Tesis sobre el tema "Résistance au diabète"
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Riant, Elodie. "Effets protecteurs des œstrogènes sur l'insulino-résistance et le diabète de type 2". Toulouse 3, 2009. http://thesesups.ups-tlse.fr/686/.
Resumen
De nombreuses données cliniques et expérimentales indiquent que les œstrogènes exercent un effet protecteur vis-à-vis de l'insulino-résistance et du développement d'un surpoids via l'activation de leur récepteur a (ERa), mais les cibles cellulaires et les mécanismes impliqués demeurent peu connus. Exclusivement basée sur l'étude de modèles animaux in vivo, notre approche expérimentale nous a permis de démontrer que : 1) L'activation de la voie du ERa in vivo exerce un effet protecteur dans un modèle de souris soumises à un régime hyperlipidique, et plus précisément : limite le développement du tissu adipeux, préserve la sensibilité à l'insuline des tissus périphériques et prévient également la survenue d'une hyperglycémie à jeun et d'une intolérance au glucose. 2) Parallèlement, l'activation du ERa majore la réponse inflammatoire caractérisée par la production de cytokines dans les organes sensibles à l'insuline (foie, tissus adipeux) et l'infiltration de macrophages dans le tissu adipeux. Cet effet pro-inflammatoire résulte de l'activation directe de cellules dérivées de la moelle, mais semble dissocié de l'effet protecteur vis-à-vis de l'homéostasie glucidique. En dépit de son effet pro-inflammatoire, l'activation sélective de la voie du ERa pourrait représenter une stratégie efficace pour réduire l'impact délétère des modes alimentaires hyperlipidiquesAlthought corroborating data indicate that estrogens protect against insulino-resistance and glucose metabolism throught the activation of the estrogen receptor a (ERa), it has not been established wether this pathway could represent an effective therapeutic target to fight against metabolic disturbances induced by a high-fat diet. Based on the study of animal models in vivo, our experimental approach allowed us to demonstrate that: 1) Activation of the path of ERa in vivo exerts a protective effect in a mouse model subjected to a fat diet, and more precisely, limits the development of adipose tissue, preserves insulin sensitivity of peripheral tissues and prevents also the occurrence of fasting hyperglycemia and glucose intolerance. 2) Furthermore, activation of ERa enhanced inflammatory response characterized by cytokine production in organs sensitive to insulin (liver, fat) and infiltration of macrophages in adipose tissue. This proinflammatory effect results from direct activation of cells derived from bone marrow, but appears dissociated from the metabolic protective effect. Despite its pro-inflammatory effect, selective activation of the path of ERa could be an effective strategy to reduce the deleterious impact of dietary patterns hyperlipidaemia
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Hamlat, Nadjiba. "Lipogénèse de la paroi artérielle : régulation de son expression et anomalies dans l'insulino-résistance et le diabète". Electronic Thesis or Diss., Lyon 1, 2010. http://www.theses.fr/2010LYO10071.
Resumen
Nous avons étudié l’expression et la régulation de la lipogenèse dans les aortes et CMLV et déterminé si elle est modifiée par l’insulino-résistance et le diabète. Les rats Zucker obèses (ZO), diabétiques et Psammomys obesus accumulent plus de lipides dans leurs aortes que leurs contrôles. Cependant l’expression des gènes de la lipogenèse et ceux impliqués dans la captation des acides gras, n’est pas augmentée. Un résultat similaire a été retrouvé dans des pièces d’endartériectomies chez l’homme. Le milieu adipogénique, le glucose ou l’insuline seule stimulent modérément la lipogenèse uniquement dans les CML de Zucker contrôles, aucun effet n’a été observé dans les CML de ZO. Nous avons montré que les effets du TO901317 sur la lipogenèse dans les CMLV sont dus uniquement à l’activation du récepteur nucléaire LXRα, PXR n’a aucun effet. En conclusion, la lipogenèse n’est pas augmentée dans la paroi artérielle durant l’insulino-résistance et le diabèteWe investigated the expression and regulation of lipogenesis in aortas and VSMC and determined if it is modified during metabolic abnormalities. Zucker obese (ZO), diabetic (ZDF) rats, and the high fat diet fed Psammomys obesus accumulated more triglycerides in their aortas than control rats. However the expression of lipogenic genes, or of genes involved in fatty acids uptake, was not increased. Lipogenesis was not increased in human carotid endarterectomy of diabetic compared to non-diabetic patients. The adipogenic medium (ADM), glucose or insulin stimulated moderately lipogenesis but only in VSMC from control rats. No effect was observed in VSMC from ZO. We showed that the lipogenic effects of TO901317observed in VSMC from Zucker control rats are due solely to the nuclear receptor LXRα, PXR agonist had no effect. Conclusion: Lipogenesis is not increased in arterial wall during insulin-resistance and diabetes
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Napolitano, Tiziana. "Confidentiel". Thesis, Université Côte d'Azur (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017AZUR4141.
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Lacquemant, Corinne. "Étude génétique de l'insulino-résistance, du diabète et de leurs complications cardio-vasculaires". Lille 1, 2000. https://pepite-depot.univ-lille.fr/LIBRE/Th_Num/2000/50376-2000-322-323.pdf.
Resumen
Le diabète sucre est une maladie complexe affectant près de 7% de la population occidentale. La mortalité des diabétiques dues aux cardiopathies ischemiques est 2 a 3 fois supérieure à celle de la population générale. Facteurs génétiques et environnementaux sont étroitement associés au développement de ces pathologies. L'approche gène candidat a été appliquée à l'étude du vwf (von willebrand factor) et de ppar (peroxisome proliferator activated receptor alpha). Le vwf, une glycoprotéine plasmatique, joue un rôle essentiel dans l'hémostase. Ppar est un facteur de transcription jouant un rôle clé dans les métabolismes glucidique et lipidique, dans l'inflammation et l'homéostase énergétique. Ces gènes semblent ne pas être des déterminants majeurs du diabète et de ses complications vasculaires dans nos populations. Ils pourraient toutefois contribuer de façon mineure au risque accru de maladie coronarienne à travers la variabilité interindividuelle de vwf ou de lipides athérogènes plasmatiques. L'approche dite génome entier consiste à étudier tout le génome de familles affectées. En France, la population est relativement protégée du risque cardio-vasculaire précocePar contre, l'incidence des maladies athérosclereuses prématurées a considérablement augmenté ces dernières années a l'île Maurice. Les facteurs de risque généralement associés à cette pathologie sont les anomalies du métabolisme du glucose, des lipides et des facteurs de la coagulation, l'hyperinsulinisme, l'obésité centrale et l'hypertension artérielle. Ce syndrome d'insulinorésistance à une forte composante héréditaire en raison de l'existence d'une forte prévalence de diabète et de maladie coronarienne. L'analyse familiale de liaison dans la population mauricienne nous a permis de détecter des régions liées aux différents facteurs de l'insulinorésistance. D'autres étapes seront nécessaires pour identifier et valider les gènes de prédisposition au développement de ces différentes pathologies
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Duquenne, Manon. "Les tanycytes véhiculent la leptine dans le cerveau métabolique : mécanismes moléculaires et rôle dans la physiopathologie de la résistance hormonale et l'obésité/diabète". Thesis, Lille, 2019. https://pepite-depot.univ-lille.fr/RESTREINT/EDBSL/2019/2019LILUS054.pdf.
Resumen
Le contrôle de la balance énergétique, permettant le maintien de la masse corporelle nécessite un dialogue continu entre la périphérie et l’hypothalamus dans le cerveau. L’accès des hormones périphériques à cette structure cérébrale est essentiel au bon fonctionnement des circuits neuronaux qui régule l’homéostasie énergétique. Toutefois, peu d’éléments concernant sur les mécanismes de transport de ces signaux métaboliques à l’hypothalamus sont actuellement connus. L’éminence médiane, une structure hypothalamique formant le plancher du 3e ventricule, contient des cellules épendymogliales hautement spécialisées appelées tanycytes. Il a été démontré que les tanycytes transportent les signaux métaboliques tels que la leptine jusqu’au liquide céphalorachidien par un mécanisme de transcytose. Identifier les mécanismes moléculaires impliqués dans ce transport est essentiel à notre compréhension au phénomène de résistance centrale aux hormones, observé chez les patients obèses et aux patients atteints d’un diabète de type 2. Au cours de ma thèse, après l’infusion d’une protéine de fusion recombinante (TAT-Cre) dans le 3e ventricule d’un modèle de souris floxées pour le gène codant pour les récepteurs à la leptine (LepR(loxP/loxP)), nous avons étudié le rôle des LepR dans les tanycytes dans le contrôle central de l’homéostasie énergétique chez la souris. Nos résultats montrent que la perturbation de l’expression des LepR sélectivement dans les tanycytes entraine une augmentation de la masse corporelle, de l’adiposité, de la cholestérolémie, de la triglycéridémie et une diminution de la concentration sérique en noradrénaline. Ceci est associé avec une augmentation de la prise alimentaire, une diminution de la sensibilité périphérique à la leptine sans affecter la sensibilité centrale ainsi qu’un développement progressif d’intolérance au glucose. L’activité du pancréas et du tissu adipeux de notre modèle est également affectée. En parallèle, nous avons étudié les mécanismes sous-jacents à l’action anorexigénique des endozépines. Nos résultats que les endozépines activent la voie de signalisation ERK, nécessaire au transport de la leptine dans le cerveau, au sein de tanycytes en culture et que ces molécules ont besoin de l’expression tanycytaire des LepR pour permettre la phosphorylation de STAT3 dans l’hypothalamus. Enfin, nous avons analyser l’effet de l’expression de la neurotoxine botulique de sérotype B (BoNTB) dans les tanycytes sur le contrôle de l’homéostasie énergétique, grâce à l’infusion de TAT-Cre dans le « e ventricule du modèle BoNT/B(loxP-STOP-loxP). La BoNTB inactive, grâce à un clivage protéolytique, les synaptobrévines 1-3 et altère l’exocytose associé à ces protéines. Nos résultats montrent la perturbation de l’activité de ces protéines dans les tanycytes affecte la prise alimentaire, la sensibilité à la leptine et la tolérance au glucose, comme dans le précédant modèle animal. Toutefois, nous avons constaté des différences concernant l’activité du pancréas et du tissu adipeux. L’ensemble de ces données démontre pour la première fois, le rôle clé des tanycytes hypothalamiques dans la régulation du métabolisme énergétique in vivo, ainsi que l’implication de l’expression des LepR dans les tanycytes dans l’activité de la leptine et des endozépines dans le cerveau métaboliqueThe control of energy balance that allows for the maintenance of body mass requires a continued dialogue between the periphery and the hypothalamus in the brain. The access of peripheral hormones to that structure is essential to the proper functioning of neural circuits that regulate energy balance. However, little is known about the transport mechanisms of circulating metabolic signals into the hypothalamus. The median eminence, a hypothalamic structure forming the floor of the 3rd ventricle, contains specialized ependymoglial cells called tanycytes. Tanycytes have been shown to shuttle metabolic signals such as leptin into the cerebrospinal fluid, via transcytosis. Identifying the molecular mechanisms involved in this transport is essential to our understanding of the phenomenon of central hormone resistance found in obese and type 2 diabetes patients. During my thesis, after an infusion of a recombinant fusion protein (TAT-Cre) into the 3rd ventricle of leptin receptor gene-floxed mouse model (LepR(loxP/loxP)), we investigated the role of the LepR in tanycytes on the central control of energy homeostasis in mice. Our results show that selectively impairing LepR expression in tanycytes increases body weight, adiposity, cholesterolemia, triglyceridemia and decreases noradrenaline serum concentration. It’s associated with an increase of food intake, peripheral but not central leptin anorectic effect and glucose intolerance. Pancreas and adipose tissue activity of our model is also affected. In parallel, we studied the mechanisms underlying the anorexigenic action of endozepines. Our results show that endozepines induce ERK activation necessary for leptin transport into the brain in primary culture of tanycytes and require tanycytic LepR expression to promote STAT3 phosphorylation in the hypothalamus. Finally, we also investigated the effect of the expression of the type B botulinum neurotoxin BoNTB, in tanycytes on the central control of energy homeostasis in mice. BoNTB inactivates synaptobrevins 1-3 by proteolytic cleavage and thus alters synaptobrevin-mediated exocytosis. Our results show that selectively impairing synaptobrevin function in tanycytes affects as in the previous model the basal food intake, leptin sensitivity and glucose tolerance in mice. However, we noticed some differences in pancreas activity compared to the model in which we selectively impaired LepR expression in tanycytes. Altogether, these data demonstrate for the first time the key role of tanycytes in the central control of energy regulation in-vivo and the involvement of LepR expression in tanycytes for circulating leptin and endozepines action in the metabolic brain
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Hamlat, Nadjiba. "Lipogénèse de la paroi artérielle : régulation de son expression et anomalies dans l'insulino-résistance et le diabète". Thesis, Lyon 1, 2010. http://www.theses.fr/2010LYO10071.
Resumen
Nous avons étudié l’expression et la régulation de la lipogenèse dans les aortes et CMLV et déterminé si elle est modifiée par l’insulino-résistance et le diabète. Les rats Zucker obèses (ZO), diabétiques et Psammomys obesus accumulent plus de lipides dans leurs aortes que leurs contrôles. Cependant l’expression des gènes de la lipogenèse et ceux impliqués dans la captation des acides gras, n’est pas augmentée. Un résultat similaire a été retrouvé dans des pièces d’endartériectomies chez l’homme. Le milieu adipogénique, le glucose ou l’insuline seule stimulent modérément la lipogenèse uniquement dans les CML de Zucker contrôles, aucun effet n’a été observé dans les CML de ZO. Nous avons montré que les effets du TO901317 sur la lipogenèse dans les CMLV sont dus uniquement à l’activation du récepteur nucléaire LXRα, PXR n’a aucun effet. En conclusion, la lipogenèse n’est pas augmentée dans la paroi artérielle durant l’insulino-résistance et le diabèteWe investigated the expression and regulation of lipogenesis in aortas and VSMC and determined if it is modified during metabolic abnormalities. Zucker obese (ZO), diabetic (ZDF) rats, and the high fat diet fed Psammomys obesus accumulated more triglycerides in their aortas than control rats. However the expression of lipogenic genes, or of genes involved in fatty acids uptake, was not increased. Lipogenesis was not increased in human carotid endarterectomy of diabetic compared to non-diabetic patients. The adipogenic medium (ADM), glucose or insulin stimulated moderately lipogenesis but only in VSMC from control rats. No effect was observed in VSMC from ZO. We showed that the lipogenic effects of TO901317observed in VSMC from Zucker control rats are due solely to the nuclear receptor LXRα, PXR agonist had no effect. Conclusion: Lipogenesis is not increased in arterial wall during insulin-resistance and diabetes
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Napolitano, Tiziana. "Gfi1 : une nouvelle cible pour la thérapie du diabète". Electronic Thesis or Diss., Université Côte d'Azur (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017AZUR4141.
Resumen
Le pancréas mature est constitué de deux types de tissus : le tissu exocrine, comprenant les cellules acinaires et les canaux pancréatiques, et le tissu endocrine. Les cellules acinaires sont dédiées à la synthèse d’enzymes digestives, qui sont collectées et acheminées via le réseau canalaire à travers l’organe entier. Les cellules endocrines sont organisées en groupes fortement vascularisés, nommés îlots de Langerhans, qui contiennent cinq sous-types cellulaires, les cellules α, β, δ, PP et ε sécrétant respectivement le glucagon, l’insuline, la somatostatine, le polypeptide pancréatique et la ghréline. L’approche génétique classique a permis de caractériser des facteurs bien connus et étudiés mais de plus en plus de recherches identifient des facteurs nouveaux impliqués dans le développement et la maturation du pancréas. Via des études in silico, nous avons accumulé des preuves suggérant un rôle pour Gfi1 dans le développement et la spécification cellulaire du pancréas. Cette protéine, un facteur de transcription à doigt de zinc, a précédemment été impliquée dans l’hématopoïèse, le développement de l’oreille interne et la maintenance du phénotype des cellules intestinales. Dans cette étude, nous avons examiné le rôle de Gfi1 dans le pancréas. Dans ce but, nous avons généré une lignée de souris transgénique permettant l’inactivation sélective de Gfi1 dans le pancréas. Dans l’ensemble, nos observations suggèrent que Gfi1 est nécessaire pour la maturation complète des cellules acinaires. De façon importante, nous avons démontré que l’ablation de Gfi1 dans le pancréas est suffisante pour protéger les souris contre deux modèles d’induction du diabèteThe mature pancreas consists of two main tissue types: the exocrine tissue, including acinar cells and a ductal tree, and the endocrine tissue. Acinar cells are dedicated to the synthesis of digestive enzymes, which are collected and conveyed to the duodenum by a ductal network running through the entire organ. Endocrine cells are organized into highly vascularized cell clusters, termed islets of Langerhans, which contain five cell subtypes, α-, β-, δ-, PP- and ε-cells secreting glucagon, insulin, somatostatin, pancreatic polypeptide and ghrelin, respectively. Classical genetic approaches have revealed much about individual factors regulating pancreatic development, however, we have yet to understand the regulatory network underlying pancreas formation and all the factors involved. Some of these factors are well known and studied but increasing researches revealed new and unknown factors involved in pancreas development and maturation. Among these, through in silico studies, we accumulated evidences suggesting a role of Gfi1 in pancreas cell development and specification. This protein, a zinc finger transcription factor, had previously been implicated in hematopoiesis, inner ear cell development, and in the maintenance of intestinal cell phenotypes. Here, we investigated the role of Gfi1 in the pancreas. Towards this goal, we generated a transgenic mouse line allowing Gfi1 inactivation exclusively in the pancreas. Altogether, our observations suggest that Gfi1 is required for the full maturation of pancreatic acinar cells. Importantly, we demonstrated that the sole loss of Gfi1 in the pancreas is sufficient to protect mice against two models of diabetes induction
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Lacroix, Marilyn. "Implication de l'adiponectine dans la physiopathologie du diabète gestationnel". Mémoire, Université de Sherbrooke, 2013. http://hdl.handle.net/11143/6321.
