Literatura académica sobre el tema "Régénération pulmonaire"

Altération de la régénération musculaire dans la maladie pulmonaire obstructive chronique. La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) est caractérisée par une obstruction bronchique irréversible et progressive. L’atrophie musculaire périphérique y est fréquente et a un impact négatif sur la capacité fonctionnelle et la survie des sujets atteints. Toutefois, on ignore si une altération du processus de régénération musculaire est un processus ayant cours dans l’atrophie musculaire périphérique. Le but de la présente thèse était donc d’étudier les cellules satellites, principales cellules responsables de la régénération musculaire dans les muscles périphériques de patients ayant une MPOC. Dans un premier temps, nous avons évalué l’historique de réplication du tissu musculaire et la sénescence des cellules satellites. Les changements morphologiques ayant lieu dans le muscle au cours de la progression de la maladie rendent le muscle plus susceptible aux dommages, induisant un raccourcissement prématuré des télomères. Un raccourcissement des télomères chez les sujets ayant une MPOC avec atrophie est concomitant avec une augmentation du nombre de cellules satellites sénescentes et de l’épuisement du potentiel de régénération compromettant le maintien de la masse musculaire chez ces sujets. Dans un deuxième et troisième temps, nous avons étudié les étapes amenant une cellule satellite vers une cellule musculaire dans les muscles périphériques et respiratoires de patients ayant une MPOC comparativement à des sujets contrôles. Les cellules satellites sont impliquées dans la réparation du tissu musculaire. Dans les cellules satellites provenant des sujets ayant une MPOC, une altération de la prolifération et de la différentiation a été observée. Ces résultats sont compatibles avec une altération de la régénération musculaire pouvant conduire à l’atrophie musculaire dans la MPOC. Le quatrième volet de ce projet s’intéressait à l’impact d’un entraînement en résistance sur l’activité des cellules satellites et le rôle joué par la myostatine dans ce contexte. La littérature montre que l’exercice en résistance est bien toléré et aide les patients ayant une MPOC à retrouver une meilleure qualité de vie. Cependant, il semble qu’ils n’y répondent pas tous aussi bien que les sujets contrôles. La capacité de réponse des cellules satellites à un entraînement en résistance semble inadéquate, suggérant ainsi un défaut de leur activation. Dans la dernière étude de cette thèse, nous avons voulu évaluer l’impact de l’inflammation systémique en étudiant SAA1, une protéine de phase aiguë et p21, une protéine du cycle cellulaire dans la dégradation des protéines des cellules musculaires. Les liens de causalité entre l’affection primaire et les différentes comorbidités demeurent nébuleux dans la MPOC. SAA1 et p21 sont augmentés dans les muscles squelettiques des patients ayant une MPOC et par ailleurs, SAA1 est capable d’induire la dégradation des protéines musculaires. Cette thèse expose les premiers éléments impliquant l’altération de la régénération musculaire avec la dysfonction musculaire observée chez les patients ayant une MPOC. Ces résultats vont certainement contribuer au développement de nouvelles thérapies et stratégies d’intervention dans le but d’améliorer la qualité de vie des personnes atteintes d’une MPOC. En somme, les travaux effectués dans le cadre de la présente thèse montrent que plusieurs mécanismes agissent de concert avec l’inactivité physique afin d’induire le phénotype dysfonctionnel dans les muscles des patients ayant une MPOC.
Skeletal muscle regeneration is altered in skeletal muscles of patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Chronic Obstructive Pulmonary Disease is associated with an irreversible and a progressive airflow obstruction. In COPD, the loss of muscle mass has a significant impact on quality of life and is associated with premature death. Many biochemical factors have been proposed to trigger and perpetuate the skeletal muscle atrophy in COPD. The maintenance of peripheral muscle mass may be compromised in patients with COPD due to premature cellular senescence and exhaustion of the regenerative potential of the muscles. Shortening of telomeres in patients with COPD is consistent with an increased number of senescent satellite cells and an exhausted muscle regenerative capacity, compromising the maintenance of muscle mass in these individuals. Muscle mass maintenance relies on the delicate regulation between protein degradation, synthesis and the addition of new myonuclei from satellite cells. Comparing the signalisation involved in the skeletal muscle regeneration between two muscles with different levels of activation within the same subjects is an interesting strategy to evaluate the impact of local versus systemic factors in the regulation of skeletal muscle regeneration. Impaired satellite cell activation, proliferation and differentiation affecting skeletal muscle regeneration could contribute to the progression of muscle dysfunction in patients with COPD. Resistance training, as provided in pulmonary rehabilitation, is an essential tool to promote muscle hypertrophy and increase muscle strength. However, hypertrophic response to resistance training is heterogeneous in patients with COPD. Failure in satellite cell function can lead to delayed, impaired or failed recovery after muscle injury, and such failures become increasingly prominent in cases of progressive muscle disease. Although the inflammatory response has been linked to the initiation and development of muscle atrophy, discrepancies exist in the literature concerning the presence and the nature of systemic and/or local inflammatory response in patients with COPD. This inflammation could be linked to the skeletal muscle protein imbalance and ultimately atrophy. The quest to identify a key inflammatory factor that could orchestrate the signaling cascade involved in contractile protein synthesis/degradation or even tissue renewal in peripheral muscles of patients with COPD is of major importance for future direction in this research field. This thesis demonstrates for the first time the role played by satellite cells in muscle atrophy associated with COPD. Better knowledge of the regenerative capacity in the context of COPD will enhance the understanding of the atrophying process and deepen the reasoning on training interventions in this population.

