Tesis sobre el tema "Troubles du spectre de l'autisme – Environnement"

L’étiologie des troubles du spectre autistique (TSA) est multifactorielle mettant en jeu une forte composante génétique ainsi que des facteurs environnementaux. A ce jour, il n’existe aucun biomarqueur facilitant un diagnostic précoce des TSA, ce qui permettrait une meilleure prise en charge des patients. De plus, les mécanismes physiopathologiques sont encore mal connus. La majorité des études sur les TSA ont été réalisées sur des populations occidentales. Ainsi, nous avons voulu étudier un groupe de patients libanais atteints de TSA. Nos objectifs s’articulent autour de trois volets : 1) L’identification de facteurs de risques environnementaux dans le but de mieux comprendre la pathologie. Les résultats de cette étude ont montré que plusieurs facteurs tels que la consanguinité, le stress au cours de la grossesse et la prématurité semblent être des facteurs de risques. 2) L’identification des variations structurales dans le génome des enfants atteints de TSA afin d'évaluer la contribution de CNV par l'approche de CGH array à haute résolution. Cette étude nous a permis d’identifier de nouveaux gènes dans les TSA ainsi de confirmer la présence des régions et des gènes déjà cités dans des études précédentes sur les TSA. 3) L’identification des métabolites urinaires et des voies métaboliques associés afin de proposer des biomarqueurs aidant à un diagnostic précoce et à une meilleure compréhension de la physiopathologie de la maladie. De nouveaux métabolites ont été identifiés, comme nous avons confirmé des variations anomalies déjà citées dans la littérature concernant certains métabolites qui pourraient représenter des marqueurs robustes de la maladie
The etiology of autism spectrum disorders (ASD) is multifactorial involving a strong genetic component as well as environmental factors. To date, there is no biomarker facilitating early diagnosis of ASD to improve patient management and outcomes. In addition, the physiopathological mechanisms are still poorly understood. Most studies on ASD have been conducted in Western populations. Thus, we wanted to study a group of Lebanese patients with ASD. Our objectives focus around three aspects: 1) The identification of environmental risk factors in order to better understand the pathology. The results of this study showed that several factors such as consanguinity, stress during pregnancy and prematurity appear to be risk factors. 2) The identification of structural variations in the genome of children with ASD in order to evaluate the contribution of CNV by high resolution CGH array approach. This study allowed us to identify new genes in ASD as well as to confirm the presence of regions and genes already cited in previous ASD studies. 3) The identification of metabolites and associated metabolic pathways to provide biomarkers for early diagnosis and to better understanding of the pathophysiology of the disease. New metabolites have been identified and we have confirmed variations already mentioned in the literature concerning certain metabolites that could represent robust markers of the disease

L’étiologie des troubles du spectre autistique (TSA) est multifactorielle mettant en jeu une forte composante génétique ainsi que des facteurs environnementaux. A ce jour, il n’existe aucun biomarqueur facilitant un diagnostic précoce des TSA, ce qui permettrait une meilleure prise en charge des patients. De plus, les mécanismes physiopathologiques sont encore mal connus. La majorité des études sur les TSA ont été réalisées sur des populations occidentales. Ainsi, nous avons voulu étudier un groupe de patients libanais atteints de TSA. Nos objectifs s’articulent autour de trois volets : 1) L’identification de facteurs de risques environnementaux dans le but de mieux comprendre la pathologie. Les résultats de cette étude ont montré que plusieurs facteurs tels que la consanguinité, le stress au cours de la grossesse et la prématurité semblent être des facteurs de risques. 2) L’identification des variations structurales dans le génome des enfants atteints de TSA afin d'évaluer la contribution de CNV par l'approche de CGH array à haute résolution. Cette étude nous a permis d’identifier de nouveaux gènes dans les TSA ainsi de confirmer la présence des régions et des gènes déjà cités dans des études précédentes sur les TSA. 3) L’identification des métabolites urinaires et des voies métaboliques associés afin de proposer des biomarqueurs aidant à un diagnostic précoce et à une meilleure compréhension de la physiopathologie de la maladie. De nouveaux métabolites ont été identifiés, comme nous avons confirmé des variations anomalies déjà citées dans la littérature concernant certains métabolites qui pourraient représenter des marqueurs robustes de la maladie
The etiology of autism spectrum disorders (ASD) is multifactorial involving a strong genetic component as well as environmental factors. To date, there is no biomarker facilitating early diagnosis of ASD to improve patient management and outcomes. In addition, the physiopathological mechanisms are still poorly understood. Most studies on ASD have been conducted in Western populations. Thus, we wanted to study a group of Lebanese patients with ASD. Our objectives focus around three aspects: 1) The identification of environmental risk factors in order to better understand the pathology. The results of this study showed that several factors such as consanguinity, stress during pregnancy and prematurity appear to be risk factors. 2) The identification of structural variations in the genome of children with ASD in order to evaluate the contribution of CNV by high resolution CGH array approach. This study allowed us to identify new genes in ASD as well as to confirm the presence of regions and genes already cited in previous ASD studies. 3) The identification of metabolites and associated metabolic pathways to provide biomarkers for early diagnosis and to better understanding of the pathophysiology of the disease. New metabolites have been identified and we have confirmed variations already mentioned in the literature concerning certain metabolites that could represent robust markers of the disease

La première partie de cette étude analyse les caractéristiques des troubles du sommeil dans une approche comparative et développementale auprès d’une population d’enfants avec autisme et d’enfants sans trouble du développement, âgés entre 2 et 12 ans. Les résultats retrouvent une forte prévalence au sein de la population avec autisme. Les troubles du sommeil apparaissent intrinsèquement liés aux troubles autistiques avec un pic des émergences évalué aux alentours des 3-4 ans. Les difficultés de sommeil ne se lient pas significativement à un ensemble de facteurs pourtant trouvé corrélé au sein de la population contrôle (âge, durée, évènements familiaux, fratrie). Cette étude fait aussi le constat d’un manque dans le suivi et la prise en charge des difficultés de sommeil pour l’ensemble des deux groupes cliniques. La seconde partie de la recherche étudie les relations existantes entre les différents problèmes de sommeil (parasomnies, troubles respiratoires et dyssomnies). Elles sembleraient participer à l’entretien et au maintien des problèmes de sommeil chez l’enfant avec autisme, dès le plus jeune âge. La troisième partie analyse le rôle des habitudes et pratiques du sommeil dans la mise en place et le maintien des problèmes de sommeil chez l’enfant avec autisme. Les particularités de fonctionnement de l’enfant avec autisme semblent participer à l’entretien des troubles du sommeil
The first part of this study was interested in the characteristics of sleeping disorders in a comparative and developmental approach with a population of children with autism and healthy controls, aged 2-12 years. The results find a higher prevalence within the population with autism and would indicate that its can intrinsically bound to the autistic disorders with a peak of the emergences estimated around 3-4 years. The sleep disturbances are not significantly linked in a set of factors nevertheless found correlated within the population control (age, duration, family events, sibship). This study also makes the report of a lack in the follow-up and the coverage of the difficulties of sleep.The second part of the research was studied the existing relations between the sleep problems (parasomnias, respiratory disorders and dyssomnias) Its would seem to participate in the perseveration of the problems of sleep at the child with autism, from the youngest age. The thrid part analyses the role of the sleep habits in the sleep problems at the child with autism. The functionning of the child with autism seem to participate in the maintenance of sleep problems

Les troubles du spectre de l'autisme (TSA) sont des troubles neurodéveloppementaux associés à des déficits persistants dans la communication sociale et à des comportements répétitifs. Notre travail est basé sur l’exploration des troubles moteurs associés à cette pathologie avec comme hypothèse de travail la possibilité que cette approche puisse offrir des éléments de diagnostic précoce. Pour cela, nous avons utilisé deux modèles animaux de toxicité prénatale (E12,5) chez la souris suite à l’administration d’un agent antiépileptique, l'acide valproïque (VPA), ou d’un analogue synthétique de l'ARN double brin viral l’acide polyinosinique-polycytidylique (Poly I:C). Nous avons réalisé une évaluation générale du développement post-natal et une exploration précise de la sociabilité et du comportement moteur fin. Nos résultats montrent: 1- un dysfonctionnement moteur et sensorimoteur précoce dans le modèle VPA, indiquant que ce modèle est approprié pour étudier la contribution des altérations motrices à l’étiologie des TSA; 2- des effets différentiels sur la sociabilité en fonction du sexe ; 3- la présence de déficits moteurs mais pas de déficits sociaux chez les femelles. Nos résultats suggèrent que le comportement moteurs peut offrir un outil de diagnostic précoce et quantitatif des TSA. Ce travail ouvre la voie vers des explorations cliniques de ces déficits et potentiellement vers des pistes thérapeutiques ciblées vers le cervelet
Autism spectrum disorders (ASD) are neurodevelopmental disorders associated with persistent disturbances in social communication and repetitive pattern of behavior. Our work is based on the exploration of the motor disorders associated with this pathology, with a working hypothesis that this approach can offer elements of early diagnosis. For this, we used two animal models of prenatal toxicity (E12.5) in mice: following administration of an antiepileptic agent, valproic acid (VPA) or a synthetic analogue of the double-stranded viral RNA polyinosinic-polycytidylic acid (Poly I: C). We carried out a general evaluation of postnatal development and a detailed exploration of sociability and fine motor behavior. Our results show: 1- an early motor and sensorimotor deficits in the VPA model, indicating that this model is appropriate for studying the contribution of motor impairments to the etiology of ASD; 2- differential effects on sociability with regards to sexes; 3- the presence of motor deficits but not of social deficits in females. Our results suggest motor behavior can offer an early and quantitative diagnostic tool for ASD. They pave the way to clinical explorations of these deficits and potentially to therapeutic pathways targeted towards the cerebellum

Cette thèse aborde l'autisme du point de vue de la psychologie sociale. La première recherche, à laquelle 205 individus ont participé, a permis de valider une échelle multidimensionnelle de mesure des attitudes en contexte francophone. La seconde recherche, qui a impliqué 104 participants, visait à analyser l’impact d’un message éducatif sur les attitudes de jeunes adultes à l’égard d’un pair autiste. Ce message était délivré dans une vidéo via une voix off, ou in vivo par un acteur jouant le rôle d'un adulte autiste dans une situation d’interaction personnalisée comparativement à un groupe contrôle. Les résultats montrent que les participants de la condition « interaction personnalisée » ont eu des attitudes significativement plus positives. La troisième recherche, menée auprès de 206 participants, portait sur l'étude des représentations sociales ainsi que sur l'effet du contact sur cette représentation. Les résultats confirment l’existence d’une représentation sociale (RS) de l’autisme. Nous observons également des similitudes entre les contenus des RS des deux sous-populations qui ne sont cependant pas organisées de la même façon. Enfin, la quatrième recherche a été consacrée à l'étude des stratégies de coping. Des entretiens semi-directifs ont été réalisés auprès de 31 personnes adultes autistes. Huit stratégies de coping ont été identifiées : les intérêts spécifiques, le militantisme, le diagnostic, la recherche de soutien auprès d’amis atypiques, la recherche de soutien auprès des animaux, la normalisation, l’intellectualisation et l’humour. Les résultats de ces recherches sont discutés en tenant compte du contexte politique et économique actuel
This thesis examines autism from the standpoint of social psychology. The first survey, in which 205 people took part, allowed us to test a multidimensional scale for measuring attitudes in a Francophone context, The second, which involved 104 participants, was aimed at analysing the impact on young adults of an educational message concerning a peer-aged high-functioning autist. This message was given either as a recorded voiceover on a video or live in a situation of personalised interaction by an actor pretending to be an adult autist and compared with the reactions of a control group. The results show that the participants in the situation of “personalised interaction” have attitudes that are significicantly more positive. The third survey, which involved 206 participants, concerned social representations of autism, and the effect of contact on these representations. The results confirm that there is indeed a social representation of autism. We also remarked similarities between the contents of the social representations of our two sub-populations; nonetheless, these representations are organised differently. Finally, the fourth survey was dedicated to studying the coping strategies employed by ASD adults. Semi-structured interviews were conducted with a population of 31 adult autists. Eight coping strategies were identified: special interests, militant behaviour, diagnosis, seeking help from atypical friends, seeking comfort from animals, normalisation, intellectualisation, and humour. The results of these four surveys are discussed with respect to the present political and economic context

Les troubles du spectre autistique (TSA) sont un ensemble de pathologies neurodéveloppementales dont la prévalence est en constante augmentation. Ils sont caractérisés par des déficits de la communication et des interactions sociales, et par des comportements répétitifs et stéréotypés. A l’origine d’un handicap sévère, ces troubles se manifestent dès la petite enfance et persistent chez l’adulte. Cette entité recouvre des profils cliniques très hétérogènes, tant par le spectre de sévérité des symptômes que par la variété des comorbidités psychiatriques et somatiques associées sous tendues, en partie, par des dysfonctionnements immunitaires. Dans ce contexte, nous nous sommes de ce fait intéressés à l’identification et à la caractérisation de biomarqueurs à valence immunogénétique et immunologique afin d’en étudier l’implication physiopathologique et d’en déterminer les corrélats cliniques.De manière plus précise, nous avons évalué l’implication de la diversité génétique de molécules intervenant dans l’immunité innée (PRR, CLR, Dectin-1) et l’immunité adaptative (système HLA) dans le but d’apprécier le poids du terrain immunogénétique sur le développement de ces troubles. Puis, nous avons analysé les caractéristiques phénotypiques et fonctionnelles des cellules Natural Killer de patients atteints de TSA afin d’en déterminer l’influence potentielle sur l’état inflammatoire permanent rapporté chez certains patients TSA.Sur le plan immunogénétique, nous avons montré que la diversité génétique de Dectin-1 (CLEC7A), candidat sélectionné en raison de son implication dans la modulation de pathologies microbiennes intestinales, était associé à une forme particulière de TSA, le syndrome d’Asperger. Nous avons observé que le génotype CLEC7A rs2078178 GG ainsi que l’haplotype rs2078178/rs16910631 GG/GG étaient non seulement plus fréquents chez les Asperger mais aussi associées aux scores de quotient intellectuel (QI). Dans le cadre de l’analyse de la diversité génétique du système HLA, nous avons identifié un haplotype à risque (HLA-DRB1 *11-DQB1*07) et un haplotype de protection (HLA-DRB1 *17-DQB1*02). L’haplotype à risque étant également associé avec la sévérité de la maladie, reflétée par des scores défavorables dans les échelles cliniques psychiatriques testées.Dans la seconde partie de cette thèse nous avons exploré les modifications phénotypiques et fonctionnelles des cellules NK CD3- CD56+ chez les patients atteints d’autisme de haut niveau. Nous avons observé un état d’activation cellulaire permanent concomitant avec une capacité de dégranulation spontanée, une production soutenue d’IFN-?, et un état hypofonctionnel/épuisement cellulaire après stimulation in vitro. De plus, nous avons identifié un cluster spécifique de cellules NK, basé sur les paramètres HLA-DR, NKG2C, et KIR2DL1, et nous avons observé une augmentation inattendue des cellules NK NKG2C+ chez les sujets TSA en dehors de toute piste infectieuse connue. Enfin, nous avons observé que l’expression de KIR2DL1 et de HLA-DR était respectivement corrélée aux scores de QI et à ceux évaluant les CCA-LS et SAWR.Pris dans leur ensemble, ces données pourraient permettre de contribuer à une meilleure connaissance des mécanismes physiopathologiques associés au système immunitaire dans les TSA et par conséquent à une meilleure catégorisation des groupes de patients susceptibles de bénéficier de stratégies thérapeutiques immunologiques ciblées
Autism spectrum disorders (ASD) are severe neurodevelopmental conditions characterized by deficits in communication and social interactions, and by repetitive and stereotyped behaviors and exhibiting a constant increase in terms of prevalence. Affecting ages ranging from the early post-natal period to adulthood, ASD are clinically heterogeneous and often associated with psychiatric and somatic comorbidities underlying, in part, by immune dysfunctions. In this context, we thus focused our attention on the analysis of immunogenetic and immunological characteristics potentially implicated in the disease risk and/or in the modulation their clinical phenotype. More precisely, we evaluated the potential implication of the genetic diversity of molecules involved in innate (PRR, CLR, Dectin-1) and adaptive (HLA) immune responses in disease risk. We then analyzed the phenotypic and functional characteristics of Natural Killer cells in patients with ASD, investigating their influence on the permanent inflammatory state often reported in ASD settings.On the immunogenetic point of view, we found that the genetic diversity of Dectin-1 (CLEC7A), a candidate selected because of its involvement in the modulation of intestinal microbial disorders, was associated with Asperger syndrome, a clinical form of ASD. We observed that the CLEC7A genotype rs2078178 GG and the rs2078178 / rs16910631 GG /GG haplotype were not only more frequent in Asperger but also associated with IQ scores.In terms of HLA diversity, we identified a risk haplotype (HLA-DRB1 * 11-DQB1 * 07) and a protective haplotype (HLA-DRB1 * 17-DQB1 * 02). The risk haplotype was also found to be associated with disease’s severity as reflected by unfavorable scores in the psychiatric clinical scales tested.In the second part of this thesis, we explored the phenotypic and functional modifications of CD3-CD56 + NK cells in patients with high-functioning autism. We observed a permanent cell activation state concomitant with spontaneous degranulation capacity, sustained IFN-? production and cellular hypofunction /exhaustion after in vitro stimulation. In addition, we identified a specific cluster of NK cells, based on the HLA-DR, NKG2C, and KIR2DL1 parameters, and we observed an unexpected increase of NK NKG2C + cells in ASD subjects independent of CMV infection. Finally, we observed that the expression of KIR2DL1 and HLA-DR were respectively correlated with the scores of IQ and those evaluating the CCA-LS and SAWR scales.Taken together, these data could contribute to a better knowledge of the pathophysiological mechanisms associated with the immune system in ASD and consequently to a better categorization of the groups of patients likely to benefit from targeted immunological therapeutic strategies

Dès les descriptions princeps des Troubles du Spectre de l’Autisme (TSA), l’accent a été mis sur les perturbations de l’identité subjective qu’il est possible d’étudier grâce à la conceptualisation de Conway qui fait interagir le self et la mémoire autobiographique. En nous basant sur ce modèle, nous avons exploré les spécificités du self dans les TSA Sans Déficience Intellectuelle (TSASDI) à travers l’étude de ses dimensions subjectives, conceptuelles et structurelles. Nos résultats retrouvent une atteinte du self au niveau structurel mais pas conceptuel ou subjectif. De plus, nous avons montré une atteinte de la fonction sociale de la mémoire autobiographique et que les images de soi sociales appartenant au self étaient associées à des souvenirs qualitativement différents. Nos résultats nuancent l’altération de la composante épisodique de la mémoire autobiographique et invitent à préciser l’influence des relations sociales sur le self et la mémoire autobiographique dans ces troubles
Since first descriptions of Autism, disorders of self have been seen as key symptoms. The Self-Memory System put forward by Conway describes the reciprocal relationships between the self and autobiographical memory. This model was the theoretical background of our investigations of the specificities of the self in adults with Autism Spectrum Disorder without Intellectual Deficiency. We addressed three issues: structural aspects, concepts and subjective characteristics of the self. Our results showed an impairment of structural aspects of self while concepts and subjective characteristics were spared. Indeed, we found that the social function of autobiographical memory was altered and that social self-images belonging to self-concepts were related to qualitatively different memories. Our results challenge the episodic autobiographical memory deficit classically reported and encourage new researches to explore the impact of social relationships on the self and autobiographical memory

