Literatura académica sobre el tema "Signature métabolomique"

Le cancer du sein est une maladie hétérogène avec de multiples sous-types histologiques, biologiques et moléculaires. Plusieurs études fondamentales ont mis en évidence l'activation de voies métaboliques spécifiques dans les cancers du sein agressifs. L'objectif de cette thèse était d'identifier une signature ou des marqueurs du métabolome dans le cancer du sein localisé à haut risque de récidive.Nos premières études se sont basées sur l'inclusion rétrospective de 52 patientes atteintes d'un cancer du sein localisé et traitées au Centre Antoine Lacassagne de Nice. Nous avons également analysé les biopsies diagnostiques issues d'une cohorte de 49 patientes traitées par chimiothérapie néo-adjuvante au Centre Georges-François Leclerc de Dijon pour un cancer du sein localement avancé. Après extraction, séparation et concentration des métabolites, nous avons réalisé un profilage métabolomique par LC-MS/MS pour identifier et quantifier de manière relative les métabolites, suivi d'analyses biologiques et statistiques.Tout d'abord, nous avons comparé les performances de 5 méthodes de machine learning non supervisées (PCA k-means, sparse k-means, spectral clustering, SIMLR et k-sparse) pour identifier des groupes de patients atteints de cancer du sein. Cette analyse n'a été réalisée que sur la cohorte de Nice.Les clusters obtenus en utilisant les 5 méthodes de machine learning non supervisées ont été comparés dans l'Article 1. Les cinq méthodes ont identifié trois groupes de patients, distincts par leur pronostic supposé (groupe 1 favorable, groupe 2 intermédiaire, groupe 3 défavorable), avec des profils cliniques et biologiques différents. Les méthodes SIMLR et K-sparse étaient les plus efficaces en termes de clustering. Les voies métaboliques les plus discriminantes étaient la glycolyse, la glutaminolyse et le métabolisme des acides aminés. L'analyse de survie simulée « in-silico » (outil PREDICT) a révélé une différence significative entre les 3 groupes pour la survie spécifique à 5 ans et à 10 ans.Dans l'Article 2, les analyses de survie ont été réalisées à partir des données de survie réelle des patients. Chaque patient était rattaché à son groupe pronostic comme établi précédemment par les 5 méthodes d'apprentissage automatique non supervisées. Les groupes 1 et 2 ont été regroupés et comparés au groupe 3. Le suivi médian a été prolongé à 85,8 mois. Une optimisation Bootstrap a été appliquée. Les méthodes PCA k-means, K-sparse et Spectral clustering ont obtenu les meilleurs résultats pour prédire la survie sans progression à 2 ans. La méthode PCA k-means avait les meilleures performances. Les analyses CSS et OS ont révélé cependant des discordances entre les 5 méthodes de machine learning non supervisées.Parallèlement, une analyse supervisée comparant les tumeurs de haut grade et celles de grade faible/intermédiaire a été réalisée pour déterminer les métabolites entrant en jeu dans l'agressivité tumorale (Article 3). La cohorte niçoise a été utilisée comme cohorte d'entrainement. La cohorte dijonnaise a permis une validation externe en tant que cohorte de validation. La signature métabolomique était composée de 12 métabolites. Les AUC pour la cohorte d'entraînement et la cohorte de validation étaient supérieures à 0,88. Le modèle pouvait donc distinguer les tumeurs de grade élevé et de grade faible/intermédiaire avec une probabilité de près de 90 %. Nous avons identifié plusieurs biomarqueurs de l'agressivité tumorale, tels que la N1, N12 diacétylspermine et les catabolites du tryptophane (la kynurénine et la sérotonine), impliqués dans l'inhibition de la réponse immunitaire.Ces études ouvrent de nouvelles perspectives sur les mécanismes biologiques sous-jacents à l'agressivité tumorale. De plus, les biomarqueurs identifiés permettront le développement de nouvelles stratégies. Cependant, des analyses sur des populations avec de plus grands effectifs sont nécessaires
