Literatura académica sobre el tema "Réseaux d'interaction de protéines"

Abstract.The Internet, operating as a technologically embedded laboratory of human activity, provides social scientists with a new set of analytical tools by which to test and replicate models of social and political behaviour, with data extrapolated from the regularities of online activity, organization and information exchange. This research note demonstrates that virtual policy networks, arrangements of public interaction between mutually supporting actors that form around policy activities, exist on the Web. In addition, the note considers whether or not Canadian virtual policy networks are mimicking their respective national policy communities through the application of a methodological approach referred to as link structure analysis. Four sectorally based networks, including Aboriginal policy, agriculture, banking and women-centred policy, are analyzed to assess the extent of virtual policy networks' replication of real world policy dynamics.Résumé.L'Internet, agissant comme laboratoire technologique de l'activité humaine, fournit aux chercheurs un nouvel ensemble d'outils analytiques par lesquels ils peuvent tester et recréer des modèles de comportements sociaux et politiques, à l'aide de données extrapolées à partir d'activités, d'organisations et d'échanges d'information en ligne. Cet essai montre qu'il existe sur Internet des réseaux virtuels d'action politique, à savoir des arrangements d'interaction publique entre différents acteurs sociaux se regroupant autour de certaines idées politiques. En outre, il essaie de déterminer si les réseaux virtuels canadiens imitent leurs communautés politiques nationales respectives, en utilisant une approche méthodologique désignée sous le nom d'analyse de la structure des liens. Quatre réseaux appartenant à des secteurs distincts, soit la politique autochtone, l'agriculture, les opérations bancaires et la condition féminine, sont analysés pour évaluer l'ampleur de la reproduction des dynamiques politiques et sociales du monde réel par les réseaux d'action politique virtuels.

Résumé Le lieu de travail est un environnement social et une occasion d'interaction sociale qui représente pour plusieurs une source de satisfaction. Par contre, la qualité des relations varie et peut devenir une source d'anxiété, de stress et de mécontentement au travail. Il est nécessaire de développer le bien-être de l'employé et d'améliorer les relations sociales en favorisant les occasions de support social en milieu de travail. Deux approches sont proposées: a) une stratégie de promotion de la santé qui fournira à l'employé un entraînement en habiletés interpersonnelles et b) comme faisant partie de l'après-soin, une stratégie pour faciliter le développement de réseaux de support structurés et non structurés en vue de réintégrer en milieu de travail les employés atteints de troubles émotionnels. C'est à la lumière de leur intégration à la partique du P.A.E. que ces stratégies sont discutées.

Les vésicules extracellulaires (VE) sont libérées par une grande variété de cellules et contiennent des protéines, des ARN et des lipides, qui sont ainsi échangés entre ces cellules. Elles représentent donc un mode de communication intercellulaire majeur aussi bien en conditions physiologiques que pathologiques. C’est notamment le cas dans le système nerveux (SN) où les neurones et les cellules gliales forment un réseau très dense et où des milliards de connexions s’établissent. Cette revue fournit un aperçu des différents rôles joués par les VE dans un cerveau sain lors du renforcement des réseaux par exemple, mais également dans un cerveau malade où les VE participent, entre autres, à la progression des maladies neurodégénératives et tumorales.

Les aptitudes du lait à la transformation en fromage sont étroitement liées à sa composition. Ces caractères, difficiles à mesurer directement, ont été prédits à partir des spectres dans le moyen infrarouge (MIR) du lait en race Montbéliarde (projet From’MIR). Cet article rassemble les résultats de l’analyse du déterminisme génétique des aptitudes fromagères et de la composition fine du lait, prédites à partir de six millions de spectres MIR de 400 000 vaches. Ces caractères sont modérément à fortement héritables et les corrélations génétiques entre caractères fromagers (rendements et coagulation) et avec la composition du lait (protéines, acides gras et minéraux) sont élevées et favorables. Des analyses d’association (GWAS) et de réseaux de gènes, réalisées à partir des génotypes imputés pour l’ensemble des variations du génome de 20 000 vaches, permettent d’identifier des gènes et des variants candidats ainsi qu’un réseau de 736 gènes impliqués dans des voies métaboliques et des gènes régulateurs fonctionnellement liés à la composition du lait. Enfin, l’estimation de la précision d’une évaluation génomique montre qu’un modèle de type contrôles élémentaires, incluant les variants détectés par les GWAS et présumés causaux, permet de prédire des valeurs génomiques précises. Nous avons par ailleurs simulé une sélection incluant les aptitudes fromagères qui montre les possibilités de sélectionner efficacement les vaches pour qu’elles produisent un lait plus « fromageable », avec un impact limité sur le gain génétique des caractères actuellement sélectionnés. Ces résultats ont conduit à la mise en place d’un prototype d’évaluation génomique en race Montbéliarde dans la zone AOP Comté en 2019

