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Robbesyn, Fanny. "Effet protecteur des lipoprotéines de haute densité contre la signalisation des lipoprotéines de basse densité oxydées : étude du facteur de transcription Nuclear Factor-kappaB et du récepteur à l'epidermal growth factor". Toulouse 3, 2003. http://www.theses.fr/2003TOU30083.
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Gueddari, Nai͏̈ma. "Mise en évidence et expression du récepteur aux LDL dans des lignées tumorales humaines : étude de sa régulation dans la lignée d'adénocarcinome pulmonaire A549". Toulouse 3, 1993. http://www.theses.fr/1993TOU30160.
Texto completoResumen
Des sites de liaison aux ldl ont ete mis en evidence dans les lignees tumorales humaines d'origine epitheliale a549, mcf 7, igrov 1 et ovccr. L'analyse des resultats par la methode de scatchard revele une heterogeneite dans les affinites et les capacites de fixation maximale de ces sites dans ces lignees. Cette heterogeneite est retrouvee au niveau des taux d'arnm specifique du rldl exprimes par ces lignees. Les sites de liaison aux ldl exprimes par la lignee a549 sont sujets a une regulation par retrocontrole par les sterols. Cette regulation est relativement faible par rapport a celle observee dans les fibroblastes. Le nombre de sites et le taux d'arnm specifique, plus eleves en presence de cholesterol, sont moins stimules, lors d'une deprivation en cholesterol, que dans les fibroblastes. Cependant lorsque les cellules sont aussi deprivees en cholesterol endogene (biosynthese bloquee par la compactine), la capacite de liaison et le taux d'arnm specifique sont a nouveau stimules dans les cellules a549 mais pas dans les fibroblastes. Cette stimulation est abolie en presence de ldl. Par ailleurs, l'inhibition de l'activite tyrosine kinase entraine une baisse du nombre de sites rldl associee a une disparition d'arnm specifique. Ces travaux apportent des arguments en faveur d'anomalies de fonctionnement du rldl dans les cellules a549 qui aboutissent a leur surexpression dans un milieu contenant des lipoproteines. D'autre part, ils mettent en lumiere l'importance de l'activite de l'hmgcoa reductase et le role de la voie des tyrosine kinases dans la regulation de l'expression du rldl dans ces cellules
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Jedidi, Iness. "Oxydation des LDL in vitro : mécanismes moléculaires de protection par l'aminoguanidine, régulation de l'expression de récepteur "scavenger" CD36 dans les macrophages humains par les lipides oxydés". Paris 5, 2004. http://www.theses.fr/2004PA05P616.
Texto completoResumen
L'internalisation des lipoprotéines de basse densité oxydées (oxLDL) par les macrophages est un événement clef impliqué dans l'initiation et le développement de l'athérosclérose. La première étude avait pour objectif d'évaluer l'effet protecteur de l'aminoguanidine (AMG) vis à vis des composants lipidique et protéique des LDL oxydées par les radicaux libres oxygénés. Nous avons montré que l'aminoguanidine inhibe la peroxydation lipidique et la fragmentation de l'apo B de manière concentration dépendante. En revanche, il est peu efficace vis à vis de la carbonylation de l'apo B. Le récepteur "scavenger" CD36 a été identifié comme l'un des principaux récepteurs impliqués dans l'internalisation des oxLDL dans les macrophages. La seconde étude avait pour objectif de comparer les effets des oxLDL et de leurs produits d'oxydation dans la régulation de l'expression du gène CD36 au sein des macrophages humains. Nous avons montré que les oxLDL et les hydroperoxydes issus des esters de cholestérol augmentent l'expression du gène codant pour CD36 par un mécanisme impliquant probablement PPAR alphaThe uptake of oxidized low density lipoproteins (oxLDL) by macrophages is a key event involved in the initiation and development of atherosclerosis. The first study aimed at evaluating the protective effect of aminoguanidine (AMG) towards both lipid and protein moieties of oxLDL oxidized by ·OH/O2·- free radicals. We have shown that AMG inhibits lipid peroxidation and apo B fragmentation in a concentration-dependent manner, whereas AMG was only poorly efficient against apo B carbonylation. The scavenger receptor CD36 has been identified as one major receptor that internalizes oxLDL into macrophages. The second study aimed at comparing the effects of oxLDL and their oxidized products on the regulation of CD36 gene expression in human macrophages. We have shown that oxLDL and cholesteryl ester hydroperoxides increase CD36 gene expression in a pathway probably involving PPAR alpha
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Kaščáková, Slávka. "The study of the interaction between hypericin and low-density lipoproteins (LDL) : the effect of the LDL receptors on the accumulation of the complex hypericin/LDL in glioma cells U-87 MG". Université d’Orléans, 2007. http://www.theses.fr/2007ORLE2081.
