Tesis sobre el tema "Tolérance des lymphocytes T"
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De, Wit Dominique. "Tolérance immunologique induite: propriétés des lymphocytes T et des lymphocytes B". Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 1991. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/213001.
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Le, Saout Cécile. "Rupture de la tolérance périphérique en conditions de lymphopénie : coopération entre les cellules T CD8+ et CD4+". Montpellier 2, 2009. http://www.theses.fr/2009MON20097.
Texto completoResumen
Le déclenchement de l'auto-immunité corrèle fréquemment avec un état lymphopénique dans des modèles murins expérimentaux, mais aussi chez des patients. Dans ces conditions, le système immunitaire a développé des mécanismes homéostatiques de compensation qui induisent la prolifération des cellules T naïves et leur différenciation en lymphocytes de type mémoire, en absence apparente de stimulation antigénique. Comme les conditions d'activation requises par les cellules T mémoires sont moins stringentes que celles des cellules T naïves, nous avons posé l'hypothèse que les cellules T auto-réactives, qui atteignent les organes lymphoïdes secondaires dans un environnement lymphopénique, pourraient se différencier et contourner les mécanismes de tolérance périphérique. L'utilisation d'un système murin transgénique spécifique pour un antigène modèle exprimé dans le pancréas, nous a permis de montrer que les cellules T CD8+ de type mémoire potentiellement auto-réactives, générées en conditions de lymphopénie, ne sont pas suffisantes pour induire de l'auto-immunité. Elles sont tolérisées dans les ganglions drainant le pancréas. L'induction de l'auto-réactivité nécessite l'aide des cellules T CD4+ antigène-spécifiques. Ces cellules « helper » entraînent la différenciation des cellules T CD8+ de type mémoire en cellules effectrices suite à la cross-présentation antigénique, et leur migration dans le pancréas où s'ensuit l'auto-immunité. De plus, nous avons trouvé que l'IL-2, une cytokine principalement produite par les cellules T CD4+ « helper », joue un rôle majeur dans cet effet. Ainsi, en conditions de lymphopénie, la coopération des cellules T CD4+ et CD8+ de type mémoire auto-réactives contourne la cross-tolérance et aboutit au déclenchement de l'auto-immunité. Ces études ouvrent de nouvelles perspectives, notamment pour le traitement des cancers par immunothérapie et le développement de nouvelles stratégies optimisant les réponses immunes anti-tumoralesThe onset of autoimmunity in patients as well as experimental rodent models frequently correlates with a lymphopenic state. In this condition, the immune system has evolved compensatory homeostatic mechanisms that induce quiescent naive T cells to proliferate and differentiate into memory-like lymphocytes even in the apparent absence of antigenic stimulation. Since memory T cells have less stringent requirements for activation than naïve cells, we hypothesized that auto-reactive T cells that arrive to secondary lymphoid organs in a lymphopenic environment could differentiate and bypass the mechanisms of peripheral tolerance. Utilizing a transgenic mouse system in which a model antigen is expressed in the pancreas, we have shown that potentially auto-reactive memory-like CD8+ T cells, generated under lymphopenic conditions, are not sufficient to induce auto-immunity because they are tolerized in the draining lymph nodes of the pancreas. Induction of self-reactivity required antigen-specific CD4+ T cell help. These helper cells promoted the further differentiation of memory-like CD8+ T cells into effectors in response to antigen cross-presentation with subsequent migration to the tissue of antigen expression where autoimmunity ensued. We also found that this effect is mediated by IL-2, a cytokine mainly produced by CD4 helper T cells. Thus, the cooperation between self-reactive memory-like CD4+ and CD8+ T cells under lymphopenic conditions overcomes cross-tolerance resulting in autoimmunity. These studies raise new perspectives, notably on cancer immunotherapy and the development of promising strategies optimizing anti-tumor T cell responses
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Lemoine, Sébastien. "Étude du rôle du lymphocyte B dans la tolérance périphérique". Brest, 2011. http://www.theses.fr/2011BRES2308.
Texto completoResumen
Le système immunitaire est équipé de nombreux points de contrôle pour maintenir la tolérance et prévenir l'autoimmunité. Les mécanismes opérant en périphérie sont principalement médiés par les lymphocytes T régulateurs. Dans le contexte de l’autoimmunité, les lymphocytes B sont généralement considérés pathogéniques car produisant des anticorps pouvant causer des dommages aux tissus ciblés. Cependant leur déplétion dans plusieurs modèles murins de maladies autoimmunes induit une pathologie plus sévère, donnant ainsi aux lymphocytes B un rôle régulateur insoupçonné. Des pistes ont été découvertes chez la souris quant au mécanisme d’action et au phénotype de ces cellules B régulatrices et deux sous populations de lymphocytes B sécrétant de l'interleukine 10 ont été décrites. Cependant malgré un intérêt croissant pour la biologie des lymphocytes B régulateurs, l’existence d’une population équivalente chez l’homme est toujours controversée. Cette étude montre que les lymphocytes T activés peuvent induire leur propre régulation par un mécanisme qui dépend des lymphocytes B. Les lymphocytes B régulateurs identifiés comme CD19high IgD+ CD24high CD38high CD5high, inhibent la prolifération et la sécrétion des cytokines pro-inflammatoires des lymphocytes TH1. Deux mécanismes distincts sont requis. L’inhibition des sécrétions des lymphocytes T fait intervenir l’interleukine 10 sécrétée par les lymphocytes B et l’inhibition de la prolifération des lymphocytes T fait appel à l’induction de lymphocytes T régulateurs. L’évaluation de cette nouvelle fonction régulatrice dans les maladies autoimmunes montre que la régulation médiée par les lymphocytes B est déficiente dans le Lupus Erythémateux DisséminéNature has provided the immune system with numerous checkpoints controlling the maintenance of tolerance and the prevention of autoimmunity. The regulatory mechanisms operating in the periphery of the immune system are mediated mainly by a specific population of regulatory T cells considered as the main contributor to peripheral tolerance. In auto immunity, B cells are generally considered pathogenic since they release autoantibodies, that can cause damages to target tissues. However B cell depletion in several murine models of autoimmune diseases leads to a more severe pathology, giving B cells an unexpected regulatory role. Insights have been realized concerning the mechanism of action and the phenotype of this particular subset of regulatory B cells in mice and two subsets of IL-10 secreting B cells have been endowed with regulatory properties. However, despite increasing interest in regulatory B cell biology, the existence of an equivalent population in human is still a matter of controversy. The current study indicates that activated T cells can induce their own regulation by promoting the development of a B-cell dependent regulatory process. Regulatory B cells, identified by their expression of CD19high IgD+ CD24high CD38high CD5high, inhibit the proliferation and cytokine secretion of proinflammatory TH1 cells with the contribution of regulatory T cells, placing B cells at the center of immunosuppressive reactions. The assessment of this new regulatory function in autoimmune diseases shows that B-cell mediated immune regulation is deficient in Systemic Lupus Erythematosus
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Poitrasson-Rivière, Maud. "Cellules T DC4+ FOXP3+ régulatrices et tolérance des lymphocytes T CD8+ à la périphérie". Paris 5, 2009. http://www.theses.fr/2009PA05T008.
Texto completoResumen
La première partie de ce travail nous a permis de montrer, dans un modèle de souris original, que les cellules T CD4+ régulatrices jouent un rôle important et direct dans la prévention de l'autoimmunité causée par les lymphocytes T CD8+ périphériques. Nous proposons que les cellules T CD4+ Foxp3+ régulatrices induisent l'apparition à la périphérie de lymphocytes T CD8+ régulateurs qui régulent à leur tour les lymphocytes T CD8+ conventionnels. La seconde partie de ce travail suggère fortement que des événements de reconnaissance du soi sont requis pour contrôler les lymphocytes T effecteurs autoréactifs et potentiellement pathogéniques. L'autoréactivité serait donc nécessaire à son propre contrôleThe first part of this work showed, in an original mice model, that regulatory CD4+ T cells play an important role in preventing peripheral CD8+ T cell-mediated autoimmunity. We suggest that regulatory CD4+ Foxp3+ T cells induce the generation at the periphery of regulatory CD8+ T cells that can then regulate conventional CD8+ T cells activity. The second part of this work suggests strongly that self-recognition events are required to control autoreactive, potentially pathogenic, conventional T cells. Autoreactivity would thus be necessary for its own control
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Billiard, Fabienne. "Etude de l'intéraction entre lymphocytes T régulateurs CD4+CD25+ et lymphocytes T effecteurs in vivo, chez la souris". Paris 6, 2007. http://www.theses.fr/2007PA066091.
Texto completoResumen
Les lymphocytes T régulateurs CD4+CD25+ (LTreg) régulent les réponses immunitaires, notamment les réactions auto-immunes. Notre étude porte sur les interactions entre ces cellules et les lymphocytes T effecteurs CD4+CD25- conventionnels (LTconv),in vivo chez la souris. Nos travaux montrent que les LTreg endogènes perdent le contrôle des LTconv lorsque ceux-ci sont trèsactivés. Les LTreg de même spécificité que les LTconv arrivent par contre à les contrôler, parce qu'ils se divisentactivement. La déplétion des LTreg endogènes chez des souris NOD jeunes, et non âgées, accélèrent le diabète. Nous proposonsque l'apparition du diabète chez la souris NOD est dûe à une perte de contrôle, par les LTreg endogènes, des LTconv auto-réactifs du fait de l'inflammation croissante. Nous démontrons également qu'en présence de LTconv, les LTreg prolifèrentplus que tout seuls. Cet effet "boost" des LTconv sur les LTreg peut conférer une protection long terme face à une induction de diabète.
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Marquez-Campos, Maria Elena. "Etude des mécanismes d'adaptation des lymphocytes T CD8+ dans la tolérance périphérique". Paris 6, 2004. http://www.theses.fr/2004PA066220.
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Santolaria, Thibault. "Induction de tolérance aux allogreffes d'organes solides par les lymphocytes T régulateurs CD4+ CD25+ FOXP3+". Toulouse 3, 2009. http://thesesups.ups-tlse.fr/498/.
Texto completoResumen
La principale limite à la transplantation d'organe réside dans l'initiation d'une forte réponse immune dirigée contre le greffon. Si l'utilisation de drogues immunosuppressives a largement permis de contrôler l'apparition du rejet aigu, de nombreux patients souffrent d'un rejet chronique qui conduit inévitablement à la destruction de l'organe transplanté. L'induction d'une tolérance immunologique vis-à-vis des antigènes du greffon pourrait permettre de s'affranchir du rejet ainsi que de la nécessité d'un traitement à vie avec des drogues immunosuppressives. Une tolérance similaire existe déjà à l'état physiologique vis-à-vis des antigènes du soi. Elle est médiée en périphérie par une sous population lymphocytaire douée de propriétés immunosuppressives : les lymphocytes T régulateurs CD4+ CD25+. Lors de ce travail de thèse, j'ai pu montrer que, chez des souris irradiées à des doses cliniquement applicables, l'injection de cellules régulatrices CD4+CD25+Foxp3+ stimulées in vitro avec des alloantigens, induit une tolérance durable et spécifique vis-à-vis d'une greffe de moelle osseuse et, par la suite, de cœur ou de peau. Les Tregs spécifiques pour les antigènes présentés par la voie directe d'alloreconnaissance inhibent uniquement le développement du rejet aigu, en dépit de l'état de chimérisme induit. En revanche, des Tregs spécifiques pour les antigènes présentés par les voies directe et indirecte de reconnaissance préviennent l'apparition des phases de rejet aigu et chronique. Nos résultats démontrent ainsi le fort potentiel des Tregs, activés de manière appropriée, pour de futures approches de thérapie cellulaire, dans le but d'induire une tolérance durable aux greffes allogéniquesA major challenge in transplantation medicine is controlling the very strong immune responses to foreign antigens that are responsible for graft rejection. Although immunosuppressive drugs efficiently inhibit acute graft rejection, a substantial proportion of patients suffer chronic rejection that ultimately leads to functional loss of the graft. Induction of immunological tolerance to transplants would avoid rejection and the need for lifelong treatment with immunosuppressive drugs. Tolerance to self-antigens is ensured naturally by several mechanisms ; one major mechanism depends on the activity of regulatory T lymphocytes. We showed that in mice treated with clinically acceptable levels of irradiation, regulatory CD4+CD25+Foxp3+ T cells stimulated in vitro with alloantigens induced long-term tolerance to bone marrow and subsequent skin and cardiac allografts. Regulatory T cells specific for directly presented donor antigens prevented only acute rejection, despite hematopoietic chimerism. By contrast, regulatory T cells specific for both directly and indirectly presented alloantigens prevented both acute and chronic rejection. Our findings demonstrate the potential of appropriately stimulated regulatory T cells for future cell-based therapeutic approaches to induce lifelong mmunological tolerance to allogeneic transplants
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Amiset, Laurent. "Identification de nouveaux inhibiteurs de l'activité suppressive des lymphocytes T régulateurs". Strasbourg, 2011. http://www.theses.fr/2011STRA6176.
Texto completoResumen
Mon projet de thèse a consisté à identifier de nouveaux inhibiteurs de l’activité suppressive des lymphocytes T régulateurs (Tregs) CD4+CD25+FoxP3+, qui pourraient faciliter les réponses immunes anti-tumorales et améliorer l’efficacité de traitements du cancer par immunothérapie. Après avoir mis au point un modèle cellulaire permettant le criblage in vitro de banques de molécules chimiques et biologiques, nous avons identifié à partir de 1754 molécules 56 composés candidats inhibant la suppression de la prolifération des lymphocytes CD4+ par les Tregs. Les Tregs ont été caractérisées au cours de la progression de tumeurs RMA-MUC1 dans un modèle murin d’immunothérapie du cancer. Nous avons pu montrer que des injections du ligand de TLR1/2 Pam3Cys associées à la vaccination par un vecteur viral MVA codant l’antigène tumoral MUC1 ont pour effet de prolonger la survie des animaux et de contrôler la progression tumorale. La combinaison du Pam3Cys avec le MVA-MUC1 potentialise la réponse cellulaire spécifique de MUC1 et protège les lymphocytes T effecteurs de la suppression dépendante des Tregs, tout en induisant une réponse de type Th17 qui pourrait être associée au bénéfice thérapeutique. Enfin, l’effet d’un composé candidat sélectionné lors du criblage sur la suppression induite par les Tregs a pu être confirmé in vitro. Le résultat d’une première expérience dans le modèle tumoral RMA-MUC1 suggère que ce composé potentialise l’effet thérapeutique du vaccin MVA-MUC1 et pourrait se révéler intéressant pour l’immunothérapie du cancerThe goal of my thesis project was to identify new inhibitors of CD4+ CD25+ FoxP3+ regulatory T lymphocytes (Treg) suppressive activity, which might facilitate immune responses against tumors and improve the efficacy of cancer-directed immunotherapeutic strategies. After having set up an in vitro model suitable for screening chemical and biological compound libraries, we identified out of 1754 molecules 56 candidate compounds inhibiting Treg-mediated suppression of CD4+ T cell proliferation. Treg were characterized during tumor progression in a mouse model of cancer immunotherapy. We showed that injections of the TLR1/2 ligand Pam3Cys associated with vaccination by an MVA vector encoding the tumor-associated antigen MUC1 prolong mouse survival and controls tumor progression. The combination of Pam3Cys with MVA-MUC1 enhances the MUC1-specific cellular response and protects effector T cells from Treg-mediated suppression, while inducing a Th17-type response which might be directly associated with the therapeutic benefit. Finally, the effect of a candidate compound selected from the library screening could be confirmed in vitro. Results from a first experiment in the RMA-MUC1 cancer model suggest that this compound potentiates the effect of the MVA-MUC1 vaccine and could therefore be useful for the immunotherapy of cancer
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Villard, Marine. "Rôle de la profération induite par la lymphopénie dans la rupture de la tolérance périphérique des lymphocytes T CD8+". Thesis, Montpellier 2, 2013. http://www.theses.fr/2013MON20172/document.
