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Tesis sobre el tema "Tumeurs du pancréas – étiologie"
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Maurin, Lucas. "A multi-omics approach to identify key genes in the endocrine and exocrine pancreas and their role in T2D". Electronic Thesis or Diss., Université de Lille (2022-....), 2024. http://www.theses.fr/2024ULILS068.
Texto completoResumen
Le diabète de type 2 (DT2) est une maladie multifactorielle caractérisée par une hyperglycémie chronique, et causée par des facteurs génétiques et environnementaux, tels que le vieillissement. Alors que les études d'association pangénomique (GWAS) ont commencé à identifier les causes génétiques du DT2, les études d'association épigénomique (EWAS) ont rencontré un succès limité dans la caractérisation de l'impact de l’environnement en raison de la taille très réduite des échantillons étudiés et du manque d'études fonctionnelles. De plus, l'ampleur de l'interaction entre la variation génétique et épigénétique reste mal comprise. L'objectif de cette thèse était de contribuer à notre compréhension de la façon dont les facteurs environnementaux influencent la pathogenèse du DT2 et sa progression vers des complications associées, notamment l'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC). Dans le premier projet, nous avons étudié l'interaction entre les modifications épigénétiques associées au DT2 et l'âge, et la variation génétique dans les îlots pancréatiques de 124 individus, dont 16 atteints de DT2. Nous avons développé une approche intégrative combinant la méthylation de l'ADN, l'expression génique et le génotypage pour identifier des associations en triade, en examinant si les variations génétiques et épigénétiques s'influencent mutuellement. Nous avons identifié 301 et 743 CpG associés à l'âge et au DT2, qui influencent l'expression des gènes voisins. Parmi ceux-ci, moins de 10 % étaient influencés par des variants génétiques, suggérant que les modifications épigénétiques induites par l'environnement sont indépendantes de la variation génétique. Notamment, seuls trois gènes, SIX3, ST6GAL1 et TIPIN, se colocalisaient avec des variants de risque du GWAS du DT2 et étaient également sous régulation épigénétique. La caractérisation des gènes régulés épigénétiquement a mis en évidence des candidats clés du DT2, notamment OPRD1 et MEG3. Finalement, nous montrons que l'ajout de scores de risque épigénétique aux scores de risque polygénique a amélioré la prédiction du risque de DT2. Nos résultats suggèrent que la plupart des gènes sont régulés soit par des facteurs génétiques, soit par des facteurs épigénétiques, mais rarement par les deux.Dans le deuxième projet, nous avons exploré l'influence épigénétique du DT2 sur le pancréas exocrine afin de comprendre pourquoi les individus atteints de DT2 sont plus à risque de développer le PDAC, l'un des cancers les plus mortels. Nous avons réalisé une EWAS pour le DT2 (25 individus atteints de DT2 et 116 non-diabétiques) et identifié une seule hyperméthylation dans cg15549216, située dans le gène Pancreatic Lipase Related Protein 1 (PNLIPRP1), qui était corrélée à une diminution de l'expression du gène. L'inhibition de Pnliprp1 dans la lignée cellulaire acinaire de rat AR42J a augmenté les niveaux de cholestérol, réduit la prolifération et induit une métaplasie acino-canalaire (ADM), caractéristiques des premiers stades du PDAC. Il est à noter que cet effet a été inversé par un traitement avec des statines, mettant en évidence le potentiel translationnel de ces résultats. De plus, une analyse de variants rares à partir de la UK Biobank a lié PNLIPRP1 au cholestérol LDL, confirmant les résultats fonctionnels. Nous proposons un modèle où les mécanismes épigénétiques et génétiques agissent indépendamment mais synergisent pour favoriser les lésions du pancréas et la progression de la maladie.Cette thèse souligne l'importance d'étudier la méthylation de l’ADN pour identifier les facteurs environnementaux qui contribuent à la maladie. Nos résultats révèlent que ces altérations épigénétiques sont en grande partie indépendantes des facteurs génétiques, soulignant leur rôle complémentaire dans la pathogenèse du DT2. De plus, PNLIPRP1 illustre comment les études épigénomiques peuvent identifier de nouveaux biomarqueurs à pertinence translationnelle, offrant de nouvelles perspectives sur le DT2Type 2 diabetes (T2D) is a multifactorial, complex disease characterised by chronic elevated blood glucose, and caused by genetic and environmental factors, such as ageing. While genome-wide association studies (GWAS) have successfully identified the genetic causes of T2D, epigenome-wide association studies (EWAS) have had limited success in capturing the environmental impact due to the tissue-specificity of epigenetic changes, very small sample sizes, and the lack of functional studies. Furthermore, the extent of the interaction between genetic and epigenetic variation remains poorly understood. The objective of this thesis was to contribute to our understanding of how environmental factors contribute to T2D pathogenesis, and its progression towards related complications, notably pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC).In the first project, we investigated the interplay between age and T2D-associated epigenetic changes and genetic variation in pancreatic islets of 124 individuals, of which 16 had T2D. We developed a novel integrative approach combining DNA methylation, gene expression, and genotyping to identify triad associations, examining whether genetic and epigenetic influence each other. We identified 301 and 743 CpGs associated with age and T2D, respectively, which impacted nearby gene expression (within a 2 Mb window). Of these, less than 10 % were influenced by nearby genetic variants, suggesting that environmentally-driven epigenetic changes operate largely independently of genetic variation. Notably, only three genes, SIX3, ST6GAL1, and TIPIN, were found to co-localise with T2D GWAS risk variants, and were also under epigenetic regulation. Characterisation of the epigenetically-regulated genes highlighted key T2D candidates, including OPRD1 and MEG3. Importantly, adding methylation risk scores (MRS) to polygenic risk scores (PGS) improved T2D risk prediction, underscoring the additive value of epigenetic studies. Our findings suggest that most genes are regulated either by genetic or epigenetic factors, but rarely both.In the second project, we explored the epigenetic influence of T2D in the exocrine pancreas, to explore why T2D individuals are at a higher risk of developing pancreatic disease, notably PDAC, one of the deadliest cancers. We performed an EWAS for T2D (25 T2D individuals and 116 non-diabetic) and identified a single hypermethylation in cg15549216, located in the Pancreatic Lipase Related Protein 1 (PNLIPRP1) gene, which was corelated with a decreased expression of the gene. Knockdown of Pnliprp1 in the rat acinar cell line AR42J increased cholesterol levels, reduced proliferation, and induced acinar-to-ductal metaplasia (ADM), hallmarks of the early stages of PDAC. Notably, this effect was reversed by treatment of statin, highlighting the translational potential of these findings. Additionally, a rare variant analysis using the UKBiobank linked PNLIPRP1 to LDL-cholesterol, confirming the functional results. We propose a model where epigenetic and genetic mechanisms act independently but synergise to promote pancreas injury and disease progression.This thesis underscores the importance of studying DNA methylation as an unbiased approach for identifying environmental factors that contribute to disease. Our findings reveal that these epigenetic alterations are largely independent of genetic factors, underscoring their complementary role T2D pathogenesis. Additionally, PNLIPRP1 serves as an example of how epigenomic studies can indeed identify novel biomarkers with a translational relevance, offering new insights into disease mechanisms and progression
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Neuzillet, Cindy. "Inter- and intra-tumoral heterogeneity and dynamics of cancer-associated fibroblasts in pancreatic ductal adenocarcinoma". Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. https://theses.md.univ-paris-diderot.fr/NEUZILLET_Cindy_2_va_20181015.zip.
Texto completoResumen
Les fibroblastes associés au cancer (cancer-associated fibroblasts, CAF) sont des chefs d’orchestre du microenvironnement tumoral (stroma) de l'adénocarcinome canalaire pancréatique (AP). L'hétérogénéité du stroma pourrait expliquer les rôles physiopathologiques non univoques (pro- vs. anti-tumoraux) du stroma de l’AP. Nous avons émis l'hypothèse qu'il existe plusieurs sous-types de CAFs dans l’AP qui contribuent à l'hétérogénéité du stroma notamment par leurs interactions avec les cellules tumorales et immunitaires.Ce projet s’est décomposé en trois parties :- Dans la première partie, en appliquant des analyses bioinformatiques étendues et un large éventail de tests in vitro à des cultures primaires de CAF dérivées d’AP, nous avons démontré la diversité biologique des CAFs pancréatiques humains; nous avons identifié quatre sous-types de CAFs avec des caractéristiques moléculaires et fonctionnelles spécifiques (signatures liées à la matrice et au système immunitaire, expression de vimentine et d’actine musculaire lisse, activité proliférative), et nous avons montré que l'hétérogénéité des CAFs avait un impact sur les interactions avec les cellules tumorales dans des modèles organotypiques.- Dans la deuxième partie, nous avons montré que les sous-types de CAFs et leurs combinaisons étaient associés à des caractéristiques phénotypiques distinctes des tumeurs (sous-type moléculaire et grade, abondance et activité du stroma, infiltrats immunitaires, angiogenèse) et à la survie des patients, in silico dans les données publiques de l'ICGC et par immunohistochimie dans une cohorte de patients bien caractérisés.- Dans la troisième partie, nous avons montré que plusieurs sous-types de CAFs peuvent émerger in vitro (expériences avec des milieux conditionnés) et in vivo (xénogreffes orthotopiques) à partir des cellules stellaires pancréatiques suite à leurs interactions dynamiques avec les cellules tumorales, par un processus d'«empreinte», modulé ensuite par d'autres facteurs et/ou partenaires cellulaires dans le microenvironnement tumoral; par ailleurs, nous avons confirmé dans un contexte murin nos résultats sur l'association entre l'expression des marqueurs de sous-types de CAFs et le phénotype immunitaire observé dans les tumeurs humaines. Cette classification unique des CAFs pancréatiques humains (pCAFassigner) démontre l'hétérogénéité phénotypique inter- et intra-tumorale des CAFs dans l’AP. Nos résultats ouvrent la voie à de futures études fonctionnelles et au développement de thérapies ciblant spécifiquement certaines sous-populations de CAFs dans l’APCancer-associated fibroblasts (CAF) are orchestrators of the pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) microenvironment. Stromal heterogeneity may explain differential pathophysiological roles of the stroma (pro- vs. anti-tumoral) in PDAC. We hypothesised that multiple CAF subtypes exist in PDAC that contribute to stromal heterogeneity through interactions with cancer and immune cells. This project comprised three parts:- In Part 1, by applying extended bioinformatics analysis and a wide range of in vitro assays to human PDAC-derived primary CAF cultures, we demonstrated the biological diversity of human pancreatic CAFs; we identified four CAF subtypes (A-D) with specific molecular and functional features (matrix- and immune-related signatures, vimentin and ?-smooth muscle actin expression, proliferation rate), and we showed that CAF heterogeneity had an impact on the interactions with cancer cells in mini-organotypic models.- In Part 2, we showed that the combination of CAF sub-populations was associated with distinct phenotypic characteristics of the tumours (tumour molecular subtype and grade, stromal abundance and activity, immune infiltrates, angiogenesis) and patient survival, in silico in the ICGC dataset and by immunohistochemistry in an extensively characterised patient cohort.- In Part 3, we showed that several CAF subtypes may emerge in vitro (conditioned media experiments) and in vivo (orthotopic xenografts) from the dynamic interactions of pancreatic stellate cells with cancer cells, through an “imprinting” process, and may be further modulated by other factors and/or cellular partners in the tumour microenvironment; in addition, we confirmed in a murine setting our findings about the association between CAF subtype marker expression and immune phenotype observed in human tumours.This unique classification for pancreatic CAFs (pCAFassigner) demonstrates the inter- and intra-tumoral phenotypic heterogeneity of CAFs in human PDAC. Our results provide a framework for future functional studies and pave the way for the development of therapies targeting specific CAF sub-populations in PDAC
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Mège, Diane. "Microparticles in colorectal and pancreatic cancers". Thesis, Aix-Marseille, 2016. http://www.theses.fr/2016AIXM5038.