Texto completoResumen
L'internalisation et la distribution subcellulaire des photosensibilisateurs (pts) sont des paramétres critiques dans l'efficacité des thérapies photodynamiques. Les LDL font parti des transporteurs naturels les plus importants des pts hydrophobiques. L 'Hypéricine (Hyp) est un pigment photosensible et naturelle. En raison de son caractère, l 'Hyp peut interagir avec les LDL et être spécifiquement vectorisée vers les cellules. Nous montrons par spectroscopie d'absorbance et de fluorescence que l'Hyp interagit avec les LDL sous forme monomérique pour des ratios de concentration Hyp/LDL inférieurs à 30: 1. Des ratios supérieurs conduisent à la formation d'agrégats d'Hyp dans les LDL ce qui se traduit par les quenching statique et/ou dynamique de la fluorescence de l'Hyp. Nous montrons que la photoactivation de l'Hyp induit l'oxydation des LDL. Le niveau d'oxydation maximal étant atteint pour un ratio Hyp/LDL = 30 :1. L'implication des récepteurs aux LDL dans l'internalisation de l'Hyp par des cellules U-87 MG a être évaluée. Nos résultats indiquent que la concentration d'Hyp dans les cellules est influencé par la composition du milieu de culture. D'autre part, la concentration d'Hyp dans les cellules cultivée avec des LDL est proportionnelle au ratio Hyp/LDL. De plus, une augmentation importante de l'internalisation de l'Hyp a été correlée avec la surexpression des récepteurs aux LDL. Enfin, nous montrons que l'Hyp internalisée se concentre dans les lysosomes et sa quantité augmente avec le nombre de récepteurs aux LDL lorsque le milieu de culture contient des LDL. Ces résultats suggère que la voie d'internalisation des LDL est essentielle à l' accumulation d'Hyp dans les cellulesThe incorporation and subcellular localization of photosensitizers (pts) are critical determinants of their efficiency in photodynamic therapy. The most important transporters of hydrophobie pts are low-density lipoproteins (LOL). Hypericin (Hyp) is a natural photosensitizing pigment. According to character of Hyp and possibility of its specific targeting into cells through LDL, the study of •. Interaction of Hyp with LDL is important. By means of absorption and fluorescence spectroscopy we showed, that Hyp binds to LOL as monomers up to concentration ratio Hyp/LDL = 30:1. Further increasing ofHyp concentration leads to the formation of Hyp aggregates inside LDL and/or dynamic self-quenching of Hyp. We demonstrated that photoactivated Hyp oxidizes LDL. The maximum of the oxidation of LDL by Hyp is achieved for ratio Hyp/LDL = 30: 1. For higher ratio a decrease in the oxidation of LDL was observed. Further the dependence of the uptake of Hyp by U-87 MG cells on the level of expression of LDL receptors was studied. The results show that the composition of incubation medium influences the concentration of Hyp in cells. The intracellular concentration of Hyp in the presence of LDL is proportional to the Hyp/LDL ratio. A role of LDL receptor pathway for Hyp delivery to cells was confinned by the increase of Hyp uptake in the presence ofLDL for the higher number of LDL receptors. The co-localization experiments showed the lysosomal localization of Hyp with enhanced Hyp concentration for cells with elevated number of LDL receptors when LDL was used as transporters. Our results suggest that LDL and its pathway play an important role in the Hyp delivery and accumulation into the cells
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Alcouffe, Julie. "Effets inhibiteur et apoptotique des LDL oxydées sur les lymphocytes T activités : implication du système Fas-Fas ligand". Toulouse 3, 2003. http://www.theses.fr/2003TOU30016.