Resumen
La grossesse est caractérisée par une augmentation progressive de la résistance à l'insuline et par une sécrétion compensatoire d'insuline par les cellules f3 du pancréas pour maintenir l'état euglycémique. Le diabète gestationnel (DG), quant à lui, constitue un déséquilibre entre la résistance à l'insuline et la capacité de sécrétion d'insuline par les cellules 13, ce qui entraîne une hyperglycémie maternelle. Plusieurs mécanismes de l'augmentation de la résistance à l'insuline en grossesse ont été proposés à ce jour, et parmi ceux-ci on retrouve la diminution de l'adiponectine, une adipokine dont les rôles suspectés incluent le maintien de la sensibilité à l'insuline ainsi que des propriétés anti-inflammatoires. Dans bon nombre d'études, un niveau bas d'adiponectine a été fortement associé à une résistance à l'insuline élevée et à un risque augmenté de développer un diabète de type 2. Puisque la physiopathologie du diabète gestationnel est similaire à celle observée chez les diabétiques de type 2, l'adiponectine pourrait également être impliquée dans la physiopathologie du DG. Cependant, les études portant sur l'association entre l'adiponectine et le DG sont peu nombreuses et contradictoires. Ainsi, les objectifs de mon étude dans le cadre de ma maîtrise sont de déterminer s'il existe une association entre : 1) les concentrations plasmatiques d'adiponectine au 1er trimestre et le risque de développer un DG au 2e trimestre de la grossesse, et 2) les concentrations plasmatiques d'adiponectine des 1er et 2e trimestres et les indices de résistance/sensibilité à l'insuline, de fonction et de compensation des cellules p du 2e trimestre de la grossesse. Les résultats de notre étude ont confirmé que les niveaux d'adiponectine étaient plus bas chez les femmes avec DG (n = 38) que chez les normoglycémiques (NG; n = 407) aux 1er et 2e trimestres de la grossesse. Également, nos résultats ont démontré que des niveaux bas d'adiponectine au 1er trimestre étaient associés à un risque augmenté de développer un DG au cours du 2e trimestre et ce, indépendamment de l'âge, de l'adiposité et de la régulation glycémique du 1er trimestre. De plus, nos résultats ont montré que les niveaux d'adiponectine des 1er et 2e trimestres étaient inversement associés au niveau de résistance à l'insuline au 2e trimestre, indépendamment de l'âge, de l'adiposité et de la sécrétion d'insuline. Les niveaux d'adiponectine des 1er et 2e trimestres n'étaient pas associés à la sécrétion d'insuline ou à la fonction des cellules 13 du trimestre, mais ils étaient associés à la compensation des cellules 13 face à la résistance à l'insuline au 2e trimestre et ce, indépendamment de l'âge et de l'adiposité. Enfin, contrairement aux écrits scientifiques publiés à ce jour sur ce sujet, nos résultats ont montré que le changement des niveaux d'adiponectine entre les 1er et 2e trimestres n'était pas significatif, autant chez les femmes NG, que celles présentant un DG. Ainsi, les résultats de notre étude suggèrent que : 1) une concentration abaissée d'adiponectine dès le 1er trimestre serait un marqueur précoce et fiable de l'augmentation du risque de développer un DG; 2) des concentrations abaissées d'adiponectine aux 1er et 2e trimestres reflètent le niveau de résistance à l'insuline prédisposant les femmes à développer un DG; et 3) l'augmentation de la résistance à l'insuline caractéristique en grossesse ne serait pas causée par un changement des concentrations d'adiponectine, étant donné le changement négligeable des concentrations d'adiponectine entre le Ier et le 2e trimestres. [symboles non conformes]
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Munkonda, Mercedes Nancy. "Le rôle de l'ASP dans la résistance à l'insuline et le diabète de type 2". Thesis, Université Laval, 2012. http://www.theses.ulaval.ca/2012/29282/29282.pdf.
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Dray, Cédric. "Rôle et régulation de l'Apeline au cours de la résistance à l'insuline associée à l'obésité". Toulouse 3, 2009. http://thesesups.ups-tlse.fr/552/.
Resumen
L'apeline est un peptide synthétisé retrouvé sous différentes formes de 36, 17 et 13 acides aminés. Les travaux réalisés au cours de ce doctorat ont permis de mettre en évidence la régulation et le rôle de ce peptide au cours de l'insulino-résistance. Dans un premier temps, nous avons montré que le TNFalpha, une cytokine d'origine inflammatoire impliquée dans les phénomènes de résistance à l'insuline, augmentait l'expression et la sécrétion d'apeline adipocytaire chez l'homme et la souris. Une autre étude nous a permis de montrer que l'expression de l'apeline et de son récepteur variait au cours des différentes phases d'installation du diabète de type II. Ainsi, chez la souris et chez l'homme, l'expression de l'apeline et d'APJ au niveau du tissu adipeux est sensible à l'insuline au cours de l'insulino-résistance mais cette sensibilité est perdue au cours du diabète. Dans le muscle strié squelettique, cette régulation semble moins claire. Parallèlement à la régulation, des expériences réalisées ex vivo et in vivo chez la souris ont mis en évidence que l'apeline augmentait de façon dose dépendante le transport de glucose dans les muscle et le tissu adipeux. De plus, l'étude de la signalisation induite par l'apeline dans le muscle soléaire isolé a montré une activation de l'AMPK, de la eNOS et d'Akt. Chez des souris obèses et insulino-résistantes, nous avons pu montrer que l'apeline améliorait la tolérance au glucose (OGTT) et, comme chez la souris saine, augmentait l'utilisation de glucose dans les muscles squelettiques et le tissu adipeux. Même si des travaux supplémentaires sont indispensables, l'apeline semble se comporter comme une nouvelle hormone anti-diabétiqueApeline is a peptide synthesized by adipocytes and present in plasma under different forms such as 36, 17 and 13 aminoacids forms. During this doctoral, I have studied the apelin regulation and role during insulin resistance and type II diabetes. At first, we showed that TNFalpha, an inflammatory cytokine involved in insulin resistance, increased adipocyte apelin expression and secretion in mouse and human. Another study allows us to show a wide-range expression of apelin and APJ during type II diabetes development stages. In mouse and human, adipose tissue apelin and APJ expression is insulin sensible during insulin resistance but fails to be sensible during type II diabetes. In striated skeletal muscle, this kind of regulation is not clear and has to be more studied. At the same time, we also considered the metabolic role of apelin in mouse model. Ex vivo and in vivo experiences realised in mouse highlighted that apelin increased glucose uptake in muscle and adipose tissue. Furthermore, apelin-induced signalling pathways studies in isolated soleus muscle showed AMPK, eNOS and Akt activation. Interestingly, in high fat diet induced obese and insulin-resistant mice, we showed that apelin effect was still effective to ameliorate glucose tolerance (OGTT) and, as observed in healthy mouse, increased skeletal muscle and white adipose tissue glucose utilization. Surprisingly, glucose utilization was also increased in hearts of apelin-infused mice. Even if supplemental data are necessary, apelin seems to behave as a new anti-diabetic hormone and could be considered as a new potential target to fight metabolic diseases
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Richard, Sylvie. "Syndrome d'alström et insulino-résistance : à propos de deux familles". Lille 2, 1995. http://www.theses.fr/1995LIL2M102.
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Attané, Camille. "Apeline et métabolisme énergétique : implication dans la résistance à l'insuline". Toulouse 3, 2010. http://thesesups.ups-tlse.fr/1284/.
Resumen
L'apeline est le ligand endogène du récepteur membranaire couplé aux protéines G appelé APJ. Plusieurs isoformes de ce peptide existent comme l'apeline-36 et l'apeline-13. L'apeline et APJ sont exprimés dans le système nerveux central, en particulier dans l'hypothalamus et dans de nombreux tissus périphériques (coeur, poumons, cellules endothéliales, muscle squelettique. . . ). L'apeline est impliquée dans la régulation de la prise hydrique par ses effets diurétiques, des fonctions cardiovasculaires, de la prise alimentaire, de la prolifération cellulaire et de l'angiogenèse. L'apeline a été décrite par notre groupe comme pouvant être produite et sécrétée par les adipocytes chez la souris et chez l'Homme. Avec l'obésité et les pathologies associées comme le diabète de type 2, les concentrations plasmatiques d'apeline sont augmentées. Le lien entre l'apeline et les troubles métaboliques est un nouveau domaine d'investigation. Des données récentes du laboratoire et par d'autres équipes ont mis en évidence un rôle important de l'apeline sur le métabolisme glucidique. Les travaux réalisés au cours de la thèse ont eu pour objectif d'étudier les effets de l'apeline sur le métabolisme lipidique et, dans un premier temps, les effets sur le tissu adipeux. Nous avons pu montrer que sur du tissu adipeux humain, l'apeline stimule l'AMPK, une enzyme importante dans la régulation du métabolisme énergétique. De plus, l'apeline stimule le transport de glucose par une voie dépendante de l'AMPK mais n'a pas d'effet sur la lipolyse. Dans un deuxième temps, l'effet d'un traitement chronique à l'apeline a été étudié sur le métabolisme lipidique du muscle squelettique chez des souris obèses et résistantes à l'insuline. Nous avons pu montrer une augmentation de l'utilisation des lipides in vivo et ex vivo sur le muscle soléaire de souris traitées à l'apeline. Cet effet est associé à une augmentation de la biogenèse mitochondriale permettant une meilleure capacité oxydative du muscle squelettique et à une diminution de la formation d'acylcarnitines. Enfin, le traitement chronique à l'apeline améliore globalement la sensibilité à l'insuline mais aussi au niveau musculaire, en augmentant le transport de glucose stimulé par l'insuline. Ainsi, l'ensemble de ces résultats a permis d'identifier de nouveaux effets métaboliques pour l'apeline, ceux-ci pouvant participer à l'amélioration de la sensibilité à l'insuline. L'apeline et son récepteur APJ constituent ainsi une cible pharmacologique d'avenir dans le traitement du diabète de type 2Apelin is the endogenous ligand of the G protein-coupled receptor named APJ. Several isoforms of this peptide exists as apelin-36 and apelin-13. Apelin and APJ are expressed in the central nervous system, particularly in the hypothalamus and in many peripheral tissues (heart, lungs, endothelial cells, skeletal muscle. . . ). Apelin is involved in fluid homeostasis by its diuretic effect, in the regulation of cardiovascular function, food intake, cell proliferation and angiogenesis. Apelin has been described by our group as being produced and secreted by adipocytes in mice and humans. With obesity and associated diseases such as diabetes type 2, plasma concentrations of apelin are increased. The relationship between apelin and metabolic disorders is a new area of investigation. Recent data from our laboratory and by other teams have shown an important role of apelin on carbohydrate metabolism. The aim of the work, done during the thesis, was to study the effects of apelin on lipid metabolism on both adipose tissue and skeletal muscle in physiological and pathological conditions such as insulin resistance. First, acute effect of apelin was studied on human adipose tissue. We have shown that on adipose tissue explants, apelin stimulated AMPK, an enzyme important in regulating energy metabolism. Moreover, apelin stimulated glucose transport by an AMPK-dependent pathway but has no effect on lipolysis (basal or stimulated). Secondly, the effect of chronic apelin treatment has been studied on lipid metabolism in skeletal muscle of obese and insulin resistant mice. We have shown an increased utilization of lipids in vivo and ex vivo in the soleus muscle of mice treated with apelin. This effect was associated with increased mitochondrial biogenesis allowing better oxidative capacity of skeletal muscle. Finally, chronic treatment with apelin improves overall insulin sensitivity but also in muscle, by decreasing acylcarnitine levels and increasing insulin-stimulated glucose transport. Altogether, these results show that apelin treatment allows muscle mitochondria to better cope with a high fat diet in order to induce metabolic benefits. Since mitochondrial dysfunction is now considered as a central event in whole body metabolic dysregulation with regards to type 2 diabetes, apelin represents an attractive therapeutic target by acting on both glucose and lipid metabolism
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Guillemette, Laetitia. "Implication du TNFα dans la résistance à l’insuline pendant la grossesse". Mémoire, Université de Sherbrooke, 2015. http://hdl.handle.net/11143/6009.
Resumen
Résumé : Le diabète gestationnel (DG), qui peut entraîner des conséquences importantes pour la mère et l’enfant, résulte d’un défaut de compensation de la sécrétion d’insuline par rapport à la résistance à l’insuline. Comme la grossesse représente en elle-même un modèle d’augmentation physiologique de la résistance à l’insuline, il est intéressant d’étudier et de caractériser les facteurs qui sont impliqués dans la résistance à l’insuline et, ultimement, dans le DG, chez la femme enceinte. Le Tumor necrosis factor alpha (TNFα) est soupçonné d’être un de ces facteurs, suite aux études effectuées chez les animaux et les populations humaines non enceintes, mais les résultats obtenus en grossesse sont encore controversés. Nous avons émis l’hypothèse que les niveaux circulants de TNFα sont associés au DG et à la résistance à l’insuline dans une large cohorte de femmes enceintes. Nous avons aussi investigué les variations des niveaux de TNFα en réponse à l’hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO) chez des femmes enceintes. Nous avons montré que de hauts niveaux de TNFα étaient liés à une résistance à l’insuline augmentée au 2e trimestre de la grossesse et ce, indépendamment de l’âge, de l’adiposité, de l’âge gestationnel, des triglycérides et des niveaux circulants d’adiponectine dans notre cohorte. De plus, les niveaux de TNFα varient différemment au cours de l’HGPO selon le statut de résistance à l’insuline. En effet, les niveaux de TNFα augmentent à 1h puis diminuent à 2h chez les femmes les plus sensibles à l’insuline, alors qu’ils diminuent tout au long du test chez les femmes les plus résistantes à l’insuline, mais restent en tout temps supérieurs aux niveaux mesurés chez les femmes les plus sensibles à l’insuline. Toutefois, les niveaux de TNFα n’étaient pas différents entre les femmes avec DG et celles normoglycémiques. De façon intéressante, la variation du TNFα pendant l’HGPO chez les femmes DG est similaire à celle chez les femmes avec haute résistance à l’insuline. Ces résultats suggèrent donc que le TNFα est indépendamment associé à la résistance à l’insuline en grossesse et que les voies inflammatoires peuvent contribuer aux dysfonctions glycémiques retrouvées en DG. // Abstract : Gestational diabetes mellitus (GDM), which can exert important impacts on mothers and offspring, results from an imbalance between insulin secretion capacity and insulin resistance. Pregnancy is a state of physiologically increased insulin resistance, providing a unique model to study and characterize biological factors linked to insulin resistance in humans and, ultimately, GDM, in pregnant women. Based on animal studies and analyses in non-pregnant populations, tumor necrosis factor alpha (TNFα) is suspected of being involved in insulin resistance, but results obtained from pregnant populations are still controversial. Our hypothesis was that circulating TNFα would be associated with GDM and insulin resistance in a large cohort of pregnant women. We also investigated dynamic variations of TNFα levels over the course of an oral glucose tolerance test (OGTT) in pregnant women. We showed that higher TNFα levels were associated with higher insulin
resistance at 2nd trimester of pregnancy, independent of age, adiposity, gestational age,
triglycerides and adiponectin levels in our cohort. Furthermore, TNFα levels varied
differently over the course of the OGTT according to insulin resistance status: they rose at 1h and then decreased at 2h in insulin sensitive women, whereas they consistently
decreased in insulin resistant women over the course of the test (even though they remained statistically higher than insulin sensitive women’s levels at each time point throughout the OGTT). However, TNFα levels were not different between GDM and non-GDM women. Interestingly, variation of TNFα levels over the course of the OGTT in GDM women followed the same pattern as the variation observed in OGTT in women classified with high insulin resistance. Those results suggest that circulating TNFα is independently associated with insulin resistance in pregnancy and that inflammatory pathways might contribute to glycemic dysregulation observed in GDM.
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Aït, El Mkadem Samira. "Déterminisme génétique de la résistance à l'insuline : identification de défauts moléculaires dans le syndrome des ovaires polykistiques, l'obésité et le diabète sucré". Saint-Etienne, 2000. http://www.theses.fr/2000STET004T.
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Laurens, Claire. "De la gouttelette lipidique aux adipocytes intramusculaires : vers un lien causal avec l'insulino-résistance ?" Thesis, Toulouse 3, 2016. http://www.theses.fr/2016TOU30388/document.