Texto completoResumen
Le cancer colorectal (CRC) est le plus fréquent des cancers digestifs. Cependant, il est moins grave et moins fréquemment associé à une complication thrombo-embolique que le cancer du pancréas (PC). Les microparticules (MPs) sont de petites vésicules produites par bourgeonnement de la membrane cellulaire. Les MPs sont impliquées dans la croissance tumorale, le développement de métastases et l’activité pro-coagulante associée aux cancers. Les objectifs de ces travaux étaient d’identifier et de caractériser les différentes MPs dans le CRC and le PC, afin de décrire une signature microparticulaire, puis d’évaluer leur implication dans la survenue de complications thrombo-emboliques. Nous avons donc rapporté une signature microparticulaire spécifique dans le CRC et le PC par rapport à des pathologies bénignes colorectales et pancréatiques, ainsi que des sujets sains, que nous avons appelé “microparticulosome”. Le microparticulosome se modifie avec l’évolution de la maladie, pour se rapprocher des formes bénignes voire des sujets sains, en cas de rémission du CRC. De plus,il varie en présence ou non d'une complication thrombo-embolique. Nous avons également rapporté le cas d’un cancer du sein diagnostiqué grâce à des taux élevés de MPs exprimant la fibrine. En conclusion, les MPs pourraient constituer de nouveaux bio-marqueurs pertinents en cancérologie, dans le diagnostic, le pronostic de survie et de survenue d’une complication thrombo-embolique. La connaissance des interactions des MPs avec le microenvironnement tumoral permettra de mettre au point des thérapeutiques adaptées et efficaces dans la croissance tumorale et l’extension métastatiqueColorectal cancer (CRC) is the most common gastrointestinal cancer. It is less serious and less frequently associated with thrombo-embolic event than pancreatic cancer (PC). Microparticles (MPs) are small vesicles produced and released by exocytic blebbing of the activated and apoptotic cell membrane from most, if not all, types of cells. They are known to be implicated in the tumor growth, the development of metastases and the cancer-associated procoagulant activity. Our objectives were to identify and to characterize the different concentrations of circulating MPs in CRC and PC, in order to describe a MPs hallmark, and to evaluate their implication in the occurrence of a venous thromboembolism. We have thus reported a specific hallmark of MPs in CRC and PC, comparing to benign colorectal and pancreatic diseases and healthy subjects, so-called the “microparticulosome”. We have observed that microparticulosome changed with the evolution of the disease, and tended to the signature observed for benign diseases or healthy subject in case of CRC remission. We also reported variations in the microparticulosome in case of an occurrence of a thrombo-embolic event.In conclusion, MPs may constitute new pertinent biomarkers in cancers, in the diagnosis, the survival prognostic and the prognostic of the occurrence of thrombo-embolic events. Understanding the interactions of MPs with tumor environment will allow to find efficient treatments against tumor growth and metastases development
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Durand, Luc. "Les tumeurs kystiques du pancréas". Montpellier 1, 1993. http://www.theses.fr/1993MON11052.
Texto completo
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DURIEUX, OLIVIER. "Imagerie des tumeurs du pancréas : logiciel d'autoapprentissage". Aix-Marseille 2, 1994. http://www.theses.fr/1994AIX20845.
Texto completo
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BEAURAIN, PATRICK. "Tumeurs à sécrétion mucineuse du pancréas : à propos de 9 cas". Aix-Marseille 2, 1989. http://www.theses.fr/1989AIX20027.
Texto completo
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Raynaud, Jean. "Les lésions tumorales du pancréas endocrine avec syndrome d'insulinome : étude de 10 cas par les techniques immunocytochimiques". Bordeaux 2, 1989. http://www.theses.fr/1989BOR25185.
Texto completo
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Ouaïssi, Mehdi. "Histones désacétylases et cancer du pancréas". Aix-Marseille 2, 2008. http://www.theses.fr/2008AIX20708.
Texto completoResumen
Nos travaux ont débuté par une étude bibliographique portant sur le rôle des HDAC dans la carcinogenèse et l’utilisation des inhibiteurs en thérapeutique. L’implication des histones désacétylases (HDAC) dans le processus de carcinogenèse de certains cancers digestifs est maintenant bien établie. Cependant leur rôle dans le cancer du pancréas n’a a ps encore été exploré. Le but de la première partie du travail a été d’évaluer le niveau d’expression des histones désacétylases dans 4 lignées cellulaires de cancer du pancréas et de déterminer leur niveau de sensibilité à différents inhibiteurs d’histones désacétylases (HDIs) : TSA, Nicotinamide, et Sirtinol. Les niveaux d’expression des gènes HDACs sont légèrement différents entre lignées cellulaires. De même, la PCR quantitative en temps réel a montré que les niveaux d’expression de ces gènes sont en deçà de celui d’un gène de ménage. En revanche, Le niveau de synthèse des protéines HDACs semble être comparable. Par ailleurs, les inhibiteurs des HDACs exercent une activité anti-proliférative sur les lignées pancréatiques. En utilisant différentes techniques, nous avons observé que les HDIs induisaient une fragmentation de l’ADN, une altération du cycle cellulaire, une externalisation des groupements phosphatidyl-sérine, et une perte du potentiel mitochondrial, l’ensemble conduisant à une mort cellulaire par apoptose. Nos résultats suggèrent que la sensibilité des cellules aux inhibiteurs n’est pas en relation avec le niveau d’expression des HDACs mais dépend vraisemblablement d’autres gènes parmi eux probablement ceux qui contrôlent le cycle cellulaire. La deuxième partie du travail a porté sur l’évaluation du niveau d’expression des gènes codant pour des membres de différentes classes de HDAC (Classe I, II, III) dans les tissus pancréatiques prélevés sur des pièces opératoires. L’extraction d’ARN a été réalisée sur 11 adénocarcinomes du pancréas (AP) de différents stades : 0 (n=1), IB (n=1), IIB (n=6), III (n=1), IV (n=2); 4 tumeurs bénignes [1 cystadénome séreux (CS), une tumeur intracanalaire mucineuse pancréatique (TIPMP), une pancréatite chronique (PC), et un pancréas normal obtenu lors d’un prélèvement d’organe. La RT-PCR(reverse transcriptase polymerase chain reaction) et la PCR quantitative nous ont permis d’évaluer le niveau d’expression des gènes d’intérêt. Une analyse semi-quantitative du niveau de synthèse des protéines HDAC a été réalisée par Western blot et leur localisation par étude immunohistochimique sur coupes de tissu pancréatique. L’analyse par Western bot de la réactivité des extraits tissulaires vis-à-vis d’anticorps spécifiques dirigés contre des membres de la famille des HDAC de classe I, II et III, montre un certain degré de complexité des polypeptides immunoréactifs. Cependant, une forte immunoréactivité des anticorps anti-HDAC7 est observée dans près de 81% des adénocarcinomes (9/11) comparativement aux tumeurs bénignes (CS, TIPMP, PC) et pancréas normal. Cette forte synthèse d’HDAC7 est corroborée par les résultats de la PCR quantitative en temps réel qui montre une forte augmentation de l’expression du gène HDAC7 dans les 9 adénocarcinomes du pancréas. En revanche, des prélèvements proches ou à distance de la tumeur pancréatique ont montré des niveaux d’expression des gènes HDAC similaires au pancréas normal. L’étude immunohistochimique sur coupe d’adénocarcinome pancréatique montre une forte réactivité des anticorps anti-HDAC7. Conclusion: Ces observations sont en faveur de l’expression différentielle du gène HDAC7 dans le cancer du pancréas et suggèrent que HDAC7 pourrait constituer un marqueur potentiel. Des travaux récents ont montré que le vorinostat, un inhibiteur des HDAC, cible spécifiquement HDAC7. Nos résultats, s’ils sont confirmés sur une large série d’adénocarcinomes de différents stades, pourraient constituer une base solide pour envisager le développement de stratégie thérapeutique ou adjuvante nouvelle pour le cancer du pancréasIn the first part of the work we analyze some of the current data related to the deacetylase enzymes as a possible target for drug development in cancer. Given the structural differences among members of this family of enzymes, development of specific inhibitors will not only allow selective therapeutic intervention, but may also provide a powerful tool for functional study of these enzymes. In the second step, attempts were made for the first time to explore the level of expression of members of histone deacetylase encoding genes (HDACs) in four pancreatic tumor cell lines: Panc-1, BxPC-3, SOJ-6 and MiaPaCa-2; and two non-related tumor cells: Jurkat and HeLa. The possible relationship between the levels of HDACs expression and the sensitivity/resistance to HDAC inhibitors (TSA, Nicotinamide and Sirtinol) was further analyzed. Although a slight variation in the profiles of gene expression among cell lines could be evidenced, HDACs protein synthesis seem to be similar. Furthermore, the cells were equally sensitive to inhibition by Sirtinol whereas some variation in the IC50 could be seen in the case of TSA. We also demonstrate that the drugs had the capacity to induce the death of cells by apoptosis. Taken together, our data support the notion that the level of cell sensitivity to the HDIs might be related to the level of expression of genes such as those encoding proteins playing a role in cell cycle checkpoints control but not HDAC per se. In a third part of work, we have evaluated the expression levels of members of class I, II and III in a set of surgically resected pancreatic tissues. Total RNA was isolated from 11 pancreatic adenocarcinomas (PA): Stage 0 (n=1), IB (n=1), IIB (n=6), III (n=1), IV (n=2), one serous cystadenoma (SC), one intraductal papillary mucinous tumor of the pancreas (IMPN), one complicating chronic pancreatitis (CP) and normal pancreatic biopsy (NP) obtained during donor liver transplantation. In addition, four samples of control tissues taken from the surgical specimens from different patients with PA, and two samples from patients with adenocarcinomas of biliary duct (BD) were also included in this study. Quantitative reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR) was conducted and gene expression was quantified by qPCR. Protein expression levels were analyzed by Western blot and their localization by immunohistochemistry analyses of cancer tissues sections. The expression of class I and II members of HDACs showed that all the samples from PA, CP, SC and IMPN had decreased levels of HDAC 1, -2, -3 and -4 transcripts. Remarkably, 9 of the 11 PA (≅ 81%) showed significant increase of HDAC7 mRNA levels. The Western blot analysis showed increased expression of HDAC7 protein in 9 out of 11 PA samples in agreement with the qPCR data. Most of the PA tissue sections examined showed intense labeling in the cytoplasm when reacted against antibodies to HDAC7. The data showed alteration of HDACs gene expression in pancreatic cancer. Therefore, increased expression of HDAC7 discriminates PA from other pancreatic tumors
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Rosty, Christophe. "Recherche de marqueurs diagnostiques précoces de l'adénocarcinome du pancréas par l'étude du transcriptome et du protéome". Paris 5, 2002. http://www.theses.fr/2002PA05N129.
Texto completoResumen
Le carcinome du pancréas est la 4ème cause de mortalité par cancer chez l'homme. Afin d'améliorer le pronostic du cancer du pancréas, il est donc nécéssaire d'identifier de nouveaux marqueurs pour le diagnostic précoce de lésions intfra-cliniques. Nous avons utilisé la technique d'analyse sériée de l'expression de gène (SAGE) du pancréas pour identifier 3 gènes surexprimés par les cellules néoplastiques, pouvant être utilisés comme marqueurs potentiels de cancer : PSCA (Prostate Stem Cell Antigen), la protéine S100A4 et la mésothéline. Par une approche protéomique de type SELDI (Surface Enhanced Laser Desorption Ionization)Pancreatic cancer is the 4th leadind cause of cancer death in human. To improve the poor prognosis of pancreatic cancer, new diagnosic markers need to be discovered in order to detect small pancreatic lesions. We used serial analysis of gene expression (SAGE) to identify 3 overexpressed genes that could potentially be used as cancer markers : PSCA (Prostate Stem Cell Antigen), S100A4 protein and mesothelin. Using a proteomic SELDI (Surface Enhanced Laser Desorption Ionization) - based technology on pancreatic juice samples, we identified HIP/PAP-I (Hepatocarcinoma Intestine Pancréas/Pancreatitis-Associated-Protein I) as an overexpressed protein in cancer samples
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Heymann, Marie-Françoise. "Etude anatomopathologique avec immunohistochimie de 61 tumeurs pancréatiques chez 16 patients atteints de néoplasies endocriennes multiples de type 1". Nantes, 1995. http://www.theses.fr/1995NANT209M.
Texto completo
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Moutardier, Vincent. "Adénocarcinomes de la tête pancréatique résécables : que peut-on attendre de l'association radiochimiothérapie néoadjuvante et chirurgie ?" Aix-Marseille 2, 2003. http://www.theses.fr/2003AIX20693.
Texto completo
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Restany, Alain. "Les tumeurs endocrines du pancréas à sécrétions multiples : considérations pathogéniques et thérapeutiques". Montpellier 1, 1988. http://www.theses.fr/1988MON11263.
Texto completo
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Cilleros, Celia. "Développement d’un traitement par ultrasons focalisés de haute intensité par voie peropératoire pour les tumeurs pancréatiques". Electronic Thesis or Diss., Lyon, 2021. http://www.theses.fr/2021LYSE1089.