Afin d'étudier la reviviscence bactérienne dans les réseaux de distribution, des méthodes de mesures de la biomasse et de l'activité bactérienne ont été investiguées sur des eaux provenant d'un réseau de distribution. Trois méthodes d'estimation de la biomasse bactérienne ont été comparées : le comptage sur gélose, selon la norme française d'examen bactériologique des eaux de consommation, le dosage de l'ADN contenu dans les particules retenues sur une membrane de porosité de 0.2 µm et le comptage direct au microscope à épifluorescence après coloration des bactéries à l'acridine orange. Les comptages sur gélose, tout comme en milieu aquatique naturel, sous-estiment très largement le nombre de bactéries; ceci semble principalement lié à la présence de bactéries viables mais non cultivables. Le dosage de l'ADN et les comptages directs corrèlent assez bien avec en moyenne un contenu en ADN par bactérie de 4,1 x 10-15 g d'ADN, mais la première méthode semble moins précise. Le comptage direct semble donc la méthode la plus adaptée à l'estimation du nombre total de bactéries dans ce type de milieu. Afin d'estimer l'activité bactérienne, les protocoles expérimentaux de deux méthodes utilisées en écologie bactérienne ont été adaptés aux conditions particulières de l'eau de distribution : l'incorporation de thymidine tritiée dans l'ADN bactérien et l'incorporation de leucine tritiée dans les protéines. La comparaison des deux méthodes sur une série d'échantillons montre une bonne corrélation, avec un rapport molaire entre incorporation de leucine et de thymidine compatible avec les facteurs de conversion des deux méthodes cités dans la littérature et établis pour les milieux aquatiques naturels. Les deux méthodes sont utilisables pour mesurer l'activité bactérienne dans l'eau potable, néanmoins l'incorporation de thymidine est plus aisée à mettre en oeuvre, car elle ne nécessite de travailler qu'à une seule concentration en traceur radioactif.

AbstractBased on a commentary of the first night in Abū Hayyān al-Tawhīdī's Kitāb al-Imtā' wa-l-mu'ānasa, the purpose of this article is to show the essential place held by conversing speech (al-muhādata) in classical Arabic thought. In Arabic culture, conversation (hadīt) represents indeed both a dominant and epistemic paradigm and a generalized ethical-aesthetic frame of experiences: i. e. conversing speech works at the same time as a building factor of interacting contexts in which one can build sociability networks and fecund intellectual exchanges (muqābasa), as a cathartic action which frees the soul and purifies the mind, and as a sublimation and emancipation factor of the human being ('itq). Thus, the analysis of all these forms of conversing speech in the field of adab leads to two complementary conclusions : first, according to the cultural conception inherent in adab's anthropological vision, culture is not transmitted by heredity, but through relationship, interaction and contact between contemporary people. Second, the true adīb, like the vivid example which can be found in al-Tawhīdī's figure, is the one that can show one's ability to create and to deal with sociability and exchanges opportunities which enable contemporaries to fit into the actual contemporaneity fabric and to influence and improve each other's minds. En s'appuyant sur un commentaire du texte de la première nuit du Kitāb al-Imtā' wa-l-mu'ānasa d'Abū Hayyān al-Tawhīdī, cet article se propose de montrer la place primordiale qu'occupe la parole conversante (al-muhādata) dans la pensée arabe classique. La conversation, hadīt, constitue bien dans la culture arabe à la fois un paradigme épistémique dominant et un cadre généralisé d'expériences esthético-éthiques : la parole conversante fonctionne à la fois comme facteur de construction des contextes d'interaction au sein desquels se tissent les réseaux de sociabilité et d'échanges intellectuels fécondants (muqābasa), comme action cathartique qui libère l'âme et purifie l'esprit, comme facteur de sublimation et d'émancipation de la personne ('itq). Ainsi, l'analyse de toutes ces formes de manifestation de la parole conversante dans la champ de l'adab nous a permis d'aboutir à deux conclusions complémentaires : premièrement, selon la conception de la culture propre à la vision anthropologique inhérente au système de l'adab, la culture ne se transmet pas héréditairement, mais par fréquentation, interaction et contact entre personnes contemporaines. Deuxièmement, l'adīb véritable, tel que nous en avons un exemple vivant dans la figure d'al-Tawhīdī, est celui qui se montre capable de créer et prendre en charge les occasions de sociabilité et d'échanges permettant aux individus d'une même époque de s'insérer dans le tissu de la contemporanéité concrète et de s'influencer et se cultiver les uns les autres.