Resumen
Mon travail de thèse a été axé sur l'étude du rôle des lipides musculaires dans la régulation du métabolisme énergétique et la sensibilité à l'insuline. Les lipides sont présents sous deux formes au sein du muscle squelettique : soit sous forme d'adipocytes insérés entre les fibres/faisceaux musculaires, soit sous forme de gouttelettes lipidiques à l'intérieur des fibres musculaires (i.e. triglycérides intramyocellulaires ou IMTG). Ces deux dépôts de lipides, lorsqu'ils sont présents en excès, sont associés à la mise en place de l'insulino-résistance musculaire chez l'homme, via l'accumulation intracellulaire d'espèces lipidiques lipotoxiques altérant la signalisation insulinique pour les IMTG, et par un mécanisme inconnu pour les adipocytes. Dans un premier temps, nous avons isolé et mieux caractérisé, à partir de biopsies musculaires humaines, deux populations de cellules progénitrices. La première population présente un potentiel de différenciation myogénique en culture, il s'agit des cellules satellites (cellules progénitrices musculaires). La deuxième population est composée de cellules capables d'acquérir les propriétés phénotypiques et métaboliques d'adipocytes blancs matures, il s'agit des progéniteurs fibro/adipocytaires (FAPs). Grace à ces modèles d'étude, nous avons mis en évidence que les sécrétions des adipocytes dérivés des FAPs sont capables d'altérer la voie de signalisation et les effets de l'insuline sur des fibres musculaires humaines in vitro. Cet effet paracrine pourrait en partie expliquer la corrélation négative observée entre le contenu en adipocytes intramusculaires et la sensibilité à l'insuline chez l'homme. Dans un second temps, nous avons étudié le rôle de deux protéines, G0/G1 Switch Gene 2 (G0S2) et la périlipine 5 (PLIN5), dans la dynamique des gouttelettes lipidiques ainsi que leur impact sur le métabolisme des lipides et la sensibilité à l'insuline. Nous avons montré in vitro que ces deux protéines jouent un rôle clé dans le contrôle de la lipolyse musculaire (i.e. hydrolyse des IMTG) via l'adipose triglyceride lipase (ATGL, enzyme limitante de la lipolyse musculaire), et que G0S2 et PLIN5 inhibent l'activité de l'ATGL par des mécanismes directs et indirects, respectivement. Par ailleurs, nos données ont montré que l'invalidation de G0S2 et PLIN5 dans le muscle squelettique active la lipolyse, augmente la lipotoxicité et diminue la sensibilité à l'insuline in vivo chez la souris. Nous avons également démontré un rôle important de PLIN5 dans la régulation de l'oxydation des acides gras en ajustant finement leur disponibilité aux besoins énergétiques des cellules. En résumé, ces travaux démontrent d'une part qu'une communication entre adipocytes et fibres au sein du muscle peut entraîner une altération de la sensibilité à l'insuline musculaire chez l'homme, et d'autre part que G0S2 et PLIN5, deux protéines de la gouttelette lipidique, sont au centre du contrôle de l'homéostasie lipidique et du maintien de l'insulino-sensibilité musculaire. Ces données permettent ainsi d'élargir les connaissances existantes sur le lien entre les lipides musculaires et la sensibilité à l'insuline chez l'hommeMy PhD research work was focused on the role of muscle lipids in the regulation of energy metabolism and insulin sensitivity. Lipids can be found under two different forms in skeletal muscle: adipocytes located between muscle fibers/bundles and lipid droplets inside muscle fibers (i.e. intramyocellular triacylglycerols or IMTG). These depots, when present in excess, have both been associated with insulin-resistance in humans, mainly because of intracellular lipotoxic lipid accumulation known to impair insulin signaling for IMTG, and through a yet unknown mechanism for adipocytes. First, we isolated and characterized two distinct populations of progenitor cells from human muscle biopsies. The first population is composed of satellite cells (muscle progenitor cells) and display a myogenic differentiation potential in vitro. The second population is composed of cells that acquire the phenotypic and metabolic properties of functional white adipocytes, called fibro/adipogenic progenitors (FAPs). By using these cell models, we showed that FAPs-derived adipocytes secretions are able to impair insulin signaling and action in human skeletal muscle fibers in vitro. This paracrine effect could explain, at least partly, the inverse relationship observed between intramuscular adipocyte content and insulin sensitivity in humans. Secondly, we studied the role of two proteins, G0/G1 Switch Gene 2 (G0S2) and perilipin 5 (PLIN5), in lipid droplets dynamics as well as their impact on lipid metabolism and insulin sensitivity. We showed in vitro that these two proteins play a key role in the control of muscle lipolysis (i.e. IMTG hydrolysis) via the adipose triglyceride lipase (ATGL, catalyzing the limiting step of muscle lipolysis), and that G0S2 and PLIN5 inhibit ATGL activity through direct and indirect mechanisms, respectively. Furthermore, our data showed that G0S2 and PLIN5 invalidation in vivo in mouse skeletal muscle activates lipolysis, increases lipotoxicity and impairs insulin sensitivity. We have also highlighted an important role for PLIN5 in the regulation of fatty acids oxidation, by finely adjusting their availability to energy demand. Overall, these results clearly show on one hand that a crosstalk between adipocytes and fibers within skeletal muscle can lead to an alteration of insulin sensitivity in humans, and on the other hand that G0S2 and PLIN5, two lipid droplet proteins, play a central role in the control of muscle lipid homeostasis and insulin sensitivity. These data help to develop our current understanding of the link between muscle lipids and insulin sensitivity in humans
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André, Philippe. "Marqueurs hépatiques , syndrome métabolique d'insulino-résistance et diabète de type 2 : analyse des liens entre marqueurs hépatiques, anomalies du syndrome métabolique d'insulino-résistance et métabolisme des hydrates de carbone". Paris 11, 2007. http://www.theses.fr/2007PA11T062.
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Simoni, Yannick. "L’immunité innée dans le diabète sucré". Thesis, Paris 5, 2013. http://www.theses.fr/2013PA05T074/document.
Resumen
Le diabète de type 1 (T1D) est une maladie auto-immune caractérisée par la destruction des cellules β du pancréas par les lymphocytes T auto-réactifs. Durant ma thèse, nous nous sommes intéressés au rôle des cellules de l’immunité innée dans le T1D à l’aide d’un modèle murin de la maladie : la souris NOD. Au contraire des cellules du système adaptatif (lymphocytes T et B), les cellules de l’immunité innée constituent la première ligne de défense de l’organisme lors d’une infection. Cette population est constituée entre autre de neutrophiles, cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC), macrophages, mais aussi de lymphocytes T et B non conventionnels tel que les cellules iNKT et B-1a. Précédemment, notre laboratoire a mis en lumière le rôle des lymphocytes iNKT dans le développement du T1D. Durant la première partie de ma thèse, nous avons démontré que les lymphocytes iNKT17, une sous-population des lymphocytes iNKT, ont un rôle délétère dans le T1D chez la souris NOD. Ces cellules infiltrent le pancréas et y produisent de l’IL-17, une cytokine pro-inflammatoire. Grâce à des expériences de transferts, nous avons mis en évidence que les lymphocytes iNKT17 exacerbent la maladie via la production d’IL-17. Dans la deuxième partie de ma thèse, nous nous sommes intéressés aux mécanismes qui induisent l’activation des lymphocytes T auto-réactifs. Nous avons observé chez la souris NOD, que la mort physiologique des cellules β conduit à l’activation de cellules de l’immunité innée : les neutrophiles, les lymphocytes B-1a et les pDC. La coopération entre ces cellules conduit à l’activation des pDC qui produisent de l’IFNα. Cette cytokine active les lymphocytes T auto-réactifs qui vont détruire les cellules β du pancréas. Nos résultats montrent que l’immunité innée est un acteur important dans la physiopathologie du diabète sucréThe type 1 diabetes ( T1D ) is an autoimmune disease characterized by the destruction of β cells in the pancreas by autoreactive T lymphocytes. During my thesis, we are interested in the role of cells of innate immunity in T1D using a mouse model of the disease: NOD mice. In contrast to cells of the adaptive system (T and B lymphocytes ) cells of innate immunity is the first line of defense of the body during infection . This population consists of neutrophils , among other , plasmacytoid dendritic cells ( pDC ) , macrophages , T lymphocytes but not conventional B as iNKT cells and B -1a.Previously, our laboratory has highlighted the role of iNKT cells in the development of T1D . During the first part of my thesis , we demonstrated that iNKT17 cells, a subpopulation of iNKT cells, have a deleterious role in T1D in NOD mice . These cells infiltrate the pancreas and there produce IL -17 , a proinflammatory cytokine. Through transfer experiments , we demonstrated that lymphocytes iNKT17 exacerbate disease through the production of IL-17 . In the second part of my thesis , we investigated the mechanisms that induce the activation of autoreactive T lymphocytes. We observed in NOD mice , the physiological death of β cells leads to activation of innate immunity cells : neutrophils, lymphocytes B- 1a and pDCs . The cooperation between these cells leads to activation of pDC that produce IFNa . This cytokine activates autoreactive T cells which will destroy the β cells of the pancreas. Our results show that innate immunity is an important player in the pathogenesis of diabetes mellitus
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Al-Rifai, Sarah. "Rôle de la résistine hypothalamique dans l'installation de l’inflammation hypothalamique et l’insulino-résistance : impact de la consommation aigüe ou chronique d'un régime hyper lipidique". Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019SACLS095/document.
Resumen
La prévalence de l’obésité est en net progrès et constitue un problème majeur de santé publique. Cette pathologie est d’autant plus dangereuse qu’elle s’accompagne d’un cluster de désordres métaboliques dont l’inflammation chronique de bas grade et la résistance à l’insuline, principal facteur de risque du diabète de type 2. Les études montrent que la consommation d’un régime hyper lipidique (HFD) représente la cause majeure qui expose à l’obésité et aux pathologies qui lui sont associées. L’obésité induite par un régime HFD s’associe en effet à une inflammation hypothalamique ainsi qu’une altération des circuits neuronaux régissant le contrôle de la balance énergétique, ces altérations sont propices aux développements de résistances à l’insuline et à la leptine. De récentes études montrent que la consommation d’un régime HFD de quelques jours seulement s’accompagne d’une inflammation hypothalamique transitoire, antérieure à l’installation de l’obésité et à l’inflammation périphérique. Ces résultats suggèrent que l’inflammation hypothalamique précoce représente une étape critique dans le développement de l’obésité et de ses altérations. Les médiateurs et les voies de signalisations impliqués dans l’installation de l’inflammation hypothalamique ne sont pas totalement élucidées. Chez les rongeurs, la résistine est associée à l’inflammation et l’insulino-résistance au cours de l’obésité. Bien que majoritairement produite par le tissu adipeux, les études montrent que la résistine est également exprimée par l’hypothalamus ; toutefois, peu d’études renseignent sur son action au niveau central. Notre équipe a démontré chez le rat, qu’une perfusion centrale de résistine altère fortement la sensibilité à l’insuline via l’activation du récepteur TLR4 et l’induction des principales voies de l’inflammation. Dans ce contexte, l’objectif de cette étude a été d’investiguer le rôle de la voie résistine/TLR4 dans l’installation de l’inflammation hypothalamique associée au régime HFD. Nous montrons pour la première fois que, chez la souris, la consommation d’un régime HFD provoque une augmentation de l’expression génique de la résistine dans l’hypothalamus dès 3 jours de régime HFD. L’expression de la résistine est diminuée jusqu’au niveau basal après 8 jours et est de nouveau fortement augmentée après 8 semaines de régime HFD. Nous montrons que l’augmentation de l’expression de la résistine est concomitante avec la gliose réactionnelle associée au régime HFD de court terme, connue pour précocement altérer l’équilibre de la balance énergétique. De façon intéressante, nous montrons quel’augmentation de l’expression de la résistine est observée dans les neurones anorexigènes POMC, critiques pour le maintien de l’homéostasie énergétique ainsi que dans les tanycytes dont les prolongements contactent les capillaires fenêtrés du sang porte hypothalamohypophysaire et dont l’importance pour l’équilibre de la balance énergétique a été démontrée. De façon intéressante, nous montrons que la résistine active l’inflammation dans les tanycytes via TLR4 suggérant que la résistine pourrait promouvoir l’inflammation au sein des tanycytes en réponse au régime HFD, et ce même à court terme. De plus, nous montrons qu’une ICV de 3 jours de résistine chez la souris provoque une inflammation hypothalamique ainsi qu’une gliose réactionnelle au sein de l’ARC qui rappellent les effets du régime HFD. De façon intéressante, nos résultats montrent que l’invalidation du récepteur TLR4 aboli l’inflammation et la gliose réactionnelle hypothalamiques induites par l’ICV de résistine. L’ensemble nos données démontrent que la voie résistine/TLR4 pourrait jouer un rôle critique dansl’inflammation hypothalamique associée au régime HFD de court et long terme, quiprédispose à l’obésitéObesity is closely linked to a cluster of metabolic disorders including chronic low-grade inflammation and insulin resistance, which constitutes a principal risk factor for type 2 diabetes. In rodents, cumulative evidence support that the consumption of high fat diet (HFD) is among the most important nutritional factors predisposing to obesity associated insulin resistance and low-grade inflammation. Indeed, HFD induces hypothalamic inflammation and deregulates energy homeostasis control through the alteration of hypothalamic insulin and leptin responsiveness, considered as the main anorexigenic hormones. In addition, it has been shown that unlike peripheral inflammation, which occurs as a consequence of obesity, hypothalamic inflammation develops selectively in the hypothalamic arcuate nucleus (ARC) within the first days of HFD exposure. These data suggest that hypothalamic inflammation is a critical step in the early onset of the deregulation of energy homeostasis by HFD. The cellular and molecular mechanisms underlying obesity-induced hypothalamic inflammation are still not fully characterized. In rodents, resistin is described as a causal factor in obesitymediated insulin resistance and type 2 diabetes. Resistin is mainly secreted by adipose tissue in rodents but an endogenous expression of resistin was also reported in the hypothalamus. However, its action at the central level is not fully understood. Our group recently demonstrated that central resistin, via hypothalamic TLR4, promotes overall insulin resistance through the promotion of inflammatory pathway. In this context, we aimed to investigate the role of resistin/TLR4 pathway in HFD-induced hypothalamic inflammation and insulin resistance. In the present study we report for the first time that both short and long term HFD are associated with a significant increase of resistin expression throughout the MBH. Our results revealed a transient increase in resistin mRNA expression in the ARC after 3 days of HFD, followed by a decline to baseline at day 8 and an expression that increases again after 8 weeks of HFD. We showed that the increase of resistin expression is concomitant with short term HFD-induced ARC reactive gliosis, known to early disrupt energy balance and to predispose to obesity. Interestingly, our results revealed that resistin is expressed by POMC neurons which are critical for energy balance and tanycytes that have the specificity to contact both cerebro-spinal fluid and fenestrated capillary in the mediane eminence. Interestingly, we show that resistin induces tanycytes inflammation through TLR4 suggesting that resistin could promote inflammation in tanycytes in response to short term HFD. Additionally, we show that ICV resistin markedly increases inflammatory markers in the hypothalamic arcuate nucleus in association with reactive gliosis involving recruitment of both microglia and astrocytes. Interestingly, we report that the knockdown of TLR4 almost completely abolished resistin-dependent both hypothalamic inflammation and reactive gliosis. Our data demonstrate that restitin/TLR4 pathway could play a critical role in HFD-diet induced hypothalamic inflammation in response to short and long term HFD which predispose to obesity, a hallmark of metabolic syndrome
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Reininger, Laura. "Rôle des vésicules extracellulaires dans les altérations de l'homéostasie musculaire au cours du développement de l'insulino-résistance". Electronic Thesis or Diss., Strasbourg, 2020. http://www.theses.fr/2020STRAJ064.
Resumen
L’homéostasie glucidique est maintenue grâce aux communications entre les organes insulino-sensibles via les hormones et les cytokines. Les vésicules extracellulaires semblent être un nouvel acteur dans le maintien de l’homéostasie glucidique. Cette communication est altérée lors de l’insulino-résistance pouvant mener au développement du diabète de type 2. Dans une première partie, nous nous sommes concentré sur les ELVs (exosomes like vesicules) de souris déficientes pour la leptine (souris ob/ob) afin de déterminer l’impact de l’insulino-résistance (IR) du muscle squelettique (SkM) associée à l’obésité sur la libération des ELVs, leur composition et leur impact biologique sur les SkM et les adipocytes. Dans une deuxième partie, nous avons étudié l’impact de l’IR associée à l’inflammation (TNF-α) sur la libération des exosomes et des microparticules, leurs compositions et leurs impacts sur les SkM et sur les cellules β. Nos résultats démontrent, dans le cas de l’IR associée à l’obésité, que les ELVs ont une modification de tous leurs composants et participent à la propagation de signaux induisant l’IR et le stockage du cholestérol dans les SkM et l’adipogénèse dans les adipocytes. Dans le cas d’une IR liée à l’inflammation (TNF-α), nos résultats démontrent que les microparticules et les exosomes ont des fonctions biologiques spécifiques qui permettent la dissémination des effets délétères du TNF-α aux SkM et altèrent la sécrétion d’insuline dans les cellules β. Ces résultats permettent l’identification de nouveaux acteurs impliqués dans le développement du diabète de type 2, avec l’identification potentielle de nouvelles cibles thérapeutiquesGlucose homeostasis is maintained through insulin-sensitive organs communication via hormones and cytokines. Extracellular vesicles appear to be a new player in the maintenance of glucose homeostasis. This communication is altered during insulin resistance that can lead to the development of type 2 diabetes. In the first part, we focused on the ELVs (exosomes like vesicles) of mice deficient for leptin (ob/ob mice) to determine the impact of skeletal muscle (SkM) insulin resistance (IR) associated with obesity on ELVs released, composition and biological impact on SkMs and adipocytes. In a second part, we study the impact of IR associated with inflammation (TNF-α) on exosomes and microparticles release, compositions and impact on SkMs and β cells. Our results demonstrate, in the context of IR associated with obesity, that ELVs have a modification of all their component and contribute to the propagation of signals inducing IR and cholesterol storage in SkM and adipogenesis in adipocytes. In the case of IR related with inflammation (TNF-α), our results demonstrate that microparticles and exosomes have specific biological functions which allow dissemination of TNF-α deleterious effects to SkMs and alter β cells insulin secretion. Taken together, this work contributes to the identification and a better understanding of new players involved in type 2 diabetes development, with the potential identification of new therapeutic targets
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Alyanakian, Marie-Alexandra. "Rôles de l'immunorégulation et de l'environnement dans la physiopathologie du diabète auto-immun". Paris 5, 2006. http://www.theses.fr/2006PA05D030.
Resumen
Notre travail a eu pour but l'étude de l'immunorégulation dans les pathologies auto-immunes et plus particulièrement dans le diabète insulinodépendant. Pour ce faire nous avons utilisé le modèle de la souris NOD (pour non obese diabetic). Nos recherches ont comporté essentiellement deux volets. Premièrement, l'analyse approfondie des caractéristiques phénotypiques et fonctionnelles des sous-populations de lymphocytes T responsables de l'immunorégulation. Nous avons également étudié la spécificité fine de ces cellules régulatrices grâce à un modèle de transfert adoptif, toujours chez la souris NOD. Deuxièmement, nous avons réalisé une série de travaux pionniers démontant le rôle protecteur de certains constituants d'agents infectieux dans le développement du diabète auto-immun. L'étude des mécanismes qui sous-tendent cet effet protecteur a révélé que les lymphocytes T régulateurs jouent un rôle central dans l'induction et/ou le maintien de cette protectionThe major focus of our studies was the analysis the role of immunoregulation in the development of autoimmune diseases and more particularly of autoimmune insulindependent diabetes. To that aim we have used the experimental model of the NOD (non obese diabetic) mouse. We have developed our work around two essential themes. First, the detailed analysis of the phenotypic and functional characteristics of the main T cell subsets that control autoimmune responses. We have also attempted to study more in depth their antigen specificity using an adoptive transfer model. Secondly, we have described original models showing the protective effect on the development of autoimmune diabetes of certain components of infectious agents. The analysis of the immune mechanisms affording this protection revealed that regulatory T lymphocytes play a central role in the induction and/or the maintenance of the protective effect
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Bertrand, Chantal. "Rôles de l'apeline et de l'EPA sur le métabolisme énergétique au cours de la résistance à l'insuline". Toulouse 3, 2013. http://thesesups.ups-tlse.fr/3565/.