Breast cancer is a heterogeneous disease with multiple histological, biological, and molecular subtypes. Several fundamental studies have highlighted the activation of specific metabolic pathways in aggressive breast cancers. The aim of this thesis was to identify a signature or markers of the metabolome in localized breast cancer at high risk of recurrence.Our initial studies were based on the retrospective inclusion of 52 patients with localized breast cancer treated at the Antoine Lacassagne Center in Nice. We also analyzed diagnostic biopsies from a cohort of 49 patients treated with neo-adjuvant chemotherapy at the Georges-François Leclerc Center in Dijon for locally advanced breast cancer. After extraction, separation, and concentration of metabolites from diagnostic biopsies and resected tumors, we performed metabolomic profiling using LC-MS/MS to identify and quantify metabolites relatively, followed by biological and statistical analysis.First, we compared the performance of 5 unsupervised machine learning methods (PCA k-means, sparse k-means, spectral clustering, SIMLR, and k-sparse) to identify groups of breast cancer patients. This analysis was only performed on the cohort from Nice.In Article 1, the clusters obtained using the 5 unsupervised machine learning methods were compared. The five methods identified three groups of patients, distinguished by their supposed prognosis (favorable group 1, intermediate group 2, unfavorable group 3), with different clinical and biological profiles. The SIMLR and K-sparse methods were the most effective in terms of clustering. The most discriminating metabolic pathways were glycolysis, glutaminolysis, and amino acid metabolism. The simulated "in-silico" survival analysis (PREDICT tool) revealed a significant difference between the 3 groups for 5-year and 10-year specific survival.In Article 2, survival analyses were performed based on actual patient survival data. Each patient was assigned to his prognostic group established by the 5 unsupervised machine learning methods. Groups 1 and 2 were combined and compared to group 3. The median follow-up was extended to 85.8 months. Bootstrap optimization was applied. The PCA k-means, K-sparse, and Spectral clustering methods achieved the best results for predicting 2-year progression-free survival. The PCA k-means method had the best performance. However, CSS and OS analyses revealed discrepancies between the 5 unsupervised machine learning methods.Simultaneously, a supervised analysis comparing high-grade tumors to low/intermediate grade tumors was conducted to determine the metabolites involved in tumor aggressiveness (Article 3). The Nice cohort was used as a training cohort, while the Dijon cohort was used for external validation. The metabolomic signature was composed of 12 metabolites. The AUCs for the training and validation cohorts were greater than 0.88. Thus, the model could distinguish high-grade tumors from low/intermediate grade tumors with a probability of nearly 90%. We identified several biomarkers of tumor aggressiveness, such as N1, N12 diacetylspermine and tryptophan catabolites (kynurenine and serotonin), which are involved in inhibiting the immune response.These studies open up new perspectives on the underlying biological mechanisms of tumor aggressiveness. Furthermore, the identified biomarkers will allow the development of new strategies. However, analyses on larger populations are necessary

L’objectif principal des études présentées dans cette thèse était d’étudier les effets physiologiques et mécanistiques d’une fraction de peptides de saumon (SPF) de faible poids moléculaire (molecular weight, MW) combinée ou non avec une huile riche en oméga-3 (fish oil, FO), dans un contexte d’obésité induite par une diète riche en gras et en sucre (high-fat and sucrose diet, HFS). Le modèle de souris utilisé en était un du syndrome métabolique (metabolic syndrome, MetS), la souris LDL-/-/ApoB100/100. Dans l’étude de 3 mois (JN, 2015), nous avons montré que les souris nourries avec le SPF ou à la combinaison (SPF+FO) étaient plus tolérantes au glucose. Elles présentaient également des améliorations de plusieurs conditions généralement associées avec le MetS, soit un meilleur profil lipidique, une diminution de l’inflammation du tissu adipeux épidydimaire et une amélioration de la voie de signalisation de l’insuline hépatique. Ces effets étaient associés à une légère diminution du poids corporel, du poids du foie et de l’efficience alimentaire. Les effets observés in vivo du SPF ont ensuite été validés dans 3 lignées cellulaires. Deuxièmement, nous avons voulu valider les