università di Bologna, 2013. http://amsdottorato.unibo.it/5379/1/Matteo_Pori_tesi.pdf.

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Résumé :

Il progetto di ricerca di questa tesi è stato focalizzato sulla sintesi di tre classi di molecole: β-lattami, Profeni e α-amminonitrili, utilizzando moderne tecniche di sintesi organica, metodologie ecosostenibili e strategie biocatalitiche. I profeni sono una categoria di antiinfiammatori molto diffusa e in particolare abbiamo sviluppato e ottimizzato una procedura in due step per ottenere (S)-Profeni da 2-arilpropanali raceme. Il primo step consiste in una bioriduzione delle aldeidi per dare i relativi (S)-2-Aril Propanoli tramite un processo DKR mediato dall’enzima Horse Liver Alcohol Dehydrogenase. Il secondo, l’ossidazione a (S)-Profeni, è promossa da NaClO2 e TEMPO come catalizzatore. Con lo scopo di migliorare il processo, in collaborazione con il gruppo di ricerca di Francesca Paradisi all’University College Dublino abbiamo immobilizzato l’enzima HLADH, ottenendo buone rese e una migliore enantioselettività. Abbiamo inoltre proposto un interessante approccio enzimatico per l’ossidazione degli (S)-2-Aril Propanoli utilizzando una laccasi da Trametes Versicolor. L’anello β-lattamico è un eterociclo molto importante, noto per essere un interessante farmacoforo. Abbiamo sintetizzato nuovi N-metiltio beta-lattami, che hanno mostrato un’attività antibatterica molto interessante contro ceppi resistenti di Staphilococcus Aureus prelevati da pazienti affetti da fibrosis cistica. Abbiamo poi coniugato gruppi polifenolici a questi nuovi β-lattami ottenendo molecule antiossidanti e antibatteriche, cioè con attività duale. Abbiamo poi sintetizzato un nuovo ibrido retinoide-betalattame che ha indotto differenziazione si cellule di neuroblastoma. Abbiamo poi sfruttato la reazione di aperture dell’anello monobattamico tramite enzimi idrolitici, con lo scopo di ottenere β-amminoacidi chirali desimmetrizzati come il monoestere dell’acido β–amminoglutammico. Per quando riguarda gli α-amminonitrili, è stato sviluppato un protocollo di Strecker. Le reazioni sono state molto efficienti utilizzando come fonte di cianuro l’acetone cianidrina in acqua, utilizzando differenti aldeidi e chetoni, ammine primarie e secondarie. Per mettere a punto una versione asimmetrica del protocollo, abbiamo usato ammine chirali con lo scopo di ottenere nuovi α-amminonitrili chirali.
The research project of this thesis has been focused on the synthesis of three class of molecules: β-lactams, Profens and α-aminonitriles by using modern techniques of organic synthesis, favouring sustainable and green methodologies, especially biocatalytic strategies. Profens are a very important and widespread category of pain killer and in particular we developed and optimized a two steps procedure to obtain (S)-Profens from racemic 2-aryl propanals. The first step was a bioreduction of the aldehydes to (S)-2-Aryl Propanols with a DKR process mediated by Horse Liver Alcohol Dehydrogenase (HLADH); the second one was a “green oxidation” to (S)-Profens promoted by NaClO2 and TEMPO/NaClO as catalyst. To improve the whole two-step process, in a collaboration with the research group of Francesca Paradisi at the University College of Dublin we immobilized a modified HLADH, with good yields and better enantioselectivity. We also proposed an interesting enzymatic approach for the oxidation of (S)-2-Aryl Propanols by using Laccase from Trametes Versicolor. β-lactam ring is a very important heterocycle, known to be an interesting pharmacophore. We synthesized new N-methylthio monobactams which showed an interesting antibacterial activity against resistant strains of Staphilococcus Aureus collected from patients of cystic fibrosis. We then conjugated polyphenolic groups to the new monobactams obtaining molecules with antioxidant and antibacterial with dual-activity. A new hybrid retinoid-β-lactam was developed which induced differentiation on neuroblastoma cells. The ring opening of monobactams by hydrolytic enzymes was investigated to access desymmetrizated chiral β-aminoacids such as beta-aminoglutamic acid monoesters. For what concerns the third class of molecules reported, the α-aminonitriles, a new Strecker protocol was developed. Reactions worked very well in water by using acetone cyanohydrin as cyanide source with different aldehydes and ketones and primary or secondary amines; to provide an asymmetric version of our protocol we used chiral amines from chiral pool obtaining new chiral α-aminonitriles.

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Andrade, Andre Luis Lugnani de. « Expressão do fator de transcrição HIF - 1'alfa' em condrocitos humanos cultivados em condições normais de oxigenio ». [s.n.], 2006. http://repositorio.unicamp.br/jspui/handle/REPOSIP/309649.

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Orientador: Ibsen Bellini Coimbra
Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas
Made available in DSpace on 2018-08-07T22:55:15Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Andrade_AndreLuisLugnanide_M.pdf: 2450375 bytes, checksum: f33edb219ba25e56f663f1256a99bbeb (MD5) Previous issue date: 2006
Resumo: Introdução: Os condrócitos da cartilagem articular vivem em um ambiente com baixa concentração de oxigênio. Nestas condições, a proteína do fator induzido por hipóxia (HIF-1a) mantém-se estável e ativa genes que são fundamentais na homeostase do oxigênio. A expressão do HIF-1a aumenta, em joelhos com osteoartrite (OA), principalmente nas áreas mais afetadas pela degeneração. Os condrócitos são capazes de produzir mediadores inflamatórios, como a interleucina-1 (IL-1) e o fator de necrose tumoral a (TNF-a), que estimulam a produção de prostaglandinas, metaloproteinases e óxido nítrico e relacionam-se com o início e com a progressão da osteoartrite. Os antiinflamatórios são drogas freqüentemente utilizadas no tratamento sintomático da OA. Material e Método: condrócitos humanos de joelhos osteoartríticos cultivados em suspensão e em condições normais de oxigênio foram divididos em quatro grupos: 1) controle, 2) estimulados com IL-1 ou TNF-a, 3) estimulados com meloxicam ou parecoxibe e 4) estimulados com meloxicam ou parecoxibe associados a IL-1 ou TNF-a. Os grupos foram submetidos à extração de RNA (ácido ribonucléico) e de proteína nuclear. O RNA foi convertido em cDNA, sendo então realizada a reação de PCR em tempo real para verificar a expressão do HIF-1a. As proteínas nucleares foram extraídas, quantificadas e analisadas pela técnica de Western Blotting. Resultados: Foi detectada a expressão de HIF-1a e cDNA de HIF-1a em todos os grupos de condrócitos cultivados em suspensão em tensões normais de oxigênio, não havendo diferenças significativas entre os grupos. Discussão: a meia-vida do HIF-1a é extremamente curta em normóxia e marcadamente prolongada em hipóxia, por isso muitos pesquisadores acreditam não ser possível a detecção da proteína do HIF-1a em condrócitos cultivados em condições normais de oxigênio. Neste estudo foi possível constatar a expressão do HIF-1a em normóxia, possivelmente devido ao modelo de cultura utilizado. O estímulo com IL-1, TNF-a e inibidores da COX-2 não alterou a expressão de HIF-1a. Condrócitos oriundos de articulações osteoartríticas avançadas poderiam apresentar resistência à ação das citocinas
Abstract: Introduction: The chondrocytes of joint surface live in low concentration of oxygen environment. In this condition, the hypoxia inducible factor 1 a (HIF-1a) becomes stable and regulates the expression of genes that are important for oxygen homeostasis. The expression of HIF-1a mRNA is augmented in chondrocytes from osteoarthritic knees, especially in more degenerated areas. Chondrocytes are capable of producing inflammatory mediators, such as interleukin 1 (IL-1) and tumoral necrosis factor a (TNF-a), that stimulate the production of prostaglandin, metalloproteinases and nitric oxide, correlated with the onset and progression of osteoarthritis. Antiinflammatory drugs are frequently used in the treatment of symptoms of osteoarthritis. Material e Methods: human chondrocytes from osteoarthritic knees were cultivated in suspension and in normal tension of oxygen. The cells were divided in 4 groups: control, stimulated with IL-1 or TNF-a, stimulated with meloxicam or parecoxib and the last one stimulated with meloxicam or parecoxib and IL-1 or TNF-a. Nuclear protein and RNA were extracted from these cells. cDNA was synthesized from RNA and real time PCR was performed with this product in order to determine HIF-1a expression. Nuclear protein was analyzed using the Western-Blotting method. Results: HIF-1a and HIF-1a mRNA was detectable in all cell groups, and there was not a statistic significant difference between them. Discussion: As half live of HIF-1a is extremely short when in normoxic and greater in hypoxic conditions, many researchers believe it is not possible to detect this protein in chondrocytes cultivated in normoxic environment. Our results presented expression of HIF-1a in normal oxygen tensions, probably due to the fact that chondrocytes were cultivated in suspension. As chondrocytes were obtained from advanced osteoarthritic knees and in such conditions the cells can be more resistant to the action of cytokines, this could explain why IL-1, TNF-a and antiinflamatory did not result in modification of HIF-1a
Mestrado
Clinica Medica
Mestre em Clinica Medica

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Ribeiro, Maisa. « Expressão das proteínas CD90 e HIF-1 alfa no microambiente tumoral do carcinoma espinocelular de boca ». Universidade Federal de Goiás, 2015. http://repositorio.bc.ufg.br/tede/handle/tede/4608.

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Submitted by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2015-10-09T12:38:26Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Maisa Ribeiro - 2015.pdf: 1621645 bytes, checksum: 2b3a1e65f1e53b4a1264cf3febb2c630 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5)
Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2015-10-09T12:41:15Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Maisa Ribeiro - 2015.pdf: 1621645 bytes, checksum: 2b3a1e65f1e53b4a1264cf3febb2c630 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5)
Made available in DSpace on 2015-10-09T12:41:15Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação - Maisa Ribeiro - 2015.pdf: 1621645 bytes, checksum: 2b3a1e65f1e53b4a1264cf3febb2c630 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Previous issue date: 2015-02-19
Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq
In the lesions carcinomatous, low oxygen tension plays a crucial step in the self-renewal, metastatic potential, and therapy resistance of cancers. To adapt to the hypoxic microenvironment, neoplastic cells activate hypoxia-induced factor-1 alpha (HIF-1 alpha), which may mediates invasion and metastasis. In addition, the human THY-1 (CD90) cell surface protein mediates cell adhesion expressed in stem cells, and seens to drive tumor development in some malignant tumors. The present study investigates HIF-1 alpha (n=98) and CD90 (n=97) expression in oral squamous cell carcinoma (OSCC) and metastatic lymph nodes (n=24), the intratumoral region and the invasive front, by immunohistochemistry. Furthermore, clinicopathological data revised from the medical records. In superficial OSCCs, most tumor cells overexpressed HIF-1 alpha, whereas was restricted in the intratumoral region in invasive conventional SCCs. Interestingly, metastatic lymph nodes (91.7%, p=0.001), and intratumoral regions of its corresponding primary tumors (83.3%, p<0.001) were invaded by HIF-1 alpha-positive neoplastic cells. Overall survival was poor in patients with nodal involvement. CD90 was expressed mostly in microvessels and granulocyte cells similar to mast cells. These cells expressed CD90 mostly in the peritumoral region of invasive SCC (p<0.001). Microvessels CD90 positive were higher in the intratumoral region (p=0.032). Interesting, mast cell and microvessels positively correlated in OSCC (p=0.006; r²=0.077). In conclusion, hypoxic environment may facilitate regional metastasis and serve as a potential diagnostic and prognostic marker in OSCC primary tumors. Microvessels CD90 positive seems to promote tumor growth except in BSCC. Mast cell may occur via CD90 for tumor progression.
Nas lesões carcinomatosas a baixa tensão de oxigênio desempenha um passo crucial para a auto-renovação, potencial metastático, e resistência à terapia no câncer. Para se adaptar ao ambiente hipóxico, células neoplásicas ativam o fator induzido por hipóxia-1 alfa (HIF-1 alfa), que pode facilitar a invasão e metástase. Além disso, o THY-1 (CD90) humano, uma proteína de superfície celular expressa em células estaminais, medeia a adesão celular, e parece promover o desenvolvimento em alguns tumores malignos. O presente estudo analisou a expressão das proteínas HIF-1 alfa (n = 98) e CD90 (n = 97) no carcinoma espinocelular de boca (CEC de boca) e linfonodos metastáticos (n=24), na região intratumoral e no fronte de invasão, por meio de imunoistoquímica. Além disso os dados clinicopatológicos foram revisados a partir dos prontuários médicos e a sobrevida foi analisada. No CEC microinvasivo, a maioria das células tumorais apresentaram superexpressão do HIF-1 alfa, enquanto que no CEC invasivo a superexpressão foi restrita na região intratumoral. Verificou-se que em linfonodos metastáticos (91,7%, p = 0,001), e regiões intratumorais dos seus tumores primários correspondentes (83,3%, p <0,001) houve forte expressão do HIF-1 alfa em células neoplásicas. A sobrevida global foi pior em pacientes com metástase regional. A proteína CD90 foi expressa principalmente em microvasos e células de granulócitos semelhantes aos mastócitos. Estas células expressaram CD90 principalmente na região fronte de invasão do CEC invasivo (p<0,001). A média de microvasos CD90 positivo foi maior na região intratumoral (p=0,032). Interessantemente, mastócitos e microvasos foram positivamente correlacionados no CEC de boca (p=0,006; r²=0,077). Em conclusão, o ambiente hipóxico pode facilitar metástases regionais e funcionar como um potencial marcador de diagnóstico e prognóstico em tumores primários do CEC de boca. Os microvasos CD90 positivo parecem promover o crescimento do tumor, exceto no carcinoma escamoso basalóide (CEB). Os mastócitos ativados via CD90 podem contribuir com a progressão do tumor.

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Faria, Elisangela Jacinto de. « Analise dos alelos S e Z da alfa 1 antitripsina em uma amostra de pacientes fibrocisticos ». [s.n.], 2002. http://repositorio.unicamp.br/jspui/handle/REPOSIP/308595.

