Tesis: "Simulations moléculaire interactive"

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Lanrezac, André. "Interprétation de données expérimentales par simulation et visualisation moléculaire interactive". Electronic Thesis or Diss., Université Paris Cité, 2023. http://www.theses.fr/2023UNIP7133.

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Resumen

L'objectif de l'approche des simulations moléculaires interactive (Interactive Molecular Simulations - IMS) est d'observer en direct la dynamique conformationnelle d'une simulation moléculaire en cours. Le retour visuel instantané permet un suivi instructif ainsi que l'observation des changements structurels imposés par la manipulation de l'IMS par l'utilisateur. J'ai mené une étude approfondie des connaissances pour rassembler et synthétiser l'ensemble des recherches qui ont développé l'IMS. La dynamique moléculaire interactive (Interactive Molecular Dynamics - IMD) est l'un des premiers protocoles IMS qui a posé les bases du développement de cette approche. Mon laboratoire de thèse s'est inspirée de celle-ci pour développer le moteur de simulation BioSpring basé sur le modèle de réseaux élastique. Ce modèle permet de simuler la flexibilité de grands ensembles biomoléculaires et ainsi potentiellement révéler des changements à longue échelle de temps qui ne seraient pas facilement saisis par la dynamique moléculaire. Ce moteur de simulation ainsi que le logiciel de visualisation UnityMol, développé par le biais du moteur de jeu Unity3D, et liés par l'interface de communication MDDriver ont été étendus pour les faire converger vers une suite logicielle complète. Le but est de fournir à un expérimentateur, qu'il soit expert ou profane, une boîte à outils complète pour modéliser, afficher et contrôler interactivement l'ensemble des paramètres d'une simulation. L'implémentation particulière d'un tel protocole, basé sur une communication formalisée et extensible entre les différents composants, a été pensée pour pouvoir facilement intégrer de nouvelles possibilités de manipulation interactive et des jeux de données expérimentales qui s'ajouteront aux contraintes imposées à la simulation. L'utilisateur peut donc manipuler la molécule d'intérêt sous le contrôle des propriétés biophysiques intégrés dans le modèle simulé, tout en ayant la possibilité de piloter à la volée les paramètres de simulation. Aussi, un des objectifs initiaux de cette thèse était d'intégrer la gestion des contraintes d'interaction ambigües du logiciel d'amarrage biomoléculaire HADDOCK directement dans UnityMol, rendant possible l'utilisation de ces mêmes contraintes à une variété de moteurs de simulations. Un axe principal de ces recherches était de développer un algorithme de positionnement rapide et interactif de protéines dans des membranes implicite tiré d'un modèle appelé Integrative Membrane Protein and Lipid Association Method (IMPALA) développée par l'équipe de Robert Brasseur en 1998. La première étape consistait à effectuer une recherche approfondie des conditions dans lesquelles les expériences ont été réalisées à l'époque, afin de vérifier la méthode et de valider notre propre implémentation. Nous verrons qu'elle ouvre des questions intéressantes sur la manière dont on peut reproduire les expériences scientifiques. L'étape finale qui conclue cette thèse était le développement d'une nouvelle méthode universelle d'interaction lipide-protéine, UNILIPID, qui est un modèle d'incorporation interactif de protéines dans les membranes implicites. Elle est indépendante de l'échelle de représentation, peut être appliquée à des niveaux tout atomes, gros-grains jusqu'au niveau d'un grain par acide aminé. La représentation de la dernière version Martini3[6] ainsi qu'une méthode d'échantillonnage Monte-Carlo et de simulation de dynamique des corps rigides ont été spécialement intégrés à la méthode, en plus de divers outils de préparation de systèmes. En outre, UNILIPID est une approche versatile qui reproduit précisément des termes d'hydrophobicité expérimentaux pour chaque acide aminé. En plus de membranes implicites simples, je décrirai une implémentation analytique de membranes doubles ainsi qu'une généralisation à des membranes de forme arbitraire, toutes deux s'appuyant sur des applications inédites
The goal of Interactive Molecular Simulations (IMS) is to observe the conformational dynamics of a molecular simulation in real-time. Instant visual feedback enables informative monitoring and observation of structural changes imposed by the user's manipulation of the IMS. I conducted an in-depth study of knowledge to gather and synthesize all the research that has developed IMS. Interactive Molecular Dynamics (IMD) is one of the first IMS protocols that laid the foundation for the development of this approach. My thesis laboratory was inspired by IMD to develop the BioSpring simulation engine based on the elastic network model. This model allows for the simulation of the flexibility of large biomolecular ensembles, potentially revealing long-timescale changes that would not be easily captured by molecular dynamics. This simulation engine, along with the UnityMol visualization software, developed through the Unity3D game engine, and linked by the MDDriver communication interface, has been extended to converge towards a complete software suite. The goal is to provide an experimenter, whether an expert or novice, with a complete toolbox for modeling, displaying, and interactively controlling all parameters of a simulation. The particular implementation of such a protocol, based on formalized and extensible communication between the different components, was designed to easily integrate new possibilities for interactive manipulation and sets of experimental data that will be added to the restraints imposed on the simulation. Therefore, the user can manipulate the molecule of interest under the control of biophysical properties integrated into the simulated model, while also having the ability to dynamically adjust simulation parameters. Furthermore, one of the initial objectives of this thesis was to integrate the management of ambiguous interaction constraints from the HADDOCK biomolecular docking software directly into UnityMol, making it possible to use these same restraints with a variety of simulation engines. A primary focus of this research was to develop a fast and interactive protein positioning algorithm in implicit membranes using a model called the Integrative Membrane Protein and Lipid Association Method (IMPALA), developed by Robert Brasseur's team in 1998. The first step was to conduct an in-depth search of the conditions under which the experiments were performed at the time to verify the method and validate our own implementation. We will see that this opens up interesting questions about how scientific experiments can be reproduced. The final step that concluded this thesis was the development of a new universal lipid-protein interaction method, UNILIPID, which is an interactive protein incorporation model in implicit membranes. It is independent of the representation scale and can be applied at the all-atom, coarse-grain, or grain-by-grain level. The latest Martini3 representation, as well as a Monte Carlo sampling method and rigid body dynamics simulation, have been specially integrated into the method, in addition to various system preparation tools. Furthermore, UNILIPID is a versatile approach that precisely reproduces experimental hydrophobicity terms for each amino acid. In addition to simple implicit membranes, I will describe an analytical implementation of double membranes as well as a generalization to arbitrarily shaped membranes, both of which rely on novel applications

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Barnoud, Jonathan. "Interaction entre modèles de membranes biologiques et nanoparticules, une études par simulation moléculaire". Paris 7, 2014. http://www.theses.fr/2014PA077260.

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Resumen

Les membranes biologiques jouent un rôle crucial pour les cellules. Elles constituent leurs barrières externes et internes. Ces membranes régulent les flux de matière, d'information et d'énergie au sein des cellules. Les fonctions d'une membrane sont intimement liées à sa composition, altérer de cette composition peut altérer les fonctions membranaires. Un tel changement de composition peut être du à l'ajout de molécules exogènes, tels des médicaments ou des polluants. L'effet de ces molécules sur les membranes n'est pas toujours compris. De plus, l'environnement chimique d'une molécule affecte son comportement ; ainsi, une membrane lipidique affecte les molécules exogènes qui y sont intégrées. Les détails moléculaires de ce phénomène restent méconnus. Ici, j'ai utilisé des simulations de dynamique moléculaire pour étudier l'effet de nanoparticules de carbone sur des modèles membranaires, ainsi que l'effet des membranes sur les nanoparticules. Je montre que des nanoparticules de polystyrène altèrent des propriétés membranaires, notamment l'organisation latérale des lipides. Cette organisation est affectée par d'autres molécules hydrophobes dont le fullerene C60. Cet effet dépend des molécules en jeu : les molécules aromatiques stabilisent la séparation des lipides tandis que les molécules aliphatiques mélangent les lipides. Je montre aussi que le fullerene C60 déstabilise le surfactant pulmonaire. Dans un second temps, je montre que les membranes lipidiques affectent la dimérisation de peptides transmembranaires ; puis je caractérise comment le fullerene C60 tend moins à s'agréger dans une membrane lipidique que dans des alcanes pourtant similaires chimiquement
Biological membranes have a crucial role in cells as they form their outer boundary with the plasma membrane, but also the inner boundaries as they border the organelles. Membranes regulate the flow of matter, information, and energy in all cell compartments. A membrane functions are tightly attached to its composition, so alterations of a membrane composition can alter the membrane function. Such change in composition can be due to the addition of exogenous molecules as drugs or pollutants. How these exogenous molecules alter membrane properties is not always known nor understood. In addition, the chemical environment of a molecule affects the its behavior; therefore, exogenous molecules embedded in a lipid membrane can be affected by the membrane. The molecular details of this effect on small molecules are not fully understood. In this thesis, I used molecular dynamics simulations to investigate the effect of carbon nanoparticules on the properties of membrane models, and the effect of these membranes on nanoparticules. I showed that polystyrene nanoparticules alter some membrane properties, especially the lipid lateral organization. Other hydrophobie molecules affect lipid lateral organization. This effect depends on the molecule: aromatic molecules, including C60 fullerene, stabilize the separation of the lipids; on the contrary, aliphatic molecules mix the lipids. C60 fullerene also destabilize lung surfactant. I investigated the effect of membrane properties on the dimerization of transmembrane peptides. Finally I characterized how C60 fullerene aggregate less in a lipid membrane than in chemically similar bulk alkanes

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Özdamar, Burak. "First-principles simulations of the interaction of metal-organic molecules with a surface and as building blocks for nanodevices". Thesis, Strasbourg, 2016. http://www.theses.fr/2016STRAE043/document.

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Resumen

Ce travail de thèse est focalisé sur l'interaction de molécules organométalliques avec des métaux de transition. Cette thématique a un large éventail d'applications dans plusieurs domaines tels que la réalisation de nanojonctions pour la nano-électronique, la bioimagerie et le stockage d'énergie magnétique, la nano-catalyse et les applications biomédicales. Dans ce cadre général, ce projet de thèse vise la modélisation à l’échelle atomique des interactions fondamentales entre les briques moléculaires afin de comprendre leur rôle dans l’assemblage et la fonctionnalisation des nanostructures. L’outil principal utilisé est la dynamique moléculaire à partir des premiers principes selon les approches Born-Oppenheimer et Car-Parrinello. La première partie de cette thèse présente une rétrospective du domaine afin de donner une vision d’ensemble des méthodes utilisées et de l’état de l’art dans ce domaine. Le deuxième chapitre donne les éléments de base de la théorie et les méthodes qui ont été utilisées dans la thèse, au développement desquels on a aussi contribué pendant ce projet de recherche. Les résultats obtenus et leur discussion critique constituent le corps principal de cette ouvrage de thèse. Ceci est organisé dans un chapitre unique (troisième chapitre), divisé en trois sous-chapitre pour des raisons de clarté
The purpose of this study is to investigate the interaction of organometallic complexes with transition metals. This topic in question has a broad array of applications in a number of domain; realization of nanojunctions for molecular nanoelectronics, biological imaging and nanocatalysis. Within this general framework, this PhD project aims to model the fundamental interactions of molecular building blocks at the atomic level in order to understand their role in the assembly and functionalization of nanostructures. The principal tool used in this study is first-principles simulation methods such as the Born-Oppenheimer and Car-Parrinello molecular dynamics. The first chapter presents an emphasis of the current developments in the related field alongside of a retrospective on the historical developments that leads today's knowledge. The second chapter presents the basic elements of the theory behind the methods that were used in the thesis, whose development has also been contributed during this research project. Lastly, the third chapter which is organized in three sub-chapters enumerates and describes the results of the various systems studied.Molecular dynamics, constrained dynamics, molecular electronics, molecular junctions, ferrocene, fullerene, metal-organic precursors

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Roux, Raphaël. "Étude probabiliste de systèmes de particules en interaction : applications à la simulation moléculaire". Phd thesis, Université Paris-Est, 2010. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00597479.

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Ce travail présente quelques résultats sur les systèmes de particules en interaction pour l'interprétation probabiliste des équations aux dérivées partielles, avec des applications à des questions de dynamique moléculaire et de chimie quantique. On présente notamment une méthode particulaire permettant d'analyser le processus de la force biaisante adaptative, utilisé en dynamique moléculaire pour le calcul de différences d'énergies libres. On étudie également la sensibilité de dynamiques stochastiques par rapport à un paramètre, en vue du calcul des forces dans l'approximation de Born-Oppenheimer pour rechercher l'état quantique fondamental de molécules. Enfin, on présente un schéma numérique basé sur un système de particules pour résoudre des lois de conservation scalaires, avec un terme de diffusion anormale se traduisant par une dynamique de sauts sur les particules

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Simard, Jean. "Collaboration haptique étroitement couplée pour la manipulation moléculaire interactive". Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00688036.

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Le docking moléculaire est une tâche complexe, difficile à appréhender pour une personne seule. C'est pourquoi, nous nous proposons d'étudier la distribution cognitive des charges de travail à travers la collaboration. Une plate-forme distribuée de déformation moléculaire interactive a été mise en place afin d'étudier les avantages mais aussi les limites et les contraintes du travail collaboratif étroitement couplé. Cette première étude, basée sur trois expérimentations, a permis de valider l'intérêt d'une approche collaborative pour des tâches complexes à fort couplage. Cependant, elle a mis en évidence des conflits de coordination ainsi que des problématiques liées à la dynamique d'un groupe. Suite à cette première étude, nous avons proposés une nouvelle configuration de travail associée à des métaphores de communication haptiques afin d'améliorer la communication et les interactions entre les différents collaborateurs. Une dernière expérimentation avec des biologistes a permis de montrer l'utilité de la communication haptique pour le travail collaboratif sur des tâches complexes à fort couplage.

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Davydova, Alexandra. "MD simulation of H2 plasma/graphene interaction for innovative etching processes development". Thesis, Grenoble, 2014. http://www.theses.fr/2014GRENT054.

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Graphène est un matériau bidimensionnel unique physique, chimique et les propriétés mécaniques. Il pourrait être prometteur pour de nouvelles applications, mais le contrôle nm échelle de traitement de graphène défis la technologie actuelle, en particulier dans le traitement du plasma, empêchant ainsi le développement de la technologie à base de graphène à l'échelle industrielle
Graphene is a two-dimensional material with unique physical, chemical and mechanical properties. It could be promising for novel applications, but the nm-scale control of graphene processing challenges current technology, especially in plasma treatment, thus preventing the development of graphene based technology at industrial scale. The main issue associated with plasma/graphene processes is the atomic thickness of the material: graphene is easily damaged upon exposure to reactive plasma. One critical question to answer then: is it possible to use conventional plasma technologies to pattern/clean/dope graphene layers, as is done for other materials in the microelectronic industry?Hydrogen plasmas have been shown to be promising for graphene treatment with minimal damages, but little is known about the fundamental mechanisms involved in graphene etching. Thus, in our work, we applied classical molecular dynamics (MD) simulations of H2 plasma/graphene interaction to assist the development of three important processes. First, MD allowed us to explain the lateral etching mechanisms of graphene nanorribons (GNR) in downstream H2 plasmas, which is an important technological step to produce GNR with a width<10 nm. Second, we show that H2 plasmas can be used to clean polymeric residues from the graphene surface (selective removal of PMMA/photo-resist residues or atmospheric contaminant from its surface). Modeling results combined with experimental work shows very promising results in this application, which is demanded by the entire graphene community. Third, MD simulations were also used to assist the development of multilayer graphene processing by Atomic Layer Etching. Although irreversible damages of graphene are observed when the ion bombarding energy is in the 5-50 eV range, MD predicts a very interesting phenomenon at 20-25eV range: the implantation of hydrogen atoms and subsequent formation of H2 gas sandwiched between first two layers. This causes a pressure rise, which leads to a lift-off of the entire top graphene layer. This result from modeling suggests that H2 plasmas can be used to etch graphene layer by layer in a controlled way through an entirely new mechanism. However, in order to avoid damages of underneath layers during the processing, additional investigations should be provided.In conclusion, several novel and unexpected results were obtained during the present PhD study and MD simulations have proven to be a powerful tool to assist plasma process development. Indeed, based on this fundamental research work an ANR project was launched to develop cleaning, doping and etching processes of graphene in the ICP reactors available in the LTM laboratory, Grenoble, France. MD calculation developed during this PhD will therefore continue to be used to assist further the development of innovative processes.The current PhD project was held in LTM etching group Grenoble, France under supervision of Gilles Cunge and Emilie Despiau-Pujo in the framework of the Chair of Excellence 2010 of Prof. David Graves and financial support of Nanoscience Foundation. We would like to acknowledge collaboration with several groups from Institute Neel (Vincent Bouchiat, Laurence Magaud and Johann Coraux) and our colleagues from CEA-Grenoble, France (Okuno Hanako)

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Luo, Yun. "Etude des interactions sucre-sucre : synthèse totale de deux glycosphingolipides pentaosyl Lewis déoxygéné et simulations de dynamique moléculaire d'un agglomérat de Lewis". Paris 6, 2007. http://www.theses.fr/2007PA066355.