effets du SPF au niveau de la tolérance au glucose après 3 mois de diète. Puis, nous avons exploré les mécanismes derrière les effets bénéfiques du SPF et du FO en analysant le métabolome plasmatique des acylcarnitines (AC) et l’expression de gènes hépatiques. Les niveaux d’adiponectine ainsi que l’expression de plusieurs gènes impliqués dans l’homéostasie du glucose, des lipides, dans l’inflammation et dans la β-oxydation mitochondriale et peroxisomale étaient modulés par le SPF et le FO. Le profil en AC a démontré plusieurs changements causés par le SPF et le FO autant au niveau des AC à courte chaîne qu’à moyenne et longue chaîne. Troisièmement, nous avons une fois de plus validé les effets du SPF au niveau de la tolérance au glucose, mais sur une période de 6 mois. Nous nous sommes concentrés sur le profil métabolomique des acides aminés (AA) plasmatiques et avons tenté de comprendre les changements importants survenus après 6 mois de diète en faisant l’analyse par immunobavardage des protéines et enzymes régulant le catabolisme des acides aminés à chaîne ramifiée (branched-chain amino acids, BCAA). L’utilisation du plasma obtenu au sacrifice à l’état de jeûne et post prandial de notre cohorte de souris nourries pendant 3 mois nous a permis d’évaluer l’association entre la signature métabolomique des AA et les effets physiologiques du SPF. Ces études démontrent le potentiel du SPF jumelé ou non avec le FO dans la prévention de complications reliées à l’obésité, comme l’intolérance au glucose, l’inflammation de bas degré et la dyslipidémie.
L’objectif principal des études présentées dans cette thèse était d’étudier les effets physiologiques et mécanistiques d’une fraction de peptides de saumon (SPF) de faible poids moléculaire (molecular weight, MW) combinée ou non avec une huile riche en oméga-3 (fish oil, FO), dans un contexte d’obésité induite par une diète riche en gras et en sucre (high-fat and sucrose diet, HFS). Le modèle de souris utilisé en était un du syndrome métabolique (metabolic syndrome, MetS), la souris LDL-/-/ApoB100/100. Dans l’étude de 3 mois (JN, 2015), nous avons montré que les souris nourries avec le SPF ou à la combinaison (SPF+FO) étaient plus tolérantes au glucose. Elles présentaient également des améliorations de plusieurs conditions généralement associées avec le MetS, soit un meilleur profil lipidique, une diminution de l’inflammation du tissu adipeux épidydimaire et une amélioration de la voie de signalisation de l’insuline hépatique. Ces effets étaient associés à une légère diminution du poids corporel, du poids du foie et de l’efficience alimentaire. Les effets observés in vivo du SPF ont ensuite été validés dans 3 lignées cellulaires. Deuxièmement, nous avons voulu valider les effets du SPF au niveau de la tolérance au glucose après 3 mois de diète. Puis, nous avons exploré les mécanismes derrière les effets bénéfiques du SPF et du FO en analysant le métabolome plasmatique des acylcarnitines (AC) et l’expression de gènes hépatiques. Les niveaux d’adiponectine ainsi que l’expression de plusieurs gènes impliqués dans l’homéostasie du glucose, des lipides, dans l’inflammation et dans la β-oxydation mitochondriale et peroxisomale étaient modulés par le SPF et le FO. Le profil en AC a démontré plusieurs changements causés par le SPF et le FO autant au niveau des AC à courte chaîne qu’à moyenne et longue chaîne. Troisièmement, nous avons une fois de plus validé les effets du SPF au niveau de la tolérance au glucose, mais sur une période de 6 mois. Nous nous sommes concentrés sur le profil métabolomique des acides aminés (AA) plasmatiques et avons tenté de comprendre les changements importants survenus après 6 mois de diète en faisant l’analyse par immunobavardage des protéines et enzymes régulant le catabolisme des acides aminés à chaîne ramifiée (branched-chain amino acids, BCAA). L’utilisation du plasma obtenu au sacrifice à l’état de jeûne et post prandial de notre cohorte de souris nourries pendant 3 mois nous a permis d’évaluer l’association entre la signature métabolomique des AA et les effets physiologiques du SPF. Ces études démontrent le potentiel du SPF jumelé ou non avec le FO dans la prévention de complications reliées à l’obésité, comme l’intolérance au glucose, l’inflammation de bas degré et la dyslipidémie.