Texto completoResumen
La tolérance des lymphocytes TCD8+ est essentielle pour empêcher l'apparition d'auto-immunité mais représente un obstacle pour le développement de réponses cytotoxiques contre les tumeurs. La lymphodéplétion est utilisée comme adjuvant pour l'immunothérapie par transfert adoptif de cellules T cytotoxiques car elle améliore leur efficacité en favorisant la rupture de la tolérance périphérique. En condition lymphopénique aiguë, les lymphocytes T naïfs prolifèrent en absence apparente de stimulation antigénique et vont acquérir un phénotype et une fonctionnalité semblable aux cellules mémoires (LIP pour Lymphopenia Induced Proliferation). Les cellules mémoires ayant un seuil d'activation inférieur cellules naïves, il a été proposé que la différentiation des cellules TCD8+ potentiellement autoréactives en cellules de type mémoire dans des conditions lymphopéniques pouvait conduire à la rupture de la tolérance. Pendant ma thèse, j'ai étudié si la LIP est nécessaire pour la rupture de la tolérance croisée des cellules TCD8+ chez des souris transgéniques irradiées exprimant un antigène modèle dans les cellules β du pancréas. De manière surprenante, nous avons constaté que le blocage de la LIP ne permet pas d'inhiber l'apparition d'auto-réactivité : les lymphocytes TCD8+ qui ne transitent pas par un stade de différenciation de type mémoire parviennent à se différencier en cellules effectrices suite à la présentation croisée de l'antigène et à migrer vers le pancréas. Néanmoins, la LIP est requise pour induire de l'auto-réactivité lorsque la fréquence de lymphocytes T CD8+ est faible ; non pas à cause du déséquilibre de la population de cellules T régulatrices, mais dû à une nette augmentation du nombre de cellules TCD8+ autoréactives. Ainsi, bien que la LIP améliore les réponses auto- réactives des cellules TCD8+, la différentiation en cellules de type mémoire n'est pas indispensable pour la rupture de la tolérance croisée en condition lymphopénique induite par irradiationThe immune system has evolved multiple mechanisms of peripheral tolerance to control CD8+ T cell responses and to prevent autoimmunity. However, they also represent a barrier for the development of cytotoxic responses against tumors. Lymphodepleting protocols are currently used as adjuvants for adoptive cytotoxic T cell immunotherapy because they enhance their potency. These protocols are thought to promote the breakdown of peripheral CD8+ T cell tolerance. Under acute lymphopenic conditions, naive T cells proliferate, in the apparent absence of antigenic stimulation at least in part due to a greater availability of the cytokine IL-7. Proliferating CD8+ T cells acquire a phenotype and functionality that is similar to memory cells and are termed memory-like cells. Since memory cells have a lower activation threshold than naïve cells, it has been proposed that differentiation of potentially autoreactive CD8+ T cells into memory-like cells under lymphopenic conditions could drive the breakdown of peripheral tolerance. Here we studied whether lymphopenia induced proliferation and differentiation are required for the breakdown of CD8+ T cell cross-tolerance in irradiated transgenic mice expressing a model antigen in the beta cells of the pancreas. Surprisingly, we found that blocking lymphopenia-induced proliferation and differentiation into memory-like cells did not prevent self-reactivity. CD8+ T cells that did not differentiate into memory-like cells still became effectors upon antigen cross-presentation and migrated to the site of antigen expression. Nonetheless, LIP did enhance CD8+ T cell mediated self-reactivity at low T cell frequencies. This effect could not be explained by a Treg imbalance but by a net increase in autoreactive CD8+ T cell numbers. Thus, although LIP enhances CD8+ T cell anti-self responses, differentiation into memory-like cells is not essential for the breakdown of cross-tolerance under the lymphopenic conditions provided by irradiation
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Thebault, Paméla. "Identification et étude de nouveaux médiateurs de la tolérance à l'allogreffe". Nantes, 2009. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=97f09501-6100-4061-be2f-e8a6e04ef996.
Texto completoResumen
La connaissance approfondie des mécanismes immunologiques impliqués dans la tolérance représente un enjeu capital pour améliorer le succès de la transplantation d'organes. L'objet de cette thèse a consisté en l'identification et l'étude de nouveaux médiateurs de la tolérance à l'allogreffe chez le rat. Dans un modèle de tolérance induite par un traitement avec le LF15-0195, un analogue de la déoxyspergualine, l'équipe a appliqué la technique de puces à ADN pour identifier les mécanismes associés à la tolérance et a mis en évidence l'expression d'IDO et d'IFNγ. Nous avons montré que les cellules T régulatrices CD4+CD25+ accumulées dans le greffon expriment l'IFNγ induisent l'expression d'IDO, une molécule tolérogène, dans les cellules endothéliales de la greffe et que ces deux molécules sont nécessaires à la tolérance. De plus, nous avons identifié CLEC-1, un récepteur lectine de type-C, surexprimé dans les cellules endothéliales et myéloïdes des greffons tolérés. D'autre part, nous avons montré que l'expression de CLEC-1 est diminuée par des stimuli inflammatoires et augmentée par des molécules tolérogènes. En outre, nous avons montré que CLEC-1 diminue la différenciation Th17 en modulant la suppression médiée par les cellules T régulatrices. Le rôle de lIFNγ a aussi été démontré dans un autre modèle de tolérance induite par l'administration de cellules dendritiques syngéniques immatures en combinaison avec une dose sous-optimale de LF15-0195. Nous avons montré que l'inhibition de l'IFNγ abroge l'induction de tolérance et que les cellules T double négatives étaient responsables de la production d'IFNγ dans la rate des animaux tolérants. D'une façon intéressante, cette production est dépendante de la molécule EBI3 produite par les cellules dendritiques immatures. L'ensemble de ces résultats ont contribué à l'identification de nouveaux médiateurs de la tolérance qui pourront être utilisés comme outils thérapeutiques pour permettre une tolérance à l'allogreffeThe understanding of immunological mechanisms leading to allograft tolerance represents a major issue to improve the success of organ transplantation. During my Ph. D, we have investigated news mediators of allograft tolerance in rat. In a model of tolerance induced by treatment with an analog of deoxyspergualin (LF15-0195), the team used DNA microarrays to identify mechanisms linked to tolerance and has observed a high expression of IDO and IFNγ. We have shown that CD4+CD25+ regulatory T cells accumulated in allograft expressed IFNγ and induced the expression of IDO in graft endothelial cells. So, these two molecules are necessary to tolerance. Moreover, we have identified CLEC-1, a C-type lectin receptor, as overexpressed in graft endothelial and myeloid cells of tolerated allograft. Then, we have shown that CLEC-1 expression is decreased by inflammatory stimuli and increased by tolerogenic molecules. At last, we have shown that CLEC-1 decreases Th17 differentiation, modulating suppression mediated by regulatory T cells. The role of IFNγ has also been demonstrated in another model of tolerance induced by the injection of autologous immature dendritic cells in combination with a suboptimal treatment with LF15-0195. We have demonstrated that inhibition of IFNγ abrogates induction of tolerance. Moreover, we have shown that double negative T cells are responsible of IFNγ production in the spleen of tolerant recipients. Interestingly, this production is dependent of EBI3 secreting by immature dendritic cells. All of these results contributed to identify new mediators of tolerance which will be able to be used as therapeutic tools to induce allograft tolerance
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Pasquet, Lise. "Prévention du rejet d'allogreffe par les lymphocytes T régulateurs : mécanismes de maintenance de la tolérance à long terme". Toulouse 3, 2012. http://thesesups.ups-tlse.fr/2173/.
Texto completoResumen
L'activation du système immunitaire de l'hôte conduisant au rejet d'un organe greffé est un obstacle majeur en transplantation. Les drogues immunosuppressives actuellement utilisées en clinique inhibent efficacement le rejet aigu mais pas le rejet chronique. De plus, ces drogues réduisent l'activation du système immunitaire dans sa globalité, augmentant ainsi la sensibilité des patients aux infections opportunistes et à la survenue ou la réactivation de tumeurs. Le développement de nouvelles thérapies inhibant de façon spécifique les rejets aigu et chronique avec de moindres effets secondaires est par conséquent essentiel. Notre laboratoire a développé une thérapie expérimentale innovante induisant la protection efficace et durable d'allogreffes chez la souris. Des lymphocytes T régulateurs (Treg) spécifiques pour les antigènes du donneur sont co-injectés avec une greffe de moelle osseuse dans un animal pré-conditionné assurant par la suite la pérennité d'une allogreffe de peau ou de cœur. Nous avons constaté une disparition progressive, dans le sang et les organes lymphoïdes, des Treg injectés apportant l'interrogation de la nécessité de leur persistance pour maintenir une tolérance efficace à long terme. Afin de répondre à cette question, nous avons utilisé un modèle de souris permettant la déplétion spécifique des Treg injectés. Les souris transgéniques " DEREG " expriment le récepteur à la toxine diphtérique sous le contrôle du promoteur de Foxp3 conférant aux Treg seuls une sensibilité à cette toxine. En utilisant des Treg purifiés de souris DEREG pour protéger les allogreffes de moelle osseuse, nous montrons tout d'abord que les Treg sont indispensables à l'induction de la tolérance mais pas à sa persistance. L'analyse du répertoire des lymphocytes T CD4 de l'hôte a révélé la présence d'une délétion centrale et périphérique des cellules T de l'hôte spécifiques pour des antigènes du donneur. De façon importante, nous montrons que la persistance des Treg injectés n'est pas nécessaire non plus à la maintenance des allogreffes de peau. Ceci suggère l'implication d'autres mécanismes actifs de maintien de la tolérance. Afin de tester cette dernière hypothèse, nous avons éliminé, par injection de la toxine diphtérique, les Treg injectés ainsi que les Treg de l'hôte DEREG. Alors que dans les souris ainsi traitées la greffe de moelle osseuse persiste, la greffe de peau est rapidement rejetée. Il s'avère donc que les Treg injectés aient transféré leur potentiel tolérogène aux Treg de l'hôte, maintenant ainsi la tolérance aux allogreffes de peau. En conclusion, les Treg administrés sont nécessaires à l'induction d'une protection de l'allogreffe de moelle osseuse. Des mécanismes centraux et périphériques permettent d'éliminer les cellules T de l'hôte spécifiques du donneur assurant à eux seuls la préservation de la greffe de moelle osseuse. En parallèle, les Tregs injectés transmettent leur potentiel tolérogène aux Treg de l'hôte, nécessaire au maintien de la tolérance envers une greffe de peau. L'ensemble de ces mécanismes permet une protection à long terme des allogreffes, même en l'absence de survie des Treg injectésTransplantation is frequently the only therapeutic option to replace defective organs or tissues. In the most frequent case of allogeneic transplantation, the major obstacle is activation of the host's immune system leading to allograft rejection. Immunosuppressive drugs efficiently avoid acute rejection and thereby markedly prolong graft survival, but they do not prevent chronic rejection. Moreover, these drugs globally down-modulate the host's immune system, increasing the patient's susceptibility to opportunistic infections and to cancers. Development of therapies specifically inhibiting acute and chronic rejection with limited side effects is therefore essential. We developed an innovating murine model in which bone marrow, skin and heart allograft rejection is durably prevented. Regulatory T cells (Tregs) specific for donor-antigens were injected in pre-conditioned animals that also received a bone marrow allograft. Thus generated hematopoietic chimeras were then transplanted with skin or heart allografts. Tregs of direct and indirect alloantigen-specificity entirely prevented acute and chronic rejection. In these mice, we observed progressive loss of injected Treg in blood and lymphoid organs eliciting the question if Treg survival is important for long-term transplantation persistence. To provide an answer, we used a murine model allowing the specific elimination of injected Tregs. By in vivo depleting injected Treg, we demonstrated that these cells are essential for induction of tolerance to allogeneic bone marrow, but not for its maintenance. We showed that at later time-points host T cells specific for donor-antigens were deleted in the thymus and in the periphery. Central tolerance mechanisms therefore appear to assure maintenance of the bone-marrow allograft. The same results were observed with skin allografts irrespectively of whether the cells were depleted before or after placing the skin allograft. This observation suggests the implication of active tolerance mechanisms. The depletion of injected and endogenous Treg before skin graft indeed revealed that host Treg are essential for survival of skin but not of bone marrow allografts. In conclusion, injected Tregs are essential during the induction-phase of tolerance to bone marrow allografts. Central and peripheral mechanisms then ensure deletion of donor specific T cells. In the same time, injected Treg induce the emergence of host Treg which become fully capable of protecting skin allografts. These mechanisms allow for long-term protection of allografts even after injected Tregs have waned away
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Bercovici, Nadège. "Activation et induction de tolérance des lymphocytes T dans des modèles de souris transgéniques". Paris 11, 1999. http://www.theses.fr/1999PA11T030.