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Depuis leur découverte, par Hakomori durant les années 1989-1993, les interactions sucre-sucre ont été étudiées par diverses méthodes. Elles représentent un nouveau type d'interaction moléculaire rencontré dans l'adhésion et la reconnaissance cellulaire. Une des structures impliquées dans ce mécanisme est le déterminant Lewisx (Lex) (Ga14 [Fuc13]GcNAc1R). Des agglomérats de glycosphingolipides du Lewisx (Lex GSLs) se forment à la surface des cellules, et l'interaction entre ces microdomaines a été proposée comme étant responsable de l'étape initiale de l'adhésion cellulaire, l'embryogénèse et le phénomène de métastase. Cependant, le mécanisme moléculaire précis de ces interactions faibles n’à toujours pas été élucidé, ni le rôle primordial que joue l'ion calcium. Dans ce travail de thèse, nous avons utilisé conjointement la chimie de synthèse organique et la simulation de dynamiques moléculaires pour étudier cette interaction. Ce mémoire est compose de cinq chapitres. Le premier est consacré au rappel de la découverte de cette interaction homotypique et cite les diverses techniques expérimentales qui ont été employées pour l'étude de celle-ci. Dans le deuxième nous décrivons la synthèse totale de deux glycosphingolipides pentaosyles Lex désoxygénés, qui seront utilisés expérimentalement pour déterminer précisément les groupements hydroxyles impliqués dans les interactions. Nous avons étudié également la glycosylation régiosélective de la glucosamine et l'utilisation d'un éthyl 2,3,4-tri-O-benzyl-1-thio-¦Á-L-fucopyranoside dans la synthèse du trisaccharide Lex. Ces deux parties sont détaillées dans le troisième et le quatrième chapitre. Le cinquième chapitre, enfin, est dédié à la description des études théoriques qui ont été mené dans le cadre de ce travail. Plusieurs simulations de dynamique moléculaire, en solvant explicite avec et sans ions calcium, d'un agglomérat de Lex ont permis l'établissement d'un nouveau modèle moléculaire décrivant l'interaction. L'analyse précise de ces deux trajectoires nous procure des renseignements précieux sur l'énergie de la dimérisation du Lex. Les interprétations détaillées du réseau de liaison hydrogène et de l'affinité spécifique de certains groupes hydroxyles vis-à-vis des ions calcium nous donnent des informations originales et essentielles sur cette interaction. 

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Doutreligne, Sébastien. "interactive molecular dynamics software development : Application to biomolecule folding". Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2017. http://www.theses.fr/2017USPCC180/document.

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Le repliement de biomolécules à partir de méthodes computationelles reste un grand défi. Plus particulièrement, les simulations de dynamique moléculaire tout-atomes sont intrinsèquement longues et ne permettent pas encore d’atteindre l’échelle de temps de la microseconde de façon courante. En général, un approche gros-grain est préférée pour simuler des systèmes plus grands et des échelles de temps plus longues. Les approches automatiques comme la dynamique moléculaire ne tiennent pas compte de l’expertise de l’investigateur. Ce travail de thèse explore le repliement des biomolécules au moyen de simulations de dynamique moléculaire interactives avec les modèles gros-grains OPEP et HiRE-RNA, respectivement dédiés aux acides aminés et nucléiques. Les simulations interactives sont comme les simulations classiques, mais permettent en plus à l’utilisateur d’appliquer des forces sur une sélection d’atomes et d’observer la réaction du système en direct pendant que la simulation tourne depuis un logiciel de visualisation moléculaire. Des développements logiciels dédiés ont été faits dans un de ces programmes, UnityMol, couplé aux simulations gros-grain OPEP et HiRE-RNA. Ce travail est complété par une incursion dans la biologie intégrative. L’utilisation de modèles théoriques et expérimentaux est proposée sous deux formes: l’introduction de biais dans les simulations pour les faire converger plus rapidement vers des résultats plausibles et le guidage des utilisateurs au cours de sessions interactives. Cette réflexion montre la complémentarité des méthodes théoriques et des méthodes expérimentales pour l’étude des biomolécules. Quelques essais de repliement ont été menés par des simulations interactives avec nos outils. Une approche dite collaborative (ou plus généralement “crowdsourcing”) au repliement de molécules d’ARN gros-grains avec le modèle HiRE-RNA fut menée. Le repliement de peptides a suivi dans une configuration de laboratoire avec OPEP. En complément, des aspects de réalité virtuelle et des améliorations de performance du logiciel de simulation de réseaux de ressorts BioSpring ont été explorés
The folding of biomolecules by computational methods remains a big challenge. Most notably, all-atom molecular dynamics (MD) simulations are intrinsically time consuming and do not yet commonly reach the microsecond time scale. Generally, a coarse-grained approach is preferred to simulate bigger systems and larger time scales. Automated approaches like MD do not account for the investigator expertise. The present thesis explores the folding of biomolecules with interactive molecular dynamics (IMD) simulations using the OPEP and HiRE-RNA models, respectively for amino acids and nucleic acids. IMD is like MD, but in addition, the user can apply forces on a selection of atoms and see the reaction of the system live from a molecular visualization software while the simulation is running. Dedicated software developments were done in such a program named UnityMol, coupled with coarse-grained OPEP and HiRE-RNA simulations. The picture is completed with an incursion into integrative biology. The use of theoretical and experimental models is proposed in two declinations: biasing MD simulations to faster converge to plausible results and guide users during interactive sessions. This work shows the complementarity of experimental and theoretical methods when it comes to biomolecules. A few trials at folding with IMD and our set of tools are exposed: mainly a crowdsourcing approach to RNA folding with coarse-grained HiRE-RNA models and the interactive folding of peptides in a laboratory setup of OPEP simulations. In complement, virtual reality aspects and performance enhancement of a spring network model simulation package named BioSpring have been explored

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Khalfa, Adil. "Etude des cycles peptidiques en interaction avec les membranes lipidiques par simulations de dynamique moléculaire utilisant l'approche gros grains". Thesis, Nancy 1, 2009. http://www.theses.fr/2009NAN10024/document.

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Les cycles peptidiques (CPs) composés d’un nombre paire d’acides aminés avec l’alternance de chiralité L/D, sont capables de s’auto assembler pour former des nanotubes peptidiques tubulaires creux grâce à un réseau de liaisons d’hydrogène. La partition des CPs hydrophobes dans une membrane lipidique forme un nanotube transmembranaire, alors que les CPs chargés caractérisé par l’amphipacité montrent une forte activité antibactérienne contre les bactéries gram+/-. Le but de ce travail consiste principalement à étudier les interactions des CPs avec des membranes lipidiques par simulations de dynamique moléculaire utilisant l’approche gros grains, pour mieux caractériser le processus d’auto assemblage, la formation de nanotubes transmembranaires et l’action antibactérienne des CPs. Les résultats obtenus montrent que l’activité de CPs est gouvernée par les propriétés physico-chimiques de la l’interaction des CPs avec les têtes polaires de la membrane. Dans le cas des CPs hydrophobes, les peptides s’auto-assemblent en amas à la surface des membranes avant de s’auto organiser à l’intérieur des bicouches lipidiques pour former des nanotubes transmembranaires. Dans le cas des CPs chargés, leur action antibactérienne semble résulter de l’extraction et la libération de micelles de phospholipides de la membrane qui est précédée par l’adsorption des peptides à la surface des membranes en mode dit carpet-like. L’ensemble de cette étude a nécessité un grand effort d’optimisation des champs de forces gros grains existants. Nous avons en effet montré leurs limites et optimisés les paramètres d’interaction impliquant plusieurs acides amines comme les résidus Leu, Trp, Arg et Lys. Nous avons étendu l’étude au repliement de peptides hélicoïdaux transmembranaires et antimicrobiens montrant ainsi la transférabilité du champ de force GG optimisé
Cyclic peptides (CPs) composed of an even number of alternating D and L amino acids, are able to self-assemble into hollow tubular peptide nanotubes by means of a network of hydrogen bonds. The partition of hydrophobic CPs in lipid membranes forms an artificial transmembrane nanotube, while charged CPs characterized by amphipathic properties exhibit high antibacterial activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria. The main goal of our investigation consisted to studying the interaction of cyclic peptides with lipid membranes using coarse grained molecular dynamics simulations in order to characterize the process of self assembly in solution, formation of transmembrane nanotubes and antibacterial activity of cyclic peptides. The results obtained revealed that, the activity of these CPs are governed by their physicochemical properties and by the interactions with the membrane lipid head-groups. In the case of hydrophobic CPs, the peptides pre-assemble as clusters before re-organizing in the interior of the membrane to form transmembrane nanotubes. For cationic CPs, the antibacterial activity seems to result from a release of phospholipid micelles following a carpet-like model adsorption. This study required a large effort in optimizing the coarse grain force field published so far. We have indeed shown their shortcomings, and optimized the parameters describing the interactions involving several amino-acids such as Leu, Trp, Arg and Lys. We have extended the study to the investigation of the folding of transmembrane and antimicrobial peptides probing hence the transferability of the optimized coarse grained model force field

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Madeleine, Noelly. "Recherche d'inhibiteurs de l'interaction Lutheran-Laminine par des techniques de modélisation et de simulation moléculaires". Thesis, La Réunion, 2017. http://www.theses.fr/2017LARE0054/document.

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La drépanocytose est une maladie génétique qui se caractérise par des globules rouges en forme de faucille. Chez les personnes atteintes de drépanocytose, ces globules rouges (GR) adhèrent à l’endothélium vasculaire et provoquent ainsi une vaso-occlusion. Ce phénomène s’explique par la surexpression de la protéine Lutheran (Lu) à la surface des globules rouges falciformes qui se lie fortement à la Laminine (Ln) 511/521 exprimée par l’endothélium vasculaire enflammé. Le but de cette étude est d’identifier un inhibiteur d’interaction protéine-protéine (PPI) qui possède une forte probabilité de liaison à Lu afin d’inhiber l’interaction Lu-Ln 511/521. Un criblage virtuel de 1 295 678 composés ciblant la protéine Lu a été réalisé. La validation préalable d’un protocole de scoring a été envisagée sur la protéine CD80 qui présente un site de liaison avec des caractéristiquestopologiques et physico-chimiques similaires au site de liaison prédit sur Lu ainsi que plusieurs ligands avec des constantes d’affinité connues. Ce protocole contient différentes étapes de sélection basées sur les affinités calculées (scores), des simulations de dynamique moléculaire et les propriétés moléculaires. Un protocole de scoring fiable a été validé sur CD80 avec le programme de docking DOCK6 et les fonctions de scoring XSCORE et MM-PBSA ainsi qu’avec la méthode decalcul FMO. L’application de ce protocole sur Lu a permis d’obtenir deux ligands validés par des tests in vitro qui font l’objet d’un dépôt de brevet. La fonction de scoring XSCORE a permis d’identifier neuf autres ligands qui semblent aussi être des candidats prometteurs pour inhiber l’interaction Lu-Ln 511/521
Drepanocytosis is a genetic blood disorder characterized by red blood cells that assume an abnormal sickle shape. In the pathogenesis of vaso-occlusive crises of sickle cell disease, red blood cells bind to the vascular endothelium and promote vaso-occlusion. At the surface of these sickle red blood cells, the overexpressed protein Lutheran (Lu) strongly interacts with the Laminin (Ln) 511/521.The aim of this study was to identify a protein-protein interaction (PPI) inhibitor with a highprobability of binding to Lu for the inhibition of the Lu-Ln 511/521 interaction. A virtual screening was performed with 1 295 678 compounds that target Lu. Prior validation of a robust scoring protocol was considered on the protein CD80 because this protein has a binding site with similar topological and physico-chemical characteristics and it also has a series of ligands with known affinity constants. This protocol consisted of multiple filtering steps based on calculated affinities (scores), molecular dynamics simulations and molecular properties. A robust scoring protocol was validated on the protein CD80 with the docking program DOCK6 and the scoring functions XSCORE and MM-PBSA and also with the FMO method. This protocol was applied to the protein Lu and we found two compounds that were validated by in vitro studies. The protection of these ligands by a patent is under process. Nine other compounds were identified by the scoring functionXSCORE and seem to be promising candidates for inhibiting the Lu-Ln 511/521 interaction

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Casciola, Maura. "Interaction of pulsed electric fields with membrane models for controlled release of drugs". Thesis, Université de Lorraine, 2016. http://www.theses.fr/2016LORR0017/document.

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Électroporation (EP) est une technique utilisée pour affecter l’intégrité des membranes cellulaires de plasma et/ou organites internes, conséquence de l’application d’un champ électrique d’énergie suffisante, dépendant de son intensité et sa durée. Il a été montré in- directement par de nombreuses études expérimentales et in-silico que ce phénomène résulte de la perméabilisation de la membrane par la formation pores aqueux. L’EP permet ainsi la vectorisation de molécules normalement non perméantes. Les applications de l’EP vont de l’électrochimiothérapie, à la vaccination à ADN. Les impulsions électriques utilisées dans l’EP sont classées en deux familles: Les msPEF dont la longueur des impulsions est de l’ordre de la microseconde et l’amplitude de l’ordre de quelques kV/cm. Ils affectent principalement la membrane cellulaire plasmique. Les nsPEFs d’intensité de MV/m de durée de l’ordre de la nanoseconde, ceux eux sont capables de perméabiliser organites internes ainsi que la membrane plasmique et présentent l’avantage d’éviter les effets thermiques indésirables. Les simulations de dynamique moléculaire (DM) qui permettent la description atomique, de la structure de la membrane et de son interaction avec la solution environnante, constituent un appui précieux aux résultats expérimentaux. Plusieurs études utilisant la DM été consacrées à décrire certains des aspects de l’EP (par exemple la formation de pores, leur évolution, le rôle de l’eau et des groupes de tête lipidiques, ...) néanmoins des questions en suspens restent inexplorées : • Comment la composition de la membrane affecte le seuil d’EP ? • Quelles sont la morphologie, la taille et la conductance des pores formés ? • Quels sont le mécanisme et l’échelle de temps de translocation de petites molécules à travers ces électropores ? • Y-a-t-il une différence notoire entre les effets des msPEFs et des nsPEFs ? Dans le cadre de ce travail, en utilisant des simulations de DM nous avons abordé ces questions pertinentes. Nous avons quantifié le seuil d’EP de bicouches lipidiques contenant des concentrations croissantes de cholestérol utilisant des protocoles qui miment les deux modes types de pulses nsPEFs et msPEFs. Les résultats obtenus indiquent que dans les deux cas les modèles de membranes à concentration en cholestérol croissante, nécessitent un voltage transmembranaire plus élevé pour perméabiliser la bicouche lipidique. Nous avons développé une procédure, mimant l’effet des msPEFs en adéquation avec les expériences, qui permet de stabiliser les voltages appliqués à la membrane suffisamment longtemps pour déterminer la dimension des pores, leur conductance et sélectivité ionique. Nous avons utilisé le même protocole pour étudier le transport de petites molécules chargées, utilisés dans l’administration de médicaments, et comparé nos résultats avec des études similaires menées dans des conditions nsPEFs. Nous avons montré que le transport assisté par EP a lieu dans la même échelle de temps (ns) que sous nsPEFs. Bien que les nsPEF ont l’avantage d’affecter les membranes cellulaires et celles des organites internes, la possibilité d’exploiter de telles impulsions pour la vectorisation de médicaments est encore en cours d’étude, car la capacité à fournir de manière fiable à des échantillons «biologiques» ces impulsions intenses ultra-courtes n’est pas trivial. Une attention particulière doit être accordée à la conception de micro-chambres afin de réaliser un dispositif à large bande passante afin de transmettre sans atténuation et distorsion les pulses ns, qui sont caractérisés par une grandes composante spectrale, jusqu’à GHz. Une partie importante de cette thèse mené en cotutelle, a été consacrée à la conception théorique (utilisant la Méthode des éléments Finis) d’un dispositif d’exposition, basé sur des systèmes de propagations de micro-ondes, capable de délivrer des impulsions aussi courtes que la ns avec des temps de monté et de chute de 0,5 ns
Electroporation (EP) is a technique used to affect the integrity of plasma cell membranes and/or internal organelles, consequence of the application of an external pulsed electric field of sufficient energy content, tuned by its strength and duration. It is proven by extensive indirect experimental and in silico evidences that this phenomenon results in the permeabilization of membrane structures by aqueous pores, allowing the transport of poorly- or non-permeant molecules, e.g. salts, ions, genetic material, and any other small solutes present. Applications of the techniques range from electrochemoterapy DNA vaccination and gene regulation. The electric pulses used in EP are categorized in two main families: msPEF, the length of the pulses is in the µs- ms scale and the amplitude in the order of kV/cm, their effect takes place mainly at the plasma cell membrane of cells; nsPEFs, higher magnitude (MV/m) over ns time scale, they act are able to permeabilize internal organelles as well as the plasma cell membrane, presenting the advantage of avoiding undesired thermal effects. Molecular dynamics simulations allow the microscopic description, with atomic resolution, of the membrane structure and its interaction with the surrounding solution, providing a substantial support to experimental findings. A considerable amount of work have been devoted to describe some of the aspects of EP using MD, (e.g. the pore formation, its evolution and reseal, the role of water and of lipid headgroups, …) nevertheless outstanding questions remain unexplored: • How does the composition of the bilayer affect the EP threshold? • What are the morphology, size and conductance of pores formed? • What are the mechanisms and time scales of translocation of small molecules through the electropores? • Is there any difference when modeling nsPEFs and msPEFs? As part of the present work, using MD simulations and comparing our results to other findings from our group, we addressed some relevant questions. We quantified the EP threshold of libid bilayes for the increasing concentration of cholesterol (0, 20, 30, 50 mol %) when the two protocol to model nsPEFs and msPEFs are exploited. The results obtained applying the two approaches indicate that in both cases an increase in cholesterol concentration requires a higher transmembrane voltage to porate the membrane bilayer. We developed a procedure, mimicking msPEFs, to stabilize electropores under different transmembrane voltages in mechanical condition similar to experiments for a time long enough to determine the pore dimension, its conductance and selectivity to ion species. We employed the same method to investigate the transport of small charged molecules, used in drug delivery, comparing our findings with similar studies conducted under nsPEFs conditions with the attempt to rationalize the molecular uptake. Interestingly we found that that the dynamic of the transport process takes place in the same time scale (nanosecond) that for nsPEFs. Despite the fact that nsPEFs have the advantage to affect both cell membranes and internal organelles and to further reduce thermal effects, the possibility to exploit nsPEFs for drug delivery is an ongoing research since the ability to reliably deliver to biological loads these ultra-short intense pulses is not trivial. Particular attention must be paid in the design of microchambers to realize a broadband devices to transmit without attenuation and distortion nsPEF, which exhibit large spectral components, i.e. spanning from MHz up to GHz. An important part of the current work has been devoted to the design (with Finite Element Method) of an exposure device, based on microwave propagating systems, able to deliver pulses down to 1 ns with rise and fall time of 0.5 ns

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França, João. "Solid-liquid interaction in ionanofluids. Experiments and molecular simulation". Thesis, Université Clermont Auvergne‎ (2017-2020), 2017. http://www.theses.fr/2017CLFAC077.