Texto completoResumen
L'athérosclérose et les accidents vasculaires qu'elle entraîne constituent un problème de santé publique dans les pays industrialisés. Actuellement, les lipoprotéines de basse densité (LDL, pour low density-lipoproteins) oxydées observées dans les plaques d'athérome sont considérées comme des acteurs essentiels de la pathogénie de l'athérosclérose. Les LDL oxydées proviennent de l'oxydation des LDL plasmatiques par les cellules de la paroi vasculaire suivant des mécanismes encore mal connus, qui leur confèrent des propriétés biologiques propres. Dans le but général d'étudier le rôle encore controversé du système immunitaire dans le développement de l'athérosclérose, nous avons cherché à caractériser in vitro les interactions entre les LDL oxydées et les lymphocytes T activés, en utilisant plusieurs modèles d'activation lymphocytaire T. En effet, l'apparition des lésions d'athérosclérose s'accompagne d'une réaction inflammatoire constante, qui implique la présence des cellules immunitaires et des cytokines. En particulier, les lymphocytes T activés sont observés de façon très abondante à plusieurs stades d'évolution des lésions d'athérome activés, induisant une inhibition de la prolifération et de l'activation lymphocytaire (inhibition de la sécrétion d'interleukine-2 et de l'expression de CD25 et de NF-kB). .Atherosclerosis and associated vascular accidents have become a major public health problem in industrialized countries. Oxidized low density lipoproteins (LDL) observed in atheroma are considered as essential actors in atherosclerosis pathogenesis. Oxidized LDL come from plasma LDL oxidization by vascular wall cells through mechanisms which remain rather unknown and confer oxidized LDL distinct biological properties. With the purpose to study the controversial role played by the immune system in atherosclerosis development, we attempted to characterize in vitro interactions between oxidized LDL and activated T lymphocytes in various T cell activation models. .
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Castet, Valérie. "Infection in vitro des hépatocytes humains en culture primaire par le virus de l'hépatite C, rôle des candidats récepteurs CD81 et LDL-R". Montpellier 1, 2002. http://www.theses.fr/2002MON13516.
Texto completoResumen
L'infection par le VHC constitue un véritable problème de santé publique puisque 170 millions d'individus sont contaminés dans le monde. Le mécanisme d'infection et de réplication du virus dans le foie est très mal connu. Nous avons montré au laboratoire que les cultures primaire d'hépatocytes humains adultes sont sensibles à l'infection in vitro par le VHC et permissives à la réplication du génome viral. Ce système représente donc un modèle très pertinent pour l'étude de l'effet antiviral de l'IFN alpha et pour l'étude des étapes précoces de l'infection. Dans la première partie de mon travail, nous avons montré que l'IFN alpha inhibe la réplication du VHC dans les hépatocytes infectés in vitro. Dans la deuxième partie, nous avons étudié les étapes précoces de l'infection virale. Deux récepteurs candidats sont proposés dans la littérature : la tétraspanine CD81 et le récepteur des lipoprotéines de faible densité (LDL-R). Par des stratégies d'inhibition à l'aide d'anticorps anti-CD81 et anti-LDL-R et par des expériences de compétition avec des formes solubles de ces protéines, nous avons montré que la protéine CD81 et le LDL-R sont impliqués dans le processus d'infection in-vitro par le VHC des hépatocytes humains en culture primaires. En conclusion, les cultures primaires d'hépatocytes humains constituent un excellent modèle pour l'étude de l'entrée du VHC et pour mettre en évidence les récepteurs ou co-récepteurs du VHC.