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Orientador : Carmen Silvia Bertuzzo
Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas
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Resumo: A fibrose cística é uma alteração genética que cursa principalmente com manifestações pulmonares e pancreáticas. A correlação genótipo-fenótipo da fibrose cística é motivo de árduos estudos. Somente a correlação com a insuficiência pancreática foi encontrada. Percebeu-se, também, que o curso e a severidade da manifestação pulmonar não estão correlacionados com o genótipo CFTR. A alfaI antitripsina inibe as proteases que desencadeiam as reações inflamatórias do plasma. Seu papel inibitório mais importante é o que realiza contra a elastase leucocitária. Como a deficiência da alfaI antitripsina tem uma manifestação pulmonar relevante e é freqüente em nosso meio, acredita-se que ela possa modular a manifestação pulmonar dos pacientes fibrocísticos. Neste estudo, todos os pacientes estavam sendo avaliados clinica e radiologicamente de acordo com sua evolução clinica, aspectos radiológicos, prova de função pulmonar e saturação de oxigênio. Dos 70 pacientes avaliados, 17 tinham os dois alelos para a mutação ? F 508 , 26 pacientes tinham um alelo para ? F 508 e 27 pacientes não apresentavam a mutação ? F 508 . Destes pacientes fibrocísticos, sete apresentam um alelo S (10%), um apresenta um alelo Z (1,43%) e um apresenta os dois alelos SZ (1,43%). Os genótipos comuns MS, SS, MZ da deficiência da AIAT, que conduzem a uma deficiência leve para moderada da proteína, não estão associados com a piora da doença pulmonar em pacientes com fibrose cística
Abstract: Cystic fibrosis is a genetic disorder that during its course presents mainly pulmonary and pancreatic manifestations. Its genotype-phenotype correlation has motivated many arduous studies. The on1ycorrelation so far encountered is with pancreatic insufficiency. It has also been noted that the course of the disease as well as the severity of its pulmonary manifestations did not demonstrate correlation with CFTR genotype. Alpha 1 antitripsin inhibits the proteases that realese inflammatory reactions of the plasma. Its most important inhibitory role is it action against leukocytic elastase. As the deficiency of alpha 1 antitripsin has relevant pulmonary manifestations and is very common in the area, we believe that it may be able to modulate pulmonary manifestations in fibrocystic patients. Ali the patients in the study were clinically and radiologically evaluated in accordance with their clinical evolution, pulmonary function and oxygen saturation tests. Out of the 70 patients evaluated, 17 patients had two alleles for the ? F 508 mutation, 26 patients had one aliele for the ? F 508 mutation and 27 patients did not present the ? F 508 mutation. Among the fibrocystic patients, seven patients presented one S allele (10%), one patient presented one Z allele (1.43%) and one patient presented the two Z alleles (1.43%). The common MS, SS, MZ genotypes of A1AT deficiency that cause discreet to moderate protein deficiency are not associated with lung disease deterioration in patients with cystic fibrosis
Mestrado
Ciencias Biomedicas
Mestre em Ciências Médicas

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Okada, Junior Celso Yassuo [UNESP]. « Planejamento e síntese de novos candidatos a inibidores da enzima sn-1-diacilglicerol lipase alfa (DAGL-α) ». Universidade Estadual Paulista (UNESP), 2017. http://hdl.handle.net/11449/149774.

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Submitted by CELSO YASSUO OKADA JUNIOR null (celso.y.j@hotmail.com) on 2017-03-13T17:54:51Z No. of bitstreams: 1 Celso Okada dissrtação de mestrado final 2017 corrigida completo.pdf: 38043667 bytes, checksum: 6cff1849abf5c3061d2c4e543e043712 (MD5)
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Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)
A obesidade tem sido relatada como um processo inﬂamatório em decorrência da presença de tecido adiposo visceral, promovendo a resistência à insulina, devido a isso, a obesidade é capaz de desencadear um conjunto de doenças. Dentre as formas de tratamento da obesidade, a reeducação alimentar, atividade f´ısica regular e psicoterapia são as mais recomendadas. O presente projeto de pesquisa tem como objetivo o planejamento, síntese e caracterização de novos candidatos a fárrmacos com padrão estrutural ftalimídico para o tratamento da obesidade, por meio da inibição da enzima sn-1-Diacilglicerol Lipase α (DAGL-α), esta enzima é responsável pela produção do sinalizador lipídico 2-araquidonoilglicerol (2-AG), que é diretamente responsável pela modulação de receptores canabinoides do subtipo CB1. Nota-se em pacientes obesos elevada quantidade de 2-AG, dado que sugere uma possével explicação para o descontrole da saciedade alimentar, além disso, observa-se que modulações geradas por antagonistas ao receptor CB1 foram capazes de reduzir a resistência à insulina e a obesidade, todavia, efeitos colaterais como: depressão profunda e descontrole emocional foram relatados. Nesta perspectiva, a estratégia adotada neste trabalho consistiu em inibir a enzima que catalisa a síntese de 2-AG, para isso, foi utilizado o planejamento racional de fármacos adotando-se o ligante sintetizado pelo grupo de pesquisa da universidade de Leiden, ao qual foi relatada atividade biológica promissora frente à enzima DAGL-α. No presente projeto de pesquisa foi possível desenvolver uma rota sintética de quatro etapas, e com isso, sintetizar 12 derivados ftalimídicos que foram enviados para a universidade de Leiden em colaboração cientíﬁca com o professor Dr. Mário Van der Stelt para execução dos testes de inibição enzimática. Dentro do contexto do CIBFar foram realizados testes biológicos paralelos perante as doenças negligenciadas e o câncer. Os resultados para o derivado CYOJ4 foram promissores para a malária e câncer de mama, proporcionando novas perspectivas para futuros trabalhos.
Obesity has been highlighted as an inﬂammatory process, this association has been evidenced by visceral adipose tissue. The physiologic response of the inﬂammation promotes problems in the homeostatic control of food intake. In addition, obesity and metabolic syndrome are capable of triggering a group of disease. Here, we promote the planning, synthesis, and characterization of a novels drug candidates with a phthalimide structural standard for the treatment of obesity, by inhibiting the enzyme sn-1-Diacilglicerol Lipase α (DAGL-α). This protein is responsible for the production of the 2-arachidonoylglycerol a lipid marker (2-AG), which is directly associated with the modulation of cannabinoid receptors called CB1. In obese patients there is a high plasma level of 2-AG, it suggests a possible explanation for high food intake, in addition, has been observed that modulations generated by antagonists to the CB1 receptor were able to reduce insulin resistance and obesity, however, side eﬀects such as profound depression and change in emotional responses were reported. In this perspective, the strategy used in this project was to inhibit the enzyme that catalyzes the synthesis of 2-AG, for this, the rational drug planning has adopted with the ligand synthesized by the research group of the University of Leiden, which show a biological activity promising against the DAGL-α enzyme. In this research project has been possible to develop a synthetic route of four steps, and synthesize 12 phthalimide derivatives which were sent to the university of Leiden in scientiﬁc collaboration with the professor Dr. Mario Van Der Stelt to carry out the tests of enzymatic inhibition. Within the context of CIBFar, parallel biological tests have been carried out in the tropical diseases and cancer. The results were promising for malaria and breast cancer, providing novel perspectives for future projects.
CNPq: 132099/2015-2

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Rodrigues, Pedro Mendes de Azambuja. « Heme oxigenase-1 como um alvo terapêutico na sepse o papel da biliverdina ». reponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ, 2007. https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/12864.

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Made available in DSpace on 2016-02-26T13:34:40Z (GMT). No. of bitstreams: 2 pedro_rodrigues_ioc_dout_2007.pdf: 495339 bytes, checksum: 0791930416bc740981dac64b0ead8959 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2016-01-13
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
A heme oxigenase-1 (HO-1), uma enzima induzida sob diversas condições de estresse celular, cataboliza o heme em monóxido de carbono (CO), biliverdina (convertida posteriormente a bilirrubina) e ferro livre. A deficiência dessa enzima resulta em inflamação crônica e morte prematura. Por outro lado, o aumento da HO-1 e de seus produtos resulta em efeitos antiinflamatórios e antioxidantes. As injúrias inflamatória e oxidativa desempenham um papel importante na fisiopatologia da sepse. Nesse contexto, a HO-1 vem sendo caracterizada como um gene protetor. Recentemente, estudos demonstraram que a indução da HO-1 ou a terapia com o CO e a biliverdina, isoladamente ou em associação, são capazes de diminuir a disfunção orgânica e a mortalidade em modelos animais de endotoxemia letal. Nossa proposta foi estudar o efeito da modulação da HO-1 e do tratamento com a biliverdina em um modelo mais clinicamente relevante de sepse, a ligadura e perfuração cecal (CLP). Nossos resultados apontam para um efeito benéfico da HO-1 no tratamento da sepse. Demonstramos que o tratamento com a estanho protoporfirina (SnPP), um supressor da HO-1, aumenta a mortalidade da CLP. Já nos animais tratados com a cobalto protoporfirina (CoPP), um indutor da HO-1, há um aumento da sobrevida. O tratamento com a biliverdina também teve um impacto significativo, tanto em um modelo de endotoxemia letal como no modelo de CLP, reduzindo a mortalidade em aproximadamente 60% e 40%, respectivamente. Esse efeito protetor observado na CLP foi associado a uma modulação da resposta inflamatória, constatada pela redução do acúmulo de leucócitos e dos níveis de mediadores inflamatórios (TNF-a, IL-6, KC e IL-10) na cavidade peritoneal. Ao mesmo tempo, os animais tratados com a biliverdina apresentaram um decréscimo no número de unidades formadoras de colônias no lavado peritoneal, sugerindo um melhor controle local da infecção.
Heme oxygenase-1 (HO-1), an enzyme induced under va rious situations of cellular stress, catabolyses heme into carbon monoxide (CO), biliver din (subsequently converted to bilirubin) and free iron. The deficiency of this en zyme results in chronic inflammation and premature death. On the other hand, an increase in HO-1 and its products results in anti- inflammatory and antioxidant effects. Inflammatory and oxidative injuries play an important role in sepsis pathophysiology. In this c ontext, HO-1 has been characterized as a protective gene. Recently, studies have shown that the induction of HO-1 or therapy with CO and biliverdin, isolated or in association, is c apable of reducing organic dysfunction and mortality in animal models of lethal endotoxemia. O ur goal was to study the effects of the modulation of HO-1 and the treatment with biliverdi n in a more clinically relevant model of sepsis, the cecal ligation and puncture (CLP) model . Our results suggest a beneficial effect of HO-1 in sepsis treatment. We demonstrated that t he treatment with tin protoporphyrin (SnPP), a suppressor of HO-1, increases CLP mortali ty. On the other hand, animals treated with cobalt protoporphyrin (CoPP), an inducer of HO -1, had an increased survival. Treatment with biliverdin also had a significant im pact over both lethal endotoxemia and CLP, reducing mortality in approximately 60% and 40 %, respectively. This protective effect of biliverdin on CLP was associated with a m odulation of the inflammatory response, observed by the reduction of leukocyte accumulation and levels of inflammatory mediators (TNF, IL-6, KC and IL-10) in the peritoneal cavity. At the same time, the animals treated with biliverdin had decreased numbers of colony-for ming units in the peritoneal lavage fluid, suggesting a better local control of infecti on

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Sartori, Angelica Rossi. « Participação do HIF-1'alfa' na expressão de colageno tipo II e agrecano na cartilagem articular mediada pela IL-1'beta' e TNF'alfa' ». [s.n.], 2009. http://repositorio.unicamp.br/jspui/handle/REPOSIP/309644.

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Orientador: Ibsen Bellini Coimbra
Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas
Made available in DSpace on 2018-08-12T21:15:58Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Sartori_AngelicaRossi_D.pdf: 3838547 bytes, checksum: 0be815456ed0b3b8faf496ae6738da31 (MD5) Previous issue date: 2009
Resumo: O Fator Induzido por Hipóxia-1 (Hypoxia Inducible Factor-1 - HIF-1) é um fator de transcrição responsável por transcrever genes relacionados às alterações nas concentrações de oxigênio e sobrevivência celular. A cartilagem articular é um tecido avascular e o ambiente dos condrócitos é caracterizado por condições de hipóxia dentro da matriz. Nestas condições a proteína HIF-1alfa do Fator de transcrição Induzido por Hipóxia-1alfa (HIF-1alfa) é necessário para controlar o metabolismo e a integridade funcional da cartilagem. Além da hipóxia algumas citocinas como IL-1? e TNF? são também capazes de estabilizar HIF-1?, além de serem consideradas as principais mediadoras da osteoartrite (OA). Objetivo: Verificar a participação da IL-1? na regulação do HIF-1? em condições normais de oxigênio; Verificar a utilização da via da Fosfatidil-Inositol-3-Kinase (PI-3K) pelo HIF-1? e analisar a participação HIF-1? na expressão de colágeno tipo II e agrecano e a sua regulação pelas citocinas TNF-? e da IL-1?. Material e Métodos: Condrócitos humanos provenientes de pacientes em OA, submetidos à artroplastia de joelho, foram cutivados em suspensão e em monocamada, submetidos ou não ao silenciamento do gene do HIF-1? pela técnica de Interferência por RNA e estimulados com IL-1?, TNF? e LY294002, o inibidor da via da PI-3K em condições normais de oxigênio e em hipóxia e foram submetidos à extração de proteína nuclear, extração de RNA e precipitação das proteínas do meio de cultura das células. A análise das proteínas foi feita por meio da técnica de Western Blotting para a detecção da proteína nuclear HIF-1? e do colágeno tipo II no meio de cultura das células. O RNA foi analisado pela técnica de PCR em Tempo Real para a quantificaçãos dos genes do HIF-1?, Colágeno tipo II e Agrecano. Resultados: IL-1? aumentou a expressão da proteína nuclear HIF-1?, mas não alterou a expressão do RNAm. Essa modulação utilizou a via da PI-3K. A hipóxia aumentou as concentrações do RNAm do HIF-1? em comparação com as condições normais de oxigênio, mas IL-1? e TNF? não alteraram o RNAm do HIF- 1? em condições normais de oxigênio e em associação com a hipóxia, inibiram o efeito regulatório positivo desta sobre o HIF-1?. A hipóxia isoladamente também aumentou RNAm de colágeno tipo II, o que foi anulado pelo estímulo associado com a IL-1?. Nos grupos de condrócitos com deficiência do HIF-1? (silenciados), em quaisquer condições de oxigênio, IL-1? e TNF? não alteraram significativamente a expressão de HIF-1?, mas em hipóxia, a expressão de colágeno tipo II foi regulada negativamente nesses grupos. A associação entre a falta do HIF-1? e as citocinas diminuiu ainda mais a expressão do colágeno tipo II em condições de hipóxia. Em todas as análises não foram observadas diferenças significativas nas expressões do RNAm do agrecano e na análise do colágeno tipo II das proteínas precipitadas dos meios de cultura das células. Conclusão: IL-1? aumentou a expressão da proteína nuclear HIF-1? pós-transcrição. A regulação do HIF-1? pela IL-1? em situação normal de oxigênio ocorreu, ao menos em parte, pela PI-3K. O HIF-1? se relacionou positivamente com a expressão do gene do colágeno tipo II, principalmente em hipóxia, mas não com os níveis da proteína. Não houve associação com a expressão do gene do agrecano
Abstract: Introduction: Hypoxia Inducible Factor -1 (HIF-1) is a transcription factor that regulates the expression of genes related with oxygen concentration e cellular survive. Articular cartilage is a non-vascular tissue and the condrocytes microenviroment are caracterized by hypoxic conditions inside the extracelluar matrix. In this condition, the protein HIF-1?, from HIF-1 is necessary to the metabolism control and cartilage functional intengrity. Some citokines like IL-1? and TNF?, as well as hypoxia, are capable to stabilize HIF-1? and are essential in oateoarthritis (OA) progression disease. Objective: To verify the participation of IL-1? in the HIF-1? regulation under normal conditions of oxygen; To verify if the pathway of phosphatidilynositol-3-Kinase (PI-3K) is used in this modulation; To analyse HIF-1? participation in the collagen type II and aggrecan gene expression and your regulation by TNF-? and IL-1?. Material and Methods: Human OA chondrocytes were obtained from patients with OA that underwent total knee joint replacement surgery, were cultured either in suspension or monolayer. They were submitted to HIF-1? gene silencing by RNA Interference and lately stimulated with IL-1?, TNF? and LY294002, a specific inhibitor to Phosphatidilinosiltol - 3- Kinase (PI-3K) pathway in normal conditions of oxygen and in hypoxia. The condrocytes were submitted to protein nuclear extraction, RNA extraction and protein precipitation of culture media from the experiments. The proteins were analyzed by Western Blotting to HIF-1? detection in nuclear extraction and collagen type II detection in precipitated media. The RNA were analized by Real Time PCR to HIF- 1?, collagen type II and aggrecan gene quantification. Results: HIF-1? expression is up-regulated by IL-1? at the protein level but not in the mRNA expression. This modulation used, at least in part, the PI-3K pathway. Hypoxia enhanced the mRNA concentrations of HIF-1? when compared with normal conditions of oxygen, but in this cases IL-1? and TNF? did not change mRNA expression of HIF-1?. In association with hypoxia, these citokines inhibited the positive regulatory effect under HIF-1? mRNA expression. Hypoxia up-regulated collagen type II gene expression and that was inhibited by the association with IL-1?. In the groups with lack of HIF-1? (silenced), in both oxygen conditions, IL-1? and TNF? did not cause any significant change of the HIF-1? mRNA expression, but in hypoxia, collagen type II was up-regulated in those groups. The association between the lack of HIF- 1? and citokines down-regulated more strongly collagen type II in hypoxia. In all analyzes it was not observed significant differences in the aggrecan mRNA expression and collagen tipe II protein from cultured media of the cells Conclusion: IL-1? post-trancriptionaly up-regulated the HIF-1? protein level. HIF- 1? regulation by IL-1? in normal conditions of oxygen used, at least in part, the PI- 3K pathway. HIF-1? positively related with gene expression, but not with the protein levels, of collagen type II, mainly in hypoxia. There was no relation in the HIF-1? and aggrecan gene expression
Doutorado
Ciencias Basicas
Doutor em Clínica Médica