This paper discusses climate change and poultry production as their interaction impacts on unemployment in Nigeria. Climate change and animal production have always had a negative impact on each other, with animal production accounting for about 15-18% global anthropogenic greenhouse gases (GHGs) emission in form of carbon dioxide (CO2), nitrous oxide (N2O) and methane (CH4) which are emitted when animals respire. On the other hand, the effect of climate change and global warming on animal production is on the increase and will continue to increase with the high rate of man's industrial activity if not checked. In Nigeria, there is an increasing demand for animal protein and the unemployment rate is increasing yearly because of high increase in population. In order to meet up with this increase in demand for food and reduce youth unemployment in an environment with less climate change challenge, more youth involvement in Agriculture is needed. But, this agricultural revolution will have great challenge on the environment because of the high rate of climate change that goes with industrialization and agriculture. Because poultry have low global warming potential, it has an edge over other animals or livestock such as cattle, sheep, and goat. This is because poultry has low GHGs emission as a result of its low enteric methane production rates compared to ruminant animal species. Apart from poultry being cheap, it is nutritious and readily marketable. In addition, it can be a nice source of investment and income generation for Nigerian youths, if harnessed properly. It is therefore, concluded and recommended that to meet up with the ever-increasing demand for jobs in an environment having less climate change challenges, various government agencies, banks, private sectors, civil society, rural co-operative societies, youth agencies in Nigeria with the assistance of various international donor agencies can collaborate and play a more facilitating role through giving of loans, grants and adequate extension services to ensure that food security and youth empowerment is achieved within an eco-friendly environment through profitable poultry production. Cet article discute du changement climatique et de la production de volaille comme leurs effets d'interaction sur le chômage au Nigéria. Le changement climatique et la production animale ont toujours eu un impact négatif l'un sur l'autre, la production animale représentant environ 15 à 18% des émissions mondiales de gaz à effet de serre (GES) anthropiques sous forme de dioxyde de carbone (CO2), d'oxyde nitreux (N2O) et de méthane (CH4) qui sont émis lorsque les animaux respirent. En revanche, l'effet du changement climatique et du réchauffement planétaire sur la production animale est en augmentation et continuera d'augmenter avec le taux élevé de l'activité industrielle de l'homme s'il n'est pas maîtrisé. Au Nigéria, il y a une demande croissante de protéines animales et le taux de chômage augmente chaque année en raison de la forte augmentation de la population. Afin de répondre à cette augmentation de la demande alimentaire et de réduire le chômage des jeunes dans un environnement où les défis du changement climatique sont moins importants, une plus grande implication des jeunes dans l'agriculture est nécessaire. Mais, cette révolution agricole aura un grand défi sur l'environnement en raison du taux élevé de changement climatique qui accompagne l'industrialisation et l'agriculture. Parce que la volaille a un faible potentiel de réchauffement planétaire, elle a un avantage sur les autres animaux ou le bétail comme les bovins, les moutons et les chèvres. En effet, la volaille a de faibles émissions de GES en raison de ses faibles taux de production de méthane entérique par rapport aux espèces animales ruminantes. En plus d'être bon marché, la volaille est nutritive et facilement commercialisable. En outre, il peut être une belle source d'investissement et de génération de revenus pour les jeunes Nigérians, s'il est correctement exploité. Il est donc conclu et recommandé que pour répondre à la demande toujours croissante d'emplois dans un environnement ayant moins de défis liés au changement climatique, diverses agences gouvernementales, banques, secteurs privés, société civile, sociétés coopératives rurales, agences de jeunesse au Nigéria avec l'aide de divers organismes donateurs internationaux peuvent collaborer et jouer un rôle plus facilitateur en accordant des prêts, des subventions et des services de vulgarisation adéquats pour garantir la sécurité alimentaire et l'autonomisation des jeunes dans un environnement respectueux de l'environnement grâce à une production avicole rentable.

Mes travaux de thèse ont pour objet l'analyse et les prédictions bioinformatiques de réseaux d'interactions protéines-protéines contextualisés. Au cours de la première partie de mes travaux nous, avons prédit des interactomes tissulaires sur la base de la co-expression des deux interacteurs composant l'interaction dans un tissu. Par la suite nous avons analysé les caractéristiques fonctionnelles et topologiques des interactomes prédits. Cette analyse a permis de mettre en évidence l'existence d'un noyau d'interactions centrales dédiées aux fonctions de ménages, des interactions spécifiques localisées au centre dédiées aux processus de régulation et des interactions spécifiques localisées à la périphérie et dédiées aux accomplissements des fonctions physiologiques. Au cours de la deuxième partie de mes travaux, nous nous sommes intéressés à la contextualisation d'un interactome de macrophage via l'intégration de méta-données et des données de génomique (données d'expressions, annotation de termes) décrivant les interactions. Les résultats de la comparaison entre les analyses de trascriptomes et d'interactomes de macrophage suite à l'infection par le Mycobacterium tuberculosis se sont avérés complémentaires. En effet, alors que les analyses de transcriptomes mettent en évidence des processus immunitaires déployés par l'hôte, l'analyse des interactomes fait émerger des fonctions tout aussi cruciales pour l'éradication du pathogène telles que l'apoptose et sa régulation
This work aims at contextualizing and studying contextualized protein interaction networks. The first topic of my investigations is about predicting and analyzing tissular interactomes. Combined functional and topological analyses were performed. The combination of these features highlighted the existence of a functional core centrally located dedicated to housekeeping functions, central tissue-specific interactions involved in regulatory and developmental functions and peripheral tissue-specific interactions involved in organ physiological functions. This gradient of functions recapitulates the organization of organs, from cells to organs. The second topic of my thesis is the contextualization of macrophage interaction network. To infer the most likely macrophage interactome, we integrated the PPI dataset with other type of meta-data, statistically evaluated them and proposed a macrophage-contextualized interactome. The set of selected interactions is enriched in : experimentally verified interactions and immune related Biological Processes. The functional analysis of such networks brings valuable information on the cellular and molecular mechanisms sustaining the infection