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Ramin-Mangata, Stéphane. "Le rôle du récepteur aux LDL et de PCSK9 dans le diabète de type 2". Thesis, La Réunion, 2020. http://www.theses.fr/2020LARE0005.
Texto completoResumen
Les statines sont des médicaments hypolipémiants largement prescrits dans le cadre des maladies cardiovasculaires. Elles inhibent la synthèse endogène de cholestérol et induisent l’activation de l’expression du LDLR par le facteur de transcription SREBP-2. Ce sont des médicaments dont le bénéfice est indiscutable d’un point de vue cardiovasculaire. Néanmoins, l’action des statines est limitée par la proprotéine convertase subtilisin kexin type 9 (PCSK9), l’inhibiteur naturel du récepteur aux LDL (LDLR), qui est également sous la dépendance de SREBP-2. Ainsi, de nouvelles stratégies hypolipémiantes ciblant la forme circulante de PCSK9 ont été développées et autorisées. Ce sont les inhibiteurs de PCSK9. Bien que bénéfique, l’utilisation de statines à forte dose et à long terme induit dans certains cas l’apparition d’un diabète de type 2 chez les individus prédisposés. De plus, des variants génétiques « perte de fonction » de PCSK9 sont associés à l’apparition du diabète de type 2. Les effets des inhibiteurs de PCSK9 sur la survenue du diabète de type 2 à long terme ne sont pas connus à ce jour. Ainsi, nous avons émis l’hypothèse que l’engorgement en cholestérol des cellules β pancréatiques associé à des niveaux très élevés d’abondance du LDLR à la membrane suite à l’utilisation des statines et d’inhibiteurs de PCSK9 induit un dysfonctionnement cellulaire, une altération de la sécrétion d’insuline et à terme le diabète de type 2. Les objectifs de mes travaux de thèse ont été (i) de déterminer la modulation des taux de PCSK9 par les statines chez des individus diabétiques de type 2, (ii) d’étudier si les niveaux circulants réduits en PCSK9 seraient prédictifs de la survenue du diabète de type 2 et enfin (iii) d’évaluer l’effet des statines, de PCSK9 et des inhibiteurs de PCSK9 sur la sécrétion d’insuline par les cellules β. Au moyen de trois cohortes de patients, nous avons montré que la concentration plasmatique de PCSK9 est augmentée chez les diabétiques de types 2 et que les niveaux de PCSK9 circulants réduits sont négativement associés à une résistance à l’insuline et à une altération de la glycémie à jeun. En utilisant des sections de pancréas humains et des lignées de cellules β pancréatiques humaines, nous avons démontré pour la première fois que PCSK9 est exprimé, synthétisé et sécrété uniquement par les cellules β pancréatiques au niveau des îlots de Langerhans. Nous n’avons pas observé d’effet de PCSK9 et de ses inhibiteurs sur la sécrétion d’insuline en réponse au glucose. L’ensemble des résultats de mes travaux de thèse indiquent que l’inhibition de PCSK9 n’aura vraisemblablement pas d’effet pro-diabétogène, ce qui est rassurant pour le développement de ces nouvelles thérapies hypocholestérolémiantsStatins are lipid-lowering drugs widely prescribed to prevent cardiovascular diseases. They inhibit the endogenous synthesis of cholesterol and thereby increase LDLR gene expression by activating the SREPB-2 transcription factor. The positive effects of statins regarding cardiovascular diseases are undisputable. However, their action is limited by the proprotein convertases subtilisin kexin type 9 (PCSK9), the natural inhibitor of the LDL receptor (LDLR), which is also activated by the SREBP-2 transcription factor. As a result, novel lipid-lowering strategies targeting circulating PCSK9 have emerged and have been approved recently. These are the PCSK9 inhibitors. Despite their well-established beneficial effects, the use of high doses of statins for long-term treatments induces in rare instances the onset of type 2 diabetes in predisposed individuals. In addition, “loss of function” genetic variants of PCSK9 are associated with an increased risk of type 2 diabetes. The effects of long term use of PCSK9 