The main objective of this thesis was to evaluate the metabolic and mechanistic effects of a low-molecular-weight salmon peptide fraction (SPF) combined or not with omega-3-rich fish oil (FO) in the context of diet-induced obesity (DIO) in a murine model of the metabolic syndrome (MetS), the LDL-/-/ApoB100/100 mouse. In the first study, we have shown that mice fed the SPF alone or in combination with FO (SPF+FO) were more glucose tolerant and had marked improvements in their plasma lipid profile, adipose tissue inflammation and hepatic insulin signaling pathway. These effects were associated with a small reduction in body weight, liver weight and energy efficiency. These in vivo effects were then validated in 3 cell lines. Secondly, we validated once again the beneficial impact of SPF on glucose tolerance after 3 months of diet. We aimed to explore its mechanisms of action by doing an extensive assessment of the acylcarnitine (AC) plasma metabolome and the hepatic gene expression of the mice. We found that adiponectin levels and many hepatic genes involved in inflammation, in glucose and lipid homeostasis and in mitochondrial and peroxisomal β-oxidation were altered with SPF and FO. The AC profile was modified upon dietary treatment with FO and SPF, with significant changes in short-, medium- and long-chain AC. Thirdly, we validated the beneficial effects of SPF on glucose tolerance over a 6- month period, and decided to concentrate on the metabolomic profile of plasma amino acids (AA). We aimed to understand the important alterations that occured after 6-months on diet in the SPF-fed animals. Then we also looked at changes in the proteins and enzymes regulating branched-chain amino acids (BCAA) catabolism in liver, skeletal muscle and epidydimal adipose tissue by Western blotting. The metabolomic analyses of plasma obtained after 3 months of diet in our other cohort of mice gave us the opportunity to evaluate the association between the AA signature and the physiological effects of SPF. These studies show the potential of SPF combined or not with FO as a nutraceutical for the prevention of obesity-related complications, such as glucose intolerance, low-grade inflammation and dyslipidemia.
The main objective of this thesis was to evaluate the metabolic and mechanistic effects of a low-molecular-weight salmon peptide fraction (SPF) combined or not with omega-3-rich fish oil (FO) in the context of diet-induced obesity (DIO) in a murine model of the metabolic syndrome (MetS), the LDL-/-/ApoB100/100 mouse. In the first study, we have shown that mice fed the SPF alone or in combination with FO (SPF+FO) were more glucose tolerant and had marked improvements in their plasma lipid profile, adipose tissue inflammation and hepatic insulin signaling pathway. These effects were associated with a small reduction in body weight, liver weight and energy efficiency. These in vivo effects were then validated in 3 cell lines. Secondly, we validated once again the beneficial impact of SPF on glucose tolerance after 3 months of diet. We aimed to explore its mechanisms of action by doing an extensive assessment of the acylcarnitine (AC) plasma metabolome and the hepatic gene expression of the mice. We found that adiponectin levels and many hepatic genes involved in inflammation, in glucose and lipid homeostasis and in mitochondrial and peroxisomal β-oxidation were altered with SPF and FO. The AC profile was modified upon dietary treatment with FO and SPF, with significant changes in short-, medium- and long-chain AC. Thirdly, we validated the beneficial effects of SPF on glucose tolerance over a 6- month period, and decided to concentrate on the metabolomic profile of plasma amino acids (AA). We aimed to understand the important alterations that occured after 6-months on diet in the SPF-fed animals. Then we also looked at changes in the proteins and enzymes regulating branched-chain amino acids (BCAA) catabolism in liver, skeletal muscle and epidydimal adipose tissue by Western blotting. The metabolomic analyses of plasma obtained after 3 months of diet in our other cohort of mice gave us the opportunity to evaluate the association between the AA signature and the physiological effects of SPF. These studies show the potential of SPF combined or not with FO as a nutraceutical for the prevention of obesity-related complications, such as glucose intolerance, low-grade inflammation and dyslipidemia.

