Littérature scientifique sur le sujet « Acides α-Aminés »

Photochemical and thermal oxidation that occurs between chromium(VI) and various amino acids leads quantitatively to chromium(III). Spectroscopic studies rule out the formation of a chromium(VI) – amino acid complex in the ground state. Thermal oxidoreduction involves HCrO4−, the protonated amino acid [Formula: see text] and H+ ions. Chromium(V) appears to be an intermediate species in the reaction. HCrO4− is the only absorbing compound and the photochemical chromium(VI) reduction proceeds through a reaction between [HCrO4−]* and the amino acid. Chromium(V) is the primary product of the charge transfer reaction. Reduction quantum yields are proportional to the amino acid concentration and pH independent in the HCrO4− existence range.

Les peptides jouent un rôle primordial dans divers systèmes biologiques en tant qu'hormones, neurotransmetteurs et neuromodulateurs. . . Ce qui leur confère un intérêt considérable. Néanmoins, certaines caractéristiques intrinsèques empêchent leur développement en médicaments. Certains de ces inconvénients peuvent être évités dans les composés peptidomimétiques. Ces composés peuvent être obtenus par l'introduction de contraintes conformationnelles dans les peptides bioactifs. Beaucoup de peptides bioactifs prennent la conformation en coude qui joue un rôle important dans la reconnaissance du récepteur peptidique et dans la détermination de l'antigène. Dans le chapitre I, un rappel bibliographique sur les peptidomimétiques et sur la conformation en coude est présenté. De plus, nous nous sommes intéressés à l'AcSDKP, peptide bioactif, inhibiteur de la prolifération des cellules souches hématopoi͏̈étiques. Afin d'induire un coude, nous avons voulu incorporer un pont entre la chaîne latérale d'un acide aminé et le squelette peptidique. Dans le chapitre II, nous abordons la synthèse de lactames dipeptidiques de type 4-alkyl- 3-aminopipéridin-2-one, ainsi que l'étude conformationnelle de ce type de composé par la modélisation moléculaire et par des études en spectrométrie de RMN et en spectroscopie IR. Cette synthèse étant basée sur l'addition diastéréosélective en 1,4 d'un organocuprate sur un ester α,β insaturé, fait l'objet d'un rappel bibliographique. Dans le chapitre III, la synthèse de cis-3-alkyl-L-proline est présentée, chimère d'acides aminés. Cette synthèse a été effectuée suivant deux voies et les excès diastéréomériques contrôlés par CLHP. Le chapitre IV présente la synthèse d'analogues de l'AcSDKP obtenus par incorporation de lactame dipeptidique et de L-proline 3-cis-substituée synthétisés dans les parties précédentes
The peptides play a critical role in the various biological systems, i. E. Hormones, neurotransmitters, and neuromodulators. . . Therefore, they are of considerable interests to the medicinal chemists. However, the use of peptides as drugs is limited by the following factors: their low metabolic stability towards proteolysis and their poor bioavailability. Some of the disadvantages could be overcome in the peptidomimetic compounds in which the modified structures retain the essential functionalities and then the three-dimensional structures of the native peptide. These peptidomimetics can be obtained by introducing the conformational constraints in the bioactive peptides. Numerous bioactive peptides have the turn conformations. In the chapter I, the progress in the literature on the peptidomimetics and on the turn conformation mimics reviewed. The turn is one of the essential conformations of peptides. Moreover, we are interested in the bioactive tetrapeptide AcSDKP, an inhibitor of the proliferation of the hematopoietic primitive stem cells. In order to introduce a turn structure, the incorporation of a "bridge" between the side chain of an amino acid and the peptide backbone is postulated. In fact, the cyclization is a well-known method for inducing a conformational constraint. In the chapter II, the synthesis of dipeptide lactams, 4-alkyl-3-amino-2-piperidinones is described. The key step of this synthesis is the diastereoselective 1,4-addition of an organocuprate onto an α, β-unsaturated ester. In this chapter, the conformation of the lactam 3-amino-4-methyl-2-piperidinone is also studied by molecular medeling and NMR and IR analyses. In the chapter III, two synthetic strategies of cis-3-alkyl-L-proline, chimeras of two amino acides, are presented. The diastereomeric excesses are determined by HPLC analysis. The chapter IV presents the synthesis of the analogues of the AcSDKP by incorporating the dipeptide lactam and the cis-3- substituted proline