inhibitors on the risk of type 2 diabetes remain to be established. Thus, we hypothesized that cholesterol overload of insulin secreting pancreatic beta cells induced by the overexpression of the LDLR at their plasma membranes following treatment with statins and PCSK9 inhibitors may cause cell dysfunction, lower insulin secretion, and ultimately type 2 diabetes. The aims of my thesis were (i) to determine the circulating levels of PCSK9 and their modulation by statins in patients with type 2 diabetes, (ii) to determine if reduced circulating PCSK9 levels are predictive of new onset type 2 diabetes and finally (iii) to investigate the effect of statins, PCSK9, and PCSK9 inhibitors on beta cell function. Using three cohorts of patients, we showed that circulating PCSK9 plasma levels are increased in patients with type 2 diabetes and that reduced circulating PCSK9 levels are negatively associated with insulin resistance and elevated fasting blood glucose. In human pancreatic sections and human pancreatic beta cell lines, we showed for the first time that PCSK9 is expressed, synthesized and secreted only by beta cells in pancreatic islets. We did not find any significant effect of PCSK9 or PCSK9 inhibitors on glucose stimulated insulin secretion. Altogether, my thesis works underpin that the use of PCSK9 inhibitors in the clinic will probably not be diabetogenic. This is reassuring regarding the development of these new lipid-lowering therapies
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Albecka, Anna. "Étude de l’entrée cellulaire du virus de l’hépatite C : rôle du récepteur aux LDL et identification de régions fonctionnelles des protéines de l’enveloppe virale". Thesis, Lille 1, 2010. http://www.theses.fr/2010LIL10143/document.
Texto completoResumen
L’initiation du cycle infectieux du virus de l’hépatite C (HCV) nécessite la traversée de la membrane cellulaire. Cette étape d’entrée met en jeu les protéines d’enveloppe du virus ainsi que les récepteurs à la surface cellulaire. Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés à ces deux aspects. Partant de l’hypothèse que les protéines d’enveloppe du HCV, E1 et E2, ont co-évolué au sein de chaque génotype, nous avons mis en évidence des incompatibilités fonctionnelles intergénotypiques entre ces protéines. Nous avons ensuite construit plusieurs séries de chimères intergénotypiques de E2 en nous basant sur un modèle structural. Ces chimères ont été étudiées d’un point de vue fonctionnel dans un système infectieux ainsi qu’à l’aide de pseudotypes rétroviraux. Ces travaux nous ont permis d’identifier plusieurs déterminants de E2 impliqués dans l’assemblage de la particule virale ainsi qu’une région juxtamembranaire prenant part au processus d’entrée virale. Cette dernière a été caractérisée d’un point de vue structural. Du fait de l’association potentielle entre le virus HCV et des lipoprotéines de faible densité, le LDLR a été proposé comme facteur d’entrée pour ce virus. Cependant, son rôle précis dans l’entrée du virus HCV reste mal compris. Nous avons étudié l’implication de ce récepteur en comparant les mécanismes d’internalisation du virus HCV et des lipoprotéines. Nous avons montré que la particule virale interagit avec le LDLR. Cependant, cette interaction ne semble pas conduire à une infection productive. De plus, nos données suggèrent que par ses fonctions de transport lipidique, le LDLR module la réplication génomique du virus HCVTo initiate its life cycle, hepatitis C virus (HCV) needs to cross the cellular membrane. This process involves the viral envelope proteins and cellular receptor(s). During this thesis, we studied these two aspects. Our objectives were to identify new functional determinants in HCV glycoprotein E2 and to investigate the role of the LDL receptor (LDLR) during the HCV life cycle. With the hypothesis that E1 and E2 glycoproteins have co-evolved within the different genotypes, we identified functional intergenotypic incompatibilities