Tesis sobre el tema "Transplantation pulmonaire – Chez l'adolescent"

La lecture de la littérature scientifique nous permet d'établir que « les vécus et les représentations de la transplantation pulmonaire chez les adolescents atteints de mucoviscidose » sont méconnus. A l'heure où la réussite de cette intervention peut faire question (50% de taux de survie à cinq ans) et où des soignants ont pu constater le suicide d'une adolescente qui avait bénéficié d'une greffe, il nous a semblé intéressant de proposer une enquête d'une nature narrative et philosophique tout à fait nouvelle. Mais comment le philosophe peut-il sortir des comités d'éthique et des centres d'éthique clinique pour aller à la rencontre des patients ? Notre thèse cherche à distinguer cette approche philosophique des rares textes psychologiques, psychiatriques et psychanalytiques qui existent sur la question. Dans cette perspective, nous nous appuyons sur les travaux du philosophe américain Richard Zaner. A partir de ses expériences auprès de patients à Nashville, notre travail tente de montrer qu'il est possible au philosophe français d'utiliser son questionnement singulier, sa tendance à conceptualiser, et les ressources de sa discipline, pour livrer une analyse novatrice des vécus et des représentations de ces adolescents. En nous livrant, comme Zaner, à des « rencontres philosophiques » dont les discussions ne seraient pas guidées par des questionnaires directifs ou semi-directifs qui orientent souvent les réponses, nous pensons que nous pouvons fournir un travail scientifique et philosophique à partir des dires des patients. Notre travail s'inscrit dans ce que nous appelons aujourd'hui « l'éthique narrative ». De nature pluridisciplinaire, elle peut être pratiquée par des philosophes qui partent des récits de patients pour philosopher d'une manière nouvelle. Le philosophe a coutume de se situer sur le terrain du « principalisme » pour réfléchir sur la réalité médicale. Notre travail s'est efforcé de proposer, non pas une démarche de « haut en bas », mais de « bas en haut », de la réalité à l'analyse philosophique. Pour cela, nous sommes allés à la rencontre des patients pour éprouver (au sens de « faire l'épreuve ») notre hypothèse méthodologique. Nous avons tenté de mettre en oeuvre un travail collaboratif avec les soignants pour parvenir à des échanges fructueux avec les patients. A partir des rencontres avec les jeunes patients sur le thème de la transplantation, mais aussi sur un certain nombre de notions philosophiques, nous avons cherché à saisir les conceptions de l'existence de ces adolescents, ainsi que la place que pouvait y tenir la transplantation. Est-elle une rupture, une continuité ou une nouvelle « normativité » pour ces jeunes atteints de mucoviscidose ? La littérature classique sur la transplantation pose au centre des questions éthiques et existentielles, la question du sentiment de culpabilité et de la dette à l'égard du donneur, ainsi que celle de l'identité bouleversée du receveur, mais partir du vécu et des représentations des patients confirme t-il cela ? Le principe d'autonomie est-il aussi au centre des difficultés éthiques de cette pratique ? Le but de ce travail est de contribuer à ce que Pierre Le Coz appelait le « moment philosophique de la décision », ce moment critique et réflexif à distance d'une décision médicale. Notre approche propose ainsi une connaissance de l'individu qui doit nourrir les réflexions sur la décision médicale de transplantation. Nous ne pouvons figer une connaissance de l'individu, mais nous pouvons mettre en évidence la nécessité d'un aller et retour incessant allant de l'individuel au général, de la maladie vécue aux exigences de la pratique médicale. Revenant aux origines de la philosophie conçue d'abord comme une pratique orale, ce travail cherche à concilier l'usage d'une méthode qu'on pourrait qualifier de « phénoménologique », et des ressources conceptuelles et des questionnements qui débordent ce cadre de pensée
A survey of scientific publications allows us to establish that "experiences and perceptions of lung transplant among teenagers suffering from cystic fibrosis" are unexplored. At a time when this surgery appears questionable (its success rate reaching 50% 5 years after the graft) and doctors and paramedics witnessed the suicide of a teenage girl who had undergone surgery, it seemed interesting to us to suggest a brand new kind of narrative and philosophical investigation. But how can the philosopher venture out of ethics committees to meet the patients? Our PhD aims at distinguishing this philosophical approach from the scarce psychological, psychiatric and psychoanalytical texts that deal with the matter. With this objective in mind, we shall draw on the works of