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L'un des principaux domaines de recherche en chimie et en ingénierie chimique implique l'utilisation de liquides ioniques et de nanomatériaux comme alternatives à de nombreux produits chimiques et processus chimiques, comme ce dernier étant actuellement considérés comme non respectueux de l'environnement. Leur utilisation potentiel comme nouveaux fluides de transfert de chaleur et matériaux de stockage de chaleur, qui peuvent obéir à la plupart des principes de la chimie verte, nécessite l'étude expérimentale et théorique des mécanismes de transfert de chaleur dans les fluides complexes comme les ionanofluides. Le but de cette thèse était d'étudier les ionanofluides, qui consistent en la dispersion de nanomatériaux dans un liquide ionique.Le premier objectif de ce travail était de mesurer les propriétés thermophysiques des liquides ioniques et ionanofluides, à savoir la conductivité thermique, la viscosité, la densité et la capacité thermique dans une gamme de température comprise entre -10 et 150 ºC et à pression atmosphérique. Dans ce sens, les propriétés thermophysiques d'un ensemble considérable de liquides ioniques et d'ionanofluides ont été mesurées, avec un accent particulier sur la conductivité thermique des fluides. Les liquides ioniques étudiés étaient [C2mim][EtSO4], [C4mim][(CF3SO2)2N], [C2mim][N(CN)2], [C4mim][N(CN)2], [C4mpyr][N(CN)2], [C2mim][SCN], [C4mim][SCN], [C2mim][C(CN)3], [C4mim][C(CN)3], [P66614][N(CN)2], [P66614][Br] et leurs suspensions avec 0.5% et 1% w/w de nanotubes de carbone multi-parois (MWCNTs - de l'anglais multi-walled carbon nanotubes). Les résultats obtenus montrent qu'il y a une augmentation substantielle de la conductivité thermique du fluide de base due à la suspension du nanomatériau, en considérant les deux fractions massiques. Cependant, l'amélioration varie de manière significative lorsqu'on considère différents liquides ioniques de base, avec une gamme comprise entre 2 et 30%, avec une température croissante. Ce fait rend plus difficile l'unification des informations obtenues afin d'obtenir un modèle permettant de prédire l'amélioration de la conductivité thermique. Les modèles actuellement utilisé pour calculer la conductivité thermique des nanofluides présentent des valeurs considérablement sous-estimées par rapport aux valeurs expérimentales, en partie à cause des considérations sur le rôle de l'interface solide-liquide sur le transport de la chaleur.En ce qui concerne la densité, l'impact de l'ajout de MWCNTs sur la densité du fluide de base est très faible, variant entre 0.25% et 0.5% pour 0.5% w/w et 1% w/w MWCNTs, respectivement. Cela était assez attendu et est dû à la différence considérable de densité entre les deux types de matériaux. Cependant, la viscosité était la propriété pour laquelle les valeurs les plus élevées d' augmentation ont été vérifiées, allant de 28 à 245% pour les deux fractions massiques de MWCNT. La capacité calorifique était la seule des quatre propriétés mentionnées ci-dessus à ne pas être étudiée dans ce travail en raison de problèmes techniques avec le calorimètre à utiliser. Néanmoins, la quantité de données recueillies sur les propriétés thermophysiques restantes était extensif. On pense que ce dernier contribue de manière significative à une base de données croissante des propriétés des liquides ioniques et des ionanofluides, tandis que en fournissant un aperçu de la variation des propriétés obtenues à partir de la suspension de MWCNTs dans des liquides ioniques.(...)
One of the main areas of research in chemistry and chemical engineering involves the use of ionic liquids and nanomaterials as alternatives to many chemical products and chemical processes, as the latter are currently considered to be environmentally non-friendly. Their possible use as new heat transfer fluids and heat storage materials, which can obey to most principles of green chemistry or green processing, requires the experimental and theoretical study of the heat transfer mechanisms in complex fluids, like the ionanofluids. It was the purpose of this dissertation to study ionanofluids, which consist on the dispersion of nanomaterials in an ionic liquid.The first objective of this work was to measure thermophysical properties of ionic liquids and ionanofluids, namely thermal conductivity, viscosity, density and heat capacity in a temperature range between -10 e 150 ºC and at atmospherical pressure. In this sense, the thermophysical properties of a considerable set of ionic liquids and ionanofluids were measured, with particular emphasis on the thermal conductivity of the fluids. The ionic liquids studied were [C2mim][EtSO4], [C4mim][(CF3SO2)2N], [C2mim][N(CN)2], [C4mim][N(CN)2], [C4mpyr][N(CN)2], [C2mim][SCN], [C4mim][SCN], [C2mim][C(CN)3], [C4mim][C(CN)3], [P66614][N(CN)2], [P66614][Br] and their suspensions with 0.5% and 1% w/w of multi-walled carbon nanotubes (MWCNTs). The results obtained show that there is a substantial enhancement of the thermal conductivity of the base fluid due to the suspension of the nanomaterial, considering both mass fractions. However, the enhancement varies significantly when considering different base ionic liquids, with a range between 2 to 30%, with increasing temperature. This fact makes it more difficult to unify the obtained information in order to obtain a model that allows predicting the enhancement of the thermal conductivity. Current models used to calculate the thermal conductivity of nanofluids present values that are considerably underestimated when compared to the experimental ones, somewhat due to the considerations on the role of the solid-liquid interface on heat transport.Considering density, the impact from the addition of MWCNTs on the base fluid’s density is very low, ranging between 0.25% and 0.5% for 0.5% w/w and 1% w/w MWCNTs, respectively. This was fairly expected and is due to the considerable difference in density between both types of materials. However, viscosity was the property for which the highest values of enhancement were verified, ranging between 28 and 245% in both mass fractions of MWCNTs. The heat capacity was the only of the four properties mentioned above not to be studied in this work due to technical issues with the calorimeter to be used. Nevertheless, the amount of data collected on the remainder thermophysical properties was extensive. It is believed that the latter contributes meaningfully to a growing database of ionic liquids and ionanofluids’ properties, while providing insight on the variation of said properties obtained from the suspension of MWCNTs in ionic liquids.The second objective of this work consisted on the development of molecular interaction models between ionic liquids and highly conductive nanomaterials, such as carbon nanotubes and graphene sheets. These models were constructed based on quantum calculations of the interaction energy between the ions and a cluster, providing interaction potentials. Once these models were obtained, a second stage on this computational approach entailed to simulate, by Molecular Dynamics methods, the interface nanomaterial/ionic liquid, in order to understand the specific interparticle/molecular interactions and their contribution to the heat transfer. This would allow to study both structural properties, such as the ordering of the ionic fluid at the interface, and dynamic ones, such as residence times and diffusion. (...)

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Martirosyan, Vahagn. "Atomistic simulations of H2 and He plasmas modification of thin-films materials for advanced etch processes". Thesis, Université Grenoble Alpes (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017GREAT101/document.

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Ce travail de thèse aborde l’un des défis technologiques liés au développement de nouvelles générations de transistors (FinFET, FDSOI), pour lesquels la gravure de couches ultraminces révèle plusieurs problèmes. En particulier, la gravure des espaceurs nitrure (SiN) doit être réalisée avec une précision nanométrique sans endommager les couches sous-jacentes, étape qui ne peut plus être réalisée par des plasmas conventionnels continus. Afin de dépasser cette limitation, une approche innovante a été récemment développée (dite Smart-Etch), qui s’appuie sur l'implantation d’ions légers et se déroule en deux étapes. Premièrement, le matériau à graver est exposé à un plasma ICP ou CCP d’hydrogène (H2) ou d’hélium (He); dans une deuxième étape, la couche modifiée est retirée sélectivement par gravure humide ou exposition à des réactifs gazeux. Afin d’appréhender les mécanismes fondamentaux de la première étape et assister le développement de cette nouvelle technologie, des simulations de dynamique moléculaire (MD) ont été réalisées pour étudier l'interaction des plasmas H2/He avec des couches de Si/SiN. La MD a été utilisée pour examiner comment la modification de ces substrats est affectée par l’énergie ionique, la dose ionique, la composition ionique ou le rapport flux de radicaux/ flux d’ions (dans le cas d’un plasma H2). En accord avec les expériences, les simulations de bombardement ionique He+ ou Hx+ (x = 1-3) sur Si/SiN montrent que l’implantation ionique est auto-limitée, et que l’évolution de la surface se déroule en deux étapes : une rapide modification en volume (sans gravure) suivie d'une saturation lente et de la formation d'une couche implantée stable en régime permanent (état stationnaire). Les mécanismes d'endommagement induit par les ions (rupture des liaisons Si-Si ou Si-N, piégeage/désorption d’He ou H2, formation de groupes SiHx (x = 1-3) en profondeur), sont étudiés et permettent d’apporter de nouveaux éléments de compréhension aux technologies Smart-Cut et Smart-Etch. L’exposition de substrats Si/SiN à un plasma H2 (impacts d’ions Hx+ et de radicaux H) a également été étudiée pour différentes conditions plasma. Dans ce cas, une transformation auto-limitée est observée mais les couches modifiées/hydrogénées sont simultanément gravées pendant l'implantation ionique, à un taux 10 fois inférieur pour SiN par rapport à Si. Les simulations montrent que modifier des substrats Si/SiN avec une précision nanométrique nécessite un contrôle prudent de l’énergie et du flux des ions incidents. En particulier, les faibles doses ioniques doivent être évitées car l’évolution de la surface ne peut pas être contrôlée précisément en régime transitoire (modification rapide). Dans les plasmas H2, les énergies ioniques élevées induisent des couches modifiées plus épaisses mais des taux d'hydrogénation plus faibles et moins homogènes. La composition ionique et le rapport flux de radicaux/ flux ions (Γ) doivent également être controllés avec précaution, notamment car la vitesse de gravure du matériau augmente avec Γ, ce qui empêche entre-autre la possibilité du Smart-Etch pour le silicium. Les simulations MD réalisées dans cette thèse permettent de clarifier divers phénomènes inexpliqués observés dans le Smart-Etch expérimentalement, et de révéler quelques problèmes possibles dans ce nouveau procédé. Finalement, une gamme de paramètres plasma est proposée pour optimiser cette première étape de Smart-Etch et contrôler la modification de SiN avec une précision sous-nanométrique
This PhD thesis focuses on technological challenges related to the development of advanced transistors (FinFET, FDSOI), where the etching of thin films reveals several issues. In particular, the etching of silicon nitride spacers should be achieved with a nanoscale precision without damaging the underlayers, a step which cannot be addressed by conventional CW plasmas. To overpass this limitation, an innovative approach was recently developed (so-called Smart Etch), which is based on light ion implantation and composed of two steps. First, the material to be etched is modified by exposure to a hydrogen (H2) or helium (He) ICP or CCP plasma; in a second step, the modified layer is selectively removed using wet etching or gaseous reactants only. To support the fundamental understanding of the first step and assist the development of this new technology, molecular dynamics (MD) simulations were performed to study the interaction between silicon/silicon nitride films and hydrogen/helium plasmas. MD was used to investigate how the substrates modification is affected by the ion energy, the ion dose, the ion composition or the radical-to-ion flux ratio (in the case of a H2 plasma). In agreement with experiments, simulations of He+ or Hx+ (x=1-3) ion bombardment of Si/SiN show that a self-limited ion implantation takes place with a surface evolution composed of two stages: a rapid volume modification (with no etching) followed by a slow saturation and the formation of a stable He- or H- implanted layer at steady state. The mechanisms of ion-induced damage (Si-Si or Si-N bond breaking, He or H2 trapping/desorption, SiHx (x=1-3) complex creation) are investigated and allow to bring new insights to both the Smart Cut and Smart Etch technologies. Si/SiN exposure to various H2 plasma conditions (with both Hx+ ions and H radicals) was then studied. In this case, a self-limited transformation is observed but the H-modified layers are simultaneously etched during the ion implantation, at a rate ~10 times smaller for SiN compared to Si. Simulations show that to modify Si/SiN thin films with a nanoscale precision by H2 or He plasmas, both the ion energy and the ion flux have to be controlled very cautiously. In particular, low ion doses, where the substrate evolution is in rapid modification stage, must be avoided since the substrate evolution cannot be precisely controlled. In H2 plasmas, high ion energies induce thicker modified layers but smaller and less homogeneous hydrogenation rates. The ion composition and the radical-to-ion flux ratio Γ must be considered as well, since the etch rate increases with Γ, compromising even the possibility to achieve a Smart Etch of silicon. The MD simulations performed in this thesis enable to clarify various unexplained phenomena seen in the Smart-Etch experimentally, and reveal some possible issues in this new process. In the end, a range for plasma parameters is proposed to optimize this first step of the Smart Etch process and to control the modification of SiN with a sub-nanoscale precision

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Oberlin, Michael. "Etude in silico de la reconnaissance moléculaire et de la communication allostérique dans les récepteurs nucléaires ERα et ERRγ". Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2008. http://www.theses.fr/2008STR13074.

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Cette thèse porte sur l'étude in silico de deux récepteurs nucléaires, ERR3 (Estrogen Related Receptor 3) et ER alpha (Estrogen Receptor alpha). Nous nous sommes focalisés sur l'étude du mécanisme moléculaire de l'activation de ER alpha par son ligand et sur les phénomènes de communication allostérique au sein du domaine de liaison du ligand des récepteurs nucléaires. Les résultats reposent sur deux approches : l'analyse énergétique des interactions et l'étude des caractéristiques dynamiques des résidus. Ces travaux nous ont permis d'un part de mieux comprendre les effets du ligand sur la structure et la dynamique de ER alpha, et d'autre part de fournir des informations détaillées sur l'interface de dimérisation de ERR3 et sa relation avec le reste du domaine protéique
This work presents an in silico study of two nuclear receptors, ERR3 (Estrogen Related Receptor 3) and ER alpha (Estrogen Receptor alpha). We focused on studying the molecular mechanism of ER alpha activation by a ligand and the phenomena of allosteric communication within the ligand binding domain of nuclear receptors. Results are based on 2 different approaches : the analysis of interaction energies and the study of residue dynamical caracteristics. This work allows a better comprehension of the ligand binding effect on the structure and the dynamics of ER alpha, and on the other hand to give detailed information on ERR3 dimerisation interface and its relationship to the rest of the protein domain

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Castanié, Fabien. "Approches numérique et théorique du microscope à force atomique : interaction, dynamique et imagerie". Toulouse 3, 2012. http://thesesups.ups-tlse.fr/1831/.

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La microscopie à force atomique (AFM) est un outil puissant et polyvalent capable de réaliser des images avec une résolution sub-nanométrique d'un grand type d'échantillons, comme des surfaces de matériaux inorganiques avec ou sans molécules adsorbées, et d'opérer dans des environnements allant de l'ultra-haut vide (UHV) à l'interface solide/liquide. Parmi les différents modes existants, l'AFM en mode modulation de fréquence (FM-AFM) donne des résultats remarquables grâce à deux boucles de contrôle et une d'asservissement qui s'influencent mutuellement. En contrepartie, la compréhension du fonctionnement de la machine ainsi que l'optimisation de ses réglages s'avèrent délicates. De plus, cette difficulté est accentuée par l'interprétation souvent complexe liée aux phénomènes spécifiques à l'échelle nanométrique. Pour pallier ces difficultés, le travail de thèse a consisté en l'élaboration d'un AFM numérique (n-AFM) à partir d'un code de calcul conçu par L. Nony en langage C. Après une phase d'implémentation en Fortran 90 pour assurer portabilité et compatibilité avec d'autres programmes scientifiques, de nouvelles fonctionnalités ont été développées. Parmi celles-ci, un couplage avec un code de dynamique moléculaire (MD) a été réalisé afin de considérer les effets de température et de relaxation du système imagé. Ces développements du n-AFM ont permis de mettre en oeuvre différents régimes et modes d'utilisation à travers l'étude de plusieurs systèmes. En premier lieu, des molécules bi- et tri-dimensionnelles adsorbées ont permis d'éprouver la sensibilité et la stabilité du n-AFM en simulant un cantilever classique et un tuning fork. En deuxième lieu, la reconstruction de la surface 6H-SiC(3X3) a été étudiée à l'aide de la MD puis du n-AFM. Les images expérimentales de cette reconstruction révèlent un comportement atypique que nous nous sommes efforcés de comprendre et d'expliquer. Enfin, l'utilisation du n-AFM a e��té étendue à d'autres domaines que l'étude des surfaces et molécules. En particulier, nous avons modélisé et étudié en FM-AFM l'influence d'un défaut sur les parois d'une nano-pointe oscillant à l'interface air/liquide. Et nous avons enfin poursuivi par l'étude de l'influence, sur le comportement d'un AFM en mode modulation d'amplitude (tapping mode), de nano-films de liquide à la surface du système pointe-substrat
The atomic force microscopy (AFM) is a powerful and versatile tool capable of imaging with a sub-nanoscale resolution, samples as inorganic materials surface with or without adsorbed molecules, and operating in environments ranging from ultrahigh vacuum (UHV) to solid/liquid interface. Among the different existing modes, the frequency-modulation mode of AFM (FM-AFM) provides remarkable results thanks to three control loops that influence self-consistently. In return, the understanding of the machine operation as well as the optimization of its settings appear tedious. Moreover, this difficulty is accentuated by the often complex interpretation related to specific phenomena at the nanoscale. To overcome these difficulties, the present thesis work consisted in the elaboration of a numerical AFM (n-AFM) from a program designed by L. Nony in C language. After a phase of implementation in Fortran 90 to ensure portability and compatibility with other scientific programs, new features have been developed. Among these, a coupling with a code of molecular dynamics (MD) was performed to consider the effects of temperature and relaxation of the imaged system. These n-AFM developments helped implement various regimes and working modes through the study of several systems. First, adsorbed bi- and tri-dimensional molecules helped to test the sensitivity and the stability of the n-AFM simulating a classical cantilever and tuning fork. Second, the surface reconstruction 6H-SiC (3X3) was studied using the MD and then the n-AFM. Experimental images of this reconstruction show an atypical behavior that we tried to understand and explain. Finally, the use of the n-AFM has been extended to other areas than the study of surfaces and molecules. In particular, we modeled and studied the influence of a defect on the walls of a nano-tip oscillating at the air/liquid interface with FM-AFM. Finally, we studied the influence on the behavior of a AFM in amplitude modulation mode (tapping mode) of liquid nano-films on the tip-substrate system surface

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Morelon, Nhan Duc. "Dynamique moléculaire du composé d'inclusion TANO-heptane : une étude combinée : simulation numérique/diffusion quasiélastique incohérente des neutrons". Université Joseph Fourier (Grenoble), 1999. http://www.theses.fr/1999GRE10015.