Texto completoResumen
Actuellement, les options de prise en charge des tumeurs pancréatiques localement avancées sont extrêmement limitées. Une résection chirurgicale ne peut être envisagée en raison de l’atteinte vasculaire, non reconstructible, par la tumeur. Les traitements par ultrasons focalisés de haute intensité (HIFU) ont démontré leur potentiel dans le traitement palliatif des cancers du pancréas. Le projet de thèse consiste, au moyen d’une sonde de thérapie peropératoire munie d’un transducteur torique et d’une sonde d’imagerie échographique intégrée, à définir des paramètres de traitement HIFU induisant une nécrose du parenchyme pancréatique ciblé tout en conservant la perméabilité vasculaire d’une artère incluse dans la zone détruite. Pour l’évaluation du flux artériel, un contrôle par imagerie Doppler en temps réel a été développé au cours de la procédure HIFU. Les paramètres de traitement étaient choisis pour permettre l’acquisition du signal Doppler entre les phases d’émissions HIFU avec un rapport cyclique de 40% de temps de thérapie et 60% de temps d’imagerie, pendant une durée totale de 900 secondes. Un modèle perfusé permettait d’évaluer l’impact des modifications des paramètres de traitement in vitro sur la lésion produite. Les lésions obtenues avec l’application du rapport cyclique était en moyenne 20% plus petites que sans application du rapport cyclique mais cette diminution jugée acceptable par rapport au bénéfice de sécurité du traitement avec l’imagerie Doppler. Une première étude préclinique a mis en évidence la survenue d’un spasme artériel temporaire et réversible suite à des traitements HIFU répétés au niveau de l’artère ciblée. Des ablations thermiques d’environ 20 mm de diamètre ont été générées autour de l’artère visée sans provoquer d’occlusion ou de thrombose vasculaire définitive à court et moyen terme. Néanmoins, dans l’optique d’utiliser ce traitement HIFU chez l’homme et donc dans un objectif de sécurisation du traitement, un outil prédictif du spasme artériel a été développé. De nouvelles études ont permis d’identifier les altérations du signal artériel au cours d’un traitement HIFU, traduites par l’apparition d’une composante tourbillonnaire en amont de la zone traitée avant la survenue du spasme artériel. Un outil basé sur la dissemblance des signaux a été développé et breveté sur la base de ces modifications du signal. L’accélération de ces modifications permettait de prévenir l’apparition du spasme artériel en temps réel et donc une rétroaction sur le traitement HIFU. Les études précliniques ont permis de définir un seuil sur cette accélération au-delà duquel l’apparition de la sténose semblait systématique si le traitement était mené à terme. En fonction des paramètres appliqués, des nécroses tissulaires de 17 mm de diamètre étaient induites dans les tissus pancréatiques et autour du vaisseau cible sans induction de spasme artériel et en conservant la perméabilité vasculaire. L’imagerie Doppler combinée à l’outil en temps réel ont confirmé le maintien de flux artériel au cours des traitements HIFU. Ces traitements précliniques sûrs et efficaces, permettent d’envisager la réalisation d’une étude clinique de Phase I-II évaluant la destruction par HIFU des tumeurs localement avancées de 10 à 15 mm de diamètre chez l’HommeCurrently, management options for locally advanced pancreatic tumors are extremely limited. Surgical resection cannot be considered due to the non-reconstructible vascular involvement of the tumor. High intensity focused ultrasound (HIFU) treatments have demonstrated their potential in the palliative treatment of pancreatic cancers. The thesis project focuses on the definition of HIFU treatment parameters that induce necrosis of the targeted pancreatic parenchyma while preserving the vascular permeability of an artery included in the destroyed area, using an intraoperative therapy probe with a toroidal transducer and an integrated ultrasound imaging probe. For the assessment of arterial flow, real-time Doppler imaging monitoring was developed during the HIFU procedure. Treatment parameters were chosen to allow acquisition of the Doppler signal between HIFU emission phases with a duty cycle of 40% therapy time and 60% imaging time, for a total duration of 900 seconds. A perfused model was used to evaluate the impact of in vitro treatment parameters on the lesion induced. The lesions obtained with the application of the duty cycle were on average 20% smaller than the lesions without duty cycle, but this reduction was considered acceptable regarding to the safety benefit of treatment with Doppler imaging. A first preclinical study demonstrated the occurrence of reversible arterial spasm following repeated HIFU treatments on the targeted artery. Thermal ablations of approximately 20 mm in diameter were generated around the targeted artery without causing definitive vascular occlusion or thrombosis in the short and medium term. Nevertheless, with a perspective of using this HIFU treatment in humans and thus with the objective of ensuring the safety of the treatment, a predictive tool for arterial spasm has been developed. New studies have identified alterations in the arterial signal during HIFU treatment, reflected by the appearance of a turbulent component upstream of the treated area before the arterial spasm occurs. A tool based on signal dissimilarity was developed and patented based on these signal changes. The acceleration of these modifications allowed to anticipate the arterial spasm in real time and thus a feedback on the HIFU treatment. Preclinical studies allowed to define a threshold on this acceleration beyond which the appearance of stenosis seemed systematic if the treatment was carried out. Depending on the parameters applied, tissue necrosis up to 17 mm in diameter was induced in the pancreatic tissue and around the target vessel without induction of arterial spasm and while maintaining vascular patency. Doppler imaging associated with the real-time tool confirmed the persistence of arterial flow during HIFU treatments. These safe and effective preclinical treatments allow us to consider a Phase I-II clinical trial evaluating HIFU destruction of locally advanced tumors of 10 to 15 mm in diameter in humans
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Martin, Denis. "Le vipome pancréatique : à propos d'un cas". Montpellier 1, 1988. http://www.theses.fr/1988MON11373.
Texto completo
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Al, Shoukr Faisal. "Ciblage radioisotopique de tumeurs exprimant le récepteur de la neurotensine NTSR1". Paris 5, 2010. http://www.theses.fr/2010PA05P629.
Texto completoResumen
Des succès incontestables de scintigraphie et de radiothérapie ciblée de tumeurs endocrines gastroenteropancréatiques (GEP) ont été obtenus avec des analogues de la somatostatine marqués avec des radiométaux. L'imagerie par émission de positons (PET) au 68Ga présentant une meilleure efficacité diagnostique que la tomographie d'émission monophotonique (SPECT) à l'111In. Par ailleurs, la thérapie avec des analogues marqués à l'90Y ou au 177Lu a apporté une amélioration des symptômes, un allongement de la survie et une meilleure qualité de vie. Cependant, certaines tumeurs tel que l'adénocarcinome pancréatique présentent peu ou pas de récepteurs de la somatostatine, mais expriment fortement le récepteur de haute affinité de la neurotensine (NTSR1). Nous avons dans ce travail développé de nouveaux ligands analogues de la neurotensine pour le ciblage radioisotopique des tumeurs exprimant le NTSR1. Ceux-ci portent un chélatant poly(aminocarboxylate) (DTPA ou DOTA) qui permet le marquage avec des radiométaux tels que l'111In, le 68Ga, l'90Y ou le 177Lu. Nous avons obtenus des analogues de la neurotensine portant le DTPA et le DOTA qui marqués à l'indium 111 ont une forte affinité pour le NTSR1 et une stabilité in vivo élevée. Ils procurent un marquage tumoral et/ou un rapport entre le marquage de la tumeur et celui des reins supérieurs à ceux des analogues DTPA ou DOTA décrits dans la littérature. Marqués à l'111In ils procurent des images planaires et SPECT de contraste élevé. La scintigraphie PET avec des analogues DOTA marqués au 68Ga a mis en évidence des tumeurs de 20-40 mm3 chez l'animal. Les analogues DOTA(Y) ont une plus une forte affinité que l'analogue correspondant DOTA(In). Ces analogues de la neurotensine pourraient être de nouveaux outils pour la scintigraphie SPECT ou PET ainsi que pour la radiothérapie ciblée des tumeurs exprimant le NTSR1Indisputable successes of scintigraphy and targeted radiotherapy of gastro-entero-pancreatic neuroendocrine tumors (GEP) have been obtained with somatostatin analogues labeled with radiometals. Positron emission tomography (PET) with 68Ga potentially provides higher diagnostic efficacy than single photon emission computed tomography (SPECT) with 111In. Therapy with these analogues labeled with 90Y or 177Lu affords symptomatic improvement, prolonged survival and better quality of life in some instances. However, some tumors such as pancreatic adenocarcinoma have little or no somatostatin receptors, but over-express the high affinity neurotensin receptor (NTSR1). We developed in this study new neurotensin analogues for radioisotope targeting to NTSR1 positive tumors. These ligands bear a poly(aminocarboxylate) chelating agent (DTPA or DOTA) which allows labeling with radiometals such as 111In, 68Ga, 90Y or 177Lu. DTPA(111In)- and DOTA(111In)-analogues of neurotensin 6-13 displayed a high stability in vivo and a strong affinity for NTSR1. They provide a higher tumor uptake and/or higher tumor to kidney uptake ratio, than DTPA- or DOTA-neurotensin analogues previously described in the literature. Labeled with 111In they provide high contrast planar and SPECT images. PET imaging with DOTA analogues labeled with 68Ga visualized tumors of 20-40 mm3 in animals. The affinity of DOTA(Y) analogues are higher than those of their DOTA (In) counterpart. These neurotensin analogs are potential tools for SPECT or PET imaging and for targeted radiotherapy of tumors expressing NTSR1
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Delpu, Yannick. "Méthylation de l'ADN et expression des microARNs dans la carcinogénèse pancréatique". Toulouse 3, 2013. http://thesesups.ups-tlse.fr/2128/.
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Le cancer du pancréas est la quatrième cause de décès par cancer dans les pays occidentaux. Ce cancer implique des changements dans les profils de méthylation de l'ADN ainsi que la surexpression des enzymes responsables de sa mise en place : les méthyltransférases de l'ADN. Cependant, le rôle exact joué par ces protéines dans la carcinogénèse restent à être prouvés. Nous avons d'abord cherché à déterminer l'évolution des profils de méthylation de l'ADN à travers l'étude de l'expression d'un microARN particulier : miR-148a. Nous avons confirmé la répression de miR-148a par la hyperméthylation dans plusieurs lignées cellulaires dérivées de cancer du pancréas ainsi que dans des échantillons de tumeurs humaines, et nous avons montré l'utilité de cette marque pour le diagnostic différentiel entre cancer du pancréas et pancréatite chronique. Nous avons de plus évalué le potentiel thérapeutique de miR-148a par transfert de gènes in vitro et in vivo. Nous n'avons observé aucun changement significatif dans le comportement des cellules/tumeurs surexprimant miR-148a. Ceci indique que sa répression est une altération mineure accompagnant la cancérogenèse plutôt qu'un phénomène crucial du développement tumoral. Nous avons enfin élargi notre étude pour déterminer si la seule surexpression de méthyltransférases de l'ADN est capable de transformer des cellules pancréatiques normales. Nous avons observé que la surexpression stable de ces protéines affecte considérablement le comportement des cellules in vitro, ainsi que leur profil de méthylation et d'expression génique. Ces résultats suggèrent fortement que la méthylation de l'ADN facilite la carcinogénèse, mais n'est pas suffisante pour déclencher la formation de tumeurs. Ces travaux contribuent à une meilleure compréhension de la carcinogénèse pancréatique, du rôle joué par la méthylation de l'ADN, et ouvrent de nouveaux horizons concernant le rôle potentiellement oncogène de la méthylation de l'ADNPancreatic cancer is the fourth leading cause of cancer death in Western countries. This cancer involves changes in DNA methylation patterns and overexpression of enzymes responsible for its implementation : the DNA methyltransferases. However, the exact role of these proteins in carcinogenesis remains to be proven. We first aimed to determine the changing in the DNA methylation pattern through the study of the expression of a specific microRNA : miR- 148a. We confirmed the repression of miR- 148a by DNA hypermethylation in several cell lines derived from pancreatic cancer as well as in human tumor samples, and we shown the usefulness of this mark in the differential diagnosis between pancreatic cancer and chronic pancreatitis. We also evaluated the therapeutic potential of miR- 148a gene transfer in vitro and in vivo. We observed no significant changes in the behavior of cells / tumors overexpressing miR- 148a. This indicates that its repression is a minor alteration accompanying carcinogenesis rather than a crucial phenomenon of tumor development. Finally, we extended our study to determine whether the single overexpression of DNA methyltransferases can transform normal pancreatic cells. We observed that the stable overexpression of these proteins significantly affects the behavior of cells in vitro, their methylation patterns and gene expression. These results strongly suggest that DNA methylation facilitates carcinogenesis, but is not sufficient to trigger the formation of tumors. This work contributes to a better understanding of pancreatic carcinogenesis, the role of DNA methylation and open new horizons for the potential oncogenic role of DNA methylation
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Nicolescu-Catargi, Bogdan. "Apport du pancréas artificiel au diagnostic et au traitement des insulinomes : 24 cas". Bordeaux 2, 1993. http://www.theses.fr/1993BOR23076.