Resumen
Face à l'épidémie grandissante de diabète de type II, le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques est l'un des principaux enjeux de santé publique. Notre équipe s'intéresse à l'apeline, une adipokine qui, bien que surexprimée en condition d'obésité, est bénéfique, et améliore la sensibilité à l'insuline de souris obèses et résistantes à l'insuline, en agissant essentiellement sur le métabolisme énergétique musculaire. Or le rôle de l'apeline sur le foie dans ce contexte n'est pas connu. Dans le but de le déterminer, nous avons étudié, chez des souris obèses et insulino-résistantes, les effets d'un traitement chronique à l'apeline sur les principales fonctions métaboliques du foie, et l'expression de son récepteur, APJ, dans différentes populations cellulaires hépatiques, ainsi que sa régulation au cours de l'insulino-résistance. Nous avons pu montrer que les taux de glycogène ne sont pas modifiés, mais que la stéatose hépatique est diminuée de 40% après 4 semaines de traitement à l'apeline. Cela est accompagné d'une diminution de l'expression de SREBP-1c et de la FAS, ce qui suggère que la lipogenèse de novo est réduite par ce traitement. Cela est associé à la diminution de l'oxydation des lipides et de leur sécrétion sous forme de VLDL. Ces effets semblent par contre être la conséquence du traitement à l'apeline sur l'amélioration globale de la sensibilité à l'insuline de l'organisme plutôt qu'un effet direct de l'apeline sur le foie. En effet, bien que l'expression génique d'APJ augmente dans le foie des souris obèses et insulino-résistantes, les études d'immunofluorescence n'ont pas permis de révéler la présence d'APJ dans les hépatocytes. Cependant la présence d'APJ sur un autre type cellulaire n'exclut pas des effets sur le métabolisme hépatique. L'acide eicosapentaénoïque (EPA), un acide gras polyinsaturé de la famille des omega 3, est connu aussi pour améliorer la sensibilité à l'insuline et limiter la prise de poids chez le rongeur. De plus, l'EPA est capable d'augmenter l'expression de l'apeline par le tissu adipeux. Comme l'apeline exerce des effets bénéfiques sur le muscle, nous avons étudié la régulation du système apeline/APJ musculaire par l'EPA, chez les souris nourries avec un régime gras supplémenté en EPA (3,6% des lipides). Ce régime, après 10 semaines, freine l'apparition de l'obésité et de l'intolérance au glucose, augmente la capacité du muscle à oxyder les lipides, et augmente l'expression de l'apeline et d'APJ dans le muscle. In vitro, l'EPA induit l'expression mais aussi la sécrétion de l'apeline, ce qui suggère que l'apeline puisse être une myokine et un potentiel intermédiaire des effets bénéfiques de l'EPA en condition de résistance à l'insulineFaced with the increasing prevalence of type II diabetes, the development of new therapeutic strategies is one of the major public health issues. Our research group studies focus on apelin, an adipokine overexpressed in obesity, that is beneficial and improves insulin sensitivity in obese and insulin resistant mice, by acting essentially on the muscle lipid metabolism. However, the role of apelin on liver metabolism has not been addressed yet. We thus studied, in obese and insulin resistant mice, the effects of a chronic apelin treatment on the main hepatic metabolic functions, as well as the expression and the regulation of apelin receptor, named APJ, in different hepatic cell types. We have shown that glycogen stores were not modified, but hepatic steatosis was reduced by 40% after 4 weeks of apelin treatment. This was associated to a decreased gene expression of SREBP-1c and FAS, suggesting that de novo lipogenesis was reduced by this treatment. In addition, lipid oxidation and secretion of VLDL were decreased. These effects seem to be the consequence of the treatment on the global amelioration of insulin sensitivity, rather than a direct apelin effect on the liver. Indeed, even though APJ gene expression is increased in the liver of obese and insulin resistant mice, the immunofluorescence experiments did not reveal the presence of APJ in hepatocytes. However, the presence of APJ in another cell type doesn't rule out indirect effects on the hepatic metabolism. Eicosapentaenoic acid (EPA), a polyunsaturated fatty acid from the omega 3 family, is also able to improve insulin sensitivity and to reduce weight gain. Moreover, EPA is able to increase apelin expression in the adipose tissue. As apelin exerts beneficial metabolic effects in the muscle, we studied the regulation of the muscle apelin/APJ system by EPA, in mice fed with a high fat diet supplemented with EPA (3. 6% of total lipids). This diet, after 10 weeks, prevented the development of obesity, glucose intolerance, alterations in muscle metabolism, and increased apelin and APJ muscle expression. In vitro, EPA induced apelin expression but also its secretion, suggesting that apelin could be a myokine, and a potential mediator of EPA's beneficial effects in insulin resistance
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Handgraaf, Sandra. "Prévention de l'obésité et du diabète de type 2 par les oestrogènes : rôle des fonctions transactivatrices du récepteur des oestrogènes alpha". Toulouse 3, 2013. http://thesesups.ups-tlse.fr/2315/.
Resumen
Les œstrogènes jouent un rôle crucial pour le maintien de l'homéostasie énergétique et glucidique en activant le récepteur nucléaire alpha des œstrogènes (ERa). L'objectif principal de ce travail de thèse a donc été d'étudier le rôle respectif des 2 fonctions de transactivation (ERaAF-1 et ERaAF-2) qui contribuent à moduler la transcription de très nombreux gènes en réponse à l'activation du ERa. Dans ce but, nous avons utilisé des modèles murins déficients en ERa (ERa-/-), en ERß (ERß-/-), ou spécifiquement invalidés pour les fonctions ERaAF-1 (ERaAF-10) ou ERaAF-2 (ERaAF-20), et soumis à un régime obésogène. Après avoir confirmé le rôle du ERa, nous avons montré que les effets bénéfiques des œstrogènes endogènes et de l'administration d'E2 sur la composition corporelle, la sensibilité à l'insuline et l'homéostasie glucidique sont totalement maintenus dans le modèle ERaAF-10, mais abolis chez les souris ERaAF-20. Ainsi, comme précédemment démontré en termes de protection vasculaire et osseuse, l'action bénéfique des œstrogènes sur la composition corporelle, la sensibilité à l'insuline et la tolérance au glucose s'avère indépendante de la fonction AF-1, mais dépendante de la fonction AF-2 du ERaEstrogens play a crucial role in maintaining energy and glucose homeostasis by activating the nuclear estrogen receptor alpha ( ERa ). However it is essential to better understand the mechanisms of activation. The main objective of this thesis has been to study the roles of two transactivation functions (ERaAF-1 and ERaAF-2) that contribute to modulate the transcription of many genes in response to the activation of ERa. For this purpose, we have developed an experimental approach exclusively in vivo, based on the use of mouse models deficient in ERa (ERa-/-), in ERß (ERß-/-), or specifically invalidated for ERaAF-1 (ERaAF-10) or ERaAF-2 (ERaAF-20) functions, and subjected to an obesogenic diet. After confirming the crucial role of ERa, showing the abolition of the protective effect of oestradiol (E2 ) in ERa-/- mice and not ERa-/-, we showed that the beneficial effects of endogenous estrogen and administration of E2 on body composition, insulin sensitivity and glucose homeostasis are completely retained in the ERaAF-10model, but abolished in ERaAF-20mice. As previously demonstrated in terms of bone and vascular protection, the beneficial actions of estrogen on the body composition, insulin sensitivity and glucose tolerance appears independent function AF-1, but dependent AF -2 of ERa
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Taverna, Mariano Javier. "Rétinopathie diabétique humaine : aspects génétiques et physiopathologiques". Paris 6, 2005. http://www.theses.fr/2005PA066113.
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Normand-Lauzière, François. "Anomalies postprandiales du métabolisme des acides gras libres dans l'évolution naturelle du diabète de type 2". Mémoire, Université de Sherbrooke, 2010. http://hdl.handle.net/11143/5545.
Resumen
Le diabète de type 2 (DM2) représente un fléau qui guette les habitants du continent nord-américain et est en lien avec l'épidémie d'obésité que nous vivons depuis quelques années. Cette pathologie à évolution lente fait intervenir deux éléments physiopathologiques cardinaux, soient la résistance à l'insuline (RI) et la diminution de sécrétion d'insuline en réponse au glucose (GSIS). Ces deux entités mèneront ultimement à l'hyperglycémie chronique par une atteinte directe de la régulation du métabolisme énergétique et de la physiologie de l'insuline. Plusieurs hypothèses de travail ont été mises de l'avant afin de tenter d'expliquer les dysfonctions métaboliques présentes chez ces patients. La surexposition des tissus non-adipeux aux acides gras libres (AGL), la lipotoxicité, est une candidate potentielle à l'identification d'une étiologie liée à la progression naturelle du diabète de type 2. Il est donc très pertinent d'étudier les effets lipotoxiques des AGL chez des sujets non-diabétiques enfants de deux parents diabétiques, qui sont à haut risque de développer cette pathologie. Notre équipe a récemment déterminé que ces sujets présentaient une augmentation de l'apparition des AGL plasmatiques ainsi qu'une augmentation de leur oxydation au cours d'une élévation expérimentales des niveaux d'AGL circulants. En conditions physiologiques, via l'ingestion d'un repas standardisé, les sujets non-diabétiques enfants de deux parents diabétiques, tout comme les sujets diabétiques, montrent une hypertriglycéridémie postprandiale qui n'est pas corrigée lorsque les niveaux de glucose sont contrôlés. De plus, ces sujets à haut risque de développer le DM2 ne se comportent pas comme les sujets diabétiques à ce qui à [i.e. a] trait aux niveaux d'apparition des AGL et de leur oxydation, comme il aurait été attendu. Les sujets diabétiques présentent une nette élévation des niveaux d'apparition et d'oxydation des AGL même si les niveaux de glucose sont corrigés. Ces anomalies semblent fortement associées avec la présence d'une adiposité abdominale chez les sujets DM2. Ces résultats expérimentaux suggèrent donc que les enfants de deux parents diabétiques ne possèdent pas encore les dysfonctions métaboliques qui mèneront ultimement à une surexposition des tissus non-adipeux aux acides gras libres via une augmentation de leur apparition plasmatique.
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Serre, Laurent. "Etude des mécanismes cellulaires et moléculaires responsables de la résistance à l'autoimmunité des souris NOD déficientes en TSSP". Thesis, Toulouse 3, 2015. http://www.theses.fr/2015TOU30019/document.
Resumen
Dans le thymus, la présentation par les cellules stromales thymiques (cellules épithéliales (TEC) ou dendritiques (DC)) de peptides dérivés de protéines du soi associés au complexe majeur d'histocompatibilité de classe II (CMH-II) est un mécanisme essentiel au développement des lymphocytes T CD4 (LT CD4) et à la sélection du répertoire de récepteur à l'antigène (TCR) qu'elles expriment. Ainsi, une interaction de faible intensité entre le TCR exprimé par les thymocytes et les complexes pMHC est nécessaire à la sélection positive des thymocytes alors qu'une interaction de forte affinité conduira à la délétion. L'apprêtement des protéines dans la voie de présentation du CMH-II dépend d'une protéolyse séquentielle impliquant un ensemble de protéases de spécificité relativement imprécise. Ainsi des protéases peuvent promouvoir ou empêcher la génération de certains peptides pouvant se lier aux molécules de CMH-II. La protéase à sérine spécifique du thymus (TSSP) est exprimée dans le thymus par les TEC du cortex et les DC thymiques, mais pas par les DC en périphérie. Différentes études suggèrent que TSSP serait une protéase de la voie de présentation du CMH-II qui limiterait par des mécanismes encore inconnus la présentation de certains antigènes du " soi " dans le thymus et notamment par les DC. Ainsi TSSP limiterait la tolérance au " soi " dans le thymus. Notamment, nous avons montré que les souris NOD déficientes en TSSP (NOD Tssp°) sont résistantes au diabète de type 1 (T1D) corrélé à une délétion accrue de cellules T CD4 spécifiques de certains antigènes associés au T1D. Ainsi, les souris NOD Tssp° sont partiellement tolérantes à S100ß, un antigène des îlots de Langerhans associé au développement du T1D. Afin de mieux comprendre l'impact de la sélection négative sur le répertoire autoréactif, nous avons analysé le répertoire de cellules T CD4 spécifiques de S100ß chez des souris NOD sauvages (WT) et NOD Tssp°. Bien que relativement divers, le répertoire TCRaß présente, dans les deux souches de souris, un biais pour des réarrangements TCRa dominants et publics de faible avidité. Des cellules T CD4 de forte avidité exprimant un répertoire privé sont retrouvées chez les souris NOD WT mais sont sélectivement délétés chez les souris NOD Tssp°. Ainsi, l'augmentation de la disponibilité en antigène favorise la délétion de cellules T de fortes avidité. Parallèlement, nous avons analysé l'effet de l'absence de TSSP sur le développement d'une autre pathologie autoimmune médiée par les cellules T CD4, l'encéphalomyélite autoimmune expérimentale (EAE) induite par le peptide MOG35-55. Les souris NOD Tssp° développent une pathologie moins sévère que les souris sauvage. Cette réduction de sévérité résulte, au moins en partie, d'une diminution de l'avidité et de la fonctionnalité des cellules T CD4 encéphalitogènes spécifiques de MOG35-55. L'ensemble de ces travaux et les études précédentes de notre équipe suggère que TSSP, en régulant négativement la présentation antigénique, empêche la tolérance au soi et ainsi favorise l'émergence d'un répertoire TCR autoréactif de haute avidité pour l'antigène. Dans ce contexte, le maintien de TSSP au cours de l'évolution est surprenant. Néanmoins, l'absence de TSSP entraîne également une réduction de réponse spécifique de certains antigènes du non soi. Ainsi, dans le thymus, TSSP en limitant la tolérance au soi permettrait une diversification du répertoire TCRIn the thymus, the presentation by thymic stromal cells (epithelial (TEC) or dendritic cells (DC)) of peptides derived from self-proteins associated with the major histocompatibility complex class II (MHC-II) is an essential mechanism for the development of CD4 T cells (CD4) and selection of their antigen receptor (TCR) repertoire. Thus, a low intensity interaction between the TCR expressed by thymocytes and pMHC complexes is necessary for the positive selection of thymocytes while a high affinity interaction lead to its deletion. The processing of proteins for MHC-II presentation pathway is dependent of sequential proteolysis involving a set of protease with a relatively imprecise specificity. Proteases can therefore promote or inhibit the generation of certain peptides that can bind to MHC-II molecules. The thymus specific serine protease (TSSP) is expressed in the thymus by cortical TEC and thymic DC, but not by DC in the periphery. Various studies suggest that TSSP is a protease of MHC-II presentation pathway which could limit, by some unknown mechanisms, the presentation of certain self-antigens in the thymus and in particular by DC. Thus, TSSP might limit self-tolerance in the thymus. In particular, we have shown that TSSP-deficient NOD mice (NOD Tssp°) are resistant to type 1 diabetes (T1D) correlated with an increased deletion of CD4 T cells specific for certain antigens associated with T1D. Thus, NOD Tssp° are partially tolerant to S100ß, a Langerhans islet antigen associated with the development of T1D. To better understand the impact of negative selection on the self-reactive repertoire, we analyzed the S100ß-specific CD4 T cells repertoire of NOD wildtype (WT) and NOD Tssp° mice. Although it's relatively diverse, the TCRaß repertoire presents, in both strains of mouse, a bias to low-avidity dominant and public TCRa rearrangements. High avidity CD4 T cells expressing a private repertoire are found in NOD WT mice but are selectively deleted in NOD Tssp° mice. Thus, increasing the availability of antigen promotes high avidity T cells deletion. In parallel, we analyzed the effect of the absence of TSSP on the development of another autoimmune disease mediated by CD4 T cells, the experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) induced by the MOG35-55 peptide. NOD Tssp° mice develop a less severe pathology than WT mice. This reduction of severity results, at least in part, in a decrease of avidity and functionality of encephalitogenic MOG35-55- specific CD4 T cells. Taken together, this work and previous studies from our team suggests that TSSP, by negatively regulating antigen presentation, prevents self-tolerance and thus promotes the emergence of a self-reactive TCR repertoire of high avidity for the antigen. In this context, maintaining TSSP during evolution is surprising. Nevertheless, the absence of TSSP also reduces the specific response against some non-self-antigens. Thus, in the thymus, TSSP by limiting self-tolerance would allow the diversification of the TCR repertoire
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Taveau, Christopher. "Rôle de la vasopressine dans les troubles du métabolisme glucidique : possible impact dans le développement du diabète". Thesis, Paris 6, 2014. http://www.theses.fr/2014PA066211/document.