Nous avons réalisé une approche métabolomique ciblée par spectrométrie de masse, avec quantification de 188 métabolites incluant des lipides et des molécules polaires. Trois processus physiopathologiques en rapport avec la rétine et le nerf optique ont été étudiés : la neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL), l’atrophie optique autosomique dominante (AOD) par haplo-insuffisance du gène OPA1 et le préconditionnement rétinien induit par la lumière (PRIL). Les principaux résultats sont : Projet NOHL : Le pool des acides aminés et la concentration de certaines sphingomyélines (SM) sont diminués tandis que la concentration de 10 phosphatidylcholines (PC) est augmentée dans les fibroblastes des porteurs d’une mutation de type NOH. Les fibroblastes des patients atteints d’une NOHL ont montré un stress du réticulum endoplasmique réversible pharmacologiquement. Projet AOD : Les variations dans la concentration de certains lipides, du glutamate et de quelques métabolites polaires neuroprotecteurs ont suggéré une altération de la myéline et une dysfonction métabolique axonale pré-symptomatique dans le nerf optique des souris Opa1+/-. Un dimorphisme sexuel a été observé dans le métabolome du nerf optique des souris. Projet PRIL : Le stimulus lumineux préconditionnant semble provoquer un accroissement de la protéolyse et une diminution du monoxyde d’azote dans la rétine. Le stress photique parait associé à un remodelage des lipides rétiniens. Un dimorphisme sexuel a été observé dans le métabolome rétinien des rats contrôles. Ces résultats montrent que l'approche métabolomique est pertinente pour l'étude physiopathologique des maladies oculaires
We have conducted a mass spectrometry targeted metabolomics approach, enabling us to quantify 188 metabolites including lipids and more polar molecules. Three condition related to the retina and the optic nerve have been studied: Leber hereditary optic neuropathy (LHON), dominant optic atrophy (DOA) due to OPA1 haploinsufficiency and retina light-induced preconditioning (RLIP). The main results we obtained are: LHON project: Concentrations of the whole pool of amino acid and some sphingomyelins (SM) were diminished whereas those of ten phosphatidylcholines (PC)were increased in fibroblasts carrying a LHON mutation. Fibroblasts from LHON-affected patients showed pharmacologically reversible endoplasmic reticulum stress. DOA project: Variations in the concentration of some lipids, glutamate and polar neuroprotective metabolites suggested pre-symptomatic alterations of the myelin sheath along with axonal metabolic dysfunction of the optic nerve in Opa1 +/-mice. A sexual dimorphism was also observed in the metabolome of the optic nerve. RLIP project: Preconditioning light seemed to elicit acute proteolysis and decreased NO production in the retina. Light stress was also related with lipid remodeling in the retina. A sexual dimorphism was also observed in the retina of control rats. Taken as a whole, our results show that the metabolomics approach is adapted and relevant for the study of the physiopathology of ocular diseases

Les huiles essentielles (HE) de lavande et de lavandin appartiennent au patrimoine de la région méditerranéenne. Comme tout produit naturel ou synthétique à valeur ajoutée, ces HE doivent être contrôlées pour justifier la qualité du produit. Ce contrôle qualité nécessite la mise en place d'une méthodologie analytique fiable. Dans cette étude, une nouvelle approche utilisant les techniques spectroscopiques et chromatographiques et le traitement de données à l'aide d'outils chimiométriques permet de différencier les HE de lavande et de lavandin par origine variétale. Cette discrimination s'effectue grâce à leur empreinte spectrale ou chromatographique. L’intérêt d’utiliser la chromatographie chirale associée à la détection polarimétrique et de la signature chiroptique acquise a également été étudié. Cette étude nous a permis d’identifier des marqueurs métabolomiques qui sont primordiaux pour caractériser les variétés. Les résultats montrent qu'il est possible de discriminer les HE de lavande et de lavandin selon leurs variétés avec une bonne justesse sur l'ensemble des techniques utilisées