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Persano, Luca. « Stratergie di terapia anti-angiogenica con IFN-ALFA in un modello di neoplasia prostatica spontanea ». Doctoral thesis, Università degli studi di Padova, 2009. http://hdl.handle.net/11577/3426079.

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Interferon-alpha (IFN-alpha) is the prototype of anti-angiogenic cytokines with recognized therapeutic activity in transplantable and orthotopic tumors, and also in prostatic cancer models. This activity has been mainly attributed to indirect effects, such as the down-regulation of pro-angiogenic factors, or direct effects on proliferation and motility of endothelial cells. Aim of this study was to investigate the effects of IFN-alpha on the angiogenic switch occurring during the early phases of tumor development in the Transgenic Adenocarcinoma of the Mouse Prostate (TRAMP) model in which tumorigenesis is driven by an androgen-regulated early gene (T/t antigen) of SV40. To provide sustained IFN-alpha production, TRAMP mice were injected i.p. with IFN-alpha-producing lentiviral vectors, followed by analysis of the IFN-mediated transcriptional and biologic effects. In the prostate of TRAMP mice, IFN-alpha administration resulted in sustained up-regulation of IFN-alpha-regulated genes endowed with anti-angiogenic and anti-proliferative functions, including guanylate binding protein 1 (GBP-1), IFI16 protein and CXCL10-11; since the levels of these transcripts increased at early time points following treatment, they could be primary mediators of the biologic effects of IFN-alpha. These transcriptional changes were accompanied by effects on the tumor vasculature, including reduction of intraductal microvessel density and increased pericyte coverage, and marked reduction of tumor cell proliferation, whereas tumor cell apoptosis was unchanged. Intriguingly, a subgroup of human prostatic tumors analyzed (15 out of 31) disclosed GBP-1 protein expression, and this correlated with the expression of another IFN-regulated protein, MxA, thus hinting at endogenous IFN-alpha in a subset of prostate cancer patients. Overall, our findings demonstrate that IFN-alpha is able to counteract the angiogenic switch and impair tumor cell proliferation during the early phases of prostatic cancer progression. The detection of GBP-1 and MxA expression in clinical samples of prostatic cancer may identify a tumor subset with distinct biological features.
L’interferone alfa (IFN-alfa) è il prototipo delle citochine con effetto anti-angiogenico, di cui sono noti gli effetti terapeutici in numerosi modelli tumorali. Questa azione è stata attribuita principalmente ad effetti indiretti, come l’inibizione della produzione di fattori pro-angiogenici da parte delle cellule tumorali ed anche a effetti diretti di IFN-alfa sulla proliferazione e motilità delle cellule endoteliali. Lo scopo di questo lavoro è stato di investigare quali fossero gli effetti del trattamento con IFN-alfa sul processo angiogenico che viene indotto dalle cellule cancerose durante le prime fasi della progressione tumorale. A tal fine abbiamo utilizzato il modello del topo TRAMP (Transgenic Adenocarcinoma of the Mouse Prostate) in cui la cancerogenesi è guidata dall’espressione androgeno-regolata degli antigeni T/t di SV40. Per ottenere una produzione sostenuta di IFN-alfa, i topi TRAMP sono stati inoculati per via intraperitoneale con vettori lentivirali producenti IFN-alfa, e successivamente è seguita la valutazione degli effetti trascrizionali e biologici. La somministrazione di IFN-alfa ha provocato una regolazione in senso positivo di trascritti coinvolti nell’inibizione dell’angiogenesi e della proliferazione cellulare quali GBP-1, IFI16 e CXCL10-11; poiché i livelli di questi trascritti sono stati riscontrati elevati già dalle prime fasi dopo il trattamento, potrebbero essere mediatori degli effetti biologici dell’IFN-alfa. A questi effetti trascrizionali si accompagnano gli effetti sulla vascolatura tumorale, quali la riduzione della densità vascolare intraduttale e l’aumento della maturità dei vasi, associati ad una marcata inibizione della proliferazione delle cellule tumorali, senza peraltro influenzare i livelli di apoptosi. Alla luce di questi risultati abbiamo voluto investigare se anche nel carcinoma prostatico umano ci potessero essere evidenze di espressione di IFN-alfa endogeno. La valutazione immunoistochimica di una serie di tumori prostatici umani ha evidenziato come una parte di questi (15/31) esprimano la proteina GBP-1 e che esiste una correlazione con un’altra proteina indotta da IFN-alfa quale MxA, indicando come in un sottogruppo di pazienti con carcinoma prostatico vi sia una produzione endogena di IFN-alfa. In sintesi, questi risultati indicano che l’IFN-alfa è in grado di inibire il processo angiogenico e la proliferazione cellulare durante le prime fasi della tumorigenesi prostatica. L’espressione di GBP-1 e MxA in campioni clinici potrebbe identificare un sottogruppo di pazienti con peculiari caratteristiche biologiche.

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Aguiar, Fernando Armani. « Aplicações da eletroforese capilar na análise do biomarcadir alfa-1 glicoproteína ácida, no controle de qualidade do biofármaco interferon alfa 2a e na avaliação da estabilidade enantiosseletiva do fármaco isradipina ». Universidade de São Paulo, 2013. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60137/tde-22102013-160148/.

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A eletroforese é uma técnica de separação que se baseia na migração diferencial de compostos iônicos em tubo capilar semicondutor, preenchido com solução eletrolítica, sob a influência de campo elétrico. Na introdução desta tese, princípios, métodos e diferentes tipos de técnicas de eletromigração em capilar foram discutidos. No primeiro capítulo são mostrados os resultados de otimização e validação de um método eletroforético para a determinação das glicoformas da ?1-Glicoproteína Ácida, um biomarcador. A otimização das condições eletroforéticas usando eletrólito de corrida constituído por tricina (10 mmol L-1), cloreto de sódio (10 mmol L-1), acetato de sódio (10 mmol L-1), ureia (7 mol L-1) e putrescina (3,9 mmol L-1), pH de 4,5, tensão de 30 kV, e temperatura de análise de 35 °C levou à resolução mínima de aproximadamente 1,5 entre as oito glicoformas encontradas. Todas as análises foram realizadas em um capilar de sílica fundida não revestido internamente, diâmetro interno de 50 µm e comprimento efetivo de 50,0 centímetros. Após a otimização, o método foi validado, em que a linearidade foi obtida no intervalo de 0,125 a 2,5 mg mL-1 (r >= 0,993). O coeficiente de variação (%) e erros relativos (%) obtidos nos estudos de precisão e exatidão, respectivamente, intra e inter-dias foram inferiores a 15 %. Após a validação o método foi aplicado para a análise da ?1-AGP em amostras de plasma de pacientes com sepse, o qual demonstrou uma variabilidade na concentração da glicoformas. No segundo capítulo, um método simples, rápido e econômico por eletroforese capilar, foi desenvolvido e validado para a determinação de Interferon alfa-2a, um biofármaco, em formulação farmacêutica. Após otimização, os melhores resultados foram obtidos utilizando solução tampão tetraborato de sódio 30 mmol L-1, e pH 8,50, com 50 mmol L-1 de dodecil sulfato de sódio. A tensão aplicada foi de 25 kV e a injeção da amostra foi realizada no modo hidrodinâmico. Todas as análises foram realizadas em capilar de sílica fundida não revestido internamente, diâmetro interno de 75 µm e comprimento efetivo de 50,0 centímetros. Sob estas condições, a análise foi realizada em menos de 10 min. A linearidade foi obtida no intervalo de 0,41-1,54 MUI mL-1 (r >= 0,997). O coeficiente de variação (%) e erros relativos (%) obtidos nos estudos de precisão e exatidão, respectivamente, intra e inter-dias foram inferiores a 5 %. Após a validação o método foi aplicado no controle de qualidade de formulações farmacêuticas contendo o Interferon alfa-2a. No terceiro capítulo, um método enantiosseletivo simples por eletroforese capilar usando ciclodrextrina como seletor quiral foi desenvolvido e validado para a determinação dos enantiômeros da isradipina, um bloqueador de canal de cálcio, em formulação farmacêutica. Além disso, foi realizado estudo de estabilidade dos enantiômeros da isradipina submetidos à oxidação, hidrólise (ácida e alcalina) e fotólise. A resolução completa dos enantiômeros da isradipina foi obtida em menos de 7 minutos utilizando solução tampão borato de sódio 15 mmol L-1 e pH 9,3 e sulfobutil éter-?-ciclodextrina (2,5 %, m/v) como seletor quiral. A tensão aplicada foi de 30 kV, e a injeção da amostra foi realizada no modo hidrodinâmico. Todas as análises foram efetuadas em capilar de sílica fundida não revestido internamente e diâmetro interno de 50 µm e comprimento efetivo de 50 centímetros. A linearidade foi obtida no intervalo de 25 - 150 µg mL-1 para ambos enantiômeros (r >= 0,998). O coeficiente de variação (%) e erros relativos (%) obtidos nos estudos de precisão e exatidão, respectivamente, intra e inter-dias foram inferiores a 5 %. Após o método ter sido validado, este foi aplicado na análise de formulações farmacêuticas contendo os enantiômeros da isradipina. Nos estudos de estabilidade foi observada degradação dos enantiômeros em todas as condições avaliadas. Assim, de acordo com os resultados obtidos após o desenvolvimento dos três métodos, pode ser concluido que a eletroforese capilar é uma poderosa técnica de separação com aplicações na investigação, desenvolvimento, controle de qualidade e estudos de estabilidade de produtos farmacêuticos. Além disso, a eletroforese capilar é uma técnica complementar à cromatografia líquida de alta eficiência, que oferece vantagens como simplicidade, rapidez, baixo custo e consumo de solventes e reagentes e diferentes mecanismos de seletividade, podendo ser aplicada em diferentes tipos de amostras.
Electrophoresis is a separation technique that is based on the differential migration of charged compounds in a semi-conductive medium under the influence of an electric field. In the introduction of this thesis, principles, methods, and different types of electromigrations techniques in capillary were discussed. In the first chapter shows the results of optimization and validation of a electrophoretic method for determining the glycoforms of ?1-AGP. The running buffer after optimization consisted of Tricine (10 mmol L-1), sodium chloride (10 mmol L-1), sodium acetate (10 mmol L-1), urea (7 mol L-1) and putrescine (3.9 mmol L-1), pH 4.5, voltage (30 kV), temperature and analysis (35 ° C) led to resolution of at least of 1.5 among the eight glycoforms found. All analyses were carried out in a fused-silica uncoated capillary with an id of 50 ?m and effective length of 50.0 cm. After optimization method was validated in which the linearity was obtained in the range to 0.125 to 2.5 mg mL-1 (r >= 0.993). The coefficient of variation (%) and relative errors (%) obtained in the studies of precision and accuracy, respectively (intra-day and inter-day) were less than 15 %. After method validation, the analysis of ?1-AGP in plasma of septic patients was performed, which showed variability in the concentration of glycoforms. In the second chapter a simple CE based method was developed and validated for the determination of Interferon alpha-2a in a pharmaceutical formulation. After optimization, the best results were obtained using 30 mmol L-1 tetraborate buffer at pH 8.50 with 50 mmol L-1 of sodium dodecyl sulfate. The applied voltage was 25 kV, and the sample injection was performed in the hydrodynamic mode. All analyses were carried out in a fused-silica uncoated capillary with an id of 75 ?m and effective length of 50.0 cm. Under these conditions, the analysis was achieved in less than 10 min. Linearity was obtained in the range 0.41-1.54 MIU mL-1 (r >= 0.997). The RSD (%) and relative errors (%) obtained in precision and accuracy studies (intra-day and inter-day) were lower than 5 %. Therefore, this method was found to be appropriate for controlling pharmaceutical formulations containing Interferon alpha-2a. In the third chapter a simple enantioselective method based on CE using CD as chiral selector was developed and validated for the determination of isradipine (IRD) enantiomers in a pharmaceutical formulation and for the determination of IRD enantiomers in degradation studies. After optimization, the best results were obtained using 15 mmol L-1 borate buffer at pH 9.3 and sulfobutyl ether-?-cyclodextrin (SBE-?-CD) (2.5 %, w/v) as chiral selector. The applied voltage was 30 kV, and the sample injection was performed in the hydrodynamic mode. All analyses were carried out in a fused-silica uncoated capillary with an internal diameter of 50 ?m and effective length of 50 cm. Under these conditions, a complete separation between IRD enantiomers was achieved in less than 7 min. Linearity was obtained in the range 25 - 150 ?g mL-1 for both enantiomers (r >= 0.998). The RSD (%) and relative errors (%) obtained in precision and accuracy studies (intra-day and inter-day) were lower than 5 %. Therefore, this method was found to be appropriate for controlling pharmaceutical formulations containing IRD enantiomers and the assay was considered stability indicating. The drug was subjected to oxidation, hydrolysis and photolysis. In all stress conditions the drug presented considerable degradation. According to such results, the capillary electrophoresis showed is a powerful separation technique to research and development, quality control, and stability studies of pharmaceuticals. CE offers several advantages over high-performance liquid chromatography (HPLC), a technique commonly used in pharmaceutical analysis. These include simplicity, rapid analysis, automation, different mechanisms for selectivity, and low cost.