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Villard, Pierre-Henri. "Effet de la fumée de tabac sur l'expression hépatique pulmonaire et rénale des cytochromes P450 impliqués dans la cancérogenèse". Aix-Marseille 2, 1998. http://theses.univ-amu.fr.lama.univ-amu.fr/PHA_1998_1506.pdf.
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Barone, Jean-Luc. "Douleur thoracique en urgence : problèmes diagnostiques à propos d'un cas de tumeur neuroendocrine du pancréas". Montpellier 1, 1998. http://www.theses.fr/1998MON11003.
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Maltese, Jean-Yves. "Etude de l'expression d'un enzyme d'amidation dans le pancréas normal et tumoral". Aix-Marseille 3, 1990. http://www.theses.fr/1990AIX30059.
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L'amidation est une des etapes du processus de maturation post-traductionnelle des hormones polypeptidiques. Elle est catalysee par la peptidylglycine -amidating monooxygenase (pam) qui reconnait des propeptides presentant une glycine carboxyterminale pour former un peptide carboxyamide biologiquement actif. Dans la premiere partie de cette these, nous avons caracterise une activite pam dans une tumeur pancreatique humaine secretant du vip, et dans une lignee d'insulinome de rat (rin-5f). Les 2 activites enzymatiques presentent des proprietes biochimiques analogues, mais different par leurs parametres cinetiques et leur poids moleculaire. Dans la deuxieme partie, nous montrons: i) que l'expression des arnm de la pam dans le pancreas de rat presente des variations au cours du developpement du pancreas avec des taux eleves au 18eme jour de gestation et un taux maximal a la naissance; ii) que dans le pancreas de rat in vitro, parmi les effecteurs testes (triiodothyronine, corticosterone, progesterone, glucose) aucun ne fait varier l'expression des arn de la pam. Cependant, la triiodothyronine a un effet negatif a la fois sur l'immunoreactivite et sur l'expression des arn de la trh et nous conduit a proposer certaines hypotheses
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Lherisson, Christine. "Analyse des formes moléculaires de somatostatine sécrétées par une lignée de cellules tumorales endocrines de pancréas de rat (RIN T3) : immunodétection et purification d'un précurseur". Toulouse 3, 1990. http://www.theses.fr/1990TOU30036.
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Ces travaux concernent la caracterisation de produits de secretion de cellules tumorales endocrines (rint#3). Une technique d'immuno-transfert adaptee a la detection des peptides somatostatine a ete mise au point. Elle associe une separation electrophoretique suivie d'electrotransfert et une immunodetection. Cette methode confirme l'exportation dans le milieu de culture, de composes de haut poids moleculaire, en particulier une prosomatostatine de 15 kilodaltons. Une faible partie de ce precurseur est retrouvee sous une forme de 29 kd convertible en 15 kd par reduction. La predominance de proformes dans le milieu extracellulaire suggere un defaut dans les processus de maturation post-traductionnels. Cette alteration pouvant etre liee a une modification de la structure primaire du precurseur, sa purification a ete abordee en vue de son sequencage. Pour cela, apres tamisage moleculaire, les modes de separation par echange d'ions et polarite de phase inverse, utilises en chromatographie liquide haute performance ont ete combines. Ils ont permis de separer plusieurs especes immunoreactives, la proforme de 15 kd etant localisee dans les eluats par immuno-transfert. Cependant la necessite d'un enrichissement en materiel immunoreactif a conduit a des etudes de secretion en milieu minimum. Une concentration en calcium extracellulaire de 5 mm stimule de facon maximale la secretion de somatostatine. De meme, l'action du tpa accelere cette secretion d'un facteur 2,5, tandis que la cck et la forskoline n'ont qu'un faible effet
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Gmyr, Valéry. "Reproduction in vitro chez l'homme de la néogenèse des cellules insulino-sécrétantes : recherche d'une source abondante de cellules précurseurs par transdifférenciation acinocanalaire". Lille 1, 2000. https://pepite-depot.univ-lille.fr/RESTREINT/Th_Num/2000/50376-2000-392.pdf.
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La differentiation in vitro des cellules epitheliales canalaires pancreatiques, considerees comme les cellules souches du pancreas, pourrait etre une nouvelle source importante de cellules pour le traitement du diabete. Afin d'etayer cette hypothese, nous avons isole du pancreas des cellules de phenotype canalaire. Nous avons compare la methode classique d'isolement des cellules canalaires humaines a partir du canal de wirsung, le canal pancreatique principal, soit par culture, soit apres digestion enzymatique avec 2 methodes indirectes : a partir d'ilots humain mis en culture tridimensionnelle en collagene et a partir de culture de tissu exocrine en monocouche. Un nombre limite de cellules canalaires viables a ete obtenu du canal principal. La dissociation des structures kystiques formees a partir des preparations d'ilots cultivees en cqr a permis d'obtenir des cultures de phenotype canalaire. La plus grande quantite de cellules a cependant ete obtenue a partir du tissu exocrine en culture. Considerant la viabilite, l'extrapolation a un pancreas humain entier, cette derniere voie d'obtention permet d'obtenir 1696 52610 6 cellules de phenotype canalaire. Nous avons ensuite montre dans les premiers jours de culture, durant la perte du phenotype exocrine et l'augmentation des marqueurs canalaires, une expression augmentee de la proteine et des arnm de ipf1 (insulin promoter factor 1), respectivement de 3,2 fois et 10,5 fois (n = 5, p<0,001 vs jour 1). Ce facteur de transcription est une proteine homeodomaine qui regule l'ontogenese pancreatique et l'expression de plusieurs genes specifiques des cellules chez l'adulte. Les etudes immunohistochimiques, de proliferation et d'apoptose ont confirme la capacite de transdifferenciation du tissu exocrine. En conclusion, nous pouvons obtenir in vitro, une source abondante de cellules ayant un phenotype epithelial canalaire, considerees comme les cellules souches du pancreas.
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Clément, Nathalie. "Les tumeurs papillaires du pancréas : étude histologique, immunohistochimique et ultrastructurale : à propos de trois observations". Aix-Marseille 2, 1988. http://www.theses.fr/1988AIX20296.
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De, Vries Luc. "Etude de la régulation de l'ornithine décarboxylase par des peptides gastro-intestinaux et des facteurs de croissance dans les cellules pancréatiques AR4-2J". Toulouse 3, 1990. http://www.theses.fr/1990TOU30020.
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Cette etude porte sur la regulation de la proliferation de cellules pancreatiques. Son objectif est l'analyse de quelques mecanismes moleculaires impliques dans les premieres etapes d'un effet proliferatif induit par des peptides gastro-intestinaux et par des facteurs de croissance. La voie metabolique des polyamines et l'enzyme cle de leur biosynthese l'ornithine decarboxylase (odc) sont fondamentales dans la proliferation cellulaire. La regulation de cette enzyme par la cholecystokinine (cck) et la gastrine d'une part et par les facteurs de croissance de l'epiderne (egf) et des fibroblastes (fgf) d'autre part a ete etudiee dans un modele de cellules tumorales pancreatiques de rat. L'activite catalytique et les niveaux d'acide ribonucleique messager (arnm) de l'odc ont ete mesures apres stimulation par les differents peptides mitogeniques. L'analyse des courbes dose-reponse realisees avec les peptides de la famille cck/gastrine met en evidence que la stimulation de l'activite odc est mediee par un recepteur de type gastrine; ce resultat est confirme par l'utilisation d'antagonistes. L'occupation des recepteurs egf et fgf induit d'une maniere dose-dependante la stimulation de cette activite, le fgf etant le peptide le plus efficace (ec50=20 pmoles). L'utilisation d'un ester de phorbol activateur de la proteine kinase c met en evidence une relation directe entre cette kinase et l'activite odc. La cck et l'egf d'une part et la gastrine et le fgf d'autre part semblent emprunter des voies intracellulaires partiellement differentes pour stimuler l'activite odc. Le fgf augmente l'arnm de l'odc d'un facteur 2 a 3, visualise par hybridation d'une sonde radioactive d'adn complementaire de l'odc de rat. Ceci suggere un effet transcriptionnel de ce peptide sur l'expression du gene odc. L'ensemble de ces resultats, couples aux effets de ces peptides sur la croissance cellulaire, montre que la stimulation de l'od
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Delvaulx, Michel. "Antiport Na+/H+ des cellules acineuses pancréatiques : régulation par les peptides neuro-digestifs et rôle dans la prolifération cellulaire". Toulouse 3, 1990. http://www.theses.fr/1990TOU30009.
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L'antiport na/h est un mecanisme de transport membranaire, echangeant un ion na pour un proton. L'activation de cet echange par la cck et la gastrine conduit a une augmentation du ph intracellulaire. L'effet de la cck est medie par le recepteur cck et semble impliquer la stimulation de la kinase c. L'activation de l'antiport par la gastrine ne passe pas par le recepteur cck a. L'antiport na/h est egalement present au niveau de la lignee cellulaire ar4-2j, derivee d'un cancer pancreatique de rat et presente les memes caracteristiques pharmacologiques: dependance vis-a-vis des concentrations externes en na, inhibition par l'amiloride. L'activation de l'echange na/h et la stimulation de la proliferation cellulaire par le serum de veau ftal sont correlees. L'amiloride et ses analogues inhibent echange na/h et proliferation cellulaire aux memes concentrations, temoignant du role de l'antiport dans le controle de la proliferation de cette lignee cellulaire. D'autres agents sont capables de stimuler l'echange na/h sans etre des facteurs de croissances, indiquant que d'autres processus metaboliques sont controles par l'activation de l'antiport na/h, notamment des phenomenes d'hypertrophie cellulaire
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Palis, Elisabeth. "Localisation des insulinomes". Caen, 1990. http://www.theses.fr/1990CAEN3032.
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Saupe, Falk. "Impact of the extracellular matrix molecule tenascine-C in the microenvironment on tumor progression and angiogenesis". Strasbourg, 2011. https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2011/SAUPE_Falk_2011_ED414.pdf.
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Le microenvironnement tumoral joue un rôle déterminant dans le développement des cancers. La ténascine-C (TNC) constitue un composant majeur de la matrice extracellulaire dont la forte expression a été spécifiquement décrite dans des cancers humains où la TNC semble promouvoir la progression tumorale. L'objectif de ce travail a été d'étudier l’impact de la TNC dans la progression des tumeurs neuroendocrines pancréatiques du modèle murin Rip1-Tag2 en utilisant des stratégies de gain- et perte-de-fonction. Nous montrons pour la première fois dans un modèle immunocompétent de formation de tumeurs spontanées que l'expression de la TNC est déterminante pour la prolifération cellulaire, l'angiogénèse tumorale, l'invasion et la formation de métastases. Les données illustrent le rôle crucial de la TNC dans l'initiation de la tumorigénèse, notamment au cours du « switch angiogénique ». La répression de DKK1, inhibiteur de la voie signalisation Wnt, constitue une base moléculaire expliquant les mécanismes d’action de la TNC en faveur de la progression des tumeurs. La TNC exerce également une fonction déterminante dans le contrôle de l’architecture des vaisseaux tumoraux en participant à la formation de conduits matriciels potentiellement impliqués dans la mise en place d’un programme alternative d’angiogénèse. En résumé, la TNC constitue une cible thérapeutique émergente pour le blocage de l'angiogénèse tumorale. Les modèles de tumorigénèse présentés, en présence ou en absence de TNC, constitueront d’excellents outils pour l’évaluation pré-clinique de l'efficacité d’agents pharmacologiques ciblant la TNC dans le but de limiter l’angiogénèse tumorale et la formation des métastasesThe tumor microenvironment plays an instrumental role in cancer progression. The extracellular matrix molecule tenascin-C (TNC) is a major component of the cancer specific matrix. It is prominently expressed in the tumor microenvironment of several human cancer types and plays a promoting role in malignant tumor progression towards metastasis. The objective of this thesis was to investigate the role of TNC during tumor progression in the immune-competent Rip1-Tag2 mouse model of pancreatic neuroendocrine tumorigenesis. Gain- and loss-of-function strategies were used to analyze the impact of TNC on tumor progression, angiogenesis and formation of metastasis. For the first time we demonstrate in an immune-competent model of spontaneous tumor formation that TNC expression levels determine the extent of cell proliferation, tumor invasion, tumor angiogenesis and metastasis. The data obtained in these models showed that TNC plays an important role in tumor onset and during the angiogenic switch. The implication of the Wnt inhibitor DKK1 provides a mechanistic basis for the described TNC actions. TNC also had a structural function determining tumor vessel architecture and formation of matrix conduits as an additional program to drive tumor malignancy. Based on these observations TNC presents an attractive target for blocking tumor angiogenesis. Therefore, the presented well characterized stochastic tumorigenesis models with different TNC expression could serve as an excellent preclinical model for evaluating the efficacy of drugs targeting human TNC and downstream signaling pathways for repressing tumor angiogenesis and metastasis
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Segretin, Catherine. "Les lymphomes testiculaires : à propos de 14 observations". Bordeaux 2, 1990. http://www.theses.fr/1990BOR23007.