Ce projet scientifique concerne le développement de nouvelles méthodes efficaces de fonctionnalisation d’imines par des procédés organocatalysés et photocatalysésDans un premier temps la réaction photocatalysée d’alkylation d’énamines en conditions douces à été étudiée. L’utilisation de photocatalyseurs sous forme de complexes organométalliques d’Iridium a permis de réaliser la double fonctionnalisation d’ènecarbamates, permettant ainsi d’obtenir des substituts d’imines hautement substitués. Ce procédé permet de s’affranchir de l’utilisation de métaux lourds et ne nécessite qu’une activation par la lumière visible pour fonctionner. Cette transformation radicalaire éco-compatible à par la suite été soumise à une étude mécanistique approfondie. Dans une deuxième partie, la réaction d’aza-Friedel-Crafts organocatalysée par des acides de Brønsted chiraux à été étudiée. Dans cette réaction, la bi-fonctionnalité des acides chiraux dérivés du BINOL a été exploitée. Elle permet l’addition énantiosélective d’une grande variété d’indoles substitués sur des acyl-pyrrolidinones générées in situ. Les composés synthétisés présentent des structures bioactives intéressantes notamment sur le système nerveux central.Enfin, la première réaction de Povarov asymétrique impliquant des amino-hétérocycles comme précurseurs de 2-azadiènes à été décrite. Cette étude s’appuie sur des travaux antérieurs du laboratoire et permet la synthèse des analogues hétérocycliques de tétrahydroquinoléines précédemment décrites. Le procédé met en jeu une séquence multicomposants réduction/Povarov catalysée par des acides phosphoriques chiraux et permet l’accès rapide à une large bibliothèque d’analogues
The aim of this study is the development of new methodologies for imines functionalization by organocatalysed and photocatalysed processes.First, a photocatalysed alkylation reaction of enecarbamates have been described. The use of organometallic Iridium complexes allowed the double functionalization of enecarbamates leading to highly substituted imines surrogates. This process is a green alternative to the use of heavy metals and only needs visible light as an renewable energy source to proceed. This environment-friendly radical transformation has been submitted to mechanistic study.In a second part, an aza-Friedel-Crafts reaction organocatalysed by chiral Brønsted acid has been studied. The bi-fonctionnality of chiral phosphoric acids has been advantageously used to perform the Friedel-Crafts addition of various substituted indole to in situ generated acyl-iminium ions. The compounds obtained by this methodology are showing interesting biological activities on central nervous system. Finally, the first enantioselective Povarov reaction involving amino-heterocycles as 2-azadienes precursors has been reported. This reaction is based on previous lab reports and the synthesis of tetrahydroquinoline analogues has been described. The multicomponent reduction/Povarov reaction sequence catalyzed by chiral phosphoric acids derived gives a rapid access to a wide library of bioactives analogues