L'objectif de cette thèse est de développer des outils de prédiction d'interactions entre protéines qui puissent être appliqués en particulier chez l'homme, sur les protéines qui constituent un réseau avec la protéine CFTR. Cette protéine, lorsqu'elle est défectueuse, est impliquée dans la mucoviscidose. Le développement de méthodes de prédiction in silico peut s'avérer utile pour suggérer aux biologistes de nouvelles cibles d'interaction et pour mieux expliquer les fonctions des protéines présentes dans ce réseau. Nous proposons une nouvelle méthode pour le problème de la prédiction de liens dans un réseau. Afin de bénéficier de l'information des données non étiquetées, nous nous plaçons dans le cadre de l'apprentissage semi-supervisé. Nous abordons ce problème de prédiction comme une tâche d'apprentissage d'un noyau de sortie, appelée régression à noyau de sortie. Un noyau de sortie est supposé coder les proximités existantes entre les noeuds du graphe et l'objectif est d'approcher ce noyau à partir de descriptions appropriées en entrée. L'utilisation de l'astuce du noyau dans l'ensemble de sortie permet de réduire le problème d'apprentissage à partir de paires à un problème d'apprentissage d'une fonction d'une seule variable à valeurs dans un espace de Hilbert. En choisissant les fonctions candidates pour la régression dans un espace de Hilbert à noyau reproduisant à valeur opérateur, nous développons, comme dans le cas de fonctions à valeurs scalaires, des outils de régularisation. Nous établissons en particulier des théorèmes de représentation dans le cas supervisé et dans le cas semi-supervisé, que nous utilisons ensuite pour définir de nouveaux modèles de régression pour différentes fonctions de coût, appelés IOKR-ridge et IOKR-margin. Nous avons d'abord testé l'approche développée sur des données artificielles, des problèmes test ainsi que sur un réseau d'interaction protéine-protéine chez la levure S. Cerevisiae et obtenu de très bons résultats. Puis nous l'avons appliquée à la prédiction d'interactions entre protéines dans le cas d'un réseau construit autour de la protéine CFTR.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdorales, 2014-2015
Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdorales, 2014-2015
La question des bases structurales du phénotype et de sa variation est une des questions les plus anciennes de la biologie. Le paradigme actuel stipule que le phénotype est exprimé à partir du génotype au travers de réseaux moléculaires dont l’architecture structure l’information génétique. Cette description mécanistique de la carte génotype-phénotype implique que c’est par la perturbation de l’architecture de ces réseaux que des variations génotypiques mènent à des modifications du phénotype. Les protéines constituant le principal vecteur de l’information génétique, comprendre la carte génotype-phénotype requiert de comprendre comment les variations génotypiques perturbent l’architecture du réseau d’interactions protéines-protéines. Au cours de cette thèse, nous avons développé une méthode permettant d’étudier chez la levure Saccharomyces cerevisiae l’impact de la délétion des gènes sur les interactions entre protéines. Nous avons appliqué cette méthode à l’étude des mécanismes moléculaires de la robustesse par lesquels le réseau d’interactions protéines-protéines filtre les variations génotypiques pour préserver le phénotype. Nous avons mis au jour un mécanisme de compensation fonctionnelle entre gènes paralogues basé sur la compensation des interactions protéines-protéines et expliquant un lien entre génotype et phénotype qui était mal compris jusqu’alors. En outre, en appliquant notre méthode à l’identification des régulateurs de la Protéine Kinase A, nous avons approfondi les connaissances sur la façon dont les maîtres régulateurs coordonnent les processus cellulaires et maintiennent l’homéostasie, une propriété distribuée de la robustesse. Ces résultats, et ceux qui seront produits à l’avenir par l’application de cette méthode, promettent une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires par lesquels l’information génétique est transmise du génotype au phénotype, condition essentielle à la compréhension du vivant et de son évolution.
La question des bases structurales du phénotype et de sa variation est une des questions les plus anciennes de la biologie. Le paradigme actuel stipule que le phénotype est exprimé à partir du génotype au travers de réseaux moléculaires dont l’architecture structure l’information génétique. Cette description mécanistique de la carte génotype-phénotype implique que c’est par la perturbation de l’architecture de ces réseaux que des variations génotypiques mènent à des modifications du phénotype. Les protéines constituant le principal vecteur de l’information génétique, comprendre la carte génotype-phénotype requiert de comprendre comment les variations génotypiques perturbent l’architecture du réseau d’interactions protéines-protéines. Au cours de cette thèse, nous avons développé une méthode permettant d’étudier chez la levure Saccharomyces cerevisiae l’impact de la délétion des gènes sur les interactions entre protéines. Nous avons appliqué cette méthode à l’étude des mécanismes moléculaires de la robustesse par lesquels le réseau d’interactions protéines-protéines filtre les variations génotypiques pour préserver le phénotype. Nous avons mis au jour un mécanisme de compensation fonctionnelle entre gènes paralogues basé sur la compensation des interactions protéines-protéines et expliquant un lien entre génotype et phénotype qui était mal compris jusqu’alors. En outre, en appliquant notre méthode à l’identification des régulateurs de la Protéine Kinase A, nous avons approfondi les connaissances sur la façon dont les maîtres régulateurs coordonnent les processus cellulaires et maintiennent l’homéostasie, une propriété distribuée de la robustesse. Ces résultats, et ceux qui seront produits à l’avenir par l’application de cette méthode, promettent une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires par lesquels l’information génétique est transmise du génotype au phénotype, condition essentielle à la compréhension du vivant et de son évolution.
The question of the structural bases of the phenotype and of its evolution is one of the oldest questions in biology. The present paradigm states that the phenotype is expressed from the genotype through molecular networks, the architecture from which structures genetic information. This mechanistic description of the genotype-phenotype map implies that it is through by perturbing of the architecture of these networks that genotypic variations lead to phenotypic modifications. Since proteins are the main vector of genetic information, understanding the genotype-phenotype map requires the understanding of how genotypic variations perturb the architecture of the protein interaction network. In the course of this thesis, we developped a methodology that allows to study the impact of gene deletions on the interactions between proteins in the yeast Saccharomyces cerevisiae. We applied this method to the study of the molecular mechanisms of robustness by which the protein interaction network filters genotypic variations to preserve the phenotype. We uncovered un mechanism of functional compensation between paralogous genes that is based on protein-protein interaction compensation and that explains the poorly understood link between genotype and phenotype. Moreover, we applied our method to the identification of regulators of Protein Kinase A and deepened our knowledge of how master regulators coordinate cellular processes and maintain homeostasis, a distributed property of robustness. These results, and the ones that will be produced in the future by applying this method, promise a better understanding of the molecular mechanisms through which genetic information is transmitted from the genotype to the phenotype, an essential condition for the understanding of life and its evolution.
The question of the structural bases of the phenotype and of its evolution is one of the oldest questions in biology. The present paradigm states that the phenotype is expressed from the genotype through molecular networks, the architecture from which structures genetic information. This mechanistic description of the genotype-phenotype map implies that it is through by perturbing of the architecture of these networks that genotypic variations lead to phenotypic modifications. Since proteins are the main vector of genetic information, understanding the genotype-phenotype map requires the understanding of how genotypic variations perturb the architecture of the protein interaction network. In the course of this thesis, we developped a methodology that allows to study the impact of gene deletions on the interactions between proteins in the yeast Saccharomyces cerevisiae. We applied this method to the study of the molecular mechanisms of robustness by which the protein interaction network filters genotypic variations to preserve the phenotype. We uncovered un mechanism of functional compensation between paralogous genes that is based on protein-protein interaction compensation and that explains the poorly understood link between genotype and phenotype. Moreover, we applied our method to the identification of regulators of Protein Kinase A and deepened our knowledge of how master regulators coordinate cellular processes and maintain homeostasis, a distributed property of robustness. These results, and the ones that will be produced in the future by applying this method, promise a better understanding of the molecular mechanisms through which genetic information is transmitted from the genotype to the phenotype, an essential condition for the understanding of life and its evolution.