American philosopher Richard Zaner. Starting from his experience among patients in Nashville, our work attempts to show that it is possible for the French philosopher to use his or her singular questioning, tendency to conceptualize, and resources of his or her field to deliver an innovative analysis on the experiences and representations of these teenagers. By engaging in - like Zaner - philosophical meetings whose conversations would not be led by half-biased questionnaires channeling their answers, we think we are able to build a scientific and genuinely philosophical work from these patients accounts. Our work is in keeping with what we call today "narrative ethics". Multidisciplinary by nature, it can be applied by philosophers who build up from the patients stories to philosophize in a new way. The philosopher is used to relying on principalism to think about a medical reality. Our work has striven to offer an approach of actual philosophical analysis that was "bottom up" rather than "top down". To achieve this, we went to meet patients in order to put our methodological assumption to the test. We have tried to organize a team work with caregivers to obtain productive discussions with the patients. Drawing on our exchanges with young patients about the topic of transplant, but also on a number of philosophical notions, we have tried to understand how these teenagers perceived existence, and the place a transplant could hold in it. Is it a break, a continuity, or a new standard for these teenagers suffering from cystic fibrosis ? Standard publications about transplants hinge upon ethical and existential questions, the notion of guilt or debt towards the donor, but also the upset identity of the receiver. But does studying the experiences and representations of patients confirm this? Is the principle of autonomy still central to the ethical difficulties of this activity? The purpose of this work is to contribute to what Pierre Le Coz called "the philosophical time of decision", this critical and reflective moment surrounding a medical decision. Our approach thus suggests a knowledge of the individual that needs to encourage thinking about the medical decision of performing a transplant. We cannot consider this knowledge as definite, yet we can highlight the necessity of constantly moving back and forth between the individual and the general, between the illness and the demands of medical practice. By going back to the origins of philosophy - first conceived as an oral activity - this work seeks to reconcile the use of a method we could qualify as "phenomenological" with conceptual resources and questions that reach beyond this framework

Ce travail s'inscrit dans une recherche des facteurs pouvant contribuer à l'hyperactivité bronchique constatée chez les patients ayant bénéficié de transplantation pulmonaire. Pour ce faire, nous avons mis au point et utilisé une préparation expérimentale représentée par la transplantation pulmonaire syngénique unilatérale gauche chez le rat, dépourvue de phénomène de rejet et pour laquelle aucun traitement n'est nécessaire. Nous avons mis en évidence, sur la bronche isolée, une hyperréactivité bronchique sous l'effet de la stimulation par champ électrique un mois après transplantation pulmonaire chez le rat. La réponse bronchique est liée à la libération d'acétylcholine (ACh) endogène. Or, la réponse bronchique à l'ACh exogène est inchangée après transplantation pulmonaire, suggérant qu'il n'existe pas d'hypersensibilité des récepteurs muscariniques cholinergiques du muscle par liaison de radioligand nous a permis de confirmer cette hypothèse en montrant que les types de récepteurs muscariniques caractérisés pharmacologiquement (M1, M2, M3) n'étaient pas modifiés après transplantation. Nous avons ainsi émis l'hypothèse que l'hyperréactivité bronchique observée à la stimulation par champ électrique est due à une libération accrue d'ACh endogène liée à une hyperexcitabilité des neurones ganglionnaires parasympathiques et/ou à une perte des mécanismes inhibiteurs de cette innervation, perte secondaire à l'interruption de l'innervation pulmonaire. Parallèlement, nous avons mis en évidence in vitro sur la bronche isolée, une hyperréctivité bronchique, au médiateur mastocytaire chez le rat, la 5-hydroxytryptamine (5-HT), après transplantation pulmonaire. La réponse bronchique à la 5-HT est liée à l'activation des récepteurs 5-HT2 dont l'affinité apparente n'est pas modifiée après transplantation pulmonaire. Cette hyperréactivité bronchique à la 5-HT n'est pas secondaire à une libération d'ACh endogène et pourrait être liée à une augmentation de la densité des récepteurs 5-HT2 associée ou non à des modifications des cellules contenant la 5-HT, les mastocytes pulmonaires.