Le rétablissement de l'intégrité du tissu pulmonaire en réponse aux blessures dépend notamment des capacités régénératives des cellules endothéliales capillaires (CEc), susceptibles de décliner au cours du vieillissement. Des réponses inadaptées peuvent entraîner le développement de pathologies chroniques telles que la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), qui se caractérise par l'accumulation de matrice extracellulaire et un remodelage de l'environnement alvéolaire, menant à une destruction progressive du parenchyme et aboutissant à une insuffisance respiratoire. Chez la souris, des lésions pulmonaires induites par la bléomycine peuvent être utilisées pour déclencher une réponse fibrotique transitoire dont les effets se résorbent en quelques semaines. Des données préliminaires indiquaient cependant un retard de résolution chez les souris âgées.Afin d'étudier les mécanismes de régénération de l'endothélium pulmonaire ainsi que l'influence potentielle de l'âge sur la dynamique de résolution, nous avons mesuré l'expression des gènes par séquençage de transcrit sur cellules uniques (scRNA-seq), dans les cellules issues de poumons entiers de souris jeunes (7 semaines) et âgées (18 mois) prélevés 14, 28 ou 60 jours après l'injection de bléomycine ou de PBS. Les matrices de comptes issues des 36 échantillons séquencées ont été intégrées de sorte à obtenir un unique jeu de données de 44541 cellules. En fonction de leur profil transcriptomique, les cellules ont été regroupées et annotées manuellement sur la base de l'expression de gènes marqueurs spécifiques. En plus des 2 sous populations de CEc présentes en condition physiologiques, appelées capillaires générales (gCap) et aerocytes (aCap), 3 autres sous-populations ont été identifiées dans les échantillons de souris traitées à la bléomycine. Une première population de cellules exprimant Col15a1, nommée SV EC, correspondant à des vaisseaux veineux systémiques normalement restreints aux bronches et qui sont décrits dans la FPI comme envahissant le tissu alvéolaire. Les deux autres populations, non décrites dans la littérature, sont des cellules similaires aux gCap ou aux aCap mais exprimant des marqueurs spécifiques et associés à l'angiogenèse, tels que Lrg1, un modulateur de la voie TGF-β. Les signatures transcriptomiques de ces sous populations suggèrent leur implication dans les processus de régénération de la niche alvéolaire via une intense activité de signalisation. La comparaison de leurs dynamiques observées au cours de l'évolution de la fibrose entre souris jeunes et âgées montre un décalage de la résolution chez les souris âgées, qui à 28 jours présentent encore une signature pathologique au contraire des souris jeunes. Ce décalage a ensuite été confirmé par des approches d'hybridation in situ et par des expériences de transcriptomiques spatiales. De plus, la comparaison des profils d'expression entre gCap de souris jeunes et vieilles a révélé des différences à la fois en condition physiologique et en condition de fibrose, les gCap de souris âgées contrôles exprimant notamment des gènes de la signature induite par la bléomycine. Enfin, les similitudes entre la signature SV EC induite par la bléomycine et celle induite par la FPI humaine suggèrent que la reprogrammation observée dans le modèle murin reproduit en partie celle qui caractérise la pathologie humaine
Restoration of lung tissue integrity in response to injury depends in particular on the regenerative capacities of capillary endothelial cells (CEc), which may decline with ageing. Inadequate responses can lead to the development of chronic diseases such as idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), which is characterised by the accumulation of extracellular matrix and remodelling of the alveolar environment, leading to progressive destruction of the parenchyma and culminating in respiratory failure. In mice, bleomycin-induced lung injury can be used to trigger a transient fibrotic response, which is resolved within a few weeks. However, preliminary data indicated a delay in fibrosis resolution in aged mice.To investigate the mechanisms of lung endothelial regeneration and the potential influence of ageing on resolution dynamics, we measured gene expression by single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) in cells from whole lungs of young (7 weeks) and old (18 months) mice collected 14, 28 or 60 days after injection of bleomycin (2U.kg-1) or PBS. The count matrices from the 36 sequenced samples were integrated to obtain a single dataset of 44541 cells. Based on their transcriptomic profile, the cells were clustered and manually annotated on the basis of the expression of specific marker genes. In addition to the two subpopulations of CEc present in physiological conditions, called general capillaries (gCap) and aerocytes (aCap), three subpopulations almost exclusively present in bleomycin-treated mouse samples were identified. A first population of Col15a1-expressing cells, named SV EC, corresponds to systemic venous vessels normally restricted to the bronchi and which are described in IPF as invading the alveolar tissue. The other two populations, not described in the literature, are cells similar to gCap or aCap but expressing specific and angiogenesis-associated markers, such as Lrg1, a modulator of the TGF-β pathway. The transcriptomic signatures of these subpopulations suggested their involvement in the regenerative processes of the alveolar niche through intense signaling activity. Comparison of their observed dynamics during the evolution of fibrosis between young and old mice showed a shift in resolution in old mice, which at 28 days still showed a pathological signature in contrast to young mice. This delay was then confirmed by in situ hybridization approaches and by spatial transcriptomics data analysis. Furthermore, differential expression analyses between gCap from young and old mice revealed age-dependant signatures in both physiological and fibrotic conditions, with gCap from old control mice expressing genes of the bleomycin-induced signature. Finally, the similarities between the bleomycin-induced SV EC signature and that induced in human IPF suggest that the observed remodelling in the mouse model partially mimics that which characterizes the human pathology

Les fucoïdanes sont des polysaccharides sulfatés d’origine marine portant des activités biologiques diverses et comparables au glycosaminoglycanes (GAGs) endogènes. Leur utilisation comme agents thérapeutiques dans le traitement de maladies cardiovasculaires est envisagée. L’hétérogénéité structurelle liée à leur diversité naturelle et aux méthodes d’extraction et de purification, induisent des variations dans leurs propriétés physicochimiques et leurs effets biologiques. Le but de cette thèse est d’une part, d’établir études structure-fonction de fucoïdanes extraits de l’algue Ascophyllum nodosum sur leurs effets pro-angiogéniques in vitro (migration et formation de réseau vasculaire en 2D par des cellules endothéliales humaines, HUVECs) et le rôle des GAGs endogènes ; et d’autre part, l’étude du potentiel régénératif d’un biofilm de fucoïdane/VEGF appliqué sur des prothèses de valves cardiaques porcines acellularisées. Dans notre première étude, nos résultats montrent que la fraction de fucoïdane de bas poids moléculaire (LMWF, 4900 g/mol) induit des effets pro-angiogéniques plus importants qu’une fraction de moyen poids moléculaire (MMWF, 26700 g/mol) sur les HUVECs. De plus, le LMWF garde un potentiel proangiogénique avec des cellules HUVECs n’exprimant pas de GAGs endogènes et peut être internalisé par une endocytose dépendante de la clathrine dans laquelle les GAGs seraient partiellement impliqués. Dans notre deuxième étude, nos analyses démontrent que l’application d’un biofilm de fucoïdane/VEGF sur des valves pulmonaires porcines acellularisées induit un potentiel antithrombotique et permet l’adhérence et la survie des HUVECs. Ces travaux suggèrent que ce procédé permettrait la ré-endothélialisation de valves acellulaires pour le développement de bioprothèses auto-régénératives
Fucoidans are marine sulfated polysaccharides carrying various biological activities comparable to endogenous glycosaminoglycans (GAGs).Their use as therapeutic agents in cardiovascular diseases treatment is considered. The structural heterogeneity linked to their natural diversity and to the extraction and purification methods induce variation in their physico-chemical properties and biological activities. The aim of this study is first to etablish a structure-function study of fucoidans extracted from the seaweed Ascophyllum nodosum on their in vitro pro-angiogenic effects (cell migration and vascular network formation by human endothelial cells, HUVECs) and the role of the endogenous GAGs ; and the study of the regenerative potential of the application of a biofilm of fucoidan/VEGF on acellular porcine heart valves. In the first part, our results show the fractionated low molecular weight fucoidan (LMWF, 4900 g/mol) induces higher pro-angiogenic effects than medium molecular weight fucoidan (MMWF, 26700 g/mol) on HUVECs. LMWF kept a pro-angiogenic potential with GAG-free HUVECs and is mainly endocyted in a clathrin-dependant pathway in which GAGs could be partially involved. In our second study, our data demonstrated that the application of the biofilm fucoidan/VEGF on acellular porcine pulmonary valves induce antithrombotic potential and allow the adhesion and survival of HUVECs. This work suggest that this method allows re-endothelialization of acellular heart valve and could be used to develop self-regenerative valve bioprosthesis