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Les composes d'inclusion du tano sont des complexes moleculaires constitues de deux especes chimiques. Les molecules de tano forment une matrice ayant une structure en canaux, dans laquelle sont incluses une grande variete de molecules lineaires (alcanes, polymeres, etc). La complexite et la variete du desordre dynamique rencontre dans ces cristaux plastiques nous a amener a completer les etudes experimentales anterieures par des simulations de dynamique moleculaire. Apres un resume des principales caracteristiques des composes d'inclusion du tano (descriptions des phases basse et haute temperature du tano-heptane, transitions de phase) et un rappel detaille des resultats obtenus precedemment par diffusion quasielastique des neutrons par bee etal, les methodes de simulation utilisees par la suite sont exposees de maniere synthetique. Nous introduisons aussi dans cette partie les fonctions utilisees en diffusion neutronique et leurs liens avec les resultats issus des simulations. Nous decrivons ensuite en detail les procedures utilisees pour mettre au point le potentiel d'interaction empirique a partir des donnees experimentales disponibles et des resultats de calculs ab initio. Cette phase, dite de parametrisation, determine de facon cruciale la qualite des simulations de dynamique moleculaire. Un premier test du potentiel empirique est realise en comparant les structures moleculaires calculees aux resultats experimentaux et ab initio. La description et l'analyse approfondie des simulations de dynamique moleculaire de la phase haute temperature du tano-heptane est ensuite detaillee. Les trajectoires atomiques simulees nous ont permis de calculer les spectres de diffusion quasielastique incoherente et ainsi d'effectuer une comparaison directe de nos simulations aux etudes experimentales. Des etudes experimentales de diffusion quasielastique sous pression concluent notre travail et montrent finalement que les composes d'inclusion du tano sont encore loin d'etre parfaitement compris.

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Tian, Falin. "Interaction between Nanoparticles and Aggregates of Amphiphile Molecules". Thesis, Lyon, École normale supérieure, 2015. http://www.theses.fr/2015ENSL1002.

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Ayant une structure particulière avec une tête hydrophile et une queue hydrophobe, des molécules amphiphile ont de nombreuses applications importantes, comme par exemple, la fabrication des détergents, la protection et la fonctionnalisation de surfaces, etc. Des agrégats de diverses formes, micelles, véhicules, membranes etc., peuvent se former à partir des amphiphiles. La complexité de ces agrégats moléculaires rend l’étude théorique de ce type de systèmes extrêmement difficile. Jusqu’à présent, notre connaissance sur l’interaction entre des nanoparticules et des agrégats des amphiphiles reste encore incomplète. A l’aide de certaines méthodes de simulations moléculaire et une approche théorique, nous avons entrepris une série d’études pour mieux comprendre les questions fondamentales suivantes :1. Comment la présence de nanoparticules, notamment la courbure de ses surfaces, affecte l’agrégation de molécules amphiphile ?2. Comment une bicouche de lipide, une forme d’agrégat particulier des amphiphile, peut induire l’assemblage auto-organisé de nanoparticules hydrophobes ?3. Est-ce que la présence des nanoparticules peut provoquer des transitions morphologiques d’un nanotube membranaire ?
Amphiphile molecules, endowed with a particular structure containing a hydrophilic head and a hydrophobic tail, have many important applications, e.g., fabrication of detergents, surface coating or surface functionalization, etc. Molecular aggregates of various forms, micelles, vehicle, membranes, etc. can be formed from amphiphile molecules. The complexity of these molecular aggregates involving a large number of atoms make the theoretical study of these system very challenging. Up to now, our understanding of the interaction between nanoparticles and aggregates of amphiphiles remains quite incomplete. Using a variety of molecular simulation methods and some theoretical approaches (Helfrich theory and perturbation theory), we have studied the following issues in the present thesis: 1. How the presence of nanoparticles, especially due to their highly curved surfaces, affects the aggregation of the amphiphiles? 2. How a lipid bilayer, a particular amphiphile aggregate, induces the self-assembly of hydrophobic nanoparticles.3. How the morphology transition of a membrane nanotube can be induced by nanoparticles?

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Véry, Thibaut. "Simulation de propriétés photophysiques de complexes de ruthénium en interaction avec l'ADN". Thesis, Université de Lorraine, 2012. http://www.theses.fr/2012LORR0232/document.

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Les molécules se trouvent très rarement isolées, ceci implique qu'une modélisation de leur environnement doit être faite lors du calcul de propriétés physiques ou chimiques. Il est possible de considérer l'environnement par plusieurs méthodes de chimie théorique. Le modèle du continuum polarisable est un exemple dont les premières applications ont maintenant plus de 30 ans. Ce modèle permet de reproduire l'influence d'un solvant mais n'est pas capable de représenter des milieux fortement anisotropes tels que les macro-molécules. Afin de représenter de tels environnements, des méthodes couplant la mécanique quantique, pour le traitement de la partie d'intérêt chimique ou physique, et la mécanique moléculaire pour la représentation de l'environnement, ont été développées. Cette thèse est consacrée à l'étude de complexes de ruthénium en interaction avec l'ADN. Leurs spectres d'émission présentent des particularités trés intéressantes dues à cette interaction. Nous montrons que les propriétés photophysiques calculées doivent prendre en compte l'environnement. En particulier, nous avons utilisé une méthode permettant de modéliser la réponse électronique de l'environnement lors de transitions électroniques verticales. Les états triplets de ces complexes intercalés entre deux paires de bases de l'ADN sont également étudiés. En effet, les propriétés d'émission sont liées à la nature de ces derniers et il est important de modéliser de façon correcte le double-brin pour comprendre les mécanismes mis en jeu. Nous avons ainsi donné une interprétation physique à l'effet light-switch
Molecules are rarely isolated and a modelisation of their environment must be carried out when computing their physical or chimical properties. Quantum chemistry offers various ways to take into account this environment. For instance, polarizable continuum model is available for more than 30 years. This model is able to reproduce the influence of a solvent upon a solute but while the environment is becoming less isotropic, serious limitations are found for the model. In order to represent such environments, methods coupling quantum mechanics, for the treatment of the physically or chemically interesting part, and molecular mechanics for the environment have been developped. This thesis is dedicated to the study of ruthenium complexes in interaction with DNA. Moreover, their emission spectra are strongly modified by this interaction. We show that the photophysical properties calculated must take into account the environment. Eventually, we used a methodology able to include effects linked to the electronic response of the surroundings when computing vertical transitions. Triplets of these complexes intercalated between 2 DNA base pairs are also studied. Indeed, emission properties are linked to the nature of these and it is necessary to modelize correctly the double-strand to better understand mecanisms involved. The light-switch effect is then elucidated

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Panadés-Barrueta, Ramón Lorenzo. "Full quantum simulations of the interaction between atmospheric molecules and model soot particles". Thesis, Lille 1, 2020. http://www.theses.fr/2020LIL1R022.

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Resumen

Nous visons à simuler avec des arguments purement quantiques (noyaux et électrons) les processus d’adsorption et de photoréactivité du NO2 adsorbé sur des particules de suie (modélisées comme de grands hydrocarbures aromatiques polycycliques, HAP) dans les conditions atmosphériques. Une description détaillée de ces processus est nécessaire pour comprendre le comportement différentiel (jour-nuit) de la production de HONO, qui est un précurseur du radical hydroxyle (OH). En particulier, le mécanisme spécifique de l’interconversion entre NO2 et HONO par la suie n’est pas encore totalement compris. En raison de sa pertinence particulière dans ce contexte, nous avons choisi le systèmePyrène-NO2.La première étape de cette étude a consisté à déterminer les configurations stables (états de transition et minima) du système Pyrène-NO2 . À cette fin, nous avons utilisé la méthode van der Waals Transition State Search using Chemical Dynamics Simulations (vdW-TSSCDS), la généralisation de l’algorithme TSSCDS récemment développée dans notre groupe. Ainsi, le présent travail représente la première application devdW-TSSCDS à un grand système (81D). Partant d’un ensemble de géométries d’entrée judicieusement choisies, la méthode susmentionnée permet de caractériser la topographie d’une surface d’énergie potentielle intermoléculaire (SEP), ou en d’autres termes, de déterminer les conformations les plus stables du système, de manière entièrement automatisée et efficace.Les informations topographiques recueillies ont été utilisées pour obtenir une description globale (fit) du potentiel d’interaction, nécessaire à l’élucidation dynamique de l’interaction intermoléculaire (physisorption), des propriétés spectroscopiques et de la réactivité des espèces adsorbées. Pour atteindre ce dernier objectif, nous avons développé deux méthodologies différentes ainsi que les progiciels correspondants. La première d’entre elles est l’algorithme SRP-MGPF (Specific Reaction Parameter Multigrid POTFIT), qui est implémenté dans le progiciel SRPTucker. Cette méthode calcule des SEPs (intermoléculaires) chimiquement précis par reparamétrage de méthodes semiempiriques, qui sont ensuite tenseur-décomposées sous forme Tucker à l’aide de MGPF.Ce logiciel a été interfacé avec succès avec la version Heidelberg du paquet MCTDH (Multi-configuration Time-Dependent Hartree). La seconde méthode permet d’obtenir la SEP directement sous la forme mathématique requise par MCTDH, d’où son nom de Sum-Of-Products Finite-Basis-Representation (SOP-FBR). La SOP-FBR constitue une approche alternative aux méthododes d’ajustement NN. L’idée la sous-tend est simple : à partir d’une expansion Tucker low rank sur la grille, nous remplaçons les fonctions de base basées sur la grille par une expansion en termes de polynômes orthogonaux. Comme dans la méthode précédente, l’intégration avec la MCTDH a été assurée.Les deux méthodes ont été testées avec succès à un certain nombre de problèmes de référence, à savoir : le Hamiltonian Hénon-Heiles, la SEP global du H2O, et la SEP d’isomérisation HONO (6D)
We aim at simulating full quantum mechanically (nuclei and electrons) the processes of adsorption and photoreactivity of NO2 adsorbed on soot particles (modeled as large Polycyclic Aromatic Hydrocarbons, PAHs) in atmospheric conditions. A detailed description of these processes is necessary to understand the differential day-nighttime behavior of the production of HONO, which is a precursor of the hydroxyl radical (OH). In particular, the specific mechanism of the soot-mediated interconversion between NO2 and HONO is to date not fully understood. Due to its particular relevance in this context, we have chosen the Pyrene-NO2 system. The first stage in this study has consisted in the determination of the stable configurations (transition states and minima) of the Pyrene-NO2 system. To this end, we have used the recently developed van der Waals Transition State Search using Chemical Dynamics Simulations (vdW-TSSCDS) method, the generalization of the TSSCDS algorithm developed in our group. In this way, the present work represents the first application of vdW-TSSCDS to a large system (81D). Starting from a set of judiciously chosen input geometries, the aforementioned method permits the characterization of the topography of an intermolecular Potential Energy Surface (PES), or in other words the determination of the most stable conformations of the system, in a fully automated and efficient manner. The gathered topographical information has been used to obtain a global description (fit) of the interaction potential, necessary for the dynamical elucidation of the intermolecular interaction (physisorption), spectroscopic properties and reactivity of the adsorbed species. To achieve this last goal, we have developed two different methodologies together with the corresponding software packages. The first one of them is the SpecificReaction Parameter Multigrid POTFIT (SRP-MGPF) algorithm, which is implemented in the SRPTucker package. This method computes chemically accurate (intermolecular) PESs through reparametrization of semiempirical methods, which are subsequently tensor decomposed into Tucker form using MGPF. This software has been successfully interfaced with the Heidelberg version of the Multi-configuration Time-DependentHartree (MCTDH) package. The second method allows for obtaining the PES directly in the mathematical form required by MCTDH, thence its name Sum-Of-Products Finite-Basis-Representation (SOP-FBR). SOP-FBR constitutes an alternative approach to NN-fitting methods. The idea behind it is simple: from the basis of a low-rank Tucker expansion on the grid, we replace the grid-based basis functions by an expansion in terms of a orthogonal polynomials. As in the previous method, an smooth integration with MCTDH has been ensured. Both methods have been successfully benchmarked with a number of reference problems, namely: the Hénon-Heiles Hamiltonian, a global H2O PES, and the HONO isomerization PES (6D)

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Semrouni, David. "Énergétique et spectroscopie de polypeptides par dynamique moléculaire : champ de force de seconde génération et chimie quantique". Phd thesis, Ecole Polytechnique X, 2010. http://pastel.archives-ouvertes.fr/pastel-00528244.

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Resumen

La spectroscopie de dissociation par absorption de multiples photons infrarouge ou IRMPD permet d'obtenir les signatures vibrationnelles d'espèces chargées en phase gazeuse. L'attribution des modes de vibration pour établir une relation entre spectre et structure moléculaire n'est cependant pas triviale et nécessite le recours à la modélisation moléculaire. Ce mémoire présente une méthodologie complète de calcul de spectres vibrationnels et son application à des peptides attachés à un cation sodium. Nous commençons par l'exploration efficace de l'espace conformationnel complexe de ces systèmes, en utilisant la dynamique moléculaire par échange de répliques, pour sélectionner les structures les plus probables. Nous avons utilisé le champ de force polarisable AMOEBA pour traiter les systèmes cation-peptide, et (ré)optimisé des paramètres en fonction des problèmes abordés, notamment pour améliorer le calcul de spectres vibrationnels de composés modèles. La simulation spectrale pour les structures sélectionnées a été effectuée avec des méthodes quantiques DFT et MP2, après avoir évalué les performances d'une série de fonctionnelles, incluant ou non une correction pour les interactions de dispersion. Nous présentons finalement la transformation de Fourier de la fonction d'auto-corrélation du moment dipolaire (DACF) calculée pour une trajectoire de dynamique moléculaire classique, comme moyen de simulation de spectre infrarouge incluant les effets de température et les couplages anharmoniques nécessaires à une réelle comparaison avec l'expérience. La pertinence de la combinaison DACF/AMOEBA pour reproduire les spectres IRMPD est discutée. Cet ensemble de méthodes a été appliqué à la structure, à l'énergétique et à la spectroscopie infrarouge de poly-glycines contenant de deux à huit résidus, attachées à un cation sodium. Les spectres calculés pour les structures de plus basses énergies permettent l'attribution des bandes expérimentales, et ainsi d'établir les structures de ces complexes. L'enroulement du peptide autour de l'ion sodium est réalisé via les atomes d'oxygène des groupes amides. Lorsque la coordination de l'ion est saturée, la structuration du peptide est complétée par des coudes.

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Shahsavari, Bedoustani Ashkan. "Dynamique des polymères à grande densité d'interactions fortes". Thesis, Lyon, 2017. http://www.theses.fr/2017LYSE1133/document.