L'hypothese d'un dysfonctionnement du systeme nerveux peripherique ou d'une modification des cellules en relation avec celui-ci comme les mastocytes a ete avancee pour expliquer l'hyperreactivite bronchique (hrb) observee dans l'asthme ou apres transplantation pulmonaire. Nous avons developpe une preparation experimentale d'interruption totale de l'innervation par transplantation pulmonaire unilaterale chez le rat. Nous avons etudie la reactivite bronchique et avons mis en evidence les fibres nerveuses et les mastocytes infiltres apres transplantation. In vitro sur la bronche isolee, nous avons observe une hrb a la stimulation par un champ electrique dans la bronche transplantee par rapport a la bronche temoin. L'hypothese d'une hypersensibilite de denervation a ete infirmee par l'etude de la reponse a l'acetylcholine exogene. De plus, des corps cellulaires ganglionnaires et des fibres cholinergique ont ete observes dans la paroi des bronches transplantees. Nous avons etudie l'hypothese d'une disparition des fibres modulatrices de la transmission cholinergique, comme les fibres sensitives c, dans le poumon transplante. En effet, apres transplantation pulmonaire, les fibres c contenant du cgrp degenerent mais une regeneration ulterieure est mise en evidence. Une relation anatomique existe entre les fibres c et les mastocytes. Nous avons observe une augmentation du nombre des mastocytes et une modification de leur phenotype apres transplantation pulmonaire : l'augmentation est la plus forte dans les zones ou les fibres sensitives sont les moins nombreuses. Par contre, le nombre des cellules neuroephitheliales contenant du cgrp augmente uniquement dans les grosses bronches et precocement apres transplantation suggerant que ces cellules pourrait etre un element determinant de la reconstruction tissulaire apres transplantation. En conclusion, cette degenerescence des fibres neuromodulatrices de la transmission cholinergique, en association avec des mastocytes infiltres en grand nombre dans les voies aeriennes, pourraient jouer un role dans l'hrb post-transplantation pulmonaire. Des facteurs mastocytaires tels que le ngf pourraient contribuer a la regenerescence nerveuse, liant ainsi le systeme nerveux et les mastocytes dans l'hyperreactivite bronchique.

La transplantation pulmonaire permet à des personnes en phase terminale d'une défaillance de leurs poumons, de trouver un second souffle et poursuivre leur vie grâce au don d'un donneur après sa mort. Si elle est une avancée médico-chirurgicale majeure, la transplantation pulmonaire n'en n'est pas moins une intervention qui pose des questions éthiques et sociétales et dont les incidences psychiques sont indéniables. Parce qu'elle fait appel à un donneur mort, la transplantation introduit dans le champ du somatique une altérité et une dette, à vie. Cette altérité via le greffon devra être psychisée par le sujet receveur. La transplantation bouleverse plus ou moins fortement les assises identitaires du receveur dont les manifestations sont diverses (déréalisation, hallucinations, questionnement concernant le donneur, etc.) et mobilise une activité fantasmatique intense autour de la mort (la sienne, celle du donneur) et des origines (la sienne, celle du donneur). Et ce, chez les receveurs, mais aussi les proches et les soignants. La maladie pulmonaire grave chronique aura nécessité des soins récurrents, quotidiens, depuis le début de la vie comme dans la mucoviscidose, ou plus tardivement. Ces soins auront pu être invasifs, voire traumatiques et avoir inscrit chez le sujet une image du corps blessée. La transplantation peut réactiver ces blessures et atteintes corporelles. Au travers d'un entretien de recherche et de tests projectifs (Rorschach et TAT), le vécu de la greffe sera recherché afin de mieux comprendre les incidences psychiques de la greffe et les représentations du donneur et du greffon qui animent le sujet receveur. Et ce afin d'aider les soignants à mieux comprendre les enjeux psychiques de la greffe, et mieux les prendre en charge