between these two proteins. Based on a structural model, we then constructed several series of intergenotypic E2 chimeras. The functionality of these chimeras was analyzed in an infectious system and with the help of retroviral pseudotypes. This work led us to identify several E2 determinants involved in viral particle assembly as well as a juxtamembrane region taking part in virus entry. This latter has also been characterized at a structural level to better understand its role. Due to the potential interaction between HCV particle and low-density lipoproteins, the LDLR has been proposed as an entry factor for this virus. However, its exact role in HCV entry remains poorly understood. In this thesis, we investigated the role of this receptor in the HCV life cycle by comparing virus entry to the mechanism of lipoprotein uptake. We showed that the viral particle interacts with the LDLR. However, this interaction does not seem to lead to a productive infection. Furthermore, our data are in favour for a role of the LDLR as a lipid providing receptor which modules viral RNA replication
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Yang, Xue. "Cucurbit[n]urils fonctionnalisés : transporteurs de médicaments avancés". Electronic Thesis or Diss., Aix-Marseille, 2020. http://www.theses.fr/2020AIXM0542.
Texto completoResumen
Un des problèmes majeurs de la plupart des médicaments demeure la faible spécificité de ciblage vers l’organe pathologique, à l’origine de nombreux effets secondaires et/ou d’une fenêtre thérapeutique étroite. Dans une approche interdisciplinaire à l’échelle nano, nous avons construit un système de distribution avancé combinant un conteneur moléculaire macrocyclique (de type cucurbit[7]uril ou CB[7] en forme de citrouille), et un peptide vecteur, ciblant sélectivement les Récepteurs au LDL-cholestérol (LDLR) qui sont notamment exprimés à la surface de certaines cellules cancéreuses ou au niveau de la barrière sang-cerveau. Le conjugué CB[7]-peptide a montré d’excellentes capacités de ciblage et d’entrée dans les cellules exprimant le LDLR. Ce travail a ainsi permis de combiner deux technologies en développant un composé multifonctionnel, et versatile dans son potentiel à transporter de nombreux médicaments vers le tissu pathologique exprimant le récepteur cibleOne of the major problems of most medicines remains their poor targeting faculties toward pathological organs causing lots of side effects and/or restraining their therapeutic window. In an interdisciplinary approach at the nanoscale, we have built an advanced delivery system combining a macrocyclic molecular cargo (a cucurbit[7]uril or CB[7] having a pumpkin shape) and a vector peptide, selectively targeting Low Density Lipoprotein Receptors (LDLR) that are expressed at the surface of certain types of cancer cells or at the Blood Brain Barrier (BBB). The CB[7]-vector conjugate has shown excellent faculties of targeting and penetration in cells expressing LDLR. This work has thus allowed to combine two technologies by developing a multifunctional compound, versatile in its potential to transport a large palette of medicines toward pathological tissues expressing the target receptor
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Boucher, Philippe. "Régulation nutritionnelle de l'expression des principaux gènes qui contrôlent le métabolisme et la toxicité de l'alcool et du cholestérol alimentaire : CYP2E1, LDL récepteurs, HMG CoA réductase et LRP". Lyon 1, 1999. http://www.theses.fr/1999LYO1T160.
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Picard, Sylvie. "Oxydation des lipoprotéines de basse densité : effets de l'aminoguanidine". Lyon 1, 1995. http://www.theses.fr/1995LYO1T023.
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Dianat, Noushin. "Cellules souches pluripotentes humaines et modélisation de maladies hépatiques : l'hypercholestérolémie familiale et les cholangiopathies". Thesis, Paris 11, 2014. http://www.theses.fr/2014PA114810.