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L'activation d'un lymphocyte T (LT) peut conduire à l'initiation d'une réponse immune adaptée où à l'établissement d'une tolérance immune. Une tolérance s'établit naturellement dans l'organisme mais peut être induite expérimentalement pour bloquer des réactions auto-immunes responsables de pathologies telles le diabète auto-immun. Ce travail porte sur l'étude des mécanismes d'activation et d'induction de tolérance spécifique d'antigène des LT CD4+ et CDS+. Des souris transgéniques exprimant un récepteur pour l'antigène des lymphocytes T (TCR) de spécificité connue à la surface de la majorité de leurs LT constituent le modèle de base de ce travail. Mes résultats montrent que des injections chroniques de peptide soluble permettent d'induire et de maintenir une tolérance des LT CD4+ spécifiques du peptide injecté, par délétion et inactivation fonctionnelle de ces cellules. L'injection de peptide soluble permet également d'induire une tolérance de LT CDS+ naïfs mais aussi de LT CDS+ effecteurs. En effet, dans un modèle de diabète auto-immun, l'injection de peptide élimine les LT CDS+ auto réactifs infiltrants le pancréas sans susciter de lésion de voisinage. D'autre part, l'utilisation de complexes solubles CMH de classe I :peptide m'a permis de montrer que l'injection de ces molécules constitue une autre stratégie pour induire in vivo une tolérance spécifique d'antigène des LT CDS+, par délétion et anergie, et retarder la survenue d'un diabète auto-immun. D'autre part, l'analyse in vitro des premières étapes d'activation de LT CD4+ naïfs montre que la reconnaissance de l'antigène entraîne une réorganisation du cytosquelette, essentielle à la génération d'un signal calcique d'activation. A nombre égal de complexes CMH de classe II : peptide spécifiques, les cellules dendritiques (DC) sont plus efficaces que les lymphocytes B (LB) pour activer des LT CD4+ naïfs, soulignant l'importance des molécules d'adhésion l costimulation dans la modulation du signal d'activation. De plus, les DC peuvent induire un signal calcique dans la cellule T en l'absence d'antigène spécifique, signal qui implique des intéractions TCR/CMH. Enfin, nous avons montré que des LT CDS+ naïfs pouvaient être activés et se différencier après reconnaissance de l'antigène en 1'absence de signaux de costimulation. Ce travail contribue à préciser les modalités d'activation et d'induction de tolérance des LT CD4+ et CDS+ et souligne l'importance de la présentation antigénique dans l'établissement d'une immunité ou d'une toléranceAntigen recognition by T cell can lead to immunity but also to antigen-specific T-cell tolerance. Immunological tolerance can be induced experimentally and may be useful for the treatment of organ-specific autoimmune diseases such as autoimmune diabetes. In this work, I have investigated the mechanisms of activation and tolerance induction in mature CD4+ and CDS+ T cells from TCR-transgenic mice. Systemic administration of soluble peptide is remarkably efficient to induce peripheral T-cell tolerance in vivo. Although one single injection induced transient T-cell tolerance, chronic intravenous (i. V. ) injections of soluble peptide is able to maintain CD4+ T-cell tolerance for more than 12 weeks. I have also shown that i. V. Injection of soluble peptide can tolerize naive CDS+ T cells but can also target effector CDS+ T cells thereby blocking the progression of an ongoing CDS-mediated autoimmune diabetes. Importantly, CDS+ T cell infiltrates are eliminated without bystander tissue damage. Furthermore, I have demonstrated that i. V. Injection of soluble MHC class I : peptide complexes represent an alternative strategy to induce CDS+ T cell tolerance in vivo. Tolerance was achieved by deletion and anergy of antigen-specific CDS+ T cells and allow to down-regulate an ongoing CDS mediated autoimmune diabetes. In experiments conducted in vitro with naïve T cells from TCR-transgenic mice, we have shown that antigen recognition by CD4+ T cells rapidly induced cytoskeletal alterations that are crucial for calcium responses and proliferation. Under conditions in which equal numbers of specific MHC class Il :peptide complexes are presented by dendritic cells (DC) and B cells, we could demonstrate that DC are always more efficient antigen presenting cells underlying the importance of adhesion/costimulatory molecules abundantly expressed by DC. Moreover, we provide evidence for the induction of small calcium signals in CD4+ T cells interacting with DC in the absence of specific antigen that involve MHC/TCR interactions. Finally, we have shown that naive CDS+ T cells can be fully activated and differentiated after antigenic stimulation in the absence of co-stimulatory signals. Altogether, these data contribute to our understanding of the mechanisms of activation and tolerance induction of CD4+ and CDS+ T cells
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Degauque, Nicolas. "Contribution à l'étude des cellules régulatrices dans deux modèles d'induction de tolérance". Nantes, 2004. http://www.theses.fr/2004NANT18VS.
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La tolérance correspond à l'acceptation d'une greffe chez un receveur non immunodéprimé. Dans cette thèse, les mécanismes de maintien et de transfert de la tolérance induite dans deux modèles de greffe entre rats incompatibles pour les molécules du CMH ont été étudiés. La présentation des antigènes du donneur avant greffe cardiaque par transfusion de sang entraîne la différentiation de cellules régulatrices T CD25- agissant in vitro et in vivo. Cette étude constitue la première démonstration de l'existence de cellules régulatrices T CD25- capables de transférer la tolérance entre individus incompatibles pour les molécules du CMH. L'injection le jour de la greffe de rein d'un anticorps anti-CMH de classe II du donneur permet d'obtenir une tolérance complète. Le maintien et le transfert de la tolérance ne sont pas ici contrôlés par les lymphocytes T seuls mais font intervenir des mécanismes complexes de régulation nécessitant une coopération entre les cellules T et les cellules non-TTolerance corresponds to the acceptation of a graft by an immunocompetent recipient. In this thesis, the mechanisms of maintenance and transfer of tolerance have been studied in two models of graft transplantation between MHC incompatible rats. Donor antigens presentation by blood transfusion before heart graft induces the differentiation of regulatory CD25- T cells acting both in vitro and in vivo. This study constitutes the first demonstration of the existence of regulatory CD25- T cells able to transfer tolerance in a fully MHC mismatch model. Injection of a donor anti-class II MHC antibody the day of transplantation allowed to obtain a fully tolerant state. Maintenance and transfer of tolerance are here not controlled by T lymphocytes alone but required complex mechanisms of regulation with the need of T cells/non-T cells cooperation
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Halbout, Philippe. "Rôle de l'insuline dans la rupture de tolérance chez la souris NOD". Paris 6, 2002. http://www.theses.fr/2002PA066173.
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Brochu, Sylvie. "Tolérance et réponse des lymphocytes T aux antigènes mineurs d'histocompatibilité post-transplantation médullaire allogénique". Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1995. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk2/ftp02/NQ32594.pdf.
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Kared, Hassen. "Facteurs de croissance et progéniteurs hématopoïetiques autologues : de nouveaux outils pour la restauration de la tolérance au soi dans le diabète auto-immun". Paris 5, 2006. http://www.theses.fr/2006PA05D036.
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La rupture de la tolérance au soi s'accompagne d'un déséquilibre fonctionnel entre cellules T régulatrices et pathogènes. Les stratégies thérapeutiques visent soit à limiter la progression des cellules T effectrices soit à expandre les Treg. Nous avons fait l'hypothèse que la stimulation de l'hematopoïèse favoriserait l'émergence de Treg. Un traitement par le G-CSF prévient en effet la survenue du diabète de type 1 chez la souris NOD par l'émergence de cellules dendritiques tolérogènes semi-matures qui recrutent des Treg. En outre, associé au Flt-3ligand, le G-CSF engendre le développement de progéniteurs hématopoïetiques tolérogènes dont l'expression de Jagged-2 favorise l'expansion directe des Treg en augmentant leur expression membranaire du récepteur Notch3. L'émergence de cellules T régulatrices par la greffe de cellules souches hématopoïétiques mobilisées autologue pourrait jouer un rôle crucial dans les rémissions observées dans les maladies auto-immunesExpansion of regulatory T cells in vivo is a promising strategy to cure auto-immune diseases. Here we demonstrate that stimulation of hematopoiesis either by the growth factor G-CSF or by transplantation of mobilised hematopoietic progenitors (HPC), but not of medullary hematopoietic stem cells, increases CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cell (Treg) numbers in peripancreatic lymph nodes and provides protection against type 1 diabetes in the NOD mouse. Protection is based on the following mechanisms : G-CSF promotes the differentiation of semi-mature plasmacytoid dendritic cells which in turn recruit Treg whereas HPC directly expand Treg. The HPC-Treg interaction requires cell contact and activates the Notch signalling pathway via Jagged2, selectively expressed on HPC, which increases Notch3 expression on Treg. This selective expression of jagged2 on mobilised progenitors needs to be confirmed in human and could represent a novel way to distinguish immunogenic from tolerogenic progenitors
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Chen, Ting. "Similarities and differences of the early immune responses to tumor or embryo implantation". Paris 6, 2011. http://www.theses.fr/2011PA066127.
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Les lymphocytes T régulateurs naturels (Treg) établissent la tolérance à l’émergence de la tumeur. Les tumeurs entraînent la réponse rapide des Treg déjà activés/en mémoire (amTreg), qui domine la réponse des cellules T effecteurs naïves (Teff). Nous faisons l’hypothèse que des mécanismes similaires mènent à la tolérance des fœtus. Cette thèse se concentre sur l’analyse des parallèles entre les réponses immunitaires aux tumeurs et à l’implantation de l’embryon. Nous avons identifié une sous-population de Treg qui apparait comme un régulateur dans l’implantation de la tumeur/embryon, les similarités étant frappantes. Comme les tumeurs, les amTreg spécifiques aux autoantigènes sont rapidement recrutés et activés au niveau des ganglions drainant l’embryon, ceci peu après l’implantation. Mais à l’inverse, la seule élimination des Treg n’est pas toujours suffisante pour entraîner l’avortement ; en parallèle, la pré immunisation maternelle contre les antigènes du fœtus n’est pas assez puissante pour induire la perte des fœtus, sauf si la délétion des Treg est imposée au même moment – contrairement aux tumeurs, puisque la pré-immunisation contre les antigènes des tumeurs conduit au rejet complet de la tumeur même quand les Treg sont présents. Ceci révèle un réseau protecteur robuste qui assure le succès de la grossesse. Les fonctionnalités partagées par les réponses immunitaires dans les grossesses et cancers peuvent avoir des implications réciproques dans des applications thérapeutiques. Nous avons aussi testé sur des souris les effets d’injections d’IL2 à faible dose sur de courtes périodes sur la régression des avortements spontanés, qui a montré des résultats prometteurs.
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Magnusson, Fay. "Etude de la tolérance périphérique aux antigènes du soi dans un modèle de souris transgénique". Toulouse 3, 2008. http://thesesups.ups-tlse.fr/192/.
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Le système immunitaire joue un rôle important dans le maintien de l'intégrité du corps humain puisqu'il le protège contre diverses infections virales et bacteriennes, tout en lui attribuant tolérance envers les antigènes du soi. Plusieurs mécanismes de tolérance au soi nous protègent des maladies auto-immunes. Dans le contexte de la tolérance périphérique et à l'aide de modèles murins transgéniques, nous avons étudié le rôle de la délétion via présentation directe d'antigènes par les cellules stromales de ganglions lymphatiques, dans les maladies inflammatoires de l'intestin causées par les lymphocytes T CD4 ou CD8. Nous avons également etudié la génération thymique de cellules T régulatrices (Tregs) spécifiques d'un néo-antigène du soi, et le mécanisme de la suppression des Tregs par comparaison de puces à ADN provenant de lymphocytes T CD8 régulés ou non par des TregsSeveral mechanisms of peripheral self-tolerance, including CD4+ CD25+ Foxp3+ regulatory T cells (Tregs), cross-presentation by dendritic cells (DCs) and the newly identified direct presentation of antigen by lymph node (LN) stromal cells, contribute to protecting our bodies and animals from self-damaging autoimmune diseases. We first sought to determine the relative contribution of antigen-specific CD8 and CD4 T cells to intestinal autoimmunity. To this end, we studied autoimmune targeting of an ectopic antigen expressed by enteric glial cells, in transgenic mouse models. We found that direct presentation of antigen by LN stromal cells caused the activation induced cell death of specific CD8 T cells. In contrast, conventional CD4 T cells were not affected by this mechanism of tolerance and their targeting of enteric glial cells produced lethal intestinal autoimmunity. Thus, we conclude that in our mouse model, this novel mechanism of peripheral tolerance preferentially protects against CD8 T cell intestinal autoimmunity. Furthermore, we have established a new model of antigen-specific CD4 T cell-mediated small intestine autoimmunity. To determine the relative contribution of Tregs, DCs and LN stromal cells for protection against autoimmunity, we sought conditions that make adoptively transferred naïve conventional CD8 T cells autoaggressive. Depletion of Treg cells, non-specific activation of the T cells through their lymphopenic expansion, and inhibition of TGF-beta receptor signaling in T cells achieved autoimmunity. The CD8 T cells caused multi-organ autoimmunity, but the intestine was not affected. Since insensitivity to TGF-beta rendered the T cells resistant to deletion through cross-presentation but not direct presentation of antigen, we conclude that the former was the critical mechanism determining the outcome of the immune response. Furthermore, these observations leave the possibility open that direct presentation by LN stromal cells preferentially protects the intestine against CD8 T cell attack, although other mechanisms of mucosal tolerance may be also involved. Altogether, these results provide new insights into the mechanisms of peripheral CD8 T cell tolerance, and tissue specific autoimmunity. A thorough understanding of these events is necessary to allow effective therapeutic intervention in autoimmunity and cancer
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Bouaziz, Jean-David. "Dualité fonctionnelle cellulaire des lymphocytes B dans les maladies inflammatoires : le concept des lymphocytes B effecteurs et régulateurs". Thesis, Paris Est, 2008. http://www.theses.fr/2008PEST0031.
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La reconnaissance des antigènes du soi et du non soi par les lymphocytes B et T est à l'origine des maladies auto-immunes et inflammatoires. Les anticorps et les auto-anticorps produits par les plasmocytes dérivés des lymphocytes B sont utiles à des fins diagnostiques, mais contribuent également à la physiopathologie de ces maladies. La déplétion des lymphocytes B au cours des maladies auto-immunes chez l'homme a recentré l'attention sur les rôles des lymphocytes B comme modulateurs de la fonction des lymphocytes T, en plus de leur rôle de cellules productrices d'anticorps. L'utilisation d'anticorps anti-CD20 chez la souris révèle le rôle fondamental des lymphocytes B comme adjuvants cellulaires pour l'activation des lymphocytes T CD4+ in vivo (lymphocytes B effecteurs) mais également le rôle régulateur inattendu d'une sous-population de lymphocytes B spléniques CD1dhighCD5+ qui produit de l'interleukine 10 (lymphocytes B10). Le rôle de ces lymphocytes B effecteurs est montré dans un modèle chez la souris NOD (Non Obese Diabetic) alors que le rôle des lymphocytes B régulateurs est montré dans un modèle murin d'eczéma de contact. Au cours de l'encéphalite auto-immune expérimentale, la déplétion précoce des lymphocytes B aggrave les signes neurologiques tandis que la déplétion tardive des lymphocytes B les améliore, reflétant la dualité fonctionnelle des lymphocytes B au cours des maladies inflammatoiresAutoimmunity results from abnormal B and T cell recognition of self antigens, which leads to autoantibody production in many cases. Autoantibodies produced by B cell-derived plasma cells provide diagnostic markers for autoimmunity, but also contribute significantly to disease pathogenesis. The therapeutic benefit of depleting B cells in mice and humans has refocused attention on B cells and their role in autoimmunity beyond autoantibody production. B cells specifically serveas cellular adjuvants for CD4+ T cell activation, while regulatory B cells, including those that produce IL-10 (B10 cells), function as negative regulators of inflammatory immune responses. The role of effector B cells is shown in the non obese diabetic mouse model (NOD) whereas the role of regulatory B cells is demonstrated in a contact dermatitis model. During experimental autoimmune encephalomyelitis, early B cell depletion makes the disease worst whereas B cell depletion after disease onset improves clinical symptoms, reflecting counter regulatory B cell functions during autoimmunity
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Condamine, Thomas. "Caractérisation de nouvelles molécules impliquées dans la tolérance immune". Nantes, 2009. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=7ae11d03-0c92-4e1e-a1a5-0c1a174b07a0.