Lung transplantation gives the opportunity to lung terminal disease people to continue their lives, thanks to dead donors. But lung transplantation also raises ethical and societal questions and has undeniable psychic implications. Because of the necessity of the dead donor and the graft, lung transplant introduces otherness and debt, for life. This otherness needs to be psyched by the recipient. Lung transplant upsets the identity bases, more or less, which manifestations are diverse: derealization, hallucinations, questioning about the donor, etc. and it mobilizes an intense fantasy activity around the question of death ( it owns and that of the donor) and origins (it owns and that of the donor). These questions come from recipients, but also from care givers and families members. Severe somatic disease requires daily care, from the beginning of life on cystic fibrosis patients, later for the others suffering of other lung diseases. Some of these treatments may have been traumatic, invasive. These patients can have an body image, injured, fragmented. Through a research interview and projective tests (Rorschach and TAT) we try to better understand the experience of transplantation, their psychic implications and the psychic representations of donor and graft. This to help care givers to better understand the psychic implications of lung transplantation, and better take care of them

La mucoviscidose peut dans les formes les plus sévères relever d’une transplantation pulmonaire. L’immunosuppression postopératoire et la colonisation en particulier par les champignons placent le patient transplanté pulmonaire pour mucoviscidose (TxPM) à haut risque d’infection fongique opportuniste, notamment aspergillaire. L’arsenal thérapeutique s’est étoffé avec l’arrivée de nouveaux antifongiques (AF) azolés : voriconazole (VRZ) et posaconazole (PSZ). Le VRZ est fortement métabolisé par le cytochrome P450 2C19 et de manière moindre par le CYP3A4 et le CYP2C9. Le VRZ et le PSZ, connus pour être des inhibiteurs du CYP3A4 sont responsables de nombreuses interactions médicamenteuses (IAM), notamment avec les immunosuppresseurs (IS) dont le tacrolimus. L’objectif de ce travail de thèse a été d’identifier les sources de variabilité à l’exposition au VRZ et au PSZ. L’analyse des concentrations résiduelles (C0) d’AF chez 53 patients, traités soit par VRZ (n=35) soit par PSZ (n=17), montre une sous-exposition en AF chez 30% et 65% des patients, respectivement, justifiant le recours à des doses plus élevées que celles recommandées (respectivement +43%, p<0,01 et +35% p<0,0001) et à une combinaison AF. Les patients mutés pour le CYP2C19 requièrent des doses standard d’AF mais ont une variabilité plus importante que les patients non mutés. L’analyse quantitative des IAM montre qu’une réduction des doses de tacrolimus d’un facteur 3 et 4 respectivement avec PSZ et VRZ a été nécessaire. Dans ce contexte d’IAM et de variabilité, un suivi thérapeutique pharmacologique (STP) conjoint (azolé/IS) est incontournable chez le TxPM
Invasive aspergillosis is an emerging problem in immunocompromised patients with a poor prognosis and is particularly serious in patients with cystic fibrosis undergoing lung transplantation (CFLTx). Today the antifungal therapeutic arsenal offers several possibilities for long term oral therapy including azole drugs: voriconazole (VRZ) and posaconazole (PSZ). VRZ is extensively metabolized by the cytochrome isoenzymes (CYP), mainly CYP2C19, and to a lesser extend, CYP3A4 and CYP2C9. VRZ and PSZ are known to be potent inhibitors of CYP3A4 resulting in drug drug interactions (DDI). Targets for such DDI are numerous, but immunosuppressive drugs (IS) are of major concern. The aim of this study is to explore the variability of VRZ and PSZ exposure in CFLTx patients. 53 patients received VRZ (n = 35) and PSZ (n = 17). Analysis of trough concentrations (C0) shows subtherapeutic levels with VRZ (30%) and PSZ (65%) justifying the use of high doses (respectively 43%, p <0. 01 and 35% p <0. 0001). Carriers of the CYP2C19*2 deficient allele require standard VRZ doses but exhibit a higher variability compared with wild type. Quantitative DDI analysis shows that tacrolimus (IS) dose should be decreased by factors of 3 and 4 respectively with PSZ and VRZ. The risk of long underdosed periods, frequently addressed in this population, could justify, on a pharmacokinetic (PK) basis, the need for combination with an exclusive parenteral antifungal while waiting for azole relevant drug level. High PK variability, the risk of low exposure, therapeutic issues and DDI management in CF disease justify close monitoring with systematic combined therapeutic drug monitoring of azole and IS