Texto completoResumen
La thérapie cellulaire pourrait représenter une alternative à la transplantation hépatique dans certaines pathologies comme les maladies métaboliques sévères. Toutefois, la pénurie de donneurs d’organes implique la nécessité de trouver de nouvelles sources de cellules hépatiques comme les cellules souches pluripotentes qui peuvent être amplifiées extensivement et différenciées en tout type cellulaire. Les cellules souches embryonnaires humaines (hESC) et les cellules souches pluripotentes induites humaines (hiPSC) générées à partir des cellules somatiques de patients puis différenciées en hépatocytes représentent une source potentielle d’hépatocytes. Ces cellules permettent en outre d’envisager la transplantation d’hépatocytes autologues génétiquement modifiés comme alternative à la transplantation hépatique pour le traitement de certaines maladies génétiques du foie. L’hypercholestérolémie familiale (HF) est une maladie autosomale dominante due à des mutations dans le gène codant le Récepteur aux Low Density Lipoproteins (RLDL) qui est à l’origine d’un taux élevé de cholestérol sanguin de patients HF. Les patients homozygotes doivent épurer leur sérum par LDL-aphérèse en moyenne deux fois par mois dès le plus jeune âge pour éviter les infarctus mortels survenant dès l’enfance. Les hépatocytes différenciées à partir des iPSC de patients et leur correction in vitro, permettent d'évaluer la faisabilité de la transplantation d'hépatocytes autologues génétiquement modifiés pour le traitement de l’hypercholestérolémie familiale.Au cours du développement du foie, des hépatocytes et des cholangiocytes, les deux types de cellules épithéliales hépatiques, dérivent de progéniteurs hépatiques bipotents (les hépatoblastes). Bien que les cholangiocytes formant les canaux biliaires intrahépatiques ne représentent qu'une petite fraction de la population cellulaire totale du foie (3%), ces cellules régulent activement la composition de la bile par réabsorption des acides biliaires, un processus qui est important dans des maladies choléstatiques du foie. Dans la première partie de cette étude nous avons mis au point une approche de différenciation des cellules souches pluripotentes (hESC et hiPSC) en cholangiocytes fonctionnels. Ces cellules serviront à la modélisation des maladies génétiques touchant les cholangiocytes formant des canaux biliaires. Dans la deuxième partie, nous avons généré des iPSC spécifiques de patients HF (HF-iPSC), différenciées en hépatocytes et corrigé le défaut phénotypique par transfert lentiviral de l’ADNc codant le LDLR dans les HF-iPSCCell therapy can be an alternative to liver transplantation in some cases such as severe metabolic diseases. However, the shortage of organ donors implies the need to find new sources of liver cells such as hepatocytes derived from pluripotent stem cells that can be amplified and differentiated extensively into any cell type. Human embryonic stem cells (hESC) and human induced pluripotent stem cells (hiPSC) generated from somatic cells of patients and then differentiated into hepatocytes represent a potential source of transplantable hepatocytes. These cells now make it possible to consider the transplantation of genetically modified autologous hepatocytes as an alternative to liver transplantation for the treatment of genetic diseases of the liver.Familial hypercholesterolemia (FH) is an autosomal dominant disorder caused by mutations in the gene encoding the receptor for Low Density Lipoproteins (LDLR), which is the cause of high blood cholesterol in these patients. Homozygous patients should purify their serum LDL-apheresis on average twice a month starting at a young age to avoid fatal myocardial infarction occurring in childhood.Human hepatocytes differentiated from patient’s induced pluripotent stem cells (iPSCs) allow assessing the feasibility to transplant genetically modified autologous hepatocytes as treatment of familial hypercholesterolemia.During the liver development, hepatocytes and cholangiocytes, the two types of hepatic epithelial cells, derive from bipotent hepatic progenitors (hepatoblasts). Although cholangiocytes, forming intrahepatic bile ducts, represent a small fraction of the total liver cell population (3%), they actively regulate bile composition by secretion and reabsorption of bile acids, a process that is important in cholestatic liver diseases. In the first part of this study we developed an approach to differentiate pluripotent stem cells (hESC and hiPSC) into functional cholangiocytes. These cells could be used for the modeling of genetic biliary diseases. In the second part, we generated FH patient specific iPSCs (HF-iPSC), differentiated them into hepatocytes and tried to correct the disease phenotype by lentiviral introduction of LDLR cDNA cassette in HF-iPSC
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Perrois, Frédéric. "Réactivité de segments artériels humains "in vitro" : effet des lipoprotéines de basse densité". Paris 5, 1992. http://www.theses.fr/1992PA05P182.