Les troubles du spectre autistique (TSA) sont définis par des déficits persistants dans la communication sociale et l'interaction sociale ainsi que par l’aspect restreint et répétitif des comportements et des intérêts. Cette entité recouvre des situations cliniques très hétérogènes, tant par le spectre de sévérité des symptômes que par la variété des comorbidités et des signes associés. Si l’étiologie génétique semble prépondérante, les mécanismes impliqués sont complexes et hétérogènes. Une stratégie possible pour décomposer cette hétérogénéité consiste à s’appuyer sur l’étude des relations phénotype-génotype et de façon plus large sur l’étude de sous-groupes phénotypiques comme les particularités sensorielles, les comorbidités ou les particularités neuro-anatomiques, afin de définir des catégories plus homogènes. L’objectif de la thèse a été d’explorer de façon multimodale l’hétérogénéité de ces troubles. La première partie de ma thèse a porté sur l’exploration des relations phénotype-génotype. La première étude a porté sur l’exploration du syndrome de Jacobsen (JS, délétion en 11q24.2-25) caractérisé par une déficience intellectuelle (DI) et un risque plus élevé de TSA. Dans cette région critique 11q24.2-25, nous avons supposé que l’haplo-insuffisance de la Neurotrimine (NTM) (molécule d'adhésion cellulaire neuronale) pourrait augmenter le risque de TSA et pourrait affecter les volumes des structures du cerveau. Si au final, NTM n’a pu être incriminé comme gène de susceptibilité pour les TSA, les explorations ont fourni de nouvelles informations sur l'impact de la délétion 11q24.2-25 sur l'anatomie du cerveau. En effet, en utilisant la segmentation automatique nous avons exploré la macrocéphalie chez un patient porteur d’une grande délétion de novo touchant NTM et présentant un phénotype clinique de JS : nous avons observé, chez ce patient, un volume accru de structures sous-corticales mais une diminution de la matière grise occipitale. La deuxième étude a porté sur les gènes CNTN5 et CNTN6 qui codent des molécules d'adhésion cellulaire neuronale des voies neuronales sensori-motrices. Les investigations cliniques des patients porteurs de variants délétères de CNTN5 et/ou CNTN6 ont montré que ces patients étaient hypersensibles aux sons et que leurs potentiels évoqués auditifs (PEAs) montraient des changements dans les temps de latence. Ces résultats apportent une nouvelle lumière sur les gènes en lien avec les particularités sensorielles dans les TSA. Je présenterai enfin les résultats préliminaires d’une troisième étude, de liaison, chez une famille multiplexe avec TSA et synesthésie. Dans, la deuxième partie de la thèse j’exposerai une étude exploratoire dans laquelle nous avons émis l'hypothèse que les concentrations plasmatiques abaissées de mélatonine observées chez nos patients TSA (vs contrôles et apparentés) pourraient être liées à une diminution du volume de la glande pinéale (VGP). Les VGP ont été mesurés avec une méthode de mesure volumétrique à base de voxel à partir de l’imagerie par résonance magnétique (IRM). Pour mieux comprendre la relation entre le VGP et les taux de mélatonine plasmatique dans notre population, nous avons généré un modèle normatif. Le déficit en mélatonine semblait plus lié au statut du sujet vis à vis du TSA qu’au VGP. Cette étude nous a conduit à faire l’hypothèse que les variations de la mélatonine dans les TSA pourraient être principalement causées par la dérégulation de la voie de la mélatonine. En conclusion, l’ensemble de ces travaux montre l’importance d’une approche multimodale pour la compréhension des TSA pour ouvrir de nouvelles pistes en terme de stratégie thérapeutique
Autism Spectrum Disorder (ASD) are defined by persistent deficits in social communication and social interaction as well as by the restricted and repetitive nature of behaviors and interests. This entity covers very heterogeneous clinical situations, as much by the spectrum of severity of symptoms as by the variety of comorbidities and associated signs. If the genetic etiology seems preponderant, the mechanisms involved are complex and heterogeneous. One possible strategy to break down this heterogeneity is to rely on the study of phenotype-genotype relationships and more broadly on the study of phenotypic subgroups such as sensory peculiarities, co-morbidities or neuro-anatomical peculiarities, in order to to define more homogeneous categories. The aim of the thesis was to explore multi-modally the heterogeneity of these disorders.The first part of my thesis focused on the exploration of phenotype-genotype relationships. The first study focused on the exploration of Jacobsen syndrome (JS, 11q24.2-25 deletion) characterized by intellectual disability (ID) and a higher risk of ASD. In this critical region 11q24.2-25, we hypothesized that haploinsufficiency of neurotrimin (NTM) (neuronal cell adhesion molecule) may increase the risk of ASD and may affect volumes of brain structures. In the end, NTM could not be incriminated as a susceptibility gene for ASD, but the explorations provided new information on the impact of the 11q24.2-25 deletion on brain anatomy. Indeed, using automatic segmentation we explored macrocephaly in a patient with a large NTM deletion with NTM and a clinical phenotype of JS: we observed an increased volume of subcortical structures in this patient. But a decrease in the occipital gray matter. The second study focused on the CNTN5 and CNTN6 genes that encode neuronal cell adhesion molecules of the sensory-motor neural pathways. Clinical investigations of patients with deleterious variants of CNTN5 and / or CNTN6 showed that these patients were hypersensitive to sound and that their auditory evoked potentials (ABRs) showed changes in latency. These results shed new light on genes related to sensory peculiarities in ASDs. I will present the preliminary results of a third linkage study in a multiplexed family with TSA and synesthesia.In the second part of the thesis, I will expose an exploratory study in which we hypothesized that the lowered plasma concentrations of melatonin observed in our ASD patients (vs controls and related) could be related to a decrease in the volume of the pineal gland (PGV). The PGV were measured with a voxel-based volumetric measurement method from magnetic resonance imaging (MRI). To better understand the relationship between VGP and plasma melatonin levels in our population, we generated a normative model. The melatonin deficiency seemed more related to the subject's status with respect to ASD than to VGP. This study led us to hypothesize that melatonin variations in ASD may be mainly caused by deregulation of the melatonin pathway.In conclusion, all of this work shows the importance of a multimodal approach for understanding ASD to open new avenues in terms of therapeutic strategy

Les recherches précédentes et les observations cliniques suggèrent une prévalence élevée des troubles du spectre de l'autisme (TSA) dans la population d'enfants déficients visuels. Un phénomène de régression ou de stagnation développemental dès la deuxième année de vie des bébés déficients visuels semble être un précurseur de troubles autistiques ultérieurs. Relativement peu de recherches ont examiné les manifestations comportementaux des très jeunes enfants déficients visuels avant et autour de l'apparition de cette période de régression. Pour cette étude rétrospective, des films familiaux d'enfants aveugles à l’âge de 12 mois, de 24 mois et entre 3 et 4 ans, sont analysés et les comportements de la communication sociale codifiés, afin de repérer des signes précurseurs des TSA. Des films d'enfants aveugles ayant un diagnostic ultérieur de TSA ont été comparés aux films d'enfants aveugles sans TSA. Les résultats indiquent une fréquence moins élevée chez les enfants ayant un diagnostic de TSA de certains signes de la communication sociale dès l'âge de 12 mois, avec des différences très marquées pour les comportements d'ouvertures sociales. D'importantes différences du langage fonctionnel sont observées à partir de l'âge de 24 mois. Des stéréotypés motrices et langagières sont observées à fréquence égale dans les deux groupes jusqu'à 3 ans mais ensuite diminuent chez les enfants sans troubles associés et augmentent chez les enfants avec TSA. Des différences dans le type d'activité ludique sont aussi observées, les jeux sensoriels étant plus fréquents chez les enfants aveugles avec TSA. Certains comportements de rejet social et de particularités sensorielles sont observés uniquement chez les enfants aveugles avec TSA. Ces résultats pourraient contribuer à une meilleure compréhension des signes autistiques chez les personnes aveugles, l'amélioration du dépistage des TSA chez les très jeunes enfants déficients visuels, et peuvent guider des dispositifs d'intervention précoce
Previous research ans clinical observations suggest a high incidence of autism spectrum disorders (ASD) in visually impaired children. A phenomena of developmental regression or stagnation « developmental setback » observed in the second year of life of visually impaired babies appears to predict the later occurrence of ASD. Relatively little research has explored the behavioural manifestations of very young visually impaired children before and around the apparition of developmental setback. For this retrospective study, home movies of blind children at the age of 12 months, 24 months and between 3 and 4 years, are analysed and behaviours of social communication are coded, to detect early signs of ASD. Films of blind children having later recieved a diagnosis of ASD are compared to films of blind children without ASD. The results indicate a lower frequency of certain social communication behaviours in blind children with ASD as early as 12 months old, with particular differences being observed in social engagement behaviours. Differences are also observed in the level of functional language from 24 months. Motor and language stereotyped behaviours are observed equally in the two groups until the age of 3 when these behaviours increase in the blind ASD children and decrease in the blind children without ASD. Divergences in the type of play are identified, sensory play being more frequent in the blind ASD children. Certain social rejection behaviours and sensory sensitivities are only observed in the blind ASD group. The results of this study contribute to a better understanding of early ASD signs in the blind, and improvements in the early screening of ASD in very young visually impaired children, as well as guiding early intervention programmes

Une évaluation de l'évaluabilité du programme d'intervention Son-Rise a été réalisée. Ce programme de stimulation relationnelle, basé à la maison et dirigé par les parents, s'adresse aux enfants autistes et à leur famille, et vise à développer les habiletés sociales par le jeu en suivant les intérêts de l'enfant. Le peu de littérature scientifique disponible au sujet de ce programme fait ressortir la pertinence de l'évaluer en commençant par une évaluation de son évaluabilité. Une analyse des documents principaux du programme ainsi que dix entrevues avec des parties prenantes variées ont mené à des recommandations pour les évaluations futures. Le programme Son-Rise serait suffisamment bien construit et stable pour être évaluable, mais son contexte d'implantation pourrait être un obstacle à l'évaluation.

Les troubles du spectre autistique (TSA) sont des troubles neurodéveloppementaux fortement héritables. En parallèle, la théorie de l'hypoconnectivité fronto – postérieure semble être au coeur de la physiopathologie des TSA. Afin de comprendre la contribution des facteurs de risque familiaux de ce trouble, nous avons conduit conjointement une étude de connectivité anatomique et fonctionnelle chez des parents non atteints de sujets atteints de TSA. Nous avons réalisé une étude de tractographie en cerveau entier afin de comparer les valeurs de l'anisotropie fractionnelle généralisée le long des principaux faisceaux de substance blanche chez 85 sujets adultes : 39 parents non atteints, 18 sujets atteints de TSA comparés à 28 sujets contrôles. Après avoir corrigé pour les tests multiples, nous avons mis en évidence une diminution significative de l'anisotropie fractionnelle généralisée le long du faisceau fronto- occipital inférieur bilatéral chez les parents non atteints, les sujets atteints de TSA en comparaison aux sujets contrôles. Afin de comprendre l'implication fonctionnelle de la dysconnectivité anatomique fronto – occipitale retrouvée en tractographie, nous avons calculé la connectivité fonctionnelle entre les régions fronto – occipitales selon les extrémités du faisceau frontal - occipital inférieur bilatéral. En comparaison à 28 sujets contrôles, nous avons ainsi observé une augmentation significative de la connectivité fonctionnelle fronto - occipitale chez 38 parents non atteints et chez 13 sujets atteints de TSA. Une étude de connectivité fonctionnelle en cerveau entier serait une perspective prometteuse quant à l'interprétation de l'augmentation de la connectivité fronto – occipitale observée. Les anomalies fronto – occipitales montrées chez les parents non atteints, les sujets atteints de TSA pourraient correspondre à la mise en évidence d'un endophénotype dans les TSA
Autism Spectrum Disorder (ASD) are neurodevelopmental disorders highly heritable.In parallel, the underconnectivity theory of ASD assumes that fronto-posterior brain disconnectivity is at the core of its pathophysiology. Our goal was to assess long-range structural and functional connectivity in unaffected parents of subjects with ASD to better understand the contributions of familial factors to heightened risk of ASD. We performed a diffusion weighted imaging (DWI) based whole brain tractography to compare generalized fractional anisotropy (gFA) in the main deep long white matter tracts in 85 adults: 39 unaffected parents, 18 probands compared to 28 controls. After corrections for multiple comparisons, we identified a significant decrease in gFA in the bilateral inferior frontal occipital fasciculus (IFOF) in both probands with ASD and unaffected parents when compared to controls. To understand the functional implication of fronto – occipital anatomical disconnectivity, we assessed the functional connectivity between the regions linked by IFOF exhibiting significant alterations in gFA. We also showed that both probands and unaffected parents exhibited a significantly increased functional connectivity between the frontal and occipital regions linked by the IFOF. In order to better understand and extend this interesting results, to evaluate the global functional connectivity of our sample in order to be able to interpret the increase of fronto-occipital functional connectivity would be an important perspective. These findings highlight an altered fronto-occipital connectivity in subjects with ASD and unaffected parents suggesting that fronto-occipital disconnectivity may be an endophenotype of ASD

Etude 1 – Cette étude de validation du CGSQ-21 en langue française a permis d’étudier les propriétés psychométriques d’une échelle évaluant le fardeau chez les parents d’enfants avec Troubles du Spectre de l’Autisme (TSA). Il est retrouvé que le modèle à trois facteurs est le plus adapté à la structure du FCGSQ-21. Le fardeau objectif ainsi que le fardeau subjectif internalisé et externalisé sont retrouvés comme les trois facteurs de cette échelle. L’homogénéité du FCGSQ-21 dans cette étude est excellente avec un alpha de Cronbach à 0,90. Etude 2 – L’objectif est d’étudier le bien-être psychologique des parents ayant un enfant avec un Trouble du Spectre de l’Autisme (TSA) en comparaison avec celui des parents ayant un enfant avec un Syndrome de Down (SD) mais aussi ayant un enfant au développement typique (DT). Il existe des différences significatives au niveau du fardeau perçu par les parents des trois échantillons de cette étude (F (2,56) = 18,34 ; p ≤ 0,001), de l’anxiété et de la dépression (F (2,56) = 5,30 ; p =0,008 ; F (2,56) = 4,72 ; p = 0,013). Il est retrouvé également des différences significatives entre le vécu des parents d’enfants avec TSA et avec SD au niveau de l’ensemble des variables de cette étude, notamment au niveau de la sous-échelle « Coordination Globale des Soins » (M SD = 6,7 ; ET = 1,82, M TSA = 5,24 ; ET = 1,67 ; t = 2,76, p = 0,009). Etude 3 – Dans un premier temps, le modèle transactionnel-intégratif-multifactoriel (TIM) adapté à la situation de parents d’enfants avec TSA a été testé et dans un second temps, des profils de parents ont été mis en lumière en lien avec leur bien-être psychologique face au handicap de leur enfant. La disposition à l’optimisme apparaît être une variable explicative du bien-être psychologique et l’anxiété et la dépression viennent se positionner en variables médiatrices entre la disposition à l’optimisme et la perception du fardeau chez les parents. Trois profils de parents ont été mis en évidence. Un profil de parents (n=63) présente un bien-être altéré. Le 2e profil (n=29), montre des parents avec un bien-être psychologique préservé. Enfin, le 3e profil (n=75) est un profil homogène.Etude 4 – Cette recherche a pour but d’explorer le vécu des parents d’enfants avec TSA selon le genre : mères et pères face au TSA. Les comparaisons de moyennes des pères et des mères aux différents questionnaires montrent un score de satisfaction de la coordination des soins et du soutien respect des soins plus élevé chez les mères. Aussi elles obtiennent un score de coping dyadique délégué (partenaire) et de coping dyadique commun plus élevé que celui des pères. L’analyse qualitative a révélé que les pères et les mères n’occupent pas, le plus souvent, la même place auprès de l’enfant
Study 1 – This validation study aims to investigate the psychometric properties of the French version of the 21-item Caregiving Strain Questionnaire (FCGSQ-21), which evaluates caregivers of children with Autism Spectrum Disorder’s burden. A three-factor model was found to best fit the structure of this scale. Those factors include the objective burden as well as the internalized and externalized subjective burdens. In the present study, the FCGSQ-21’s homogeneity is excellent with a Cronbach’s alpha of .90. Study 2 –This study aims at investigating the psychological well-being of parents of children with Autism Spectrum Disorder (ASD) while comparing it to that of parents of children with Down Syndrome (SD) as well as that of parents of typically developing children (DT). Significant differences appear between parents of those different groups for perceived burden (F (2,56) = 18,34 ; p ≤ 0,001), and anxiety and depression (F (2,56) = 5,30 ; p =0,008 ; F (2,56) = 4,72 ; p = 0,013). Other significant differences are observed between parents of children with ASD and SD on all variables in this study, most notably for the sub-scale “Global Coordination of Care” (M SD = 6,7 ; ET = 1,82, M TSA = 5,24 ; ET = 1,67 ; t = 2,76, p = 0,009).Study 3 – First, the transactional integrative and multifactorial Model (TIM) adapted to parents of children with ASD was tested. Then, different profiles of parents linked to their psychological well-being in face of their child’s disorder were highlighted. It appears that dispositional optimism is an explicative variable of psychological well-being and anxiety and depression appear as mediating variables between dispositional optimism and burden perception. Three profiles of parents were highlighted. One profile of parents (n=63) displays reduced psychological well-being. The second profile (n=29) includes parents who maintained high psychological well-being. The last profile (n=75) is homogenous. Study 4 – This study aims to explore how mothers and fathers of children with ASD live with their child’s disorder. The mean comparisons between fathers and mothers highlight a higher care satisfaction, coordination and respect for mothers. Mothers also have a higher delegated dyadic coping (partner) and common dyadic coping than fathers do. The qualitative analysis revealed that fathers and mothers often do not have the same role with their child

De nombreuses études ont montré que les Troubles du Spectre de l’Autisme ont un impact significatif surla vie quotidienne de l’enfant et de son entourage, plus particulièrement de sa famille et ses parents. Lesrecherches dans ce domaine se sont donc de plus en plus centrées sur la famille, permettant l’apport deressources, de supports ou de services. En effet, leur rôle dans l’accompagnement de l’enfant est essentiel,et un soutien adapté aux parents c’est également un soutien indirect à l’enfant. Cependant, la disponibilitédes services à destination des parents reste insuffisante, et ces derniers sont très peu associés à la miseen place d’interventions correspondant à leurs besoins, alors qu’ils sont les premiers utilisateurs desdispositifs proposés.L’étude 1 propose la traduction et la validation du Family Needs Questionnaire (renommé Questionnairedes Besoins Familiaux – QBF). Les résultats montrent de bonnes qualités psychométriques, ce quiindique que cet instrument peut être utilisé pour évaluer les besoins des parents d’enfants avec TSA enpopulation française. L’objectif de l’étude 2 est d’explorer les besoins des mères d’enfants avec TSA, enutilisant deux méthodes d’évaluation : une évaluation quantitative grâce à des questionnairesd’évaluation des besoins, dont le QBF, et une évaluation qualitative par des entretiens et une questionouverte. Concernant l’étude 3, il s’agit de comparer les besoins des parents d’enfants avec TSA et desparents d’enfants dysphasiques. Les résultats de ces études montrent que les besoins principaux desparents d’enfants avec TSA sont des besoins centrés sur l’école, centrés sur la vie sociale de leur enfant, etdes besoins en temps de répit. Ces résultats sont retrouvés par l’utilisation des deux méthodesd’évaluation, et ne sont pas retrouvés chez les parents d’enfants dysphasiques, ce qui indique que ce sontdes besoins spécifiques aux parents d’enfants avec TSA. Enfin, l’étude 4 présente une étude longitudinalequi évalue l’impact d’un programme d’interventions à domicile permettant un temps de répit aux parentsd’enfants avec TSA. Aucun impact n’a été trouvé sur les variables évaluant la qualité de vie, bien que lasatisfaction des parents vis à vis de ce programme ait été élevée
Many studies have highlighted that Autism Spectrum Disorders (ASD) have a significant impact on theindividual’s daily life, and his/her relatives (i.e. family and parents). Research in this area has thereforeincreasingly focused on the family, providing resources, support and services. Indeed, their role in thechild’s support is of prime importance, and appropriate support for carers is also indirect support for thechild. While parents are the primary users of the proposed devices, availability of such services stillremain inadequate, and do not play an important role in the implementation of interventionsStudy 1 aims to translate and validate a French version of the Family Needs Questionnaire (FNQ). Theresults have demonstrated good psychometric validity, suggesting that this instrument is adequate toevaluate family needs in a sample of French parents of children with ASD. Study 2, assesses the needs ofmothers of children with ASD, using the FNG-Fr and the Family Needs Survey. Qualitative measures suchas open questions and semi-structured interviews were also used. Study 3 focuses on evaluation of thefamily needs by comparing parents of children with ASD and parents of children with Specific LanguageImpairments (SLI). School-centered needs, needs for child’s social life and respite time needs were ratedas the most unmet needs by parents of children with ASD. Findings from semi-structured interviews andopen question have also highlight such needs that were significantly different compared to those ofparents of with SLI, suggesting specific needs for parents of children with ASD. And study 4 was based ona longitudinal design for evaluating the impact of an at-home intervention program, allowing a respitetime for the families. While parental satisfaction was high, no impact on variables assessing parents’quality of life was found