Lavender and lavandin essential oils (EOs) belong to the heritage of the Mediterranean region. Like any natural or synthetic product with an added value, these EOs must be controlled to justify the quality of the product. This quality control requires the establishment of a reliable analytical methodology. In this study, a new approach using spectroscopic and chromatographic techniques for data processing associated to chemometric tools allows to discriminate lavender and lavandin EOs. This discrimination is carried out thanks to their spectroscopic or chromatographic fingerprints. The interest to use the chiral chromatography combined with polarimetric detection and of acquired chiroptical signature was also studied. This methodology has allowed us to identify metabolomic markers which are paramount to characterize the varieties. The results show that it is possible to discriminate the lavender and lavandin EOs according to their varieties with good accuracy on all of the techniques used

Les huiles essentielles (HE) de lavande et de lavandin appartiennent au patrimoine de la région méditerranéenne. Comme tout produit naturel ou synthétique à valeur ajoutée, ces HE doivent être contrôlées pour justifier la qualité du produit. Ce contrôle qualité nécessite la mise en place d'une méthodologie analytique fiable. Dans cette étude, une nouvelle approche utilisant les techniques spectroscopiques et chromatographiques et le traitement de données à l'aide d'outils chimiométriques permet de différencier les HE de lavande et de lavandin par origine variétale. Cette discrimination s'effectue grâce à leur empreinte spectrale ou chromatographique. L’intérêt d’utiliser la chromatographie chirale associée à la détection polarimétrique et de la signature chiroptique acquise a également été étudié. Cette étude nous a permis d’identifier des marqueurs métabolomiques qui sont primordiaux pour caractériser les variétés. Les résultats montrent qu'il est possible de discriminer les HE de lavande et de lavandin selon leurs variétés avec une bonne justesse sur l'ensemble des techniques utilisées
Lavender and lavandin essential oils (EOs) belong to the heritage of the Mediterranean region. Like any natural or synthetic product with an added value, these EOs must be controlled to justify the quality of the product. This quality control requires the establishment of a reliable analytical methodology. In this study, a new approach using spectroscopic and chromatographic techniques for data processing associated to chemometric tools allows to discriminate lavender and lavandin EOs. This discrimination is carried out thanks to their spectroscopic or chromatographic fingerprints. The interest to use the chiral chromatography combined with polarimetric detection and of acquired chiroptical signature was also studied. This methodology has allowed us to identify metabolomic markers which are paramount to characterize the varieties. The results show that it is possible to discriminate the lavender and lavandin EOs according to their varieties with good accuracy on all of the techniques used

La reperfusion précoce à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde améliore le pronostic des patients. Elle induit cependant une partie des lésions d’ischémie-reperfusion (I/R) liées à l’activation de mécanismes métaboliques et inflammatoires. Le conditionnement ischémique à distance (RIC) d’une part et les approches pharmacologiques d’autre part, constituent un espoir dans la prévention des lésions de reperfusion contre lesquelles nous ne disposons pas de traitement validé chez l’homme. L’objectif de cette thèse était d’explorer ces stratégies de cardioprotection à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde. Grace à une approche métabolomique, nous avons identifié la kynurénine et glycine comme métabolites associés au RIC sur des plasmas de rats et confirmés dans une cohorte de patients. Nous avons ainsi validé in vivo l’action bénéfique de la kynurénine et de la glycine dans un modèle d’infarctus du myocarde. Nous avons ensuite étudié la modulation de la voie des kynurénines dans la cardioprotection induite par le RIC. Nous avons observé une activation de la voie de synthèse du NAD+ associée à une déacétylation des protéines mitochondriales hépatiques. Dans un dernier travail réalisé in vivo et in vitro, nous avons étudié le rôle cardioprotecteur de la colchicine dans l’I/R et analysé ces effets sur la modulation de l’inflammation et l’activation des voies de survie