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La connaissance approfondie des mécanismes immunologiques menant au rejet ou à la tolérance d’une allogreffe représente un enjeu capital pour améliorer le succès de la transplantation d'organes chez l'homme, avec pour objectif de pouvoir mettre en place de nouveaux traitements permettant de remplacer les traitements immunosuppresseurs. La première partie de cette thèse a été consacrée à l’étude de deux molécules identifiées comme surexprimée dans un modèle de tolérance à une allogreffe cardiaque chez le rat : la Follistatin-Like 1 (FSTL1) et TORID. Nous avons pu montrer que FSTL1 est produit par les lymphocytes T CD8+ infiltrant le greffon et a la capacité d’induire une prolongation de la survie de la greffe associé à une diminution de la production de cytokines proinflammatoires tel que l’IL6, l’IFNγ et l’IL17. Dans l’étude du rôle de la molécule TORID (TOlerance Related and InduceD transcript), nous avons pu montrer qu’elle joue un rôle dans le processus de maturation des cellules dendritiques (DC) et qu’elle a la capacité de réguler l’expression d’enzymes décrites comme ayant un rôle immunomodulateur dans les cellules myéloïdes suppressives (MDSC). De plus, dans un modèle d’induction de tolérance à une greffe de peaux où un rôle des MDSC a été décrit, nous avons montré qu’il n’est pas possible d’induire une tolérance dans les souris déficientes pour TORID. La deuxième partie de cette thèse a été consacrée à l’étude de l’expression et de la régulation de la molécule schlafen-3 (SLFN3) dans le système immunitaire et plus particulièrement dans les cellules T régulatrices (Treg). Nous avons montré que cette molécule été plus fortement exprimée dans les Tregs que dans les cellules T effectrices et que, suite à l'activation des cellules, SLFN3 été diminué dans les Tregs mais augmenté dans les cellules effectricesA better understanding of immune mechanisms involved in allograft rejection or tolerance has to be considered as a major research goal. This knowledge could lead to the design of new therapeutical approach that could be used in the future to replace immunosuppressive treatment. In the first part of this thesis, we have study the potential role of two molecules upregulated in a model of cardiac allograft tolerance in the rat: The Follistatin-Like 1 (FSTL1) and TORID. We have shown that FSTL1 is produced by graft infiltrating CD8+ T cells in this model and that FSTL1 could induce a prolonged allograft survival in association with inhibition of the proinflammatory cytokines, IL6, IL17 and IFNγ. In the study of the molecule TORID, we have been able to show a role of this molecule in the maturation of dendritic cells (DC) and a role on the regulation, of previously described, immunomodulatory enzymes in myeloid derived suppressor cells (MDSC). In addition, in a model of skin graft tolerance induction involving MDSC, we have shown that we can not induce a tolerance in TORID deficient mice. In the second part of this thesis, we have study the expression and regulation of the molecule Schlafen-3 (SLFN3) in the immune system and in particular in regulatory T cells (Tregs). We have been able to show that this molecules was strongly expressed in Tregs in comparison to effectors T cells and that, following stimulation, the expression of SLFN3 is downregulated in Tregs but increased in effectors T cells
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Joffre, Olivier. "Utilisation du potentiel immunosupresseur des lymphocytes T CD4+ CD25+ dans l'induction de tolérance aux allogreffes de tissus ou d'organes solides". Toulouse 3, 2005. http://www.theses.fr/2005TOU30085.
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L'immense potentiel immunosuppresseur des lymphocytes T régulateurs CD4+CD25+ (Tregs) a amené différentes équipes a développer des protocoles de thérapie cellulaire, notamment en transplantation. Cependant, après activation, les Tregs agissent de façon non spécifique in vitro. Si elle était confirmée in vivo, l'absence de spécificité dans la phase effectrice limiterait l'utilisation de ces cellules en clinique. Durant ma thèse, j'ai évalué le potentiel thérapeutique des Tregs en transplantation. Dans un modèle murin d'allogreffe de moelle osseuse nous avons montré que les Tregs, isolés à partir d'un individu non manipulé et stimulés ex vivo par des alloantigènes, inhibent durablement, et surtout de façon spécifique des alloantigènes, le rejet du greffon. Cette inhibition est indépendante de l'IL-10 mais nécessite une production de TGF-b. En utilisant ce conditionnement, nous avons aussi réussi à induire un état de tolérance à une allogreffe cardiaque.
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Faideau, Béatrice. "Tolérance à la proinsuline chez la souris". Paris 5, 2005. http://www.theses.fr/2005PA05P626.
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Le diabète de type 1 résulte d'un défaut de la tolérance immunitaire vis-à-vis des antigènes de la cellule ß. La proinsuline joue un rôle majeur parmi les nombreux antigènes cibles du diabète de type 1. Notre travail a pour objectif de définir comment s'établit et se maintient la tolérance des lymphocytes T CD4+ vis à vis de la proinsuline-2, exprimée de façon physiologique par les cellules b de l'îlot, dans la souris normale. Des souris déficientes pour l'expression du gène de la proinsuline-2 sont intolérantes contrairement à des souris wt. Nous avons démontré le rôle fonctionnel exclusif de l'expression de proinsuline-2 par les cellules thymiques radiorésistantes. Des animaux exprimant à la fois la proinsuline-2 et un répertoire intolérant ne deviennent pas diabétiques. Bien que des îlots exprimant la proinsuline-2 soient capables d'initier une réponse lymphocytaire T et B non destructrice, les cellules b sont le plus souvent ignorées par les lymphocytes T autoréactifsDeciphering the mechanisms involved in immune tolerance in a normal individual is essential to understand how it can be broken and to propose new therapeutic approaches in type 1 diabetes. Proinsulin is a major autoantigen. The aim of our study is to define how CD4+ T cell tolerance to proinsulin-2 is established and maintain in a non diabetes-prone strain of mice. Proinsulin-2 deficient mice are intolerant to proinsulin-2 in contrast to wt mice. We evidenced the unique functional role of proinsulin-2 expression by radioresistant thymic cells in tolerance induction. Coexpression of proinsulin-2 and an intolerant T cell repertoire did not induce diabetes in normal mice. Although proinsulin-2 expressing islets were able to initiate a non destructive T and B cell immune response b islet cells seem mostly ignored by autoreactive T lymphocytes. Induction of central T cell tolerance and peripheral ignorance are two successive barriers involved in immune tolerance to proinsulin-2
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Chabod, Marianne. "Rôle de Themis dans l'homéostasie du système immunitaire et intestinale". Toulouse 3, 2011. http://thesesups.ups-tlse.fr/1410/.
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Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin sont des désordres chroniques inflammatoires dont l'étiologie est complexe et multifactorielle (facteurs environnementaux et génétiques). Le défi actuel est l'identification de variants alléliques responsables du développement de ces pathologies et l'analyse de leur contribution dans la physiopathologie. De façon intéressante, nous avons identifié une mutation spontanée dans la souche de rat Brown-Norway (BN) responsable d'une lymphopénie restreinte au compartiment T CD4, prenant origine dans le thymus et intrinsèque aux cellules T. Cette mutation a été fixée et une nouvelle lignée générée a été appelée BNm pour "BN muté". Les rats BNm développent spontanément des lésions inflammatoires affectant toutes les parties de l'intestin. Macroscopiquement, elles se caractérisent par la présence d'oedèmes et d'érythèmes associée à un épaississement de la paroi intestinale. Les analyses histologiques ont révélé des infiltrations multifocales de la paroi intestinale, composés de cellules polynucléaires, de macrophages et de quelques cellules T ; et la présence de granulomes. Cette infiltration cellulaire a été confirmée par une augmentation de l'activité de la myéloperoxidase et de l'expression de cytokines pro-inflammatoires au sein des tissus lésés. Ainsi, les caractéristiques de l'inflammation intestinale développée par les rats BNm sont similaires à celles décrites chez les patients atteints de la Maladie de Crohn. Cette pathologie est associée à une hyperactivation des lymphocytes T CD4 en périphérie. Les lymphocytes T CD4 issus de rats BNm présentent un profil de sécrétion de cytokines altéré caractérisé par une sécrétion augmentée d'IL-4, d'IL-5, d'IL-13 et d'IL-17A. De plus, les lymphocytes T régulateurs CD4+ CD25+ des rats BNm présentent un défaut fonctionnel in vitro qui est associé avec le développement de l'inflammation intestinale. En effet, la prévalence et la sévérité du désordre intestinal peuvent être fortement réduites par le transfert de lymphocytes T régulateurs sauvages. Enfin, une analyse de liaison suivie d'une dissection génétique nous a permis d'identifier Themis comme le gène muté chez les rats BNm. Ainsi, Themis peut être considéré comme un gène candidat de susceptibilité aux pathologies inflammatoires chroniques compte tenu de son rôle dans l'homéostasie de l'intestinInflammatory bowel diseases (IBD) are chronic inflammatory disorders caused by multifactorial factors in a genetically predisposed host. The current challenge lies on the identification of the causal gene variants and on the analysis of their contribution to disease physiopathology. We identified a spontaneous mutation in Brown-Norway rats responsible for a lymphopenia restricted to the CD4 T cell compartment that originates from the thymus and is T cell autonomous. This mutation was fixed and named BNm for "BN mutated". Interestingly, BNm rats spontaneously develop inflammatory lesions on all sections of the intestine. Oedema and erythema associated with a shortening of the intestine and thickening of the intestinal wall were evidenced. Histological analysis revealed intestine wall multifocal infiltration composed of polynucleated cells, macrophages with few T cells. Granuloma were often observed. This infiltration was confirmed by an increased myeloperoxidase activity and high levels of proinflammatory cytokines in injured tissus. Thus, the intestinal inflammation developed by BNm rat shares many features with Crohn's disease. This disease is concomitant with CD4 T cell hyperactivation in secondary lymphoid organs. CD4 T cells from BNm rat present an altered cytokine profile with an increased secretion of IL-4, IL-5, IL-13 and IL-17A, compared to control rats. Furthermore, BNm deficiency leads to impaired regulatory T cell function in vitro and is associated with IBD development. Indeed, the occurrence of the pathology can be prevented by transfer of wild type regulatory T lymphocytes. Linkage analysis and a genetic dissection led us to identify Themis as the mutated gene. Thus, Themis should be considered henceforth as a candidate susceptibility gene for chronic inflammatory diseases through its effects on CD4 T cell polarization and regulatory T cell suppressive functions
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Terrada, Céline. "Approche de thérapie cellulaire par les lymphocytes T régulateurs CD4+CD25+ dans l'uvéite chez la souris". Paris 7, 2009. http://www.theses.fr/2009PA077180.
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L'ensemble de ce travail a pour but d'établir les bases d'une approche alternative thérapeutique des uvéites postérieures non infectieuses par l'injection intra-vitréenne de lymphocytes T régulateurs CD4+CD25+Foxp3+ (Tregs). Nous avons mis au point un modèle pré-clinique d'uvéite chez la souris Balb/c basé sur l'expression rétinienne stable d'un vecteur recombinant adéno-associé codant pour l'hémagglutinine du virus influenza (HA). L'uvéite est induite par le transfert adoptif de cellules T spécifiques de HA pré-activées in vitro. Les premiers signes d'inflammation intra oculaire sont observés chez tous les animaux 3 jours plus tard et perdurent dans le temps. L'infîltrat oculaire est composé majoritairement de macrophages et de cellules T spécifiques de HA montrant un profil cytokinique proinflammatoire. Dans ce modèle la déplétion des Tregs exacerbe la maladie. A l'inverse, l'injection de Tregs spécifiques de HA contrôle l'inflammation. C'est pourquoi, dans la deuxième partie de cette étude, nous avons étudié si des Tregs polyclonaux pré-activés in vitro, et ré-injectés dans le vitré, sont capables de réguler une uvéite établie chez la souris. L'administration de Tregs polyclonaux, pré-activés lors d'une phase de culture de 24 heures, sont capables d'induire une rémission de la maladie lorsqu'ils sont injectés dans le vitré. Sur la base de ces données pré-cliniques, nous proposons de faire un essai clinique de phase I/II chez des patients souffrants d'uvéite sévère bilatérale, réfractaire aux traitements usuels, et présentant une très faible acuité visuelleUveitis are potentially blinding ocular pathologies affecting young patients in the lndustrialized countries. Current treatments involve systemic or local administration of corticosteroids and immunosuppressive agents for steroid-sparing. The side effects and sometimes inefficiency of those treatments led us to propose an alternative local cellular therapy using CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells (Tregs) in patients with severe bilateral uveitis. First of all a pre-clinical murin model of experimental uveo-retinitis has been reported. Innovated Tregs cellular approach in auto-immune diseases is very hopeful and can be test using this model. Nevertheless, efficacy of this strategy is correlate to the suppressive bystander effect of activated Tregs in the target tissu. Intra-vitreal injection of in vitro pre-activated polyclonal Tregs have been tested and controlled the ocular inflammation. Our results are very interesting and agree with the Tregs therapeutic approach
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Goubier, Anne. "Foie et tolérance périphérique : rôle des cellules dendritiques plasmacytoïdes et des cellules NK-T". Lyon 1, 2006. http://tel.archives-ouvertes.fr/docs/00/30/57/53/PDF/these.pdf.
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Le foie est un organe connu empiriquement pour sa capacité à induire une tolérance immunologique des lymphocytes T (LT). Cette propriété pourrait s’exercer en particulier visà- vis d’antigènes alimentaires drainés de l’intestin dans le foie via la veine porte. L’objectif de ce travail de thèse était d’étudier l’implication du foie dans la tolérance périphérique et en particulier la tolérance induite par voie orale, en utilisant un modèle murin d’hypersensibilité retardée de contact (HSRC) spécifique d’haptène (DNFB), induit par des LT CD8+ spécifiques. Nous avons identifié deux types cellulaires enrichis dans le foie et doués de propriétés régulatrices/tolérogènes : i) Les cellules dendritiques plasmacytoïdes, capables d’induire une tolérance des LT CD8+ in vivo et jouant un rôle clef dans l’induction de la tolérance orale, et ii) les cellules NKT capables de réguler la réponse T CD8+ aussi bien au cours de la phase afférente que de la phase efférente de la réponse immunitaireThe liver is thought to contribute to systemic T cell tolerance, although the precise mechanism of its tolerogenic effect is unclear. This function could be particularely important to induce T cell tolerance to orally absorbed antigen circulating to the liver from the intestine via the portal vein. The aim of our study was to precise the role of the liver in peripheral tolerance and notably in oral tolerance by using a murine model of contact sensitivity to the hapten DNFB, induced by cytotoxic CD8+ effector cells. We have identified two subsets of cells enriched in the liver and involved in the regulation and tolerance of the immune response : i) the plasmacytoid dendritic cells which inhibit the CD8+ T cells response in vivo and play an important role in the induction of oral tolerance and ii) the NK-T cells able to regulate the CD8+ T cells response during the afferent and the efferent phase of the immune response
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Florez, Corredor Laura Maria. "Découverte du rôle trophique des lymphocytes T régulateurs mémoire résidents du tissu utérin pendant la grossesse". Thesis, Paris 6, 2017. http://www.theses.fr/2017PA066642.