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Coelho, Maria de Fatima Lino. « Aspectos laboratoriais do lupus eritematoso sistemico com enfase na excreção urinaria de albumina e alfa-1-microglobulina ». [s.n.], 2003. http://repositorio.unicamp.br/jspui/handle/REPOSIP/311034.

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Orientadores: Celia Regina Garlipp, Paula Virginia Bottini
Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas
Made available in DSpace on 2018-08-03T15:47:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Coelho_MariadeFatimaLino_M.pdf: 2815154 bytes, checksum: 44659c328e276bb483558f2694dbe326 (MD5) Previous issue date: 2003
Resumo: O envolvimento renal é uma causa importante de morbidade e mortalidade no LES. Alterações morfológicas renais são observadas em quase todos os pacientes sendo que 40-75% deles desenvolvem doença renal clínica, indicada por níveis aumentados de creatinina plasmática, proteinúria e/ou hematúria. O presente estudo tem como objetivo avaliar a excreção de proteínas urinárias específicas em pacientes com LES e sua possível correlação com alterações hematológicas, urinárias ou bioquímicas. Foram selecionados 47 pacientes com LES, sem evidência clínica e laboratorial de doença renal e divididos em dois Grupos (Grupo I = 35 pacientes sem história de nefrite e Grupo 2 = 12 pacientes com história de nefrite). Durante o período de um ano e a intervalos regulares de 3 meses, esses pacientes foram avaliados sendo que de cada indivíduo, em cada etapa do estudo, amostras sangüíneas e amostras urinárias isoladas e de 24h, foram coletadas e submetidas às seguintes determinações laboratoriais: hemograma, contagem de plaquetas, velocidade de hemossedimentação, pesquisa de anticorpo anti-DNA nativo, perfil lipídico (colesterol total, HDL-colesterol, triglicerídeos, LDL-colesterol, VLDL-colesterol, lipoproteína (a), apolipoproteína A1 e apolipoproteína B), determinação do clearance de creatinina, dosagens urinárias de proteína total, creatinina (para estabelecer a relação proteína urinária/creatinina), microalbuminúria (indicada pela relação MALB/CREA), alfa1-microglobulina (indicada pela relação A1M/CREA), sedimento urinário e pesquisa de dismorfismo eritrocitário. Excreções alteradas de MALB/CREA (23% no Grupo I e 25% no Grupo II) e de A1M/CREA (17% no Grupo I e 8% no Grupo II) não apresentaram diferenças significativas entre os grupos estudados (p>0,05). O mesmo foi observado em relação aos outros parâmetros avaliados. Pesquisa positiva para anti-DNA nativo e perfis lipídicos alterados não mostraram associação com MALB/CREA (p>0,05). Clearance de creatinina não sofreu alteração ao longo do tempo e não se mostrou dependente da excreção de albumina observando¿se uma fraca correlação estes dois parâmetros (p = 0,0774). Apesar da variabilidade na excreção urinária de albumina ao longo do tempo, não houve associação dessa excreção com alterações lipídicas, lipoproteicas e apolipoproteicas e com ANTI-DNA nativo (p > 0,05). Concluímos que alterações na excreção urinária de albumina e de alfa-1-microglobulina são freqüentes no LES, embora possam ser decorrentes da própria variabilidade biológica da excreção dessas proteínas
Abstract: Renal involvement in systemic lupus erythematosus (SLE) is frequent although the evolution of renal function abnormalities is not completely elucidated. Morphological renal changes are present in virtually all patients, as 40% to 75% develop clinical renal disease. Lupus nephritis is an important cause of mortality and morbidity of the disease. Consequently, the major topic of investigations focus on the diagnosis, treatment and prognosis of this condition.This study was performed to evaluate whether the urinary protein excretion profile in systemic lupus erythematosus (SLE) patients could predict the development of lupus nephritis and their possible relationship with hematological, urinary and biochemical abnormalities. Forty seven patients divided into Group I (GI) with 35 patients without history of lupus nephritis and Group II (GII) with 12 patients with history of nephritis were studied during a year period. Random urine samples, 24-hour urine collection and 12-hour fasting blood samples were collected. Laboratory studies included: hemogram, platelet count, erythrocyte sedimentation rate, anti-dsDNA antibodies, lipid profiles, creatinine clearance, total urine protein, routine urine analysis (including dysmorphic erythrocytes), urinary albumin/creatinine (MALB/CREA) and alpha-1-microglobulin/creatinine (A1M/CREA). Altered excretions of MALB/CREA (23% GI; 25% GII) and A1M/CREA (17% GI; 8% GII) showed no significant differences between the Groups (p>0.05). The same was observed for the other analyzed parameters. Anti-dsDNA and altered lipid profiles were not associated with MALB/CREA (p>0.05). There was a tendency of a correlation between creatinine clearance and MALB/CREA (p=0.0774). Although altered excretions of MALB/CREA and A1M/CREA were frequent in SLE it seems to be due to the daily excretion variability of these proteins
Mestrado
Ciencias Biomedicas
Mestre em Ciências Médicas

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Moraes, Cristiano Jacob de. « Efeitos de timosina alfa 1 e inibição de STAT-3 sobre células dendríticas humanas derivadas de monócitos ». Universidade de São Paulo, 2013. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42133/tde-10062014-111732/.

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Résumé :

As células dendríticas (DCs) são fundamentais no desencadeamento da resposta imune antitumoral. Mas, no microambiente tumoral há condições que impedem esta função imunoestimuladora das DCs. Este comprometimento funcional parece ser fruto da hiperativação de STAT-3. O presente estudo visou avaliar a capacidade de Ta1 de interferir na ativação de STAT-3. Então, monócitos e mo-DCs foram tratados ou não com Ta1 e comparados com o controle, o inibidor de STAT-3, JSI-124. Avaliou-se a expressão de moléculas de superfície e a capacidade de mo-DCs de estimular linfócitos T alogeneicos. Ta1 não interferiu na ativação de STAT-3. Além disso, Ta1 não reproduziu os efeitos encontrados em mo-DCs de pacientes com câncer. Já, o tratamento com JSI-124 levou a alterações nas mo-DCs fazendo com que exibissem perfil infamatório, com aumento de HLA-DR, CD86 e concomitante queda de PD-L1. Além disso, mostramos que STAT-3 está envolvido na expressão de leucointergrinas, uma vez que sua inibição proporcionou queda da expressão em nível proteico e gênico destas moléculas.
Dendritic cells ( DCs ) are critical in triggering antitumor immune response . But there are conditions in the tumor microenvironment that prevent this immunostimulatory function of DCs. This functional impairment appears to be the result of hyperactivation of STAT-3. The present study aimed to evaluate the ability of Ta1 to interfere in the activation of STAT-3. Then, monocytes and mo-DCs were treated or not with Ta1 and compared with the control, the STAT-3 inhibitor, JSI -124. We assessed the expression of surface molecules and the mo-DCs ability in stimulating allogeneic T lymphocytes. Ta1 did not affect the activation of STAT-3. In addition, Ta1 did not reproduce the effects found in mo-DCs from cancer patients. However, JSI -124 treatment led to changes in mo-DCs, that exhibited an inflammatory profile, with an increase of HLA-DR , CD86 and concomitant drop in PD- L1. Furthermore, we have shown that STAT-3 is involved in the expression of leukointergrins, since its inhibition resulted in down-regulation of expression level of this gene and protein molecules.

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Okada, Junior Celso Yassuo. « Planejamento e síntese de novos candidatos a inibidores da enzima sn-1-diacilglicerol lipase alfa (DAGL-α) / ». Araraquara, 2017. http://hdl.handle.net/11449/149774.

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Résumé :

Orientador: Vanderlan Bolzani
Coorientador: Nailton Monteiro do Nascimento Junior
Banca: Antonio Carlos Bender Burtoloso
Banca: Carlos Alberto Manssour Fraga
Resumo: A obesidade tem sido relatada como um processo inﬂamatório em decorrência da presença de tecido adiposo visceral, promovendo a resistência à insulina, devido a isso, a obesidade é capaz de desencadear um conjunto de doenças. Dentre as formas de tratamento da obesidade, a reeducação alimentar, atividade f'ısica regular e psicoterapia são as mais recomendadas. O presente projeto de pesquisa tem como objetivo o planejamento, síntese e caracterização de novos candidatos a fárrmacos com padrão estrutural ftalimídico para o tratamento da obesidade, por meio da inibição da enzima sn-1-Diacilglicerol Lipase α (DAGL-α), esta enzima é responsável pela produção do sinalizador lipídico 2-araquidonoilglicerol (2-AG), que é diretamente responsável pela modulação de receptores canabinoides do subtipo CB1. Nota-se em pacientes obesos elevada quantidade de 2-AG, dado que sugere uma possével explicação para o descontrole da saciedade alimentar, além disso, observa-se que modulações geradas por antagonistas ao receptor CB1 foram capazes de reduzir a resistência à insulina e a obesidade, todavia, efeitos colaterais como: depressão profunda e descontrole emocional foram relatados. Nesta perspectiva, a estratégia adotada neste trabalho consistiu em inibir a enzima que catalisa a síntese de 2-AG, para isso, foi utilizado o planejamento racional de fármacos adotando-se o ligante sintetizado pelo grupo de pesquisa da universidade de Leiden, ao qual foi relatada atividade biológica promissora frente... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo)
Abstract: Obesity has been highlighted as an inﬂammatory process, this association has been evidenced by visceral adipose tissue. The physiologic response of the inﬂammation promotes problems in the homeostatic control of food intake. In addition, obesity and metabolic syndrome are capable of triggering a group of disease. Here, we promote the planning, synthesis, and characterization of a novels drug candidates with a phthalimide structural standard for the treatment of obesity, by inhibiting the enzyme sn-1-Diacilglicerol Lipase α (DAGL-α). This protein is responsible for the production of the 2-arachidonoylglycerol a lipid marker (2-AG), which is directly associated with the modulation of cannabinoid receptors called CB1. In obese patients there is a high plasma level of 2-AG, it suggests a possible explanation for high food intake, in addition, has been observed that modulations generated by antagonists to the CB1 receptor were able to reduce insulin resistance and obesity, however, side eﬀects such as profound depression and change in emotional responses were reported. In this perspective, the strategy used in this project was to inhibit the enzyme that catalyzes the synthesis of 2-AG, for this, the rational drug planning has adopted with the ligand synthesized by the research group of the University of Leiden, which show a biological activity promising against the DAGL-α enzyme. In this research project has been possible to develop a synthetic route of four steps, and synthesize ... (Complete abstract click electronic access below)
Mestre

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Pasetto, Silvana. « Distribuição do EGF, EGFr, TGF-'beta'1, IL-1'alfa' e CSF-1 no periodonto de incisivos inferiores de ratos, em condições funcionais normal e alterada : estudo imunohistoquimico ». [s.n.], 2005. http://repositorio.unicamp.br/jspui/handle/REPOSIP/288491.

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Orientador: Pedro Duarte Novaes
Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba
Made available in DSpace on 2018-08-04T04:08:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Pasetto_Silvana_D.pdf: 2934024 bytes, checksum: e55fbc0178e149fd28ba97d8ca9267d2 (MD5) Previous issue date: 2005
Resumo: O objetivo deste estudo, foi analisar, por meio da técnica de imunohistoquímica, a distribuição do EGF, EGFr, TGF-b1, IL-1a e CSF-1, em 3 diferentes regiões dos incisivos inferiores de ratos, em condições funcionais normais e alteradas. Cinquenta animais, tiveram seus incisivos inferiores esquerdos, seccionados na altura da papila interdental, permanecendo fora de oclusão, sendo considerados hipofuncionais (Ho), seus contralaterais, em sobrecarga de função foram chamados hiperfuncionais (Hr). Vinte e cinco destes animais, sofreram a intervenção apenas uma única vez, sendo sacrificados 8 horas após, os outros vinte e cinco animais, sofreram a intervenção a cada 2 dias, sendo sacrificados no 8o dia de desoclusão. Dez animais pertencentes ao grupo controle (c), tiveram seus incisivos mantidos em condições funcionais normais de erupção. As hemimandíbulas de todos os animais foram fixadas em Karnovsky (com 0,1% de glutaraldeído), descalcificadas em EDTA 4,13%, subdivididas transversalmente em 5 regiões e incluídas em paraplast. Cortes transversais, com 4 mm de espessura de cada peça foram coletados em lâminas silanizadas e submetidos à técnica de imunohistoquímica. O folículo dental e o ligamento periodontal, mostraram variações nas intensidades de marcação, com todos os anticorpos, entre as diferentes regiões e entre os grupos analisados. Aparentemente, no entanto, os tecidos periodontais dos incisivos, após 8 dias de hipofunção, mostraram imunoreatividade mais forte, particularmente com o CSF-1, quando comparados com os incisivos, em condições funcionais normal e alterada. Os resultados parecem sugerir, que a ¿cascata¿ formada por essas moléculas, pode estar relacionada com a ampliação da via eruptiva do incisivo, que cresce por um período prolongado da vida do animal
Abstract: The aim of this study, was to analized, using immunohistochemical technique, the distribution of EGF, EGFr, TGF-b1, IL-1a e CSF-1, in periodontal tissues of three regions of rat lower incisors, in normal and altered functional conditions. Fifty animals, had their left lower incisors, cut at the level of the interdental papilla. Becoming out occlusion, they are considered hipofunctional teeth. The contralateral incisors, attrited with both upper incisors are considered hiperfunctional teeth. Twenty-five of these animals were killed 8 hours after. In the order twenty-five animals, the shortening was repeated every second day, and killed 8 days after. Ten animals were kept in normal functional conditions. The hemimandibules of all animals were fixed in Karnovsky (with 0,1% of glutaraldehyde), demineralized with EDTA, subdivided in five transversal regions and embedded in paraplast. Cross sections, 4 mm-thick were collected in glass slides coated with silane. The antibodies were developed with DAB plus H2O2. The dental follicle and the periodontal ligament showed variation in the staining intensities, for all antibodies used, among the different regions and groups analyzed. Apparently, however, the periodontal tissues of the incisors, after eight days of hipofunction, showed stronger immunoreactivity, particularly with CSF-1, as compared with incisors under normal and hiperfunctional conditions. The results suggest that this molecular ¿cascade¿, may be related with the enlargement of the rodent incisor eruptive pathway, since these teeth grow for a long period of animal¿s life
Doutorado
Histologia e Embriologia
Doutor em Biologia Buco-Dental

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Torres, Capcha Peter. « Alfa microglobulina placentaria- 1 (PAMG – 1) como predictor de riesgo de parto prematuro en gestantes asintomáticas entre 18.0 a 22.6 semanas de gestación que usan pesario cervical ». Doctoral thesis, Universitat Autònoma de Barcelona, 2019. http://hdl.handle.net/10803/670106.