Le principal objectif de cette thèse a été d'exploiter des isoxazolidin-5-ones α-substituées aisément accessibles comme plateformes originales pour la synthèse d'acides β2,2-aminés énantiomériquement enrichis. Pour cela, nous avons montré que la catalyse par transfert de phase, avec l'utilisation de faibles quantités (2-3 mol%) d'un sel d'ammonium quaternaire énantiopur dédié, était l'outil adéquate pour la fonctionnalisation énantiosélective de la position α des isoxazolidin-5-ones et ainsi générer un centre quaternaire stéréogène. Cette stratégie organocatalytique a été appliquée à la création de liaison Carbone-Soufre, Carbone-Carbone et Carbone-Azote avec des excès énantiomériques de bons à excellents. Des réactions d'hydrogénolyse de la liaison N-O ou bien des réactions d'ouvertures via l'attaque de nucléophiles ont conduit à la formation des acides β2,2-aminés correspondants énantiomériquement enrichis. Enfin, de nouveaux sels d'ammonium quaternaires chiraux de type tropos, faciles d'accès, ont été conçus et évalués dans les réactions d'α-sulfanylation et d'addition conjuguée énantiosélectives dans les conditions de catalyse par transfert de phase mises en place
The main purpose of this thesis was to use readily available α-substituted isoxazolidin-5-ones as original building blocks for the synthesis of enantioenriched β2,2-amino acids. Phase-transfer catalysis approach, with low loading of an appropriate quaternary ammonium salt, was found to be the most efficient tool for the enantioselective functionalization of the α-position of isoxazolidin-5-ones, allowed thereby to generate a stereogenic quaternary center. This organocatalytic strategy was applied to C-S, C-C and C-N bond formation with good to excellent enantiomeric excess. Hydrogenolysis reactions of the N-O bond or ring-opening reactions via nucleophilic addition reaction led to the corresponding enantioenriched β2,2-amino acids formation. Finally, new easily available chiral quaternary tropos-ammonium salts were designed and evaluated for both the enantioselective α-sulfanylation and conjuguated addition reactions

Les N-tert-butanesulfinamides, des auxiliaires chiraux développés par Ellman il y a une vingtaine d’années, sont à l’heure actuelle de plus en plus sollicités pour la préparation d’amines chirales fonctionnalisées, et ce, du fait de la disponibilité des deux énantiomères à faible coût et de leurs conditions de déprotection faciles à mettre en œuvre. Cependant, leur utilisation dans le cadre de la synthèse de dérivés trifluorométhylés quaternaires à partir des N-tert-butanesulfinylalkyl- ou arylcétimines correspondantes, connues pour leur faible hydrostabilité, reste à ce jour très limitée. Les éthers d’hémiaminals trifluorométhylés dérivés de l’auxiliaire d’Ellman constituent des analogues stables de ces cétimines. Ils permettent de générer in situ la cétimine correspondante, qui peut subir l’addition de l’espèce nucléophile présente. Ce manuscrit relate les différentes réactions étudiées sur ces éthers d’hémiaminals, donnant ainsi accès à des synthons azotés α-trifluorométhylés quaternaires de façon énantiopure : d’une part, les amines homoallyliques obtenues par l’addition d’allylalanes, qui, après quelques étapes, permettent de fournir les azétidines trifluorométhylées correspondantes, et d’autre part, les β3,3-aminoacides trifluorométhylés, préparés via une réaction de Reformatsky hautement diastéréosélective. Les acides β-aminés ainsi préparés ont été réinvestis dans des couplages peptidiques en solution pour la préparation d’une gamme d’α/β- et de β-di- et tripeptides, sur lesquels des études conformationnelles préliminaires ont été menées à l’état solide et/ou en solution.Mots-clés : Auxiliaire d’Ellman, Addition nucléophile, Couplage peptidique en solution, Dérivé azoté α-trifluorométhylé, Éther d’hémiaminal, Synthèse asymétrique
Chiral N-tert-butansulfinamides, developped by Ellman 20 years ago, have been increasingly applied for the preparation of chiral functionnalized amines, because of the affordability of both enantiomers and of their mild conditions of cleavage. However, the use of theses auxiliaries for the synthesis of quaternary trifluoromethyl derivatives remains quite limited, the corresponding trifluoromethyl ketoimines being highly unstable.Chiral N-tert-butanesulfinyl alkyl(aryl) trifluoromethyl hemiaminal ethers have been developped to be used as bench-stable surrogates of these ketoimines : once under reaction conditions, they afford the corresponding ketoimine in situ, which can be subject to a nucleophilic addition.In this manuscript, different reactions led on these hemiaminal ethers are described, affording