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Les lymphocytes T régulateurs (Tregs) jouent un rôle dans la grossesse précoce, localement dans l'utérus et de façon systémique, dans les organes lymphoïdes secondaires et dans le sang. Dans le tissu utérin, j'ai identifié une nouvelle population de Tregs effecteurs-mémoire résidant dans le tissu (uregTrm). Avant la grossesse, uregTrm ont un profil transcriptionnel et un phénotype unique en réponse au micro-environnement utérin. Au début de la grossesse, les uregTrm prolifèrent et expriment de nouveaux gènes impliqués dans des fonctions trophiques telles que le remodelage de la matrice extracellulaire, l'hypoxie et la vasculogenèse. La fonction trophique d'uregTrm a été comparée aux mécanismes développés par les Tregs dans l’infiltrat tumoral de mélanome. Dans les organes lymphoïdes secondaires et le sang, les Tregs en circulation contribuent à une grossesse réussie en favorisant la tolérance materno-foetale. Nous avons montré que ces Tregs orchestrent la régulation des réponses immunitaires dans l'utérus. En outre, les Tregs agissent en trois étapes. Tout d'abord, uregTrm et les Tregs des ganglions lymphatiques drainants auto-spécifiques contrôlent rapidement une réponse auto-immune qui aurait pu être déclenchée par la libération de débris cellulaires en raison de la prolifération de l'endomètre. Deuxièmement, uregTrm contribuent au besoin de remodelage du tissu utérin pour la placentation. Dans un troisième temps, accompagnant l'augmentation de la masse foetale, les Tregs inductibles aident à contrôler la réponse immunitaire anti-foetale. Ceci met en évidence la spécialisation des Tregs dans les tissus et souligne l’importance des Tregs pendant la grossesse et la pathologieRegulatory T cells (Tregs) play a role during early pregnancy locally in the uterus and systemically, in the secondary lymphoid organs and blood. In the uterine tissue, I identified a novel population of tissue-resident effectors-memory regulatory T cells (uregTrm). Before pregnancy, uregTrm have a unique transcriptional profile and phenotype in response to the uterine microenvironment. During early pregnancy, uregTrm expand and express new genes implicated in trophic functions such as extracellular matrix remodeling, hypoxia and vasculogenesis. uregTrm trophic function was compared to the mechanisms developed by Tregs from melanoma tumour infiltrate. In the secondary lymphoid organs and blood, circulating Tregs contribute to successful pregnancy by promoting maternal-fetal tolerance. We showed that these Tregs orchestrate down regulation of immune responses in the early pregnant uterus. Besides, Tregs act in three stages. First, self-specific uregTrm and draining lymph nodes Tregs rapidly contain an autoimmune response that could have been triggered by release of cell debris due to the endometrium tissue high proliferation. Second, uregTrm contribute to the increased need of uterine tissue remodeling for placentation. In a third stage, accompanying the fetal mass increase, inducible Tregs help to control the anti-fetal immune response. This further highlights the specialization of Tregs in tissues and underline the relevance of Tregs during pregnancy and disease
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Bergot, Anne-Sophie. "Les lymphocytes T régulateurs spécifiques du soi : clés de l’immunité des tumeurs". Paris 6, 2008. http://www.theses.fr/2008PA066399.
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En présence de tumeur, des lymphocytes T régulateurs (Tregs) et effecteurs (Teffs) sont recrutés dans le ganglion drainant et la tumeur. Les Teffs ne mènent au rejet tumoral qu’en l’absence de Tregs : les Tregs infiltrant la tumeur inhibent les Teffs CD8+ cytotoxiques via l’inhibition des CD4+ auxiliaires. Le recrutement des Tregs au niveau du ganglion drainant est un évènement précoce, à l’émergence de la tumeur : les Tregs, et surtout les Tregs mémoires, ont une cinétique de réponse mémoire contre les antigènes partagés par les cellules normales et tumorales, alors que les Teffs ont une cinétique de réponse primaire contre les néoantigènes tumoraux. Si les Teffs ont un phénotype mémoire contre la tumeur, ils ne sont alors plus sensibles à la suppression par les Tregs. En l’absence de Tregs, une bonne réponse effectrice nécessite la présence d’un bon antigène tumoral (rejet tumoral). Mais un antigène trop immunodominant peut restreindre la réponse effectrice et mener à l’échappement des tumeurs (nouveau variant)
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Seriari, Nacer-Eddine. "Analyse de l'expression de PD-1 et BTLA, membres de la famille CD28, et caractérisation fonctionnelle sur les lymphocytes T". Aix-Marseille 2, 2007. http://www.theses.fr/2007AIX20698.
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Cottrez, Françoise. "Etude de la sous population T régulatrice Tr1 : rôle de l'IL-10 et du TGf. β dans l'autoimmunité". Paris, EPHE, 2000. http://www.theses.fr/2000EPHE3051.
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"Une des grandes questions encore en suspens en immunologie est liée à l'existence de cellules régulatrices ou suppressives. Si de nombreux travaux tendent à prouver l'existence et l'importance de ce type cellulaire dans la régulation des systèmes immunitaires, l'impossibilité de les cloner et de les caractériser in vitro a toujours empêché leur identification formelle. Les travaux de notre laboratoire ont montré que l'interleukine-10 pouvait induire une anergie de longue durée dans les cellules T CD4+ et CD8 et la différentiation d'une nouvelle sous-population de cellules T CD4+ présentant un profil de sécrétion de cytokines différent de celui des cellules ThO, Th1 et Th2. En effet ces cellules T regulatory cells 1 " (Tr1) ne sécrètent ni IL-2, ni IL-4, elles sécrètent par contre de l'IL-5 et de l'IFN-γ mais surtout de très grandes quantités d'IL-10. Ce profil de sécrétion de cytokines permet d'expliquer leur qualité et leur fonction. En effet, l'absence de sécrétion de facteurs de croissance explique leur faible capacité proliférante et la nécessité d'utiliser de fortes doses d'antigène pour induire leur prolifération. D'autre part la sécrétion de fortes quantités d'IL-10 explique leur capacité à inhiber la prolifération des cellules environnantes. Ces propriétés immunorégulatrices sont retrouvées in vivo après injection de clones Tr1 antigènes spécifiques. Ces cellules sont notamment capables d'inhiber la synthèse d'IgE induite par une vaccination en présence d'alumine, de prévenir et de guérir l'établissement d'une inflammation chronique du colon induite par des cellules T autoimmunes. Enfin la réalisation d'un modèle de souris transgéniques pour l'IL-10 nous a permis de mieux comprendre le rôle joué par cette cytokine dans les mécanismes de différenciation de ces cellules régulatrices in vivo. La possibilité de générer ces cellules régulatrices in vitro et in vito nous permet d'envisager de nombreuses utilisations thérapeutiques tant dans le cas des maladies autoimmunes que dans les greffes ou encore pour inhiber une réaction du greffon contre l'hôte. "
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Le, Guen Valentin. "Induction de la tolérance allogénique par transfert de gène dans le foie". Nantes, 2016. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=b85ec169-3bd5-4aa3-867c-0d702ddbe083.
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L'induction de la tolérance immune spécifique du donneur est une bonne alternative à la prise d'immuno-suppresseurs au long terme, classiquement utilisés pour limiter le rejet de greffe. Les molécules de Complexe Majeur d'Histocompatibilité du Donneur (CMH) sont les principales cibles de la réponse allogénique chez le receveur en transplantation. Le transfert de gène ciblant le foie à l'aide de vecteurs viraux induit la tolérance au produit du transgène. Pour déterminer si l'expression d'un alloantigène par les hépatocytes induit la tolérance et favorise l'acceptation de la greffe, des souris C57Bl/6 (H-2b) ont été traitées à l'aide d'un vecteur AAV (pour Adeno Associated Virus) permettant l'expression du CMH I H-2Kd par les hépatocytes. Les souris sont tolérantes à l'alloantigène et l'expriment à leur membrane à long terme, même après vaccination à l'aide d'un adénovirus. Après induction d'un diabète, des souris traitées avec l'AAV rejettent plus tardivement des greffes d'îlots pancréatiques de souris Balb/c (H-2d), et 40% d'entre elles sont tolérantes (survie >100 jours). L'expression de H-2Kd dans le foie induit l'expansion localement de LT CD8+ allospécifiques et suppresseurs. Leur transfert adoptif chez des souris naïves diabétiques améliore la survie de greffe allogéniques d'îlots pancréatiques. Nous avons démontré pour la première fois que l'expression à long terme d'une molécule de CMH I induit la génération d'un sous-type de LTreg CD8+ allospécifiques favorisant la tolérance à des allogreffes. Le transfert de gène dans le foie est une stratégie prometteuse pour l'induction de la tolérance spécifique du donneur in vivoInduction of donor-specific immune tolerance is a good alternative to chronic life-long immunosuppression for the avoidance of allograft rejection. Donor major histocompatibility complex (MHC) molecules represent the main targets of the allogeneic immune response of transplant recipients. Liver-targeted gene transfer with viral vectors induces tolerance toward the encoded antigen. To determine whether alloantigen gene transfer to hepatocytes induces tolerance and promotes graft acceptance, C57Bl/6 (H-2b) mice were treated with adeno-associated viral (AAV) vector targeting the expression of the MHC I molecule H-2Kd to hepatocytes. AAV H-2Kd treated mice were tolerant to the alloantigen, as demonstrated by its long-term expression at the membrane of the hepatocytes, even after a highly immunogenic challenge with an adenoviral vector. In addition, after induction of diabetes, the AAV treated mice had significantly delayed rejection of fully allogeneic pancreatic islet grafts from Balb/c mice (H-2d), with more than 40% recipients tolerant (>100 days). AAV mediated expression of H-2Kd in the liver induced the local expansion of CD8+ T lymphocytes with allo-specific suppressive properties. The adoptive transfer of these liver-generated CD8+ Tregs into naive diabetic mice promoted the long-term survival of allogeneic pancreatic islet grafts. We demonstrate for the first time that AAV-mediated long-term expression of a single MHC I molecule in the liver induces the generation of a subset of allospecific CD8+ Treg cells, which promotes tolerance toward fully allogeneic graft. Liver gene transfer represents a promising strategy for in vivo induction of donor-specific tolerance
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Ribot, Julie. "Etude du développement thymique des lymphocytes t régulateurs CD4+ CD25+ Foxp3+". Toulouse 3, 2006. http://www.theses.fr/2006TOU30221.
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Les lymphocytes T régulateurs (LTreg) et conventionnels (LTconv) sont sélectionnés dans le thymus à partir de précurseurs générés aléatoirement. Leur répertoire est très différent : contrairement à sa contrepartie conventionelle, la population régulatrice est enrichie en cellules autospécifiques. Afin d'expliquer ces différences de répertoire, nous avons cherché à mettre en évidence des différences dans la sélection thymique de ces populations. Nous avons d'abord montré que des ligands agonistes naturellement exprimés par les cellules épithéliales thymiques (TEC) favorisent la sélection positive des LTreg, alors qu'ils induisent partiellement la délétion des LTconv. Nous avons ensuite complété ces analyses dans des souris transgéniques pour un ligand unique, dont l'expression est restreinte aux TEC du cortex. Le répertoire des LTreg générés dans ces souris est enrichi en cellules spécifiques pour le ligand unique, contrairement à celui des LTconv. Dans ce modèle, alors que les précurseurs de LTreg spécifiques du ligand sont sélectionnés positivement, ceux des LT conventionnels sont partiellement sélectionnés négativement.
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Allez, Matthieu. "Identification d'une population unique de lymphocytes T CD8+ régulateurs activés par les cellules épithéliales intestinales". Paris 7, 2004. http://www.theses.fr/2004PA077005.
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Le, Luduec Jean-Benoît. "Recherche et étude de gènes différentiellement exprimés dans des modèles de tolérance à l'allogreffe chez le rat". Nantes, 2006. http://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show.action?id=58b08ec1-b12b-4e48-9590-60b74cf8d65c.
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Par des méthodes de recherche de gènes différentiellement exprimés, nous avons identifié deux molécules jouant potentiellement un rôle dans les mécanismes de tolérance. Dans un premier modèle basé sur l'administration d'un immunosuppresseur, le LF15-0195, nous avons identifié Schlafen-3 (Slfn3). Surexprimé dans les LT d'animaux tolérants. Nous montrons que Slfn3 est un marqueur non exclusif des cellules T naturelles régulatrices CD4+CD25 mais également un marqueur de l'activation des cellules T. Dans un deuxième modèle basé sur l'induction de tolérance par Transfusion Sanguine du Donneur (TSD), nous avons identifié le gène codant pour la molécule Follistatin-Like 1 (FSTL1) surexprimée dans les allogreffes tolérées. Nous montrons que FSTL1 est une molécule exprimée par les cellules T CD8. Infiltrant la greffe. La surexpression de FSTL1 à l'aide de vecteurs viraux permet de prolonger significativement la survie de l'allogreffe, suggérant un rôle immunomodulateur de cette moléculeUsing genes searching methods, we identified two molecules playing a potential role in the tolerance mechanisms. In a first model, based on the administration of an immunosuppressor, LF15-0195, we identified of Schlafen-3 (Slfn3), which is overexpressed in LT of tolerant animals. We showed that Slfn3 is a non exclusive marker of CD4+CD25+ natural regulatory T cells, but is also a marker of T cell activation. In a second model, based on the induction of tolerance by Donor Specific Transfusion (DST), we identified a gene coding for the Follistatin-Like 1 molecule (FSTL1), which is overexpressed in tolerated allografts. We showed that FSTL1 is expressed by T CD8+ graft infiltrating cells. The FSTL1 overexpression using viral vectors have a prolongation effect on allograft survival, suggesting an immunoregulator role of this molecule
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Quentin, Julie. "Immunomodulation de l'arthrite expérimentale par les cellules dendritiques tolérogènes". Thesis, Montpellier 1, 2011. http://www.theses.fr/2011MON1T018/document.
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Immunomodulation de l'arthrite expérimentale par les cellules dendritiques tolérogènes. Les cellules dendritiques (DCs) sont des cellules présentatrices d'antigènes jouant un rôle clé dans l'initiation et la modulation des réponses immunitaires. En effet, en parallèle de leur capacité à initier une réponse immunitaire adaptative, les DC sont également impliquées dans les mécanismes de tolérance périphérique. Elles sont utilisées depuis 10 ans maintenant en clinique dans des stratégies thérapeutiques anti-tumorale et leurs propriétés tolérogènes ouvrent aujourd'hui leur champ d'applications à des pathologies autoimmunes, l'asthme et la transplantation afin de restaurer une homéostasie de la réponse immune. Les objectifs de ma thèse ont consisté à :- renforcer le potentiel tolérogène des DCs par manipulation in vitro- tester la capacité de DCs tolérogènes à induire une protection de l'arthrite expérimentale- identifier les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans la tolérance induite par les DCs. Mon travail de thèse a permis de montrer l'efficacité de la vaccination de souris arthritiques avec des DCs immatures conservant leurs propriétés tolérogènes in vitro et in vivo, grâce au traitement préalable avec un agent immunosuppresseur, la rapamycine. L'injection répétée de DCs immatures induit la génération de lymphocytes T régulateurs CD4+ CD49b+ sécrétant de l'IL-10 ayant de fortes capacités immunosuppressives. Ce projet a permis de mettre en évidence l'efficacité des DCs dans le traitement d'une pathologie autoimmune déjà établie et l'implication d'une population cellulaire régulatrice originaleTolerogenic dendritic cells for immumodulation in experimental arthritis.Dendritic cells (DCs) are the most potent antigen-presenting cells that play critical roles in the initiation and regulation of immune responses. Based on their tolerogenic properties, DCs offer potential as therapeutic tools to ameliorate or prevent graft rejection or graft-versus-host disease, or to treat autoimmune disorders.The objectives of my PhD consisted to:- reinforce the tolerogenic potential of DCs by in vitro handling.- assess the capacity of such tolerogenic DCs to induce a protective response in experimental autoimmune arthritis- identify cellular and molecular mechanisms implied in the tolerogenic DCs-induced protectionOur results suggest that, in contrast with conventional DCs, the rapamycin-conditioned iDCs maintain their tolerogenic potential upon injection in inflammatory settings and are able to dampen an already Th1-primed immune response, conferring a protection from arthritis. The protection of the mice was associated with an expansion of the IL-10-secreting CD49b+ Treg in the spleen and liver of the injected mice and a decrease of the Th1 immune response. These results underscore the therapeutic potential of tolerogenic DCs in an established autoimmune disease as well as the anti-inflammatory potential of the CD49b+ Treg cell population induced following DC vaccination
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Charaix, Jonathan. "La cytokine lymphotoxine α et le facteur de transcription Aire régulent la signature suppressive des lymphocytes T régulateurs". Thesis, Aix-Marseille, 2019. http://www.theses.fr/2019AIXM0507.