Les Troubles du Spectre Autistique (TSA) forment un groupe hétérogène de troubles neurodéveloppementaux caractérisés par des déficits de l’interaction sociale et de la communication ainsi que la présence de comportements répétitifs et d’intérêts restreints. Les TSA affectent environ un individu sur 68. Ils se manifestent généralement durant les trois premières années de vie mais, pour certains cas, les symptômes sont reconnus plus tard, quand les exigences sociales augmentent. Les études de jumeaux et la récurrence des troubles dans certaines familles démontrent l’importance des facteurs génétiques dans la vulnérabilité aux TSA. Cependant, l’architecture génétique des TSA reste difficile à caractériser car elle est extrêmement hétérogène et il est très compliqué d’identifier, pour chacun des patients, la combinaison d’allèles à risque. Notre laboratoire a identifié la première voie génétique associée aux TSA – la voie NLGN-NRXN-SHANK- qui joue un rôle clé dans la plasticité synaptique. Il existe un nombre de plus en plus grand de gènes associés aux TSA mais peu d’études ont été réalisées sur des cohortes épidémiologiques et dans des populations isolées. L'analyse des données de génotypage et de séquençage d’exome de 357 individus issus des îles Féroé (36 patients, 136 apparentés des patients, 185 témoins) nous a permis de mettre en évidence un nombre plus important de Variations du Nombre de Copies (CNVs), un coefficient de consanguinité supérieur, un plus grand nombre de mutations homozygotes et délétères ainsi qu’un Polygenic Risk Score (ASD-PRS) supérieur chez les patients TSA comparés aux individus témoins. Notre analyse confirme le rôle de plusieurs loci associés aux TSA (NRXN1, ADNP, délétion 22q11) et a permis d’identifier de nouvelles mutations tronquant la protéine (GRIK2, ROBO1, NINL et IMMP2L) ou récessives (KIRREL3 et CNTNAP2) affectant des gènes déjà associés aux TSA. Nous avons également mis en évidence trois nouveaux gènes candidats jouant un rôle important dans la plasticité synaptique (RIMS4, KALRN et PLA2G4A) à travers la présence de mutations de novo délétères chez des patients sans déficience intellectuelle. Au total, nous avons pu identifier une cause génétique expliquant les TSA pour 11% des patients et au moins une mutation fortement délétère dans des gènes candidats chez 39% des patients. Aucune cause génétique n'a pu être trouvée chez 50% des patients. En résumé, notre étude permet de mieux comprendre l’architecture génétique des TSA dans les populations isolées en soulignant à la fois l'impact des variants communs et des variants rares mais également en révélant le rôle de nouveaux gènes pour les TSA. Ces gènes codent pour des protéines essentielles pour le neurodéveloppement et l’identification de ces facteurs impliqués dans la formation et l'entretien des synapses pourrait ainsi fournir de nouvelles pistes afin de mieux comprendre les bases biologiques des TSA et de découvrir de nouvelles stratégies thérapeutiques. Il est cependant nécessaire de comprendre plus avant l'impact de la combinaison de différentes mutations sur la fonction neuronale afin de mieux caractériser l’architecture génétique des TSA
Autism Spectrum Disorders (ASDs) are a heterogeneous group of neurodevelopmental disorders characterized by deficits in social interaction and communication as well as the presence of repetitive behaviors and restricted interests. ASD affects approximately one in 68 individuals. They usually occur during the first three years of life but, in some cases, symptoms are recognized later, when social demands increase. There is a strong genetic component to ASD, as indicated by the recurrence risk in families and twin studies. However, the genetic architecture of ASD remains largely unknown because of its extreme heterogeneity. It is very challenging to identify, for each patient, the combination of risk alleles. Our laboratory identified the first genetic pathway associated with ASD – the NLGN-NRXN-SHANK pathway – playing a key role in synaptogenesis during development. There are an increasing number of genes associated with ASDs but few studies have been conducted on epidemiological cohorts and isolated populations. Here, we investigated 357 individuals from the Faroe Islands including 36 patients with ASD, 136 of their relatives and 185 non-ASD controls. Data from SNP array and whole exome sequencing revealed that patients had a higher burden of copy-number variants, higher inbreeding status, higher load of homozygous deleterious mutations, and a higher ASD polygenic risk score compared to controls. We confirmed the role of several ASD-associated loci (NRXN1, ADNP, 22q11 deletion) and identified new truncating (GRIK2, ROBO1, NINL and IMMP2L) or recessive variants (KIRREL3 and CNTNAP2) affecting genes already associated with ASD. We have also identified three novel candidate genes playing key roles in synaptic plasticity (RIMS4, KALRN and PLA2G4A) carrying deleterious de novo mutations in patients without intellectual disability. Overall, for 11% of individuals with ASD, a known genetic cause was identified, for 39% at least one strongly deleterious mutation was identified in a compelling candidate gene and for 50% no obvious genetic cause was detected. In summary, our study provides a better understanding of the genetic architecture of ASD in isolated populations by highlighting both the impact of common and rare variants but also by revealing the role of new genes for ASD. These genes code for proteins that are essential for neurodevelopment. The identification of these factors involved in synapse formation and maintenance could provide new leads to better understand the biological basis of ASD and find novel therapeutic strategies. However, it is necessary to further understand the combined impact of different mutations on neuronal function in order to better characterize the genetic architecture of ASD

Les troubles du spectre de l'autisme (TSAR se caractérisent par des altérations au niveau de la réciprocité des interactions sociales, des habiletés de communication verbale et non verbale, ainsi que la présence de comportements et champs d'intérêts stéréotypés. Compte tenu des conclusions décrivant leurs parents comme vivant plus de stress comparativement aux parents d'enfants non diagnostiqués sur le spectre de l'autisme, il devient nécessaire d'offrir un soutien susceptible d'alléger leur quotidien et celui de leur enfant. Le recueil de données sur l'application d'une intervention novatrice qu'est l'intégration permanente d'un chien d'assistance au sein du milieu familial offrirait une contribution considérable basée sur les conclusions des études précédentes. Le modèle conceptuel de la présente étude réfère aux transactions entre la régulation diurne du cortisol, la perception de stress parental, la sévérité des atteintes comportementales de l'enfant ainsi que les représentations d'attachement de la mère. L'approche analytique s'oriente ainsi sur le caractère multidimensionnel des variables et s'intéresse particulièrement aux différences intra-individuelles dans l'adaptation parentale illustrée par l'activité totale de cortisol sur une période de 15 semaines. L'ensemble des données soulève la présence d'une sous-activation de l'axe 1-IPA ainsi qu'une perception de niveaux élevés de stress parental. Suivant une approche centrée sur la personne, les analyses ont permis de dégager deux profils distincts de régulation basés sur l'activité totale de cortisol salivaire. La présence du chien d'assistance au sein de la famille apporte des changements notables décrits par une diminution de la réponse du cortisol au réveil spécifique au sous-groupe de mères ayant un profil de sécrétion supérieur. L'étude apporte une démonstration empirique d'une hétérogénéité des patrons de régulation hormonale issus d'un même échantillon caractérisé par le vécu d'un stress chronique. L'efficacité d'une nouvelle forme d'intervention pouvant soulager les difficultés rencontrées par les parents est discutée selon un point de vue transdisciplinaire.

Les Troubles du Spectre Autistique (TSA) forment un ensemble répandu de désordres neurodéveloppementaux qui touche environ 1% de la population. Les symptômes principaux présentés par les patients sont des déficits moyens à sévères de l’interaction sociale, des centres d’intérêt limités, des comportements stéréotypés et répétitifs, parfois accompagnés de déficiences intellectuelles et/ou cognitives. Des progrès récents en génétique humaine ont permis d’identifier de nombreux gènes de susceptibilité ; dont un grand nombre joue un rôle au sein des synapses. La délétion et des mutations de novo du gène SHANK3 ont été associées à des formes sévères de TSA chez l’homme. Cependant, les conséquences fonctionnelles de ces mutations sur les perturbations comportementales restent largement inexpliquées. Les souris porteuses d’une délétion de l’exon 21 de SHANK3 (Shank3(ΔC/ΔC)) présentent des déficits de comportement social ainsi que des altérations neurophysiologiques telles que des anomalies synaptiques. Ces phénomènes ont lieu en particulier dans l’hippocampe, siège d’une neuroplasticité intense durant le développement, et pendant les phases d’apprentissage et de mémorisation. De manière intéressante, la vulnérabilité de l’hippocampe a été mise en lumière comme facteur clé dans les TSA. De plus, il semble que cette structure joue un rôle dans la mémoire sociale. Pourtant, le lien fonctionnel entre les altérations de la structure des synapses et les déficits de comportement social dans les TSA reste à élucider. En particulier, la possibilité que l’hippocampe, plus connu pour son rôle dans la navigation spatiale (i.e. l’activité des « cellules de lieu » qui créent des cartes spatiales) et la mémoire épisodique, traite également des informations sociales n’est pas parfaitement tranchée. Nous avons par conséquent examiné (i) si et comment les cellules de lieu de l’hippocampe de souris sauvages peuvent répondre à des stimuli sociaux durant différences expériences d’interaction avec des congénères, et (ii) dans quelle mesure l’activité des cellules de lieu est altérée dans les souris Shank3(ΔC/ΔC). Nos données démontrent que l’activité des cellules de lieu de souris sauvages peut être significativement modulée par la présence de congénères dans un environnement proche. En particulier, des cellules de lieu présentent un remapping global quand la souris est exposée à un nouvel animal présenté dans une partie fixe de l’environnement. Ce phénomène est présent à la fois chez les souris sauvages et Shank3(ΔC/ΔC). Cependant, certains processus observés sont significativement modifiées chez les souris dépourvues de protéine Shank3. Ces données montrent que l’hippocampe peut jouer un rôle dans la représentation des expériences vécues en associant des informations spatiales, contextuelles, et sociales. D’autre part, ces processus peuvent être au moins en partie altérés dans notre modèle de TSA et pourraient illustrer une forme d’inflexibilité cognitive. La délétion du gène SHANK3 a également provoqué des changements significatifs de l’activité de réseau et dans l'équilibre entre excitation et inhibition ainsi qu’une perturbation de comportements fondamentaux tels que le sommeil. Ceci suggère l'importance de ses rôles physiologiques dans les phénotypes associés aux TSA
Autism Spectrum Disorders (ASD) form a widespread neurodevelopmental disease affecting about 1% of the population. Core symptoms displayed by patients are medium to severe deficits in social interaction, limited center of interest, repetitive behavior as well as intellectual and/or cognitive deficiencies. Recent progress in human genetics enabled the identification of several susceptibility genes; many of them share common and prominent roles in the synapse. Deletion and de novo mutations of the SHANK3 gene have been associated in humans with severe forms of ASD, yet, the functional consequences of these mutations on behavioral disturbances remain largely unexplained. Mice carrying SHANK3 exon-21 deletion (Shank3(ΔC/ΔC)) display social deficits and significant neurophysiological alterations such as synaptic abnormalities, in particular in the hippocampus, a place of intense neuroplasticity during development and learning and memory process. Interestingly, even though hippocampal vulnerability has been recently highlighted as a key factor in ASD, and given its suggested role in social memory, the functional link between synaptic structural alterations and (social) behavioral impairments in ASD has not yet been elucidated. It is even unclear whether and how the Hippocampus, best known for its critical role in spatial navigation (e.g. “place cell” activity creating spatial maps) and episodic memory, can also process social information. Hence, we examined if and how hippocampal place cells in normal mice respond to social stimuli during different social experiments, and the extent to which place cell firings are altered in Shank3(ΔC/ΔC) mice. Our data demonstrate that hippocampal place cell activity of wild-type animals can be significantly modulated by the presence of congeners in the nearby environment. Notably, place cells display global remapping when the mouse is exposed to a novel animal in a blocked/fixed location in both wild-type and Shank3(ΔC/ΔC) mice. However, some of the processes observed were significantly modified in mice lacking Shank3. These elements show that the hippocampus may play a crucial role in the creation of meaningful representations of experiences, associating spatial, contextual and social information, and these processes might be altered in ASD, possibly leading to cognitive inflexibility. The SHANK3 gene deletion also produced significant changes in network behavior, excitation/inhibition balance in addition to fundamental behaviors such as sleep, suggesting the importance of its physiological roles in ASD-associated phenotypes

L'enjeu de la thèse est de rendre compte de la sensibilité des personnes avec TSA aux différents niveaux de réciprocité dans un contexte virtuel de l'enfance à l'âge adulte. Pour cela, nous avons utilisé deux paradigmes (Cyberball ; Trust game) permettant de faire varier le caractère explicite du contexte social. Notre objectif est de mieux rendre compte de la capacité des personnes avec TSA à différents âges à ajuster leurs décisions au cours d'un jeu virtuel en fonction des attentes de réciprocité sociale. Dans la première étude nous examinons les capacités de discrimination entre trois profils d'interaction qui correspondent aux trois niveaux de réciprocité (coopération, équité et exclusion) ainsi que la réponse implicite et explicite des enfants, adolescents, jeunes adultes et adultes TSA face à ces attitudes. La deuxième étude réalisée chez les participants tout-venants propose de vérifier le poids de deux facteurs, tels que la motivation de gain et motivation d'appartenance sociale, susceptibles de favoriser la reconnaissance des niveaux de réciprocité et l'ajustement de son comportement. Dans la troisième étude nous testons les capacités des adolescents TSA à résister au biais explicite de nature sociale (réputation) et à adapter leur comportement conformément au niveau de réciprocité des adversaires dans un jeu économique en utilisant le paradigme bayésien. La reproductibilité des résultats en recherche sur l'autisme ainsi que l'amélioration des paradigmes existants en utilisant de nouvelles méthodes d'analyse sont discutées
How do individuals on the Autism Spectrum respond to different levels of reciprocity during social interactions? The aim of this dissertation is to describe decision making of ASD participants in the social context across different ages (children, adolescents, young adults, and adults), using two experimental paradigms (Cyberball; Trust game) In a series of three experimental studies we: 1) assess the ability of ASD individuals to discriminate between cooperation, fairness, exclusion, and to adopt reciprocal behavior by analyzing their implicit and explicit responses; 2) compare the motivational effects of gain and social affiliation on the recognition of different levels of reciprocity, in typically developed individuals; and 3) test the influence of reputational bias on reciprocal behavior in ASD adolescents using a Bayesian approach of decision making. The use of new methods to improve existing paradigms and to respond to challenges in ASD research are discussed

La réalité des enfants présentant un trouble du spectre de l’autisme (TSA) est complexe. Ils ont des besoins particuliers nécessitant parfois l’aide de leur(s) parent(s). Or, répondre à ces besoins peut générer des défis et un sentiment de surcharge parentale. Néanmoins, l’assistance animale offre certains bénéfices qui peuvent faciliter le quotidien de l’enfant et de sa famille. Cette étude exploratoire vise à répondre aux deux questions suivantes en se centrant sur les points de vue des parents : (1) Quels sont les effets découlant de la présence d’un chien d’assistance sur les habiletés et la participation sociale de l’enfant présentant un TSA? (2) Quels sont les effets découlant de la présence d’un chien d’assistance sur la participation sociale des membres de sa famille? Le Modèle de développement humainProcessus de production du handicap (MDH-PPH 2) a été utilisé comme cadre d’analyse. Des entrevues semi-dirigées ont été réalisées auprès de six participants et les propos recueillis ont fait l’objet d’une analyse thématique. Les résultats indiquent que le chien d’assistance peut agir tel un obstacle et un facilitateur dans la réalisation des habitudes de vie de l’enfant et de sa famille. Lorsqu’en interaction avec les facteurs personnels de l’enfant, la présence de l’animal favorise la communication, les déplacements, l’hygiène, la nutrition, la santé, l’école, les loisirs, la responsabilisation et les relations interpersonnelles. Cependant, il peut s’avérer un obstacle sur l’hygiène corporelle, la santé, l’école, les loisirs et les relations interpersonnelles. Pour les familles, la présence du chien d’assistance a des effets positifs et négatifs sur les loisirs, les relations interpersonnelles et le travail. Toutefois, de plus amples recherches sont nécessaires afin de bien saisir les impacts de cette assistance auprès d’un plus vaste échantillon.
For children with autism spectrum disorder (ASD), life is complex. They have special needs that sometimes require assistance from their parents. Meeting these needs can be overwhelming for parents and pose certain challenges. However, there are benefits to animal assistance that make everyday life easier for children and their family. Therefore, the aim of this exploratory study is to answer the two following questions: (1) According to the parents of a child with ASD, how does having a service dog affect their child’s social skills and social participation? (2) According to the parents of a child with ASD, how does having a service dog affect their family members’ social participation? The Human Development Model—Disability Creation Process (HDM DCP 2) was used as an analytical framework. Six participants expressed their opinion through semi-structured interviews. A thematic analysis of these opinions was then completed. The parents’ comments suggest that having a service animal can be both an obstacle and an aid when it comes to their children’s and family’s lifestyle habits. The study shows that having a service animal helps children with communication, movements, hygiene, nutrition, health, school, hobbies, accountability, and interpersonal relationships, when it interacts with their personal factors. However, it can also represent an obstacle when it comes to children’s personal hygiene, health, school, hobbies and interpersonal relationships. Families see particularly strong positive and negative effects of having a service dog on hobbies, interpersonal relationships and work. However, further research is required in order to fully understand the impacts of getting such assistance on a larger sample.

Les troubles du spectre de l'autisme (TSA) se manifestent principalement par des difficultés persistantes sur le plan des interactions sociales, de la communication, ainsi que par une restriction des intérêts et des activités (American Psychiatrie Association, 2000). Le fonctionnement social est déficitaire à différents niveaux chez tous les enfants et adolescents qui présentent un TSA, mais la sévérité de cette atteinte varie beaucoup d'un individu à l'autre. À ce jour, il n'existe aucun profil génétique, cognitif ou comportemental typique, à même d'expliquer l'ensemble des difficultés chez cette population (Happé & Ronald, 2008). L'hétérogénéité des résultats des différentes études et des tableaux cliniques chez les jeunes qui présentent un TSA suggère que plusieurs causes distinctes pourraient expliquer leur faible fonctionnement social. D'ailleurs, le modèle du développement de l'empathie (Decety & Meyers, 2008) ainsi que le modèle du développement des habiletés sociales (SOCIAL; Beauchamp & Anderson, 2010) proposent que plusieurs fonctions en interaction sont nécessaires au fonctionnement social et donc, que plusieurs déficits distincts peuvent être à l'origine des difficultés sociales. L'objectif principal de cette thèse doctorale est d'étudier le développement des différents aspects de la cognition sociale, ainsi que leurs liens avec le fonctionnement social dans les TSA. D'abord, les éléments pertinents à la mesure des différents déterminants du fonctionnement social chez les enfants sont présentés. Ensuite, les différentes fonctions impliquées dans le développement de l'empathie, un aspect important du fonctionnement social, sont explorées à l'aide d'une tâche d'observation de la douleur chez un groupe d'enfants au développement typique, ainsi que chez trois jeunes atteints d'un TSA. De plus, une étude de cas multiples approfondie permet de mettre en lien les profils cognitifs et comportementaux de deux jumeaux identiques qui présentent un TSA, avec leurs difficultés sociales respectives. Finalement, les résultats de ces études sont intégrés et interprétés à la lumière d'un nouveau modèle de développement du fonctionnement social proposé en discussion générale. Ce nouveau modèle pourrait contribuer à améliorer la compréhension des difficultés sociales dans les TSA et à mieux planifier les interventions selon les besoins individuels.

Les Troubles du Spectre de l’Autisme (TSA) représentent la deuxième pathologie neuro-développementale la plus fréquente chez l’enfant. Le handicap est présent tout au long de la vie et a des conséquences majeures sur le fonctionnement de la personne mais aussi sur l’entourage familial et notamment les parents. Comme souligné par le dernier Plan Autisme, il est urgent de développer les offres d’accompagnement des aidants familiaux. L’objectif de cette recherche est d’étudier l’ajustement et les besoins parentaux dans les Troubles du Spectre de l’Autisme en vue de développer un programme d’éducation thérapeutique et d’en mesurer son impact. Trois études ont été réalisées successivement à partir d’une méthodologie soit qualitative (Etude 1) soit quantitative (Etudes 2 et 3). Notre première étude a permis d’identifier les besoins des parents d’enfant avec un TSA par rapport à des parents tout-venants (N=162). Des cibles d’accompagnement ont été formulées à partir des besoins matériel, d’information, de guidance parentale et de soutien émotionnel rapportés majoritairement par les parents d’enfant avec un TSA. Notre seconde étude visait à étudier les déterminants de l’ajustement parental dans les TSA (N=115). Les variables liées au contexte étaient davantage associées à l’ajustement parental que les variables individuelles. Du point de vue contextuel, les caractéristiques de l’environnement familial et l’accès de l’enfant à une scolarisation semblent être des déterminants importants de l’ajustement. Du point de vue individuel la présence de comorbidités chez l’enfant et d’un phénotype autistique élargie chez le parent étaient associés à un moins bon ajustement parental. Enfin, notre troisième étude a permis de développer et d’évaluer l’impact du programme d’éducation thérapeutique ETAP auprès de parents d’enfant avec un TSA (N=40). Le programme comporte 7 séances collectives structurées. Une bonne acceptabilité ainsi que des améliorations significatives de la qualité de vie et de la symptomatologie dépressive ont été notées. En conclusion, les besoins et les difficultés d’ajustement relevés chez les parents confirment la nécessité d’accompagner, de façon plus systématique, les pères et les mères d’enfant avec un TSA. Dans une logique de prévention, il est primordial d’évaluer, de manière précoce et continue, les besoins d’accompagnement et la qualité de l’ajustement parental. Cette évaluation doit s’appuyer sur une vision globale de la situation parentale et intégrer des aspects individuels et contextuels. On retrouve ces éléments au sein du programme ETAP qui apparaît comme un dispositif prometteur pour accompagner les parents d’enfant avec un TSA. La proposition d’un modèle de compréhension de l’ajustement parental dans les TSA permet d’articuler les résultats des trois volets de cette recherche
Autism Spectrum Disorders (ASD) are the second most common childhood neurodevelopmental disorder. Disability is present throughout life and has major implications for the individual functioning but also on the family environment, especially on parents. As highlighted by the last French Autism Plan, it is crucial to develop support programs for parents. The goal of this research is to study the adjustment and parental needs in ASD in order to develop and evaluate a therapeutic education program. Three studies were carried out successively using a qualitative method (Study 1) or quantitative method (Studies 2 and 3). The first study aimed at identifying needs in two groups: parents of children with ASD compared to parents of typically developing children (N = 162). Support targets were formulated from reported needs by parents with ASD child in the following areas: material, information, parental guidance and emotional support. Our second study considered the determinants of parental adjustment in ASD (N = 115). The contextual variables were more involved in parental adjustment than individual measures. From a contextual perspective, the characteristics of the family environment and children school access are important determinants of adjustment. From an individual perspective, comorbidities in children and a broader autism phenotype in parents were associated with lower parental adjustment. Finally, the last study developed and evaluated the impact of therapeutic education program to parents of children with ASD (N = 40). The program consists in seven group-structured sessions. Good acceptability as well as significant improvements in quality of life and depressive symptoms was noted. In conclusion, the parents’ needs and adjustment difficulties confirm the relevance to support fathers and mothers of children with ASD. From a prevention way, it is important to early and continually assess support needs and parental adjustment. This assessment should be based on a global vision of parental status and to consider individual and contextual aspects. These elements are present in the ETAP program, which appears as a promising device to support parents of children with ASD. A theoretical model of parental adjustment in ASD is proposed from the results of the three components of this research