valuable and optically pure trifluoromethylated quaternary building-blocks : on the one hand, homoallylic amines, obtained by the addition of allylalane species, and which can afford, after a few steps, teh corresponding trifluoromethyl azetidines, and on the other hand, chiral trifluoromethyl β3,3-amino acids, afforded by a highly diastereoselective Reformatsky reaction.These β 3,3-amino acids have been then involved in solution-phase peptide couplings in order to synthetise a wide range of α/β- and β-di- and tripeptides, whose conformation have been the object of preliminary studies in the solid state and/or in solution.Key-words : Ellman auxiliary, Nucleophilic addition, Solution-phase peptide coupling, α-trifluoromethylated nitrogen derivative, Hemiaminal ether, asymmetric synthesis

Au cours de ce travail, l’élaboration, la polymérisation et la copolymérisation organocatalysée des morpholine-2,5-diones, des monomères cycliques produits à partir d’acides α-aminés, ont été étudiés. Dans un premier temps un protocole de synthèse de morpholine-2,5-diones, commun à plusieurs acides α-aminés a été développé. Celui-ci a pu être mis en application sur un mélange d’acides aminés, afin de produire des mélanges de morpholine-2,5-diones. Ces dernières ont alors été copolymérisées à l’aide de différents catalyseurs afin de démontrer le potentiel des copolydepsipeptides pour la valorisation de biomasse protéinée. Dans un second temps, la polymérisation organocatalysée de la 3S-(isobutyl)morpholine-2,5-dione et sa copolymérisation avec le lactide ont été étudiées en employant la 1,8-diazabicyclo[5,4,0]undéc-7-ène et une thiourée comme système co-catalytique. Celui-ci permet de synthétiser les polydepsipeptides et copolymères poly(depsipeptide-r-lactide)s de manière contrôlée. Finalement, afin de réduire l’impact environnemental de la synthèse des morpholine-2,5-diones et des polydepsipeptides, nous avons fait appel à la synthèse assistée par mécanochimie et par micro-ondes. A l’aide de ces techniques, une gamme de morpholine-2,5-diones a pu être produite avec bien plus de rapidité et de facilité qu’en solution, en utilisant considérablement moins de solvants et d’énergie. La mécanochimie a également été employée avec succès pour la polymérisation organocatalysée de la 3S-(isobutyl)morpholine-2,5-dione et pour sa copolymérisation avec le lactide. Cette étude permet une comparaison directe entre la ROP en solution et la ROP assistée par mécanochimie qui est, à ce jour, un domaine largement inexploré
Over the course of this work, the elaboration and the organocatalysed polymerisation and copolymerisation of morpholine-2,5-diones, monomers derived from α-amino acids, was studied. Firstly, an experimental protocol was developed, allowing for the synthesis of morpholine-2,5-diones from different amino-acids. The latter was then used for the production of a mix of morpholine-2,5-diones from a blend of amino-acids. This mixture of morpholine-2,5-diones was subsequently copolymerised using different catalysts. Next, the ring-opening polymerisation of 3S-(isobutyl)morpholine-2,5-dione as well as its copolymerisation with lactide was investigated via organocatalysis using 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene and a thiourea co-catalyst. This catalytic system granted great control over the synthesis of polydepsipeptides and poly(depsipeptide-r-lactide) copolymers. Finally, with the aim of reducing the environmental impact of the different reactions developed herein, mechanochemical and microwave-based procedures were investigated. Using these techniques, a range of morpholine-2,5-diones were successfully produced in a much simpler and faster manner whilst using considerably less solvent and energy. Mechanochemistry also proved successful for the organocatalysed ring-opening polymerisation of 3S-(isobutyl)morpholine-2,5-dione and its copolymerisation with lactide. This study grants access to the direct comparison between solution and mechanochemical based ROPs which is, to date, a mostly unexplored field