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Taieb, David. "Fonction antitumorale d'ARGBP2 dans le cancer du pancreas par inhibition de l'adhésion et de la migration cellulaire". Aix-Marseille 2, 2009. http://theses.univ-amu.fr.lama.univ-amu.fr/2009AIX22027.pdf.
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Le mauvais pronostic du cancer du pancréas est dû à son extension locorégionale rapide, à la rapidité d’apparition des métastases à distance et à la faible efficacité des chimiothérapies actuelles. A ce jour, l’identification d’oncogènes ou de gènes suppresseurs impliqués dans la maladie n’a pas permis d’aboutir à des traitements efficaces. Nous avons montré qu’ArgBP2 (Arg-binding protein 2) module les évènements cellulaires impliqués dans l’invasivité de ce cancer. ArgBP2 est une protéine multiadaptatrice impliquée dans la régulation du cytosquelette d’actine. ArgBP2 contrôle l’adhérence et la migration des cellules tumorales par le biais de la régulation de WAVE-1, un activateur du complexe de nucléation de l’actine. ArgBP2 facilite l’interaction de c-Abl ou PTP-PEST avec WAVE-1, favorisant ainsi sa phosphorylation ou sa déphosphorylation. L’utilisation du double hybride chez la levure nous a permis d’identifier de nouvelles protéines interagissant avec ArgBP2, dont CIP4 (Cdc42-interacting protein–4). CIP4 interagit avec ArgBP2 et WAVE-1. CIP4 augmente aussi la phosphorylation de WAVE-1 par c-Abl et agit donc en synergie avec ArgBP2. La création d’un mutant d’ArgBP2 sur 5 résidus tyrosines a montré le rôle essentiel de la phosphorylation d’ArgBP2 dans la régulation de sa fonction. L’identification de nouveaux complexes multiprotéiques impliqués dans la migration cellulaire pourrait aboutir au développement de cibles thérapeutiques attractives dans le cancer du pancréas.
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Giannone, Codiglione Fabio. "Multidisciplinary perioperative strategies for improving short and long-term outcomes in hepato-biliary and pancreatic cancers". Electronic Thesis or Diss., Strasbourg, 2024. http://www.theses.fr/2024STRAJ004.
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Cette thèse est une exploration complète de la prise en charge multidisciplinaire des tumeurs hépato-biliopancréatiques (HBP), et de la manière dont cette approche peut améliorer les résultats oncologiques pour le patient. Ce travail est développé en trois chapitres, chacun couvrant un domaine spécifique de cette discipline. Chaque chapitre révèle également une collaboration importante entre chirurgiens, oncologues, chercheurs et diverses personnalités médicales, ouvrant la voie à l'avancement de la prise en charge des tumeurs HBP. Les stratégies de traitement affinées et les approches de médecine personnalisée décrites dans cette thèse ne sont pas des constructions théoriques mais des outils prêts à être intégrés dans les soins aux patients. L'esprit de collaboration soutenu tout au long de ce travail résonne dans l'amélioration des soins aux patients atteints de tumeurs HBP, garantissant que les progrès de la recherche se traduisent par des améliorations cliniques tangiblesThis thesis is a comprehensive exploration of the multidisciplinary management of hepatobiliarypancreatic tumors (HBP), and how this approach can improve oncological outcomes for the patient.This work is developed in three chapters, each covering a specific domain of this discipline. Each chapter also reveals significant collaboration between surgeons, oncologists, researchers, and various medical personalities, paving the way for the advancement of HBP tumor management. The refined treatment strategies and personalized medicine approaches described in this thesis are not theoretical constructs but tools ready to be integrated into patient care. The spirit of collaboration sustained throughout this work resonates in the improvement of care for patients with HBP tumors, ensuring that research advancements translate into tangible clinical improvements
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Birnbaum, David. "Altérations moléculaires dans l'adénocarcinome du pancréas". Thesis, Aix-Marseille, 2014. http://www.theses.fr/2014AIXM5088.
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Le cancer du pancréas est un problème majeur de santé publique. Le mauvais pronostic de l'adénocarcinome du pancréas est lié à un diagnostic tardif, une progression rapide, et à une mauvaise réponse aux traitements médicaux disponibles. Une caractérisation complète des altérations génétiques moléculaires sont aujourd'hui nécessaires pour permettre une détection plus précoce et identifier/élaborer de nouvelles thérapies ciblées dans le traitement de l'ADK du pancréas. En utilisant la technique d'hybridation génomique comparative, nous avons étudié les altérations du génome de 39 ADK. Plusieurs pertes récurrentes ont été observées, ainsi que des gains de matériel génétique. A partir de ces résultats, nous avons voulu aller plus loin en identifiant les gènes qui pourraient avoir des conséquences au niveau transcriptomique. A partir de données publiques, nous avons comparé les profils d'expression d'ADK (n=419) et de pancréas normal (n=105). Parmi les gènes trouvés amplifiés et/ou gagnés par aCGH, 170 (48%) étaient surexprimés dans les ADK par rapport au tissus normal. Les principales voies de signalisation impliquées touchaient la régulation du cycle cellulaire, les voies TP53 et TGFß. Parmi les gènes délétés en aCGH, 141 (41%) étaient sous exprimés dans les ADK du pancréas par rapport au tissus normal et étaient essentiellement liés au « métabolome » de la cellule pancréatique. Enfin, nous avons identifié une dizaine de gènes dont l'expression pourrait être liée à la survie des patients. Certains de ces gènes pourraient être des candidats à tester en tant que biomarqueurs pronostic ou cibles pour le développement de nouvelles thérapeutiquesPancreatic adenocarcinoma (PDCA) is a major public health problem in France and worldwide. The inoperability and the poor prognosis of the PDCA are due to late diagnosis, rapid tumor progression (>80% of patients displayed metastases at diagnosis), early recurrences after resection, and poor response to available therapies. Innovative approaches and a comprehensive characterization of molecular genetic alterations are dearly needed to help develop techniques of early detection, identify new molecular targets and devise novel targeted-therapies (Hidalgo, 2010). Using high-resolution array-comparative genomic hybridization (aCGH), we studied the genome alterations of 39 fine-needle aspirations from PDCA. Recurrent losses were observed and comprised several known tumor suppressor genes. We identified frequent genetic gains. With this study, we decided to go one step further by identifying genes that might also be deregulated at the transcriptomic level. We started our analysis with a population of PDCA (n=419) versus normal pancreas (n = 105). Among the 352 genes found amplified and/or gained by aCGH, 170 (48%) were up regulated at the transcriptional level in PDCA compared to normal pancreatic tissues. Major pathways involved were cell cycle, TP53 and TGFß. Among the genes located in regions of losses, 141 (41%) were down regulated in PDCA compared to normal tissues. Furthermore, some genes were found related to a patients' survival With this study, we highlighted novels genes associated to PDCA oncogenesis. Some of those candidates should be further investigated as prognosis markers or as potential targets for new therapeutic approaches
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Ristorcelli, Elodie. "Nanoparticules et apoptose : cas des cellules tumorales pancréatiques". Aix-Marseille 2, 2008. http://www.theses.fr/2008AIX20681.
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Nous avons caractérisé les nanoparticules exprimées par les cellules tumorales pancréatiques tant en ce qui concerne leur composition protéique que leur composition lipidique, avec une richesse particulière en sphingomyéline et cholestérol. Les nanoparticules interagissent avec la membrane des cellules cibles, pour affecter le fonctionnement de la voie de survie Notch-1. L’interaction des nanoparticules avec la cellule provoque l’activation de PTEN qui constitue un complexe avec la GSK-3b inactive et l’actine. Dans ce complexe la b-caténine n’est pas transférée vers le noyau et ne peut induire la transcription des gènes impliqués dans la survie cellulaire. PTEN joue un rôle essentiel en activant la GSK-3b qui inhibe l’activité de la PDH. L’augmentation du rapport Bax/Bcl2, l’activation des caspases -9 et -3, le clivage de PARP, l’expression diminuée de Hes-1 et de la cycline D1 sont un ensemble d’évènements conduisant la cellule à l’apoptose via la voie mitochondrialeWe showed that pancreatic tumoral cells expressed nanoparticles. Proteins and lipids presents in these particles were charaterized. They were enriched in sphingomyelin and cholesterol. Nanoparticles interact with membrane of target cells to disorganize the Notch-1 receptor complex. Challenging tumoral cells with nanoparticles triggers PTEN activation which form complexes with inactive GSK-3b and actin. This complex sequesters active b-catenin, which may no longer be able to translocate to the nucleus to activate target genes to promote survival. Within the complex PTEN plays a pivotal role activating GSK-3b and inhibiting the PDH activity. This process increases the expression of pro-apoptotic Bax and decreases anti-apoptotic Bcl-2 proteins. In turn this activates caspase-9 and -3, leading to PARP cleavage. Activation of the GSK-3b inhibition of the g-secretase complex leads to a decrease in Hes-1 and cyclin D1 expression. All these events drive tumoral cells towards apoptosis
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Crescence, Lydie. "Propriétés thérapeutiques de l'anticorps monoclonal 16D10 sur les cellules tumorales pancréatiques humaines". Aix-Marseille 2, 2009. http://www.theses.fr/2009AIX20695.
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Le cancer du pancréas exocrine, un des plus agressifs, présente un diagnostic tardif et reste peu sensible aux traitements conventionnels. Il est donc essentiel de développer de nouvelles approches thérapeutiques de ce cancer. Nous avons mis en évidence la présence d’un antigène glycosylé associé à la tumeur portant le glycotope 16D10, reconnu par l’anticorps monoclonal mAb16D10 à la surface des cellules tumorales du pancréas humain. Ce glycotope de surface est porté par une glyco isoforme de la Lipase Sels Biliaires Dépendante (BSDL), exprimée lors des cancers du pancréas. Par ailleurs, le mAb16D10 inhibe la croissance de cellules humaines pancréatiques tumorales SOJ-6 transplantées chez les souris Nude. L’ensemble de ces données nous a permis d’envisager des approches d’immunothérapies des cancers pancréatiques fondées sur l’utilisation du mAb16D10. Nous avons déterminé la spécificité du mAb16D10 sur différents tissus et différentes cellules et étudié in vitro les mécanismes moléculaires impliqués dans la diminution de la croissance tumorale induite par le mAb16D10. Nous avons montré que le mAb16D10 reconnaît spécifiquement des foyers de cellules néoplasiques alors qu’aucune réaction n’est observée, ni dans la zone « normale » des tissus pancréatiques tumoraux, ni dans les tissus humains normaux. Le mAb16D10 inhibe la prolifération des cellules pancréatiques tumorales humaines exprimant l’antigène 16D10 localisé dans les radeaux lipidiques de la membrane plasmique. Le mAb16D10 induit l’expression de la p53 et l’apoptose via la voie intrinsèque. Cet anticorps entraîne l’activation de la GSK-3β, ce qui provoque la dégradation de la β-caténine et la diminution de l’expression de la cycline D1 résultant à l’arrêt du cycle cellulaire en phase G1/S. Le traitement des cellules tumorales avec le mAb16D10 s’accompagne de l’expression de la E-cadhérine. L’antigène 16D10 associé aux radeaux lipidiques et à la β-caténine pourrait constituer une plateforme de signalisation, reconnue par le mAb16D10 permettant le recrutement de la E-cadhérine et l’induction de la mort cellulaire. Nous avons également montré l’efficacité thérapeutique in vitro du mAb16D10, associé aux drogues conventionnelles telles que la gemcitabine et le cisplatine. Le mAb16D10 se révèle être un outil thérapeutique prometteur pour le traitement des adénocarcinomes pancréatiques.
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Perrin-Vidoz, Laure. "Étude de la dégradation des ARN messagers porteurs d'un codon de terminaison prématuré : implication dans la prédisposition génétique au cancer du sein et de l'ovaire chez les patients porteurs de mutations germinales du gène BRCA1". Lyon 1, 2003. http://www.theses.fr/2003LYO10038.