Resumen
Il est bien établi que la vasopressine (AVP) est élevée dans le diabète tant humain qu'expérimental. Chez l'homme, plusieurs études récentes ont montré une association entre la copeptine (biomarqueur de la sécrétion d'AVP), et la survenue d'un diabète ou d'une hyperglycémie, le syndrome métabolique et l'obésité. Dans l'équipe, nous avons montré une association inverse entre la consommation d'eau (diminue la sécrétion AVP) et le risque de survenue d'hyperglycémie dans la cohorte D.E.S.I.R. Le but de mon projet de thèse a été de déterminer le rôle de l'AVP et de la prise hydrique dans l'homéostasie glucidique chez le rat sain et dans un modèle de rat présentant un syndrome métabolique. L'administration aigüe ou chronique d'AVP augmente la glycémie et cet effet est réversé par un antagoniste des récepteurs V1a. L'activation des récepteurs V1b ne modifie pas l'insulino-sécrétion mais stimule en permanence et de façon modérée la glucagonémie. Ces effets ont été observés sur deux souches différentes de rats sains. Chez le rat Zucker obèse, l'AVP aggrave l'hyperinsulinémie à jeun et l'intolérance au glucose alors que le régime hydraté ne modifie pas la tolérance au glucose mais réduit très fortement la stéatose hépatique ainsi que le contenu hépatique en cholestérol et triglycérides et l'expression des gènes impliqués dans la lipogenèse. En conclusion, ces travaux montrent pour la première fois, que l'AVP dégrade à long terme la tolérance au glucose ; a contrario, un régime fortement hydraté est protecteur. Ces résultats, en accord avec nos données épidémiologiques, démontrent un lien de causalité entre vasopressine/hydratation et désordre du métabolisme glucidiqueIt is well established that vasopressin (AVP) level is high in both human and experimental diabetes. In humans, several recent studies have shown an association between copeptin (biomarker of AVP secretion) and the occurrence of diabetes mellitus or hyperglycemia, metabolic syndrome and obesity. Our team has shown a reverse association between water consumption (decrease AVP secretion) and the risk of hyperglycemia in the general population (D.E.S.I.R cohort). The aim of my thesis was to determine the role of AVP and fluid intake in glucose homeostasis in healthy rats and in a rat model of metabolic syndrome. AVP, administered acutely or chronically in healthy rats, increases glycaemia and this effect is reversed by a V1a receptor antagonist. V1b receptor activation does not influence insulin secretion but stimulates moderately basal glucagon production by the pancreas. These effects were observed in two different healthy strains of rats. In obese Zucker rats, a high AVP level worsens fasting hyperinsulinaemia and glucose intolerance whereas hydration does not affect glucose tolerance but drastically reduces hepatic steatosis, the content of cholesterol and triglycerides in liver and expression of genes involved in hepatic lipogenesis. In conclusion, these studies show for the first time, that AVP aggravates glucose tolerance whereas a highly hydrated diet is protective. These results, in agreement with our epidemiological data, demonstrate a causal link between vasopressin and/or hydration and glucose metabolism disorders
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Sotornik, Richard. "Régulation du flot sanguin dans le tissu adipeux sous-cutané". Thèse, Université de Sherbrooke, 2018. http://hdl.handle.net/11143/11959.
Resumen
Le tissu adipeux sous-cutané (TAsc) est le site préférentiel du stockage postprandial des triglycérides (TG). Quand les capacités d’accrétion sont dépassées, le stockage des TG se fait dans des sites ectopiques du TA et dans des tissus non adipocytaires, par exemple foie et muscles, ce qui entraine de multiples dysfonctionnements dans ces organes et tissus, et permet le développement du syndrome d’insulinorésistance.
Chez les sujets obèses, la période postprandiale est caractérisée par des anomalies métaboliques, immunitaires, hormonales, et également par une diminution importante du flot sanguin dans le tissu adipeux (FSTA) sous-cutané. Ce blocage de la perfusion postprandiale du TA a aussi été montrée chez des individus minces qui avaient de très lourds antécédents familiaux de maladies cardiométabolique (obésité, diabète de type 2, maladies cardiovasculaires). Dans cette thèse, on classifiera ces individus comme « non-répondeurs ». À ce jour, peu d’attention a été accordée à ce phénomène.
L’hypothèse qui sous-tend cette thèse est que les anomalies du FSTA sont innées ou primaires et sont impliquées très tôt dans le développement de la résistance à l’insuline (RI), du diabète de type 2 et du syndrome métabolique.
Le but de notre recherche était donc de vérifier si les altérations du FSTA sont présentes chez les personnes saines et minces, mais à très haut risque de développer une RI ou une maladie cardiométabolique. Nous avons aussi cherché à déterminer les facteurs liés à la non-réponse. Pour cela il nous a fallu explorer certains facteurs hormonaux impliqués dans la régulation du FSTA.
Nos résultats montrent que le FSTA est très diminué, à jeun et en postprandial, chez les sujets à haut risque de maladies cardiométaboliques mais encore minces et métaboliquement sains, sans RI. Nous avons aussi montré, pour la première fois, l’effet vasodilatateur du peptide intestinal vasoactif (VIP) dans le TAsc, tout comme le rôle stimulant du système cholinergique dans la régulation postprandiale du FSTA. Cependant, aucun de ces facteurs ne participe au dysfonctionnement du FSTA postprandial chez les non-répondeurs. Des taux répétés de TG plus élevés chez les non-répondeurs et l’association du FSTA avec certains indices de la RI décrits dans la littérature suggèrent que l’altération du métabolisme lipidique suite à la diminution du FSTA puisse servir de médiateur à la détérioration de la sensibilité à l’insuline.Abstract : Subcutaneous adipose tissue (SCAT) is the preferential site of triacylglycerols (TAG) postprandial disposal. When the buffering capacity of SCAT for lipids is exceeded, TAG are disposed in ectopic adipose tissue depots and in non-adipose tissues, such as liver and muscles. Consequently, multiple dysfunctions of these organs and tissues develop including insulin resistance (IR). In obese people, the postprandial period is characterized by metabolic, immune and hormonal alterations, but also by severely altered adipose tissue blood flow (ATBF). Nevertheless, significant alteration of postprandial ATBF was also found in lean individuals with highly positive familiar history of cardiometabolic diseases (obesity, type 2 diabetes, cardiovascular diseases). In the thesis, we term them as "non-responders". Up to date, little attention has been payed to this phenomenon. The underlying hypothesis of this thesis is that alterations in ATBF are inborne or very early and that they participate on the development of IR, type 2 diabetes and metabolic syndrome. Consequently, the aim of our research was to verify if the alterations in ATBF are present in healthy, normal-weight subjects, but at very high risk for development of IR or cardiometabolic diseases. Simultaneously, we searched for factors linked with nonresponsiveness phenomenon. To do this, we examined some hormonal factors in ATBF regulation. Our results confirm the presence of altered fasting and postprandial ATBF in at highrisk subjects for cardiometabolic diseases, but still lean and metabolically healthy, without IR. For the first time, we have also demonstrated the role of cholinergic system in postprandial ATBF regulation, and vasodilatory effect of vasoactive intestinal peptide (VIP) in SCAT. However, none of these factors takes part in postprandial ATBF dysfunction in non-responders. Higher TAG levels repeatedly found in non-responders and the association of ATBF with some indices of insulin sensitivity described in the literature suggest that alteration of lipid metabolism as a result of low ATBF may mediate deterioration of insulin sensitivity.
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Grenier-Larouche, Thomas. "Implication du stress du réticulum endoplasmique dans l'intolérance aux lipides observée dans le diabète de type 2". Mémoire, Université de Sherbrooke, 2012. http://hdl.handle.net/11143/6310.
Resumen
Le développement de l'intolérance au glucose et du diabète de type 2 (DT2) est associé à l'augmentation d'apparition des acides gras non-estérifiés (AGNE) en circulation et à la réduction du stockage des acides gras alimentaires dans les tissus adipeux blancs. Ceci mène à une augmentation des flux lipidiques vers les tissus maigres, conduisant à l'accumulation de métabolites toxiques tels que les glycérolipides, les céramides et les acylcarnitines, qui peuvent induire l'insulino-résistance. D'autre part, le stress du réticulum endoplasmique (RE) est induit suite à une surexposition aux AGNE ainsi qu'une lipogenèse de novo trop active. Cet ouvrage a pour objectif d'étudier les effets d'un traitement au 4phénylbutyrate (4-PBA), un chaperon chimique connu pour augmenter la fonction du RE et prévenir l'induction du stress du RE, sur la sensibilité à l'insuline, la régulation des flux d'AGNE ainsi que leur métabolisme tissulaire. L'hyperinsulinémie, la résistance à l'insuline, l'hypertriglycéridémie et la stéatose hépatique présentes chez les rats sous diète riche en gras et en fructose (high-fat, high-fructose) associé à l'injection d'une petite dose de streptozotocin (rats HFHFS) ne sont pas renversées par le 4-PBA, même si ce traitement réduit la glycémie à jeun tant chez les rats contrôles que les rats diabétiques. Le 4-PBA accélère à la fois l'apparition systémique et la clairance des AGNE. De plus, il normalise l'augmentation du captage fractionnel et le métabolisme non-oxydatif des AGNE par le muscle squelettique. Le 4-PBA augmente l'oxydation hépatique des AGNE et conduit à une augmentation de l'expression génique de Srebpf1 . Les animaux traités présentent une augmentation du captage fractionnel des AGNE par les tissus adipeux sous-cutanés (TASC) malgré que la taille adipocytaire de ce dépôt soit plus importante que celle des animaux contrôles. In vitro, le traitement avec des chaperons chimiques augmente la fonction du RE et inhibe la différenciation des précurseurs adipocytaires. D'autre part, le traitement au 4PBA, mais pas à l'acide tauro-ursodeoxycholique (TUDCA), stimule le captage des acides gras par les adipocytes matures.En dépit de l'amélioration de la glycémie à jeun, le 4-PBA conduit à une augmentation de la lipogenèse hépatique, à l'augmentation des flux systémiques d'AGNE et au remodelage hypertrophique du TASC et n'améliore pas la sensibilité à l'insuline systémique dans un modèle nutritionnel de DT2.
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Barros, Monteiro Janice. "Déterminants génétiques de la résistance à l'insuline et du diabète sucré : exploration par SNP (single nucleotide polymorphism) de la calpai͏̈ne-10 et d'autres gènes candidats dans la population amazonienne du Brésil". Montpellier 1, 2004. http://www.theses.fr/2004MON1T016.
Resumen
L'IDENTIFICATION DES SNP (SINGLE NUCLEOTIDE POLYMORPHISM) DANS LE GENOME HUMAIN ET LA NOUVELLE UTILISATION DES CARTES GENETIQUES DENSES BASEES SUR DES SNP ET LE DESEQUILIBRE DE LIAISON DANS UNE POPULATION ONT APPORTE UN PROGRES REMARQUABLE DANS L'EXPLORATION DES GENES CANDIDATS POUR LES MALADIES COMPLEXES POLYGENIQUES ET MULTIFACTORIELLES. AFIN D'IDENTIFIER DES NOUVEAUX MODELES POPULATIONNELS POUR L'ETUDE DE LA GENETIQUE DE LA RESISTANCE A L'INSULINE OU DU DIABETE SUCRE, NOUS AVONS EXPLORE LES SNP ET LA STRUCTURE HAPLOTYPIQUE DE LA CALPAINE-10 (CLPN-10) DANS LA POPULATION D'AMAZONIE (BRESIL). CE GENE, LOCALISE SUR LE LOCUS CANDIDAT DU DIABETE DE TYPE 2 (DT2) DU Chr 2q37. 3, A ETE DECOUVERT DANS LA POPULATION DE MEXICAINS AMERICAINS (MIM 125853) ET, DEPUIS, LES RESULTATS D'ASSOCIATION GENETIQUE DANS D'AUTRES POPULATIONS SONT RESTES CONTRADICTOIRES. LA POPULATION AMAZONIENNE A ETE COMPOSEE DE SUJETS DE POIDS NORMAL, APPAREMMENT SAINS (n=44), DES SUJETS OBESES (n=77) OU ATTEINTS PAR DT2 (n=102). LE GENOTYPAGE DES SNP A ETE REALISE PAR SEQUENCAGE DE L'ADN GENOMIQUE (ABI 373 A), LA DIGESTION ENZYMATIQUE DES PRODUITS PCR ALLELE- SPECIFIQUE OU LA MS-PCR (MUTAGENICALLY SEPARATED-PCR). LES HAPLOTYPES COMPLEXES ONT ETE RECONSTRUITS DANS LA POPULATION PAR LE PROGRAMME PHASE ALORS QUE L'ASSOCIATION GENETIQUE ET LA CORRELATION GENOTYPE/PHENOTYPE ONT ETE TESTEES RESPECTIVEMENT PAR REGRESSION LOGISTIQUE OU ANOVA. UN PREMIER TRAVAIL A EU COMME BUT DE COMPARER LES HAPLOTYPES DE LA CLPN10 DANS LES POPULATIONS AMAZONIENNE (MANAUS) ET D'EXTRACTION EUROPEENNE (MONTPELLIER). LE CRIBLAGE DE 5 SNP, UCSNP -45 (a/c), -44 (c/t), -43 (g/a), -19 (3/2) ET -63 (c/t), A PERMIS LA RECONSTRUCTION DE 15 HAPLOTYPES DANS LES DEUX POPULATIONS. L'HAPLOTYPE ANCESTRAL AFRICAIN h2, (CORRESPONDANT A L'HAPLOGROUPE 112 DECRIT CHEZ LES MEXICAINS AMERICAINS) A ETE PREVALENT DANS LA POPULATION AMAZONIENNE PAR RAPPORT AUX EUROPEENS (P < 0. 0001), MAIS A DES FREQUENCES ALLELIQUES EQUIVALENTES (q=0. 15 et 0. 17) ENTRE LES POPULATIONS DECLAREES NOIRES ET L'ENSEMBLE DE LA POPULATION METISSEE (MULLATOS) BRESILIENNE. CET HAPLOTYPE h2 A ETE ASSOCIE A L'OBESITE, ALORS QUE DEUX AUTRES HAPLOTYPES (h9 ET h3) SE SONT MONTRES PROTECTEURS. UN AUTRE HAPLOTYPE PATHOGENE (h6), PLUS PREVALENT DANS LA POPULATION NOIRE, A ETE ASSOCIE A L'INTOLERANCE GLUCIDIQUE. BASE SUR CES DONNEES, UN DEUXIEME TRAVAIL A EU COMME OBJECTIF D'EXPLORER L'ASSOCIATION POSSIBLE AU DT2. UN GROUPE DE 102 PATIENTS AVEC DT2 A ETE COMPARE A UN GROUPE TEMOIN (n=93) AVEC DES DEGRES COMPARABLES D'OBESITE. LA POPULATION ATTEINTE PAR DT2 A ETE CARACTERISEE PAR UNE FAIBLE PREVALENCE DE L'HAPLOTYPE h2 (P < 0. 0001), UNE AUGMENTATION DE LA PREVALENCE DE L'HAPLOTYPE h3 (D'ORIGINE EUROPEENNE) ET h9, AINSI QUE PAR UNE PLUS HAUTE PREVALENCE DE L'HAPLOTYPE h6 (P < 0. 05). CES RESULATS SUGGERENT QUE LES HAPLOTYPES DE CE GENE ONT UNE IMPORTANTE VALEUR DIAGNOSTIQUE POUR L'OBESITE OU LE DT2 MAIS QUE CE LOCUS (CLPN10) PRESENTE UNE FORTE COMPOSANTE GEOGRAPHIQUE ET DIVERSITE ETHNIQUE. LA COMPOSITION ETHNIQUE D'UNE POPULATION OU LES DONNEES DEMOGRAPHIQUES APPARAISSENT COMME D'IMPORTANTS DETERMINANTS POUR L'ETUDE D'ASSOCIATION GENETIQUE DANS LES MALADIES COMPLEXES. LA POPULATION D'AMAZONIE, ISSUE D'UN MELANGE DIRECTIONNEL ENTRE LES POPULATIONS NATIVES AMERINDIENNES ET EUROPEENNES (NOTAMMENT PORTUGAISES) AINSI QUE L'ADDITION DES POPULATIONS AFRICAINES ENTRE LE 16e ET 19e SIECLE, PEUT REPRESENTER UN MODELE EXCEPTIONNEL D'ETUDE GENETIQUE DU DIABETE SUCRE OU DE L'OBESITE, AYANT DES CONSEQUENCES NON SEULEMENT SUR LA COMPREHENSION DE DETERMINANTS GENETIQUES DE CES DEUX AFFECTIONS FREQUENTES, MAIS EGALEMENT SUR L'ETAT DE SANTE DE CETTE REGION DU BRESIL QUI COMME D'AUTRES POPULATIONS DU MONDE SE TROUVE EXPOSEE AU RISQUE CROISSANT DE MALADIES METABOLIQUES ET CARDIOVASCULAIRES.
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Muñoz-Bellili, Naïma. "Identification de gènes associés à la prédisposition au diabète de type 2 et à l'insulino résistance : étude prospective D.E.S.I.R : exploration des systèmes rénine-angiotensine-aldostérone et kininogène kallicréine kinines dans la susceptibilité au diabète de type 2, hypertension et syndrome métabolique". Paris 7, 2010. http://www.theses.fr/2010PA077035.
Resumen
Le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) et le système kallicréine-kinine (SKK) jouent un rôle important dans la fonction rénale par une action autocrine ou paracrine locale. Les études prospectives sur de grandes population sont exemptes des biais des études transversales ou cas-témoins. Notre but, est d'évaluer l'impact de deux polymorphismes -344T>C et 3097G>A du gène CYP11B2 et analyser l'impact de deux polymorphismes -58 T>C et -2717 T>C du gène BDKRB2, sur la prévalence et l'incidence d'HTA, de DT2 et du SM, dans une cohorte issue de la population générale, suivis de 1994 à 2003 - l'étude D. E. S. I. R. Le génotypage a été réalisé par la méthode TaqMan. Nos résultats montrent une association significative entre le polymorphisme 3097 G>A de CYP11B2 et l'incidence d'HTA. Le risque de devenir hypertendu est réduit chez les homozygotes AA. Il y a un risque diminué de l'allèle -344C et la prévalence d'HTA chez les femmes. Il y a une association significative des deux polymorphismes de CYP11B2 avec l'incidence du DT2 chez les hommes. Le risque d'avoir un DT2 chez les homozygotes -344CC est augmenté tandis que les homozygotes 3097AA seraient protégés de la survenue d'un DT2. En ce qui concerne le SM, on retrouve un effet significatif chez les hommes avec le polymorphisme 3097 G>A. Les hommes homozygotes 3097AA seraient également protégés lors de la survenue d'un SM. Dans une seconde étude, nos résultats montrent une association significative entre le variant -58 OT de BDKRB2 et la prévalence et l'incidence du DT2. L'allèle -58 C de BDKRB2 protège du DT2. Nous avons observé une interaction significative entre les variants -58 C> T de BDKRB2 et I>D de \'ACE dans leur association avec le DT2. L'incidence du DT2 est plus élevée chez les porteurs de la combinaison -58 TT / ACE DD. En conclusion, la variabilité des gènes du SRA est associée à la survenue du DT2, à l'HTA et au SM, avec une différence selon le sexe. La variabilité des gènes du SKK est associée au DT2 chez des sujets sainsThe Renin-angiotensin-aldosterone System and kininogene kallicreine kinines play an important role in the renal fonction by autocrine or paracrine local action. The prospective studies on a large population are free of biases of cross-sectional studies or case-control. Our aims is to assess the impact of two polymorphisms - 344 T > C and 3097G > A of CYP11B2 gene, and to analyze the impact of two polymorphisms - 58 T > C and -2717 T > C of BDKRB2 gene, on prevalence and incidence of HT A, T2D and MS, in an issue of general population and tracks from 1994 to 2003 - D. E. S. I. R. Study. The genotyping was carried out by TaqMan. Our results show a significant association between the polymorphism 3097 G > A of CYP11B2 and the incidence of HT A, Risk for incident HT was reduced with the AA genotype of 3097 G>A, The prevalence of HT was lower in women carrying the C allele of-344 T>C. In men, incident T2D was associated with both polymorphisms, for the 3097 G>A: the AA genotype was associated with a lower risk. In men, incident MetS was associated with 3097 G>A, men AA was protect. Significant relationships between BDKRB2 -58 OT genotypes and prevalence and incidence of T2D were found. We noted t significant interaction between the -58 C> T and the ACE I>D in their association with T2D with subjects carrying the TT/DD genotype combination having the highest percentage of new-onset diabetes. The C-allele of the BDKRB2 -58 OT had a protective effect for T2D. In conclusion, variability of genes of the SRA is associated with the onset of the DT2, the HTA and metabolic syndrome, with a difference by gender. The variability of the SKK genes is associated with the DT2 in healthy people
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Vella, Roxane. "Une exposition à l'ozone induit une insulino-résistance via un stress oxydant systémique et un stress du réticulum endoplasmique musculaire : pollution à l'ozone et diabète de type 2 : peut-on imaginer une origine environnementale aux maladies métaboliques ?" Thesis, Lyon 1, 2013. http://www.theses.fr/2013LYO10176.