Les acides α-aminés quaternaires permettent l’accès à des structures et dérivés peptidiques présentant des propriétés biologiques intéressantes. De nombreuses voies de synthèses asymétriques sont décrites dans la littérature. La voie de synthèse la plus utilisée est l’alkylation d’acides α-aminés tertiaires. Dans les versions énantioselectives décrites, peu utilisent la chiralité initiale des acides α-aminés tertiaires comme inducteurs de chiralité. La mémoire de chiralité est un des principes permettant l’accès à des acides α-aminés quaternaires énantioenrichis avec, comme unique source de chiralité, la chiralité initiale centrale des acides α-aminés tertiaires. Les objectifs de cette thèse sont de développer de nouveaux procédés pour la synthèse d’acides α-aminés quaternaires par mémoire de chiralité. Deux axes principaux ont été étudiés : 1) Le couplage oxydant d’énolates par mémoire de chiralité permettant l’accès à de nouveaux acides α-aminés quaternaires. 2) L’alkylation par mémoire de chiralité dans des microréacteurs basés sur l’adaptation en flux continu des travaux antérieurs du laboratoire ce qui permet la synthèse reproductible d’une quantité plus importante d’acides α-aminés quaternaires. Ces deux axes ont été étudiés afin d’améliorer la stratégie de synthèse d’acides α-aminés par mémoire de chiralité précédemment développée au laboratoire
Quaternary α-amino acids allow access to molecular structures and peptides derivatives with interesting biological activites. Many asymmetric synthesis are described in the literature. The most common one is the alkylation of tertiary α-amino acids. Only few methods use the chirality of the starting material as a chiral inductor. Among them, Memory of Chirality is one strategy allowing the access to enantioenriched quaternary α-amino acids using, as a unique source of chirality, the central initial chirality of tertiary α-amino acids. The objective of this PhD is the investigation of new methods for the quaternary α-amino acid synthesis by Memory of Chirality. Two main axes have been studied: 1) Oxidative heterocoupling of enolates by Memory of Chirality that allow access to new enantioenriched quaternary α-amino acids. 2) Alkylation by Memory of Chirality using a microflow system with the objective to adapt in continuous flow the previous works performed in our laboratory. That would allow the reproductible and scalable synthesis of enantioenriched quaternary α-amino acids. This two axes enable the improvement of the synthesis of quaternary α-amino acid synthesis by Memory of Chirality strategy previously developed in our laboratory

Les acides α-aminés non protéinogènes sont des composés riches d’applications et peuvent donner accès à des composés possédant des propriétés biologiques intéressantes ou à des analogues de peptides. Ainsi, de nombreuses méthodes de synthèse asymétrique ont été développées. Parmi celles-ci, seulement quelques méthodes utilisent la chiralité d’acides α -aminés tertiaires naturels pour accéder à des acides α -aminés quaternaires et il n’existe que peu de synthèses asymétriques absolues d’acides α -aminés tertiaires.Notre équipe a précédemment développé une méthode de synthèse d’acides α-aminés quaternaires reposant sur le concept de la mémoire de chiralité. Cette méthode utilise la chiralité axiale d’amides aromatiques tertiaires pour l’alkylation stéréoselective d’énolates d’acides aminés. Lors de ma thèse, nous avons souhaité appliquer cette méthode d’alkylation stéréosélective d’énolate à d’autres types de réaction tels que la réaction d’aldolisation (utilisant un aldéhyde comme électrophile, et dans ce cas il est nécessaire de contrôler un second centre asymétrique), la réaction d’arylation (utilisant un sel de diaryliodonium comme électrophile) ou à la synthèse totale des composés biologiques intéressants. Des résultats préliminaires encourageants obtenus dans des réactions d’aldolisation (dans le cas avec du benzaldéhyde), d’arylation ainsi que dans la synthèse du précurseur de la L-Méthyl DOPA seront présentés.D’autre part, nous exposerons également la stratégie de synthèse des dérivés d’acides α-aminés tertiaires et des aminoalcools, qui utilise le