Afin d’appréhender la complexité des processus biologiques, il est important d’étudier la fonction des gènes dans le contexte de réseaux complexes d’interactions moléculaires. Pendant ma thèse, j’ai participé au développement d’outils informatiques facilitant la construction d’une ressource ORFéome (ensemble de séquences codantes clonées individuellement) couvrant ~60% des gènes prédits chez C. Elegans. Par la suite, ces mêmes outils ont servi à l’élaboration du premier ORFéome humain couvrant environ 8000 gènes et de l’ORFéome complet de la bactérie B. Melitensis. Dans le cadre d’un projet de cartographie du réseau d’interactions protéine-protéine (interactome) par double hybride, j’ai développé une plate-forme bioinformatique facilitant l’acquisition et l’exploitation de ~5500 interactions chez le ver. L’intégration de cette carte avec des données d’expression (transcriptome), de phénotypes issus de criblages ARNi (phénome) et autres informations fonctionnelles, a permis la formulation d’hypothèses concernant le fonctionnement de la , lalignée germinale du ver, la voie de signalisation par le TGF- machinerie de dégradation de l’ARN, et l’embryogenèse de C. Elegans. En intégrant les données de l’interactome, du transcriptome et du phénome chez la levure S. Cerevisiae, j’ai mis en évidence l’organisation modulaire dynamique de son interactome. Alors qu’il m’a été possible de mettre à jour cette propriété du réseau d’interactions chez un organisme unicellulaire en utilisant des données d’expression issues de puces à ADN, une telle démarche n’est pas appropriée chez un métazoaire tel que C. Elegans puisqu’elle ne prend pas en compte la spécificité tissulaire de l’expression. J’ai donc pris part à un projet de cartographie de l’activité spatiotemporelle de ~2000 promoteurs prédits chez le ver. Pour ce projet, j’ai développé les outils bioinformatiques qui ont permis l’analyse à haut débit de profils d’expression in vivo issus de populations d’animaux transgéniques
To further understand biological processes, it is important to consider gene functions in the context of complex molecular networks. I joined the lab of Marc Vidal in January 2001, in the midst of its effort to decipher at the scale of the proteome the complex network of protein-protein interactions in the metazoan model organism C. Elegans. To accomplish such a task, one has to first generate a physical resource of coding sequences that can be used in yeast two-hybrid (Y2H) screenings, as well as various other functional assays. In this respect, I participated in the development of a bioinformatics platform facilitating the cloning of 12,000 of the 19,000 predicted Open Reading Frames (ORFs) in C. Elegans (Nature Genetics 2003). This platform was subsequently used in two similar efforts to generate the ORFeome of the pathogen bacteria B. Melitensis (Genome Research 2004a) (96% of the predicted ORFs of B. Melitensis were cloned) and a first version of the human ORFeome containing approximately 8,000 ORFs (Genome Research 2004b). Using the C. Elegans ORFeome resource, a huge team effort led to the generation of one of the first metazoan interactomes, uncovering the network formed by 5,500 protein-protein interactions (Science 2004). My involvement in that project was the development of a bioinformatics pipeline allowing an efficient acquisition of the data generated by the high-throughput Y2H screenings, as well as tools to integrate this dataset with the huge body of transcriptional and phenotypic data available. I have demonstrated that currently known protein-protein interactions cover only a small portion of the full interactomes (Nature Biotechnology 2005). Nevertheless, they can be used as a scaffold on which other functional information can be overlaid to improve our understanding of key biological processes. By creating tools to bring together genetic, transcriptional and functional data into the interactome, I participated in the discovery of new functional links between genes expressed in the germline of C. Elegans (Current Biology 2002), as well as the uncovering of new components involved in the TGF-beta signaling pathway (Molecular Cell 2004), the RNAi machinery (Science 2005) and C. Elegans embryogenesis (Nature 2005). All of these studies generated testable hypotheses that strengthened the implication of those new functional links in each of the biological processes investigated. The integration of functional datasets can also be used to reveal emergent properties of biological networks. Taking advantage of the wealth of proteomic, transcriptional and genetic data available for S. Cerevisiae, I have shown that the genetic robustness of the yeast is linked to the modular and hierarchical nature of the topology of its interactome (Nature 2004 and recent submission PloS Biology). While the static nature of current interactomes can be partially overcome by integrating transcriptome and interactome data in unicellular organisms (Nature 2004 and recent submission to PloS Biology), such approaches remain limited for multicellular organisms such as C. Elegans. To decipher the dynamics of the worm interactome, one has to determine the localizations of the expression of its genes in space and in time. Therefore, I joined a high-throughput genome wide expression localization project. The originality of this project resides in a standardized and high-throughput data acquisition of in vivo gene reporter assays allowing the gathering of both spatial as well as temporal expression patterns for nearly 2,000 C. Elegans promoters. This new biological map, the "localizome", will be used to not only refine the current static interactome and define tissue-specific interactomes, but also to gain a system-level understanding of gene regulation during the post-embryonic development of C. Elegans (under consideration in Nature)