Une hyperactivité bronchique (HRB) est décrite chez le patient ayant bénéficié d'une transplantation pulmonaire. Parallèlement une HRB a été mise en évidence in vitro après transplantation pulmonaire syngénique chez le rat pour une contraction induite par stimulation par champ électrique. Cette contraction est liée à une libération d'Ach endogène. Une hypersensibilité des récepteurs muscariniques cholinergiques a été suggérée par certains auteurs pour expliquer l'HRB observée. Nous avons abordé cette hypothèse en caractérisant les récepteurs muscariniques pulmonaires par liaison de radioligand ([3MH](-)QNB) dans des préparations membranaires de poumon de rat après transplantation pulmonaire syngénique et de rat contrôlé. Aucune modification de l'affinité ou de la densité des récepteurs muscariniques totaux n'a été observée. Des expériences de déplacements de la liaison du [3MH](-)QNB à l'aide d'antagonistes spécifiques de trois types de récepteurs muscariniques caractérisés pharmacologiquement, la pirenzépine (M1), le 4-DAMP (M1+M3) et l'AFDX-116BS (M2), suggèrent une analogie des différents types de récepteurs muscariniques après transplantation. Ceci signifie que l'HRB observée après transplantation pulmonaire n'est pas liée à une " hypersensibilité de dénervation " mais plutôt à une grande libération d'Ach, due à une déficience des mécanismes inhibiteurs du système cholinergique. L'un des mécanismes inhibiteurs de la neurotransmission cholinergique est représenté par le neuropeptide Y (NPY), un neuropeptide décrit dans l'innervation sympathique des voies aériennes. Nous avons mis en évidence dans les voies aériennes par immunohistochimie une diminution de la quantité des fibres immunoréactives pour le NPY dans le poumon après transplantation pulmonaire par rapport au contrôle. Cette diminution du NPY dans le poumon après transplantation pourrait donc contribuer à l'HRB observée. L'origine du NPY dans le poumon transplanté a été abordée par hybridation in situ. Nous avons montré la présence d'ARN messager codant pour le NPY dans les cellules ganglionnaires parasympathiques aussi bien dans la bronche témoin que dans la bronche transplantée. Le NPY restant dans les voies aériennes après transplantation pulmonaire pourrait donc appartenir aux fibres parasympathiques.

L’ischémie reperfusion pulmonaire et sa traduction clinique la dysfonction primaire du greffon sont responsables d’une morbi-mortalité importante en transplantation pulmonaire aussi bien à court terme qu’à long terme. Nous avons voulu faire la démonstration de la pertinence des microparticules comme marqueur de l’ischémie reperfusion pulmonaire. Nous avons reproduit et validé la stabilité d’un modèle de perfusion ventilation ex vivo de poumon de rat aussi bien en conditions normales (pas d’ischémie pulmonaire avant reperfusion) qu’en conditions extrêmes (1 h d’ischémie chaude avant reperfusion pulmonaire). Nous avons étudié la génération de microparticules par des poumons soumis à des conditions variables d’ischémie froide et d’ischémie chaude. Les poumons soumis à de fortes conditions d’ischémie froide (20h) produisent un pic précoce de microparticules d’origine épithéliale alvéolaire, leucocytaire et endothéliale. Nous en concluons que le modèle de perfusion ventilation ex vivo de poumons de rats est un modèle pertinent pour l’étude des réactions d’ischémie reperfusion. Les microparticules apparaissent comme un marqueur précoce des lésions d’ischémie reperfusion pulmonaires dans ce modèle
Lung ischemia reperfusion and its clinical expression as primary graft dysfunction are provider of immediate and long term morbidity and mortality for patients. We aimed at demonstrating the usefulness and relevance of microparticles as biomarkers for lung ischemia reperfusion injury. We first reproduced an ex vivo rat lung perfusion and ventilation experimental model. Stability of the model was validated for normal conditions (no ischemia before reperfusion) as well as for extreme conditions (1 hour warm ischemia before reperfusion). The generation of microparticles was studied in that model for variable conditions of cold ischemia and for warm ischemia. Lung submitted to strong ischemic injury (20hours cold ischemia) generate an early pike of microparticles originated from leukocyes, endothelial cells, and epithelial alveolar cells. We may conclude the ex vivo model of rat lung perfusion and ventilation is relevant for the study of lung ischemia reperfusion injury. Microparticles are relevant markers of rat lung ischemia reperfusion injury in our model