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L'objectif de la thèse a été d'étudier les propriétés dynamiques des polymères à grande densité d'interactions fortes intermoléculaires, en fonction de l'énergie et de la densité de ces interactions. Cette étude s'est effectuée par la méthode de la dynamique moléculaire. Deux types d'interactions fortes ont étés proposés et implémentés numériquement. Un premier modèle dit isotrope dans lequel des interactions fortes sont modélisées par un potentiel isotrope, représentant par exemple des interactions ioniques. Et un second modèle dans lequel nous avons choisi un potentiel directionnel, modélisant les liaisons polaires ou les liaisons hydrogènes. L'unité de l'énergie des interactions fortes intermoléculaires a été fixée par rapport aux forces de Van der Waals des monomères non polaires qui forment la partie principale des polymères considérés J'ai étudié la dynamique de la relaxation à grande échelle (mode de Rouse) en fonction des paramètres pertinents (l'énergie et la densité) dans le régime dit Williams-Landel-Ferry (WLF). Ensuite, nous avons étudié les mécanismes de relaxation à petite échelle (monomérique) en cherchant à mettre en évidence des mécanismes spécifiques à ces polymères à fortes interactions. Nous avons également étudié la relaxation du stress. Nous avons mis en évidence une relaxation à temps intermédiaire entre le temps monomérique te les temps longs pendant laquelle le stress reste à un niveau relativement élevé, sur des échelles de temps comparables à ceux des mécanismes de relaxation spécifiques mis en évidence au niveau microscopique. Ce régime spécifique de relaxation du stress qui n'est pas observé à faible fraction de liaisons fortes est susceptible de dominer les propriétés mécaniques et viscoélastiques de ces polymères à l'état fondu. Nous avons également considéré le comportement ultime de ces polymères en étudiant les mécanismes de la cavitation. L'énergie à la rupture peut être augmentée par la présence de liaisons fortes à suffisamment forte densité le long des chaînes. Les systèmes à forte densité de liaisons polaires ne font plus apparaître de cavitation mais exhibent un comportement de strain hardening
The aim of the thesis is to study the dynamic properties of polymers with high densities of strong intermolecular interactions, depending on the energy and the density of these interactions. This study is carried out by the molecular dynamics method

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Dupin, Lucie. "Validation et criblage de nouvelles molécules anti-infectieuses sur microarray : applications à Pseudomonas aeruginosa". Thesis, Lyon, 2016. http://www.theses.fr/2016LYSEC018/document.

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Pseudomonas aeruginosa (PA) est la troisième bactérie impliquée dans les maladies nosocomiales et est la principale cause de mortalité des patients atteints de la mucoviscidose. PA est résistante à la plupart des traitements antibiotiques. Trouver de nouvelles stratégies thérapeutiques est devenu un enjeu majeur de santé publique, l’une d’entre elles est l’inhibition de facteurs de virulence. Parmi ceux-ci, les lectines sont des protéines impliquées dans l’adhésion et la formation de biofilm via des interactions avec des sucres (PA-IL, PA- IIL, FliC, FliD, PilA, PilY1 et CupB6).Le but de ce travail est donc de trouver des leurres moléculaires ayant une forte affinité pour ces lectines. Ceux-ci sont des motifs saccharidiques présentés de façon multivalente : glycoclusters. De part leur grande diversité structurale et leur faible quantité, un outil de criblage innovant a été développé qui consiste en une lame de verre microstructurée : le glycocluster-microarray. Les glycoclusters sont immobilisés de manière ordonnée par DNA Directed Immobilization (DDI). Deux méthodes de criblage ont été développées grâce à cet outils : 1) le criblage en solution et par compétition d’une bibliothèque de motifs saccharidiques et 2) le criblage d’une bibliothèque de glycoclusters immobilisés sur le microarray. Avec cet outil, des protocoles de mesures d’IC50 et de Kd ont aussi été fiabilisés pour caractériser les meilleurs candidats inhibiteurs des lectines. Le glycocluster- microarray présente l’avantage de n’utiliser qu’une très faible quantité de matériel (quelques picomoles) et permet de réaliser diverses analyses en parallèle.Afin de valider cet outil, une étude sur l’impact de la densité de surface en glycocluster a été menée. Le criblage de plus de 150 motifs saccharidiques a permis de sélectionner ceux ayant une forte affinité pour les lectines. L’analyse sur microarray complétée par de la modélisation moléculaire d’une bibliothèque de glycoclusters, possédant ces motifs et différentes topologies, valences et propriétés (aromaticité, charge,…), a permis d’identifier les paramètres clés dirigeant les relations structure-affinité. Une activité anti-biofilm chez PA a été démontrée avec les meilleurs glycoclusters ciblant PA-IL.Tester l’activité in vivo, chez l’animal, des meilleurs candidats est une voie à explorer. Cibler d’autres lectines comme celles présentes sur le flagelle et les pili de PA et notamment impliquées dans son adhésion précoce est aussi une voie à développer. Pour cela, des tests préliminaires ont été présentés et d’autres sont en cours faisant appel à l’utilisation de bactéries entières ainsi qu’à une détection sans marquage des lectines
Summary: Pseudomonas aeruginosa (PA) is the third pathogen involved in nosocomial diseases and the major cause of mortality of cystic fibrosis patients. PA develops resistance to antibiotics treatments. And so, developing new therapeutic strategies is a public health issue. One of the promising strategies is to inhibit virulence factors involved in the adhesion and the biofilm formation of PA. Some of these virulence factors are lectins which interact with sugars (PA-IL, PA-IIL, FliC, FliD, PilA, PilY1 and CupB6).The goal of this work is to find molecular decoys which have a strong affinity for these lectins. These are saccharidic units with a multivalent display: glycoclusters. An innovative screening tool has been developed: the glycocluster-microarray, to study lectin/glycocluster interactions. It is a microstructured glass slide where glycoclusters are immobilized by DNA Directed Immobilization (DDI). Two screening methods have been developed with this microarray: 1) the screening in solution and by competition of a saccharidic units library and2) the screening of a glycoclusters library immobilized on the microarray. Protocols of IC50 and Kd measurements have also been developed with this tool to characterize the best lectins inhibitors. This tool allows to use few amount of material (few picomoles) and to do parallel analysis.To validate the microarray, a study of the impact of glycoclusters surface density has been done. The screening of more than 150 saccharidic units allowed the selection of the ones that display the best affinity forlectins. The analysis, on microarray and molecular simulations, of the glycoclusters library displaying thesesaccharidic units and several topologies, valences and properties (aromaticity, charge,…) enable to identify key parameters of structure-affinity relationships. An anti-biofilm activity has been observed for the best glycoclusters targeting PA-IL.Testing in vivo activity of these best candidates will be explored. Targeting others lectins such as the ones on the flagella and pili of PA and involved in the early adhesion needs also to be developed. To this end, preliminary tests have been showed and some are in progress

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Fabre, Gabin. "Molecular interaction of natural compounds with lipid bilayer membranes : Towards a better understanding of their biological and pharmaceutical actions". Thesis, Limoges, 2015. http://www.theses.fr/2015LIMO0122/document.

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Une des clés pour comprendre les mécanismes d’action biologiques des molécules naturelles et thérapeutiques est leur faculté à incorporer ou traverser les membranes lipidiques. Parce que les méthodes expérimentales sont parfois couteuses et répondent partiellement aux questions posés par les interactions composé-membrane, la modélisation moléculaire est devenue une sérieuse alternative. Les simulations de dynamique moléculaire ont ouvert de nombreuses perspectives ces dernières années en offrant la possibilité de décrire ces interactions intermoléculaires au niveau atomique. À l’aide de ces simulations, nous avons évalué la capacité de plusieurs composés (polyphénols, vitamines E et C, plantazolicine et carprofènes) à s’incorporer dans les membranes. Ces molécules ont été choisies pour leurs activités biologiques diverses, à savoir (i) activité antioxydante, précisément inhibition de la peroxydation lipidique, (ii) activité antibiotique et possibilité de former un pore transmembranaire, et (iii) inhibition d’enzymes impliquées dans la maladie d’Alzheimer. Leurs positions et orientations ainsi que leur capacité à s’accumuler ou à traverser les membranes ont été évaluées pour comprendre leurs mécanismes d’action.Dans le but d’utiliser les simulations de dynamique moléculaire en drug design, l’accent a été mis sur la précision des calculs, qui dépend de la qualité sous-jacente du modèle utilisé. En corrélant données expérimentales et théoriques, la méthodologie de nos modèles a été systématiquement revisitée. Le choix du champ de force, les paramètres des composés étudiés ainsi que la composition de la membrane sont en particulier apparus comme d’importants facteurs dans la description des interactions entre les molécules naturelles et thérapeutiques et les membranes. Des mélanges de lipides contenant du cholestérol ont notamment été utilisés et ont montré un impact significatif sur les résultats obtenus
One of the key lockers to understand mechanisms of biological action of drugs and natural compounds is their capacity to incorporate/cross lipid bilayer membranes. In the light of demanding experimental techniques, in silico molecular modelling has become a powerful alternative to tackle these issues. In the past few years, molecular dynamics (MD) has opened many perspectives, providing an atomistic description of the related intermolecular interactions. Using MD simulations, we have explored the capacity of several compounds (polyphenols, vitamins E and C, plantazolicin, carprofens) to incorporate lipid bilayer membranes. The different compounds were chosen according to their different biological functions, namely (i) antioxidant activity against lipid peroxidation, (ii) antimicrobial activity with the possibility of trans-membrane pore formation, and (iii) inhibition of enzymes involved in Alzheimer’s disease. In order to rationalize their mechanisms of action, their position and orientation in membranes as well as their capacity to accumulate or permeate lipid bilayers were assessed. Having in mind a predictive purpose in drug design for MD simulations, the accuracy of the results relies on the quality of the in silico membrane models. By ensuring relationships between experimental and theoretical data, methodological improvements have been proposed. In particular, force field selection, xenobiotic parameterization and bilayer constitution emerged as crucial factors to appropriately depict drug-membrane interactions. For the latter issue, lipid mixtures e.g., including cholesterol have been developed

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Chung, Salomon. "Effet d'un champ électrique sur la structure et la dynamique de suspensions colloïdales confinées : étude numérique par simulation". Thesis, Paris Est, 2017. http://www.theses.fr/2017PESC1059/document.

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Le travail présenté dans ce mémoire s'inscrit dans le cadre des études théoriques dedispersions colloïdales, ou suspensions de particules dont la taille varie du nanomètre aumicromètre. Dans ces milieux, les interactions entre les particules peuvent être moduléesen jouant par exemple sur leur composition superficielle, de même qu'il est possible demodifier l'environnement des colloïdes comme le solvant, le confinement du mélange et/ouéventuellement un champ extérieur pour influer sur leurs propriétés thermodynamiques.La modélisation-simulation permet alors de tester sur ordinateurcertains jeux de paramètres pouvant produire le phénomène souhaité,avant son éventuelle réalisation expérimentale.Ce travail se concentre sur cette étape préliminaire en considérant un mélange desphères dures dipolaires et apolaires, placé dans milieu confiné etsoumis à un champ électrique (magnétique pour des ferrocolloïdes).Dans une première étape, nous nous intéressons aux états d'équilibres du mélange,en étudiant par simulations Monte-Carlo un mélange symétrique en composition,non-additif et confiné entre deux murs éloignés.En comparant les résultats pour différentes densités et directions du champ extérieur,nous retrouvons certaines propriétés déjà observées pour des systèmes similaires.Nous commençons par la situation de référence sans champ où à faible densité,le mélange est monophasique et l'espèce dipolaire fuit les murs.L'augmentation de la densité favorise alors la séparation de phase et dans la phase richeen dipôles, l'espèce dipolaire mouille les murs.L'application d'un champ perpendiculaire aux murs favorise la stabilité du mélange malgrésa densité élevée et la non-additivité entre les deux espèces.En faisant croître ce champ, nous observons une structuration de l'espèce dipolaire,notamment près des murs ainsi que la formation de <> de dipôles dansla direction du champ.Enfin un champ parallèle aux murs provoque la démixtion du mélange dèsla plus faible densité considérée. Les dipôles fuient à nouveau les murs etnous observons de longues chaînes intriquées de dipôles.Dans une seconde étape, nous nous intéressons à la dynamique d'un mélange asymétrique encomposition et soumis à un champ. Nous combinons dans cette étudedes simulations Monte-Carlo et de dynamique moléculaire (Langevin).Le mélange est placé dans une boîte présentant un goulot d'étranglement afinde simuler un pore ouvert en contact avec un réservoir de particules,à travers une interface explicite. Le champ, perpendiculaire aux murs, sera appliquéau niveau du goulot d'étranglement afin d'y attirer les dipôles.Nous considérons d'abord un mélange peu dense afin que le cycle remplissage / vidagedu milieu confiné soit réversible. Dans le but d'accélérer ces cycles,l'intensité du champ est progressivement augmentée.Le remplissage en dipôles est effectivement plus rapide mais sa composition satureprématurément.Nous lançons ensuite une série de cycles avec des coefficients de frottement deLangevin croissants mais relativement petits afin de limiterla durée des simulations. Nous notons alors que les temps de remplissage oude vidage du pore varient linéairement en fonction du coefficient de frottementce qui nous permet d'estimer par extrapolation la durée d'un cycle pour les colloïdes.En jouant sur la non-additivité et la densité,nous parvenons à rendre les cycles irréversibles : selon l'application envisagée,l’irréversibilité pourra s'avérer utile ou devra être évitée.Nous terminons ce chapitre en estimant la variation de la durée des cycles avecla taille des colloïdes. Un modèle d'interaction entre colloïdes constitués pardes centres répulsifs en loi de puissance, uniformément répartis dans une sphèrenous permet de prévoir, moyennant des hypothèses sur les lois d'échelle,la variation des durées de remplissage ou de vidage pour des tailles allantde petits colloïdes aux dimensions quasi-moléculaires
The work presented in this dissertation is in the framework of the theoretical study ofcolloidal dispersions, i.e. suspensions of particles whose size varies from nanometers tomicrometers. In such a medium, the interactions between particles can be tuned through their surfacecomposition for instance. One may also modify the environment of the colloids:a specific solvent can be combined with confinement of the mixture andan external can field applied on it in order to tune its thermodynamic properties.Once a model of a physical system is defined, computer simulation can be used to explorea range of parameters to check if the sought phenomenon occurs, before carrying outany real experiment. This work focuses on this preliminary step: our model consists ofa mixture of dipolar and apolar hard spheres in a confined medium and subjected to anelectric field (or a magnetic one for ferrocolloids).In a first step, we use Monte Carlo simulation to study equilibrium states ofa binary mixture confined between distant walls,with symmetric composition of the two species having non additive interactions.By comparing the results of different densities and field directions,we recover some properties already observed for similar systems.In the reference state where the field is turned off, the mixture at low density is stableand we notice that the dipoles stay away from the walls.A denser mixture separates into two phases and in the dipoles rich one,the dipolar particles now wet the walls.When the mixture is subjected to a field perpendicular to the walls,it remains stable in spite of its high density and non additivity between unlike particles.Increasing the field induces a structuring of the dipolar component near the wallsand we observe column shaped clusters of dipoles along the direction of the field.Finally, the application of a field parallel to the walls separates the mixture,even at the lowest density we chose. Dipoles stay away from the walls and we observeentangled dipoles chains.In a second step we explore the dynamics of a mixture with asymmetric composition andsubjected to a field. We combine Monte Carlo and molecular dynamic (Langevin) simulationsin this study. The mixture is confined in a box with a bottleneck channel in order tosimulate an open pore exchanging particles with a reservoir through an explicit interface.The field which is perpendicular to the walls is applied in the bottleneck regionto attract dipoles there.We first consider a low density mixture such that the filling / emptying cycleof the pore is reversible.The intensity of the field is then increased to speed up the cycles.As expected, the dipoles fill the pore faster then. However their composition saturatesunder the maximum value found for a lower field.A series of cycles was performed with increasing Langevin damping coefficients but stilllow enough to reduced the computation time.We then notice that the filling or emptying duration is a linear function ofthe damping coefficient. The duration of a cycle for colloids is then obtained fromextrapolation.Combining non additivity and high enough density, we are able to make an irreversible cycle:depending on the application sought for, this irreversibility can be useful ormust be avoided.This chapter ends with the assessment of the duration of a cycle with respect tothe size of colloids. We use an interaction model between colloidal particles wherea colloid is uniformly made of repulsive centers following a power law.With some scaling law hypotheses, the duration of a filling or an emptying is estimated forsmall colloids down to nearly molecular dimensions

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Ortega, Varga Laura. "Innovative inhibition strategy against functional structural transitions of essential pathogenic factors : Computational applications to Malarial and Neurotransmitter targets". Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2019. http://www.theses.fr/2019SORUS455.

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Ce projet de thèse décrit la conception d'inhibiteurs de deux enzymes de l'agent du paludisme et de modulateurs de la sous-unité α5 des récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine (nAChR) impliqués dans les dépendances. La subtilase de Plasmodium vivax (SUB1), nécessaire pour la sortie des parasites des cellules a été ciblée avec des inhibiteurs covalents réversibles. Nous avons effectué un docking covalent de peptidomimétiques candidats et étudié leur cyclisation. Plusieurs mimétiques ont montré une activité sub-micromolaire et leur structure a pu être résolue par co-cristallisation. Nous avons ciblé la lactate déshydrogénase, essentielle au métabolisme de Plasmodium falciparum avec des inhibiteurs conçus par analogie du tandem cofacteurs-substrat. Nous avons construit une bibliothèque combinatoire que nous avons criblé in silico, en évitant de cibler les isoenzymes humaines. Nous avons sélectionné une cinquantaine de molécules, en cours de synthèse pour tests ex vivo. Enfin, pour lutter contre les dépendances, une chimère α5-α4 de l'AChBP a été utilisée dans une approche multidisciplinaire. La structure en complexe avec les premiers ligands connus d'α5 a été résolue et nous l'avons utilisée avec deux modèles comparatifs pour un criblage in silico. Nous avons introduit l'interaction cation-π dans le logiciel FlexX, autorisé des chaînes latérales flexibles dans le site de liaison et développé un pipeline interactif pour l'analyse des résultats de criblage virtuel. Les molécules obtenues ont été confirmées par des expériences STD-RMN. Des modèles de réseaux neuronaux profonds ont également été construits pour prédire la bioactivité sur cible et hors cible
This PhD project describes the design of inhibitors of two essential malaria enzymes and of novel modulators of specific nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs). Plasmodium vivax subtilase SUB1 is required for parasite egress. We focused our efforts on the design of reversible covalent inhibitors of PvSUB1. We performed covalent docking of potential peptide and peptidomimetic candidates and studied peptide cyclization. Several peptides have shown activity in the submicromolar range and could be resolved after co-crystalization. Plasmodium falciparum lactate dehydrogenase is critical for parasite metabolism. We targeted it by design on the basis of inhibitory cofactor analogs. We have built a combinatorial library aiming to bridge the cofactor and the substrate binding site, while avoiding affecting the human isoenzymes. We screened it in silico and selected about fifty molecules that are under synthesis for ex vivo testing. We also targeted α5 subunit containing nAChRs to address addiction. A multidisciplinary approach has been established. It uses an AChBP engineered chimera, which structure was solved in complex with the first known 5 ligands. This structure, and two comparative modeling models were used to perform in silico screening. A cation-π interaction definition was introduced in the FlexX software and side chain flexibility was allowed in the binding site. An interactive pipeline was developed for the analysis of the virtual screening results and hit molecules have been confirmed by STD-NMR experiments. Deep neural networks models were also built to assess on- and off-target bioactivity prediction in a panel of nAChRs and putative off-targets

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Rachel, Schurhammer. "Simulations par dynamique moléculaire de la solvatation et du comportement interfacial d'espèces hydrophobes.Application à l'hypothèse TATB et à l'extraction liquide/liquide de cations par le CO2 supercritique". Phd thesis, Université Louis Pasteur - Strasbourg I, 2001. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00292205.