Notre sujet de thèse s’inscrit dans un projet de recherche dont le promoteur est le CHU de Montpellier, sous la responsabilité du Pr. BAGHDADLI : la validation de la version française de l’échelle RAADS-R (Ritvo Autism Asperger Diagnostic Scale-Revised), outil d’aide au diagnostic pour les formes légères de trouble du spectre autistique chez l’adulte (autiste de haut niveau, sans déficience intellectuelle). Dans ses recommandations de Juin 2011 sur les Troubles du Spectre Autistique (TSA), la Haute Autorité en Santé (la HAS) demande qu’un effort particulier soit mené sur le dépistage et la prise en charge des patients adultes, avec pour objectif d'améliorer le repérage des troubles. Il existe actuellement plusieurs échelles en langue anglaise utilisables pour le repérage diagnostic des patients autistes de haut niveau. L’une d’elle, la Ritvo Autism Asperger Diagnostic Scale-Revised (RAADS-R), est un questionnaire d’auto-évaluation conçu pour être rapide et facile à administrer, particulièrement pratique. Déjà validée en langue anglaise (Ritvo et al., 2010), elle vise à identifier les formes légères de TSA chez les personnes adultes et constitue une aide au diagnostic. L’objectif de la recherche est la validation de la version de cette échelle déjà traduite en français : validation complète, psychométrique et diagnostique, via la comparaison entre trois types de population (groupes de personnes porteuses de TSA, groupes avec d’autres troubles, et groupe sans trouble). L’intérêt clinique de cette validation est la diffusion d’un nouvel outil permettant aux services accueillant des patients jeunes adultes et adultes de repérer plus efficacement ceux porteurs d’un TSA de forme légère et de leur offrir par conséquent les prises en charge adéquates. Plusieurs études ont en effet identifié chez l’adulte des chevauchements importants concernant la symptomatologie des TSA de forme légère (autisme de haut niveau) et celle d’autres troubles faisant partie des comorbidités (Barneveld et al., 2011; Cath & al., 2008), ce qui rend le dépistage plus difficile et montre la nécessité d’un outil correctement discriminant. Par ailleurs, cette échelle permettra de venir enrichir les quelques outils disponibles permettant d’aider au diagnostic chez l’adulte, la HAS en retenant seulement trois pour l’instant : l’Autism Diagnostic Observation Schedule-Generic (ADOS-G module 4), l’ADI-R (Autism Diagnostic Interview- Revised) et l’EC2R (Echelle des Comportements Restreints et Répétitifs). La RAADS-R validée en Français sera en outre la seule échelle francophone permettant une aide au diagnostic des personnes adultes avec autisme de haut niveau. Enfin, cet outil validé devrait permettre aussi d’aider à constituer des échantillons de population et d’aider ainsi à développer la recherche sur les TSA chez l’adulte, domaine encore peu exploré
The body of knowledge regarding autism spectrum adults with no Intellectual Disability (ASD No ID) is still limited. Therefore, the clinical profile and the socio-demographic (SD) profile of a French study sample are explored here, according to the following variables: sex, age and nonverbal cognitive level (NVIQ) in adulthood; as well as for the SD profile, age of diagnosis and intensity of ASD symptoms in adulthood. The frequency of clinical difficulties and SD data are also compared to those of a non-clinical group (NC) and a group with other disorders. The results have implications in terms of diagnostic identification and care

Les parents qui vivent avec un enfant présentant un trouble du spectre de l’autisme (TSA) ont besoin d’accéder à différents types de soutien pour assumer leurs responsabilités parentales sans s’épuiser. Ceci leur permet d’accéder à une qualité de vie et à une participation sociale plus optimales. Les objectifs de ce mémoire en service social sont de (1) documenter les similitudes et les différences entre les besoins de soutien des mères et des pères vivant avec un enfant présentant un TSA et (2) d’identifier quel type de soutien destiné au couple semble nécessaire par le père et par la mère pour avoir une vie conjugale satisfaisante. Une combinaison de la typologie des besoins de Tétreault et collaborateurs (2012) et du Modèle de développement humain – Processus de production du handicap (MDH-PPH) de Fougeyrollas (2010) constitue le cadre d’analyse de cette recherche. Afin de recueillir les données, deux groupes de discussion et trois entrevues individuelles ont été réalisés auprès de six mères, quatre pères et un beau-père, tous vivant avec un enfant âgé de 5 à 10 ans présentant un TSA. L’analyse thématique de contenu relève que le besoin de soutien prioritaire de ces parents est le soutien éducationnel. Les pères mentionnent un besoin de soutien informationnel et de soutien pour la socialisation de leur enfant ainsi que pour la participation à des activités sociales et de loisirs. Les mères présentent des besoins importants de répit et d’aide pour les activités de la vie domestique. Les problèmes d’accessibilité des services semblent exacerber les inégalités entre les familles consultées. Les recherches futures devraient explorer les points de vue de parents issus de différentes configurations familiales et de milieux socioéconomiques variés. Une meilleure compréhension de leurs besoins est essentielle pour adapter les pratiques des intervenantes et des intervenants impliqués dans leur vie quotidienne.
Les parents qui vivent avec un enfant présentant un trouble du spectre de l’autisme (TSA) ont besoin d’accéder à différents types de soutien pour assumer leurs responsabilités parentales sans s’épuiser. Ceci leur permet d’accéder à une qualité de vie et à une participation sociale plus optimales. Les objectifs de ce mémoire en service social sont de (1) documenter les similitudes et les différences entre les besoins de soutien des mères et des pères vivant avec un enfant présentant un TSA et (2) d’identifier quel type de soutien destiné au couple semble nécessaire par le père et par la mère pour avoir une vie conjugale satisfaisante. Une combinaison de la typologie des besoins de Tétreault et collaborateurs (2012) et du Modèle de développement humain – Processus de production du handicap (MDH-PPH) de Fougeyrollas (2010) constitue le cadre d’analyse de cette recherche. Afin de recueillir les données, deux groupes de discussion et trois entrevues individuelles ont été réalisés auprès de six mères, quatre pères et un beau-père, tous vivant avec un enfant âgé de 5 à 10 ans présentant un TSA. L’analyse thématique de contenu relève que le besoin de soutien prioritaire de ces parents est le soutien éducationnel. Les pères mentionnent un besoin de soutien informationnel et de soutien pour la socialisation de leur enfant ainsi que pour la participation à des activités sociales et de loisirs. Les mères présentent des besoins importants de répit et d’aide pour les activités de la vie domestique. Les problèmes d’accessibilité des services semblent exacerber les inégalités entre les familles consultées. Les recherches futures devraient explorer les points de vue de parents issus de différentes configurations familiales et de milieux socioéconomiques variés. Une meilleure compréhension de leurs besoins est essentielle pour adapter les pratiques des intervenantes et des intervenants impliqués dans leur vie quotidienne.
Parents living with a child with Autism Spectrum Disorder (ASD) need access to different types of support to fulfill their parenting responsibilities without becoming exhausted. Moreover, this gives them access to a more optimal quality of life and social participation. The objectives of this research project carried out as part of this master’s thesis in social work are: (1) to document the similarities and differences in support needs of fathers and mothers living with a child with ASD and (2) to identify what type of support for the couple seems necessary in order for the father and the mother to have a satisfactory life as a couple. A combination of the typology of the needs of Tétreault et al. (2012) and the Human Development Model-Disability Production Process (MDH-PPH) by Fougeyrollas (2010), constitutes the analytical framework for this research. To collect the data, two focus groups and three one-on-one interviews were conducted with six mothers, four fathers and one stepfather living with a child with ASD aged 5 to 10 years old. The thematic content analysis notes that parents' need for priority support is educational support. For their part, fathers have a need for support of the socialization of their child, their participation in social and recreational activities, and informational support. Mothers have great needs for respite and help with the activities of daily living. The problems having access to services seem to exacerbate social inequalities between families. Future research should explore the perspectives of parents from different family configurations and varied socio-economic backgrounds. A better understanding of the needs of parents is essential to adapt the practices of the caregivers and therapists involved in the families’ daily lives.
Parents living with a child with Autism Spectrum Disorder (ASD) need access to different types of support to fulfill their parenting responsibilities without becoming exhausted. Moreover, this gives them access to a more optimal quality of life and social participation. The objectives of this research project carried out as part of this master’s thesis in social work are: (1) to document the similarities and differences in support needs of fathers and mothers living with a child with ASD and (2) to identify what type of support for the couple seems necessary in order for the father and the mother to have a satisfactory life as a couple. A combination of the typology of the needs of Tétreault et al. (2012) and the Human Development Model-Disability Production Process (MDH-PPH) by Fougeyrollas (2010), constitutes the analytical framework for this research. To collect the data, two focus groups and three one-on-one interviews were conducted with six mothers, four fathers and one stepfather living with a child with ASD aged 5 to 10 years old. The thematic content analysis notes that parents' need for priority support is educational support. For their part, fathers have a need for support of the socialization of their child, their participation in social and recreational activities, and informational support. Mothers have great needs for respite and help with the activities of daily living. The problems having access to services seem to exacerbate social inequalities between families. Future research should explore the perspectives of parents from different family configurations and varied socio-economic backgrounds. A better understanding of the needs of parents is essential to adapt the practices of the caregivers and therapists involved in the families’ daily lives.

Contexte : L'accompagnement des personnes avec autisme, en France, fait l'objet de recommandations de bonne pratique de la Haute Autorité de Santé soutenues actuellement par le plan autisme 2013-2017. Selon ces recommandations, les approches développementales, cognitives et comportementales sont centrales et des travaux de recherche encore indispensables. Objectif : Cette recherche doctorale se focalise sur les stratégies psycho-éducatives utilisées par différents établissements médico-sociaux accueillant des personnes avec autisme d'âges, de profils de développement et de comportement différents. Il s'agit d'analyser l'impact de ces stratégies sur le développement psycho-éducatif, l'évolution socio-adaptative et les comportements autistiques de ces personnes sur une période de 3 années. Hypothèse : Nous postulons que les trajectoires développementales des compétences cognitives et socio-adaptatives ainsi que les comportements autistiques sont déterminés par la qualité de mise en œuvre des interventions psycho-éducatives, indépendamment de l'âge et du degré de sévérité d'autisme des personnes avec TSA. Méthodologie : Participants : Notre population de recherche se compose de 158 personnes avec autisme, enfants (N = 34), adolescents (N = 19) et adultes (N = 105), accompagnées dans différents établissements médico-sociaux (principalement en Normandie mais également dans le Grand-Est) et qui bénéficient toutes d'un accompagnement relevant de l'intervention Psycho-Educative. Outils de mesure : - Les trajectoires développementales sont déterminées à partir de l'évaluation régulière du développement psycho-éducatif et socio-adaptatif des participants, sur une période de 3 ans. Cette évaluation est réalisée à l'aide de la Vineland-II et du PEP-3, l'évaluation complémentaire des comportements autistiques est réalisée à l'aide de l'ECAR-T. - Pour évaluer la qualité de la mise en œuvre des accompagnements sur le terrain des institutions, nous avons construit une échelle originale d'évaluation des Modalités d'Intervention Psycho-Educatives (MIPE) qui permet d'une part de déterminer les actions mises en place par les institutions partenaires et d'autre part d'objectiver un niveau d'implantation concret des Stratégies Psycho-Educatives étudiées. Analyse des données : Le traitement statistique des différentes données recueillies vise à valider la MIPE et à estimer l'impact des interventions et de leurs caractéristiques sur les trajectoires développementales. Résultats : Les résultats mettent en évidence la validation de l'échelle MIPE qui permet d'objectiver le niveau d'implantation des Stratégies Psycho-Educatives. D'autre part, l'analyse des différents résultats souligne la pertinence des interventions proposées auprès de notre population de recherche, indépendamment de l'âge des personnes accompagnées et du degré de sévérité de leur autisme. Conclusion : la recherche met en évidence non seulement la pertinence des interventions psycho-éducatives ainsi que leurs modalités de déploiement auprès des personnes avec autisme vivant en institution, quel que soit leur âge (enfants, adolescents, et adultes), mais également l'importance des caractéristiques de leur mise en œuvre
Backgroud : The treatment of people with autism, in France, is the subject of recommendations of good practices published by the High health authorities, those are actually supported through the autism plan 2013-2017. According to those recommendations, developemental, cognitive and behavioral approachs are central and research works still essential. Objective : This doctoral reseach is focusing on psycho-educational strategies used by different medico-social institutions on ASD people of various developemental profils and various behaviors. The purpose is to analyse the impact of those strategies on psycho-educational development, socio-adaptative evolution and autistic behaviors over a period of three years. Hypothesis : We assume that developmental trajectories on cognitives and socio-adaptatives abilities as well as on autistic behaviors are determined by the implementation quality of the psycho-educational interventions, regardless the age range and the autism severity degree of people with autism. Methodology : The population studied in this research comprehends 158 people with autism, children (N=54), teenagers (N=19) and adults (N=105). They all received psycho-educational interventions in differents specialised instituitions (Mainly in Normandy, some in the Great Est). Research tools : - The developmental trajectories have been determined on the basis of regular psycho-educational and socio-adaptatif évaluations during a three years period, with VINELANDII and PEP3. In addition, the ECAR-T has been used to evaluate autistic behaviors. - To evaluate the implementation quality of treatments into the institutions, we built an original evaluation scale measuring the psycho-educational intervention properties. This tool enables to determine actions in place inside institutons, and to make objective measurements about the actual implantation level of psycho-educational programs into those institutions. Data processing : The data process aims to validate the MIPE. It will also be used to estimate the impact of interventions and their characteristics on developmental trajectory. Findings : Results enable to validate the MIPE scale, which makes objective measurements about the actual implantation level of psycho-educational programs. Data process also emphasizes the relevance of the approach offered to our population sample, regardless the age range and the autism severity degree. Conclusion : The outcoume of this study demonstrate not only the relevance of psycho-educational intervention and their display modality for people with autism living in institution, regardless their age (children, teenager, adults), it also highlighs the importance of their implementation characteristics

Les comorbidités de l'autisme constituent une composante essentielle de son hétérogénéité clinique et étiologique. Nous faisons l'hypothèse qu'elles sont un meilleur indice étiologique que la clinique comportementale du syndrome autistique. Notre première étude explore ainsi les premiers signes d'inquiétude spontanée des parents d'enfants autistes, à partir de 459 questionnaires ouverts. Elle indique que ceux-Ci repèrent très précocement un ensemble de symptômes non spécifiques des interactions sociales qui devraient être inclus dans la description d'un phénotype autistique complexe. La seconde étude liste l'ensemble des facteurs de risque pré, péri, néonatals auxquels on assigne un effet significatif, bien que modéré, sur l'autisme. La troisième étude a permis de réaliser un descriptif détaillé de l'ensemble des causes majeures, dans un échantillon clinique épidémiologique de 183 enfants présentant un autisme typique. Les 36 diagnostics génétiques retrouvés représentent 58% de l'ensemble des causes ce qui laisse proportion significative de troubles neurodéveloppementaux d'origine environnementale ou cryptogènique. La plupart des diagnostics sont rares et reflètent bien l'hétérogénéité étiologique de l'autisme, sans qu'il soit exclu que certaines causes ne convergent vers des mécanismes physiopathologiques communs. Les différences cliniques, génétiques et environnementales que nous identifions entre un autisme syndromique (avec comorbidités) et non syndromique valident l'hypothèse que les comorbidités contribuent à distinguer les étiologies et fournissent des informations pratiques sur le pronostique, une thérapeutique ciblée ou un diagnostic plus précoce
Successive definitions of autism did not reduce the extent of its clinical heterogeneity. This limits progress in understanding its etiological basis and the implementation of targeted therapeutic strategies. Comorbid disorders with autism are a complex issue because their frequency is one of the core features of clinical heterogeneity. We hypothesize that they are a better etiological clue than behavioral clinical syndromes. Our first study explores the initial instinctive concerns of parents of autistic children based on 459 open-Labelled questionnaires. Parents identify a set of symptoms comorbid to autism at a very early stage in their child's development The second study lists all the pre, peri and neonatal risk factors which have a significant, although moderate, effect on autism. .The third study lists in great detail all of the major causes of autism in a clinical epidemiological sample of 183 children with a typical autism. The 36 genetic diagnoses represent 58% of all causes which leaves a significant proportion of neurodevelopmental disorders of environmental or cryptogenic origin. The clinical, genetic and environmental differences that we identified between a non-Syndromic and syndromic autism (with comorbidities) validate the hypothesis that comorbidities are linked to a more general dysfunction and contribute to distinguishing the etiologies and provide practical information on the prognosis. A dimensional approach which includes comorbid disorders is prone to establish a fine-Grained taxonomy that point to distinct etiopathological processes

Les troubles schizophréniques et les troubles du spectre autistique (TSA) ont en commun des troubles de la communication, des interactions sociales, des affects et des émotions. Dans le domaine de la cognition sociale, ces similitudes suscitent des questions sur la similarité ou les différences des processus neurocognitifs sous-jacents. Cependant, à l’heure actuelle, très peu d’études expérimentales comparent directement les personnes avec un trouble schizophrénique et les personnes avec un TSA dans les différents domaines de la cognition. Dans cette thèse, ces questions seront abordées à travers 3 domaines : le profil cognitif (évaluation du fonctionnement cognitif général et analyse qualitative de la fluence verbale), le domaine du langage pragmatique : (compréhension du langage figuré en contexte et des métaphores) et le domaine de la cognition sociale (reconnaissance des émotions faciales et style d’attribution). Ainsi, il sera examiné, si les similitudes apparentes entre les troubles schizophréniques et les TSA à ces différents domaines se matérialisent par des performances similaires et si des comportements et des performances similaires résultent de mécanismes neurocognitifs communs, différents, ou diamétralement opposés. Nos résultats ont montré que malgré des similitudes apparentes, le fonctionnement neurocognitif observé dans les troubles du spectre schizophrénique et autistique se caractérise par des différences qualitatives importantes que nous discutons dans le contexte de la littérature internationale et des perspectives cliniques de ces recherches
Schizophrenia Spectrum Disorders and Autism Spectrum Disorders (ASD) have similar difficulties in communication, social interaction, affects and emotions. These apparent similarities raise the question whether similar or different neurocognitive processes might underlie similar symptoms and cognitive profiles. However, currently, very few experimental studies directly compare individuals with autism and schizophrenia in different cognition areas.The major aim of the present Doctoral Dissertation was to address these issues by exploring three areas: cognitive profile (the assessment of general cognitive functioning and the quantitative and the qualitative analysis of verbal fluency), pragmatic language (idiom comprehension in context and novels metaphors’ comprehension) and social cognition (facial affect recognition and attributional style). In each of these areas, the major results showed that despite apparent cognitive similarities, neurocognitive functioning observed in patients with schizophrenic disorders and autism were characterized by significant qualitative differences that were examined and discussed in the context of the international literature and in relation to the possible clinical perspectives

Les Troubles du Spectre de l’Autisme (TSA) impliquent un pronostic développemental sensiblement différent dépendamment de leur sévérité et des troubles associés. Les difficultés relationnelles, les comportements inadaptés et les besoins spécifiques de l’enfant ont des répercussions sur le fonctionnement familial et affectent le vécu des parents. Cette situation génère un stress conséquent qui peut potentiellement mettre à mal la cohésion dans le couple parental, affecter les interactions parent-enfant, détériorer le sentiment de compétence parentale et entraîner une perception amoindrie de la qualité des relations familiales. L’écologie sociale du milieu familial permet de questionner le lien entre le climat familial perçu par les mères, évalué par l’IRF (LARIPE, 1989), et le stress maternel perçu, mesuré par l’ISP/FB (Bigras, LaFrenière, & Abidin, 1996), en tenant compte de la singularité de l’expression du handicap de leur enfant, soit la sévérité du trouble autistique, déterminée par l’EEAI (Rogé, 1989), et la coexistence d’un trouble du langage et/ou d’une déficience intellectuelle associée définit antérieurement à l’étude par le diagnostic médical.Le niveau langagier a un impact élevé, tant sur l’âge d’alerte pour les parents, que sur l’âge de diagnostic pour les professionnels, et se révèle fortement associé à l’évaluation de la sévérité des troubles autistiques (N=65). Dépendamment du niveau de stress maternel perçu, en recourant à une classification hiérarchique ascendante basée sur les dimensions de l’ISP/FB, la qualité des relations familiales diffère significativement. Les mères les plus stressées perçoivent le climat familial comme étant plus conflictuel. En considérant à six mois d’intervalle le vécu maternel au niveau écosystémique plutôt que dyadique, l’intervention écologique par l’intégration d’un chien d’assistance de la Fondation MIRA (Québec) dans le groupe familial (n=24) permet une diminution concomitante du stress maternel relatif à la gestion des comportements difficiles de l’enfant et de la sévérité des troubles autistiques. En l’absence de différence au premier temps de mesure avec les mères en attente de service (n=26), les mères des familles bénéficiant d’un chien présentent moins de stress, tant globalement, qu’en ce qui concerne les interactions et l’éducation de l’enfant autiste, et perçoivent également un climat relationnel plus favorable. Les résultats obtenus mettent en évidence la contribution de la médiation animale à l’amélioration de la qualité de vie de l’ensemble des membres du microsystème familial, notamment en ce qui concerne la facilitation des interactions intra et extrafamiliales
Autism Spectrum Disorders (ASD) involve a significantly different developmental prognosis depending on severity and associated disorders. Relationship difficulties, inadequate behaviours and the specific needs of the child have implications on family functioning and affect parents' experiences. This situation generates significant stress that can potentially undermine parental cohesion, affect parent-child interactions, impair parenting, and lead to lessened perceptions of the quality of family relationships. Considering the social ecology of the family environment allows us to question the relationship between the family climate perceived by mothers, evaluated by the IRF (LARIPE, 1989), and the perceived maternal stress, measured by the ISP/FB (Bigras, LaFrenière and Abidin, 1996), taking into account the singularity of disability, namely autistic disorder severity, determined by the EEAI (Rogé, 1989), and the coexistence of a language disorder and/or an associated intellectual impairment defined by medical diagnosis realized prior to study.Language competence has a high impact, both on the age of parental alert and age of diagnosis by professionals, and is strongly associated with the severity of autistic disorders evaluation (N=65). Depending on the level of perceived maternal stress, using a cluster analysis based on the dimensions of ISP/FB, the quality of family relationships differs significantly. The most stressed mothers perceive the family climate as more confrontational. By considering maternal experience at the eco-systemic level rather than dyadic, an ecological intervention by integrating a MIRA Foundation (Quebec) assistance dog into the family group (n=24) produced a concomitant decrease for maternal stress related to management of child's difficult behaviours and for severity of autistic disorders. In absence of differences in the first measurement time with mothers waiting for service (n=26), mothers in families with a dog are less stressed both overall, than for interactions and for education of the autistic child. They also perceive a more favourable relationship climate. Results obtained highlight the contribution of animal mediation to improving the quality of life of all members in the microsystem, particularly on intra and extra-familial interactions facilitation