Resumen
Des études épidémiologiques récentes suggèrent que certains polluants atmosphériques jouent un rôle dans le développement et la progression de l'insulino-résistance, associée au diabète de type 2. L'ozone, un polluant photochimique majeur des zones urbaines, est associé t à des concentrations augmentées de glucose et d'insuline plasmatiques à jeun, cependant de nombreux aspects de cette association restent à élucider. En utilisant une concentration réaliste, représentative des pics de pollution (0,8 ppm), nous avons démontré que l'exposition de rats à de l'ozone induit une insulino-résistance systémique et un stress oxydant, associé à un stress du réticulum endoplasmique (RE), une activation de JNK et donc, une perturbation du signal insulinique dans le muscle. Les lavages broncho-alvéolaires réalisés chez des rats exposés à l'ozone, reproduisent ces effets sur des myotubes C2C12, suggérant que des médiateurs pulmonaires toxiques sont responsables de ce phénotype. Des prétraitements avec le chaperon chimique acide 4-phénylbutyrique, l'inhibiteur de JNK SP600125, ou l'antioxydant N-acétylcystéine préviennent l'insulino-résistance, démontrant que l'ozone induit séquentiellement un stress oxydant, un stress du RE et une activation de JNK, entraînant une perte de la sensibilité à l'insuline dans le muscle. Notre étude est la première à montrer que la pollution à l'ozone provoque le développement de l'insulino-résistance, suggérant qu'elle pourrait accélérer la progression du diabète. Nous proposons ainsi un mécanisme liant exposition à des polluants et augmentation de l'incidence des maladies métaboliquesA growing body of evidence suggests that exposure to traffic-related air pollution is a risk factor for type 2 diabetes. Ozone, a major photochemical pollutant in urban areas, is negatively associated with fasting glucose and insulin concentrations but most aspects of this association remain to be elucidated. Using an environmentally realistic concentration (0.8 ppm), we demonstrated that exposition of rats to ozone induced whole body insulin resistance and oxidative stress, with associated endoplasmic reticulum (ER) stress, JNK activation and disruption of insulin signaling in skeletal muscle. Bronchoalveolar lavage fluids from ozone-treated rats reproduced this effect in C2C12 myotubes, suggesting that toxic lung mediators were responsible for the phenotype. Pre-treatments with the chemical chaperone 4-phenyl butyric acid, the JNK inhibitor SP600125 or the antioxidant N-acetylcysteine alleviated insulin resistance, demonstrating that ozone sequentially triggered oxidative stress, ER stress and JNK activation to impair insulin signaling in muscle. This study is the first to report that ozone plays a causative role in the development of insulin resistance, suggesting that it could boost the development of diabetes. We therefore provide a potential mechanism linking pollutant exposure and the increased incidence of metabolic diseases
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Berthou, Flavien. "La désensibilisation croisée des voies de signalisation de la leptine et de l'insuline au niveau central : lien possible entre leptino- (obésité) et insulino-résistance (diabète de type 2)". Paris 11, 2009. http://www.theses.fr/2009PA11T108.
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Lacerte, Guillaume. "Impacts différentiels des changements de la distribution d'adiposité sur les variations de résistance à l'insuline et d'adiponectine chez des jeunes adultes avec un poids normal sur une période de 4 ans". Mémoire, Université de Sherbrooke, 2014. http://hdl.handle.net/11143/6320.
Resumen
Contexte : Malgré l’ampleur du problème de l’obésité, les données scientifiques concernant les premières étapes de son développement chez les jeunes adultes restent insuffisantes. Le but de ce mémoire est d'explorer prospectivement si l’augmentation de résistance à l’insuline liée au gain de poids et la diminution d’adiponectine liée à l’adiposité abdominale observées chez des sujets plus âgés ou déjà obèses se produisent chez des jeunes adultes en santé en situation normopondérale lorsqu’ils prennent du poids à l’intérieur d'un intervalle "normal" d'indice de masse corporelle (IMC). Structure : La recension des écrits explore la littérature sur des points importants pour la compréhension de notre sujet et les principes rationnels qui supportent notre problématique et notre hypothèse: l’augmentation de la prévalence de l’obésité dans la population et ses liens avec le diabète de type 2 et d'autres maladies chroniques, les effets du gain de poids seul (indépendant du statut pondéral) et ses liens avec le diabète de type 2 et d'autres maladies chroniques, la situation particulière du gain de poids chez les jeunes adultes, la physiologie de l’insuline et les liens entre la résistance à l’insuline et le gain de poids et, finalement, la physiologie de l’adiponectine et ses liens avec la santé métabolique et le gain de poids sous forme d’adiposité abdominale. La section résultats présente l’article qui a été publié et ses résultats: dans une population de jeunes adultes, des variations modestes dans les niveaux d'adiposité à l’intérieur du spectre de poids "normal" sont significativement associées à une augmentation de la résistance à l’insuline et un gain de poids au niveau abdominal a tendance (non significatif après ajustements) à être lié à une diminution des niveaux d'adiponectine circulants. La section discussion met en perspective les résultats par rapport à ce qui est actuellement connu dans la littérature, en particulier chez une population de jeunes adultes. Contribution : Ce mémoire contribue à ajouter à la somme des connaissances sur les effets métaboliques d’un gain de poids modeste chez des participants jeunes et normopondéraux. Il offr aussi de façon prospective de l’information de plus sur les effets délétères du gain de poids sur la sensibilité à l’insuline et sur les fonctions endocrines du tissu adipeux, comme la production d'adiponectine.
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Marcotorchino, Julie. "Effet protecteur de la vitamine D sur l'obésité et les désordres physiologiques associés". Thesis, Aix-Marseille, 2012. http://www.theses.fr/2012AIXM4332.
Resumen
Le tissu adipeux blanc n'est pas un simple réservoir énergétique, il secrète également de nombreuses molécules appelées adipokines. En condition basale, les adipokines participent à l'homéostasie générale en permettant la régulation de diverses fonctions et voies métaboliques. Au cours du développement de l'obésité, la physiologie du tissu adipeux est fortement perturbée. Cela se traduit par des dysfonctionnements parmi lesquels l'établissement d'un état inflammatoire chronique à bas bruit. Ces perturbations au sein du tissu adipeux concourent à la dysrégulation de l'expression des adipokines, conduisant à un dysfonctionnement de certaines voies métaboliques, au niveau adipocytaire mais aussi au niveau systémique ce qui aboutit à un état d'insulino-résistance pouvant déboucher sur le développement d'un diabète de type 2. De nombreuses études épidémiologiques montrent qu'une carence en vitamine D est associée à diverses pathologies telles que certains cancers, certaines maladies auto-immunes ou maladies cardiovasculaires. Par ailleurs, il existe une corrélation inverse entre les taux plasmatiques de 25(OH)D et la prévalence de l'obésité, de l'hypertension artérielle, et du diabète de type 2. Cependant, le lien de causalité entre carence en vitamine D et obésité n'est à ce jour pas clairement démontré. Le but de cette thèse est donc de mieux comprendre le lien qui existe entre carence en vitamine D, obésité et désordres physiologiques associésWhite adipose tissue is not a simple energy reservoir, it also secretes several molecules called adipokines. In standard conditions, adipokines are involved in general homeostasis permitting the regulation of numerous functions and metabolic pathways. During the development of obesity, adipose tissue physiology is severely disrupted. This results in dysfunction such as low-grade inflammatory status. The accumulation of these disturbances within adipose tissue generates a dysregulation of adipokines secretion. This will have for consequences a failure of some metabolic pathways resulting in insulin-resistant state leading to type 2 diabetes. Several epidemiological studies show a link between vitamin D deficiency and numerous pathologies like cancers, immunity deseases or cardiovascular deseases. In addition, there is an inverse correlation between plasma levels of 25(OH)D and the prevalence of obesity, hypertension and type 2 diabetes. However, the link between vitamin D deficiency and obesity is not well established. The aim of this thesis is to better understand the link between vitamin D deficiency, obesity and physiological disorders associated. For this purpose, we have evaluated vitamin D effects on adipose tissue and adipocyte biology (inflammation, glucose uptake) and subsequently effects of vitamin D supplementation on diet-induced obesity. In a first study in vitro, we have showed an anti-inflammatory effect of vitamin D on adipocyte. This effect appears to be VDR-dependant and implies a modulation of NFκB signaling pathway. This study could partly explain le link between vitamine D deficiency and low-grade inflammation associated with obesity
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Maimaitiming-Madani, Suliya. "Contribution du système des peptides natriurétiques à la prédisposition génétique au syndrome d'insulino-résistance et au diabète de type 2 dans la population française : études prospectives D.E.S.I.R. et DIABHYCAR". Paris 7, 2010. http://www.theses.fr/2010PA077040.
Resumen
Le système des peptides natriurétiques joue un rôle important dans le métabolisme lipidique et dans la régulation de la pression artérielle. Notre étude a été réalisée dans le but de mieux connaître les implications des polymorphismes du locus NPPA-NPPB dans le syndrome métabolique, les phénotypes intermédiaires de ce syndrome, la pression artérielle, le risque de survenue de l'hyperglycémie et le taux du BNP plasmatique dans une cohorte issue de la population générale française avec un suivi longitudinal de 9 ans, l'étude DESIR. Nous avons également étudié les associations de ces polymorphismes avec la pression artérielle et les complications vasculaires du diabète de type 2 dans une population de diabétique de type 2, la cohorte DIABHYCAR. Une étude de réplication avec 7 populations internationales a également été réalisée. Nos résultats montrent que les polymorphismes du locus NPPA-NPPB sont associés au syndrome métabolique, à plusieurs phénotypes intermédiaires de ce syndrome, à la survenue de l'hyperglycémie, à un taux dé BNP plasmatique et à la pression artérielle dans l'étude DESIR, et sont associés à la pression artérielle dans l'étude DIABHYC AR. Ils ne sont pas associés aux complications vasculaires. En conclusion, les variations génétiques du locus NPPA-NPPB sont capables de modifier le taux du BNP plasmatique et ils sont associés ai syndrome métabolique, aux phénotypes intermédiaires de ce syndrome, à la survenue de l'hyperglycémie et à la pression artérielle. Nous suggérons que les associations entre ces polymorphismes et les variables phénotypiques n'entraînent pas obligatoirement de manifestations cliniquesThe natriuretic peptides System plays an important role in lipid metabolism and in blood pressure regulation. We evaluated the effect of polymorphisms at NPPA-NPPB locus in the metabolic syndrome, the intermediate phenotypes of this syndrome, the blood pressure, the risk of the hyperglycemia and the BNP plasma concentrations in a nine-year follow-up study in a general population in France, the cohort: DESIR. We also studied the associations of these polymorphisms with the blood pressure and the vascular complications of the type 2 diabetes in DIABHYC AR study. A replication study with 7 international populations was also carried out. Our results shown that the polymorphisms at NPPA-NPPB locus were associated with the metabolic syndrome, with several metabolic syndrome related traits, with the risk of hyperglycemia, with BNP plasma concentrations and the blood pressure in the DESIR study, and were associated with the blood pressure in DIABHYCAR study. There was no significant association with the vascular complications. In conclusion, the genetic variations at NPPA-NPPB locus were able to modify the BNP plasma levels and they were associated with the metabolic syndrome, the intermediate phenotypes of this syndrome, the hyperglycemia risk and the blood pressure. We suggest that even replicated and biologically plausible genetic association ?studies based or surrogate markers do not easily translate into clinically meaningful prognosis
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Yepmo, Mélissa. "Signature unique de l’ARN circulaire dans les muscles squelettiques humains de différentes sensibilités à l’insuline". Electronic Thesis or Diss., Strasbourg, 2023. http://www.theses.fr/2023STRAJ109.
Resumen
Les ARN circulaires désignent une classe d'ARN non codants qui se caractérisent par une structure en boucle fermée de manière covalente. Sur le plan fonctionnel, ils peuvent agir sur la physiologie cellulaire en inhibant les microARN et en régulant l'expression des gènes et des protéines. La fonction émergente de ces ARNc n'est pas entièrement comprise, mais des études initiales ont récemment montré que les ARNc sont impliqués dans la régulation de la sécrétion d'insuline. A travers ces travaux, nous avons cherché à identifier les ARNc dans le muscle squelettique au niveau des fibres glycolytiques et oxydatives de patients sains ou atteints de diabète de type 2. Nos résultats ont démontré une signature unique en ARN circulaire non seulement en fonction du statut (sain ou DT2) mais aussi en fonction du type de fibres musculaires (triceps ou soleus). Notre étude a pu mettre en évidence pour la première fois un nouveau moyen de régulation de l’expression des gènes et des protéines, indépendamment de ce qui est déjà connu au niveau du muscle squelettique. Ces résultats permettent l’identification de nouveaux acteurs impliqués dans le développement du diabète de type 2 avec l’identification potentielle de nouvelles cibles thérapeutiquesCircular RNAs are a class of non-coding RNAs characterized by a covalently closed loop structure. Functionally, they can act on cell physiology by inhibiting microRNAs and regulating gene and protein expression. The emerging function of circRNAs is not fully understood, but initial studies have recently shown that they are involved in the regulation of insulin secretion. In this work we tried to identify circRNAs in skeletal muscle at the level of glycolytic and oxidative fibers in healthy and type 2 diabetic patients. Our results showed a unique circular RNA signature not only as a function of status (healthy or T2DM) but also as a function of muscle fibre type (triceps or soleus). For the first time, our study has been able to identify a new way of regulating gene and protein expression independently of what is already known in skeletal muscle. These results allowed us to identify new key molecules involved in the development of type 2 diabetes, with the potential to identify new therapeutic targets
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Badin, Pierre-Marie. "Étude du rôle des lipases musculaires dans la régulation du métabolisme des lipides et de la sensibilité à l'insuline". Toulouse 3, 2013. http://thesesups.ups-tlse.fr/2068/.
Resumen
Mon travail de thèse à été axé sur l'étude le la lipolyse musculaire. Nous avons notamment étudié son impact sur la sensibilité à l'insuline ainsi que sur la régulation du métabolisme lipidique et oxydatif. Nous avons pu montrer que l'expression musculaire de l'adipose triglycéride lipase (ATGL), enzyme limitante de la lipolyse, était corrélée négativement avec la sensibilité à l'insuline dans une cohorte de personnes de poids normal, obèses et diabétiques. Afin d'identifier l'impact de cette augmentation d'expression de l'ATGL musculaire nous avons surexprimé la protéine dans des myocytes primaires humains. La signalisation ainsi que la sensibilité à l'insuline étaient diminuées dans ces cellules. Nous avons pu établir que ceci passait par une augmentation de la production de diacylglycérols (DAG) et l'activation de protéines kinases C (PKC) connus pour phosphoryler négativement l'insulin receptor substrate 1. Pour compléter ce travail nous avons étudié dans un modèle murin soumis à un régime riche en graisse, s'il existait une détérioration de l'expression des lipases associée à la perte de sensibilité à l'insuline. Nous avons ainsi pu montrer que le régime hyper lipidique entrainait un déséquilibre de la lipolyse musculaire avec une augmentation de l'expression de comparative gene identification 58 (CGI-58) (co-activateur de l'ATGL) et une baisse de la phosphorylation activatrice de la lipase hormono-sensible en sérine 660. Ceci était associé à une augmentation de l'activation des PKC-? et -e et à une accumulation de DAG. En parallèle, nous avons étudié la fonction de CGI-58 dans le muscle squelettique. Pour cela nous avons réalisé des expériences de surexpression ou d'extinction de CGI-58 dans des myocytes. Nous avons montré que, comme dans l'adipocyte, CGI-58 était un co-activateur de l'ATGL dans le muscle squelettique. De façon intéressante, nous avons également observé que la diminution de la lipolyse, résultant de l'extinction de CGI-58, passait par une diminution de l'oxydation des lipides et une hausse de celle des glucides. Ces effets pourraient s'expliquer par la baisse de l'expression de la pyruvate dehydrogenase kinase 4. Cette baisse d'expression est du dans notre modèle à une diminution de l'activation de peroxysome proliferator-activated receptor bêta/d par les acides gras de la lipolyse. Ces travaux ont montré pour la première fois un lien causal entre une dérégulation de la lipolyse musculaire et l'insulino-résistance. Nos données participent également à l'élargissement des connaissances existantes sur le contrôle physiologique et moléculaire de la lipolyse musculaireDuring my PhD thesis, we studied the pathophysiological link between skeletal muscle lipolysis and insulin-resistance. We also evaluated the role of skeletal muscle lipolysis in the regulation of lipid and oxidative metabolism. We have shown that the expression of adipose triglyceride lipase (ATGL) in skeletal muscle, a limiting enzyme of lipolysis, was negatively correlated with insulin sensitivity in a cohort of lean, obese and type 2 diabetic subjects. To study the effect of ATGL up-regulation on insulin sensitivity, we next over-expressed ATGL in human primary myocytes. Insulin-sensitivity and signaling were both reduced. We also showed that these effects were dependant on diacylglycerol (DAG) production and protein kinase C (PKC) activation. PKC are known to inhibit insulin receptor substrate 1 by serine phosphorylation. We next studied, in a murine mouse model, the effect of high fat feeding on insulin resistance and skeletal muscle lipase expression. We have shown an increase of comparative gene identification 58 (CGI-58) expression (a co-activator of ATGL) and a decrease of hormone sensitive lipase phosphorylation on its activating residue at serine 660. This deregulation of lipolysis was associated with a strong increase of total DAG concentration and PKC ? and e membrane translocationin skeletal muscle. In parallel to this work, we studied the metabolic role of CGI-58 in skeletal muscle through overexpression and knockdown studies in primary human myocytes. We have shown that CGI-58 is a co-activator of ATGL in skeletal muscle. Moreover we observed during the knockdown of CGI-58 a decrease of lipid oxidation and an increase of glucose oxidation. These effects were partly explained by the down-regulation of pyruvate dehydrogenase kinase 4 expression. These effects were mostly mediated by a decrease of peroxysome proliferator-activated receptor beta/d activation by fatty acid from lipolysis. Finally our work shows for the first time a pathophysiological link between lipases deregulation and insulin-resistance in skeletal muscle. These data also significantly contribute to a better understanding of the molecular and physiological regulation of skeletal muscle lipolysis
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Ben, Amara Nisserine. "Evaluation du statut en micronutriments lipophiles au cours de l'obésité : relation avec l'inflammation et l'insulino-résistance". Thesis, Aix-Marseille, 2013. http://www.theses.fr/2013AIXM5053.