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Nous avons étudié par simulations de dynamique moléculaire la solvatation de molécules hydrophobes chargées dans des liquides purs et à des interfaces liquide / liquide.
La première partie concerne l'hypothèse TATB qui suppose que les deux ions AsΦ4+ (TA+) et BΦ4- (TB-) ont la même énergie de solvatation dans tout solvant. Nous avons montré que les deux ions étaient solvatés différemment dans des liquides purs (eau, chloroforme, acétonitrile) ainsi qu'à une interface chloroforme / eau. Des calculs de différences d'énergie libre de transfert ont confirmé cette tendance, de même que des simulations sur des ions "hypothétiques" S+ et S-, analogues sphériques de AsΦ4+ et BΦ4- qui répondent exactement aux critères de l'hypothèse. De nombreux tests méthodologiques ont été effectués et ont permis de montrer l'importance (i) d'une description correcte des interactions à "longue distance", (ii) de la répartition précise des charges atomiques et (iii) du modèle de solvant utilisé notamment pour l'eau, sur la différence de solvatation de "gros" ions hydrophobes selon leur charge.
La seconde partie décrit les premières simulations avec le CO2 supercritique dans le cadre de l'extraction liquide / liquide de cations métalliques. Nous avons étudié le comportement d'ions (Cs+, UO22+, Eu3+), de molécules extractantes (tri-n-butylphosphate, calixarène), de complexes de ces cations avec ces molécules extractantes et d'acide nitrique à une interface préformée CO2 / eau et lors de simulations de séparation de phase, en partant de solutions binaires homogènes CO2 / eau. Ces études démontrent l'importance des phénomènes interfaciaux, des conditions de simulations, ainsi que de la concentration en acide et en extractant, dans les processus d'extraction vers le CO2 supercritique.

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Fernandes, Mendonça Ana Catarina. "Simulations moléculaires d'une nouvelle classe de liquides ioniques basés sur la fonction ammonium pour l'utilisation potentielle en tant qu'huiles lubrifiantes respectueuses de l'environnement". Phd thesis, Université Blaise Pascal - Clermont-Ferrand II, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00857336.

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L'objectif de ce travail est de comprendre la structure et les interactions des liquides ioniques au contact de surfaces métalliques à l'échelle moléculaire en ayant recours aux méthodes de dynamique moléculaire. Il s'agit également d'étudier l'impact de ces caractéristiques microscopiques sur les propriétés tribologiques du système. Les liquides ioniques choisis en tant qu'huiles lubrifiantes potentielles présentent des propriétés biodégradables et des caractéristiques tribologiques appropriées. Ils reposent sur des cations alkylammonium combinés avec des anions alkylsulfonate et bistriflamide. Notre étude est structurée en quatre parties. Elle commence par l'analyse des liquides ioniques purs puis, des liquides ioniques confinés entre deux surfaces de fer à l'équilibre et sous cisaillement, et enfin, en présence d'eau. Les propriétés structurales et dynamiques des liquides ioniques sont étudiées à travers la fonction de distribution radiale et les coefficients d'auto-diffusion. L'organisation des charges ainsi que la formation de micro-domaines en solution sont étudiées conjointement au comportement diffusif des espèces ioniques. Un champ de forces atomique, basé sur des méthodes quantiques, a été développé pour modéliser les interactions entre les liquides ioniques et la surface métallique. Des calculs DFT ont été réalisés sur des fragments de liquides ioniques en interaction avec un cluster de fer en fonction de la distance et de leur orientation. Une fonction modélisant des interactions site-site a été ajustée aux valeurs d'énergies fragment-cluster calculées par DFT afin d'obtenir les paramètres du champ de forces. Finalement, la polarisation du métal par les ions a été prise en compte en utilisant un modèle de dipôles induits afin de reproduire l'énergie d'interaction entre les charges et la surface conductrice. Avec ce modèle d'interaction, les simulations de dynamique moléculaire ont permis d'étudier la structure de l'interface entre une surface de fer plane et différents liquides ioniques. Cette analyse s'est concentrée sur l'étude du positionnement des différentes espèces au niveau de la surface, sur l'orientation des chaines alkyles et sur les profils de densité de charge. Des simulations de dynamique moléculaire hors-équilibre de liquides ioniques en interaction avec des surfaces de fer ont été réalisées en utilisant le champ de forces développé précédemment. Un protocole de simulation, basé sur une définition locale de la pression, a été développé pour prédire de manière quantitative le coefficient de friction en fonction de la valeur de la charge et du taux de cisaillement. La dépendance de la friction avec la charge, la vitesse de cisaillement, la topologie de la surface et la taille de la chaine alkyle du liquide ionique a été étudiée. La variation des forces de friction s'explique par l'arrangement spécifique des ions et l'orientation des groupements du liquide ionique à proximité de la surface. Finalement, l'effet de la présence d'eau en petite quantité dans une solution de liquide ionique a aussi été étudié à l'équilibre et hors-équilibre. Un potentiel a été construit pour décrire les interactions entre l'eau et une surface de fer en utilisant la même approche que celle décrite précédemment. Des résultats préliminaires concernant la structure de l'interface liquide-métal et la valeur du coefficient de friction ont été présentés et comparés avec ceux obtenus pour les liquides ioniques purs.

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Yu, Jinchao. "développement méthodologique et applications de la prédiction des interactions protéine-protéine". Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017SACLS021.

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Les interactions protéine-protéine (IPP) jouent un rôle essentiel dans le vivant. Mon travail de thèse s’est concentré sur développement de méthodes bio-informatiques pour la prédiction et la modélisation structurale des IPP. Mon objectif était d'améliorer le pouvoir prédictif des méthodes permettant de prédire les structures d’assemblages macromoléculaires (docking) et d'aborder les problèmes rencontrés par les biologistes sur des cas réels d’interactions.Pour obtenir des modèles de protéines isolées de meilleure qualité, j’ai tout d’abord développé le serveur HHalign-Kbest basé sur des algorithmes d’alignements sous-optimaux. Ensuite, dans le domaine du « docking », j’ai élaboré le serveur InterEvDock qui prend en compte les informations de coévolution entre protéines. Les validations en aveugle montrent que ce serveur atteint de meilleures performances que d’autres serveurs de référence lorsque l’information évolutive est disponible.Afin de tester plus à fond nos méthodes, nous avons participé au concours CAPRI - un concours international pour la prédiction des interactions protéiques. Sur les sessions couvrant la période 2013-2016, notre groupe s’est classé 1er. Enfin, j'ai développé un jeu de données d’apprentissage et de test, PPI4DOCK. Il contient un très grand nombre de cibles de complexes (plus de 1000) et permettra d'améliorer les méthodes de docking à partir des structures expérimentales ou de modèles.En termes d'applications, je me investis dans différents projets collaboratifs, qui touchent des domaines aussi variés que, la recherche de partenaires pour le chaperon d’histone Asf1; la prédiction des modes d’interaction entre CENP-F et Nup133 dans le contexte de la mitose et de Exo70 et Abi dans celui de la régulation de la mobilité cellulaire; la simulation des modes de liaison entre le complexe Ku et ses partenaires peptidiques, dans les voies de réparation de l'ADN
Protein-protein interactions (PPIs) play essential roles in life. My PhD work aimed at developing advanced bioinformatics methods in the field of PPI prediction at the structural scale. My goal was to improve the predictive power of methods which model the structures of macromolecular assemblies (docking) and to tackle real-life problems faced by biologists.First, I developed HHalign-Kbest server using algorithms for the search of suboptimal solutions to gain better-quality models. Second, in the field of protein docking, I built InterEvDock server which can take co-evolutionary information into account. It yields better performance than other state-of-the-art servers. In order to further test our methods, we participated in CAPRI – an international challenge for prediction of protein interactions. Over years 2013-2016, our group ranked 1st at the 6th CAPRI evaluation meeting. At last, I developed a realistic benchmark dataset PPI4DOCK, largest dataset so far, in order to improve docking methods for the scientific community.In terms of applications, I was involved in a variety of collaborative projects with different labs. As representative examples, I searched for binding partners of the histone chaperone Asf1; I studied the CENP-F/Nup133 interaction in the context of mitosis and the Exo70/Abi interaction related to cell mobility regulation; I also simulated the binding modes of multiple peptides, partners of Ku complex involved in DNA repair pathway

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Castanié, Fabien. "APPROCHES NUMÉRIQUE ET THÉORIQUE DU MICROSCOPE À FORCE ATOMIQUE‭ ‬:‭ ‬INTERACTION,‭ ‬DYNAMIQUE ET IMAGERIE". Phd thesis, Université Paul Sabatier - Toulouse III, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00788143.

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La microscopie à force atomique‭ (‬AFM‭) ‬est un outil puissant et polyvalent capable‭ de réaliser des images avec une résolution sub-nanométrique d'un grand type d'échantillons,‭ ‬comme des surfaces de matériaux inorganiques avec ou sans molécules adsorbées,‭ ‬et d'opérer dans des environnements allant de l'ultra-haut vide‭ (‬UHV‭) ‬à l'interface solide/liquide.‭ ‬Parmi les différents modes existants,‭ ‬l'AFM en mode modulation de fréquence‭ (‬FM-AFM‭) ‬donne des résultats remarquables grâce à deux boucles de contrôle et une d'asservissement qui s'influencent mutuellement.‭ ‬En contrepartie,‭ ‬la compréhension du fonctionnement de la machine ainsi que l'optimisation de ses réglages s'avèrent délicates.‭ ‬De plus,‭ ‬cette difficulté est‭ ‬accentuée par l'interprétation souvent complexe liée aux phénomènes spécifiques à l'échelle nanométrique. Pour pallier ces difficultés,‭ ‬le travail de thèse a consisté en l'élaboration d'un AFM numérique‭ (‬n-AFM‭) ‬à partir d'un code de calcul conçu par L.‭ ‬Nony en langage C.‭ ‬Après une phase d'implémentation en Fortran‭ ‬90‭ ‬pour assurer portabilité et compatibilité avec d'autres programmes scientifiques,‭ ‬de nouvelles fonctionnalités ont été développées.‭ ‬Parmi celles-ci,‭ ‬un couplage avec un code de dynamique moléculaire‭ (‬MD‭) ‬a été réalisé afin de considérer les effets de température et de relaxation du système imagé. Ces développements du n-AFM ont permis de mettre en oeuvre différents régimes et modes d'utilisation à travers l'étude de plusieurs systèmes.‭ ‬En premier lieu,‭ ‬des molécules bi-‭ ‬et tri-dimensionnelles adsorbées ont permis d'éprouver la sensibilité et la stabilité du n-AFM en simulant un cantilever classique et un tuning fork.‭ En deuxième lieu,‭ ‬la reconstruction de la surface‭ ‬6H-SiC‭(‬3X3‭) ‬a été étudiée à l'aide de la MD puis du n-AFM.‭ ‬Les images expérimentales de cette reconstruction révèlent‭ ‬un comportement atypique que nous nous sommes efforcés de comprendre et d'expliquer.‭ ‬Enfin,‭ ‬l'utilisation du n-AFM a été étendue à d'autres domaines que l'étude des surfaces et molécules.‭ ‬En particulier,‭ ‬nous avons modélisé et étudié en FM-AFM l'influence d'un défaut sur les parois d'une nano-pointe oscillant à l'interface air/liquide.‭ ‬Et nous avons enfin poursuivi par l'étude de l'influence,‭ ‬sur le comportement d'un AFM en mode modulation d'amplitude‭ (‬tapping mode‭)‬,‭ ‬de nano-films de liquide à la surface du système pointe-substrat.‭

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Douady, Julie. "Etude théorique et simulations de petites molécules de sodium excitées, immergées dans des matrices de gaz rare". Caen, 2007. http://www.theses.fr/2007CAEN2044.

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L'objectif de ce travail de thèse est d'étudier l'influence d'un environnement de gaz rare sur les propriétés statiques et dynamiques de petites molécules de sodium. Les différentes propriétés physicochimiques de ce système permettent une modélisation à deux niveaux dans laquelle seuls les degrés de liberté associés aux électrons de valence de la molécule sont traités quantiquement. Nous avons développé une approche générale permettant de traiter le problème de la structure électronique de la molécule immergée par une méthode d'interaction de configurations, dans laquelle ses noyaux et les atomes de gaz rare sont traités en dynamique moléculaire classique d'atomes polarisables. En adaptant ce modèle théorique, à l’atome et aux dimères de sodium immergés dans des matrices d’argon, nous avons déterminé la géométrie d’équilibre et les propriétés spectrales de ces systèmes. Le site de piégeage le plus favorable du dimère est différent selon qu’il soit chargé ou pas. Nous retrouvons ce résultat de manière dynamique si l’on procède à l’ionisation du Na2 immergé. En étudiant la dynamique sur le premier état excité de Na2+, nous avons observé l’importance de la taille de la matrice sur la dissociation de ce dimère. Nous avons ainsi déterminé un nombre critique d’argon au-delà duquel la dissociation est empêchée dû à un changement de site du Na2+ au sein de sa rangée d’insertion. Mais en introduisant les couplages non adiabatiques au moyen d’un algorithme de saut de surfaces, ce changement de site, observé pour les systèmes comportant plus d’une centaine d’argon, est avorté grâce à une désexcitation non radiative vers l’état fondamental au bout de quelques picosecondes
The purpose of this work is to understand how a rare gas environment can modify the static and dynamic properties of small sodium molecules. The chosen system has physical and chemical properties which permit a two-levels description where only the valence electrons of the molecule are explicitly treated within quantum mechanics. The electronic structure is calculated using the configurations interaction method while sodium ions and argon atoms are treated within classical molecular dynamics of polarizable atoms. The theoretical model allows determining the equilibrium geometry and the optical properties of the sodium atom and dimers embedded in argon matrices. The most stable trapping site depends on the electronic charge of the dimer as was found dynamically by removing an electron from embedded Na2 and relaxing the system. For Na2+, we highlight the role of the matrix size on the non-adiabatic dynamics on the first excited state (X-> A) which is dissociative in gas phase. We show that there exists a critical number of argons which prevents the dissociation of the dimer due to a translation along the insertion row. This translation, observed for larger systems, is avoided when including the non-adiabatic couplings within a surface hopping algorithm. In this case, we observe a non-radiative desexcitation of the dimer towards its fundamental state after a few picoseconds

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Panel, Nicolas. "Étude computationnelle du domaine PDZ de Tiam1". Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017SACLX062/document.