L’évolution par la duplication de gènes est maintenant reconnue comme un des mécanismes les plus importants dans l’évolution et plusieurs évidences ont été retrouvées dans le génome des organismes. Ce qui est moins connu, et plus débattu, est l’implication respective de la divergence de la régulation transcriptionnelle et de la divergence de la séquence codante dans l’évolution phénotypique. Nous avons établi une méthode nous permettant d’évaluer le rôle de la régulation transcriptionnelle dans la divergence des interactions protéine-protéine sur les gènes dupliqués chez l’organisme Saccharomyces cerevisiae. Nos résultats démontrent que cette méthode peut être utilisée pour vérifier si la différence d’interactions protéine-protéine peut être expliquée par la divergence de la régulation transcriptionnelle ou par la divergence de séquence codante. Nous avons identifié des cas où la divergence de régulation transcriptionnelle joue un rôle important, un rôle mineur ou aucun rôle dans la divergence des interactions protéine-protéine. La méthode développée peut être transposée à grande échelle, ce qui pourrait faire de la lumière sur l’importance de la régulation transcriptionnelle durant l’évolution.
Evolution by gene duplication is considered one of the most important mechanisms of evolutionary innovation. What is less known and highly debated is the relative role of the divergence of transcriptional regulation and the divergence of protein coding sequence in the evolution of molecular networks. We developed a method aimed at evaluating the role of transcriptional regulation in the divergence of protein-protein interactions among duplicated genes in the budding yeast Saccharomyces cerevisiae. Our results demonstrate that our approach can be used effectively to test if divergence of protein-protein interaction profiles can be explained by the divergence of transcriptional regulation or the divergence of coding sequences. We found evidence supporting different scenarios, whereby expression regulation has a large effect, no effect or little effect on protein-protein interaction profiles of paralogous proteins. Our method can be brought to large scale and help elucidate the importance of gene transcriptional regulation in evolution of complex cellular networks.