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Les mutations germinales du gène BRCA1 conduisent à une prédisposition génétique au cancer du sein et de l'ovaire. 90% introduisent un codon de terminaison prématuré (PTC). Un mécanisme de surveillance appelé Nonsense-Mediated mRNA decay (NMD) dégrade spécifiquement les transcrits porteurs de PTC. Ces PTC sont identifiés lors d'un premier cycle de traduction s'ils sont situés à plus de 50 nt en amont d'une jonction exonique. J'ai montré que 80% des mutations analysées induisent une diminution du transcrit muté de 1. 5 à 5 fois et que, contrairement à la levure, il n'existe pas de limite supérieure de distance PTC/jonction exonique pour que le PTC soit reconnu. Parmi les 5 mutations ne conduisant pas au NMD, 3 introduisent un PTC dans l'exon final (sans jonction en aval donc confortant le modèle préalablement établi) et 2 en 5' engendrent la terminaison au niveau du même stop pour lesquelles il y aurait réinitiation de la traduction au niveau du codon met en aval qui inhiberait le NMD.
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Boilève, Alice. "La médecine de précision dans le cancer du pancréas". Electronic Thesis or Diss., université Paris-Saclay, 2024. http://www.theses.fr/2024UPASL013.
Texto completoResumen
L'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) est un cancer de plus en plus fréquent, dont les options thérapeutiques sont limitées et le pronostic mauvais. Les chimiothérapies conventionnelles ont une efficacité limitée, ce qui souligne la nécessité de nouvelles approches thérapeutiques. La médecine de précision génomique, rendue permise par l'amélioration des techniques de séquençage haut débit, a connu un essor important en oncologie au cours de la dernière décennie. Néanmoins, l'utilité du profilage moléculaire dans le PDAC n'a pas encore été établie, malgré l'amélioration de la survie globale lorsque les patients reçoivent un traitement adapté sur le plan moléculaire. La médecine de précision fonctionnelle (MPF) est une autre stratégie prometteuse qui repose sur des tests d'un panel de médicaments sur des cellules tumorales vivantes afin d'identifier le profil de sensibilité et de résistance de chaque tumeur. Les organoïdes sont à ce titre des outils robustes et prometteurs pour tester la sensibilité d'une tumeur donnée à divers médicaments et identifier la meilleure option thérapeutique pour chaque patient.Trois axes ont été développés dans cette thèse. Premièrement, un axe translationnel qui a évalué l'impact des organoïdes comme outils pour la médecine de précision fonctionnelle dans le cancer du pancréas. L'objectif principal de ce projet était d'établir un cadre pour intégrer les tests de sensibilité aux médicaments basés sur les organoïdes dans la gestion clinique des patients atteints de PDAC. La réponse des organoïdes à un panel de médicaments anticancéreux a été corrélée avec les réponses observées en clinique chez les patients, suggérant un potentiel bénéfice clinique pour les patients. Par ailleurs, l'apport des organoïdes aux études précliniques a été testé en testant l'efficacité d'un inhibiteur de KRASG12D, le MRTX1133, en monothérapie qu'en combinaison avec d'autres inhibiteurs. La combinaison MRTX1133 et anti-EGFR s'est avérée la plus prometteuse.Deuxièmement, un axe clinique qui a évalué l'impact de la mutation KRAS dans le PDAC, en termes de caractéristiques cliniques, moléculaires, réponse au traitement et de pronostic, notamment si un traitement ciblé a été reçu. En comparant les tumeurs KRAS non-mutées et les tumeurs KRAS mutées, on a montré des différences cliniques et également un pronostic meilleur pour les tumeurs non mutées. Par ailleurs, l'impact des différents codons mutés de KRAS a été étudié en comparant tumeurs mutées KRASG12 vs KRASautre. Les mutations KRASG12 se sont révélées de plus mauvais pronostic, cependant sans différence de sensibilité aux traitements.Enfin, un axe fondamental pour étudier le phénotype invasif des PDAC. En effet, un nouveau programme « onco-morphogénétique » a été identifié comme médiateur de la dissémination métastatique des cancers colorectaux (CRC) via des TSIP (sphères tumorales à polarité inversée, intermédiaires tumoraux malins). Nous avons pu mettre en évidence la présence de TSIP dans les cancers du pancreas, et caractérisé leur programme transcriptionnel ainsi que leur chimiosensibilité à l'aide d'organoïdes. L'impact clinique et pronostic de la présence de TSIP dans le cancer du pancréas ne semble néanmoins pas majeur.Ainsi, ce projet de doctorat a visé à développer un cadre complet pour l'utilisation des PDO comme outil de modélisation des PDAC (axe fondamental), de sélection de traitements personnalisés et de tests de médicaments en pré-cliniques (axe translationnel et clinique). En comblant le fossé entre les essais précliniques et la pratique clinique, ce projet vise à nous rapprocher de la médecine de précision dans la gestion des PDACPancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is an increasingly common cancer with limited therapeutic options and a poor prognosis. Conventional chemotherapies have limited efficacy, emphasizing the need for new therapeutic approaches. Genomic precision medicine, made possible by advances in high-throughput sequencing technologies, has seen significant development in oncology over the past decade. However, the utility of molecular profiling in PDAC has not yet been established, despite improved overall survival when patients receive molecularly matched treatment. Functional precision medicine (FPM) is another promising strategy that relies on testing a panel of drugs on live tumor cells to identify the sensitivity and resistance profile of each tumor. Organoids are robust and promising tools for assessing a specific tumor's sensitivity to various drugs and identifying the best therapeutic option for each patient.Three axes were developed in this thesis. First, a translational axis evaluated the impact of organoids as tools for functional precision medicine in pancreatic cancer. The primary objective of this project was to establish a framework for integrating organoid-based drug sensitivity testing into the clinical management of PDAC patients. Organoid responses to a panel of anticancer drugs were correlated with clinical responses in patients, suggesting potential clinical benefits. Additionally, the contribution of organoids to preclinical studies was tested by assessing the efficacy of a KRASG12D inhibitor, MRTX1133, in monotherapy and in combination with other inhibitors. The combination of MRTX1133 and anti-EGFR proved to be the most promising.Secondly, a clinical axis assessed the impact of KRAS mutation in PDAC in terms of clinical and molecular characteristics, treatment response, and prognosis, particularly in cases where targeted treatment was received. Comparing non-mutated KRAS tumors to mutated KRAS tumors revealed clinical differences and better prognosis for non-mutated tumors. Furthermore, the impact of different KRAS mutated codons was studied by comparing KRASG12 mutated tumors versus other KRAS mutations. KRASG12 mutations were associated with a worse prognosis, although there was no difference in treatment sensitivity.Finally, a fundamental axis investigated the invasive phenotype of PDAC. A new "onco-morphogenetic" program was identified as a mediator of metastatic dissemination in colorectal cancers (CRC) through TSIPs (tumor spheres with reversed polarity, malignant tumor intermediates). The presence of TSIPs in pancreatic cancers was confirmed, and their transcriptional program and chemosensitivity were characterized using organoids. However, the clinical and prognostic impact of TSIP presence in pancreatic cancer appears to be minor.In conclusion, this doctoral project aimed to develop a comprehensive framework for the use of PDOs as a tool for modeling PDAC (fundamental axis), selecting personalized treatments, and conducting preclinical drug tests (translational and clinical axes). By bridging the gap between preclinical trials and clinical practice, this project aims to bring us closer to precision medicine in managing PDAC
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El, Kadiri Mouna. "Cancers après transplantation rénale : à propos de 1242 greffés rénaux". Bordeaux 2, 2000. http://www.theses.fr/2000BOR23060.
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Reviron, Sophie. "Le syndrome du glucagonome : à propos d'une observation". Bordeaux 2, 1993. http://www.theses.fr/1993BOR2M018.
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Hajjar, Moufid. "Tumeurs malignes inhabituelles dans une cohorte hospitalière de patients infectés par le VIH. Bordeaux, France 1985-1991". Bordeaux 2, 1992. http://www.theses.fr/1992BOR23027.
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Rybarczyk, Pierre. "Implication du canal TRPM7 dans le développement tumoral de l'adénocarcinome canalaire pancréatique". Amiens, 2013. http://www.theses.fr/2013AMIED006.
Texto completoResumen
Le cancer du pancréas est l’un des cancers les plus meurtriers dans le monde. C’est de plus un cancer extrêmement agressif avec un faible pronostic vital. Nous avons démontré une augmentation de l’expression du canal TRPM7 dans les tissus tumoraux d’ACP par rapport aux tissus pancréatiques sains. De plus, le marquage est plus fort dans les cancers indifférenciés et la surexpression de TRPM7 dans les tumeurs est associée à une diminution de la survie des patients. Les résultats sur les lignées montrent par la technique de patch-clamp la présence d’un courant cationique non-sélectif activé en l’absence de Mg2+ intracellulaire. L’inhibition par ARN interférent du canal TRPM7 entraîne une diminution de la migration dans la lignée moyennement différenciée BxPC-3. Cette diminution est restaurée par une supplémentation en Mg2+. Dans la lignée indifférenciée Panc-1 l’inhibition de l’expression de TRPM7 entraîne une diminution de l’invasion, indépendante du Mg2+. TRPM7 est un chanzyme et possède donc un domaine kinase. L’influence de l’homéostasie ionique dans le cancer est connue mais le rôle de la kinase reste à déterminer. Nos résultats préliminaires pour la surexpression dans les lignées d’ACP du canal TRPM7 sauvage ou de son mutant, sans domaine kinase, montrent un rôle différent en fonction des lignées. Ce canal peut donc être un marqueur biologique potentiellement intéressant dans l’adénocarcinome canalaire pancréatique. Mais son rôle dans le développement de l’adénocarcinome pancréatique est encore loin d’être élucidéPancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is one of the most aggressive cancers leading to metastasis and low survival rates. We showed that the Transient Receptor Potential Melastatin-related 7 (TRPM7) channel expression is higher in human PDAC tissues compared to exocrine pancreatic tissues form healthy donors. TRPM7 expression is upregulated in undifferentiated, tumours and the patient’s overall survival was inversely correlated to the TRPM7 expression. Role of TRPM7 was also assessed in the moderately differentiated BxPC-3 and in the more undifferentiated Panc-1 human PDAC cell lines. In both cell lines, a Magnesium-Inhibited Cation (MIC) current was recorded by patch-clamp. While TRPM7 silencing decreased BxPC-3 cell migration, which is restored by the Mg2+ supplementation, it reduced Panc-1 cell invasiveness in a Mg2+ independent manner. TRPM7 belongs to the chanzyme family of ion channels and is fused with a kinase domain. Although the role of ion homeostasis is now well known in cancer, the function of the kinase domain of TRPM7 is not well understood. Our preliminary data shows that overexpression of wt-TRPM7 or TRPM7 mutant lacking the kinase domain induces different roles regarding the cell line used. This data suggests that TRPM7 regulates pancreatic cancer cell migration and invasion by regulating magnesium homeostasis and/or kinase function. Thus, TRPM7 could represent a promising biomarker of PDAC but its role in pancreatic carcinogenesis needs further investigation
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Battini, Stéphanie. "Métabolomique par spectroscopie RMN HRMAS appliquée à l’hyperparathyroïdie et aux tumeurs pancréatiques". Thesis, Strasbourg, 2017. http://www.theses.fr/2017STRAJ005/document.
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La spectroscopie RMN Haute Résolution en Rotation à l’Angle Magique (HRMAS) permet la caractérisation métabolomique tissulaire. Nous avons caractérisé par RMN HRMAS le profil métabolomique des glandes parathyroïdiennes hypersécrétantes. Celui de l’hyperparathyroïdie primaire (HPT1) a été comparé à celui des HPT rénales. Au sein des HPT1, la distinction a pu être faite entre pathologie uni- et multi-glandulaire. Le profil métabolomique du tissu pancréatique sain a été comparé à celui du tissu tumoral. Aussi, les patients longs/courts-survivants ont pu être distingués. La relation entre le phénotype métabolique et la survie des patients a été étudiée. Le profil métabolomique des TIPMP a été caractérisé. Les TIPMP non dégénérées et dégénérées ont été comparées. Le risque de dégénérescence a été corrélé au profil métabolomique. Nos résultats montrent que la spectroscopie RMN HRMAS est une technique prometteuse pour l’étude du profil métabolomique des HPT et des pathologies pancréatiquesHigh Resolution Magic Angle Spinning (HRMAS) NMR spectroscopy allows metabolomics of intact tissues. Metabolomics profiling of hyperfunctioning parathyroid glands were characterized were characterized by using HRMAS NMR spectroscopy. Primary hyperparathy- roidism (PHPT) was compared to renal HPT. Among PHPT, we distinguished single gland disease from multiple gland disease. Pancreatic parenchyma and adenocarcinoma were compared. Thus, long-term and short-term survival patients were distinguished. The relationship between the survival of patients and their metabolic phenotype was studied. Metabolomics profiling of IPMN was also examined. IPMN with no degeneration and de- generated IPMN were compared. Finally, the risk of degeneration was correlated with the metabolomics profile. Our results show that HRMAS NMR spectroscopy is a promising technique in view of studying metabolomic profiling of HPT and pancreatic diseases
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Laklai, Hanane. "Mécanismes anti-angiogéniques du récepteur de la somatostatine SST2, dans le cancer du pancréas : implication de la thrombospondine-1 et du TGF-beta". Toulouse 3, 2009. http://www.theses.fr/2009TOU30093.