Les TSA représentent un groupe de troubles neurodéveloppementaux défini par des déficits des interactions sociales, de la communication et des comportements restreints et répétitifs. A ce jour le diagnostic de l’autisme se fait uniquement sur la base de symptômes cliniques. Il n’existe aucun biomarqueur des TSA. Ce travail s’inscrit donc (1) dans la recherche de biomarqueurs prédictifs dans les TSA et (2) dans la mise en évidence des dysfonctions métaboliques cérébrales dans un modèle de rat (rat valproate, VPA). Pour mettre en évidence des biomarqueurs urinaires prédictifs nous avons analysé simultanément les données issues de plusieurs technologies analytiques afin d’améliorer la robustesse et la capacité prédictive des modèles statistiques. L’autre partie de la thèse consistait à caractériser et à comparer au cours du développement l’évolution du métabolome du rat VPA. Nous avons mis en évidence des perturbations des voies de la neurotransmission, énergétique, du stress oxydatif etc. Même si on ne peut pas transposer les résultats obtenus chez le rat, à l’homme, le modèle VPA permet néanmoins de mieux comprendre les perturbations physiologiques cérébrales induites par ce médicament
ASDs are a group of neurodevelopmental disorders defined by deficits in social interaction, communication and restricted and repetitive behaviors. To date, the diagnosis of autism is made only on the basis of clinical symptoms. There is no biomarker of ASD. The aim of this work is (1) the search of predictive biomarkers in ASD and (2) the better understanding of brain metabolic dysfunctions in a rat model (valproate rat, VPA). To highlight urinary predictive biomarkers we analyzed together data from different analytical technologies in order to improve the robustness and predictive power of statistical models. The second part of the thesis was to characterize and compare the cerebral metabolome of VPA rat during development. We showed disturbances of neurotransmission, energy, oxidative stress pathways. Even if results obtained in rats cannot be transposed to humans, the VPA model still allows a better understanding the brain physiological disturbances induced by the drug

Les troubles du spectre autistique (TSA) sont caractérisés par des déficits de communication sociale et des comportements répétitifs, qui résultent d’altérations de la connectivité cérébrale. Le gène CNTNAP2, codant Caspr2, a été associé aux TSA, avec de nombreux variants hétérozygotes faux-sens identifiés chez les patients. Cependant, des variants faux-sens sont également présents dans les sujets contrôles, questionnant leur pouvoir pathogène. Par des approches in vitro et in vivo, nous identifions ici de nouvelles fonctions de Caspr2 au cours du développement axonal et apportons la preuve que certains des variants pourraient impacter ces fonctions. Nous démontrons que Caspr2 régule de manière dose-dépendante la croissance axonale des neurones corticaux en culture, les neurones Cntnap2+/- présentant un phénotype intermédiaire par rapport aux neurones sauvages et Cntnap2-/-. Nous montrons également que Caspr2 participe in vivo au développement des axones de deux tractus interhémisphériques myélinisés majeurs, le corps calleux et la commissure antérieure. Des analyses morphométriques et de microscopie électronique révèlent des modifications morphologiques de ces structures et des altérations des contacts axo-axonaux et du diamètre axonal chez les souris Cntnap2+/- et Cntnap2-/- tout au long du développement. En utilisant des approches in vitro et la croissance axonale comme test biologique, nous montrons en outre que certains variants présentent un effet dominant-négatif ou une perte de fonction dans un contexte génétique Cntnap2+/-, suggérant qu’ils pourraient affecter la connectivité cérébrale et ainsi contribuer aux manifestations des TSA
Autism spectrum disorders (ASD) are neurodevelopmental disorders characterised by deficits in social communication and repetitive behaviours. Alterations in brain connectivity are the most replicated findings in ASD patients. The CNTNAP2 gene, coding Caspr2, has been associated to ASD, with a large number of missense heterozygous variants identified in patients. However, some missense variants have also been found in the control population, questioning their pathogenicity. Here, using in vitro and in vivo approaches we identify new functions for Caspr2 in axonal development and provided proof of principle that some variants could impact these functions. We report that Caspr2 is involved in axon growth of cortical neurons in culture in a dose-dependent manner, with Cntnap2+/- neurons presenting an intermediate phenotype between wild type and Cntnap2-/- neurons. We also show that Caspr2 is required in vivo for the development of axons projecting into two major interhemispheric myelinated tracts, the corpus callosum and the anterior commissure. Performing morphometric and electron microscopy analyses we detect morphological modifications of these structures and alterations in axo-axonal contacts and axonal diameter in both Cntnap2+/- and Cntnap2-/- mice throughout development. Using in vitro assays and axon growth as read-out, we further show that some of the variants display either a dominant-negative effect or a loss-of-function in a Cntnap2+/- genetic background, suggesting that they could alter brain connectivity and thus contribute to the manifestations of ASD

Ce travail de thèse porte principalement sur les anomalies périphériques associées aux Troubles du Spectre Autistique (TSA), un groupe de pathologies du neurodéveloppement fréquentes.La première section est consacrée au travail principal de ma thèse et porte sur l'influence du microbiote et des métabolites bactériens dans les TSA. Chez les patients autistes, les déficits d’interaction sociale et les comportements répétitifs ou stéréotypies sont fréquemment associés à des symptômes gastro-intestinaux, des anomalies de composition de la flore intestinale et des niveaux anormaux de métabolites produits par le microbiote. Ceci laisse suggérer que des perturbations de l’axe microbiote-intestin-cerveau pourraient contribuer au développement des TSA. Néanmoins, le lien de causalité entre dysbiose, métabolites microbiens et comportements autistiques reste à démontrer. Notre hypothèse de travail est que certains métabolites microbiens sont les médiateurs des effets délétères de la flore intestinale sur les comportements impactés dans les TSA. Nous avons étudié le para-Crésol (p-Crésol), un métabolite microbien anormalement élevé chez les patients TSA et notamment produit par les Clostridies, des bactéries surabondantes chez ces patients. Nous avons exploré chez la souris le lien de causalité entre l’exposition au p-Crésol et le développement de comportements autistiques. Nous avons ainsi montré que les souris exposées au p-Crésol pendant 4 semaines présentent des stéréotypies et des déficits d’interaction sociale. Ces symptômes comportementaux propres aux TSA sont accompagnés d’une diminution de l’excitabilité des neurones dopaminergiques dans l’aire tegmentaire ventrale (ATV), une région du cerveau clé pour la récompense sociale, connue pour être dérégulée chez les patients TSA. Nous observons également des anomalies de la composition du microbiote, avec les abondances de certains taxa microbiens corrélées aux déficits d’interactions sociales. Enfin, la restauration d’un microbiote sain par un transfert de microbiote de souris normales à des souris exposées au p-Crésol nous a permis de restaurer les déficits d’interaction sociale et l'activité dopaminergique. Cette étude démontre, d’une part, un lien de cause à effet entre l’exposition à un métabolite microbien et le développement des comportements autistiques, et d’autre part, que la manipulation du microbiote est une voie thérapeutique possible pour les TSA. La seconde section de la thèse se compose de trois articles, auxquels j’ai contribué, et qui portent sur l’exploration des phénotypes périphériques dans le Syndrome de l'X Fragile (FXS), la première cause génétique de TSA. Le premier article porte sur l'étude de la dérégulation du métabolisme du glucose et des lipides dans le FXS et repose sur la souris Fmr1-KO, le modèle murin du FXS, ainsi que des échantillons de patients FXS. Dans le second article, nous avons analysé l'impact de l’inactivation du gène Fmr1 sur la composition corporelle et la structure osseuse dans le modèle murin du FXS. Dans le troisième article, nous avons mis en évidence des anomalies des profils de chimiokines dans le sérum de patients FXS, laissant supposer des dysfonctions immunitaires.Dans l’ensemble, mon travail de thèse a permis de mettre en évidence une contribution périphérique dans les TSA, et en particulier le rôle clé de métabolite microbien p-Crésol dans le développement des comportements autistiques
This thesis mainly focuses on the peripheral anomalies associated with Autism Spectrum Disorders (ASD), a group of frequent neurodevelopmental pathologies.The first section is devoted to my main thesis work and focuses on the influence of the microbiota and bacterial metabolites in ASD. In autistic patients, deficits in social interaction and repetitive behaviours (stereotypies) are frequently associated with gastrointestinal symptoms, abnormal composition of the intestinal flora and abnormal levels of metabolites produced by the microbiota. This suggests that disturbances in the microbiota-gut-brain axis could contribute to the development of ASD. However, the causal link between dysbiosis, microbial metabolites and autistic behaviour remains to be demonstrated. Our working hypothesis is that certain microbial metabolites are mediators of the deleterious effects of the intestinal flora on the behaviours impacted in ASD. We have studied the microbial metabolite para-Cresol (p-Cresol) that is abnormally elevated in ASD patients and produced in particular by Clostridia bacteria that are overabundant in these patients. We have explored in mice the causal relationship between exposure to p-Cresol and the development of autistic behaviours. We have thus shown that mice exposed to p-Cresol for 4 weeks display social interaction deficits and stereotypies. These behavioural symptoms specific to ASD are accompanied by a decrease in the excitability of dopaminergic neurons in the Ventral Tegmental Area (VTA), a brain region key to social reward and known to be deregulated in ASD patients. We also highlighted anomalies in the composition of the microbiota upon p-Cresol exposure, with the abundances of specific microbial taxa correlated with social behaviour deficits. Finally, the restoration of a healthy microbiota by a transfer of microbiota from normal mice to mice exposed to p-Cresol allowed us to restore social behaviour deficits and VTA dopaminergic activity. This study demonstrates a causal relationship between exposure to the microbial metabolite p-Cresol and the development of ASD core behaviours and also a possible therapeutic avenue for ASD through the manipulation of microbiota.The second section of the thesis consists of three articles, to which I have contributed, that explore peripheral phenotypes in Fragile X Syndrome (FXS), the leading genetic cause of ASD. The first article addresses the deregulation of glucose and lipid metabolism in FXS relying on the Fmr1-KO mouse, the mouse model of FXS, as well as on samples from FXS patients. In the second article, we analysed the impact of Fmr1 gene inactivation on body composition and bone structure in the mouse model of FXS. In the third article, we highlighted anomalies in the profiles of chemokines in the serum of FXS patients, suggesting immune dysfunctions.Overall, my thesis work highlighted peripheral contributions in ASD, and in particular the key role of the microbial metabolite p-Cresol in the development of autistic behaviour

La césarienne est un mode d’accouchement alternatif recommandé lorsque la vie de la mère ou du fœtus pourrait être mise en danger par l’accouchement naturel. Ces dernières années, de nombreuses études ont rapporté que la césarienne augmentait le risque de développer des troubles tels que l’autisme. Pourtant, ces études sont controversées à cause des nombreux facteurs impliqués dans la naissance par césarienne à prendre en compte. Pour résoudre ce problème, nous avons utilisé des souris nées par césarienne et évalué des paramètres liés à l’autisme. En évaluant leur sociabilité, communication verbale et comportements répétitifs, nous avons trouvé que la césarienne n’induit qu’une modification précoce et transitoire de la communication. La césarienne n’affecte pas non plus l’activité cérébrale même si de petites altérations morphologiques éphémères sont observées à la naissance. Par conséquent, la césarienne conduit à des modifications à court terme non suffisantes pour induire l’autisme
Cesarean section (C-section) is an alternative mode of delivery which is recommended when the mother or the fetus’ life might be endangered by natural childbirth. In recent years, epidemiological studies have reported that C-section delivery might increase the probability to develop disorders such as autism. However, these reports remain controversial due to the numerous factors involved in birth by C-section. To tackle this issue, we used mice delivered by C-section and looked at parameters associated with autism. We evaluated sociability, communication and repetitive behaviors in our mice and found that C-section only induces transient and early modifications in their communication. Also, we did not find changes in brain activity, even if small temporal morphological alterations were present after C-section. Therefore, C-section delivery leads to short-term modifications that are not sufficient to induce autism

Les domaines de l'Informatique et de la Psychologie sont très éloignés. Cependant, certains besoins en Psychologie Cognitive (PC) peuvent être satisfaits par l'exploitation de l'Intelligence Artificielle (IA), en particulier ses approches connexionnistes. Il existe quelques applications des principes d'IA en PC, mais elles sont relativement discrètes. En particulier, le cas de l'aide à la détection du Trouble du Spectre de l'Autisme (TSA) est un domaine vierge, à quelques exceptions près. Des travaux en PC montrant une grande dissociation entre certains traits autistiques et la capacité de concentration, notamment visuelle, nous avons travaillé sur des données issues d'un Eye-Tracker pour tenter de discerner de jeunes enfants atteints de TSA d'autres enfants d'âge équivalent. Ces données sont de deux formats distincts, basées sur le relevé strict des positions des yeux sur l'écran (en deux dimensions) et par rapport à l'écran (en trois dimensions) d'une part, et basée sur une analyse automatisée de la dynamique du regard d'autre part. Ces deux types de données sont des modélisations numériques d'informations, lues en général via un tracé graphique sur une vidéo, par les experts en PC lors de l'observation de leurs participants. Les travaux de cette thèse ont porté sur l'application de diverses modifications sur les données (présentation sous forme d'images, réduction de dimensionnalité, approches statistiques). Ils ont exploité divers modèles d'IA (Réseaux de neurones artificiels, récurrents et convolutifs) afin de produire des techniques d'aide à la détection. Nous avons ensuite appliqué une moyenne pondérée des résultats de nos approches pour obtenir une technique d'aide à la détection encore plus précise. Dans le cadre des travaux poursuivis dans cette thèse, plusieurs approches ont été essayées, prenant les données comme élément de continuité et les réseaux de neurones comme outil d'apprentissage. Commençant par une étude des événements de concentration oculaire et des LSTM, nous avons continué avec les données brutes de suivi oculaire et une modélisation sous forme d'images, traitée avec un CNN. Après application d'une PCA sur ces images, ces données sont également traitées par un simple ANN, avec des résultats supérieurs. Une étude statistique vise ensuite à étudier la corrélation entre les valeurs relevées par notre outil d'Eye-Tracking, ces valeurs de corrélation sont alors fournies à un ANN pour atteindre les plus hauts résultats de nos travaux. Enfin, nous avons cherché à mettre en commun les informations de certains de ces modèles afin d'améliorer encore les résultats obtenus. Le meilleur de nos résultats permet d'obtenir une courbe ROC dont l'AUC atteint les 95%, ce qui permet d'envisager, avec l'ajout de données supplémentaires utilisées en diagnostic manuel, une aide presque parfaite et une libération complète du temps de l'expert pour permettre une totale concentration sur la mise en place d'une aide pour l'enfant et le suivi au plus près de celui-ci. Par ailleurs, l'opportunité d'un diagnostic au plus tôt de l'enfant permet de réduire au mieux le retard neurodéveloppemental de l'enfant. Aucun de ces modèles n'est parfait. Il reste cependant à noter que le diagnostic n'est jamais fait, en pratique, sur les seules données liées à l'Eye-Tracking. Visant à constituer un système d'aide au diagnostic, il sert principalement à guider le professionnel dans son travail et à lui libérer une partie de son temps
The Computer Sciences and Psychology fields are very far from each other. However, some needs in Cognitive Psychology (CP) can be satisfied through the use of Artificial Intelligence (AI), in particular its connectionist approaches. There are a few uses of AI principles in CP, but they are quite inconspicuous. In particular, the case of the diagnosis support applied to Autism Spectrum Disorder (ASD) is a blank slate, with a few exceptions. As some work in CP show a great difference between some autistic traits and the ability to focus, notably visually, we have worked on data from an Eye-Tracker to try and detect young children with ASD apart from others without ASD of equivalent age. This data is of two distinct formats, on one hand based on the strict recording of the eyes positions on the screen (2 dimensions) and from the screen (3 dimensions), and on the other hand based on an automatic analysis of the eye sight dynamics. These two data types are digital models of information, generally read via a graphical plot over a video, by CP experts while observing their participants. The work in this thesis have focused on the application of various data modifications (presented as images, with a dimension reduction or statistics). It used various AI models (Artificial, Recurrent and Convolutional Neural Networks) to produce detection support techniques. Then, we have applied a weighted mean over these results to increase the precision of this detection support technique. Through the work conducted in this thesis, various approaches have been tried, keeping as a common element the neural networks as learning tool. Starting with a study about eye focus event and LSTM, we continued with ocular recorded raw data and a image-based modeling, used with a CNN. After applying PCA on these images, this data are also used with a simple ANN, with enhanced results. Then, a statistical study aims for the study of correlation between the values recorded by our Eye-Tracking device, the correlation are then given to an ANN to reach the highest results of this work. Finally, we tried to gather the information of some of these models to improve the obtained results once more.The best of our results allowed to produce a ROC curve with an AUC reaching 95%, which allow to think about an almost perfect support, given we could add some data used in manual diagnosis, and a complete freeing of the experts' time to enable a total focus on the setup of the child's support and his/her closer following. Moreover, the opportunity of an earlier child diagnosis can help better reducing the child's neurodevelopmental delay. None of these models are perfect. Still, there is to be noted that the diagnosis is never made, in practice, with the sole Eye-Tracking related data. Aiming to constitute a diagnosis support system, it essentially serves as a guiding tool for the professional in his/her work and to free a part of his/her time