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Résumé :

Contexto: El Parto prematuro es un grave problema de salud pública y la OMS ha estimado que cada año nacen 15 millones de niños prematuros y que esta cifra va en aumento. No obstante, en Cataluña se ha mantenido estable situándose en un 7.1% para el año 2017. La prevención del PP se centra en la identificación de gestantes con factores de riesgo y el uso del pesario cervical ayuda a reducir las tasas de prematuridad. Sin embargo, en pacientes asintomáticas aún no se ha descrito ningún biomarcador que ayude en la predicción del éxito del tratamiento preventivo con pesario. El objetivo del estudio fue determinar la utilidad de la proteína Alfa microglobulina Placentaria – 1 (PAMG-1) como predictor de riesgo de parto prematuro en gestantes asintomáticas entre las 18.0 a 22.6 semanas de gestación que usan pesario cervical. Métodos: Estudio observacional prospectivo de factibilidad para evaluar una prueba diagnóstica en una población de riesgo de tener un PP, evaluando el número de casos incluidos durante 2 años para comparar los casos con resultado positivo frente a los negativos. Se incluyeron previo consentimiento informado aquellas mujeres con un cérvix ≤ 25 mm que se encontraban en la semana 22 de gestación, determinándose el PartoSure en la semana posterior. El seguimiento consistió en una visita mensual hasta el parto o la semana 37 de gestación. Se estudiaron variables continuas con distribución normal, se utilizó la T de Student para la significancia y para las variables cualitativas se utilizó el chi2. Se realizó un análisis univariante, obteniendo Odds brutas con intervalos de confianza (95%). Resultados: No se encontraron diferencias en las características demográficas, salvo la longitud cervical que resultó significativamente más corta en el grupo PartoSure positivo de 13.4 frente a un 18.3 del grupo PartoSure negativo. El grupo PartoSure positivo presentó peores resultados obstétricos, la amenaza de PP fue del 100%, 37,2% para el grupo positivo y negativo respectivamente. La estancia media de ingreso por APP también fue superior en el grupo positivo respecto del negativo (12 días vs. 5.5 días). Debido a las complicaciones presentes se requirió administrar corticoides (48.8% vs 100%) y neuroprotección (11.6% vs 60%) en el grupo negativo y positivo respectivamente, siendo significativas las diferencias. La presencia de PAMG-1 en el parto espontáneo <34 semanas mostró un VPP de 80% y un VPN de 85.7%, después de la inserción del pesario cervical mostró un incremento en el VPP mostrando un valor de 100% y un VPN de 94.3%, respectivamente. En relación con el parto espontáneo <37 semanas previo a la inserción del pesario se observó un VPP, VPN de 100%, 76.2% respectivamente. En el análisis multivariante, el resultado del PartoSure se mantuvo como factor de riesgo independiente de la longitud cervical al inicio. Conclusiones: El test de PAMG -1 positivo es un buen predictor de riesgo de parto espontáneo pretérmino antes de la semana 34 (VPP 80%) y 37 (VPP 100%) en gestantes asintomáticas entre las 18.0 y 22.6 semanas portadoras de pesario y con cérvix corto.
Context: Premature birth is a serious public health problem and the WHO has estimated that 15 million premature babies are born each year and that this number is increasing. However, in Catalonia it has remained stable at 7.1% by 2017. PP prevention focuses on identifying pregnant women with risk factors and the use of the cervical pessary helps to reduce prematurity rates. However, in asymptomatic patients no biomarker has yet been described to help predict the success of preventive treatment with pessary. The objective of the study was to determine the usefulness of Placentaria - 1 (PAMG-1) microglobulin alpha protein as a predictor of risk of preterm birth in asymptomatic pregnant women between 18.0 and 22.6 weeks of gestation using cervical pessary. Methods: Prospective observational feasibility study to evaluate a diagnostic test in a population at risk of having a PP, evaluating the number of cases included during 2 years to compare cases with positive results with negative ones. Women with a cervix ≤ 25 mm who were in the 22nd week of gestation were included with prior informed consent, and PartoSure was determined in the following week. Follow-up consisted of a monthly visit until delivery or 37 weeks gestation. Continuous variables with normal distribution were studied, Student's T was used for significance and chi2 was used for qualitative variables. A univariate analysis was performed, obtaining gross Odds with confidence intervals (95%). Results: No differences in demographic characteristics were found, except for the cervical length which was significantly shorter in the positive PartoSure group of 13.4 compared to 18.3 in the negative PartoSure group. The positive PartoSure group had worse obstetric outcomes, the PP threat was 100%, 37.2% for the positive and negative group respectively. The mean stay of admission by PP was also higher in the positive group than in the negative group (12 days vs. 5.5 days). Due to the present complications, steroids (48.8% vs. 100%) and neuroprotection (11.6% vs. 60%) had to be administered in the negative and positive groups respectively, with significant differences. The presence of PAMG-1 in spontaneous birth <34 weeks showed a PPV of 80% and a NPV of 85.7%, after insertion of the cervical pessary showed an increase in PPV showing a value of 100% and a NPV of 94.3%, respectively. In relation to spontaneous delivery <37 weeks prior to pessary insertion, PPV, PPV of 100%, 76.2% respectively, was observed. In multivariate analysis, the outcome of PartoSure was maintained as a risk factor independent of cervical length at baseline. Conclusions The PAMG -1 positive test is a good predictor of the risk of preterm spontaneous delivery before 34 weeks (80% PPV) and 37 weeks (100% PPV) in asymptomatic pregnant women between 18.0 and 22.6 weeks carrying a pessary and with a short cervix.

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Rosa, Rita Mourão. « O papel da alfa-1 glicoproteína ácida na monitorização clínica da gengivoestomatite crónica no gato : um estudo exploratório ». Master's thesis, Universidade de Lisboa, Faculdade de Medicina Veterinária, 2018. http://hdl.handle.net/10400.5/15894.

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Résumé :

Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina Veterinária
A alfa-1 glicoproteína ácida (AGP) é uma proteína de fase aguda cuja concentração sérica se encontra elevada nas doenças sistémicas nos gatos. O objetivo do presente estudo consistiu em determinar os níveis de AGP numa amostra de animais com gengivoestomatite crónica (GECF), comparar os mesmos com um grupo saudável e verificar a sua evolução em dois momentos pós-cirúrgicos (dia 30 e dia 60). Foram selecionados 20 gatos: 10 controlos e 10 doentes, sem co-morbilidades diagnosticadas. Procedeu-se ao doseamento da AGP sérica com recurso a um kit AGP-8 de ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA). Todos os gatos do grupo doentes apresentam lesões clínicas graves de mucosite caudal e estomatite, alterações histológicas de inflamação máxima, bem como positividade para a presença de antigénio para o calicivírus felino reforçando a homogeneidade deste grupo. Foi observado um aumento significativo da concentração sérica de AGP nos gatos afetados, confirmando que existe inflamação com impacto sistémico. Observou-se ainda uma correlação positiva, estatisticamente significativa, entre os valores de AGP e a presença de mucosite caudal no dia 0, a presença de estomatite nos dias 30 e 60. Este estudo exploratório sugere que este biomarcador poderá ser útil como fator de mau prognóstico do tratamento cirúrgico.
ABSTRACT - THE ROLE OF ALPHA-1 ACID GLYCOPROTEIN IN CLINICAL MONITORING OF CHRONIC GINGIVOSTOMATITIS IN CAT: AN EXPLORATORY STUDY - Alpha-1 acid glycoprotein (AGP) is an acute phase protein found to be high in systemic diseased cat’s. The objective of the present study was to determine AGP seric levels in a sample of animals with chronic gingivostomatitis (FCGS), compare those with a healthy group and evaluate their levels in 2 post-operative moments (30 and 60 days). Twenty cats were selected: 10 controls and 10 diseased, without diagnosed co-morbilities. Serum AGP was determined using an AGP-8 enzyme linked immunosorbent assay (ELISA) kit. In this study all diseased cats presented severe clinical lesions of caudal mucositis and bucostomatitis, histological findings of maximal inflammation, and positive isolation feline calicivirus (FCV) antigen, reinforcing the homogeneity of the group. The serum concentration of AGP is significantly increased in the FCGS group, confirming that these cats are in a systemic inflammatory state. A positive statistically significant association was found between AGP values and the presence of caudal mucositis and stomatitis lesions, in the pre-operative and post operative moment. This exploratory study suggests that this biomarker may be useful as poor prognostic fator of surgical treatment.
CIISA
N/A

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Bardález, Cruz Carla Victoria. « Cinética de expresión del factor de necrosis tumoral alfa (TNF- α) e interleucina 1 alfa (IL-1α) en mucosa intestinal de crías de alpaca (Vicugna Pacos) sanas y con enteropatía ». Bachelor's thesis, Universidad Nacional Mayor de San Marcos, 2012. https://hdl.handle.net/20.500.12672/15019.

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Résumé :

Publicación a texto completo no autorizada por el autor
El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la interleucina 1 alfa (IL-1α) son citoquinas proinflamatorias de suma importancia en la respuesta inmunitaria innata precoz frente a patógenos o injurias. El objetivo de este estudio fue determinar mediante la técnica de RT-PCR Tiempo Real, la presencia y los niveles relativos de expresión de ARNm del TNF-α e IL-1α en mucosa intestinal de crías de alpacas sanas y con enteropatía. También se obtuvieron cortes histológicos yeyunales provenientes de los animales enfermos y se realizó el análisis histopatológico del tejido utilizando la tinción Hematoxilina-Eosina. Se trabajaron 71 muestras de yeyuno de alpacas de 0 a 45 días de edad sanas (n=38) y enfermas (n=33). Se extrajo el ARN total de las muestras para luego proceder a la síntesis de las cadenas complementarias de ADN (ADNc). Posteriormente se realizó la PCR convencional y la RT-PCR en tiempo real. Los resultados determinaron que el 98.6% (70/71) de las muestras amplificaron un producto específico para TNF-α y el 100% (71/71) para IL-1α, evidenciados en la electroforesis mediante bandas en gel de agarosa. El análisis de las curvas de disociación, determinó que los productos amplificados con el set de oligonucleótidos para TNF-α fueron específicos y tuvieron una temperatura de disociación (Tm) entre 85.10ºC y 86ºC; similarmente, los productos de la IL-1α fueron específicos con una Tm entre 78.80ºC y 79,70ºC. La cuantificación relativa del ARNm durante la RT-PCR en tiempo real, utilizando los valores de ciclos umbrales (Cts) de cada muestra mediante el método (2 -∆∆Ct) con respecto a un calibrador; demostró que la expresión, tanto de TNF-α como de IL-1α, fue mayor en alpacas enfermas que en sanas en forma significativa (P<0.05). Los niveles de expresión de ambas citoquinas mostraron una tendencia creciente en las primeras 4 semanas de vida y una caída paulatina en la quinta y sexta semana en animales sanos; mientras que en animales enfermos no existió asociación entre la expresión de las citoquinas y la edad. La enteritis necrótica y la entertitis necrótica asociada a Eimeria spp. fueron las patologías que indujeron a una mayor expresión de TNF-α e IL-1α respectivamente.
Tesis

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Nicolaou, Panait Kosmos. « O USO DA ALFA MICROGLOBULINA-1 PLACENTÁRIA (PAMG-1) NO DIAGNÓSTICO DE RUPTURA PREMATURA DE MEMBRANAS E SUA ASSOCIAÇÃO COM RESULTADOS OBSTÉTRICOS E PERINATAIS ». Universidade Federal de Santa Maria, 2013. http://repositorio.ufsm.br/handle/1/5822.

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OBJECTIVE: to study the preditivity of PAMG-1 test for patients with suspected premature rupture of membranes (PROM). METHODS: fifty patients with suspected PROM were selected and allocated them into two groups (25 with PROM and 25 without PROM). All patients were subjected to the PAMG-1 test. The preditivity of PAMG-1 test was evaluated for the time between the exam and birth and days in hospital after delivery. For statistical analysis we used the t test, Mann-Whitney and chi-square. A level of 5% of significance was accepted (p<0,05). RESULTS: the sensitivity, specificity, positive and negative predictive values for the PAMG-1 test were 92%. The rates of false positive and false negative were 8%. The accuracy of the test was found to be 92%. The time between the exam and birth was 29h for patients with positive test and 287,8h for patients with negative test (p=0,0001) and maternal hospitalization was 29h and 130h, respectively (p=0,001). CONCLUSIONS: the PAMG-1 test has high preditivity in suspected cases of premature rupture of amniotic membranes, with low rates of false positive and false negative test results. Moreover, it can reduce the time of maternal hospital stay or avoid maternal hospitalization and thereby reduce public health expenditures.
OBJETIVO: estudar a preditividade diagnóstica do teste da PAMG-1 para pacientes com suspeita de ruptura prematura das membranas amnióticas (RUPREME). MÉTODOS: foram selecionadas consecutivamente 50 pacientes com suspeita de RUPREME e alocadas em dois grupos (25 com RUPREME confirmada pelo exame clínico e 25 com RUPREME descartada pelo exame clínico). Todas as pacientes foram submetidas ao teste da PAMG-1. Foram avaliadas a preditividade do teste da PAMG-1, tempo entre a realização do exame e nascimento e tempo de internação materna. Para a análise estatística foi utilizado o teste t de Student, Mann-Whitney e qui-quadrado. O nível de significância admitido foi p<0,05. RESULTADOS: a sensibilidade, especificidade, valores preditivos positivo e negativo para o teste da PAMG-1 foram de 92%. As taxas de falsos positivo e negativo foram de 8%. A acurácia do teste foi 92%. O tempo entre a realização do exame e nascimento foi 29h nas pacientes com teste da PAMG-1 positivo e 287,8h nas pacientes com teste negativo (p=0,0001) e o tempo de internação materna foi 29h e 130h, respectivamente (p=0,001). CONCLUSÕES: o teste da PAMG-1 apresenta elevada preditividade diagnóstica nos casos de suspeita de ruptura prematura de membranas, com baixas taxas de falsos positivo e negativo. Além disso, pode reduzir o tempo ou evitar a hospitalização materna e dessa forma, reduzir gastos com saúde pública.

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Russo, Rodrigo [UNIFESP]. « Freqüência alélica do gene Serpina1 em pacientes com deficiência de alfa 1-antitripsina e com DPOC no Brasil ». Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2013. http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/23205.