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Les interactions protéine-protéine sont souvent contrôlées par de petits domaines protéiques qui régulent les chemins de signalisation au sein des cellules eucaryotes. Les domaines PDZ sont parmi les domaines les plus répandus et les plus étudiés. Ils reconnaissent spécifiquement les 4 à 10 acides aminés C-terminaux de leurs partenaires. Tiam1 est un facteur d'échange de GTP de la protéine Rac1 qui contrôle la migration et la prolifération cellulaire et dont le domaine PDZ lie les protéines Syndecan-1 (Sdc1), Caspr4 et Neurexine. Des petits peptides ou des molécules peptidomimétiques peuvent potentiellement inhiber ou moduler son activité et être utilisés à des fins thérapeutiques. Nous avons appliqué des approches de dessin computationnel de protéine (CPD) et de calcul d'énergie libre par simulations dynamique moléculaire (DM) pour comprendre et modifier sa spécificité. Le CPD utilise un modèle structural et une fonction d'énergie pour explorer l'espace des séquences et des structures et identifier des variants protéiques ou peptidiques stables et fonctionnels. Nous avons utilisé le programme de CPD Proteus, développé au laboratoire, pour redessiner entièrement le domaine PDZ de Tiam1. Les séquences générées sont similaires à celles des domaines PDZ naturels, avec des scores de similarité et de reconnaissance de pli comparables au programme Rosetta, un outil de CPD très utilisé. Des séquences contenant environ 60 positions mutées sur 90, ont été testées par simulations de DM et des mesures biophysiques. Quatre des cinq séquences testées expérimentalement (par nos collaborateurs) montrent un dépliement réversible autour de 50°C. Proteus a également déterminer correctement la spécificité de la liaison de quelques variants protéiques et peptidiques. Pour étudier plus finement la spécificité, nous avons paramétré un modèle d'énergie libre semi-empirique de Poisson-Boltzmann ayant la forme d'une énergie linéaire d'interaction, ou PB/LIE, appliqué à des conformations issues de simulations de DM en solvant explicite de complexes PDZ:peptide. Avec trois paramètres ajustables, le modèle reproduit correctement les affinités expérimentales de 41 variants, avec une erreur moyenne absolue de 0,4~kcal/mol, et donne des prédictions pour 10 nouveaux variants. Le modèle PB/LIE a ensuite comparé à la méthode non-empirique de calcul d'énergie libre par simulations alchimiques, qui n'a pas de paramètre ajustable et qui prédit correctement l'affinité de 12 complexes Tiam1:peptide. Ces outils et les résultats obtenus devraient nous permettre d'identifier des peptides inhibiteurs et auront d'importantes retombées pour l'ingénierie des interactions PDZ:peptide
Small protein domains often direct protein-protein interactions and regulate eukaryotic signalling pathways. PDZ domains are among the most widespread and best-studied. They specifically recognize the 4-10 C-terminal amino acids of target proteins. Tiam1 is a Rac GTP exchange factor that helps control cellmigration and proliferation and whose PDZ domain binds the proteins syndecan-1 (Sdc1), Caspr4, and Neurexin. Short peptides and peptidomimetics can potentially inhibit or modulate its action and act as bioreagents or therapeutics. We used computational protein design (CPD) and molecular dynamics (MD) free energy simulations to understand and engineer its peptide specificity. CPD uses a structural model and an energy function to explore the space of sequences and structures and identify stable and functional protein or peptide variants. We used our in-house Proteus CPD package to completely redesign the Tiam1 PDZ domain. The designed sequences were similar to natural PDZ domains, with similarity and fold recognition scores comarable to the widely-used Rosetta CPD package. Selected sequences, containing around 60 mutated positions out of 90, were tested by microsecond MD simulations and biophysical experiments. Four of five sequences tested experimentally (by our collaborators) displayed reversible unfolding around 50°C. Proteus also accurately scored the binding specificity of several protein and peptide variants. As a more refined model for specificity, we parameterized a semi-empirical free energy model of the Poisson-Boltzmann Linear Interaction Energy or PB/LIE form, which scores conformations extracted from explicit solvent MD simulations of PDZ:peptide complexes. With three adjustable parameters, the model accurately reproduced the experimental binding affinities of 41 variants, with a mean unsigned error of just 0.4 kcal/mol, andgave predictions for 10 new variants. The PB/LIE model was tested further by comparing to non-empirical, alchemical, MD free energy simulations, which have no adjustable parameters and were found to give chemical accuracy for 12 Tiam1:peptide complexes. The tools and insights obtained should help discover new tight binding peptides or peptidomimetics and have broad implications for engineering PDZ:peptide interactions

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Qin, Liang. "Application of irreversible Monte Carlo in realistic long-range systems". Thesis, Université Paris sciences et lettres, 2020. http://www.theses.fr/2020UPSLE009.

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Cette thèse étudie le comportement de la chaîne d'événements de Monte Carlo (ECMC) dans les systèmes de particules à interaction de longue portée. Les deux premiers chapitres présentent les méthodes actuelles de simulation moléculaire, en soulignant leurs difficultés à traiter l'interaction de Coulomb, et donnent les bases de l'ECMC. Le troisième chapitre présente notre cadre d'échantillonnage du système de Coulomb à l'aide de l'ECMC. Dans le cadre de la convention "tin-foil", la formulation constituée d’interaction à deux corps pour l'électrostatique peut être appliquée directement à la méthode "cell-veto". En ajoutant à cela, la factorisation dipolaire obtient un algorithme en O(NlogN)-par-balayage pour les systèmes dipolaires. Les chapitres quatre et cinq décrivent notre développement d'une application scientifique appelée JeLLyFysh pour la simulation moléculaire par ECMC. La conception de son médiateur et le traitement de toutes les opérations en flux continu sont les mieux adaptés aux extensions futures. Le chapitre six décrit les performances de l'ECMC pour les grands systèmes d'eau à l’aide de JeLLyFysh. La dynamique qui en résulte implique qu'un schéma plus sophistiqué est nécessaire pour équilibrer la polarisation. Enfin, au chapitre sept, on teste la stratégie d'échantillonnage avec changement de direction séquentiel. L'évolution du dipôle présente une dynamique particulière, et l'ensemble des choix de direction ainsi que l'ordre de sélection s'avèrent tous deux cruciaux pour atteindre la distribution stationnaire de l'orientation du dipôle
This thesis studies the behavior of event-chain Monte Carlo (ECMC) in long-range particle systems. In the first two chapters, we introduce established methods for molecular simulation, highlighting their difficulties in dealing with Coulomb interaction, and gives the basic of ECMC. The third chapter presents our framework of Coulomb system sampling using ECMC. Under the tin-foil convention, the formulation consisting of pairwise terms for electrostatics can be directly applied to the cell-veto method. Together with dipole factorization, we obtain an O(NlogN)-per-sweep algorithm for dipole systems. Chapters four and five describe our development of a scientific application called JeLLyFysh for molecular simulation through ECMC. Its mediator design and stream processing of all operations can best accommodate future extensions. Using JeLLyFysh, we profile the performance of ECMC for large water systems in chapter six. The resulting dynamics imply that a more sophisticated scheme is needed to equilibrate the polarization. Finally, in chapter seven, we test the sampling strategy with sequential direction change. The dipole evolution exhibits distinct dynamics, and the set of direction choices and the order to select prove both crucial in mixing the dipole's orientation

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Agueny, Hicham. "Etude théorique des processus électroniques ayant lieu au cours de collisions atomiques et moléculaires : approches non perturbatives". Phd thesis, Université Pierre et Marie Curie - Paris VI, 2014. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01021304.

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Deux domaines différents de la physique des collisions ont fait l'objet de mes travaux de thèse réalisés dans le cadre d'une cotutelle entre l'Université Moulay Ismail, Meknes-Maroc et l'Université Pierre et Marie Curie, Paris-France: le premier concerne les collisions ion-atome/molécule dans le régime des énergies intermédiaires (keV), alors que le second vise le domaine des collisions électron-atome assistées par un champ laser intense. Bien que distincts, les deux thèmes sont interconnectés puisqu'il s'agit principalement d'étudier, dans des approches non-perturbatives, les phénomènes de diffusion et la dynamique électronique des collisions de cibles atomiques et moléculaires soumis à de fortes et très courtes perturbations. La première partie porte spécifiquement sur la modélisation des processus de transfert électronique et d'ionisation induits lors de collisions d'ions et de cibles atomiques et moléculaires. L'étude porte particulièrement sur les phénomènes d'interférences de type Young, de multi-diffusion et de diffraction Fraunhofer observés au cours de ces processus. La deuxième partie de thèse repose sur une étude des processus de diffusion élastiques et inélastiques induits lors de collisions assistées par un champ laser intense. L'étude s'appuie sur l'analyse spécifique des transitions "libre-libre" au cours lesquelles la cible reste dans son état fondamental après la collision, et des phénomènes de résonance dans le processus d'excitation simultanée électron-photon de la cible.

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Agueny, Hicham. "étude théorique des processus électroniques ayant lieu au cours de collisions atomiques et moléculaires: approches non perturbatives". Phd thesis, Université Paris-Sorbonne - Paris IV, 2014. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01052860.

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Deux domaines différents de la physique des collisions ont fait l'objet de mes travaux de thèse réalisés dans le cadre d'une cotutelle entre l'Université Moulay Ismail, Meknes-Maroc et l'Université Pierre et Marie Curie, Paris-France: le premier concerne les collisions ion-atome/molécule dans le régime des énergies intermédiaires (keV), alors que le second vise le domaine des collisions électron-atome assistées par un champ laser intense. Bien que distincts, les deux thèmes sont interconnectés puisqu'il s'agit principalement d'étudier, dans des approches non-perturbatives, les phénomènes de diffusion et la dynamique électronique des collisions de cibles atomiques et moléculaires soumis à de fortes et très courtes perturbations. La première partie porte spécifiquement sur la modélisation des processus de transfert électronique et d'ionisation induits lors de collisions d'ions et de cibles atomiques et moléculaires. L'étude porte particulièrement sur les phénomènes d'interférences de type Young, de multi-diffusion et de diffraction Fraunhofer observés au cours de ces processus. La deuxième partie de thèse repose sur une étude des processus de diffusion élastiques et inélastiques induits lors de collisions assistées par un champ laser intense. L'étude s'appuie sur l'analyse spécifique des transitions "libre-libre" au cours lesquelles la cible reste dans son état fondamental après la collision, et des phénomènes de résonance dans le processus d'excitation simultanée électron-photon de la cible.

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Sawmynaden, Jaysen. "Conception de peptide cyclique et étude de l'interaction protéine-protéine par des méthodes d'échantillonnage accélérée". Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2020. http://www.theses.fr/2020SORUS389.

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Dans le milieu cellulaire, l’activité d’une protéine est souvent conditionnée par l’interaction protéines protéines (IPP). Pouvoir inhiber ces IPP a un intérêt pour comprendre des mécanismes moléculaires au sein de la cellule ou bien dans le développement de médicaments. Les peptides cycliques (PC) sont adaptés pour bloquer des IPP. Ils possèdent une grande surface d’interaction tout en ayant une bonne stabilité conformationnelle ce qui permet d’avoir une bonne spécificité et affinité pour leur cible. A l’heure actuelle, peu de méthodes existent pour prédire les structures les plus probables de PC, ainsi que la prédiction des IPP et des mécanismes qui ont lieu lors du processus d’association. Nous présentons les travaux effectués dans l’élaboration d’un protocole qui vise à concevoir et échantillonner le paysage conformationnel de PC. Cet échantillonnage des conformations est réalisé à l’aide de dynamique moléculaire avec échange de répliques. Nous montrons qu’avec cette méthode, les prédictions des structures les plus probables sont proches des conformations résolues expérimentalement. Enfin pour ce qui est de l’étude des interactions IPP nous présentons nos travaux dans l’élaboration d’un protocole de métadynamique avec biais échangés. Cette méthode d’échantillonnage accéléré de dynamique moléculaire permet de prédire l’affinité de liaison d’un complexe PP ainsi que les états métastables. Nous présentons deux applications sur un système protéine PC et protéine protéine. Nous montrons également que le choix des variables collectives est important dans l’élaboration d’une méthode fiable et que la prédiction des constantes cinétiques reste encore difficile d’accès
Proteins are molecules involved in biological function. Most of them interact with other protein. Disturb protein protein interactions has high potential in the development of new drugs. Cyclic peptides could be good candidat with a good specificity and target for their targets. Indeed cyclization stabilize and increase their resistance again protease. Make experimental experience to check their binding affinity can be complicated. In this thesis we present method to sample Cyclic peptides’s conformational landscape and predicted their binding affinity for their targets with enhanced sampling method

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Vamparys, Lydie. "Exploration de la reconnaissance de la courbure membranaire par le motif ALPS". Phd thesis, Université Paris-Diderot - Paris VII, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00934412.

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Certains processus biologiques tels que le transport vésiculaire sont régulés par des motifs qui guident les protéines vers les membranes courbées. L'un d'entre eux est le motif ALPS (Amphipathic Lipid Packing Sensor) qui reconnaît les défauts de packing provoqués par la courbure convexe de la membrane. Dans ce travail, nous combinons des simulations de dynamique moléculaire (DM) et des expériences de dichroïsme circulaire (CD) pour comprendre ce phénomène à l'échelle moléculaire. Les simulations de DM nous ont permis de caractériser et de quantifier les défauts de packing entre les lipides. Nous montrons que les défauts de packing provoqués par la courbure membranaire sont similaires à ceux provoqués par l'introduction de lipides coniques dans une bicouche plate composée de lipides cylindriques. En examinant l'interaction du motif ALPS avec une membrane contenant de tels défauts, nous montrons que l'insertion précoce de ce motif à la membrane est guidée par l'insertion de ses gros résidus hydrophobes dans des défauts pré-existants. Les expériences de CD et les simulations de DM avec échanges de répliques indiquent que les défauts facilitent le repliement du motif ALPS en une hélice alpha partielle. Enfin, les expériences de CD nous ont permis d'explorer la thermodynamique d'insertion du motif ALPS en fonction de la composition lipidique. Notre travail suggère que la composition de séquence particulière du motif ALPS ainsi que son faible taux d'hélicité jouent un rôle dans la reconnaissance des défauts de packing, donc de la courbure.

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Van, de Steen Cyril. "Modélisation des propriétés de transport des ions moléculaires de krypton et xénon pour l'optimisation des générateurs de plasma froids utilisant les gaz rares". Thesis, Toulouse 3, 2018. http://www.theses.fr/2018TOU30264/document.

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L'utilisation de plasmas froids à base de gaz rares (Rg) dans des applications biomédicales ainsi que dans la propulsion spatiale est en nette évolution. Pour optimiser ces réacteurs plasmas, une compréhension fine des processus ayant lieu dans ces réacteurs est nécessaire. Ce travail de thèse a pour objectif de fournir les données manquantes dans la littérature (coefficients de transport et réaction) en passant par des données mésoscopiques (sections efficaces) obtenues à partir de données microscopiques (potentiels d'interaction) pour le xénon et krypton dans leur gaz parent. Seul des plasmas froids composés d'un seul type d'atome sont considérés. Comme le krypton et le xénon sont des gaz rares, et ont donc, à l'état de neutralité peu/pas d'interaction entre eux. Par conséquent, seules les collisions ion - atome seront considérées. Du fait des faibles énergies des ions dans le plasma froid, seul les 6 premiers états excités du couple Rg2+ seront pris en compte. Ces 6 états seront classés en deux groupes, 2P1/2 et 2P3/2. Lors de ce travail, deux potentiels d'interaction différents disponibles dans la littérature sont utilisés et comparés pour les systèmes collisionnels Kr+/Kr et Xe+/Xe dans le calcul des sections efficaces. Pour les collisions impliquant des dimères ioniques (Kr2+/Kr et Xe2+/Xe), les potentiels d'interaction sont calculés à partir du modèle DIM (Diatomics In Molecules) qui est une combinaison des potentiels atomiques d'interaction neutre - neutre et ion - neutre. Les sections efficaces, requises pour obtenir les données mésoscopiques manquantes, sont calculées à partir de trois méthodes différentes. La première méthode est la méthode quantique qui permet, par une résolution de l'équation de Schrödinger, d'obtenir de manière exacte les sections efficaces à partir des potentiels d'interaction. Cette méthode exacte, étant grande consommatrice de temps de calcul, est utilisée en tant que référence pour valider les deux autres méthodes approchées. La seconde méthode, nommée semi-classique, est basée sur la même expression que la section efficace quantique mais utilise un déphasage approché (approximation JWKB), induit par le potentiel d'interaction, entre l'onde diffusée et l'onde incidente. [...]
The use of cold plasmas based on rare gases (Rg) in biomedical applications as well as in space propulsion is clearly evolving. To optimize these plasma reactors, a fine understanding of the processes taking place in these reactors is necessary. This thesis aims to provide the missing data in the literature (transport coefficients and reaction rates) through mesoscopic data (cross-sections) obtained from microscopic data (interaction potentials) for xenon and krypton in their parent gas. Only cold plasmas composed of a single type of atom are considered. As krypton and xenon are rare gases, and so have, in the neutral state little / no interaction between them. Therefore, only ion - atom collisions will be considered. Due to the low ion energies in the cold plasma, only the first 6 excited states of the Rg2+ pair will be taken into account. These 6 states will be classified in two groups, 2P1/2 and 2P3/2. In this work, two different interaction potentials available in the literature are used and compared for the Kr+/Kr and Xe+/Xe collision systems in the calculation of cross-sections. For collisions involving ionic dimers (Kr2+/Kr and Xe2+/Xe), the interaction potentials are calculated from the DIM model (Diatomics In Molecules) which is a combination of the atomic potentials of neutral - neutral and ionic - neutral interactions. The cross-sections required to obtain the missing mesoscopic data are calculated from three different methods. The first method is the quantum method which allows, by a resolution of the Schrödinger equation, to obtain exactly the cross-sections from the interaction potentials. This exact method, which consumes a lot of computation time, is used as a reference to validate the two other approximate methods. The second method, called semi-classical, is based on the same expression as the quantum cross section but uses an approximate phase shift (JWKB approximation), induced by the interaction potential, between the scattered wave and the incident wave. [...]

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Duffour, Emmanuel. "Interaction plasma-isolant. Applications au lanceurélectrothermique et à l'interaction SF6-polyéthylène". Phd thesis, Université Blaise Pascal - Clermont-Ferrand II, 2000. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00011655.

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Ce travail propose une nouvelle approche de la description des phénomènes physiques qui interviennent dans le cadre de la modélisation de l'interaction plasma-isolant. Pour cela un code de calcul de dynamique moléculaire à été réalisé pour décrire les mécanismes fondamentaux qui régissent cette interaction à l'échelle microscopique.
Une étude fondamentale de la dynamique moléculaire, basée sur l'utilisation des méthodes numériques particulières comme les intégrateurs symplétiques et l'exploitation des différents potentiels d'interactions existants (Morse, Lennard-Jones...), a abouti à deux modèles de polymère : le polyéthylène ou PE (CH2)n. Le premier modèle dit simplifié consiste à considérer un groupement CH2 comme un atome fictif de masse molaire 14g, tandis que le second plus complet traite la dynamique de l'atome d'hydrogène au sein de la macromolécule. Ces deux modèles sont utilsés, dans le cadre de ce travail, pour diverses interactions.
Par ailleurs, des mesures expérimentales de perte de masse des matériaux polymères qui interagissent avec un plasma, créé par l'explosion d'un fil de cuivre, sont exposées. Ces résultats sont corrélés par des calculs théoriques de thermodynamique qui montrent une différence de comportement des deux polymères testés : le polyéthylène et le polyoxyméthylène, POM ou Delrin (CH2O)n.