The introduction of early reperfusion in the acute phase of myocardial infarction has improved the prognosis of patients. However, it induces irreversible damages called ischemia-reperfusion (I / R) injury followed by myocardial metabolic and inflammatory disorders. Remote ischemic conditioning (RIC) on the one hand and pharmacological approaches on the other hand, constitute a hope in the prevention of reperfusion injury against which we do not have validated treatment in humans.The aim of this thesis was to explore cardioprotection strategies in the acute phase of myocardial infarction. Using a metabolomics approach, we identified kynurenine and glycine as RIC-associated metabolites in rat plasmas and confirmed in a cohort of patients. We have also validated in vivo the beneficial effect of kynurenine and glycine in a model of myocardial infarction. We then studied the modulation of the kynurenine pathway in RIC-induced cardioprotection. We observed an activation of the NAD + synthesis pathway associated with deacetylation of hepatic mitochondrial proteins. In a last work carried out in vivo and in vitro, we studied the cardioprotective role of colchicine in I / R and analyzed its immunomodulatory effect and activation of survival pathways

Les cancers du sein et de la prostate sont parmi les cancers ayant la plus forte incidence dans le monde,notamment dans les pays occidentaux. Les principaux défis actuels sont d’améliorer la compréhension des relations nutrition/santé et l’identification des personnes à plus haut risque bien avant l’apparition du cancer afin de mettre en place des actions de préventions. De nombreux facteurs influencent la mise en place et la progression du cancer. Parmi eux, la nutrition apparaît comme un facteur clé, puisqu’il s’agit d’un facteur modifiable sur lequel il est possible d'agir via des interventions, il est donc essentiel d’évaluer sa contribution. Pour cela, une mesure précise de l'apport nutritionnel est nécessaire. La métabolomique permettant l’identification de potentiels biomarqueurs endogènes, exogènes et microbiens ouvre donc de nouvelles perspectives en épidémiologie nutritionnelle. A ce jour, encore très peu d’études ont investigué l’impact de l’alimentation globale sur le métabolisme et le risque de cancer du sein et de la prostate par profilage métabolomique. Dans le cadre de cette thèse, nous avons donc conduit des études cas-témoins nichées et transversales dans la cohorte SU.VI.MAX afin de mettre en évidence des signatures plasmatiques du risque de cancers du sein et de la prostate et de l’alimentation globale. Les échantillons plasmatiques ont été collectés à l’inclusion dans la cohorte et analysés par deux méthodes complémentaires : la spectrométrie de masse couplée à la chromatographie liquide et la résonance magnétique nucléaire du proton. Les habitudes alimentaires des participants ont été estimées grâce à des enregistrements alimentaires de 24h répétés et les données socio-démographiques et de mode de vie ont été obtenues grâce à des questionnaires autodéclarés. Ces recherches ont permis de mettre en évidence des métabolites endogènes et issus du métabolisme microbien associés à l’alimentation globale et également des biomarqueurs candidats d’une exposition alimentaire spécifique. Nous avons également identifié des métabolites associés au risque de cancers du sein et de la prostate, endogènes, exogènes et microbiens suggérant une perturbation métabolique jusqu’à 13 ans avant le diagnostic du cancer. Par ailleurs, l’alimentation semble jouer un rôle dans la variation des taux plasmatiques de certains métabolites permettant de discriminer les individus à plus haut risque de développer un cancer du sein ou de la prostate. Ces résultats devront être répliqués dans d’autres études indépendantes d’observation et d’intervention.A terme, l’identification de signatures métaboliques robustes du risque de cancers du sein et de la prostate, de l’impact de l’alimentation sur le métabolisme et la cancérogenèse et de l’apport alimentaire pourraient permettre de contribuer à l’amélioration de la compréhension des relations entre environnement et santé, de l’évaluation de l’exposition nutritionnelle voire à la mise en place de nouvelles recommandations en matière de santé publique en vue de la diminution de l’incidence de ces pathologies
Breast and prostate cancers are among the cancers with the highest incidence worldwide and notably in Western countries. The main current challenges lie in the improvement of understanding of nutrition/health relationships and in the identification of individuals at higher risk long before the development of overt cancer to set up prevention actions. A variety of factors exert an impact on the onset and progression of cancer. Among these, nutrition appears as a key factor, in that it can be modified and acted upon through interventions. It is therefore crucial to assess its contribution. For this purpose,detailed and accurate assessment of nutritional intake is essential. Metabolomics, allowing the identification of endogenous, exogenous and microbial biomarkers, opens new perspectives in nutritional epidemiology. So far, few have studies investigated the impact of overall diet on metabolism