Le nombre de personnes présentant un trouble du spectre de l'autisme (TSA) est en pleine croissance partout dans le monde. Toutefois, l'éducation des élèves ayant un TSA diffère d'un pays à l'autre. Au Laos et plus spécifiquement à Vientiane, sa capitale, la présence en classe ordinaire de ces élèves s'accroît. Par conséquent, les adaptations nécessaires à l'éducation des élèves présentant un TSA en classe ordinaire s'avèrent souvent complexes pour le personnel du milieu scolaire. Jusqu'à présent, peu d'études se sont intéressées à l'éducation de ces élèves, du point de vue des directeurs, des enseignants ou des éducateurs/accompagnateurs et peu d'informations sont disponibles. Il importe d'être mieux renseignés à ce sujet pour favoriser l'éducation de ces élèves en classe ordinaire au primaire. Cette thèse poursuit quatre objectifs, soit 1) décrire l'état des connaissances et des attitudes relatives au TSA chez des directeurs, des enseignants et des éducateurs/accompagnateurs qui accueillent un élève ayant un TSA dans une classe ordinaire au primaire à Vientiane; 2) répertorier les conditions d'accueil et d'éducation des élèves ayant un TSA dans ces écoles; 3) identifier les facilitateurs et les obstacles à l'accueil et à l'éducation de ces élèves et 4) identifier les besoins exprimés par des directeurs, des enseignants et des éducateurs/ accompagnateurs pour favoriser l'éducation des élèves présentant un TSA dans les écoles primaires de Vientiane. Le cadre conceptuel décrit l'historique du TSA, sa définition, ses caractéristiques et ses niveaux de sévérité selon les critères diagnostiques du DSM-5 (APA, 2015), sa prévalence, ses particularités, les troubles associés ainsi que les facteurs de risque du TSA. Il décrit aussi les connaissances et attitudes relatives à l'éducation des élèves présentant un TSA. Concernant le cadre théorique, celui-ci s'appuie sur l'approche écologique appliquée à l'éducation des élèves présentant un TSA. Cette thèse privilégie une étude multi-cas utilisant une méthodologie mixte. Au total un échantillon de 18 actrices scolaires (cinq directrices, neuf enseignantes et quatre éducatrices/accompagnatrices) de cinq écoles primaires ordinaires qui accueillent au moins un élève présentant un TSA dans une classe ordinaire du primaire à Vientiane ont participé à la recherche. Un questionnaire consacré au volet quantitatif a été adressé à ces mêmes personnes. Il a permis d'abord de collecter des données sociodémographiques, puis des données concernant leurs connaissances et leurs attitudes relatives à l'éducation des élèves présentant un TSA en classe ordinaire. Ensuite, ces mêmes actrices scolaires ont participé à une entrevue semi-dirigée afin de décrire les conditions, les facilitateurs et obstacles à l'accueil et à l'éducation des élèves présentant un TSA ainsi que les besoins pour favoriser leur éducation. Pour ce faire, des entrevues ont été réalisées sur le terrain par le chercheur principal, enregistrées en mode audio et transcrites. Pour l'analyse des données qualitatives, la méthode de Blais et Martineau (2006) a été utilisée. Les résultats ont été confrontés avec ceux d'une chercheuse externe (Van der Maren, 1995), permettant une validation inter-juges des données recueillies (Mukamurera, Lacourse, & Couturier, 2006). Les résultats de cette recherche montrent que les actrices scolaires ont indiqué avoir participé à peu de formations sur le TSA et avoir besoin de plus de connaissances pratiques pour l'éducation de ces élèves en classe ordinaire. Ils révèlent également que la grande majorité des participantes témoignent d'un manque de connaissances au sujet des caractéristiques du TSA. Cependant, celles-ci ont des attitudes plutôt positives qui attestent d'une bonne ouverture aux différences. De plus, les résultats montrent que les conditions d'accueil et d'éducation des élèves présentant un TSA dans les écoles primaires au Laos sont variées d'une école à l'autre; les directrices peuvent refuser ou accepter ces élèves selon leurs capacités (degré de sévérité du TSA ou profil comportemental). Les résultats montrent également que les participantes ont développé, intuitivement ou par essai/erreur, plusieurs pratiques éducatives qui s'apparentent aux pratiques recommandées dans la littérature scientifique. Toutefois, leurs pratiques éducatives auprès de ces élèves restent limitées; toutes les participantes ont exprimé un besoin impérieux d'enrichir leur formation et d'avoir du soutien afin de mieux accueillir leur(s) élève(s) ayant un TSA. Il importe que le personnel des écoles puisse disposer de plus de pratiques et des pratiques variées afin de bien répondre aux différents besoins de leurs élèves présentant un TSA. Il importe également que les acteurs scolaires (directeurs, enseignants et éducateurs/accompagnateurs) soient formés en TSA. La nécessité que l'État puisse soutenir les écoles pour adapter l'environnement scolaire à cette nouvelle clientèle est aussi soulignée, de même que celle d'établir des écoles spécialisées pour les élèves dont le degré de sévérité est de niveau trois. Également, le besoin de former des éducateurs spécialisés afin d'aider les enseignants dans leurs tâches spécifiques est également mentionné, car ces formations n'existent pas au Laos. Enfin, pour répondre aux besoins des acteurs scolaires, l'État devrait former une équipe pluridisciplinaire pour soutenir les élèves présentant un TSA ainsi que leurs familles et les écoles qui les accueillent afin de préparer la transition scolaire de ces élèves vers le secondaire. Dans le même ordre d'idées, la collaboration et la concertation entre les Ministères concernés par l'éducation de ces élèves est recommandée pour répondre à leurs besoins, ceux des familles et des acteurs scolaires. Sur un plan plus général, il importe de poursuivre la sensibilisation sur le TSA en tenant compte du contexte scolaire et social de ce pays.
The number of people with Autism Spectrum Disorder (ASD) is growing all over the world. However, the education of these students differs from country to country. As a result, in Laos and more specifically in Vientiane, its capital, the regular class attendance of these students is increasing. As a result, making adjustments to educating students with ASD in the regular classroom is often difficult for school staff. So far, few studies have looked at the education of these students, from the point of view of principals, educators/ guides or teachers and little information is available. It is important to be better informed about this to promote the education of these students in regular classes at the elementary level. This thesis has four objectives, namely 1) to describe the state of knowledge and attitudes relating to ASD among directors, teachers and educators/guides who welcome a student with ASD in a regular classroom, in ordinary schools, in Vientiane; 2) list the reception and education conditions for students with ASD in these schools; 3) identify the facilitators and obstacles to the reception and education of these children and 4) identify the needs expressed by directors, teachers and educators/guides to promote the education of students with ASD in the primary schools in Vientiane. The conceptual framework describes the history of ASD, its definition, the characteristics of people with ASD according to the diagnostic criteria associated with this disorder, its severity levels according to DSM-5 (APA, 2015), its prevalence, its peculiarities, its associated disorders as well as his risk factors for ASD. It also describes the current knowledge and attitudes related to the education of students with ASD. Regarding the theoretical framework, it is based on the ecological approach applied to the education of students with ASD. This thesis favors a multi-case study using a mixed methodology. In total, a sample of 18 school actresses (five directors, four educators/guides and nine teachers) from five ordinary primary schools that welcome at least one student with ASD in an ordinary primary class in Vientiane was created to carry out this research. A questionnaire devoted to the quantitative aspect was sent to these same people. This questionnaire made it possible to collect first sociogeographic data, then data concerning the knowledge and attitudes relating to the education of students with ASD in ordinary classes. Then, these same school actresses participated in a semi-directive interview in order to collect data for the qualitative component. This section is devoted to describing the conditions, facilitators and obstacles to the reception and education of students with ASD and the needs promoting their education. To do this, the interviews were conducted in the field by the principal investigator, audio-recorded and transcribed. For the analysis of these data, the qualitative method of Blais and Martineau (2006) was used. This analytical approach is, subsequently, based on collective work to validate the processing of the data collected (Mukamurera, Lacourse, & Couturier, 2006). This analysis step makes it possible to tend to the reliability of the coding and allows a progressive inter-rater validation of the meaning of the data. The results of this research show that school actresses indicated that they had participated in few trainings on ASD and needed more practical knowledge for the education of these students in regular class. They also reveal that the vast majority of participants report a lack of knowledge about the characteristics of ASD. However, these have rather positive attitudes that attest to a good openness to differences. In addition, the results show that the reception and education conditions of students with ASD in primary schools in Laos vary from one school to another; principals can refuse or accept these students according to the abilities (degree of severity of the ASD) of each student. Depending on the results, the participants developed, intuitively or by trial and error, several educational practices that are similar to those recommended in the scientific literature. However, their educational practices with these students remain limited; all participants expressed a pressing need to enrich their training and support to better accommodate their student(s) with ASD. It is important for school staff to have more and varied practices available to effectively meet the needs of their students with ASD. It is also important that school stakeholders (directors, educators/ guides and teachers) are trained in ASD. Next, the research results highlight the need for the state to be able to support schools to adapt the school environment to this new clientele. The need to establish special schools and train special educators to help teachers in their specific tasks is also mentioned. Finally, to meet the needs of school stakeholders, the state should form a multidisciplinary team to support students with ASD as well as their families and the schools that host them in order to prepare for the school transition of these students to secondary school. In the same vein, collaboration and consultation between the ministries concerned with the education of these students is a recommended element to meet their needs, those of families and school stakeholders. On a more general level, it is important to continue to raise awareness of ASD in the educational and social context of this country.

Au regard des difficultés d'écriture présentes dans le trouble du spectre de l'autisme (TSA), notre premier objectif est d’étudier les caractéristiques de l’écriture chez des enfants et adultes avec TSA par rapport à des enfants et adultes typiques en considérant son évolution avec l’âge. La qualité et la vitesse de production ont été évalué à partir d’une tâche de copie de texte. Une moins bonne qualité ainsi qu’une lenteur d’exécution sont observées chez les enfants avec TSA par rapport aux enfants typiques. Chez les adultes avec TSA, une qualité des tracés inférieure à celle des sujets de même âge réel (AR) et de même âge de développement (AD) est relevée tandis que leur vitesse de production est inférieure à celle des sujets de même AR mais comparable à ceux de même AD.Une évolution similaire de l’écriture est observée entre les personnes typiques et avec TSA. Notre second objectif est de tester l’effet d’une présentation ralentie de lettres, pseudo-lettres et mots sur le traitement de l’information visuelle et la dynamique des tracés des enfants et adultes avec TSA. L’utilisation de l'oculométrie, la tablette graphique et le logiciel de ralentissement Logiral™ ont été couplées. Avec le ralenti, on observe chez les enfants une diminution de l'exploration visuelle et une écriture moins fluide et plus lente, et chez les adultes, une augmentation de l’exploration visuelle associée à une diminution de la taille de l’écriture pourtant moins fluide et plus lente. Cette recherche contribue à une meilleure compréhension des particularités de l’écriture dans le TSA et de l’impact du ralenti de lettres et mots sur l’exploration visuelle et la production des tracés
Handwriting leads to numerous difficulties amongst individuals suffering from Autism Spectrum Disorder (ASD). Our first objective was thus to study the characteristics of handwriting in both children and adults with ASD in comparison with chronological (CA) and developmental (DA) aged-matched controls, in order to understand its development with age. A first study conducted aimed at evaluate the handwriting quality and speed during a copy task of text. Our results showed that children with ASD have slower and poorer handwriting skills compared to controls. For ASD adult participants we observed a poorer handwriting quality than both CA and DA controls and a slower handwriting than CA controls only, meaning that it was comparable to DA controls. Moreover,a similar evolution between control and ASD participants. Our second objective was to test the effect of a slowed-down dynamic visual presentation of letters, pseudo-letters and words on the visual information processing and the handwriting dynamics in children and adults with ASD. For this, we coupled different techniques: an eye-tracking device, a graphic tablet, and Logiral™ (i.e a software for slowing down videos). During the slowed-down presentation, children showed a decrease of visual exploration associated with a slower and uneven handwriting, adults showed an increase in visual exploration associated with smaller handwriting size, although it was slower and uneven. This research contributed to a better understanding of handwriting particularities in ASD population, as well as the impact of slowing down stimuli on visual exploration and handwriting production

Les avancées technologiques offrent des opportunités sans précédents à la détection de variations génétiques. L’interprétation de l’information génétique grâce à l’utilisation d’organismes modèles fournit des données essentiellesà l’interprétation de ces variants en génétique médicale. Les pathologies neurodéveloppementales, incluant la déficience intellectuelle et les troubles du spectre autistique, représentent un défi pour l’analyse de variants de séquence du fait de la forte hétérogénéité de locus, la contribution étiologique majeure des variations de novo et les difficultés d’accès aux types cellulaires d’intérêt pour les analyses fonctionnelles. Utilisant des phénotypes anatomiques de substitution, nous avons mis en place et validé deux modèles poisson zèbre de pathologies neurodéveloppementales pour les gènes RORA et SIN3B. La détermination de la direction d’effet de variants non synonymes grâce au modèle poisson zèbre mise en parallèle de données radiologiques et cliniques a permis de définir deux sous-types nosologiques pour le gène RORA, selon la présence ou l’absence de lésions cérébelleuses. De plus, nous avons apporté des informations en faveur de la causalité étiologique de variants de SIN3B chez des patients atteints de déficience intellectuelle associée à un autisme syndromique en montrant des anomalies de mise en place de la structure cranio-faciale suite à l’inactivation du gène orthologue chez le poisson zèbre. Confirmant la haute valeur ajoutée du poisson zèbre pour modéliser les variations génétiques chez des patients atteints de pathologies neurodéveloppementales, ce travail souligne la particulière informativité de cette stratégie en médecine génomique
Technological advances have opened unparalleled opportunities to detect genetic variation. Interpretation of these datausing in vivo disease modeling approaches provides helpful input to inform Medical Genetics clinical practice. Neurodevelopmental disorders, including intellectual disability and autism spectrum disorder, pose a major challengefor genomic data interpretation and disease modeling, given the extensive locus heterogeneity, high contribution of de novo variation to etiologic burden and low accessibility of cell types of interest. Using anatomical surrogate phenotypes in zebrafish, we established relevance to disease and tested pathogenicity of point mutations in novel neurodevelopmental disease causing genes RORA and SIN3B. First, we categorized the RORA-associated disorder in two clinical subtypes depending on the presence of cerebellar features present in addition to intellectual disability and autism spectrum disorder. Nonsynonymous variant testing in zebrafish indicated that there was a diverse direction of variant effect, which was consistent with the clinical subtypes observed. Additionally, we supported SIN3B involvement in a syndromic intellectual disability syndrome by demonstrating that disruption of craniofacial architecture, a comorbid feature, was caused by sin3b targeting in zebrafish. This work highlights the utility of the zebrafish model organism as an informative experimental tool for variant interpretation in genomic medicine, especially in neurodevelopmental disorders

Objectifs : Le gène SHANK3 code pour une protéine dite d’« échafaudage » localisée dans les synapses des neurones glutamatergiques. Elle est nécessaire au bon assemblage des protéines de la densité postsynaptique et est cruciale pour une transmission synaptique efficace. Des anomalies génétiques conduisant à la diminution de la protéine SHANK3 sont impliquées dans plusieurs maladies psychiatriques, incluant des formes génétiques de troubles du spectre autistique ainsi que la schizophrénie. Les mutations étant hétérozygotes, il serait théoriquement possible d’augmenter l’expression de la protéine SHANK3 en augmentant la transcription de l’allèle sain par des traitements chimiques. Cependant, la régulation transcriptionnelle du gène SHANK3 est très peu connue dans les neurones humains par manque de modèles cellulaires pertinents. L’objectif de mon travail de thèse a été de tirer avantage des propriétés d’autorenouvellement et de pluripotence des cellules souches pluripotentes humaines (Human Pluripotent Stem Cells, hPSC) pour produire une grande quantité de neurones humains glutamatergiques in vitro puis de les utiliser comme ressource cellulaire pour développer une technique de criblage à haut débit afin d’identifier des modulateurs de la transcription du gène SHANK3. Résultats : Des précurseurs neuronaux ont été dérivés à partir d’une lignée de cellules souches embryonnaires humaines (SA001, 46 XY, Cellartis, Suède) puis différenciés pendant 14 jours, dans des plaques 384 puits, afin d’obtenir une population composée d’au moins 70 % de neurones corticaux glutamatergiques. Une méthode à haut débit automatisée et miniaturisée basée sur la technique FastLane (Qiagen) a été développée pour extraire les ARNm directement à partir des plaques 384 puits. Les variations d’ARNm de SHANK3 induites par les différents traitements ont ensuite été quantifiées par qPCR Taqman en duplex, en normalisant avec le gène de ménage Cyclophiline A, et en rapportant aux niveaux d’ARNm de neurones non traités (Méthode de 2-ΔΔCt). Un criblage sur 205 composés, incluant des inhibiteurs de kinase, des régulateurs épigénétiques et des médicaments repositionnables, a été réalisé et 28 hits augmentant de plus de 30 % l’ARNm de SHANK3 ont été découverts. Seize composés ont été confirmés par des expériences de dose réponses sur l’ARNm de SHANK3. Des expériences d’immunofluorescence par imagerie à haut contenu ont confirmées que 4 composés augmentaient de façon significative les niveaux de la protéine SHANK3 dans le réseau neuritique, incluant des inhibiteurs de la kinase cycline dépendante 5 (Cdk5) avec la roscovitine et le lithium (régulateur d’humeur), l’antiépileptique acide valproïque et l’antipsychotique fluoxétine. Des mesures fonctionnelles de flux calcique ont validé l’effet du lithium et de l’acide valproïque sur la force synaptique glutamatergique. Enfin, le potentiel de ces composés a également été exploré sur des neurones différenciés à partir de cellules souches induites à la pluripotence (Induced Pluripotent Stem Cells, iPSC) d’individus autistes portant une mutation sur le gène SHANK3. Conclusion : Cette étude démontre qu’il est possible d’identifier des voies de régulation de protéines clés synaptiques, comme SHANK3, par méthode de criblage à haut débit en utilisant des neurones humains dérivés d’hPSC, incluant des neurones représentatifs d’individus autistes avec la technologie iPSC. Cette nouvelle approche devrait permettre une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires responsable de l’autisme et la découverte de nouveaux composés thérapeutiques, personnalisables à de sous-groupes de sujets autistes classifiés en fonction du gène ou de la voie de signalisation à corriger plutôt qu’en fonction de leurs symptômes cliniques hétérogènes
Aims: The SHANK3 gene codes for a scaffold protein located in synapses of glutamatergic neurons. It plays a crucial role in the postsynaptic density assembly and in controlling glutamatergic synaptic transmission. Genetic anomalies leading to a decrease in SHANK3 protein expression are implicated in several psychiatric conditions, including genetic forms of autism spectrum disorders and schizophrenia. Mutations being heterozygous, treatments that increase SHANK3 protein through transcriptional regulation may be therapeutically useful. However, little is known about SHANK3 gene transcriptional regulation in human neurons because of the lack of a relevant cellular model. Here I took advantage of the self-renewing and pluripotency properties of human pluripotent stem cells (hPSC) to produce a large amount of human glutamatergic neurons in vitro and use them as a cellular resource to develop a large-scale screening strategy to identify SHANK3 gene transcription modulators. Results: Neuronal precursors were differentiated from one human embryonic stem cell line (SA001, 46 XY, Cellartis, Sweden). Cultures containing more than 70% of neurons with a cortical glutamatergic phenotype were reproducibly obtained in 384-well plates upon 14 days of precursor differentiation. Automated and high-throughput mRNA extraction was performed using Fastlane technology (Qiagen) in 384-well plates. SHANK3 mRNA levels were quantified using duplex Taqman qPCR, normalized to Cyclophilin A mRNA levels, then to SHANK3 mRNA levels of vehicle-treated cells in order to determine SHANK3 mRNA variations induced by the compound treatment (2-ΔΔCt method). A screening assay was conducted on 205 compounds, including kinase inhibitors, epigenetic regulators and repositionable marketed drugs, and 28 compounds successfully passed the hit selection criteria yielding SHANK3 mRNA increases of at least 30% from mean control values with a statistical cut-off of 2 standard deviation. Sixteen compounds were confirmed by dose-response experiments on SHANK3 mRNA. Further immunofluorescence studies using high content imaging confirmed that 4 compounds increased levels of SHANK3 protein in the neuritic network. Thus, this screening identified as SHANK3 regulators 2 Cyclin-dependent kinase 5 (Cdk5) inhibitors the lead molecule, roscovitine and the mood regulator, lithium; the antiepileptic drug valproïc acid and the antipsychotic fluoxetine. In addition, functional calcium flux experiments validated lithium and valproïc acid effect on glutamatergic synaptic strength. Finally, the compounds were also tested on neurons differentiated from induced pluripotent stem cells (iPSC) of autistic patients bearing SHANK3 mutation. Conclusion: This study demonstrates that cellular pathways regulating a key synaptic protein, SHANK3, can be explored on a large scale using hPSC-derived neurons, including autistic individuals neurons using iPSC technology. This approach should help improving knowledge of the molecular mechanisms responsible of autism and promote the discovery of new therapeutic compounds, personalized to autistic subgroups of individuals stratified according to gene or pathway dysfunction rather than according to clinical heterogeneous symptoms