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Les lymphocytes T régulateurs (Treg) de phénotype Foxp3+ inhibent en périphérie les réactions immunitaires autoréactives, prévenant ainsi l’apparition de pathologies inflammatoires et auto-immunes. Des essais cliniques prometteurs basés sur l’injection de Treg restent actuellement limités par la quantité de cellules requise et nécessitent donc l’identification de molécules aptes à promouvoir l’activité suppressive des Treg afin de faciliter leur utilisation en thérapie.Des résultats préliminaires de mon équipe indiquent que les Treg expriment fortement la cytokine lymphotoxine α (LTa), suggérant un rôle crucial de cette molécule dans la biologie du Treg. Mes travaux démontrent que les Treg Lta-déficients présentent une activité fortement suppressive et atténue efficacement le développement de diverses pathologies inflammatoires et auto-immunes. Ainsi, la LTα constitue une nouvelle cible thérapeutique permettant d’augmenter l’activité suppressive des Treg. Le facteur de transcription Aire contrôle partiellement la recirculation thymique des Treg périphériques. Cependant, le rôle d’Aire dans la biologie de ces cellules reste inconnu. Mes résultats indiquent qu’Aire régule la prolifération et la signature suppressive des Treg recirculants au cours de la vie. En conséquence, les Treg recirculants dans le thymus de souris Aire-déficientes présentent une activité suppressive altérée et sont incapables d’atténuer le développement d’une auto-immunité multi-organes.Les résultats obtenus au cours de mon doctorat visent identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques basées sur les Treg afin de soigner, à terme, différentes pathologies inflammatoires et auto-immunesRegulatory T lymphocytes (Treg) with a Foxp3+ phenotype inhibits in the periphery autoreactive immune responses, thus preventing the emergence of inflammatory and autoimmune diseases. Promising clinical trials based on Treg injection currently remain limited by the required quantity of cells and thus, necessitate the identification of molecules that promote Treg suppressive activity in order facilitate their use in therapy. Preliminary results from my research team indicate that Treg highly express the cytokine lymphotoxin α (LTa), suggesting a crucial role of this molecule in Treg biology. My results demonstrate that Treg from Lta-deficient mice exhibit a highly suppressive activity and attenuates efficiently the development of various inflammatory and autoimmune pathologies. Therefore, LTα represents a new therapeutic target to increase Treg suppressive activity. The transcription factor Aire partially controls the thymic recirculation of peripheral Treg. However, the role of Aire in the biology of these cells remains unknown. My results indicate that Aire regulates the proliferation and the suppressive signature of recirculating Treg throughout life. Therefore, recirculating Treg in the thymus of Aire-deficient mice show a diminished suppressive activity and are unable to attenuate the emergence of a multi-organ autoimmunity.Results obtained during my PhD tend to identify new therapeutic stratégies based on Treg in order to cure several inflammatory and autoimmune pathologies
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Daniel, Lauren. "Les lymphocytes T CD8 innés, une nouvelle population T non conventionnelle (re)programmée en transplantation rénale". Thesis, Poitiers, 2021. http://www.theses.fr/2021POIT1403.
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Les lymphocytes T (LT) CD8 innés sont une population de LT non conventionnels récemment décrits dans le laboratoire. On les qualifie de « non conventionnels » car ils possèdent des caractéristiques de l’immunité acquise (facteur de transcription Eomesodermine et phénotype T mémoire) mais aussi de l’immunité innée (récepteurs des cellules NK, réponse à une stimulation cytokinique de type inné). Les fonctions de ces cellules sont encore peu connues, même s’il existe un faisceau d’argument en faveur de leur implication dans l’immunité anti-infectieuse et anti-tumorale.Il a été décrit que l’immuno-sénescence et/ou la stimulation antigénique chronique (induite par exemple par les infections virales chroniques au cytomégalovirus ou CMV) entraîne(nt) l’expression de marqueurs NK par les LT. Ce phénotype se rapproche donc de celui de nos cellules d’intérêt. Pour étudier l’effet de la stimulation antigénique chronique sur le compartiment LT CD8, et spécialement sa composante innée, nous avons choisi comme modèle la transplantation d’organe. Dans ce domaine, la recherche s’intéresse aux populations immunitaires susceptibles de jouer un rôle dans la tolérance ou le rejet du greffon. Parmi elles, les LT CD8 innés méritent une attention spéciale, ceci du fait de leurs fonctions innées effectrices/cytotoxiques. Nous avons présumé leur (re)programmation par la stimulation antigénique chronique (du greffon et/ou virale) pendant la transplantation. Cette hypothèse a été testée à partir d’une cohorte de patients transplantés rénaux depuis plus de dix ans, sous traitement immunosuppresseur minimisé (ciclosporine A (CsA) en monothérapie), en l’absence de signe clinico-biologique de rejet. Notre travail a d’abord permis de révéler dans les LT CD8 innés issus des donneurs sains (DS) un phénotype sénescent accentué (fréquence de cellules CD27(-)CD28(-) augmentée) que les LT CD8 conventionnels. En outre, la fréquence de cette population T innée, contrairement aux LT CD8 conventionnels, ne corrélait pas avec l’âge. Dans la cohorte de patients transplantés, nous avons observé une augmentation de la fréquence des LT CD8 innés, accompagnée d’un phénotype sénescent et effecteur terminal (CD45RA(+)CCR7(-)) exacerbé, comparativement aux cellules des DS. Les patients présentant une sérologie positive pour le CMV avaient un phénotype sénescent accru par rapport aux patients présentant une sérologie négative.En altérant la signalisation du TCR, le traitement immunosuppresseur CsA pourrait faciliter la (re)programmation des LT CD8 en faveur de leur versant inné. En accord avec cette hypothèse, une modélisation in vitro des effets de la CsA sur les LT CD8 provenant de DS en présence d’une stimulation du TCR et d’IL-15 a permis de documenter une augmentation du pool de LT CD8 innés au détriment du pool de LT naïfs, laquelle est accompagnée d’une valorisation de leurs fonctions (production innée d’IFN-γ). A l’inverse, chez les patients, les LT CD8 innés étaient dysfonctionnels, avec une production innée d’IFN-γ diminuée qui pourrait résulter de leur expression membranaire diminuée du récepteur de l’IL-15, cytokine indispensable aux LT CD8 innés. Ce dysfonctionnement, qui ne peut être attribué à un programme d’exhaustion ni être relié à un antécédent de cancer, pose la question du rôle de la stimulation allo-spécifique chronique. De façon générale, ce travail suggère que le contexte d’allogreffe rénale entraîne une reprogrammation et un phénotype de type « vieillissement » des LT CD8 innés, liés au moins en partie au traitement immunosuppresseur. Cette hypothèse devra être confortée par une analyse fine de l’allo-spécificité des LT CD8 innés dirigée contre le greffonInnate CD8 T-cells are a non-conventional αβ-T-cell population recently described in our laboratory. We call them “non-conventional” because of their expression of markers from both adaptive immunity (transcription factor Eomesodermin and memory T-cell phenotype) and innate immunity (Natural Killer cell receptors, response to innate-like cytokine stimulation). The functions of innate CD8 T-cells are not well-known, although there are strong arguments for their involvement in anti-infectious and anti-tumor immunity.It has been reported that immunosenescence and/or chronic antigenic stimulation (induced, for example, by chronic viral cytomegalovirus (CMV) infections) result(s) in NK marker expression by T-cells. This phenotype is therefore similar to that of our cells of interest. To study the influence of chronic antigen stimulation on CD8 T-cells, and especially their innate component, we chose organ transplantation as a model. In this domain, research has been focused on immune cell populations that may play a role in graft tolerance or rejection. Among them, innate CD8 T-cells deserve special attention due to their effector/cytotoxic innate functions. We presumed their being reprogrammed by graft and/or viral chronic stimulation during organ transplantation. This hypothesis was tested in a cohort of patients with kidney-transplants for more than ten years, under minimized immunosuppressive treatment (ciclosporin A (CsA) monotherapy), without any clinical and biological sign of rejection. First, our work revealed a more accentuated senescent phenotype (increased frequency of CD27(-)CD28(-) cells) in innate CD8 T-cells from healthy donors (HD) than in their conventional counterpart. Moreover, the frequency of the innate T-cell population, unlike that of conventional CD8 T-cells, did not correlate with age.In the cohort of transplant patients, we observed an increased frequency of innate CD8 T-cells, accompanied by an exacerbated senescent and terminal effector (CD45RA(+)CCR7(-)) phenotype, compared to HD cells. Patients with positive CMV serology had an increased senescent phenotype compared to patients with negative serology.By altering TCR signaling, CsA immunosuppressive therapy could also facilitate the (re)programming of CD8 T-cells in favor of their innate counterpart. In agreement with this hypothesis, in vitro modeling of CsA effects on CD8 T-cells from HD in the presence of IL-15 and TCR stimulation enabled us to document an increased innate CD8 T-cell pool to the detriment of the naive CD8 T-cell pool, accompanied by an enhancement of their functions (innate production of IFN-γ).Conversely, in transplant patients, innate CD8 T-cells were dysfunctional, with decreased innate IFN-γ production, which may result from their decreased membrane expression of the IL-15 receptor, a cytokine essential for innate CD8 T-cells. This dysfunction, which cannot be attributed to cellular exhaustion or cancer history, raises the question of the role of chronic allo-specific stimulation.All in all, this work suggests that the context of renal allogenic transplantation leads to reprogramming and aging-like phenotype of innate CD8 T-cells, linked (at least partially) to immunosuppressive treatment. This hypothesis requires confirmation by a precise analysis of the direct allo-specificity of innate CD8 T-cells against the graft
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Rulle, Sandrine. "Mécanismes régulateurs dans l'arthrite : implication des cellules dendritiques tolérogènes". Paris 7, 2011. http://www.theses.fr/2011PA077196.
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Dans la polyarthrite rhumatoïde (PR), le challenge est d'identifier des stratégies capables de limiter les réponses inflammatoires. Or les DC, notamment en fonction de leur microenvironnement, ont un rôle prépondérant dans l'induction de phénomènes de tolérance indispensables au contrôle de la pathologie. Notre travail s'est articulé en plusieurs parties : -Etudier l'implication de 3 types de DC in vivo dans un modèle d'arthrite. Nous avons démontré que l'administration de DC semi-matures et matures est associée à une amélioration de la pathologie et induit un enrichissement en cellules T régulatrices (Treg). -Etudier l'action de l'AM, un neuropeptide anti-inflammatoire sur la modulation du phénotype et des fonctions des DC murines in vitro. Nous avons mis en évidence que les DC traitées par l'AM ont un profil plutôt régulateur avec une expression abondante d'indoléamine 2,3-dioxygénase (IDO), une enzyme impliquée dans des mécanismes de tolérance, et des capacités accrues à induire des Treg. -Analyser le profil d'expression d'IDO et son activité biologique dans le sang périphérique des patients ayant une PR avant et après leur mise sous biothérapie. Nous avons montré une surexpression d'IDO et une activité accrue chez les patients PR en comparaison à d'autres pathologies, ainsi qu'une différence d'impact sur l'expression d'IDO selon la biothérapie. Ces résultats suggèrent une contribution d'IDO dans la régulation de l'activité de la maladie. Ainsi, les DC, grâce à leur plasticité cellulaire et leur capacité à moduler d'autres cellules de l'immunité, constituent une cible privilégiée pour la compréhension de la physiopathologie et éventuellement le traitement de la PRRA is a chronic autoimmune disease. There is an excessive inflammatory reaction with presence of deleterious autoreactive T lymphocytes. The challenge is to identify strategies able to limit these inflammatory responses. Depending on their microenvironment, DC have a prominent role in the induction of phenomena of tolerance that are essential to the control of pathology. Our work was built on three parts: -The implication of 3 types of DC in vivo in a murine model of arthritis. Semi-mature and mature DC are associated with an improvement of the disease and induce an enrichment in Treg. -The study of AM action, a neuropeptide anti-inflammatory drug, on the phenotype and murine fonctions of DC in vitro. We highlighted that AM-treated DC have a regulating profile with an abundant expression of IDO, an enzyme implied in tolerance. As well, AM-stimulated DC had increased capacities to induce Treg. -The analysis of IDO expression profile and its biological activity in the peripheral blood of RA patients before and after biotherapy. We showed an IDO overexpression and an increased activity among RA patients in comparison with other pathologies. As well, we observed a different impact on IDO expression according to the biotherapy selected to treat the patient. These results suggest an IDO contribution in the regulation of disease activity. Thus, DC thanks to their cellular plasticity and their capacity to modulate other cells of immunity constitute a main target for the study of the physiopathology and the treatment of autoimmune diseases like RA
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Gagné, Katia. "Étude des altérations de la chaine Vbéta du récepteur des lymphocytes T lors de la reconnaissance directe et indirecte des allo- ou xénoantigènes". Nantes, 2000. http://www.theses.fr/2000NANT09VS.
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Labidi-Galy, Sana Intidhar. "Altérations fonctionnelles et phénotypiques des cellules dendritiques plasmacytoïdes et des lymphocytes T régulateurs dans le cancer de l’ovaire". Thesis, Lyon 1, 2011. http://www.theses.fr/2011LYO10183/document.