Resumen
L’obésité s’accompagne d’un état inflammatoire chronique qui joue un rôle délétère.Cet état associé à l’obésité été impliqué dans le développement de complications métaboliques:insulino-résistance et DT2.Chez les obèses,le TA est un site de production de médiateurs pro et/ou anti-inflammatoires, des adipokines.Les modifications et changements de style de vie et les approches thérapeutiques sont privilégiés pour lutter contre l’obésité.Toutefois,les approches préventives ne doivent pas être négligées,des études épidémiologiques ont mises en évidence une corrélation entre obésité et carence en micronutriments.Par ailleurs,il existe une corrélation inverse entre micronutriments lipophiles et caroténoïdes et la prévalence de l’obésité et du DT2.Le but de cette thèse est de comprendre le lien qui existe entre carence en micronutriments,obésité et complications associés.Une étude clinique transversale a été réalisée chez des obèses non diabétiques.Les résultats nous ont permis de montrer qu’il existe une association positive entre b-carotène et sensibilité à l'insuline chez l'obèse,effet pouvant être lié à une modulation de l'expression de certaines adipokines dont l'adiponectine qui est indépendamment associée à la concentration plasmatique en b-carotène.Une étude préclinique a été menée, dont l'objectif évaluer l'impact de la teneur en vitamines alimentaires sur la prise de poids et l'insulino-sensibilité.Des souris ont été soumises à un régime hypovitaminé.A 10 semaines,ce régime favorise la prise de masse grasse,modifie la sensibilité à l'insuline,en agissant au niveau du métabolisme lipidique hépatique,via une diminution des capacités oxydativesObesity is associated with chronic inflammatory condition that plays a deleterious role.This inflammatory state associated with obesity was involved in the development of metabolic complications : insulin resistance and T2DM.Obese, AT is a site for the production of pro and/or anti-inflammatory adipokines, and plays a major role in the development of chronic inflammation associated with obesity.Modifications and changes in lifestyle and therapeutic approaches are preferred to deal with obesity. However,preventive approaches should not be ignored,several epidemiological studies have shown a correlation between obesity and micronutrient deficiency.In addition,there is an inverse correlation between lipophilic micronutrients and carotenoids and the prevalence of obesity and T2DM.The purpose of this thesis is to understand the possible link between LM and carotenoids deficiency, obesity and associated physiological disorders.A cross-sectional study was performed in non-diabetic obese patients.The results allowed us to conclude the existence of a favorable effect of b-carotene on insulin sensitivity in obese patients.This effect may be related to modulation of inflammation or the expression of some adipokines(such as adiponectin), either directly or through its pro-vitamin A activity.A preclinical study was performed; the objective is to assess the impact of the vitamins on weight gain and insulin sensitivity.Mice were subjected to a hypovitaminic diet.After 10 weeks of regimen, we observed an increased adiposity and an altered insulin sensibility.This diet probably acts on the hepatic lipid metabolism via a decrease in oxidative capacity
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Tubbs, Emily. "Importance of intracellular Mitochondria-Associated endoplasmic reticulum Membranes (MAM) in insulin-resistance". Thesis, Lyon 1, 2014. http://www.theses.fr/2014LYO10210.
Resumen
Les mitochondries et le réticulum endoplasmique (RE) interagissent au niveau de points de contacts appelés « Mitochondria-Associated ER Membranes » (MAM), afin d'échanger du Ca2+ via le complexe TP3Rl/Grp75/VDACl et maintenir l'homéostasie énergétique. Bien que des dysfonctions mitochondriales, un stress du RE et des altérations de l'homéostasie du Ca2+ participent au développement de l'insulino-résistance, on ne sait pas si ce sont des facteurs indépendants ou s'ils sont inter-reliés par une altération des MAM. Mes travaux de thèse ont permis de mettre en évidence un nouveau rôle des MAM dans l'insulino-résistance hépatique. J'ai mis au point et validé la technique d'in situ PLA pour visualiser et quantifier les interactions mitochondrie-RE dans les cellules. J'ai montré que l'intégrité des MAM était nécessaire pour la signalisation de l'insuline dans le foie, et qu'un défaut d'intégrité des MAM était impliqué dans l'insulino-résistance hépatique. Des données préliminaires suggèrent qu'une altération des MAM est également associée à l'insulino-résistance musculaire. J'ai ensuite mis en évidence la présence de la protéine kinase B, une protéine clé de la signalisation de l'insuline, dans les MAM, et démontré que sa phosphorylation par l'insuline est altérée dans cette fraction dans le foie de souris diabétique. Enfin, j'ai participé à la mise en évidence l) de la présence de la cyclophilin D à l'interface des MAM régulant les échanges calciques entre les deux organites dans les cardiomyocytes et les hépatocytes, et 2) d'une régulation des MAM par le glucose dans le foie qui permet un contrôle de la dynamique et de la fonction mitochondriale au cours des transitions nutritionnelles. Par conséquent, mes travaux ont permis d'améliorer les connaissances actuelles sur les partenaires, la fonction et la régulation des MAM et de dévoiler les MAM comme une nouvelle cible pour moduler la signalisation de l'insuline et le métabolisme hépatiqueMitochondria-associated endoplasmic reticulum membranes (MAM) are functional domains between both organelles involved in Ca2+ exchange, through the voltage-dependent anion channel (VDAC)-1/glucose regulated protein 75 (Grp75)/inositol 1,4,5-triphosphate receptor (TP3R)-1 complex, and regulating energy metabolism. Whereas mitochondrial dysfunction, ER stress, and altered Ca2+ homeostasis are associated with altered insulin signalling, the implication of MAM dysfunctions in insulin resistance is unknown. During my PhD, my work has underlined a new role of MAM in hepatic insulin- resistance. T have developed a quantitative method called in situ Proximity Ligation Assay to visualise and quantify the interactions between ER and mitochondria. T have shown that MAM integrity is required for insulin signalling and that disruption of MAM is implicated in hepatic insulin resistance. Preliminary data also suggest that MAM alterations are also associated with muscle insulin resistance. T have also identified the presence of the protein kinase B (PKB), a key protein involved in metabolic effects of insulin, at the MAM interface, and demonstrated that its phosphorylation by insulin is altered in this fraction in liver of diabetic mice. Lastly, T have also participated to the identification of: 1) the presence of cyclophilin D (CypD) at MAM interface which regulates calcium transfer from ER to mitochondria in both cardiomyocytes and hepatocytes, and 2) a regulation of MAM by glucose in liver, which is involved in the regulation of mitochondria dynamics and function during nutritional transitions. Consequently, my work improved the knowledge on the composition, function and regulation of MAM, and highlighted MAM as a potential new target for the modulation of hepatic insulin action and metabolism
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Steiler, Tatiana L. "Cascades de signalisation dans la régulation de l'homéostasie du glucose". Paris 6, 2005. http://www.theses.fr/2005PA066111.
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Arbin, Valérie. "Effets de l' inhibition mixte de l' enzyme de conversion de l' angiotensine I et de l' endopeptidase neutre 24-11 sur la résistance à l' insuline et le dysfonctionnement endothélial dans le diabète expérimental : rôle de la voie bradykinine - monoxyde d' azote". Paris 5, 2002. http://www.theses.fr/2002PA05P604.
Resumen
Les inhibiteurs de l' enzyme de conversion de l' angiotensine I (ECA) peuvent améliorer la fonction endothéliale dans le diabète expérimental de type I et la sensibilité à l' insuline dans les états associés à une résistance à l' insuline. Ces effets résulteraient en partie de la protection de la bradykinine (BK) endogène. In vivo, l' ECA est la principale enzyme impliquée dans la dégradation de la BK pour des concentrations physiologiques du peptide. Cependant, lorsque l' ECA est inhibée, l' endopeptidase neutre 24-11 (NEP) participe également au métabolisme du peptide. Ainsi, en assurant une meilleure protection de la BK endogène , l' inhibition conjointe de ces deux enzymes pourrait corriger plus efficacement la dysfonction endothéliale et la résistance à l' insuline obs ervées dans différentes formes de diabète. Le rat rendu hyperglycémique par injection de streptozotocine, modèle de diabète de type I, présente une vasoconstriction importante du territoire vasculaire fémoral due à une altération de la fonction endothéliale [. . . ]Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors may improve endothelial dysfunction in insulin-dependant diabetes mellitus [. . . ]
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Chavez, Talavera Oscar Manuel. "Rôle des acides biliaires dans la physiopathologie de l'obésité, la résistance à l'insuline, le diabète de type 2, la stéatose hépatique non alcoolique et dans le contexte de la chirurgie bariatrique Bile Acid Control of Metabolism and Inflammation in Obesity, Type 2 Diabetes, Dyslipidemia, and Nonalcoholic Fatty Liver Disease Bile Acid Alterations in Nonalcoholic Fatty Liver Disease, Obesity, Insulin Resistance and Type 2 Diabetes: What Do the Human Studies Tell?” Bile acids associate with glucose metabolism, but do not predict conversion to diabetes Bile acid alterations are associated with insulin resistance, but not with NASH in obese subjects Roux-en-Y gastric bypass increases systemic but not portal bile acid concentrations by decreasing hepatic bile acid uptake in minipigs The functional relevance of bile acids in the improvement of HDL-mediated endothelial protection after bariatric surgery Metabolic effects of bile acid sequestration: impact on cardiovascular risk factors". Thesis, Lille, 2019. http://www.theses.fr/2019LILUS057.
Resumen
En plus de leur rôle dans la solubilisation des lipides alimentaires, les acides biliaires sont des molécules de signalisation régulant leur propre métabolisme, l'homéostasie du glucose et des lipides, la dépense énergétique, la fonction cardiovasculaire et l’inflammation, en modulant le Farnesoid X Receptor (FXR) et le Takeda G protein coupled Receptor 5 (TGR5). En effet, des modifications dans les concentrations des acides biliaires sont associées aux maladies métaboliques et ce sont des candidats pour participer à la pathophysiologie de ces maladies ou prédire leur progression.Dans la première partie de cette thèse nous avons étudié les modifications des acides biliaires dans le contexte de l'obésité, l'insulinorésistance, le diabète de type 2 et la stéatohépatite non alcoolique. Nous avons montré que les acides biliaires sont corrélés avec l’homéostasie du glucose chez l’Homme, mais qu’ils ne sont pas des prédicteurs de la bascule du prédiabète en diabète de type 2 dans un étude de cohorte.La deuxième partie de cette thèse est dédiée à l’étude des acides biliaires dans la chirurgie bariatrique. Nos résultats ont montré que la chirurgie bariatrique réduit la recapture hépatique des acides biliaires, provoquant leur augmentation dans la circulation systémique, et que ce n’est pas l’anse biliaire mais l’anse commune qui est responsable des modifications métaboliques après la chirurgie bariatrique chez le minipig. Ensuite, nous avons montré chez l’Homme que les acides biliaires liés aux lipoprotéines de haute densité (HDL) augmentent après la chirurgie bariatrique, et que cette augmentation est corrélée avec la restauration de leurs fonctions vaso-protectricesIn addition to their role in the solubilization of dietary lipids, bile acids are signaling molecules regulating their own metabolism, glucose and lipid homeostasis, energy expenditure, cardiovascular function and inflammation via the activation of the Farnesoid X Receptor (FXR) and the Takeda G protein coupled Receptor 5 (TGR5). Indeed, changes in bile acid concentrations are associated with metabolic diseases and therefore they are candidates to participate in the pathophysiology of these diseases or predict their progression.In the first part of this thesis, we studied bile acid changes in the context of obesity, insulin resistance, type 2 diabetes and non-alcoholic steatohepatitis. We demonstrated that bile acids are correlated with glucose homeostasis in humans, but that they are not predictors for the progression from prediabetes to type 2 diabetes in a longitudinal cohort study.In the second part of this thesis, we studied the bile acids in the context of bariatric surgery. Our results showed that bariatric surgery reduces the hepatic recapture of certain bile acids, causing them to increase in the systemic circulation. Additionally, we showed that it is not the bile limb but the common limb the one responsible for metabolic changes after bariatric surgery in the minipig. Finally, we showed in humans that bile acids linked to high-density lipoproteins (HDL) increase after bariatric surgery, and that this increase is correlated with the restoration of their vasoprotective functions
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Harmel, Élodie. "Rôle et régulation de la protéine kinase AMPK au niveau intestinal". Phd thesis, Université Claude Bernard - Lyon I, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00934093.
Resumen
La physiopathologie du diabète de type II se caractérise par de sévères anomaliesmétaboliques telles que l'hyperglycémie et les dyslipidémies contribuant au développementdes maladies cardiovasculaires. Une altération de l'activité de l'AMPK dans les tissus tels quele muscle squelettique et le foie est associée à ces désordres métaboliques alors que sonactivation pharmacologique permet de les rétablir. Toutefois, le complexe hétérotrimériqueαβγ tissu-spécifique de l'AMPK confère une régulation et des rôles distincts qui demeurentinexplorés dans l'intestin, un organe favorisant pourtant l'augmentation de l'absorption desnutriments en situation de diabète de type II. La présente étude démontre une prépondérancedu complexe α1β2γ1 de l'AMPK dans les cellules intestinales Caco-2 dont l'un des rôles de lasous-unité α1 est de réguler l'ACC, l'enzyme de synthèse des acides gras. Contrairement àl'AMPK exprimée dans le foie, elle ne régule pas l'HMG-CoA Réductase impliquée dans lasynthèse du cholestérol. L'activation de l'AMPK mime l'effet de l'insuline en réduisantl'absorption intestinale du glucose et des lipides alors que son altération en situationd'insulino-résistance (e.g : induite par le 4-HHE dans un modèle cellulaire Caco-2 ou induitepar la diète dans le modèle animal Psammomys obesus) favorise l'absorption du glucose etdes lipides, ce qui exacerberait l'hyperglycémie et la dyslipidémie postprandiale associées audiabète de type II. L'AMPK au niveau intestinal constitue donc une cible thérapeutiquepotentielle complémentaire pour la prévention et le traitement du diabète de type II.
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Lefevre, Camille. "Exploration fonctionnelle des cellules souches du tissu adipeux dans l'émergence des maladies de l'obésité". Electronic Thesis or Diss., Lyon, 2020. https://n2t.net/ark:/47881/m6319v9s.