L'objectif général de cette thèse était de mieux caractériser les processus cognitifs et émotionnels guidant la prise de décision à risque. En adoptant une perspective intégrative, regroupant les approches de la psychologie du développement, de la psychologie cognitive et de la psychopathologie, nous avons successivement examiné (i) les mécanismes cognitifs et émotionnels conduisant des adultes à être susceptibles à l'un des principaux biais décisionnels, l'effet du cadre, (ii) la relation entre la prise de risque et la capacité de régulation émotionnelle au cours du développement, (iii) l'influence de l'aversion au risque des individus ayant un Trouble du Spectre de l'Autisme (TSA) sur leur rationalité dans une tâche expérimentale de prise de décision. Notre première étude, réalisée auprès d'adultes typiques, a confirmé expérimentalement que les processus émotionnels d'attraction aux gains sûrs et d'aversion aux pertes sûres hypothétisés par Daniel Kahneman étaient bien au cœur de la susceptibilité à l'effet du cadre. De plus, le contraste de plusieurs conditions expérimentales a confirmé la robustesse de ces processus émotionnels et a permis d'identifier qu'un facteur méthodologique variant entre les deux principales tâches d'effet du cadre modérait la susceptibilité à l'effet du cadre. Notre seconde étude, réalisée auprès d'enfants, d'adolescents et d'adultes typiques, a exploré la relation entre le développement d'une stratégie de régulation émotionnelle (la réévaluation cognitive) et le développement de la prise de décision à risque et de la susceptibilité à l'effet du cadre. Nos résultats ont montré que les adolescents prenaient plus de risques que les enfants ou les adultes mais révélaient que cette hausse de prise de risque était limitée aux situations comportant de faibles chances de succès. De plus, nous n'avons trouvé aucune différence intergroupe quant à l'utilisation de la réévaluation cognitive ou la susceptibilité à l'effet du cadre. Dans une troisième étude, nous avons exploré les capacités de prise de décision de personnes ayant un TSA. Afin d'explorer la relation entre aversion au risque et rationalité chez les personnes ayant un TSA, nous avons adapté un paradigme d'effet du cadre afin de créer des situations où l'aversion au risque pouvait alternativement être une stratégie plus avantageuse, aussi avantageuse ou moins avantageuse que la prise de risque. Nos résultats ont montré que les participants ayant un TSA prenaient systématiquement moins de risques que les participants contrôle lorsque l'aversion au risque était plus avantageuse, ou aussi avantageuse que la prise de risque. En revanche, lorsque l'aversion au risque était moins avantageuse que la prise de risque, les deux groupes manifestaient un pattern de décision similaire. En conclusion, ces différentes études permettent d'enrichir la connaissance des processus émotionnels et cognitifs guidant la prise de décision à risque et la susceptibilité au principal biais décisionnel au cours du développement typique et chez les personnes ayant un TSA
This thesis aimed to provide a better understanding of cognitive and emotional processes underlying the decision under risk. Adopting an integrative perspective that includes approaches of developmental psychology, cognitive psychology and psychopathology, we have successively examined (i) cognitive and emotional processes underlying one of the major decisional bias, the framing effect, (ii) the relationship between risk-taking, framing susceptibility and emotion regulation during development, (iii) the role of risk-aversion in rationality of individuals with Autism Spectrum Disorders (ASD) in experimental situations. Our first study, analyzing decisions of adults with typical development, has experimentally confirmed that emotional processes of attraction to sure gains and aversion to sure losses hypothesized by Daniel Kahneman are at the core of framing susceptibility. Moreover, the contrast of several conditions has confirmed the robustness of these emotional processes and allowed to identify that one methodological factor varying between the two main framing tasks moderates framing susceptibility. Our second study, analyzing decisions of children, adolescents and adults with typical development, has explored the relationship between the development of an emotion regulation strategy (cognitive reappraisal) and the development of risk-taking and framing susceptibility. Our results showed that adolescents took more risks than children or adults but this increase in risk-taking was limited to situations with a high level of risk. We found no group differences on the frequency and the efficacy of using cognitive reappraisal and on framing susceptibility. Our third study assessed decision-making of adults with ASD. In order to explore the role of risk-aversion in rationality in individuals with ASD, we have adapted a framing paradigm to create situations in which risk-aversion was alternatively more rational, less rational, or neither more nor less rational than risk-taking. Results showed that participants with ASD took fewer risks than control participants when risk-aversion was more, or as advantageous as risk-taking. In contrast, when risk-aversion was less advantageous than risk-taking, both groups adopted a similar decision pattern. In conclusion, these studies expand knowledge on cognitive and emotional processes underlying the decision under risk and framing susceptibility during typical development and in individuals with ASD

A partir d’une expérience clinique pédopsychiatrique réalisée dans le dispositif d’un secteur de psychiatrie infanto juvénile, ce travail tend à expliciter les particularités de fonctionnements psychopathologiques d’enfants présentant un diagnostic de Trouble Envahissant du Développement (TED) tel que décrit dans la Classification Internationale des Maladies de l’Organisation Mondiale de la Santé dans sa 10éme version (CIM10).La réalisation d’une revue de la littérature inscrite dans une perspective historicisante et compréhensive de la construction de l’ensemble nosographique des TED nous a permis de générer l’hypothèse que la position autistique serait corrélée de manière privilégiée aux catégories diagnostiques dénommées TED Autistique et recouvrant les catégories diagnostiques F84.0 d’autisme infantile et F84.5 de syndrome d’Asperger de la CIM 10 et que la position psychotique est corrélée de manière privilégiée aux catégories diagnostiques dénommées TED Non Autistique et recouvrant les catégories diagnostiques F84.1 Autisme atypique et F84.8 Autres TED de la CIM 10.Dans le cadre de ce travail, nous avons pu réaliser une étude rétrospective d’une population clinique d’enfants à partir de données recueillies dans le cadre des évaluations pluridisciplinaires portées par le Centre Ressource Autisme du Nord Pas de Calais.Au vu des éléments analysés dans le cadre de cette recherche, un élément de différenciation possible entre les deux groupes de sujets s’organise autour des capacités de repérage et de la prise en compte des aspects affectifs et émotionnels dans le rapport au Monde. Ce travail, portant sur l’étude de particularités de fonctionnement psychopathologique des enfants présentant un TED, s’inscrit dans le l’objectif de pouvoir contribuer à l’élaboration d’un projet thérapeutique, pédagogique et d’accompagnement personnalisé et le plus ajusté aux besoins mis en évidence
From clinical experience of psychiatry practice in a French department for mental health, this work is focused on defining psychopathological specificities which are encountered in children with Pervasive Developmental Disorders (PDD) from described in ICD 10.A literature review from a historical and comprehensive perspective has allowed us to generate a research hypothesis. The autistic position would be correlated with autistic PDD and the psychotic position would be correlated with non-autistic PDD.For this project, we implemented a retrospective study based on a clinical population of children who have been evaluated with standard multidisciplinary assessments, done in the Nord-Pas de Calais’s Centre Resource Autisme.Through different observations, we could support the hypothesis that there is a difference between autistic PDD children and non-autistic PDD children in their affective and emotional relationship with the World.Thanks to this description of psychopathological particularities, this study takes us a step closer to offering each child with PDD the best individual support possible

Cette thèse a pour objectif d’investiguer le développement social et langagier des enfants et adolescents présentant un TSA à travers l’étude des aspects non-littéraux du langage. Notre première étude explore les trajectoires développementales des processus inférentiels sociaux et langagiers sous-tendant la compréhension de cette dimension implicite du langage, ainsi que leurs facteurs prédictifs. Cette étude longitudinale a été menée auprès de 12 enfants et adolescents avec un TSA comparativement à leurs témoins. Notre seconde étude concerne l’élaboration et l’évaluation d’un groupe d’entraînement aux habiletés sociales (GEHS) pour quatre adolescents porteurs d’un TSA. Cet accompagnement a été pensé comme une piste de remédiation aux difficultés inférentielles sociales et langagières présentées par les personnes avec un TSA. Plutôt qu’un déficit global stable, les résultats de la première étude mettent en avant une altération partielle et évolutive des capacités inférentielles chez les participants avec un TSA. Concernant les facteurs prédictifs explorés (âge chronologique, niveau langagier, fonctions exécutives), les performances de tous les participants sont associées à l’âge chronologique. Parmi les fonctions exécutives, seule la mémoire de travail apparaît comme un facteur prédictif, et uniquement pour les participants avec un TSA. Concernant notre seconde étude, nos résultats mettent en évidence l’effet bénéfique du GEHS mis en place pour les quatre adolescents ayant participé. Nos travaux ouvrent des perspectives en termes d’évaluation et de remédiation pour favoriser le développement des capacités inférentielles chez les personnes avec un TSA
The aim of this thesis is to investigate the social and language development of children and adolescents with Autism Spectrum Disorder (ASD) through the study of the non-literal aspects of language. Our first study explores the developmental trajectories of the social and language inferential processes underlying the understanding of this implicit dimension of language, as well as their predictive factors. This longitudinal study involved 12 children and adolescents with ASDs compared to their controls. Our second study involved the development and evaluation of a social skills training group (SSTG) for four adolescents with ASDs. This support was designed to address the social and language difficulties of people with ASD. Rather than a stable global deficit, the results of the first study highlight a partial and progressive alteration of the inferential capacities of the participants with an ASD. Regarding the predictive factors explored (chronological age, language level, executive functions), the performance of all participants was associated with chronological age. Among executive functions, only working memory appears as a predictive factor, and only for participants with an ASD. Concerning our second study, our results highlight the beneficial effect of the SSTG implemented for the four adolescents who participated. Our work opens perspectives in terms of evaluation and remediation to promote the development of inferential capacities in people with an ASD

Cette thèse a eu pour objectif de contribuer à la compréhension de deux troubles du langage: ceux associés aux troubles du spectre autistique et la dyslexie. Les récentes avancées sur les mécanismes neuraux de segmentation acoustique du signal de parole indiquent le rôle majeur des oscillations qui offrent des fenêtres d'intégration temporelle à l'échelle de la syllabe et du phonème, unités linguistiques ayant un sens. À l'aide d'enregistrements simultanés d'EEG et d'IRM fonctionnelle durant la visualisation d'un film et au repos, nous avons étudié les rythmes corticaux auditifs et leur topographie chez des sujets sains, autistes et dyslexiques. Nous avons montré que les sujets dyslexiques et les sujets autistes montrent une sensibilité atypique à la structure syllabique et à la structure phonémique. L'activité gamma et l'activité thêta ne s'engagent pas de façon synergique dans l'autisme. L'activité thêta dans le cortex auditif gauche échoue à suivre les modulations de l'enveloppe temporelle du signal de parole dans l'autisme et à potentialiser l'activité gamma qui encode les détails acoustiques. Les troubles du langage dans l'autisme résultent d'une altération du couplage des oscillations lentes et rapides, perturbant le décodage neural du signal de parole. Dans la dyslexie, l'activité corticale auditive thêta n'est pas altérée, et l'activité de modulation de l'activité gamma par l'activité thêta préservée, rendant possible le décodage phonémique, bien qu'atypique. Dans les deux pathologies, ces altérations de l'activité oscillatoire dans le cortex auditif entraînent une altération de la connectivité fonctionnelle entre le cortex auditif et les autres aires du langage
This research aimed to better understand two language disorders : those associated with autism spectrum disorder and dyslexia. Recent advances indicate how cortical collective neural behaviour intervene in speech segmentation and decoding. Cortical oscillations allow integration temporal windows at syllabic (4-7 Hz) and phonemic (25-35 Hz) time scale, resulting in chunking continuous speech signal into linguistically relevant units. We measured slow fluctuations of rhythmic cortical activity and their topography in healthy subjects, in subjects with autism spectrum disorder and in dyslexic subjects using combined fMRI and EEG. We showed that the sensitivity to syllabic and phonemic density is atypical in dyslexia and in autism. In autism gamma and theta activity do not engage synergistically in response to speech. Theta activity in left auditory cortex fails to track speech modulations and to down-regulate gamma oscillations that encode speech acoustic details. The language disorder in autism results from an altered coupling of slow and fast oscillations that disrupts the temporal organization of the speech neural code. In dyslexia, theta activity is not altered and theta-paced readout of gamma activity is preserved, enabling the phonemic decoding, even atypical (faster). In both pathologies, auditory oscillatory anomalies lead to atypical oscillation-based connectivity between auditory and other language cortices

Les troubles du spectre autistique (TSA) sont des troubles psychiatriques neurodéveloppementaux caractérisés par des altérations de l’interaction et de la communication sociales ainsi que des comportements stéréotypés et des intérêts restreints. Les TSA sont fortement associés à des composantes génétiques et en particulier avec le gène SHANK3, codant pour une protéine d'échafaudage dans la densité post-synaptique des synapses glutamatergiques. L’objectif de ce doctorat est de caractériser un modèle de souris Shank3 et de mieux comprendre les régions du cerveau affectées par la délétion de Shank3. Nous avons caractérisé les souris au niveau comportemental (une étude longitudinale entre trois et douze mois) et au niveau moléculaire (analyse du transcriptome en utilisant le séquençage de l'ARNm). À l'âge de trois mois, nous avons observé une diminution de l'activité locomotrice, une augmentation des comportements stéréotypés et une motivation sociale accrue au cours d'interaction libre chez les souris Shank3-/- en comparant aux souris Shank3+/+. Lorsque nous avons testé les animaux à l'âge de 8 et 12 mois, nous avons observé une détérioration du phénotype chez les souris Shank3- / - en vieillissant, en particulier pour les comportements stéréotypés. Lors de l’analyse du transcriptome, nous avons révélé, au niveau du striatum, une altération de l'expression génique des neurones sensibles à la dopamine, les neurones épineux moyens, ainsi que des problèmes de la signalisation post-synaptique. Ainsi, ce projet fournit une caractérisation complète d'un modèle murin de l’autisme. Il met en lumière les mécanismes moléculaires éventuellement impliqués chez les patients atteints de TSA et portant une mutation dans SHANK3. Cette idée pourrait révéler une nouvelle approche thérapeutique pour les patients ciblant le déséquilibre dans les neurones du striatum
Autism spectrum disorders (ASD) are neurodevelopmental psychiatric disorders characterized by alterations in social interactions and communications as well as stereotyped behaviours and restricted interests. Mutations in genes coding synaptic proteins are strongly associated with ASD and more specifically SHANK3, encoding for a scaffolding protein in the post-synaptic density of glutamatergic synapses. The aim of the present PhD thesis is to characterise a mouse model deleted for exon 11 in Shank3 and to better understand the brain regions affected by this mutation. We characterised the mice at the behavioural level (a longitudinal study between three and twelve months of age) and at the molecular level (transcriptome analysis using mRNA sequencing). At three months of age, we observed a decreased locomotor activity, increased stereotyped behaviour and increased social motivation during free interaction in Shank3-/- mice compared to Shank3+/+ mice. When testing animals at 3, 8, and 12 months of age, we noticed a worsening of the phenotype in Shank3-/- mice while ageing, especially in self-grooming behaviour. When exploring the transcriptomic, we revealed an impairment of gene expression of striatal neurons sensitive to dopamine, the medium spiny neurons, as well as post-synaptic signalling in striatum. Altogether, this project provides a comprehensive characterisation of a mouse model of ASD. It sheds some light on the molecular mechanisms possibly involved in patients with ASD mutated in SHANK3. This insight could reveal new therapeutic approaches targeting the imbalance in dopaminosensitive neurons

Objet mineur des sciences sociales, la germanité en Europe est demeurée jusqu’à une période récente dans l’ombre de l’alliance et de la filiation. La relation de germanité est pourtant la relation de parenté a priori la plus longue à l’échelle d’une vie. Elle est également immuable et participe de la définition de la personne. Corollaire de cet apparent désintérêt : l’étude de la germanité occidentale n’est pas constituée en champ à proprement parler ; aucune unité théorico-méthodologique ne coalise les recherches existantes sur les frères et sœurs. Cette thèse poursuit donc deux objectifs indissociables : contribuer à la définition d’une anthropologie de la germanité en procédant à une analyse ethnographique de la germanité dans la France contemporaine au prisme des troubles du spectre autistique. Deux étapes préalables ont conditionné la mise en œuvre du premier objectif : (1) comprendre comment les sciences sociales – particulièrement l’anthropologie, le droit et la sociologie – se sont saisies des frères et sœurs pour (2) créer les conditions méthodologiques d’une approche anthropologique du rapport de germanité. Les deux premières parties de cette thèse traitent prioritairement de ces étapes. Le second objectif, consistant à saisir la germanité en pratique, s’est déployé à partir de l’hypothèse selon laquelle la présence au sein d’un groupe de germains d’un individu présentant des troubles autistiques offrait un prisme à travers lequel regarder les normes et pratiques contemporaines de la germanité. La troisième partie expose et met donc en regard un ensemble de cas construits au terme d’une enquête empirique mêlant pratiques d’entretien et d’observation. Contrairement à la filiation et à l’alliance, le rapport de germanité est peu déterminé par le droit. Il n’existe pas d’obligation mutuelle légale entre germains. Il est toutefois indéniable que des formes d’obligation morale s’expriment et se manifestent entre germains notamment lorsque l’un d’eux est en situation de vulnérabilité ou de dépendance. Cette thèse s’attache donc à décrire les ressors complexes de l’obligation morale à l’échelle des rapports de germanité. Elle rend compte des contradictions sur lesquelles se fonde le rapport de germanité dans la parenté française contemporaine et documente la façon dont ces contradictions trouvent à s’exprimer aux plans pratique et affectif dans l’exercice ordinaire de la germanité en présence d’un germain dépendant
Siblingship in Europe is a minor part of social studies. Until recently, the subject was overshadowed by alliance and filiation. However, siblingship theoretically represents the lengthiest relation of kin throughout one’s life. It is also immutable and plays a part in the definition of the individual. As a corollary to this apparent indifference, the study of Western siblingship does not constitute a field per se. No unity of theory and methodology exists to bring together the existing research on brothers and sisters. This dissertation, therefore, has two inseparable objectives: to contribute to the definition of an anthropology of siblingship, with an ethnographic analysis of siblingship in contemporary France seen through the prism of autistic spectrum disorders. Two preliminary stages have influenced the implementation of the first objective: (1) understanding how social studies –especially anthropology, law and sociology– have engaged with the topic of brothers and sisters to (2) creating the methodological conditions of an anthropological approach of siblingship. The first two parts of this dissertation deal foremost with these stages. The second objective –understanding siblingship in practice– developed from this hypothesis: the presence of an individual displaying autistic disorders among a group of siblings offered a prism through which the norms and practices of contemporary siblingship could be observed. The third part presents and compares a body of case studies developed during an empirical survey involving interviews and observations. Unlike filiation and alliance, the law does not clearly outline siblingship. There are no legal mutual requirements between siblings. However, forms of moral obligations are undeniably expressed and manifested between siblings, particularly in situations of vulnerability or dependence. This dissertation undertakes a description of the intricate workings of moral obligation within siblingship. It reveals the contradictions upon which siblingship relationships are based in French contemporary kinship and documents how these contradictions are expressed in practice and in emotion in the ordinary exercise of siblingship in the presence of a dependent sibling

Le déficit de Théorie de l’Esprit (TE), c'est-à-dire de la capacité à prédire et à interpréter le comportement d’autrui sur la base des états mentaux (e.g., pensées, désirs, croyances) qu’on lui prête, reste un problème cognitif majeur dans les Troubles du Spectre Autistique (TSA). D'après la littérature différentes composantes syntaxiques et exécutives sont susceptibles d’intervenir dans la compréhension des états mentaux. Dans ce travail de thèse nous nous sommes intéressées à l’apport de la syntaxe d’enchâssement (i.e., Phrases Complétives, PC ; Phrases Relatives, PR) ainsi qu’au rôle des Fonctions Exécutives (FE) telles que l’inhibition, la flexibilité et la Mémoire de Travail (MT). Les objectifs principaux de cette thèse étaient : (1) Évaluer le développement de la TE au-delà de l’attribution de Fausses Croyances (FC) et indépendamment du langage chez les enfants avec ou sans TSA, (2) Déterminer quelles composantes syntaxiques et exécutives sont les plus utiles à la TE, (3) Évaluer l’évolution des liens entre syntaxe, Fonctions Exécutives (FE) et TE au cours du développement et (4) Évaluer l’existence de déficits syntaxiques et exécutifs ainsi que la nature des stratégies de compensation de la TE dans les TSA. Sur la base de nos résultats, à plus long terme nous souhaitons développer des protocoles de remédiation de la TE ciblant les fonctions cognitives qui la sous-tendent en fonction de l’âge des individus. Pour cela, nous avons mené plusieurs études comportementales chez des enfants et des adultes avec ou sans TSA en utilisant des tâches de TE à la demande verbale et exécutive réduite. Nos travaux ont mené à la créaction d’un outil permettant d’évaluer ledéveloppement de la TE au-delà des tâches de FC et en minimisant l’impact des variables confondues telles que le langage. Ils ont également permis de mettre en évidence une implication particulière des PC et de la MT pour la TE pendant l’enfance mais pas à l’âge adulte, suggérant que ces composantes cognitives sont utiles au développement de la TE plutôt qu’au raisonnement de TE en tant que tel. Nos résultats n’ont pas toujours permis de mettre en évidence l’existence de déficits syntaxiques ou exécutifs dans les TSA. Ceci suggère que ces déficits ne sont peut-être pas présents chez tous les individus avec TSA et soulèvent également l’importance d’utiliser des tâches écologiques pour évaluer la présence de déficits subtils. Par ailleurs, l’étude de la nature des stratégies de compensation de la TE dans les TSA s’est avérée plus compliquée que prévue. Nous suggérons que cela provient de la difficulté à identifier précisément les individus qui les mettent en oeuvre
Theory of Mind (ToM), that is to say the ability to predict and interpret others’ behavior based on their mental states (e.g., thoughts, desires, beliefs) is affected in Autism Spectrum Disorders (ASD). According to the literature, several syntactic and executive abilities are likely to be implied in mental state understanding. In this thesis, we were interested in the role of the syntax of embedding (i.e., Complement Sentences, CS; Relative Clause Sentences, RCS) and in the role of Executive Functions (EF) such as inhibition, flexibility and Working Memory (WM). The main goals of this thesis were to (1) Assess ToM development beyond False Belief (FB) attribution and independently from language in children with or without ASD, (2) Determine the syntactic and executive components that are the most useful for ToM, (3) Highlight the evolution of the links between syntax, Executive Functions (EF) and ToM during development (4) Identify the existence of syntactic and executive deficits, as well as the nature of compensation strategies for ToM in ASD. The long term goal was to allow the development of remediation protocols for ToM targeting cognitive abilities which underlie it depending on people’s age. For that purpose, we ran several behavioral studies in children and adults with or without ASD using ToM tasks entailing reduced verbal and executive demands. Our work lead to the creation of a tool enabling the assessment of ToM development beyond FB tasks while minimizing the impact of confounding variables such as language. Our findings highlighted a particular role of CS and WM in ToM during childhood but not during adulthood, suggesting that these cognitive abilities are useful for ToM development rather than ToM reasoning per se. Our results did not always highlight the existence of syntactic and executive deficits in ASD and thus illustrated the marked heterogeneity of these skills in this population but also importance of using ecological tasks to assess subtle deficits. Moreover, the study of the nature of compensation strategies for ToM in ASD turned out to be more challenging than expected and we propose that this may have resulted from the difficulty to precisely identify peoplewho implement them