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Résumé :

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Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)
Introdução: A defiCiência de alfa 1-antitripsina (DAAT) e um disturbio genetico descoberto ha 50 anos, com diversas implicacoes clinicas, que afeta especialmente pulmao e figado. Esta defiCiência e o fator genetico mais notorio, associado ao aumento do risco do desenvolvimento de doenca pulmonar obstrutiva cronica em fumantes. Seu diagnostico envolve a deteccao de niveis sericos reduzidos e determinacao genotipica. Apesar de sua importancia, nao existem dados epidemiologicos brasileiros a respeito da prevalencia da defiCiência e, ou da frequencia de ocorrencias dos alelos deficientes. Objetivo: Este estudo visa a reconhecer a DAAT, em uma populacao de individuos com DPOC, e a realizar a determinacao dos genotipos encontrados, assim como a frequencia alelica dos alelos envolvidos nesta doenca: Materiais e Metodo: Trata-se de um estudo transversal, envolvendo 1073 pacientes. Destes 926 tinham diagnostico de DPOC, com relacao VEF1/CVF abaixo do limite inferior do normal, em idade superior a 40 anos, de ambos os sexos, pertencentes a cinco estados brasileiros (São Paulo, Pernambuco, Goias, Ceara e Rio Grande do Sul). Caracterizou-se pela dosagem de AAT em eluato de papel filtro, por nefelometria e, nos individuos identificados como possiveis deficientes, pela dosagem de AAT serica. Todos aqueles com dosagem serica de AAT < 113 mg/dL foram submetidos a genotipagem e, nos casos de resultados discordantes, foi realizado o sequenciamento genetico por PCR. Resultados: Dos pacientes incluidos no estudo, 85 tinham dosagem de AAT em eluato de papel filtro ≤ 2,64 mg/dL e 24 (2,8% do total) tinham dosagem serica < 113 mg/dL. Os alelos encontrados neste subgrupo foram: Pi*Z (54,2%), Pi*M (31,3%), Pi*S (12,5%), Pi*M1 (2,1%). Para a populacao total do estudo, a estimativa da defiCiência de AAT intermediaria a grave foi 2,8% e, somente para a defiCiência grave (ZZ) de AAT, a estimativa de prevalencia foi 0,8%. Conclusao: Este e o primeiro estudo destinado a estabelecer a prevalencia da defiCiência de AAT e a frequencia dos alelos envolvidos, em pacientes com DPOC, no Brasil. As frequencias encontradas mostram que a defiCiência de AAT esta presente em pacientes com DOPC, no Brasil, e reforcam as diretrizes mundiais que incentivam sua pesquisa em individuos com doenca pulmonar obstrutiva
BV UNIFESP: Teses e dissertações

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Mohovic, Juçara Zulli. « Análogos de Asp f 1 (alfa-sarcina, mitogilina e restrictocina) no diagnóstico e estadiamento da aspergilose broncopulmonar alérgica ». Universidade de São Paulo, 2008. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5146/tde-24062008-153750/.

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A Aspergilose Broncopulmonar alérgica (ABPA) é uma doença complexa,desencadeada por uma reação de hipersensibilidade ao Aspergillus fumigatus, que apresenta vários estágios, sendo que no estágio mais grave, os pacientes apresentam bronquiectasias. O diagnóstico da doença é difícil e o maior problema é a falta de antígenos padronizados necessários para a determinação de anticorpos específicos. O objetivo do presente estudo é avaliar se os testes cutâneos com os análogos de Asp f 1 podem auxiliar no diagnóstico e no estadiamento da ABPA. Três grupos de pacientes classificados por testes sorológicos foram obtidos a saber 20 ABPA (16BQ+; 4BQ-), 25 possíveis -ABPA (14BQ+;11BQ-) e 24 asmáticos sem ABPA (11BQ+;13BQ-). Fizeram parte do estudo 10 pessoas sem asma . Todos foram submetidos a testes intradérmicos com três antígenos a-sarcina, mitogilina e estrictocina.Houve uma intensa reação a todos os antígenos e as reações produzidas foram semelhantes para os três antígenos. As reações de leitura tardia positivas à mitogilina foram biopsiadas. As biopsias de 2 (12,5%) dos pacientes BQ+ do grupo ABPA e 5 do grupo ABPA possível com BQ+ (35,6%) mostraram vasculite por depósito de imunocomplexos. 11 pacientes do terceiro grupo não apresentaram vasculite. O quarto grupo não apresentou reação tardia. Todos os pacientes com reação positiva apresentaram BQ+. alfa-sarcina, a mitogilina e a restrictocina diferenciaram pacientes com ABPA por testes intradérmicos e podem ser aplicados no diagnóstico da doença. A maior incidência de bronquiectasias foi encontrada no primeiro grupo (80%) e no segundo (56%). No terceiro grupo nenhum caso foi encontrado em 23 pacientes com asma e teste ID positivo ao aspergillus fumigatus todos os pacientes com vasculite tinham bronquiectasia. Há possibilidade de que as lesões produzidas nos pulmões sejam produzidas por vasculite.
Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis (ABPA) is a complex disease, triggered by a hypersensitivity reaction to Aspergillus fumigatus. The disease diagnosis is difficult, and a major problem is the lack of standardized allergens for the determination of specific antibodies. The aim of the present study is to evaluate if intradermal (ID) tests with analogs of Asp f 1 can aid in the diagnosis and stage assessment of abpa. Three groups of patients classified by serological tests were obtained. 20 ABPA (16BQ+; 4BQ-), 25 possible-ABPA (14BQ+; 11BQ-), 24 asthmatic-ABPAfree (11BQ+; 13BQ-) and 10 asthma-free people were submitted to id tests with three antigens: mitogillin, a-sarcin and restrictocin. There was intense reaction to all three antigens and the response was similar. The positive reactions to mitogillin were biopsied. The skin biopsies of two (12,5%) bq+ patients of the first group and 5 BQ+ (35,6%) patients of the second one showed vasculitis by immune complexes (IC) deposition. 11 patients of the third group had negative biopsies. The fourth group didn\'t have late-reaction. All patients with positive reaction were BQ+. By ID test, alfa-sarcin, mitogillin and restrictocin could differentiate patients with abpa and can be applicable in disease diagnosis. The higher incidence of bronchiectasis was found in the first (80%) and second (56%) groups. In the third group, IC wasn\'t found in 23 asthma patients and id test was positive to A. fumigatus. All patients with vasculitis by IC had bronchiectasis. Therefore, the results indicate that this kind of pulmonary lesion is caused by vasculitis.

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Rosas, Graça Correia. « Estudo da variação da expressão de PGC-1 alfa na reprogramação e diferenciação de células-tronco pluripotentes induzidas ». Universidade de São Paulo, 2016. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5167/tde-20092016-163810/.

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Résumé :

As doenças cardiovasculares representam a maior causa de mortalidade a nível mundial. Desde o conhecimento da importância da mitocôndria no metabolismo do cardiomiócito, alterações no funcionamento desta organela têm sido associadas a um dos principais causadores do infarto do miocárdio e consequente morte celular. O cofator de transcrição PGC-1alfa tem sido alvo de diversos estudos relacionados com o metabolismo celular devido à sua forte participação na biogênese mitocondrial. Considerando a limitação de material biológico para o estudo de doenças cardíacas, muito se tem investido no estudo de células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs). Esta tese teve como principal objetivo a avaliação dos efeitos da variação da expressão de PGC-1alfa em iPSCs e na sua diferenciação em cardiomiócitos. Após estabelecimento de um protocolo de reprogramação celular, em que ocorre geração de iPSCs a partir de fibroblastos humanos, induzimos a inibição da expressão de PGC-1alfa em 50% e 70% pelo uso de vetores lentivirais, e analisamos o estado de pluripotência através da avaliação de expressão genica e proteica dos principais marcadores - SSEA4, TRA-1-60, OCT4, NANOG, SOX2, REX1, TRA-1-81. Não observamos diferenças significativas no conteúdo destes marcadores entre os clones de iPSC controle e inibidos. Estabelecemos um protocolo de diferenciação de iPSCs em cardiomiócitos com elevada taxa de reprodutibilidade, através da adaptação de protocolos descritos na literatura, e submetemos estas iPSCs à diferenciação. As células geradas pela diferenciação do clone controle apresentaram características típicas de cardiomiócito: contratilidade e alta expressão molecular de troponina T e troponina I. Em contraste, as células com 70% de inibição de PGC-1alfa se mostraram incapazes de contrair e com baixa expressão de troponina. Através de uma análise dos níveis de expressão genica e proteica de diversos marcadores expressos durante o processo de diferenciação (T, NKX2.5, MIXL1, MYL7, ISL1), observamos que o clone com maior inibição de PGC-1alfa apresentou sempre níveis de expressão diminuídos em relação aos clones controle. Em conclusão, podemos afirmar que o PGC-1alfa não interfere com as características de auto-renovação e pluripotência das iPSCs mas possui um papel essencial na diferenciação de células-tronco pluriotentes induzidas em cardiomiócitos. Os resultados obtidos contribuem para informações preliminares acerca do desenvolvimento de iPSCs com inibição da expressão de PGC-1alfa durante a diferenciação cardíaca, mas estudos relativos ao potencial papel deste cofator durante o desenvolvimento cardíaco in vivo ainda precisam ser aprofundados, utilizando outros modelos de estudo
Cardiovascular diseases are the leading cause of mortality worldwide. Since the knowledge of the importance of mitochondria in the cardiomyocyte metabolism, changes in the functioning of this organelle has been associated with one of the main causes of myocardial infarction and subsequent cell death. The transcriptional cofactor PGC-1alpha has been subjected to several studies related to cell metabolism due to its strong involvement in mitochondrial biogenesis. Considering the limitations of biological material in the study of heart disease, there has been a lot of investment in the study of induced pluripotent stem cells (iPSCs). The main objective of this thesis was to evaluate the effects of the variation in expression of PGC-1alpha in iPSCs and it\'s differentiation in cardiomyocytes. After the estabilshment of a cellular reprogramming protocol, where iPSCs is generated from human fibroblasts, the expression of PGC-1alpha was induced by 50% and 70% with the use of lentiviral vectors and the state of pluripotency was determined by analyzing the gene and protein expression of the main markers - SSEA4, TRA- 1-60, OCT4, NANOG, SOX2, REX1, TRA- 1- 81. There were no significant differences observed in the content of these markers between the iPSC clones control and inhibited. A protocol for the differentiation of iPSCs into cardyomyocites was established with a high reproducibility rate, by adapting existing protocols in the general literature, submiting these iPSCs into diferentiation. The cells generated from the differentiation of the control clone showed typical characteristis of cardiomyocytes: contractility and high molecular expression of troponin T and troponin I. In contrast, the cells with 70% inhibition PGC-1alpha were unable to contract and had low troponin expression. Through an analysis of gene expression and protein levels of several markers expressed during the differentiation process (T, Nkx2.5, MIXL1, MYL7, ISL1), the clone with greater inhibition of PGC-1alpha always showed decreased expression levels compared to control clones. In conclusion, we can say that the PGC-1alpha does not interfere with the characteristics of self-renewal and pluripotency of iPSCs but has an essential role in the differentiation of pluripotent stem cells induced into cardiomyocytes. These results were obtained thanks an original approche based on iPSC technology enabling genetic modifications of the cells and controled differentiation into cardiomyocytes, but the potential role of PGC-1alpha on in vivo cardiac development or cardiomyocytes maturation remaisn to be evaluated using other models

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Temp, Fernanda Rossato. « HORMÔNIO ALFA ESTIMULANTE DOS MELANÓCITOS (α-MSH) NÃO MODIFICA AS CONVULSÕES INDUZIDAS POR PENTILENOTETRAZOL E POR PILOCARPINA EM CAMUNDONGOS ». Universidade Federal de Santa Maria, 2013. http://repositorio.ufsm.br/handle/1/8991.

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Résumé :

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior
Alpha-melanocyte stimulating hormone (α-MSH) is a pro-opiomelanocortin (POMC)-derived peptide involved in different neurological functions that also exerts anti-inflammatory effects, including in the central nervous system (CNS). Although inflammation has been implicated in seizures and epilepsy, no study has systematically investigated whether α-MSH modifies seizures. Therefore, in the current study we determined whether α-MSH alters pentylenetetrazol (PTZ)- and pilocarpine-induced seizures. Adult male Swiss mice were injected with α-MSH (1.66, 5 or 15 μg/3 μL, intracerebroventricular (i.c.v.) or systemic (0.1, 0.3 or 1 mg/kg, intraperitoneally (i.p.)). Five to sixty minutes after the injection of the peptide, animals were injected with PTZ (60 mg/kg, i.p.) or pilocarpine (370 mg/kg, i.p.). Latency to myoclonic jerks and tonic clonic seizures, number of seizure episodes, total time spent seizing and seizure intensity, assessed by the Racine and Meurs scales were recorded. Interleukin 1 beta (IL-1β) levels in the hippocampus were measured by a commercial enzyme-linked immunoabsorbent assay (ELISA). Neither intracerebroventricular (1.66, 5 or 15 μg/3 μL, i.c.v.) nor systemic (0.1, 0.3 or 1 mg/kg, i.p.) administration of α-MSH altered PTZ- and pilocarpine-induced seizures. IL-1β levels in the hippocampi were not altered by α-MSH, PTZ or pilocarpine. Although inflammation has been implicated in seizures and epilepsy and α-MSH is a potent antiinflammatory peptide, our results do not support a role for α-MSH in seizure control.
O hormônio alfa-estimulante dos melanócitos (α-MSH), é um peptídeo derivado da pró-opiomelanocortina (POMC) envolvido em diferentes funções neurológicas que também exercem efeitos antiinflamatórios, incluindo o sistema nervoso central (SNC). Embora inflamação tenha sido relacionada com convulsão e epilepsia, nenhum estudo tem investigado se o α-MSH sistemicamente altera crises. Portanto, no presente estudo verificou-se se α-MSH altera as convulsões induzidas por pentilenotetrazol (PTZ) e pilocarpina. Camundongos machos Swiss receberam α-MSH (1.66, 5 ou 15 μg/3 μL, intracerebroventricular (i.c.v.) or sistêmico (0.1, 0.3 ou 1 mg/kg, intraperitoneal (i.p.)). Cinco a sessenta minutos após a injeção do peptídeo, os animais receberam PTZ (60 mg/kg, i.p.) ou pilocarpina (370 mg/kg, i.p.). Latência para mioclonia e convulsão tônico-clônica, número de episódios convulsivos duração e gravidade das convulsão, foram avaliadas pela escala de Racine e Meurs. Os níveis de IL-1β no hipocampo foram medidos através de um ensaio imunoenzimático (ELISA). Nem administração de α-MSH intracerebroventricular (1.66, 5 ou 15 μg/3 μL) nem sistêmica (0.1, 0.3 ou 1 mg/kg) alterou as convulsões induzidas por PTZ e pilocarpina. α-MSH, PTZ ou pilocarpina não alteraram os níveis de IL-1β no hipocampo. Embora a inflamação tem sido implicada em convulsões e epilepsia e α-MSH é um peptídeo antiinflamatório potente, os nossos resultados não suportam um papel para α-MSH no controle das convulsões.

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Riether, Gustavo Tokoro. « Aspectos do mecanismo de formação 3-metil-2-buteno-1-tiol em cerveja e a reatividade dos iso-α-ácidos ». Universidade de São Paulo, 2010. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/75/75132/tde-21092010-091119/.