Texto completoResumen
L'expression du récepteur de somatostatine sst2, un médiateur critique de l'effet antiprolifératif de la somatostatine, est perdue dans la plupart des adénocarcinomes pancréatiques humains. Lorsqu'il est réexprimé dans les cellules cancéreuses pancréatiques, sst2 agit comme un suppresseur de tumeur en inhibant la croissance et l'angiogenèse tumorale. L'objectif de ma thèse était d'identifier les mécanismes moléculaires impliqués dans l'effet anti-angiogénique du récepteur sst2. Nous avons identifié la protéine anti-angiogénique TSP-1 comme cible de sst2 dont l'expression est augmentée dans les cellules cancéreuses pancréatiques exprimant sst2. Nos résultats ont mis en évidence le rôle critique de la TSP-1 dans l'effet anti-tumoral et anti-angiogénique du récepteur sst2, notamment in vivo sur le modèle de la CAM. TSP-1, exerce un effet anti-angiogénique direct sur les cellules endothéliales environnantes en induisant leur apoptose, et indirect en séquestrant et en inhibant ainsi l'action du VEGF, un facteur angiogénique sécrété par la tumeur pancréatique. D'autre part, nous avons démontré, sur des coupes de cancers humains (tissue microarrays), que sst2 et TSP-1 joueraient un rôle de rétrocontrôle négatif freinant la carcinogenèse pancréatique. Un autre mécanisme sous-jacent à l'effet anti-angiogénique de sst2 implique l'inhibition par ce récepteur de l'activation du facteur pro-angiogénique TGF-beta1 (Transforming growth factor -ß1) dans les cellules BxPC-3. Ce mécanisme implique l'inhibition, par sst2, de l'expression de la métalloprotéinase matricielle-9 (MMP-9), qui est une protéase impliquée dans le clivage de la forme latente du TGF-beta1 en une forme activeSomatostatin receptor sst2 behaves as a tumor suppressor when expressed and stimulated by its ligand somatostatin in pancreatic cancer cells. Re-introducing sst2 into the human pancreatic cancer cells results in a decrease of tumor progression and angiogenesis. However, the intracellular mechanisms responsible for sst2-dependent inhibition of tumor angiogenesis are unknown. We first showed that sst2 up-regulates the expression of the secreted angio-inhibitory factor thrombospondin-1 (TSP-1) in pancreatic cancer cells. The chick chorioallantoic membrane was used as an experimental in vivo model to demonstrate that TSP-1 is a critical effector of sst2 inhibitory role on neoangiogenesis and oncogenesis induced by pancreatic cancer cells. TSP-1 inhibited tumor cell-induced neoangiogenesis by inducing endothelial cell apoptosis and by directly sequestering the proangiogenic factor VEGF, and subsequently inactivating its angiogenic action on endothelial cells. Using human pancreatic tissue-microarrays, we have shown An up-regulation of both sst2 and TSP-1 tumor suppressors in precancerous lesions which may function as an early negative feedback to restrain pancreatic carcinogenesis. As an alternative mechanism underlying sst2 angio-inhibitory activity, we also showed that this receptor decreases the activation of the pro-angiogenic factor TGF-beta1 secreted by BxPC-3 cells. Sst2 blocks TGF-ß1 activation by down-regulating the expression of the matrix metalloproteinase-9 (MMP-9), a protease which cleaves and activates the secreted latent form of TGF-beta1 in an active form
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Tahiri-Jouti, Nadia. "Contribution à l'étude du mécanisme antiprolifératif de la somatostatine sur la lignée cellulaire pancréatique tumorale AR4-2J : mise en évidence d'une activite phosphotyrosine protéine phosphatase". Toulouse 3, 1990. http://www.theses.fr/1990TOU30045.
Texto completoResumen
Dans le but d'etudier le mecanisme d'action de la somatostatine implique dans son effet antiproliferatif nous avons demontre que sur la lignee tumorale pancreatique d'origine acinaire de rat ar4-2j l'analogue stable de la somatostatine la sms 201-995 (sms) inhibe la croissance des cellules cultivees en presence de serum et antagonise l'effet proliferatif de l'egf sur ces cellules. Cet effet inhibiteur de la sms n'est pas modifie en presence de la toxine pertussique. Il semble donc ne pas faire intervenir de proteine gtp-dependante. Le recepteur a egf possedant une activite tyrosine kinase implique dans son effet mitogene nous avons pose l'hypothese d'une stimulation par la somatostatine d'une activite phosphotyrosine phosphatase (ptp) impliquee dans son effet antiproliferatif. A l'aide du substrat (32) poly(glu, tyr), nous avons caracterise une activite enzymatique membranaire possedant les caracteristiques biochimiques des ptp: inhibition par le vanadate et le zinc, stimulation par l'edta. Son poids moleculaire apparent est de 35000. Cette ptp membranaire semble intervenir dans le controle de la proliferation des cellules ar4-2j: son activite etant modulee pendant la croissance. Sur les cellules ar4-2j cultivees en presence de svf et traitees par la sms, l'activite ptp membranaire est stimulee de maniere dos-dependante. Le pretraitement par l'egf des cellules cultivees en milieu deprive en serum, induit une inhibition de la ptp membranaire. Cette inhibition est levee par l'addition de la sms. En conclusion, une ptp serait mise en jeu dans l'effet antiproliferatif de la somatostatine et serait implique dans la regulation de la croissance cellulaire
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Malicet, Cédric. "Contribution de p8 dans le cancer pancréatique". Aix-Marseille 2, 2005. http://theses.univ-amu.fr.lama.univ-amu.fr/2006AIX22026.pdf.
Texto completoResumen
La recherche de nouvelles molécules participant à la réponse cellulaire au stress, notamment au cours de la pancréatite aiguë, est le thème principal de notre laboratoire. Grâce à une approche systématique utilisant la technique des micropuces à ADN le laboratoire a identifié des gènes dont l'expression est modifiée au cours de la pancréatite aiguë. L'un des nouveaux gènes analysés dans cette étude a retenu notre attention car il présente une induction précoce de l'ARNm dans les cellules acineuses pancréatiques au cours de la pancréatite aiguë. Le laboratoire a appelé ce gène p8. In vivo, plusieurs agents de stress induisent la transcription de p8. De plus, le fait que ce gène soit également inductible in vitro par de nombreux agents de stress sur différentes lignées cellulaires montre que son rôle est de participer de manière générale à la réponse au stress. La séquence complète de l'ARNm comprend 719 nucléotides et elle présente un seul cadre de lecture ouvert codant pour une protéine putative de 82 acides aminés, d'un poids moléculaire d'environ 8 kDa. Elle joue un rôle important dans la régulation du cycle cellulaire, par sa capacité à réguler différentes voies MAP kinases (Article 1) ainsi que par son action sur la protéine p27Kip1 (Article 2) et dans le mécanisme de mort cellulaire programmée par son interaction avec la Prothymosine α (Article 3). Les fonctions de p8 sont différentes en fonction de sa localisation, nucléaire ou cytoplasmique, et des différentes modifications post-traductionnelles qu'elle subit qui peuvent accélérer l'augmentation de sa dégradation par le protéasome. En conclusion, ce travail a permis la caractérisation d'un gène de réponse au stress, le gène p8. Ce gène est surexprimé lors d'un stress et contrôle de nombreux mécanismes cellulaires, ce qui explique probablement l'implication de p8 dans la cancérogenèseThe main objective of our laboratory is to identify new molecules involved in the cellular stress response, especially during acute pancreatitis. We used DNA microarray analysis to identify the genes showing significant changes in their expression during acute pancreatitis. One of them was found of special interest because of its very early transcriptional induction in acinar cells during acute pancreatitis. We called it p8. In vivo several stress agents induce p8. Furthermore the fact that this gene could be also induced in vitro by several stress agents demonstrates its participation to a general stress response. For instance p8 is involved in cell-cycle regulation, by its ability to modulate some MAP kinase pathways (Article1) and by its role in p27Kip1 (Article2), and involved in apoptosis (Article3). P8 functions are modulated by its localization, nuclear or cytoplasmic, and by the different post-translational modifications which can modulate its half-life. In conclusion this work allowed characterisation of a gene involved in stress response, p8. This gene is overexpresed during a stress and controls several cellular mechanisms, which may explain its function in tumorigenesis
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Senesse, Pierre. "Alimentation et cancérogénèse colorectale : de l'adénome au cancer". Montpellier 1, 2003. http://www.theses.fr/2003MON1T018.
Texto completoResumen
Une etude cas-temoin, realisee en suivant la filiation adenome-cancer, a permis d'analyser les differents facteurs alimentaires intervenant aux trois etapes de la cancerogenese colorectale (petit adenome, gros adenome et cancer colorectal). Les resultats sont discutes a la lumiere de donnees epidemiologiques de la litterature. De facon globale, le risque de genese d'un adenome serait influence par le tabagisme et l'apport en acide folique. Les etudes epidemiologiques ont peu etudie cette premiere etape et ne permettent pas d'apprehender avec precision les facteurs alimentaires susceptibles d'avoir un effet protecteur, en dehors, peut-etre, des folates. Les etudes d'intervention n'ont pas permis de prevenir la recidive des adenomes, sauf une utilisant des supplements de calcium. La croissance d'un adenome semble essentiellement liee aux antecedents familiaux de cancer colorectal, a la consommation de tabac et d'alcool, a la sedentarite, a la consommation de viande grasse et de charcuterie. Enfin, l'etape de transformation maligne serait influencee par les antecedents familiaux de cancer, par la consommation de charcuterie, de produits cerealiers raffines ainsi que par l'exces calorique et la sedentarite. Les elements protecteurs proviendraient de fibres d'origine variee (vegetaux, fruits, cereales) et previendraient le risque de cancer colorectal principalement au niveau du colon distal. Nous avons egalement synthetise ces resultats sous forme de typologies alimentaires permettant de conseiller une alimentation "prudente" (c'est-a-dire limitee en calories et equilibree avec un apport faible de graisses saturees et hydrates de carbone raffines) ou de type mediterraneenne (riche en huile d'olive, fruits et legumes). Ce travail incite a une prudence concernant d'une part l'enrichissement systematique dans les aliments de consommation courante en micronutriments et, d'autre part, les etudes d'intervention portant sur les adenomes, car tres peu de donnees sont encore disponibles.
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Magen-Kunzelmann, Valérie. "Expression de la chromogranine A et de ses sous-unités dans les tumeurs endocrines du pancréas : à propos de 21 cas". Montpellier 1, 1999. http://www.theses.fr/1999MON11030.
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Arnaud, Camille. "Caractérisation biochimique et fonctionnelle du complexe protéique MCC1/Scrib dans les cellules épithéliales". Aix-Marseille 2, 2007. http://www.theses.fr/2007AIX20712.
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Mes travaux de thèse portent sur l'étude de l’interaction que nous avons identifiée entre les protéines Scrib et MCC1. Scrib appartient à la famille des protéines LAP, impliquées dans la polarité des cellules épithéliales. MCC1 est une protéine mutée dans certains cancers colorectaux sporadiques. Nous avons montré que les PDZ 1 et 3 de Scrib fixent le motif ETSL de MCC1 et que Scrib permet le recrutement de MCC1 à la membrane plasmique des cellules épithéliales T47D. Etant donné la fonction de Scrib dans la migration cellulaire et les données bibliographiques sur les fonctions potentielles de MCC1 dans la voie NF-kappaB et le cycle cellulaire, nous avons appréhendé la fonction du complexe dans ces processus. Manifestement, le complexe semble influer sur l’activité de la voie NF-kappaB. De plus, la protéine MCC1 joue également un rôle dans la migration de cellules épithéliales mammaires sous stimulation héréguline. Nos résultats ne permettent pas de relier les deux protéines dans cette fonctionThis study focuses on the interaction that we have identified between the proteins Scrib and MCC1. Scrib belongs to the LAP family, implicated in epithelial cell polarity. MCC1 is mutated in some sporadic colorectal cancers. We show that PDZ 1 and 3 bind to the carboxy-sequence ETSL found in MCC1 and that Scrib targets MCC1 to the plasma membrane of T47D epithelial cells. Because of the role of Scrib in cell migration and the potential functions of MCC1 in the NF-kappaB pathway and cell cycle suggested by the literature, we analyzed the contribution of this complex in these processes. We find that the complex MCC1/Scrib could have an influence on the NF-kappaB pathway activity. Moreover we show that MCC1 plays a role in heregulin dependant migration of epithelial cells. Unfortunately, our results fail to identify a link between these two proteins in this cellular process
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Rejiba, Soukaïna. "Thérapie génique et virothérapie pour le traitement de l'adénocarcinome du pancréas et la chimiosensibilitation à la gemcitabine". Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2007. http://www.theses.fr/2007STR13079.