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Le cancer de l’ovaire est immunogène et constitue un bon modèle pour étudier l’immunité antitumorale. Nous avons effectué une étude comparative et systématique de la fréquence, du phénotype, de la fonction et de l’impact sur la survie des cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) et des lymphocytes T régulateurs (Treg) dans le sang, l’ascite et la tumeur. Nous avons observé que les pDC s’accumulent dans les ascites et sont présentes dans certaines tumeurs alors qu’elles sont profondément déplétées dans le sang des patientes. La présence de pDC associées aux tumeurs (TApDC) est un facteur pronostique indépendant associé à une survie sans progression (SSP) plus courte. De plus, les TApDC, mais pas les pDC d’ascite, sont altérées dans leur fonction innée principale de production d’IFN-α en réponse aux TLR ligands in vitro et induisent le développement de lymphocytes T CD4+ producteurs d’IL-10 responsables d’une tolérance immune favorisant la progression tumorale. Les Treg s’accumulent dans les ascites et les tumeurs de l’ovaire mais leur taux dans le sang est comparable aux donneurs sains. Leur accumulation dans les tumeurs et non dans les ascites est un facteur pronostique indépendant associé à une SSP plus longue. Les TATreg ont un phénotype activé et inhibent la production d’IL-10 par les lymphocytes T CD4+ conventionnels associés aux tumeurs. De façon intéressante, les patientes dont les tumeurs augmentent l’infiltration par les Treg Foxp3+ après chimiothérapie néoadjuvante ont une rechute retardée suggérant qu’en plus d’un effet antitumoral direct, la chimiothérapie induit une réponse immuneOvarian cancer (OC) is an immunogenic disease and represents a good model for studying antitumoral immunity. We performed a systematic comparison between plasmacytoid dendritic cells (pDC) and regulatory T cells (Treg) in blood, ascites, and tumors in term of frequencies, phenotypes, functions, and impact on outcome of OC patients. We found that pDC accumulate in ascites and are present in some tumors whereas they are profoundly depleted in patients’ blood. Their presence within tumors (but not ascites) is deleterious because associated with early relapse of OC patients. Moreover, Tumor associated pDC (TApDC) but not ascite pDC were altered in their innate function, i.e. the production of IFN-α in response to TLR ligands in vitro, and they induce the development of IL-10+ CD4+T cells. All these results suggest that TApDC but not ascite pDC induce immune tolerance allowing cancer progression. Treg accumulate in ascites and tumors but their levels in patients’ blood were not increased. Their accumulation in tumors, but not ascites, was an independent prognostic factor associated with delayed relapse. TATreg showed an activated phenotype and inhibit IL-10 production by CD4+conventional TAT cells. Interestingly, patients whose tumor infiltration by Foxp3+ Treg is increased after neoadjuvant chemotherapy showed delayed relapse suggesting that chemotherapy, in addition to its direct antitumoral effect, induces an immune response
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Espinosa, Carrasco Gabriel. "L'activation des cellules T CD8+ et T CD4+ en réponse aux auto-antigènes : du tissu lymphoïde à l'organe cible". Thesis, Montpellier, 2016. http://www.theses.fr/2016MONTT026.
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Le système immunitaire comporte différents mécanismes de tolérance périphérique permettant de contrôler la réponse des cellules T CD8+. Dans certaines conditions encore peu connues, des cellules T potentiellement auto-réactives peuvent contourner les mécanismes de tolérance et se différencier en cellules effectrices, capables d’attaquer différentes organes de l’organisme, dans un processus d’auto-réactivité. En utilisant une souris transgénique exprimant un antigène modèle dans les cellules bêta du pancréas, j’ai étudié deux processus fondamentaux impliqués dans la différenciation des cellules T CD8+ en réponse aux antigènes du soi.1) Rôle de la translocation des lipopolysaccharides (LPS) dans la rupture de la tolérance. Nous avons préalablement démontré dans le laboratoire que des protocoles de lympho-déplétions, tels l’irradiation, étaient capables d’induire une rupture de la tolérance périphérique dans les cellules T CD8+. L’irradiation provoque la translocation des LPS des bactéries commensales vers la circulation sanguine, ce qui induit une activation du système immunitaire inné. Mes données ont montré que la translocation des LPS était corrélée avec l’activation systémique des cellules dendritiques (DC) CD11c+, en particulier les DC CD8+, responsables de la cross-présentation des auto-antigènes pancréatiques dans les tissus lymphoïdes. Alors que le traitement par des antibiotiques avant l’irradiation permet de prévenir la translocation des LPS, l’activation des DC n’est que partiellement affectée, et le développement de l’auto-immunité résultant d’une rupture de la tolérance périphérique des cellules T CD8+ ne peut pas être empêchée par le traitement.2) Visualisation de la coopération entre cellules T CD4+ et CD8+ effectrices dans la destruction des cellules bêta pancréatiques in vivo. En utilisant la microscopie intra-vitale à 2-photons, j’ai pu analyser, pour la première fois, la dynamiques des cellules T CD4+ et CD8+ auto-réactives exprimant un marqueur fluorescent, lors de l’infiltration du pancréas et du développement du diabète auto-immun. J’ai mis en évidence que l’infiltration des cellules T était accompagnée d’un remodelage de la matrice extracellulaire du pancréas, permettant la migration dirigée des lymphocytes. De plus, j’ai montré que l’arrêt MHC classe II-dépendant des cellules T CD4+, dû à des interactions avec des cellules présentatrices d’antigène recrutées au site d’inflammation et impliquant dans certains cas également les cellules T CD8+, contribuait au maintien des fonctions effectrices des cellules T CD8+The immune system has evolved multiple mechanisms of peripheral tolerance to control CD8+ T cell responses. Under particular conditions that are not yet well understood, potentially autoreactive T cells may override tolerance and differentiate into effector cells capable of targeting the own components of the organism resulting in self-reactivity. Utilizing transgenic mice expressing a model antigen in the beta cells of the pancreas, I have studied two important processes involved in CD8+ T cells differentiation in response to self-antigens. 1) Role of lipopolysaccharides (LPS) translocation in the breakdown of CD8+ T cell tolerance. It has been previously shown in our laboratory that lymphodepleting protocols, such as total body irradiation, promote breakdown of peripheral CD8+ T cell tolerance. Irradiation induces translocation of commensal bacteria LPS, a potent innate immune system activator, into the bloodstream. My data demonstrated that LPS translocation correlated with systemic activation of CD11c+ dendritic cells (DC), in particular CD8+ DC, responsible for pancreatic self-antigen cross-presentation, in lymphoid tissue. While antibiotic treatment of mice before irradiation prevented LPS translocation, DC activation was only partially affected, and onset of autoimmunity and breakdown of CD8+ T cell tolerance could not be prevented.2) Intra-vital visualization of effector CD8+ and CD4+ T cell cooperation in beta cell destruction in the pancreas. Using two-photon microscopy, I have been able, for the first time, to simultaneously analyze dynamics of fluorescently tagged autoreactive CD8+ and CD4+ T cells as they infiltrated the pancreas and induced autoimmune diabetes. I found that T cell infiltration promoted extracellular matrix remodeling in the pancreas, which in turn served as a scaffold for T cell migration. In addition, I showed that MHC class II dependent arrest of effector CD4+ T cells, due to interactions with antigen presenting cells, occasionally also implicating CD8+ T cells, provided help to effector CD8+ T cells in maintaining their effector functions
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Lopes, Noëlla. "La lymphotoxine alpha : acteur clé de la régénération thymique et régulateur négatif de l'établissement de la tolérance centrale des lymphocytes T". Thesis, Aix-Marseille, 2018. http://www.theses.fr/2018AIXM0327.
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Dans le thymus, la médulla constitue un compartiment essentiel pour la délétion clonale et la génération de lymphocytes T régulateurs (Tregs). En retour, les thymocytes CD4+ contrôlent le développement des cellules épithéliales thymiques médullaires (CETms). Ces échanges bidirectionnels sont appelés « crosstalk ». Il a été montré que durant le crosstalk, les thymocytes CD4+ surexpriment la lymphotoxine $alpha$ (LT$alpha$) qui contrôle l’organisation de la médulla. Durant ma thèse, j’ai étudié le rôle de la LT$alpha$ dans la : (1) régénération thymique après greffe de moelle osseuse (GMO), (2) migration des cellules présentatrices d’antigènes (Ag) (CPAs) dans le thymus et (3) fonction suppressive des Tregs. Le projet 1 a montré que la LT$alpha$, régulée par RANKL, est surexprimée dans les cellules inductrices de tissus lymphoïdes (LTi) après GMO et est critique pour la régénération du thymus. Par ailleurs, le projet 2 a montré que la LT$alpha$ limite la migration des CPAs dans le thymus pour contrôler la délétion clonale. De façon intéressante, les Tregs expriment fortement la LT$alpha$. Le projet 3 a montré que les Tregs Lta-/- présentent une signature hyper-suppressive et que le transfert de ces cellules protège de l'inflammation intestinale et atténue le développement de l’auto-immunité. Enfin, le dernier projet a démontré que les thymocytes CD4+ via les interactions Ag-spécifiques induisent le développement et la fonction des CETms. En absence de ces interactions, les cellules T sont auto-réactives et induisent de l’auto-immunité, indiquant qu’elles sont essentielles à l’induction de la tolérance centraleIn the thymus, medulla constitutes an essential compartment for clonal deletion and the generation of regulatory T lymphocytes (Tregs). Reciprocally, CD4+ thymocytes control the development of medullary thymic epithelial cells (mTECs). These bi-directional interactions are referred to as "crosstalk". It has been shown that this crosstalk induces the expression of lymphotoxin $alpha$ (LT$alpha$) in autoreactive CD4+ thymocytes, which controls the medulla organization. During my thesis, I studied the role of LT$alpha$ in: (1) thymic regeneration after bone marrow transplantation (BMT), (2) migration of antigen (Ag) presenting cells (APCs) in the thymus and (3) suppressive functions of Tregs. Project 1 has shown that LT$alpha$, regulated by RANKL, is overexpressed in lymphoid tissue inducer cells (LTi) after BMT and is critical for thymic regeneration. Furthermore, projet 2 has demonstrated that LT⍺ limits the migration of thymic APCs to fine-tune clonal deletion. Interestingly, Tregs strongly express LTα. Project 3 has demonstrated that Lta-/- Tregs exhibit a highly suppressive signature and that the transfer of these cells protects from intestinal inflammation and attenuates the development of autoimmunity. Finally, the last project has revealed that CD4+ thymocytes via Ag-specific interactions induce the development and function of mTECs. In absence of these interactions, T cells are autoreactive and induce autoimmunity, indicating that they are essential for the induction of T-cell tolerance
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Desvignes, Cyril. "Mécanismes locaux et périphériques de la tolérance induite par voie orale : étude dans un modèle d'hypersensibilité retardée de contact aux haptènes". Lyon 1, 1999. http://www.theses.fr/1999LYO1T179.
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Mosconi, Éric. "Mise en évidence des propriétés immuno-régulatrices des complexes immuns du lait maternel : implications dans la prévention des maladies allergiques". Nice, 2010. http://www.theses.fr/2010NICE4056.
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Au cours de ma thèse, j’ai étudié les mécanismes responsables de la tolérance immunitaire observée chez des souris nouveau-nés allaitées par des mères sensibilisées et exposées à un allergène pendant l’allaitement. Nous avons montré que ces mères, allergiques, préviennent la survenue d’asthme chez les nouveau-nés qu’elles allaitent et que cette protection persiste pendant plusieurs semaines après le sevrage. Ce phénomène est associé à un état de tolérance immunitaire causé par le transfert de complexes immuns IgG-antigènes de la mère au nouveau-né à travers la muqueuse intestinale. L’induction de tolérance est associée au développement de lymphocytes T régulateurs FoxP3+, dépend de l’expression du récepteur Fc néonatal (FcRn) chez le nouveau-né mais ne nécessite pas la présence de TGF-beta ou d’IgA dans le lait. Nous avons également montré que les complexes immuns du lait possèdent des propriétés tolérogènes intrinsèques liées à leur structure. Ces propriétés étaient inattendues, les complexes immuns étant classiquement décrits comme activateurs du système immunitaire. Nous avons montré que les complexes immuns du lait étaient constitués d’immunoglobulines possédant des résidus d’acide sialique à l’origine de leurs propriétés immunosuppressives. Ces complexes immuns sialylés sont capables de rendre tolérogènes des cellules présentatrices d’antigènes (CPA) en induisant leur sécrétion de TFG-beta, molécule à l’origine de l’induction des lymphocytes T régulateursDuring my PhD, I studied oral tolerance induced, in a murine model, after breastfeeding by mothers sensitized and exposed to an antigen. We showed that these allergic mothers induce a total and long lasting prevention of asthma to their breastfed newborns. Our results also demonstrated that this prevention is a due to a mechanism of tolerance induction mediated by FoxP3+ regulatory T cells generation in the neonate. Tolerance induction was caused by immunoglobulins G-antigen immune complexes transfer from the mother to the child through the intestinal mucosa and was dependent on the presence of the neonatal Fc receptor (FcRn) expression in the newborn. Moreover, conferred protection did not require the presence of TGF-beta and IgA in mother’s milk. Immune complexes present in breast milk of allergic mothers exhibit tolerogenic properties and an intrinsic ability to generate regulatory T cells after interaction with antigen presenting cells (APC). This tolerogenic role of immune complexes was unexpected since they have been described in the literature as immune system activators. Thus, we demonstrated that milk borne immune complexes are composed by immunoglobulins expressing sialic acid residues on their heavy chain which is at the origin of their immunosuppressive properties. Moreover, tolerogenic immune complexes interact with APC and confer them a tolerogenic phenotype characterized by a secretion of TGF-beta. Our study therefore highlights a tolerogenic role of immune complexes. The identification of these immunosuppressive effects could have an impact in medical fields
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Klein, Martin. "Développement de nouvelles stratégies thérapeutiques dans l'asthme". Thesis, Nantes, 2019. http://www.theses.fr/2019NANT1024.
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Aujourd'hui l'asthme est une des maladies inflammatoires chroniques la plus répandue dans le monde. Cette pathologie s’exprime au travers de différents phénotypes et endotypes, évoluant au cours de la vie des patients. La majorité des traitements actuels ciblent des asthmes de phénotype Th2 or aucun traitement n'est actuellement disponible pour les patients asthmatiques non-Th2. Bien que ces patients représentent 5 à 10% des asthmatiques sévères, ils représentent à eux seuls plus de 50% des coûts liés à l'asthme. Il apparait donc nécessaire de développer des nouvelles approches thérapeutiques pour ces patients. A l'aide d'un modèle murin mimant l'asthme allergique aux acariens, nous avons évalué l'effet de deux approches thérapeutiques visant à rétablir la tolérance immune faisant défaut dans l'asthme. L'utilisation d'un peptide dérivé de l'allergène Dermatophegoides pteronyssinus et d'un complexe cytokine/anti-cytokine permettent de réduire l'hyperactivité bronchique, l’inflammation innée et adaptative, notamment les réponses Th2 et Th17. Cette diminution des caractéristiques de l'asthme est associée à une augmentation de lymphocytes T régulateurs et de cellules dendrifiques tolérogènes induites par ces traitements. Ainsi, nos résultats montrent que le rétablissement de la tolérance est un des points clé dans l'élaboration de nouveaux traitements dans l'asthme, et ce quel que soit le phénotypeAsthma is one of the most frequent chronic inflammatory disease in the world. This pathology evolves through the patient's life and expresses different phenotype and endotype. Most of asthma treatments are focused on the Th2 phenotype but there are no efficient treatments for the non Th2 phenotype. Even though on Th2 patients only represent 5 to 10% of severe asthma, they are responsible for more 50% of asthma related costs. Thus, it is necessary to develop new therapeutic strategies for them. Thanks to a mouse model of HDM-induced asthma we analyzed the efficacy of two treatments designed to reestablish the defect of immune tolerance in asthma. The use of Dermatophagoides pteronyssinus-derived peptide and a cytokines/anti-cytokines complex allow us to decrease airway hyperresponsiveness and innate and adaptative immunity, especially the Th2 and Th17 responses. This decrease of asthma features is associated to an increase of regulatory T cells and tolerogenic dendritic cells. Our results prove the great importance that the tolerance reestablishment is a key stone for design of new treatment in asthma regardless the asthma phenotype
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Arvieux, Catherine. "Rôle de l'immunogénécité des hépatocytes et des cellules endothéliales hépatiques dans la tolérance des greffes de foie". Paris 11, 1999. http://www.theses.fr/1999PA11T046.