L’utilisation des robots comme médiation thérapeutique pour les personnes présentant un Trouble du Spectre Autistique (TSA) est une pratique en plein essor. C’est en effet une méthode encourageante pour favoriser le développement de compétences sociales. De nombreuses expériences sont actuellement menées. Cependant, dans toutes les approches existantes, le paradigme du robot-compagnon est utilisé : le robot est programmé pour présenter des comportements pré-établis. Le projet Rob’Autisme propose une approche alternative : le robot est utilisé comme extension pour faire ou dire des choses. Les sujets présentant un TSA le programment et, par son truchement, agissent librement sur leur environnement social.De plus, ce projet inclut l’idée qu’ils pourront ensuite interagir avec les autres sans le robot. Cette thèse vise à comprendre l’intérêt de cette approche et évaluer les effets de la participation sur les interactions sociales. Durant deux ans, des groupes avec six adolescents ont été organisés et analysés à partir de méthodes quantitatives et qualitatives. Ces analyses montrent que cette approche favorise la tendance à aller vers les autres et interagir avec eux. Ce résultat est en outre généralisé à l’extérieur
The use of robots as a therapeutic mediator for peolple with Autism Spectrum Disorder (ASD) is a topic which tends to develop. Indeed, it is a promising method to promote the development of social skills. Many experiments are carried out currently. But in all existing approaches, the companion robot paradigm is used : the robot is programmed to present some pre-established behaviors. Rob’Autism Project propose an alternative approach : the robot is used as an extension for doing or talking things. The autistic subjects program it and therefore act on the social environment freely. This project includes ideas that they will be able to interact with the others without the robot. This thesis aims to understand the interest of this approach and asses the effects of participation on the social interactions. During two years, groups have been set up and analyzed with quantitative and qualitative methods. These analysis show that this approach favors the tendency to go towards the others and interact with them. This result is generalized outside the group

L'interaction sociale représente l’une des difficultés majeures des patients atteints de troubles envahissants du développement (TED). Or, la perception des mouvements humains contribue à la mise en place des comportements sociaux et représenterait un « marqueur » du développement de la cognition sociale. Cette étude de suivi du regard et de pupillométrie visait à caractériser l’attention visuo-spatiale et la charge cognitive au cours de la perception de mouvements biologiques humains porteurs d'intention sociale (MHS) chez 139 participants typiques (PaTYP) et 62 patients atteints d’un TED (PaTED). Chez les PaTYP, l’exploration augmente pour les MHS. Chez les PaTED, un déficit d’exploration des MHS est corrélé à la sévérité de la symptomatologie autistique globale. Ces anomalies de l’attention visuo-spatiale des PaTED réduiraient leur accès à l’information sociale et pourraient participer au trouble de l’interaction sociale et de la communication
Social interaction is one of the main difficulties for patients with pervasive developmental disorders (PDD). However, the perception of human movement contributes to the development of social behavior and represents a "marker" for the development of social cognition. This eye tracking and pupillometric study aims to characterize the visuospatial attention and cognitive load during perception of social human biological motion (SHM) in 139 typical participants (PaTYP) and 62 patients with ASD (PaTED). In PaTYP, exploration increases for SHM. In PaTED, deficit of the exploration of MHS is correlated with the severity of the global autistic symptomatology. These abnormalities of visuospatial attention in PaTED could reduce their access to social information and participate in social interaction and communication disorders

La déficience intellectuelle (DI) et les troubles du spectre autistique (ASD) sont deux troubles neurodéveloppementaux (NDD) présentant de nombreux chevauchements génétiques et phénotypiques ainsi qu’un biais de sexe important, avec plus de garçons atteints (1,4x plus pour la DI et 4x plus pour l'ASD). Au sein de notre laboratoire, le taux de diagnostic des patients souffrant de DI et/ou d’ASD est significativement plus élevé chez les filles que chez les garçons. De façon surprenante, nous n’avons pas observé de différence significative entre filles et garçons au niveau de la proportion de mutations pathogènes sur le chromosome X (5,3% versus 7,6%), confirmant ainsi que les mutations causales totalement pénétrantes sur ce chromosome ne peuvent pas expliquer la totalité de l’excès de garçons atteints de DI ou d'ASD. Nous avons donc choisi d’étudier une autre des hypothèses, plus environnementale, qui pourrait rendre le cerveau masculin plus susceptible au développement de NDD : le rôle des androgènes au cours du développement du cerveau. J'ai étudié l’effet de ces hormones masculines dans des précurseurs neuronaux humains (hNSCs) et observé que les androgènes augmentent la prolifération des hNSCs et les protègent contre la mort cellulaire en conditions stressantes. J'ai également mis en évidence que les androgènes, via leur récepteur (le récepteur aux androgènes), régulent une centaine de gènes dans les hNSCs avec, parmi eux, un enrichissement en gènes connus pour être différentiellement exprimés chez les individus avec ASD (dont NRCAM et FAM107A). La régulation de ces gènes par les androgènes pendant le développement du cerveau pourrait ainsi participer à la sensibilité accrue du cerveau masculin, exposé à d'autres facteurs génétiques et environnementaux, à développer une NDD
Intellectual disability (ID) and autism spectrum disorders (ASD) are two common neurodevelopmental disorders (NDD) with many genetic and phenotypic overlaps. Another common feature is the existence of a gender bias, very strong for ASD (4 males for 1 female) and notable for ID (1.4:1). In our team, the diagnostic yield of patients affected by ID with or wihout ASD is significantly higher in girls than in boys. Surprisingly, we did not observe a significant difference between girls and boys in the proportion of pathogenic mutations on the X chromosome (5.3% versus 7.6%), confirming that rare and fully penetrant mutations on this chromosome can not explain the totality this male bias observed in ID and ASD. We have therefore chosen to study another hypothesis, more environmental, which could make the male brain more susceptible to develop NDD: the role of androgens during brain development. I studied the effect of these male hormones in human neuronal precursors (hNSCs) and observed that androgens increase the proliferation of hNSCs and protect them against cell death under stressful conditions. I also showed that androgens, via their receptor (the androgen receptor), regulate a hundred genes in hNSCs with, among them, an enrichment of genes known to be differentially expressed in individuals with ASD (e.g NRCAM and FAM107A). The regulation of these genes by androgens during brain development could thus contribute to the increased sensitivity of the male brain, exposed to other genetic and environmental factors, to develop an NDD

L'emploi massif de pesticides dans le monde entraîne une pollution de tous les milieux et une contamination des denrées alimentaires par de multiples résidus. De nombreuses études épidémiologiques montrent des corrélations entre une forte exposition aux pesticides et des pathologies neurodéveloppementales comme l’autisme ou le trouble du déficit de l'attention avec ou sans hyperactivité. Le neurodéveloppement correspond à une période de susceptibilité aux polluants environnementaux et selon l’hypothèse d’Arendt, des altérations au cours du neurodéveloppement, et en particulier la corticogénèse, pourraient avoir des répercussions sur le vieillissement du cerveau en favorisant le développement de maladie neurodégénératives. Cependant, il est difficile d’un point de vue épidémiologique de déterminer l’impact d’une exposition in utero aux faibles doses de pesticides et tout au long de la vie sur le cerveau humain. Il est donc important de mimer cette contamination silencieuse sur des modèles animaux. Après avoir montré qu’une exposition chronique à de faibles doses de fongicides (cyprodinil, mépanipyrim, pyriméthanil) induisait une aggravation des marqueurs de la maladie d’Alzheimer (MA) dans le modèle de souris transgénique J20, nous nous sommes demandés si une exposition in utero à ces mêmes composés pouvait induire des défauts neurodéveloppementaux et si ces défauts pouvaient conduire au cours du vieillissement à une dérégulation des marqueurs de la MA. Partant de cette hypothèse, nous avons mis en place un modèle de contamination mère-enfant, dans lequel des femelles sauvages ont été exposées durant la gestation, soit à un fongicide seul, soit au cocktail des trois fongicides (cyprodinil, mépanipyrim et pyriméthanil) à la dose de 0.1 μg/L/pesticide (dose réglementaire autorisée dans l’eau du robinet en Europe). Une première étude du cerveau des nouveau-nés, à 3 jours post-natal (P3), a montré que l’exposition gestationnelle aux fongicides a un impact sur la neurogenèse avec une augmentation des précurseurs neuraux et des neurones immatures, et une diminution des neurones matures, en lien avec la voie de signalisation PI3K/Akt et Wnt/β-caténine. Une extraction des cellules souches neurales adultes des souris traitées pendant 4 mois, a mis en évidence une augmentation de leurs propriétés de prolifération et de différenciation mais paradoxalement à une réduction de leur propriété migratoire. De plus, des modifications de l’expression de protéines post-synaptiques telle que PSD95 et les récepteurs NMDA ont été mises en évidence. Pour aller plus loin, nous avons analysé l’activité synaptique hippocampique des souris exposées in utero au cocktail de fongicides à P10, P18 et P30. Les résultats ont montré que chez les souris traitées au cocktail, on retrouve des modifications du ratio des récepteurs au glutamate NMDA/AMPA, un défaut de maturation des synapses avec un retard du switch des sous-unités GluN2a/GluN2 b au cours du développement, des signaux de type épileptique ou poly-synaptiques ainsi qu’un défaut de plasticité synaptique. Nous avons également étudié la corticogénèse chez des nouveau-nés à P10 exposés in utero au cocktail de fongicides, grâce à une technique d’électroporation in utero de traceurs fluorescents multi-couleurs « MAGIC markers » qui permet de suivre la descendance des précurseurs neuraux. Les résultats montrent que les souris traitées présentent des défauts au niveau de la morphologie et de l’organisation des neurones, ainsi que de la formation des couches corticales. Pour compléter, des études de comportement ont montré que les souris exposées in utero au cocktail de fongicides présentent une hypoactivité et des défauts de mémorisation. Enfin, des souris traitées dès la gestation et jusqu’à 6 et 9 mois de vie font l’objet d’analyses biochimiques et histologiques afin de déterminer si l’exposition aux fongicides peut avoir un impact au cours du vieillissement sur l’augmentation des marqueurs de la MA
The massive use of pesticides in the world causes pollution of all environments and contamination of foodstuffs by multiple residues. Many epidemiological studies show some correlations between high exposure to pesticides and neurodevelopmental pathologies such as autism or ADHD (attention deficit disorder with or without hyperactivity). Neurodevelopment corresponds to a period of susceptibility to environmental pollutants and according to Thomas Arendt's hypothesis, alterations during neurodevelopment, and in particular the corticogenesis, could have repercussions on brain aging by promoting the development of neurodegenerative diseases. However, it is difficult from an epidemiological point of view to determine the impact of in utero exposure to low doses of pesticides and throughout life on the human brain. It is therefore important to mimic this silent contamination on animal models. After having shown that chronic exposure to low doses of fungicides (cyprodinil, mepanipyrim, pyrimethanil) induced an aggravation of Alzheimer's disease (AD) markers in the J20 transgenic mouse model (Lafon PA. et al., 2020), we asked whether in utero exposure to these same compounds could: (i) induce neurodevelopmental defects; and (ii) whether these neurodevelopmental defects could lead to dysregulation of AD markers during aging.Based on this hypothesis, we set up a model of mother to child contamination, in which wild-type females were exposed during gestation, either to fungicide alone, or to a cocktail of the three fungicides (cyprodinil, mepanipyrim and pyrimethanil) to the dose of 0.1 μg/L/pesticide (regulatory dose authorized in distributed water in Europe). A first study of the brains of newborns, at 3 days postnatal (P3), showed that gestational exposure to fungicides has an impact on neurogenesis with an increase in Nestin+ neural precursors and DCX+ immature neurons, and a decrease in NeuN+ mature neurons, linked to the PI3K/Akt and Wnt/β-catenin signaling pathway. An extraction of adult neural stem cells from mice treated for 4 months revealed an increase in their proliferation and differentiation properties, but paradoxically a reduction in their migration property. In addition, changes in the expression of post-synaptic proteins, such as PSD95 and NMDA receptors, have been identified (Wang et al., 2021). To go further, we analyzed the hippocampal synaptic activity of the mice exposed in utero to the cocktail of fungicides at P10, P18 and P30. The results showed that in mice treated with the cocktail of fungicides, some changes occured in the ratio of NMDA/AMPA glutamate receptors, a defect in synapse maturation with a delay in the GluN2a/GluN2b subunits switch during development, epileptic or poly-synaptic type signals and a synaptic plasticity defect (LTD). We also studied corticogenesis in newborns at P10 exposed in utero to the cocktail of fungicides, thanks to an in utero electroporation technique with multi-color fluorescent tracers "MAGIC markers" which allow to follow the progeny of neural precursors. The results showed that the treated mice exhibit defects in the morphology and organization of neurons, as well as in the formation of cortical layers. To complete, behavioral studies have shown that mice exposed in utero to the cocktail of fungicides exhibit hypoactivity and memory defects. Finally, mice treated from gestation and up to 6 and 9 months of age are subjected to biochemical and histological analyzes in order to determine whether exposure to fungicides can have an impact on the increase of Alzheimer's disease markers during aging

Les troubles du spectre de l’autisme (TSA) affectent la qualité de vie familiale. Des programmes de formation aux habiletés parentales (PFHP) sont susceptibles d’entraîner une amélioration du stress parental et du comportement de l’enfant. Cette étude vise à développer et évaluer un PFHP francophone basé sur l’analyse appliquée du comportement. Ce PFHP a été évalué auprès d’un groupe pilote de 6 parents. Une augmentation des connaissances sur les TSA et les pratiques éducatives est observée ainsi qu’une amélioration du comportement de l’enfant. Les parents considèrent les objectifs ciblés comme importants, les procédures transmises comme acceptables et les effets observés comme satisfaisants. Le PFHP a été amélioré et évalué auprès de 18 parents. Une augmentation des connaissances et des pratiques éducatives est observée avec une amélioration des compétences sociales des enfants. Pour 16 parents, une amélioration au niveau du stress est remarquée. Un manuel de ce PFHP a été élaboré
Parents of children with ASD face many challenges that affect their well-being. Parent trainings (PT) in young children with ASD are known for improving the child’s behaviors and reducing parenting stress. The purpose of this study is to develop and evaluate a French parent training that is based on applied behavior analysis. An initial efficacy study was conducted with 6 parents. Parents have significantly improved their knowledge in ASD and behavioral intervention strategies. They reported an improvement in their child’s behavior. The PT was considered by the parents as effective, the methods used as acceptable and the objectives targeted as important. This promising PT was then improved and evaluated on 18 more parents. Parents have again improved their knowledge in ASD and behavioral strategies whereas children’s socialization skills have improved as well. For 16 parents, the PT has an additional decreasing effect on stress. A manual has been developed with this PT

Les gènes codant pour les canaux sodiques potentiel-dépendants (Nav) présents dans le système nerveux central sont la cible de mutations conduisant à divers phénotypes. L’objectif de mon travail de thèse est de comprendre pourquoi des mutations d’un même gène peuvent conduire à des pathologies distinctes afin d’envisager le développement de nouvelles approches thérapeutiques. Le gène SCN1A codant pour le canal Nav1.1, exprimé principalement dans les interneurones GABAergiques (IN GABA), est la cible de mutations responsables de syndromes épileptiques et de la migraine hémiplégique familiale (MHF-3), une forme rare de migraine avec aura. Il a été montré que les mutations responsables de l’épilepsie induisent une perte de fonction du canal, ce qui conduit à une hypoexcitabilité des IN GABA dont résulte une hyperexcitabilité du réseau neuronal. L’analyse fonctionnelle de mutations responsables de la MHF-3 a montré qu’elles induisent un gain de fonction du canal et une hyperexcitabilité des IN GABA pouvant être à l’origine d’une dépression corticale envahissante, un mécanisme pathologique de la migraine. En particulier, l’étude de la mutation L1649Q a montré qu’elle induit une réduction importante de la densité de courant des canaux Nav1.1 (défaut d’expression des canaux). L’analyse des propriétés biophysiques des canaux mutés après récupération de la densité de courant a mis en évidence que l’effet de la mutation correspond à un gain de fonction allant dans le sens d’une hyperexcitabilité des IN GABA (Cestèle et al.2013 PNAS). Afin d’identifier si d’autres mutations MHF-3 possèdent le même mécanisme (perte/gain de fonction), la 1ère partie de ma thèse a consisté en la caractérisation fonctionnelle d’une nouvelle mutation responsable de la MHF-3, L1670W. Cette mutation conduit à un défaut d’expression des canaux Nav1.1 (perte de fonction) cependant, après récupération de la densité de courant, la mutation induit un gain de fonction des canaux Nav1.1. Ces résultats ont permis de mettre en évidence que la mutation L1670W induit un défaut d’expression des canaux à la membrane et un gain de fonction renforçant ainsi l’hypothèse selon laquelle ce mécanisme pourrait être généralisé à d’autres mutations MHF-3. Le gène SCN2A codant pour le canal Nav1.2, exprimé principalement dans les neurones excitateurs, est la cible de mutations responsables de différentes pathologies telles que les épilepsies bénignes, les encéphalopathies épileptiques et les troubles du spectre de l’autisme (TSA). A ce jour, les mécanismes responsables de ces pathologies restent flous. Dans le but d’élucider la relation génotype/phénotype, nous avons étudié les effets fonctionnels de 23 mutants SCN2A responsables de ces différentes pathologies. Nos résultats montrent que toutes les mutations responsables de TSA induisent une perte presque totale de densité de courant tandis que pour les autres pathologies les effets sont hétérogènes. Dans le but de reproduire les conditions hétérozygotes, nous avons étudié la co-expression des canaux wild-type (WT) avec chaque canal muté. Nos résultats ont mis en évidence une réduction de la densité de courant des canaux WT uniquement en présence de canaux porteurs de mutations responsables de TSA. Par conséquent, seules les mutations responsables de TSA induisent un phénomène de dominance négative sur les canaux WT. Afin de déterminer si ce mécanisme de dominance négative est dû à l’interaction de 2 sous-unités α décrite récemment (Clatot et coll., 2018 Nat Commun), nous avons utilisé différentes stratégies pour inhiber cette interaction. Les résultats obtenus ont montré que l'effet de dominance négative des mutants responsables de TSA n’est plus observé lorsque α-α est inhibée. Par conséquent, nos résultats permettent de décrire pour la 1ère fois que les mutations des canaux Na+ responsables de TSA agissent par un mécanisme de dominance négative, lequel est médié par l’interaction entre les canaux WT et mutés
The genes encoding for the voltage-gated sodium channels (Nav) expressed in the central nervous system are the target of numerous mutations leading to various phenotypes. The aim of my work is to understand why mutations in the same gene can lead to distinct pathologies in order to consider the development of new therapeutic approaches. The SCN1A gene encoding for the Nav1.1 channels, mainly expressed in GABAergic interneurons (GABA IN), is the target of mutations responsible for epileptic syndromes and familial hemiplegic migraine (FHM-3), a rare form of migraine with aura. The mutations responsible for epilepsy have been shown to cause a loss of function, which leads to hypoexcitability of GABA IN and subsequently to the network hyperexcitability. At the opposite, the mutations responsible for MHF-3 showed a gain of function and hyperexcitability of GABA IN which can lead to the cortical spreading depression, a pathological mechanism of migarine. In particular, the functional study of the L1649Q mutation showed that the mutation leads to an important decrease of the current density (loss of function). Analysis of the biophysical properties of the mutated channels after partial recovery of the current density showed that the overall effect of the mutation is a gain of function, consistent with an hyperexcitability of GABA IN (Cestele and al. 2013 PNAS). In order to identify if other FHM-3 mutations share the same mechanism (loss / gain of function), the first part of my thesis aimed to characterize a new mutation responsible for MHF-3, L1670W. This mutation leads to a defect in the Nav1.1 channels expression at the membrane but after partial recovery of the current density, the mutation induces a clear gain of function of Nav1.1 channels. These results showed that the L1670W mutation, like the L1649Q mutation, leads to a defect in the Nav1.1 channels expression at the membrane and a gain in function, thus reinforcing the hypothesis that this mechanism could be generalized to other mutations responsible for MHF-3. The SCN2A gene encodes for the α subunit of Nav1.2 channels mainly expressed in excitatory neurons. Mutations in the SCN2A gene are responsible for different pathologies such as benign epilepsies, epileptic encephalopathies and autism spectrum disorder (ASD). To date, the detailed mechanisms responsible for these different pathologies remain unclear. In order to elucidate the genotype/phenotype relationship, we studied the functional effects of 23 SCN2A mutants responsible for these different pathologies. Our results show that all the mutations responsible for ASD induce an important decrease (almost complete) of the current density while for the other pathologies the effects are heterogeneous. In order to reproduce the heterozygous conditions, we studied the co-expression of wild-type (WT) channels with each mutated channel. Our results showed a reduction in the WT channels current density only in the presence of channels carrying mutations responsible for ASD. Consequently, only the mutations responsible for ASD induce a negative dominance on WT channels. To determine whether this negative dominance mechanism is due to the interaction of α subunits described recently (Clatot et al., 2018 Nat Commun), we used different strategies to inhibit this interaction. The results obtained showed that the negative dominance effect of the mutants responsible for ASD is no longer observed when the interaction between the α subunits is inhibited. Therefore, our results allow us to describe for the first time that mutations in Na+ channels responsible for ASD act by a negative dominance mechanism, which is mediated by the interaction between WT and mutated channels