Les biomolécules exercent leurs fonctions en interagissant avec d'autres molécules. Le recensement de l'ensemble des biomolécules et leurs interactions permet de construire leurs réseaux d'interactions et de les analyser sur le plan structural et fonctionnel par des outils bioinformatiques (BiNGO, DAVID). Cela permet d'identifier les biomolécules clés, de prédire de nouvelles fonctions des protéines et de comprendre et modéliser les mécanismes moléculaires d'un processus biologique ou pathologique donné. Les protéines ou régions intrinsèquement désordonnées, qui possèdent une grande plasticité structurale, sont susceptibles d'interagir avec de nombreux partenaires et d'être importantes dans les réseaux d'interactions. A l'aide du prédicteur IUPred, nous avons dans un premier temps cartographié le désordre intrinsèque des protéines dans le réseau d'interactions de la matrice extracellulaire et dans le réseau extracellulaire des protéoglycanes construits à partir de la base de données MatrixDB développée dans l'équipe. Nous avons montré que les protéines très connectées de ces deux réseaux ne sont pas enrichies en désordre. Les fonctions moléculaires surreprésentées dans le jeu de protéines extracellulaires contenant au moins 50% de désordre intrinsèque sont les interactions avec les facteurs de croissance ou les glycosaminoglycanes. Nous avons étudié un jeu de données d'interactions protéine-héparine comportant 118 valeurs de cinétique et nous avons montré une relation positive entre la vitesse d'association des protéines à l'héparine et le pourcentage de désordre de leurs sites de fixation à l'héparine. Nous avons également étudié les interactions de la matrice extracellulaire avec un pathogène, le parasite Leishmania. Nous avons montré que les protéines sécrétées par les Leishmania ne sont pas enrichies en désordre par rapport au protéome. Nous avons établi une liste de onze protéines parasitaires sécrétées possédant au moins trois motifs d'interaction et susceptibles d'interagir avec l'hôte
Biomolecules perform their functions by interacting with other molecules. The identification of all biomolecules and their interactions is required to build their interaction networks. Their structural and functional analysis with bioinformatics tools (BiNGO, DAVID) allow us to identify the key biomolecules, to predict new protein functions and to understand and model the molecular mechanisms of biological or pathological process. Intrinsically disordered proteins or regions, which are characterized by structural plasticity, may interact with many partners and may play a role in the interaction networks. Using the predictor IUPred we mapped the intrinsic disorder in protein interaction networks of the extracellular matrix and of the proteoglycans constructed from the MatrixDB database developed in the laboratory. We have shown that the highest connected proteins of these two networks are not enriched in disorder. The molecular functions overrepresented in the set of extracellular proteins containing at least 50% of intrinsically disordered residues are interactions with growth factors or glycosaminoglycans. We studied a dataset of heparin-protein interactions including 118 kinetic values and we have shown that the association rate of proteins with heparin is related to the intrinsic disorder of heparin-binding sites. We also studied the interactions of the extracellular matrix with a pathogen, the parasite Leishmania. We have shown that proteins secreted by Leishmania are not enriched in disorder compared to their proteome. We have selected eleven parasite proteins containing at least three interaction motifs, which may interact with the host