and risk of breast and prostate cancer through metabolomic profiling. As part of this thesis, we conducted nested case-controls and cross-sectional studies within the SU.VI.MAX cohort to highlight plasma signatures of breast and prostate cancer risks and of overall diet. Plasma samples were collected at baseline and were analysed using two complementary methods : mass spectrometry coupled with liquid chromatography and proton nuclear magnetic resonance. Participants dietary habits were estimated using repeated 24h dietary records and socio-demographic and lifestyle data were collected from self-administered questionnaires.These investigations highlighted endogenous and microbial metabolites associated with overall diet as well as candidate biomarkers of specific dietary exposures. We also identified endogenous, exogenous and microbial metabolites associated with breast and prostate cancers risk suggesting a metabolic disruption up to 13 years before cancer diagnostic. Furthermore, diet appears to be implicated in the variation in plasma levels of some metabolites discriminating individuals at higher risk of developing breast or prostate cancers. These results need to be replicated in future independent observational and interventional studies. In the future, the identification of robust metabolic signatures of breast and prostate cancers risk, of the impact of diet on metabolism and carcinogenesis, and food intake would contribute to better understand health and environment relationships, to better estimate nutritional exposure or even to contribute to the set-up of new public health recommendations in order to reduce the incidence of these pathologies

La disponibilité de sources de protéines pour l’alimentation humaine est une préoccupation majeure du fait des transitions démographiques, économiques et nutritionnelles mondiales. Les apports en protéines doivent couvrir les besoins en neuf acides aminés considérés comme indispensables (AAI). Il est important que leur besoin soit couvert pour éviter des situations de déséquilibre du métabolisme protéique et énergétique. Différentes études ont été développées afin de déterminer ce besoin : bilan azoté, méthode factorielle, et méthodes utilisant les isotopes stables. Cependant, ces méthodes sont lourdes et invasives et les valeurs de besoins obtenues présentes des différences importantes. Il est donc nécessaire de développer des approches plus précises et non invasives, telle que la métabolomique, recommandée par la FAO. Les objectifs de cette thèse sont d’évaluer l’impact de la déficience en protéines et en AAI (lysine et thréonine) sur le métabolisme protéique et énergétique et d’identifier des marqueurs de la déficience de ces deux acides aminés chez le rat en croissance. Des niveaux sévères de déficience (85% ; 75%) en protéines et en lysine et thréonine diminuent le poids et la masse maigre et augmentent la prise alimentaire. Ces effets sont associés à une diminution de la synthèse protéique. et à une augmentation du métabolisme énergétique pour les faibles apports en protéines. Ces effets semblent médiés par FGF21. Les analyses de métabolomiques dans les urines révèlent que des variations du pipecolate et de la taurine signent respectivement une déficience en lysine et en thréonine
The availability of protein sources for human nutri-tion is a major concern due to global demographics, economics and nutritional transitions. Protein intakes must cover the need for nine indispensable amino acids (IAA). It is important that this need is met in order to avoid situations of protein and energy me-tabolism imbalance. Various studies have been de-veloped to determine this need: nitrogen balance, the factorial method, and methods using stable iso-topes. However, these methods are difficult and invasive, and the obtained values of needs present significant differences. It is therefore necessary to develop more precise and non-invasive approaches, such as metabolomics, as recommended by the FAO.The objectives of this thesis are to assess the impact of protein and IAA (lysine and threonine) deficiency on protein and energy metabolism and to identify markers of deficiency for these two amino acids in the growing rat. Severe levels of deficiency (85%; 75%) in protein and lysine and threonine decrease weight and lean mass and increase food intake. These effects are associated with a decrease in protein synthesis and an increase in energy metabolism in low protein diets. These effects seems to be mediated by FGF21. Analyses of metabolomics in urine show that variations in pipecolate and taurine indicate lysine and threonine deficiencies, respectively