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La gemcitabine constitue le traitement de référence des adénocarcinomes pancréatiques, mais se heurte à l’apparition de chimiorésistance. L’objectif de ce travail a consisté à potentialiser son efficacité thérapeutique par l’utilisation de la thérapie génique. Nous avons d’abord démontré que l’inhibition de l’oncogène k-ras sensibilisait les cellules tumorales à cette drogue. Nous nous sommes également intéressés aux gènes impliqués dans l’altération du métabolisme de la gemcitabine, et nos résultats ont prouvé que la surexpression de la protéine de fusion dCK::UMK et l’inhibition des gènes TS et RR, restauraient la sensibilité des cellules à la gemcitabine. Finalement, nous avons exploité les propriétés oncolytiques et oncotropiques naturelles du parvovirus H-1. Un parvovirus recombinant exprimant le gène suicide de la cytosine déaminase de levure sous le contrôle du promoteur spécifique de l’antigène carcinoembryonnaire a montré une cytotoxicité accrue, restreinte au niveau tumoralGemcitabine is the treatment of choice for pancreatic adenocarcinoma, but comes up against appearance of chemoresistance. The current work aimed to improve gemcitabine efficacy using gene therapy. We first demonstrated that inhibition of k-ras oncogene resulted in a sensitization of cells to gemcitabine treatment. We were also interested to genes involved in alteration of the gemcitabine prodrug metabolism. Our results demonstrated that overexpression of the dCK::UMK fusion protein and inhibition of TS and RR genes restored tumor cell sensitivity to gemcitabine. Finally, we exploited the oncolytic and oncotropic natural properties of H-1 parvovirus. A recombinant parvovirus expressing the yeast cytosine deaminase suicide gene under the control of the carcinoembryonic specific promoter showed increased cytotoxic effects restricted to pancreatic tumor cells
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Nlend, Tjomb Albert. "Une thrombose veineuse profonde révélatrice d'un glucagonome pancréatique". Bordeaux 2, 1995. http://www.theses.fr/1995BOR2M188.
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Lahdaoui, Fatima. "Régulation de l’expression de la mucine MUC4 par les miARN et identification de nouveaux miARN dans le cancer du pancréas". Thesis, Lille 2, 2014. http://www.theses.fr/2014LIL2S020/document.
Texto completoResumen
La mucine MUC4 est un acteur important de la cancérogenèse pancréatique. Elle favorise la progression tumorale et son expression est associée à un mauvais pronostic. Il a également été montré l’implication de la mucine MUC4 dans la résistance aux chimiothérapies. L’ensemble de ces données souligne l’intérêt de la mucine MUC4 comme cible thérapeutique. De plus, sa néoexpression dès les stades précoces de la cancérogenèse pancréatique lui confère un rôle potentiel de marqueur précoce de la carcinogenèse. Les mécanismes moléculaires responsables de l’induction précoce de l’expression de MUC4 sont toutefois encore peu connus.L’étude de la régulation de l’expression de la mucine MUC4 contribuerait donc mieux à comprendre son rôle dans la cancérogenèse. Ainsi, il a été montré que le gène MUC4 est régulé in vitro par des mécanismes transcriptionnels et par des mécanismes épigénétiques de méthylation de l’ADN et des modifications post-traductionnelles des histones. En revanche, la régulation post-transcriptionelle de l’expression de MUC4 notamment par les miARN est peu connue. Nos travaux ont pour but d’identifier les miARN dérégulés dans le cancer du pancréas et/ou ciblant potentiellement MUC4, de déterminer le(s) miARN inhibant l’expression de la protéine oncogénique MUC4 et l’impact de l’administration de ce(s) miARN dans la cancérogenèse pancréatique, et d’identifier les miARN impliqués dans la chimiorésistance médiée par MUC4 dans le cancer du pancréas.Dans un premier temps, nous avons dressé le profil d’expression des miARN dans des lignées cellulaires pancréatiques humaines normales et cancéreuses par puces miARN. Nous avons pu mettre en évidence une signature d’expression de miARN qui a permis de valider nos modèles cellulaires. Puis, à l’aide des bases de données TargetScan, Microcosm et MiRanda, nous avons identifié les miARN ciblant potentiellement MUC4. L’analyse par PCR quantitative a permis de montrer que seuls le miR-145 et miR-219-1-3p étaient sous-exprimés dans l’ensemble des lignées cancéreuses étudiées. Finalement, uniquement miR-219-1-3p est capable d’inhiber l’expression protéique de MUC4 ; c’est pourquoi nous nous sommes intéressés à son rôle dans le cancer du pancréas.Nous avons observé une perte d’expression du miR-219-1-3p dans des tissus de patients atteints d’adénocarcinome pancréatique. Par deux approches complémentaires de surexpression (transitoire ou stable) ou d’inhibition de miR-219-1-3p, nous avons montré qu’il était capable de réprimer l’expression de MUC4 au niveau protéique en se fixant directement sur son 3’-UTR. Nous avons observé une inhibition de la migration et de la prolifération cellulaires associées à une diminution de l’expression de la cycline D1 et de l’activation des voies de signalisation Akt et Erk. In vivo, la croissance tumorale est fortement ralentie après l’injection intratumorale de miR-219-1-3p. Grâce au modèle murin Pdx1-Cre;LSL-KrasG12D de lésions PanIN, nous avons pu mettre en évidence que la perte d’expression du miR-219-1-3p intervient précocement dès les stades PanIN-1/2 de la cancérogenèse pancréatique et qu’il existait une corrélation inverse entre l’expression de miR-219-1-3p et celle de la mucine Muc4.Par ailleurs, nous avons observé que le traitement des cellules cancéreuses pancréatiques humaines par la gemcitabine induit une forte surexpression du miR-219-1-3p qui laisse penser à un rôle potentiel de ce miARN dans la sensibilité des cellules à la chimiothérapie. Cependant, cette surexpression n’a montré aucun effet sur la survie cellulaire après traitement. Nous avons par la suite mis en évidence un profil d’expression différentiel des miARN entre les cellules invalidées pour MUC4 et les cellules contrôles. [...]The MUC4 mucin is an important actor of pancreatic tumorigenesis as it contributes to tumor progression and its expression correlates with a poor prognosis. It has also been shown that MUC4 is involved in resistance of cells to chemotherapies. In this context, MUC4 is a potential therapeutic target in pancreatic cancer. MUC4 neoexpression at early stages of carcinogenesis confers to this mucin a potential interest as an early marker. Molecular mechanisms responsible for MUC4 induction of expression are not well defined. Thus, studying MUC4 gene expression regulation would contribute to better understand its role in tumorigenesis. MUC4 gene is regulated at the transcriptional level and epigenetically by DNA methylation and histone modifications mechanisms. However, MUC4 post-transcriptional regulation notably by miRNA is largely unknown. Our work aimed at (i) identifying miRNA dysregulated in pancreatic cancer and/or potentially targeting MUC4, (ii) determining miRNA(s) inhibiting MUC4 expression and its (their) impact on pancreatic carcinogenesis and finally (iii) identifying miRNAs involved in chemoresistance mediated by MUC4 in pancreatic cancer.First, using miRNA microarrays we established the miRNA expression profile of normal and cancerous pancreatic cell lines. We showed a cancer-specific miRNA signature which allows us to validate our cellular models. Then, performing in silico studies with TargetScan, Microcosm and MiRanda databases led us to identify miRNA potentially targeting MUC4. Analysis by qRT-PCR showed that miR-145 and miR-219-1-3p were downregulated in human pancreatic cancer cell lines. Finally, only miR-219-1-3p inhibited MUC4 expression thus we focused on its role in pancreatic cancer.We observed a loss of miR-219-1-3p expression in pancreatic cancer tissues. Complementary approaches overexpressing (transiently or stably) and inhibiting miR-219-1-3p expression, led us to show that miR-219-1-3p represses MUC4 protein expression by interacting directly with its 3’-UTR. We observed a decrease of cell migration and cell proliferation which was associated with an inhibition of cyclin D1 expression and an inhibition of Akt and Erk activation. Tumor growth in scid mice was strongly slowed down following miR-219-1-3p intratumoral injection. In the Pdx1-Cre;LSL-KrasG12D mouse model of PanIN, loss of miR-219-1-3p expression was an early event as soon as PanIN1/2 and miR-219-1-3p expression was conversely correlated to Muc4 expression.While the strong induction of miR-219-1-3p following gemcitabine treatment of pancreatic cancer cells suggests a potential role of this miRNA in sensitivity of cells,miR-219-1-3p has no effect on survival rate of cells treated with gemcitabine. We then established the miRNA expression profile of MUC4 knocked-down (MUC4-KD) cells and control cells (Mock) and showed a dysregulation of miRNA expression in MUC4-KD compared to Mock cells.To conclude, our results indicate that miR-219-1-3p, downregulated in pancreatic cancer, negatively regulates MUC4 expression, alters cancer cell biological properties and has an antimoral effect in vivo. Altogether, these results propose miR-219-1-3p as tumor suppressor in pancreatic cancer. Loss of MUC4 leads to an aberrant miRNA expression profile suggesting a potential role of miRNA as markers of chemoresistance in pancreatic cancer
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Seillan, Claire. "Synthèse et application de systèmes π conjugués comportant le motif benzoquinonediimine". Aix-Marseille 2, 2009. http://www.theses.fr/2009AIX22068.
Texto completoResumen
Les composés quinoniques représentent une importante classe de molécules organiques, possédant de multiples applications. Ces travaux de thèse ont reposé sur la synthèse de composés comportant le motif benzoquinoniediimine et l'étude de leurs propriétés semi-conductrices ou anticancéreuses. Peu de 2. 5-diamino-p-benzoquinonediimines dissymétriques ont été décrite dans la littérature. La mise en oeuvre de deux stratégies de synthèse pour accéder à de nouvelles quinones dissymétriques, via une étape de réduction de fonctions amides par une hydrure, a révélé une instabilité des produits de réduction et des difficultés pour isoler les benzoquinonediimines souhaitées. L'incorporation du motif o-benzoquinonediimine dans des systèmes π conjugués étendus a été réalisée avec succès. D'une part, neufs DHTAPs, de symétriee variable, ont été synthétisés dans le but d'être utilisés comme matériaux pour les transistors organiques. Les mesures de mobilité de charges et de conductivité du DHATP non substitué ont montré que ce dérivé est un isolant. Le protonation des DHATPs et le dopage à l'iode semblent nécessaires pour rendre les DHTAPs conducteurs. D'une part, des phénazines, appartenant à la famille de la phénazine-2-ol, la phénazine-2,3-diol et la 2,3-dialkoxyphénazine, ont été synthétisées. Compte tenu du potentiel des phénazines en cancérologie et du nombre restreint d'agents chimiothérapeutiques disponibles pour le traitement du cancer du pancréas, ces composés ont été testés sur des cellules tumorales pancréatiques chimiorésistantes. Certains ont manifesté une bonne activité in vitro sur la prolifération de ces lignées tumoralesQuinoid compounds represent an important class of organic molecules, with a wide range of applications. These PhD works are based on the synthesis of compounds having a benzoquinonediimine moiety and study of their semiconductor and antitumor properties. Only few usymmetrical 2. 5-diamino-p-benzoquinonediimines are described in the litterature. The development of two strategies giving access to new unsymmetrical quinones, revealed an unstability od the reduced species and some difficulties to isolate them. Incorporation of the o-benzoquinonediimine moiety in extended conjugated π systems was successful. On the one hand, nine DHTAPs, with various symmetries, have been synthezised, for organic transistor application. Mobility and conductivity measurements on the unsubstituted DHTAP showed an insultating character, contrary to the protonated DHTAP upon doping. On the other hand, several phenazines, belonging to phenazine-2-ol, phenazine-2. 3-diol and 2. 3-dialkoxyphenazine families have been synthetized. Considering the phenazines'potentialin cancer and the limiting number of chematherapeutic agents for pancreas cancer treatment, these compounds have been tested in vivtro on tumor cells of pancreas. Some of them chowed a good in vitro activity