La matrice extracellulaire (MEC) intervient dans de nombreux processus biologiques tels que la migration, la différentiation ou l’adhésion cellulaire. Elle est également associée à plusieurs évènements pathologiques. La cohésion de la MEC est assurée par un réseau organisé et complexe de protéines présent au voisinage immédiat des cellules. Ce projet a pour objectif de contribuer à la caractérisation structurale et fonctionnelle de certaines de ces complexes protéiques. Le Gelatin Binding Domain (GBD) (⁶FI¹²FII ⁷⁸⁹FI), localisé dans la région N-terminale de la fibronectine est connu pour interagir avec la transglutaminase 2 (TG2), le collagène de type I, ou encore des protéines d’adhésion bactériennes tel que la FNE (protéine de Streptococcus equi). Mes travaux de thèse portent donc sur la caractérisation fonctionnelle et structurale de ces interactions par des approches biophysiques et biochimiques. Ce travail a permis de cartographier les régions d’interactionentre la TG2 et le GBD d’une part et la FNE et le GBD d’autre part. Nous avons par la suite entrepris une étude par SAXS des complexes TG2/GBD et FNE/GBD et réussi à établir des modèles structuraux d’interaction entre (1) le GBD et le domaine N-terminal de la TG2 et (2) entre la FNE et le sous fragment ⁷⁸⁹FI du GBD. La structure tridimensionnelle de la protéine FNE a été résolue par cristallographie aux rayons X grâce à l’utilisation d’un outil original facilitant l’obtention de cristaux
The extracellular matrix (ECM) is involved in a number of biological pathways associated with the cell migration, differentiation, adhesion and is also implicated in several pathological events. The cohesion of the ECM is accomplished by a highly organized protein complex network on the cell surface. The Gelatin Binding Domain (GBD) (⁶FI¹²FII ⁷⁸⁹FI) of the N-terminal region of fibronectin is found to interact with the transglutaminase 2 (TG2), collagen type I and the bacterial adhesion protein FNE. In this study, we conducted the structural and functional characterization of the protein complexes involved in the cohesion of ECM. The interactions between either TG2 or FNE and GBD have been characterized and the regions responsible for the interactions have also been mapped. Furthermore, we studied TG2/GBD and FNE/GBD complex by SAXS and built two models underscoring the interactions between (1), the GBD and the Nterminus of TG2 and (2), FNE and the sub-fragment ⁷⁸⁹FI of GBD providing insights on mechanistically elucidating the protein interactions during the cohehsion of ECM. The X-ray structure of the protein FNE of Streptococcus equi has been determined at 1.8 Å, by using an original tool that facilitates obtaining crystals

Les protéines associées aux membranes sont d'une importance cruciale pour la cellule. Cependant, en raison d'une plus grande difficulté de manipulation, les données biochimiques les concernant sont très lacunaires, notamment au point de vue de la formation de complexes entre ces protéines.

L'objectif global de notre travail consiste à combler ces lacunes et à préciser les interactions entre protéines membranaires chez la levure Saccharomyces cerevisiae et plus précisément, entre les transporteurs. Nous avons commencé notre travail par l'étude d'un jeu de données d'interactions à grande échelle entre toutes les perméases détectées par une méthode de double hybride spécialement adaptée aux protéines insolubles (split ubiquitin). Premièrement, la qualité des données a été estimée en étudiant le comportement global des données et des témoins négatifs et positifs. Les données ont ensuite été standardisées et filtrées de façon à ne conserver que les plus significatives. Ces interactions ont ensuite été étudiées en les modélisant dans un réseau d'interactions que nous avons étudié par des techniques issues de la théorie des graphes. Après une évaluation systématique de différentes méthodes de clustering, nous avons notamment recherché au sein du réseau des groupes de protéines densément interconnectées et de fonctions similaires qui correspondraient éventuellement à des complexes protéiques. Les résultats révélés par l'étude du réseau expérimental se sont révélés assez décevants. En effet, même si nous avons pu retrouver certaines interactions déjà décrites, un bon nombre des interactions filtrées semblait n'avoir aucune réalité biologique et nous n'avons pu retrouver que très peu de modules de protéines de fonction semblable hautement inter-connectées. Parmi ceux-ci, il est apparu que les transporteurs d'acides aminés semblaient interagir entre eux.

L'approche expérimentale n'ayant eu que peu de succès, nous l'avons contournée en utilisant des méthodes de génomique comparative d'inférence d'interactions fonctionnelles. Dans un premier temps, malgré une évaluation rigoureuse, l'étude des profils phylogénétiques (la prédiction d'interactions fonctionnelles en étudiant la corrééélation des profils de présence - absence des gènes dans un ensemble de génomes), n'a produit que des résultats mitigés car les perméases semblent très peu conservées dès lors que l'on considère d'autres organismes que les \
Doctorat en Sciences
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