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Naseem-Khan, Sehr. "Development of a polarizable ab initio force field : From separability of intermolecular interactions to condensed phase properties". Thesis, Sorbonne université, 2018. http://www.theses.fr/2018SORUS564.

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Resumen

Grâce aux récents progrès de l’informatique, il devient alors possible d’utiliser des champs de forces polarisables sophistiqués tel que SIBFA. En effet, le potentiel intermoléculaire SIBFA et ses gradients sont désormais implémentés dans le code Tinker-HP. La calibration initiale de SIBFA est basée sur la méthode RVS, une méthode de décomposition de l’énergie seulement accessible au niveau Hartree-Fock. Ainsi, les objectifs de ce travail sont double : i) choisir une nouvelle méthode référence de décomposition de l’énergie afin d’obtenir les paramètres de SIBFA au niveau corrélé ; ii) réaliser des simulations de dynamiques moléculaires. La première partie de cette thèse est dédiée à l’étude ab initio de la séparabilité de l’interaction intermoléculaire prédit par les méthodes de décomposition de l’énergie dites variationnelles et perturbationnelles. Nous avons fait des améliorations de l’énergie d’induction au sein de la méthode SAPT(DFT) et nous avons proposé une nouvelle définition du transfert de charge. La seconde partie de cette thèse est dédiée au développement du potentiel polarisable de l’eau de SIBFA, et à notre stratégie pour calculer les propriétés en phase condensée. L’étude ab initio de la séparabilité de l’énergie totale intermoléculaire SAPT(DFT) a mené à une séparabilité totale des contributions du potentiel SIBFA au niveau post Hatree-Fock. Cette thèse marque un réel progrès pour le potentiel SIBFA qui finalise son approche bottom-up : à partir de calculs ab initio en phase gaz vers des simulations de dynamiques moléculaires et des prédictions précises des propriétés en phase condensée
Thanks to the recent progresses of computer sciences de-multiplying the available computational resources, the possibility of using sophisticated polarizable force fields such as SIBFA becomes a reality. Indeed, the SIBFA intermolecular potential and its gradients are now implemented in the Tinker-HP package. The original calibration of SIBFA was based on the RVS method, an energy decomposition analysis only available at the Hartree–Fock level of theory. Therefore, the goals of this work are double : i) choosing a new energy decomposition analysis reference scheme in order to upgrade the SIBFA parameters at the correlated level of theory ; ii) performing molecular dynamics. The first part of this thesis is dedicated to the study of the separability of the ab initio intermolecular interaction energy predicted by both variational and perturbational Energy Decomposition Analysis methods. We have made improvements for the induction energy term within the SAPT(DFT) method, and we have proposed a new charge transfer definition. The second part of this thesis is dedicated to the development of the SIBFA polarizable water model and to our definition of a strategy to compute condensed phase properties. The ab initio study of the separability of the total SAPT(DFT) intermolecular interaction energy has led the SIBFA potential to achieve both full separability of its components and high accuracy at the post Hartree-Fock level. This thesis marks a turning-point for the SIBFA potential, finalizing its global bottom-up strategy going from gas phase ab initio computations towards molecular dynamics simulations and accurate condensed phase properties predictions

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Chevrollier, Nicolas. "Développement et application d’une approche de docking par fragments pour modéliser les interactions entre protéines et ARN simple-brin". Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019SACLS106/document.

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Les interactions ARN-protéine interviennent dans de nombreux processus cellulaires fondamentaux. L'obtention de détails à l'échelle atomique de ces interactions nous éclaire sur leurs fonctions, mais permet également d'envisager la conception rationnelle de ligands pouvant les moduler. Lorsque les deux techniques majeures que sont la RMN et la cristallographie aux rayons X ne permettent pas d'obtenir une structure 3D entre les deux partenaires, des approches de docking peuvent être utilisées pour apporter des modèles. L'application de ces approches aux complexes ARN-protéine se heurtent cependant à une difficulté. Ces complexes résultent en effet souvent de la liaison spécifique d'une courte séquence d'ARN simple-brin (ARNsb) à sa protéine cible. Hors, la flexibilité inhérente aux segments simples-brins impose dans une approche classique de docking d'explorer un large ensemble de leur espace conformationnel. L'objectif du projet est de contourner cette difficulté par le développement d'une approche de docking dite "par fragments". Ce dernier s'est fait à partir de domaines de liaison à l'ARN très représentés dans le monde du vivant. Les résultats ont montré une excellente capacité prédictive de l'approche à partir de la séquence de l'ARN. Ils ont de plus montré un potentiel intéressant dans la prédiction de séquences d'ARN simple-brin préférentiellement reconnues par des domaines de liaisons à l'ARN
RNA-protein interactions mediate numerous fundamental cellular processes. Atomic scale details of these interactions shed light on their functions but can also allow the rational design of ligands that could modulate them. NMR and X-ray crystallography are the 2 main techniques used to resolve 3D highresolution structures between two interacting molecules. Docking approaches can also be utilized to give models as an alternative. However, the application of these approaches to RNA-protein complexes is hampered by an issue. RNA-protein interactions often relies on the specific recognition of a short singlestranded RNA (ssRNA) sequence by the protein. The inherent flexibility of the ssRNA segment would impose, in a classical docking approach, to explore their resulting large conformation space which is not computationally reliable. The goal of this project is to overcome this barrier by using a fragment-based docking approach. This approach developed from some of the most represented RNA-binding domains showed excellent results in the prediction of the ssRNA-protein binding mode from the RNA sequence and also a great potential to predict preferential RNA binding sequences

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Laudet, Béatrice. "Stratégies pour inhiber une interaction protéine-protéine de haute affinité : l'exemple de la protéine kinase CK2". Grenoble 1, 2007. http://www.theses.fr/2007GRE10172.

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Les nombreux arguments qui plaident en faveur du potentiel oncogénique de la protéine kinase CK2 en font une cible thérapeutique prometteuse en cancérologie. Cette protéine kinase se présente sous la forme d'un complexe de deux sous-unités catalytiques CK2α constitutivement actives et d'un dimère de sous-unités régulatrices CK2ß. Notre laboratoire a montré que l'interaction dynamique entre ces sous-unités dans la cellule est une composante essentielle dans la régulation de cette enzyme. Pour mieux comprendre cette régulation dans les processus cellulaires normaux et pathologiques, il apparaît nécessaire de développer des molécules capables de perturber cette interaction protéine-protéine. Pour cela, trois stratégies complémentaires ont été utilisées : 1) caractérisation des « hot spots » de l'interaction CK2α- CK2ß à partir de la structure cristallographique du tétramère ; 2) conception rationnelle du premier ligand antagoniste de cette interaction sous la forme d'un peptide cyclique mimétique (IC50 = 3 μM) ; 3) définition à partir de ce peptide d'un pharmacophore utilisable pour identifier des molécules chimiques analogues par une approche de criblage virtuel. Un cluster de molécules inhibitrices actives in vitro et in vivo a ainsi été identifié. Elles représentent les premiers inhibiteurs chimiques de cette interaction
Many arguments in favour of oncogenic potential of CK2 protein kinase make it a promising therapeutic target in oncology. This protein kinase is composed of a tetrameric complex of two catalytic subunits CK2a constitutively active and a dimmer of two regulatory subunits CK2b. Our laboratory showed that dynamic interaction between these two subunits in cell is an essential component for this enzyme regulation. For better understanding this regulation in normal and pathologic processes, it seems necessary to develop compounds able to perturb this proteinprotein interaction. In this respect, three complementary strategies were used: 1) hot spots characterization for CK2a-CK2b interaction based on tetramer crystal structure. 2) rational conception of the first antagonist of this interaction as a mimetic cyclic peptide (IC50 = 3 mM). 3) pharmacophore definition based on this peptide allowing to identify chemical molecules analogs by virtual screening. A cluster of chemical compounds active as well in vitro as in vivo has been identified. They represent the first inhibitors for this interaction

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Saurabh, Suman. "Nature of Inter-biomolecular interaction and its consequences : protein, DNA and their Complexes". Thesis, Tours, 2017. http://www.theses.fr/2017TOUR4052/document.

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Le monde biologique est rempli de mystères. La compréhension de nombreux processus biologiques extrêmement complexes est grandement améliorée par la combinaison d’approches empruntées à différentes disciplines telles que la chimie et plus récemment la physique. La physique utilise des outils expérimentaux tels que les pinces optiques et les microscopies optique et électronique pour explorer les mécanismes à l’échelle microscopique se déroulant dans la cellule. La connaissance de la nature des interactions entre biomolécules et la possibilité de traduire ces interactions en équations ont permis à la physique de construire des modèles simples mais contenant les ingrédients suffisants à la description d’un mécanisme spécifique. La simulation numérique de tels modèles permet d’améliorer notre compréhension de la relation entre les mécanismes pertinents à l’échelle moléculaire et les observations expérimentales de phénomènes biologiques
The biological world is full of mysteries. The understanding of many extremely complex biological processes is greatly improved by the combination of approaches borrowed from different disciplines such as chemistry and more recently physics. Physics uses experimental tools such as optical tweezers and optical and electron microscopes to explore the microscopic mechanisms taking place in the cell. Knowledge of the nature of the interactions between biomolecules and the possibility of translating these interactions into equations allowed physics to construct models that are simple, but contain the ingredients sufficient to describe a specific mechanism. The numerical simulation of such models improves our understanding of the relationship between relevant molecular-scale mechanisms and experimental observations of biological phenomena. The structural organization of biomolecular complexes is a process that involves various scales of length and time

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Chicheportiche, Alexandre. "Données de base des ions atomiques et moléculaires de l'hélium et de l'argon pour l'optimisation des jets de plasmas froids utilisés dans le domaine biomédical". Toulouse 3, 2014. http://thesesups.ups-tlse.fr/2437/.

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L'utilisation des jets de plasmas froids à pression atmosphérique (PA) pour des applications biomédicales est un sujet de recherche relativement nouveau, et en plein essor. De nombreuses espèces actives (photons, radicaux, particules chargées, champ électrique etc. ) sont produites par ces dispositifs et sont à l'origine des effets biologiques observés. Un des défis principaux est alors de pouvoir en contrôler la production. Pour cela, des modèles physico-chimiques ont été développés mais requièrent, en données d'entrée, les coefficients de transport, souvent indisponibles dans la littérature, des ions affectant la cinétique du jet de plasma. Ce travail de thèse se concentre sur les jets de plasma à base d'hélium ou d'argon. Ainsi, les coefficients de transport des ions He+ et He2+ ainsi que Ar+ et Ar2+ ont été calculés dans leur gaz parent. La nouveauté concerne les ions moléculaires (He2+ et Ar2+), déterminant dans la dynamique des jets car très majoritairement présents à la PA. Les coefficients de transport sont intimement liés aux sections efficaces de collision et donc aux courbes de potentiel d'interaction ion-neutre. Pour le système d'interaction He+/He, une méthode quantique 1D sans approximation a été utilisée pour le calcul des sections efficaces de collision puis, une simulation Monte Carlo a permis d'obtenir les coefficients de transport dans les barres d'erreur expérimentale. Par contre, pour les ions moléculaires He2+, deux méthodes de calcul ont été utilisées : une méthode quantique 1D et une méthode, qualifiée d'hybride, associant formulations classique et quantique. Un compromis entre les deux méthodes a finalement permis d'obtenir des mobilités réduites avec un écart relatif moyen de 5% par rapport aux mesures, puis de les étendre aux champs élevés. Les coefficients de diffusion et les constantes de réaction, non-disponibles dans la littérature, ont également été calculés. Pour les jets de plasmas à base d'argon, les coefficients de transport des ions atomiques à l'état fondamental 2P3/2 et métastable 2P1/2 ont été calculés, à l'aide des sections efficaces quantiques, jusqu'à 1500 Td (1 Td = 10-17 V. Cm²) avec un écart relatif moyen inférieur à 0. 2% par rapport aux mesures. Enfin, pour les ions Ar2+, la méthode hybride a permis d'obtenir les sections efficaces de collision menant à des mobilités réduites avec un écart relatif moyen de 2% par rapport aux mesures et de calculer les coefficients de diffusion et constantes de réaction
The use of cold plasma jets at atmospheric pressure (AP) for biomedical applications is a hot research topic. Such devices produce many active species (photons, radicals, charged particles, electric field, etc. ) very useful for biomedical applications. The challenge for the plasma physics community is to tune such plasma devices to abundantly or selectively produce actives species beforehand identified for their biological effects. To reach this goal, physicochemical models have been developed but require, in input data, the transport coefficients (not always available in the literature) of ions affecting the kinetics of the plasma jet. In this thesis work we are interested in helium or argon plasma jets. Thus, transport coefficients of He+ and He2+ ions as Ar+ and Ar2+ ions have been calculated in their parent gas. The originality of the work concerns the molecular ions (He2+ and Ar2+) which play the main role in the plasma jet dynamics since they are overwhelmingly present at the AP. The transport coefficients are closely related to the collision cross sections and then to the ion-neutral interaction potential curves. For the He+/He interaction system, a 1D quantum method without approximation has been used for the collision cross section calculation and an optimized Monte Carlo code allowed us to obtained the transport coefficients in the experimental error bars. On the other side, for the molecular ions He2+, two calculation methods have been considered: a 1D quantum method and a hybrid method mixing classical and quantum formulations. A compromise between these two methods finally allowed us to obtain reduced mobilities with a mean relative deviation from experiments of 5% and to expand the latter to higher electric fields. Diffusion coefficients and reaction rates, not available in the literature, have been also calculated. For the argon plasma jet, the transport coefficients for atomic ions in the ground 2P3/2 state and metastable 2P1/2 state have been obtained, using quantum collision cross sections, up to 1500 Td (1 Td = 10-17 V. Cm²) with a mean relative deviation from measurements below 0. 2%. Finally, for Ar2+ ions, the hybrid method allowed us to obtain reduced mobilities with a mean relative deviation of 2% from experiments and to calculate the diffusion coefficients and reaction rates not available in the literature

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Garcia, Manon. "Développement de nouveaux agents anticancéreux inhibiteurs de la syntenin". Electronic Thesis or Diss., Aix-Marseille, 2021. http://theses.univ-amu.fr.lama.univ-amu.fr/210312_GARCIA_59el396udxeux306vl471dzd_TH.pdf.

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Les travaux de thèse présentés décrivent l’identification et l’optimisation d’inhibiteurs sélectifs du complexe protéique syntenin/syndecan, grâce à une stratégie de « Fragment-based drug design » (FBDD), qui pourrait ouvrir la voie vers de nouvelles thérapies anticancéreuses. L'interaction syntenin/syndecan joue un rôle majeur dans le recyclage des endosomes vers la membrane plasmique, ainsi que dans la biogénèse et la libération des exosomes dérivés de cellules tumorales. Par conséquent, nous avons réalisé un programme de FBDD ciblant sélectivement l’interaction syntenin/syndecan. Pour ce faire, deux criblages différents de chimiothèque de fragments, l’un expérimental l’autre virtuel, ont permis d’identifier deux fragments hits qui inhibent spécifiquement l’interaction du complexe syntenin/syndecan. La résolution des structures cristallographiques 3D des complexes de ces deux fragments avec la syntenin a permis leur optimisation par une approche de "Structure-based drug design" reposant sur les informations obtenues sur le site et le mode de liaison des deux fragments. Des études SAR et des étapes d’optimisation par « fragment growing », basées sur des données de docking moléculaire, ont été réalisés. Mon travail a consisté à synthétiser les chimiothèques d’analogues ciblés issus du docking moléculaire et démontrant de fortes interactions avec la syntenin. Parmi tous les analogues synthétisés, nous avons identifiés les inhibiteurs les plus prometteurs qui présentent des IC50 de l’ordre du sub-micromolaire et qui affectent la voie de libération des exosomes dérivés de cellules tumorales, dépendant de l’activité syntenin/syndecan
The thesis describes the identification and optimization of selective inhibitors targeting the syntenin/syndecan complex, using a “Fragment-based drug design” (FBDD) strategy, which could pave the way for new anticancer therapies. The syntenin/syndecan interaction plays a major role in the recycling of endosomes to the plasma membrane, as well as in the biogenesis and release of exosomes derived from tumor cells. Therefore, we performed an FBDD program targeting selectively the syntenin/syndecan interaction. To do this, two different fragment library screenings were performed, one experimental the other virtual, and two fragments hits were identified that specifically inhibit the interaction of the syntenin/syndecan complex. The resolution of 3D crystallographic structures of the complexes between these two fragments and syntenin allowed their optimization by a structure-based drug design approach based on information about their binding site and the mode. SAR studies and fragment growing optimization steps, based on molecular docking studies, were carried out. My work consisted in synthesizing chemical libraries of targeted analogues resulting from molecular docking and demonstrating strong interactions with syntenin. Among all the synthesized analogues, we identified the most promising inhibitors which exhibit sub-micromolar IC50 and which affect the release pathway of exosomes derived from tumor cells, dependent on syntenin/syndecan activity

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Briot, Julie. "Identification biochimique et fonctionnelle des domaines structuraux d’une sous-unité des canaux calciques". Thèse, 2018. http://hdl.handle.net/1866/21202.

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Tesis sobre el tema "Simulations moléculaire interactive"

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