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Résumé :

A cerveja é uma bebida alcoólica fermentada derivada do amido e aromatizada com lúpulo (Humulus lupulus L.). Os α-ácidos são extraídos do cone do lúpulo e durante o processo de cozimento do mosto são isomerizados em iso-α-ácidos (IAAs), na configuração cis- e trans-, conferindo qualidade de espuma e sabor amargo característico da cerveja. Neste trabalho, é reportado que IAAs sofrem degradação fotossensibilizada por flavinas (Φ = 4,8x10-3 mol einstein-1), mesmo na presença de compostos fenólicos (ácido ferúlico, Φ = 2,0x10-3 mol einstein-1) em excesso molar de 10 vezes, sugerindo que radicais formados pela desativação do estado tripleto excitado da riboflavina por compostos fenólicos possam também estar envolvidos na degradação dos IAAs. Foram identificados dímeros e trímeros derivados do ácido ferúlico e p-coumárico através de LC-ESI-IT-MS como principais fotoprodutos de degradação dos compostos fenólicos. Reportamos a reatividade dos diferentes diastereoisômeros de iso-α-ácidos frente ao radical 2,2-difenil-1-picrilhidrazila (DPPH•), como modelo de radical peroxila, k2 = 0,41 e 1,3 L mol-1 s-1 para a reação com cis-IAA e trans-IAA em meio de etanol acidificado com 1 % ácido fórmico a temperatura de 25 °C, respectivamente. Estas constantes de velocidade específica sugerem que a degradação dos ácidos amargos via reação térmica em processo radicalar é importante no armazenamento do produto já que as constantes de velocidade de reação dos IAAs com o radical DPPH• são competitivas com as observadas para as reações de antioxidantes naturalmente presentes na cerveja com o radical DPPH• ([ácido ferúlico] = 0,2mg/Lcerveja; k2 = 1,18.102 M-1s-1). A análise dos dados termodinâmicos (Mistura de IAAs, ΔH‡ = 25 kJ mol-1 e ΔS‡ = -155 J mol-1 K-1) sugere um mecanismo de oxidação dos IAAs pelo radical DPPH• via HAT/PCET. A diferença de reatividade observada para os diastereoisômeros (cis/trans) está aparentemente relacionada ao arranjo estereoquímico dos grupos laterais isohexonoil e prenil conectados aos carbonos C(4) e C(5), respectivamente. Desta forma, sugere-se que a proximidade espacial dos sítios de insaturação na espécie trans- ocasiona um aumento na densidade eletrônica ou um fator apenas estatístico já que os H-alílicos estão próximos espacialmente, favorecendo desta forma a oxidação via radicalóide.
Beer is a fermented alcoholic beverage based on starch and flavored by hops (Humulus lupulus L.). The α-acids are extracted from hop cones and isomerize into iso-α-acids (IAAs) during the wort boiling, in cis- and trans- configuration, providing foam quality and the characteristic bitter taste of beer. In this work, is reported that these compounds undergo degradation photosensitized by flavins (Φ = 4,8x10-3 mol einstein-1), even in the presence of phenolic compounds (ferulic acid, Φ = 2,0x10-3 mol einstein-1) in 10-fold molar excess, suggesting that radicals formed during the deactivation of triplet excited state of riboflavin by phenolic compounds may be involved in the degradation of IAAs. Dimers and trimers derived from ferulic and p-coumaric acids were identified by LC-ESI-IT-MS as the main photoproducts of the phenolic compounds. We report the reactivity of the different diastereoisomers of IAAs towards the 2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl (DPPH•) radical, as a model for peroxyl radical, k2 = 0,41 e 1,3 L mol-1 s-1 for the reaction with cis-IAA and trans-IAA in ethanol acidified with 1% of formic acid, at the temperature of 25 °C, respectively. These specifics rate constants suggest that the degradation of the bitter acids via thermal reactions in an radicaloid process is important during the storage of the product since the reaction rate constant for IAAs and the DPPH• radical are competitive with the reaction rate constants for naturally occurring antioxidants in beer with the DPPH• radical ([ferulic acid] = 0,2mg/Lbeer; k2 = 1,18.102 M-1s-1). The analysis of the thermodynamical data (IAAs mixture, ΔH‡ = 25 kJ mol-1 e ΔS‡ = -155 J mol-1 K-1) suggest a HAT/PCET oxidation mechanism of IAAs by DPPH• radical. The difference of reactivity observed for the diastereoisomers (cis-/trans-) is possibly related to the stereochemical arrangement of the isohexonoyl and prenyl side chains connected to C(4) and C(5) carbons, respectively. In this way, is suggested that the spatial proximity of the insaturation sites in the trans- species lead to a increase in electronic density or due to a statistical factor since the allylic-H are close spatially, which favors the oxidation via radicaloid.

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Urbano, Francesca. « Alterazioni secretorie nel diabete. Oltre l'insulina : ruolo delle alfa cellule pancreatiche e delle L cellule intestinali ». Doctoral thesis, Università di Catania, 2014. http://hdl.handle.net/10761/1528.

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L introduzione nella pratica clinica delle incretine ha rappresentato una significativa innovazione nel trattamento del Diabete Mellito di Tipo 2. Il loro più esteso impiego ha messo in evidenza nuovi quesiti che meritano indagini più approfondite. La nostra ricerca si è focalizzata sull analisi dell azione del GLP-1 a livello dell isola pancreatica, con particolare attenzione all alfa cellula e sulla valutazione dell ipotesi per cui fattori ambientali, quali per esempio la glucotossicità, possano essere la causa della disfunzione a carico del sistema incretinico osservata in corso di diabete. Il DMT2 è una malattia a eziopatogenesi eterogenea, caratterizzata da una diminuita sensibilità all azione insulinica dei tessuti periferici, difetti della secrezione insulinica da parte della beta cellula pancreatica, alterazioni funzionali dell alfa cellula e degli ormoni incretinici. Queste alterazioni forniscono il razionale per un intervento terapeutico basato sul ripristino di equilibrate concentrazioni di insulina e glucagone mediante l impiego di agonisti del recettore del GLP-1 o inibitori del DPP-IV. L infusione di GLP-1 è in grado di normalizzare la glicemia potenziando la secrezione insulinica ed inibendo quella di glucagone. Noi abbiamo studiato gli effetti di un trattatamento cronico con GLP-1 in dettaglio sull alfa celllula pancreatica e sulla secrezione di glucagone. I nostri dati, inoltre, forniscono evidenza che tali effetti si verificano mediante meccanismi diretti attraverso specifici recettori per il GLP-1 posti sulla membrana plasmatica delle alfa cellule. Ma l aspetto più originale dei nostri risultati riguarda la dimostrazione che l esposizione cronica al GLP-1 sia capace di amplificare la produzione insulare di GLP-1. Non è stato totalmente chiarito se un difetto di secrezione e/o azione delle incretine abbia un ruolo primario nella fisiopatolgia del DMT2 o se invece sia secondario alle alterazioni metaboliche presenti nella patologia. Molteplici studi hanno evidenziato che le alterazioni ormonali a carico dell asse incretinico possono essere secondarie ai difetti dell omeostasi glucidica ed i dati ottenuti nei nostri studi sulla linea murina di L cellule GLUTag confermano l ipotesi per cui alterazioni metaboliche, secondarie all instaurarsi del diabete, siano responsabili del compromesso effetto incretinico tipico della patologia. Nel nostro modello, lo stato di iperglicemia cronica, simulata mediante trattamento prolungato con alti livelli di glucosio, è causa di una sensibile riduzione della risposta secretoria agli stimoli acuti dei nutrienti. Tale effetto si associa ad una disfunzione del metabolismo mitocondriale. Come già osservato in modelli di alfa e beta cellule pancreatiche, le alterazioni a carico del macchinario metabolico, dovute peraltro ad una condizione di tossicità cronica da metaboliti, conducono ad un alterazione funzionale anche nelle L cellule intestinali. Tale disfunzionalità si esplica in una ridotta secrezione di GLP-1. Tale difetto potrebbe essere uno degli elementi all origine dell alterazione dell effetto incretinico in pazienti affetti da DMT2. Le terapie sinora sviluppate mirano unicamente a prolungare il mantenimento del GLP-1 in circolo; alla luce dei dati da noi acquisiti una diretta evoluzione in tal senso potrebbe consistere nel valutare l eventuale modulazione della produzione/secrezione di GLP-1 in situ direttamente da parte delle stesse L cellule. Le informazioni riguardanti le alterazioni metaboliche a monte della disfunzione delle L cellule diventano di fondamentale importanza perché forniscono utili spunti per sviluppare strategie terapeutiche che si approccino alla patofisiologia del diabete in maniera innovativa, mirando cioè ad ottenere una maggiore quantità di GLP-1 circolante mediante la modulazione fisiologica della sua produzione in situ.

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Lamas, Jose Luiz Tatagiba 1959. « Efeito da idade e da testosterona sobre a expressão fisiologica de adrenoceptores alfa-1 em ductos deferentes de ratos ». [s.n.], 1990. http://repositorio.unicamp.br/jspui/handle/REPOSIP/314615.

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Orientador : Regina Celia Spadari
Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia
Made available in DSpace on 2018-07-13T22:52:23Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Lamas_JoseLuizTatagiba_M.pdf: 4143477 bytes, checksum: e3177910f8939863cbb2bcd0933ae116 (MD5) Previous issue date: 1990
Resumo: O objetivo deste trabalho é determinar o efeito do processo de desenvolvimento e envelhecimento e de uma dose de testosterona, administrada no 22° dia de vida sobre a resposta contrátil de ductos diferentes de ratos Wistar pré-púrberes (3semanas), jovens (3 meses) e senis (22 meses). Um grupo de ratos pré-púrberes foi tratado com testosterona (1mg/kg, SC) 24 horas antes do experimento. Foram obtida curvas concentração-efeito à noradrenalina em ductos diferentes submetidos a três condições experimentais: sem pré-tratamento in vitro; pré-tratados in vitro com beta-estradiol(2 x 10-6M) e propranolol (10-7M); pré-tratados in vitro com beta-estradiol (2x10-6M), propranolol (10-7M) e cocaína (a0-5M). Também foram obtidas curvas concentração-efeito ao carbacol e cloreto de bário. O valor PA2 do prazosin foi determinado. Os resultados obtidos demonstram que a sensibilidade a noradrenalina de ductos diferentes submetidos à pré-tratamento in vitro diminui com o avançar da idade, estabilizando-se a partir do 3° mês.A comparação das curvas concentração-efeito à noradrenalina obidas em ductos diferentes de ratos pré-púrberes e jovens nas três condições experimentais sugere que em ductos diferentes de ratos pré-púrberes o processo de captação neuronal apresenta maior atividade. A sensibilidade ao carbacol e ao cloreto de bário não foi alterada pelo avançar da idade. A resposta máxima para qualquer dos antagonistas, expressa em gramas de tensão desenvolvidas por 100 miligramas de peso úmido de tecido, apresentou redução associada ao desenvolvimento, mas não se alterou durante o envelhecimento. O tratamento prévio com testosterona reduziu a sensibilidade à noradrenalina, sem alterar a resposta máxima. O valor PA2 do prazosin também foi alterado pelo avançar da idade e pelo tratamento com testosterona... Observação: O resumo, na íntegra, poderá ser visualizado no texto completo da tese digital
Abstract: Not informed.
Mestrado
Fisiologia
Mestre em Ciências Biológicas

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Dinarte, Vanessa Ramos Pires. « Associação genética do polimorfismo do receptor alfa 1 da interleucina 22 à rinossinusite crônica com e sem polipose nasossinusal ». Universidade de São Paulo, 2017. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17151/tde-26042018-171434/.

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Introdução: A rinossinusite crônica (RSC), doença multifatorial, na qual podem estar envolvidos fatores genéticos e ambientais, ainda tem muitos aspectos obscuros na sua patogênese. A genética tem se mostrado promissora na elucidação dessa complexa doença. Alguns estudos apontam que a expressão de interleucina (IL) 22 se apresenta reduzida em pacientes com RSC, podendo resultar também na redução da barreira epitelial e diminuição da produção de citocinas pró-inflamatórias Th1. Objetivos: Pesquisar a frequência dos polimorfismos no gene IL22RA1 (receptor subunidade alfa um da interleucina 22) em pacientes portadores de RSC com e sem pólipos nasais e em indivíduos normais, utilizando a técnica de sequenciamento, pelo método de Sanger, para análise de mutações; comparar as frequências dos polimorfismos encontrados no gene IL22RA1 entre os grupos e com a literatura médica e também comparar a técnica de Sanger com outras técnicas convencionais descritas na literatura. Casuística e Métodos: Foram avaliados 247 pacientes, no período de maio de 2011 a fevereiro de 2016, subdivididos em três grupos: 122 pacientes portadores de RSC com pólipos nasais (RSCcPN), 21 casos de RSC sem pólipos nasais (RSCsPN) e 104 voluntários sem sintomatologia nasal. Foram colhidas amostras de sangue venoso periférico de todos os casos e controles, e realizada a extração de DNA, com posterior análise das mesmas. Após a exclusão das perdas, restaram 70 casos de RSCcPN, 14 de RSCsPN e 68 controles. Resultados: O sequenciamento apontou 10 polimorfismos no gene IL22RA1, nos exon 2 (rs10903022, c.113_114insA/Q26Pfs*11, c.74T>A e c.141C>A), exon 4 (rs17852649), exon 5 (rs16829204), exon 6 (rs142356961) e exon 7 (rs17852648, rs34967816 e rs3795299). Os polimorfismos encontrados nos exons 2 (em homozigose), 5 e 6 foram exclusivos do grupo das patologias analisadas (RSC com e sem PN), sendo as duas últimas consideradas variáveis não sinônimas, ou seja, com capacidade de alterar a estrutura da proteína, podendo produzir impacto na patogênese da RSC. A alteração do exon 6 foi a única variante encontrada, com frequência do alelo menor (MAF) inferior a 0,01, exclusiva do grupo RSCcPN. Conclusões: Foram detectados três polimorfismos no gene IL22RA1, que até o momento não estão descritos na literatura, sendo a inserção c.113_114insA/Q26Pfs*11, possivelmente patogênica, com frequência maior nos grupos com RSC. O polimorfismo rs17852649 em heterozigose no exon 4, foi o único com diferença estatística, com predominância do alelo mutado no grupo controle, podendo conferir proteção contra o fenótipo. Também se destaca o polimorfismo rs142356961, no exon 6, do tipo não sinônimo, ou seja, capaz de alterar a estrutura final da proteína, com índice MAF<0,01, sendo exclusiva de pacientes negros portadores de RSCcPN. Estudos de replicação e com maiores coortes serão necessários para determinar se os achados do presente estudo se deram ao acaso.
Introduction: Chronic rhinosinusitis (CRS), a multifactorial disease, with genetic and environmental factors that may be involved, still have many aspects of its pathogenesis unknown. Genetics has shown itself promising in the elucidation of this complex disease. Some studies have indicated that the expression of IL-22 is reduced in patients with CRS, which may result in reduction of the epithelial barrier and decrease in the production of Th1 proinflammatory cytokines. Objectives: To investigate the frequency of polymorphisms in the IL22RA1 gene in patients with chronic rhinosinusitis with and without nasal polyps and in individuals without these pathologies, using the Sanger sequencing technique for mutation analysis; to compare the frequencies of the polymorphisms found in the IL22RA1 gene between the groups and the medical literature and also to compare the Sanger technique with other conventional techniques in the medical literature. Casuistic and Methods: From May 2011 to February 2016, 247 patients were evaluated, subdivided into three groups: 122 patients with chronic rhinosinusitis with nasal polyps (CRSwNP), 21 cases of chronic rhinosinusitis without nasal polyps (CRSsNP) and 104 volunteers without nasal symptoms. Samples of peripheral venous blood were collected from all cases and controls, and DNA extraction was performed, with subsequent analysis at the Molecular Genetics Laboratory - Ribeirão Preto Medical School Blood Center - USP. After the loss exclusion, there were 70 cases of CRSwNP, 14 CRSsNP and 68 controls. Results: Sequencing indicated 10 polymorphisms in the IL22RA1 gene, exon 2 (rs10903022, c.113_114insA / Q26Pfs * 11, c.74T> A and c.141C> A), exon 4 (rs17852649), exon 5 (rs16829204), exon 6 (rs142356961) and exon 7 (rs17852648, rs34967816 and rs3795299). Polymorphisms in exons 2 (in homozygosis), 5 and 6 were exclusive from the analyzed pathologies group (RSC with and without NP), the latter two being considered non-synonymous variables, that is, with capacity to alter the protein structure, being able to produce impact on the pathogenesis of CRS. The exon 6 alteration was the only variant found, with the minor allele frequency (MAF) under 0.01, exclusive of the RSCcPN group. Conclusions: Three polymorphisms were detected in the IL22RA1 gene, which until now are not described in the literature, and the possibly pathogenic insert c.113_114insA / Q26Pfs * 11, with a higher frequency in the groups with CRS. The polymorphism rs17852649 in heterozygosis in exon 4 was the only one with a statistical difference, with predominance of the mutated allele in the control group, which could confer protection against the phenotype. Also notable is the polymorphism rs142356961, in exon 6, of the non-synonymous type, that is, capable of altering the final structure of the protein, with MAF index <0.01, being exclusive in black patients with chronic rhinosinusitis with nasal polyps. Replication studies and larger cohorts are necessary to rule out the findings at random.