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Plusieurs hypothèses ont été avancées pour expliquer la relative tolérance dont bénéficie - le greffon hépatique. Dans le travail présenté, nous avons exploré l'immunogénicité des hépatocytes et des cellules endothéliales hépatiques et l'alloréactivité des lymphocytes T intrahépatiques lors du rejet aigu de la greffe de foie. L'étude de l'expression des molécules du CMH par les hépatocytes de rats a montré que la cholestase entraînait une forte expression de molécules de classe I du CMH sans expression de molécules de classe II. Le rôle suppresseur de ces hépatocytes a été étudié, sur un modèle de greffon cardiaque hétérotopique. Le rejet était significativement retardé après l'injection intraveineuse d'hépatocytes allogéniques provenant de rats en cholestase. Ces résultats confirment la faible immunogénicité des hépatocytes in vivo et suggèrent qu'ils pourraient avoir un effet tolérogène lorsque qu'ils expriment les molécules de classe I du CMH. Les travaux effectués sur des cellules endothéliales hépatiques humaines en culture ont montré qu'en cytométrie de flux les cellules au repos exprimaient les molécules de classe I du CMH, de LFA-3 et d'ICAM-1. En culture avec TNFa et IFNy, elles exprimaient VCAM-1 et les molécules de classe II du CMH sans expression détectable de molécules de co-stimulation. La culture mixte avec les lymphocytes T allogéniqucs CD4+ et CDS+ induisait une activation lymphocytaire modeste et une expression de VCAM-1 par les cellules endothéliales. Ce modèle suggère une spécificité des cellules endothéliales hépatiques qui, en culture avec des lymphocytes T allogéniques, sont activées sans toutefois induire de réponse allogénique complète. L'étude portant sur les populations de lymphocytes T allogéniques du receveur présentes dans le foie au moment du rejet a été réalisée chez le transplanté hépatique. En culture mixte, les lymphocytes B transformés et viables du donneur étaient capables d'induire une prolifération des lymphocytes T du receveur, contrairement aux mêmes cellules tuées qui n'induisaient pas de prolifération même en présence de cellules présentatrices potentielles. Dans ce modèle, les lymphocytes T allogéniques ne semblent pas suivre la règle de restriction au CMH du soi dans la reconnaissance de l'antigène. L'ensemble de ces résultats soulignent le rôle important des interactions des lymphocytes T intrahépatiques avec les cellules du greffon dans le rejet d'allogreffe de foieMany hypothesis have been advanced to explain the relative tolerance of the hepatic graft. In the present work we have explored the immunogenicity of hepatocytes and hepatic endothelial cells et the alloreactivity of intrahepatic T lymphocytes. The study of the expression of the MHC molecules by rats hepatocytes showed that cholestasis was able to induce strong expression of MHC class I molecules with no detection of MHC classii on the cells. The tolerogenic role of these hepatocytes has been studied in a model of heterotopic cardiac allograft. Injection of hepatocytes from cholestatic animals significantly delayed rejection. These results confirm that hepatocytes are normally poorly immunogenic and suggest that they become tolorogenic when MHC classI expression is induced. Expression of highly purified human intrahepatic endothelial cells (HIHEC) surface molecules was determined by flow cyometry. HIHEC express ICAM-1, LFA-3 and MHC class I at rest and can be induced to express MHC class II antigens by high dose IFNand VCAM-1 by TNFa. However HIHEC failed to express CD28 ligands even after activation and where unable to support signifiant proliferation or cytokine secretion from either CD8+ and CD4+ allogenic T cells but coculture of allogenic T cells with HIHEC increased VCAM- 1 expression. This model suggests that interactions with allogenic T cells activated HIHEC, but HIHEC failed to support optimal activation of allogenic T cells. The study on samples of liver biopsies from liver transplant recipients with acute rejection showed that T lymphocytes were produced after expansion in the presence of IL-2. Even in the presenceof potential antigen presenting cells, Epstein-Barr virus transformed cells (B-EBV cells) lysate from the donor was unable to induce a strong alloreactive response from the recipient T cells, as the B-EBV cells were. In this model T lymphocytes allorecognition seems to violate the rule of self-MHC restriction. Those results show the irtiportant role of interactions of intrahepatic T lymphocytes with the graft cells during acute rejection of liver allograft
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Chappert, Pascal. "Homéostasie et mécanisme d'action in vivo des lymphocytes T régulateurs CD4+CD25+Foxp3+ chez la souris". Paris 6, 2007. http://www.theses.fr/2007PA066312.
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Homéostasie et mécanisme d’action in vivo des lymphocytes T régulateurs CD4+CD25+Foxp3+ chez la souris Parmi les différentes sous populations de cellules T, les cellules T régulatrices CD4+CD25+ (Tregs), gouvernées par le facteur de transcription Foxp3, représentent un lignage unique de cellules dédiées au maintien de la tolérance immune au soi. Des travaux préalables au sein du laboratoire avaient pu montrer leur potentialité dans le cadre de protocoles d’induction de tolérance à long terme en thérapie génique ou cellulaire vis-à-vis d’un antigène donné chez la souris. Les travaux présentés ici ont porté sur divers aspects fondamentaux du mécanisme d’action et de l’homéostasie de ces cellules in vivo dans ces modèles murins non lymphopéniques. Dans un premier temps, nous avons pu montrer que l’action de Tregs spécifiques de l’antigène de rejet, dans les deux modèles étudiés, passait par une altération profonde de l’activation de la réponse T CD8+, conduisant à une inhibition presque totale de la prolifération et de la différentiation de ces cellules in vivo. Nous avons ensuite étudié les modes de recrutement possible in vivo de Tregs spécifiques d’un antigène et nous avons pu montrer que la simple injection par voie intraveineuse d’un peptide restreint aux molécules du CMH de classe II suffisait à induire l’activation et l’accumulation sélective de T CD4+ CD25+ spécifiques de cet antigène en périphérie. Enfin, nous avons tiré profit d’un modèle murin de souris Foxp3eGFP, développé en collaboration avec le laboratoire du Dr Bernard MALISSEN (CIML Marseille) et dans lequel la protéine GFP a été insérée en aval du locus foxp3 endogène, pour mettre en évidence pour la première fois un phénomène de conversion périphérique de T naïf en Treg dans un répertoire polyclonal.
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Ouabed, Asmahan. "Etude du rôle des sous-populations de cellules dendritiques dans l'expansion et les fonctions des cellules T régulatrices chez le rat". Nantes, 2007. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=b559e8b1-d26e-47a4-a17f-41f1ff36bc26.
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Nous avons analysé chez le rat l'influence des différentes populations de cellules dendritiques (DC) sur la prolifération et l'activité suppressive des cellules T régulatrices naturelles (Treg) in vitro. Les populations de DC sont purifiées à partir de la rate et séparées en: DC CD 103+ CD45R- CD4+ (DC CD4+), les DC CD103+ CD45R- CD4- (DC CD4-) et les DC CD 103- CD45R+ CD4+ ou DC plasmacytoides (pDC). Nos résultats montrent que les trois sous- populations de DC matures induisent une forte prolifération des cellules TCD4+CD25- allogéniques mais que, contrairement aux DC dites conventionnelles (DC CD4+ et DC CD4-), les pDC matures stimulées via TLR7 ou 9 induisent en absence d'IL-2 exogène une forte prolifération des cellules TCD4+CD25+FOXP-3+ (Treg), réputées hypoprolifératives in vitro. Cette prolifération est indépendante de l'IL-2, nécessite un contact cellulaire et est partiellement dépendante de CD86. Les populations de DC ont également un impact différent sur l'activité suppressive des Treg in vitro. En présence de DC conventionnelles matures, les Treg suppriment fortement la prolifération et la production d'IL-2 et d'IFN-γ par les cellules T effectrices alors qu'en présence de pDC, les Treg suppriment la production d'IL-2 mais pas la prolifération ni la production d'IFN-γ des cellules T effectrices. Nos résultats indiquent que l'anergie et la fonction suppressive des Treg sont différentiellement contrôlées par les sous- populations de DC et suggèrent un rôle des pDC dans le contrôle des Treg in vivoWe have analysed in the rat the influence of different dendritic cell (DC) subsets on the proliferation and the suppressive activity of naturally occurring T regulatory cells (Treg) in vitro. DC subsets were purified from spleen and separated as: CD103+CD45R-CD4+ (CD4+ DC), CD103+CD45R-CD4- (CD4- DC) and CD103-CD45R+CD4+ or plasmacytoid DC (pDC). Our results show that the three mature DC subsets tested induced a strong proliferation of allogenic CD4+CD25-' Tcell but that, unlike conventional DC subsets (CD4- DC and CD4+ DC), mature pDC stimulated with TLR7 or 9 induce, in the absence of exogenous IL-2, a robust proliferative response of CD4+CD25+FOXP-3+ T cells (Treg), which are reputed hypoproliferative in vitro. Expansion of Treg by pDC is IL-2 independent, requires cell contact and is partially CD86-dependent. DC subsets also differentially control the suppressive activity of Treg in vitro. In the presence of conventional DC, Treg strongly suppress proliferation of, as well as IL-2 and IFN-γ production by effector T cells, whereas in the presence of pDC, Treg suppress IL-2 production by effector T cells but not their prolifeation and IFN-γ production. Our results indicate that anergy and suppressive activity of Treg are differentially controlled by DC subsets and suggest a role for pDC in the control of Treg in vivo
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Sicard, Antoine. "Des antigènes particulaires synthétiques pour manipuler les fonctions anticorpsindépendantes des lymphocytes B : intérêt dans les stratégies d’induction de tolérance allo-immune". Thesis, Lyon, 2016. http://www.theses.fr/2016LYSE1126.
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Dans des modèles expérimentaux, une tolérance d'allogreffe a pu être induite en transférant des lymphocytes T CD4+ régulateurs (Treg) spécifiques d'antigènes (Ag) du donneur expandus ex vivo. Les données ont démontré l'importance des Treg d'allospécificité indirecte (Treg indirects) dans l'induction d'une tolérance à long terme. L'expansion de Treg indirects ex vivo est problématique, principalement à cause de la difficulté d'obtenir en grand nombre des cellules présentatrices d'antigène autologues (CPA)pour stimuler les Treg. Les lymphocytes B (LB) sont des APC accessibles, présentes en grand nombre et ont un fort potentiel régulateur. Cependant, l'utilisation de LB autologues comme APC est rendue problématique par leur incapacité à présenter les Ag dont ils ne sont pas spécifiques.Dans ce travail de thèse, nous avons développé une approche nanobiotechnologique permettant de transformer des LB polyclonaux autologues en puissants stimulateurs de Treg spécifiques de l'Ag.Des Ag particulaires synthétiques (SPAg) ont été générés en fixant sur des nanosphères fluorescentes de 400 nm de diamètre : (i) des anticorps monoclonaux dirigés contre un domaine constant de la chaine légère kappa du récepteur des LB, et (ii) des Ag modèles.Les SPAg se comportent comme des Ag particulaires naturels lorsqu'ils sont incubés in vitro avec des LB murins ou humains. Les SPAg se lient à la surface des LB kappa+, déclenchent un signal d'activation et sont internalisés dans leur endosomes. Les LB chargés en SPAg induisent l'activation et la prolifération des lymphocytes T CD4+ spécifiques de l'Ag in vitro.Des propriétés régulatrices peuvent être conférées aux LB chargés en SPAg en les stimulant avec du CpG. Les LB régulateurs générés n'induisent pas de prolifération des T CD4+ effecteurs mais, au contraire, entrainent une prolifération importante des Treg.Cette approche apparait comme une alternative innovante pour expandre des Treg spécifiques de l'Ag ex vivoAllograft tolerance has been obtained in experimental models with adoptive transfer of ex vivo-expanded regulatory T cells (Treg) specific for donor antigens. Preclinical data have shown that Treg specific for indirectly presented alloantigens (indirect Treg) are mandatory for long-term tolerance. However, the ex vivo expansion of indirect Treg faces limitations,related essentially to the source of autologous antigen-presenting cells (APCs) used to stimulate T cells in vitro. B cells are (i) potent regulatory cells and (ii) APCs able to establish a privileged crosstalk with CD4+ T cells. However, the use of B cells as APCs is made problematic due to their inability to internalize and present non-cognate antigens. We have developed a novel nanobiotechnology-based approach to turn autologous polyclonal B cells into potent stimulators of antigen-specific T reg.Synthetic particulate antigens (SPAg) were generated by immobilizing (i) monoclonal antibodies directed against a framework region of B cell receptor (BCR) kappa-light chains and (ii) model antigens on fluorescent nanospheres of 400 nm in diameter.SPAg behaved like genuine particulate antigens when incubated in vitro with polyclonal murine B cells. SPAg bound to surface BCR of any kappa-positive B cells, triggered activation signal and were internalized in late endosomal compartment of B cells. SPAgloaded B cells induced activation and proliferation of antigen-specific T cells. This approach was transposable to humans’ cells. Importantly, regulatory properties could be conferred toSPAg-loaded B cells by CpG stimulation. SPAg-loaded regulatory B cells prevented proliferation of effector CD4+ T cells and induced proliferation of antigen-specific Treg in vitro.Autologous polyclonal B cells loaded with SPAg appear as an innovative platform to expand Treg ex vivo. This approach may improve the efficiency and costs of current procedures
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Laloux, Véronique. "Rôle immuno-régulateur des lymphocytes TNK". Paris 6, 2002. http://www.theses.fr/2002PA066206.
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Labidi-Galy, Sana Intidhar. "Altérations fonctionnelles et phénotypiques des cellules dendritiques plasmacytoïdes et des lymphocytes T régulateurs dans le cancer de l'ovaire". Phd thesis, Université Claude Bernard - Lyon I, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00861852.
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Le cancer de l'ovaire est immunogène et constitue un bon modèle pour étudier l'immunité antitumorale. Nous avons effectué une étude comparative et systématique de la fréquence, du phénotype, de la fonction et de l'impact sur la survie des cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) et des lymphocytes T régulateurs (Treg) dans le sang, l'ascite et la tumeur. Nous avons observé que les pDC s'accumulent dans les ascites et sont présentes dans certaines tumeurs alors qu'elles sont profondément déplétées dans le sang des patientes. La présence de pDC associées aux tumeurs (TApDC) est un facteur pronostique indépendant associé à une survie sans progression (SSP) plus courte. De plus, les TApDC, mais pas les pDC d'ascite, sont altérées dans leur fonction innée principale de production d'IFN-α en réponse aux TLR ligands in vitro et induisent le développement de lymphocytes T CD4+ producteurs d'IL-10 responsables d'une tolérance immune favorisant la progression tumorale. Les Treg s'accumulent dans les ascites et les tumeurs de l'ovaire mais leur taux dans le sang est comparable aux donneurs sains. Leur accumulation dans les tumeurs et non dans les ascites est un facteur pronostique indépendant associé à une SSP plus longue. Les TATreg ont un phénotype activé et inhibent la production d'IL-10 par les lymphocytes T CD4+ conventionnels associés aux tumeurs. De façon intéressante, les patientes dont les tumeurs augmentent l'infiltration par les Treg Foxp3+ après chimiothérapie néoadjuvante ont une rechute retardée suggérant qu'en plus d'un effet antitumoral direct, la chimiothérapie induit une réponse immune