Resumen
Le tissu adipeux (TA) contribue à l’inflammation chronique associée aux complications de l’obésité (diabète, ). Au début de l’obésité, l’inflammation est de bas grade suggérant des mécanismes immunosuppresseurs, dont l’activité décroit avec l’obésité, accélérant la survenue des complications. Les cellules souches adipocytaires (CSA) participent au développement puis à l’homéostasie des dépôts de TA sous-cutanés (SAT) et viscéraux (VAT). Sous l’effet de stimuli inflammatoires, elles exercent in vitro des fonctions immunosuppressives, ces propriétés sont cependant perdues quand elles sont isolées de TA inflammatoires dans l’obésité avancée. Le rôle des CSA dans l’homéostasie immunitaire du TA est peu connu. Nous avons émis l’hypothèse que les CSA ont une fonction immunosuppressive active dès le début de l’obésité et que son altération participe à la survenue des complications de l’obésité. Pour aborder cette question, j’ai mis en œuvre deux protocoles d’obésité induite par la diète chez la souris C57Bl/6 et exploré les fonctions des CSA isolées des dépôts sous-cutanés (CSA-S) et viscéraux (CSA-V). Mes travaux confirment d’importantes différences à l’état sain, dans le potentiel de prolifération et de différenciation des CSA-S et -V. Nous montrons que ces différences correspondent à des métabolomes distincts avec une plus forte activité glycolytique des CSA-V, et mitochondriale des CSA-S. Grâce à ce modèle, nous avons pu étudier les propriétés immunosuppressives des CSA dans les phases précoces de l’obésité et dans les deux types de dépôts de TA. Une cinétique de 6, 10 et 14 semaines (s) de régime riche en gras (HF) nous a permis de couvrir plusieurs étapes de l’obésité, depuis l’intolérance au glucose dès 6 s, sans inflammation des TA, jusqu’à la résistance à l’insuline à 14 s de régime et l’inflammation du VAT mais pas du SAT. Mes résultats montrent que dès 6 s, les CSA-V en réponse au HF attirent les macrophages tout en inhibant leur polarisation M1 pro-inflammatoire. En parallèle, les CSA-S induites par le régime HF suppriment la prolifération des lymphocytes T activés et inhibent fortement leur migration. Cette étude montre (i) que les CSA des 2 dépôts sont activées par le régime HF indépendamment de l’inflammation et de la durée du régime, (ii) que les propriétés immunosuppressives induites concernent des cibles différentes selon les dépôts, (iii) qu’elles sont encore présentes au début de la résistance à l’insuline. L’analyse des TA fraichement isolés montre que la progression de l’obésité diminue la prolifération et la proportion des CSA. A ce stade de l’obésité précédant l’inflammation du SAT, le caractère souche des CSA in vitro n’est pas touché mais l’exposition à l’environnement obésogène empêche leur maintien dans les dépôts. Dans un second protocole, j’ai exploré l’impact de la surnutrition maternelle pendant l’allaitement sur les propriétés des CSA de la descendance adulte. Ce contexte prédispose la descendance au développement de maladies métaboliques. Nous voulions savoir si les CSA sont des cibles du régime maternel et conservent des altérations à long terme. J’ai isolé les CSA-S et -V de la descendance 6 s après le sevrage et exploré l’impact d’un régime HF post-sevrage. L’analyse par RNAseq montre que le régime maternel altère le transcriptome des CSA à l’âge adulte et induit une intolérance au glucose, même avec un régime standard post-sevrage. Trois catégories de gènes sont particulièrement affectées par les régimes HF : mortalité, stress métabolique, synthèse des protéines et ribosomes. D'autres ne sont affectées que par le régime de la mère. Pour les gènes associés à la mortalité, une accentuation du différentiel est observée lors du cumul des régimes HF maternel et post-sevrage. Nous montrons que les CSA sont altérées avant les complications de la descendance adulte. Les CSA peuvent donc être programmées par la surnutrition des mères et pourraient être des vecteurs des dysfonctionnements futurs du TAObesity induces a chronic inflammation responsible for complications (diabetes, cardiovascular diseases) where adipose tissue plays a central role. At the onset of obesity, inflammation is at low grade suggesting the control by immunosuppressive mechanisms that decrease with obesity, promoting complications. Adipose stem cells (ASC) support the development and the homeostasis of adipose tissue in subcutaneous and visceral adipose depots. Inflammatory stimuli induce immunosuppressive functions in ASC in vitro, but published data report that ASC isolated from inflammatory adipose tissues in established obesity have lost these properties. The role of ASC in the immune homeostasis of adipose tissue is poorly known. We made the hypothesis that immunosuppressive properties of ASC are induced since the onset of obesity and that their alterations contribute to complications. To address this question, I performed two protocols of diet induced obesity in mice and I explored the functions of ASC isolated from subcutaneous (S-ASC) and visceral (V-ASC) adipose depots. My results show major differences in the proliferation and the differentiation potential of ASC from distinct adipose depots, according to published data. We reveal that these differences correlate with distinct metabolomes, V-ASC having lower mitochondrial and higher glycolytic activity than S-ASC. Using this model, we studied the immunosuppressive functions of ASC in early obesity in both adipose depots. To this end we performed a kinetic of 6, 10 and 14 weeks of high fat diet (HF) in C57Bl/6 mice. This timing covered low grade inflammation progress from glucose intolerance with 6 weeks of diet in the absence of adipose tissue inflammation, to insulin resistance at 14 weeks of diet associated with visceral, but not subcutaneous, adipose tissue inflammation. My results show that at 6 weeks of HF diet, V-ASC attracted macrophages and inhibited the pro-inflammatory M1 polarization of these cells. At the same time, S-ASC completely suppressed the proliferation of activated T lymphocytes and strongly inhibited their migration. This study shows (i) that CSA from both adipose depots are activated by HF diet, independently of inflammation and diet time, (ii) that the induced immunosuppressive properties target distinct immune cells, (iii) that they are maintained with resistance to insulin. The analysis of adipose tissue composition showed that the ASC population decreased and had lower proliferation rate with HF diet. This indicate that at the onset of obesity, intrinsic properties of ASC were maintained in vitro but their environment altered their maintenance in both adipose depots. In a second protocol, I explored the consequences of maternal overnutrition during lactation on the properties of ASC in the adulthood. It has been reported that these conditions favorize the development of metabolic diseases in the offspring. We wondered whether ASC are targeted by maternal diet and develop long term alterations. I isolated S- and V-ASC from the offspring 6 weeks after weaning and I explored the influence of a HF post-weaning diet. RNA seq analysis showed that maternal diet altered the transcriptome of ASC in the adulthood and induced glucose intolerance, even in animal fed with a standard diet after weaning. Gene expression altered in ASC support cell death, metabolic stress, transcription, protein synthesis. Some genes are only affected by the mother’s diet. For genes associated with cell death, differential expressions induced by HF diet are increased when cumulated with mother’s HF diet. These results show that alterations of ASC precede the complications in the adult offspring. ASC can thus be programmed by maternal overnutrition and are the probable vectors of later adipose tissue dysfunctions
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Barquissau, Valentin. "Fonctions mitochondriales et étiologie de la résistance à l'insuline dans le muscle : approches chez l'homme et sur modèles animaux". Clermont-Ferrand 1, 2010. http://theses.clermont-universite.fr/nondiff/2010CLF1MM14.pdf.
Resumen
L'altération des fonctions mitochondriales (FM) pourrait être impliquée dans l'étiologie de la résistance à l'insuline musculaire, et donc du diabète de type 2. Ce travail avait pour objectif de déterminer l'influence de l'obésité, d'un régime hyperlipidique (HL) ou d'un stress oxydant chronique (SO) sur la sensibilité à l'insuline et les FM dans le muscle squelettique. Chez l'Homme, l'obésité modérée s'accompagne d'un maintien de la sensibilité à l'insuline associé à une augmentation de la respiration mitochondriale (RM), tandis qu'une obésité accrue est caractérisée par une insulino-résistance et par la réduction de la RM et de la production d'ATP. Chez le rat Wistar soumis à un régime HL, la sensibilité à l'insuline est maintenue et la RM est augmentée après 14 jours, alors qu'après 40 jours s'installe une insulino-résistance accompagnée d'une diminution de la RM. Chez la souris SAM, qui développe spontanément un SO, la RM est stimulée et la sensibilité à l'insuline musculaire améliorée. Dans ces trois modèles, les modifications des FM ont été observées en l'absence de modification du contenu en mitochondries. En conclusion, ce travail montre que les FM présentent des adaptations intrinsèques dans différentes situations associées à la physiopathologie du diabète de type 2. En réponse à un excès énergétique, les FM sont dans un premier temps stimulées, ce qui pourrait participer au maintien de la sensibilité à l'insuline, potentiellement au travers d'un stress oxydant modéré. Lorsque l'obésité est aggravée ou le régime prolongé, d'autres mécanismes de régulation interviennent aboutissant à l'altération simultanée de la sensibilité à l'insuline et des FMMitochondrial functions in the aetiology of muscle insulin resistance : clinical and animal studies. Altered mitochondrial oxidative capacities may be involved in the aetiology of muscle insulin resistance, thus promoting onset and development of type 2 diabetes. This work aimed at determining how obesity, high fat diet and oxidative stress respectively influence skeletal muscle insulin sensitivity and mitochondrial function. In a human study, we found that mild obesity is characterized by normal insulin sensitivity and a raise in mitochondrial respiration, whereas severe obesity is linked to insulin resistance and decreased mitochondrial respiration and ATP production. In Wistar rats fed a high fat diet for 14 days, insulin sensitivity was not altered while mitochondrial function was stimulated. Extending high fat diet to 40 days is accompanied by a decline in insulin sensitivity concomitantly with decreased mitochondrial respiration. In twelve-month-old SAM mice, exhibiting spontaneous chronic oxidative stress, mitochondrial respiration and muscle insulin sensitivity are stimulated compared to control mice. In the three models described, mitochondrial function modifications occur without any change in muscle mitochondrial content. In conclusion, this work evidenced that mitochondrial function adapts intrinsically to environmental conditions associated with the pathogenesis of type 2 diabetes. Following energy excess, mitochondrial function is first stimulated which may allow protecting from insulin resistance, potentially through a mild and beneficial oxidative stress. Thereafter, when obesity increases or high fat diet is extended, other regulatory pathways take place and lead to simultaneous alterations in insulin sensitivity and mitochondrial function
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Pierron, Anne. "Étude des effets des produits de glycation dans le développement de la résistance à l'insuline". Nice, 2006. http://www.theses.fr/2006NICE4049.
Resumen
Chez les patients diabétiques, l’hyperglycémie chronique est à l’origine d’une production accrue de produits de glycation, les AGEs (advanced glycation end-products), impliqués dans le développement de la résistance à l’insuline et dans les complications du diabète. Au cours de ma thèse, nous avons étudié et comparé l’effet de deux produits de glycation, l’albumine glyquée (HGA) et le méthylglyoxal (MGO), sur les voies de signalisation de l’insuline dans des cellules rétiniennes (ARPE-19) et musculaires (L6). HGA est un produit de glycation précoce qui exerce ses effets via sa fixation à un récepteur cellulaire, permettant l’initiation de signaux intracellulaires. Le MGO est un produit de dégradation du glucose hautement réactif et un précurseur majeur des AGEs intracellulaires. Nos travaux ont permis de montrer que ces deux produits de glycation altèrent rapidement et différemment les voies de signalisation de l’insuline. En présence de HGA ou de MGO, la stimulation induite par l’insuline de la voie mitogénique n’est pas altérée, alors que la voie métabolique stimulée par l’insuline est inhibée. La fixation de HGA sur le récepteur RAGE induit la formation d’un complexe RAGE - IRS-1 - PKCa, impliqué dans l’activation de PKCa et la phosphorylation sur résidus sérine spécifiques d’IRS-1, inhibant ainsi la voie métabolique de l’insuline. L’augmentation intracellulaire de MGO induit la formation d’adduits d’IRS-1, à la base de l’inhibition de la voie métabolique, vraisemblablement consécutive à des modifications structurales d’IRS-1. Les produits de glycation jouent donc un rôle important dans le développement de la résistance à l’insuline et dans les complications du diabèteIn diabetic patients, chronic hyperglycemia leads to an increase in the formation of glycation products, which are termed AGEs (advanced glycation end-products). These modifications alter the function of these molecules and lead to deleterious cellular effects. AGEs are implicated in the development of insulin resistance and in diabetic complications, particularly diabetic retinopathy. In the work presented in my thesis, we have studied and compared the effect of two glycation products, human glycated albumin (HGA) and methylglyoxal (MGO), on insulin signaling pathways in retinal cells (ARPE-19) and muscular cells (L6). HGA is an early glycation product that exerts its effects via its fixation on an extracellular receptor, initiating intracellular signals. MGO is a highly reactive degradation product of glucose, and a major precursor of intracellular AGEs. Our results show that these two glycation products rapidly and differentially alter insulin signaling pathways. In presence of HGA or MGO, insulin-induced stimulation of the MAPK pathway is unchanged, whereas the insulin-induced PI3K/PKB pathway is inhibited. Fixation of HGA on RAGE receptor induces the formation of a RAGE - IRS-1 - PKCa complex. Formation of this complex induces the activation of PKCa and the phosphorylation of IRS-1 on specific serine residues, inhibiting the metabolic pathway of insulin. The intracellular increase of MGO induces the formation of IRS-1 adducts, leading to the inhibition of the metabolic pathway, probably due to structural modifications of IRS-1. Our results suggest that glycation products play a crucial role in the development of insulin resistance and in diabetic complications
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Emanuelli, Brice. "Identification de socs-3 comme un nouvel élément de la voie de signalisation de l'insuline : implication dans les mécanismes de résistance à cette hormone". Nice, 2002. http://www.theses.fr/2002NICE5756.
Resumen
Au cours de ma thèse, nous avons identifié la protéine SOCS-3 comme un nouvel élément de la voie de signalisation de l'insuline. La famille des SOCS a été originellement découverte pour son action inhibitrice sur la voie de signalisation des cytokines. Nous avons montré que SOCS-3 est un nouveau gène-cible de l'insuline, dont la transcription est dépendante du facteur de transcription STAT5b. SOCS-3 interagit avec le récepteur de l'insuline, et diminue l'activité de liaison à l'ADN de STAT5b et la phosphorylation sur tyrosine d'IRS1, stimulées par l'insuline. SOCS-3 exerce donc un effet inhibiteur sur la voie de signalisation de l'insuline. De plus, son expression est augmentée dans le tissu adipeux de souris obèses et résistantes à l'insuline. Le TNF-a, dont le rôle dans la résistance à l'insuline liée à l'obésité est reconnu, est responsable de cette surexpression. L'ensemble de nos résultats suggère que SOCS-3 est un nouvel acteur de la résistance à l'insuline associée à l'obésitéObesity is associated with insulin resistance, which may result in type 2 diabetes. We have identified the SOCS-3 protein as a new element of the insulin signaling pathway. The recently discovered SOCS proteins were originally described as cytokine signaling inhibitors. We have shown that SOCS-3 is a new insulin-target gene, and that its transcription occurs in a STAT5b-dependent manner. In return, SOCS-3 interacts with the insulin receptor and inhibits the insulin-induced DNA binding activity of STAT5b and tyrosine phosphorylation of IRS-1. These results indicate that SOCS-3 inhibits insulin signaling. Interestingly, we observed an increase in SOCS-3 expression in adipose tissue of obese and insulin resistant mice and demonstrated that SOCS-3 expression in obesity is dependent upon TNF-alpha, which plays a well-established role in obesity-related insulin resistance. Taken together, our results suggest that SOCS-3 is a new mediator of insulin resistance, that develops during obesity
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Renaudin, Corinne. "Effets de l'insuline et du glucose sur l'hémodynamique microcirculatoire : étude chez des rats sains, diabétiques ou insulino-résistants". Lyon, INSA, 1998. http://www.theses.fr/1998ISAL0052.
Resumen
Le but de cette étude était de déterminer si une hyperglycémie associée à une hyper-insulinémie, telles qu'elles sont observées en situation postprandiale, pourraient exercer, en plus de leurs effets métaboliques, des effets sur l'hémodynamique microcirculatoire de rats sains, diabétiques (STZ) ou insulinorésistants (Fructose dans l'eau de boisson, 10%). Chez des rats à jeun et anesthésiés, le muscle spinotrapézien était isolé et extériorisé pour visualiser, in situ, les artérioles précapillaires musculaires (diamètre < à 20 μm) par microscopie intra-vitale en transillumination. Le diamètre et la vasomotion des artérioles étaient enregistrés et mesurés en différé (système d'analyse d'images), en période basale et après une infusion intraveineuse de glucose (1. 5 g/kg) ou de NaCl 0. 9 %. L'infusion de glucose provoquait une élévation de l'hyperglycémie et de l'hyperinsulinémie associée à une vasoconstriction et une augmentation de la vasomotion des artérioles précapillaires chez les animaux sains alors qu'aucune vasoconstriction n'était observée chez les rats STZ et les rats Fructose. De plus, la vasomotion n'était pas stimulée par le glucose chez ces animaux qui présentaient également un défaut de consommation de glucose. Ces résultats suggèrent qu'en situation pré-diabétique et diabétique, l'absence de vasoconstriction artériolaire et de vasomotion qui survient lors de chaque pic d'hyperglycémie pourrait contribuer à une hyper-perfusion capillaire qui, répétée, pourrait favoriser l'évolution des complications microvasculaires et, par ailleurs, contribuer à une intolérance des tissus musculaires au glucoseThe aim of this study was to determine if hyperglycemia associated with hyper-insulinemia, as there are observed in postprandial situations, may exert, in addition to their metabolic effects, microvascular hemodynamic effects on normal, diabetic (STZ) or insulin resistant rats (fructose 10% in drinking water). In fasted anesthetized rats, the spihotrapezius muscle was isolated and exteriorized for in situ visualization of the skeletal precapillary arterioles (diameter < 20 μm) by intra-vital microscopy in transillumination. The diameter and the vasomotion were recorded and measured (using offline a image processing analysis) during basal period and after intravenous infusion of glucose (1. 5 g/kg) or isotonic saline. Glucose infusion induced an elevation of hyperglycemia and hyper-insulinemia associated to a vasoconstriction and to an elevation of arterioles presenting vasomotion in normal rats whereas no vasoconstriction was observed in STZ rats and Fructose rats. Moreover, the vasomotion was not stimulated by glucose in these animals which also showed a glucose uptake defect. Our results suggested that in prediabetic or diabetic states, the lack of arteriolar vasoconstriction and vasomotion which occurs during hyperglycemie episodes could contribute to capillary hyperperfusion which, repeated, may favor the evolution of microvascular complications and, in addition, may contribute to glucose intolerance of muscular tissues
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Macari, Françoise. "Déterminisme génétique de la résistance à l'insuline : identification de défauts moléculaires dans les syndromes de type A, d'Alström et des ovaires polykystiques". Montpellier 1, 1999. http://www.theses.fr/1999MON13505.
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Grigorescu, Florin. "Rôle des altérations de la structure et de la fonction protéine-kinase du récepteur à l'insuline dans la pathogénie de la résistance à l'insuline". Montpellier 2, 1989. http://www.theses.fr/1989MON20132.
Resumen
Le recepteur a l'insuline possede une activite enzymatique de proteine-kinase tyrosine specifique, semblable a celle des recepteurs des facteurs de croissance ou a celle de certains produits d'oncogenes cellulaires. Dans le but de developper de nouvelles techniques d'etude des recepteurs applicables a la recherche clinique nous avons identifie et caracterise biochimiquement les proteine-kinases des recepteurs a l'insuline et a l'igf-i dans l'erythrocyte humain: mesure des parametres stchiometriques de liaison, regulation de l'affinite, specificite pour les substrats membranaires et elaboration de programmes informatiques d'analyse de donnees. Les resultats ont montre que l'erythrocyte humain possede des recepteurs similaires a ceux d'autres tissus. Nous avons montre que plusieurs syndromes generiques de resistance a l'insuline severe, tels que le syndrome de type a avec acanthosis nigricans, le leprechaunisme et le diabete lipoatrophique sont caracterise par des defauts de la fonction proteine-kinase du recepteur a l'insuline. Ces defauts sont a caractere primaire, probablement genetiques, car ils sont retrouves dans les cellules en culture et ils ont ete identifies chez les parents de premier degre. En conclusion, ces resultats representent un pas important dans la comprehension du role des tyrosine-kinases dans l'action de l'insuline et nous permettront d'optimiser nos moyens diagnostiques et d'identifier des marqueurs genetiques dans le diagnostic preventif du diabete sucre