concept de la chiralité gelée. Cette méthode repose sur l’emploi de la chiralité axiale dynamique des amides aromatiques tertiaires, qui est gelée dans un cristal chiral, et une réaction d’alkylation stéréosélective d’énolate conduisant à des acides aminés énantiomériquement enrichis. En effet, en partant de la glycine, nous avons réussi à trouver un composé de départ qui cristallise dans un groupe d’espace chiral, qui donne donc des cristaux chiraux après la cristallisation. Après avoir trouvé des conditions optimales pour la réaction d’allylation, plusieurs autres électrophiles ont été employés avec succès. Les produits alkylés sont obtenus avec des rendements allant jusqu’à 80% et des excès énantiomériques allant jusqu’à 96% sans utiliser d’autre source de chiralité externe que celle du cristal. L’ouverture de ces composés conduit à la formation des acides α-aminés tertiaires énantiomériquement enrichis. Il s’agit donc d’une synthèse asymétrique absolue d’acides α-aminés
Non proteinogenic α-amino acids can lead to compounds which exhibit interesting biological properties, or peptides analogues. Numerous methods for asymmetric synthesis of these compounds have been developed. However, few examples have used the chirality of natural tertiary α-amino acids for the synthesis of quaternary α-amino acids, and few examples of asymmetric absolute synthesis to access to tertiary α -amino acids have been described so far. Our research group has previously developed a synthesis of enantioenriched quaternary α-amino acids, based on memory of chirality and using the axial chirality of tertiary aromatic amides for stereoselective alkylation of an enolate of an amino acid.This thesis focuses on expending this methodology to other type of reactions, for example, aldolisation reactions (using an aldehyde as electrophile, in this case it is necessary to control the second asymmetric center), arylation reactions (using a diaryliodonium salt as electrophile) or to the the total synthesis of compounds exhibiting interesting biological properties. Herein, we will show our preliminary results in aldolisation reactions (with benzaldehyde), in arylation reactions and also in the total synthesis of L-Methyl DOPA.On the other hand, we will also present an enantioselective synthesis of tertiary α-amino acids derivatives and of amino alcohols based on the principle of frozen chirality. The strategy uses the dynamic axial chirality of tertiary aromatic amides, which is frozen in chiral crystal, and a stereoselective alkylation reaction of enolate leads to enantioenriched α-amino acids. A compound synthesized from glycine has been finally selected to optimise the asymmetric allylation reaction. These optimales conditions were then successfully employed with various electrophiles. Alkylated products were obtained in yield up to 80% and enantiomeric excesses up to 96% using only chirality of crystal. The deprotection of alkylated products leads to the formation of enantienriched α-amino acids

De nouveaux outils pour la synthèse asymétrique sont proposés : des auxiliaires chiraux à centre d'aiguillage (R,S). Le passage du (1R,2S,5R)-2-diméthylphénylméthyl-5-méthylcyclohexyl carbaldéhyde à l'imine correspondante du glycinate de méthyle, suivi de la déprotonation (diisopropylamidure de lithium), puis de l'alkylation par des halogénures d'alkyles conduit après hydrolyse à des α-aminoacides de configuration (R) avec des e. E. >98%. Il a été montré que pour obtenir les α-aminoacides de configuration (S), il n'était pas nécessaire d'inverser la totalité des centres stéréogéniques de l'aldéhyde initial, l'inversion d'un seul centre étant suffisante. Ainsi, à partir de l'aldéhyde (1S,2S,5R), des α-aminoacides de configuration (S) ont été obtenus avec des e. E. >98%. La méthode a été généralisée à la synthèse d'un α-aminoacide à centre quaternaire la (R)-methyldopa avec un e. E. >98%. Les aldéhydes (1R,2S,5R) et (1S,2S,5R) sont aisément obtenus à partir de la (R)-(+)-pulégone et transformés facilement l'un en l'autre par épimérisation. L'aldéhyde utilisé est donc un auxiliaire chiral à centre d'aiguillage (R,S).