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Riston, Jose Roberto. « Estudos visando a sintese estereosseletiva do alcaloide 275A ». [s.n.], 2006. http://repositorio.unicamp.br/jspui/handle/REPOSIP/249249.

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Orientador: Ronaldo Aloise Pilli
Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química
Made available in DSpace on 2018-08-08T12:16:22Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Riston_JoseRoberto_M.pdf: 1975890 bytes, checksum: 83dd322a0b88c53adac5195340f43a5f (MD5) Previous issue date: 2006
Resumo: Este trabalho trata de estudos visando à síntese estereosseletiva do alcalóide 275A (18, Figura 1). Esse alcalóide foi isolado por Daly e colaboradores da pele de pequenas rãs venenosas neotropicais da família Dendrobatidae em 1986. Sua estrutura possui um núcleo 1-azabiciclo[5.3.0]decano de grande importância sintética. Para construção desse núcleo utilizamos, principalmente, as reações de a-amidoalquilação e de metátese de olefinas de fechamento de anel (RCM), tendo como reagente inicial a (S) prolina (57) Esquema1
Abstract: This work consists in studies toward the stereoselective synthesis of alkaloid 275A (18, Figure 1). This alkaloid was isolated by Daly and co-workers from the skin of neotropical poison little frogs of Dendrobatidae family in 1986. His structure has an 1-azabicyclo[5.3.0]decane nucleus of great synthetic importance. To construct this nucleus we used, mainly, a-amidoalkylation reactions and ring close metathesis (RCM), starting with (S) proline (57, Scheme 1)
Mestrado
Quimica Organica
Mestre em Química

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Pappalardo, Alessandro Orazio Giovanni. « Ruolo del recettore Gabaa nelle cellule alfa pancreatiche e suo coinvolgimento nelle fasi di desensibilizzazione indotta dalla lipotossicità nel diabete di tipo II ». Doctoral thesis, Università di Catania, 2016. http://hdl.handle.net/10761/3991.

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Il GABA o acido gamma-aminobutirrico Ã¨ il principale neurotrasmettitore inibitorio del sistema nervoso centrale (SNC) dei mammiferi. Circa il 20 - 50% di tutte le sinapsi utilizzano questo neurotrasmettitore. Esso Ã¨ presente in quantitÃ elevate, anche nello spazio interstiziale delle isole pancreatiche e nelle beta cellule pancreatiche dalle quali viene secreto. Il GABA oltre ad avere funzione trofica sulle beta cellule, attraverso il suo recettore (GABAA) controlla la riduzione della secrezione di glucagone insieme con lâ insulina. Nel nostro lavoro abbiamo studiato gli effetti dell'esposizione cronica al palmitato sul signaling del GABA e sulla pathway dellâ insulina in un modello di alfa cellule pancreatiche. Le cellule alfa-TC1-C6 sono state coltivate in presenza o in assenza di palmitato (0,5 mmol / l) per 48 h. Al termine del trattamento si osservava un aumento della secrezione basale di glucagone, induzione di uno stato di insulino-resistenza (diminuzione della fosforilazione di IRS-1 e Akt), e riduzione dellâ effetto inibitorio del GABA sulla secrezione di glucagone; inoltre anche la fosforilazione del canale GABAA indotta dal GABA era notevolmente ridotta dopo l'esposizione a palmitato. Nella seconda parte di questo lavoro abbiamo studiato la possibilitÃ di prevenire i danni causati dell'esposizione cronica al palmitato sul nostro sistema co-trattando le nostre cellule con GLP-1 (100 nmol /l ). Nei gruppi trattati con GLP-1, la secrezione basale di glucagone non risultava aumentata e l'effetto inibitorio del GABA sulla secrezione di glucagone non era ridotto. Questi risultati indicano che il clone alfa-TC1 6, una linea cellulare di cellule pancreatiche alfa, coltivate per 48 ore in presenza di elevate concentrazioni di palmitato (0,5 mmol / l) sviluppano insulino resistenza attraverso la riduzione della fosforilazione di IRS-1 e Akt; questo percorso controlla la secrezione di glucagone ed Ã¨ critico per la traslocazione del recettore GABAA sulle membrane cellulari e quindi per la polarizzazione della membrana delle alfa cellule. Il GLP-1 sembra in grado di prevenire tali alterazioni. Questi risultati supportano l'ipotesi che l'esposizione cronica agli acidi grassi puÃ² contribuire alla alterazione della secrezione di glucagone; e il GLP-1 mostra un effetto positivo sulla prevenzione dell'insulino-resistenza e sull'attivazione del canale GABA.

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Curilazo, Ricardo. « Redução eletroquímica de 3,3\' - (1,X - fenileno) - bis - (2 - propenoatos de etila) ». Universidade de São Paulo, 2006. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46135/tde-04092006-193506/.

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A redução eletroquímica de 3,3\'-(1,3- e 1,4-fenileno)-bis-(2-propenoatos de etila), sistemas diolefínicos cujas duplas ligações estão separadas por um anel benzênico, foi investigada em N,N-dimetilformamida (DMF) e acetonitrila (MeCN) e metanol/acetonitrila (MeOH/MeCN) (7:3) (v/v). As eletrólises a potencial controlado em DMF e MeCN conduziram a hidrodímeros cíclicos derivados da ciclopentanona com elevada estereosseletividade, análogos aos produtos formados a partir de ésteres do ácido cinâmico nas mesmas condições experimentais. Ao lado dos hidrodímeros, quantidades variáveis de produtos de polimerização e de hidrogenação das duplas ligações dos grupos etoxicarbonilvinila eram formados. Foram examinados a influência do pH, concentração inicial dos substratos e presença de doadores de prótons (MeOH/MeCN) sobre o curso da redução eletroquímica. A maior complexidade dos produtos de eletrólise no substrato 1,4-substituído quando comparada as produtos do 1,3-substituído pode ser explicada, em parte, pela maior interação eletrônica dos grupos etoxicarbonilvinila através do anel aromático no primeiro.
The electrochemical reduction of ethyl 3,3\' -(1,3 and 1,4-phenylene)-bis-(2-propenoates), diolefinic systems whose double bonds are separated by a benzene ring, was investigated in N,N-dimethylformamide (DMF), acetonitrile (MeCN) and methanol/acetonitrile (MeOH/MeCN) (7:3) (v/v). Controlled potential electrolyses in DMF and MeCN afforded cyclic hydrodimers derivatives of cyclopentanone with high stereoselectivity as are the products formed from cinnamic acid esters under similar experimental conditions. Besides the hydrodimers variable amounts of polymerization and side chain carbon-carbon double bond hydrogenation products were formed. The influence of pH, initial concentration of substrates and the presence of proton donors (MeOH/MeCN) upon the electrochemical reduction was examined. The formation of more complex reaction mixtures in the case of the 1,4-substituted substrate when compared with the 1,3-substituted may be explained, at the least partially, due to a larger electronic interaction between the ethoxycarbonylvinyl groups through the aromatic ring in former.

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Venturini, Guilherme Costa [UNESP]. « Associações genéticas com o marcador alfa actina 1, e variabilidade genética de características de importância econômica de frangos de corte ». Universidade Estadual Paulista (UNESP), 2012. http://hdl.handle.net/11449/102772.

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Made available in DSpace on 2014-06-11T19:32:15Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2012-11-30Bitstream added on 2014-06-13T20:43:06Z : No. of bitstreams: 1 venturini_gc_dr_jabo.pdf: 246849 bytes, checksum: 411f4a27ffacb189be9c2883de84cb21 (MD5)
Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Em linhagens de frangos de corte, pesquisas têm sido realizadas para identificar marcadores moleculares responsáveis pela variação fenotípica de características de interesse econômico para auxiliar os procedimentos de seleção. Neste trabalho, o objetivo foi estudar a associação do gene ALFA ACTINA1 com 68 características de desempenho, carcaça e órgãos e estimar parâmetros genéticos para peso corporal aos 42 dias de idade (PV42), órgãos e partes da carcaça para fornecer subsídios ao programa de melhoramento genético de uma linhagem paterna de frangos de corte, selecionada principalmente para PV42. Os dados utilizados foram provenientes da Embrapa Suínos e Aves, Concórdia, SC. As análises de associação genética entre as características estudadas e a ALFA ACTINA1 foram conduzidas pelo método de máxima verossimilhança, considerando quatro modelos de análise. A análise de validação foi realizada por meio de um modelo misto que incluiu o efeito aleatório de animal (poligenes), os efeitos fixos de sexo (2 níveis), incubação (5 níveis) e do SNP (3 níveis), além do erro aleatório. A estimação de parâmetros genéticos foi realizada pelo método da máxima verossimilhança restrita, sob modelo animal multicaracterística para PV42 com características que foram significativamente (p<0,05) associadas com o marcador molecular e com um segundo conjunto de dados que incluiu pesos de carcaça resfriada, de fígado, de coração, de moela e os pesos da asa, das carnes da coxa, da sobrecoxa e do peito, peso do dorso e do filé do peito. O modelo geral utilizado para estimar os parâmetros genéticos incluiu o efeito fixo de grupo incubação-sexo e efeitos aleatórios aditivo e residual. Efeitos aditivos verificados pela substituição alélica do gene ALFA ACTINA1 estão associados com rendimentos da carne do peito (RCPT), do...
In broilers strains, research has been conducted to identify molecular markers responsible for phenotypic variation in traits of economic interest to help the selection procedures. In this work, the aim was to study the association of ALPHA ACTIN1 gene with 68 traits of performance, carcass and organs and to estimate genetic parameters for body weight at 42 days of age (BW42), organs and parts of the carcass to provide tools for the poultry breeding program of a paternal broiler strain and it has been selected mainly for BW42. The data used were from Embrapa Swine and Poultry, Concordia, SC. The analysis of genetic association between traits studied and ALPHA ACTIN1 were conducted by the method of maximum likelihood, considering four models of analysis. The validation analysis was performed using a mixed model that includes the random effect of animal (polygenes), fixed effects of sex (2 levels), incubation (5 levels) and SNP (3 levels) in addition to random errors. The estimation of genetic parameters was obtained by the method of restricted maximum likelihood under animal model multitrait for BW42 with traits significant affected (p<0.05) by the genetic marker and with a second dataset that included cold carcass weight (CW), live (LW), heart (HW), gizzard (GW) and wing (WW), thigh meat (TMW), drumstick (DW) and meat breast muscle (BMW), back (BW) and breast fillet (BFW) weights. The general model used for genetic parameters estimation included the fixed effect of group sex-incubation and effects random additive and residual. Additive effects verified by allelic replacement of ALPHA ACTIN1 gene associated with breast meat yield (BMY), liver yield (LY) and weights at 35 days of age (BW35), skin of drumstick (SDW), DW and BMW. Heritability estimates for these traits beyond BW42 ranged from 0.24 ± 0.06 (LY) to 0.45 ± 0.08... (Complete abstract click electronic access below)

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DAHAN, Elias David. « Verificação da associação da variabilidade genética da Alfa-1-antitripsina e do fator de necrose tumoral com a asma brônquica ». Universidade Federal do Pará, 2004. http://repositorio.ufpa.br/jspui/handle/2011/4841.

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Submitted by Cleide Dantas (cleidedantas@ufpa.br) on 2014-02-13T13:07:51Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_VerificacaoAssociacaoVariabilidade.pdf: 1628183 bytes, checksum: 55fc26df5908aacccaa7561b8a2faab9 (MD5)
Approved for entry into archive by Ana Rosa Silva (arosa@ufpa.br) on 2014-03-31T13:17:59Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertacao_VerificacaoAssociacaoVariabilidade.pdf: 1628183 bytes, checksum: 55fc26df5908aacccaa7561b8a2faab9 (MD5) license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5)
Made available in DSpace on 2014-03-31T13:17:59Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertacao_VerificacaoAssociacaoVariabilidade.pdf: 1628183 bytes, checksum: 55fc26df5908aacccaa7561b8a2faab9 (MD5) license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Previous issue date: 2004
A asma brônquica é uma desordem inflamatória crônica, complexa, na qual estão envolvidos fatores genéticos e ambientais. A inflamação das vias aéreas na asma é regulada, predominantemente, por células do sistema imunológico e por uma vasta rede de citocinas que interagem mutuamente e com as vias aéreas. O exato desempenho funcional de cada citocina na fisiopatologia da asma ainda necessita ser completamente estabelecido. A presente investigação teve como objetivo comparar a distribuição dos alelos S e Z do gene da A1AT e do polimorfismo do gene do TNF-α (-308 G/A) em uma população de 110 asmáticos, divididos em dois níveis de severidade da asma (com 54 pacientes no nível da doença moderada persistente e 56 pacientes no nível da doença severa persistente). Os genótipos da A1AT e do TNF-α (-308 G/A) foram determinados pela técnica de digestão enzimática (polimorfismo no comprimento dos fragmentos de restrição). O polimorfismo no promotor do gene do fator de necrose tumoral TNF-α (-308G/A), citocina pro-inflamatória que participa da reação inflamatória em pacientes com asma, contribuindo para a hiperreatividade brônquica, não foi na presente investigação, associado com a doença ou com o aumento da hiperreatividade brônquica, nos níveis de severidade sintomática mais graves da doença.
Asthma is a complex chronic inflammatory disorder in which genetic and environmental factors are involved with the remodeling extracelullar matrix. The present study had aim to describe, through genetic methods, the prevalence of both S and Z alpha 1-antitrypsin alleles and the TNF-α (-308) genetic polymorphism, associated with the spectrum of asthma severity levels. A total of 110 asthmatics recruited random sample fora physical examination, determination of cutaneous sensibility with prick test, determination of respiratory parameters (forced expiratory volume in the first second and vital capacity) and DNA analysis by polymerase chain reaction and RFLP, completed this study. The patients was divided in two groups, 54 with moderated asthma and 56 with severe asthma. The genotype distribution of the deleterious variants of alpha 1 - antitrypsin may contribute to the severe persistent level of asthma. The TNF-α (-308 G/A) heterozygotes is not significantly associated with asthma.

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