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Molino, Yves. "Mise en place de modèles in vitro de barrière hémato‐encéphalique et étude du transfert transendothélial de vecteurs et conjugués ciblant le récepteur au LDL". Thesis, Aix-Marseille, 2015. http://www.theses.fr/2015AIXM5076/document.
Texto completoResumen
La barrière hémato-encéphalique (BHE) protège le système nerveux central (SNC) des fluctuations plasmatiques des molécules endogènes, mais aussi exogènes, et notamment des molécules à potentiel thérapeutique. L’imperméabilité de la BHE est compensée par la présence de mécanismes qui assurent le transport transendothélial des nutriments nécessaires au tissu nerveux, parmi lesquels la transcytose relayée par différents récepteurs. Dans le but d’améliorer le transfert d’agents thérapeutiques à travers la BHE, nous développons des « vecteurs » qui se lient à certains de ces récepteurs. Au cours de notre thèse, nous avons développé et optimisé des modèles in vitro de BHE et barrière sang-moelle épinière (BSME) syngéniques de rats et souris, basés sur la co-culture de cellules endothéliales microvasculaires (CEMs) cérébrales (CEMCs) ou spinales (CEMSs) et d'astrocytes. Parmi les récepteurs étudiés, nous montrons que le LDLR est exprimé à la membrane plasmique apicale des CEMCs et qu’il est impliqué dans la transcytose du LDL tout en évitant le compartiment lysosomal, confirmant l’intérêt de son ciblage dans nos approches. Nous montrons que nos vecteurs, conjugués à une molécule organique ou à un cargo protéique, sont endocytés par les CEMCs de façon LDLR-dépendante, évitent le compartiment lysosomal et franchissent la monocouche de CEMCs. Nous avons également mis en place des modèles in vitro de BHE et BSME enflammés, sachant que l’inflammation des CEMs est associée à de nombreuses pathologies du SNC. Ces modèles seront utiles pour évaluer des stratégies de vectorisation ciblant préférentiellement les structures du SNC en situation pathologiqueThe blood-brain barrier (BBB) protects the central nervous system (CNS) from plasma fluctuations of endogenous, but also exogenous molecules, including therapeutic molecules. The BBB’s restrictive properties are compensated by the presence of different mechanisms that provide transport of nutrients across the BBB, including transcytosis of endogenous ligands mediated by receptors. Our objective is to improve drug delivery across the BBB and we developed “vectors” that target different recpetors. During our thesis we developed and optimized cellular tools and approaches, in particular syngeneic in vitro models of the BBB and blood-spinal cord barrier (BSCB) from both rat and mouse, based on the co-culture of brain (BMECs) or spinal cord (SCMECs) microvascular endothelial cells (MECs) and astrocytes. Among the receptors we studied, we show that the LDL receptor (LDLR) is expressed at the apical plasma membrane of BMECs and confirmed that it is involved in transcytosis of LDL through the vesicular compartment, while avoiding the lysosomal compartment, further establishing its interest as a target receptor. We show that our vectors conjugated to an organic molecule or to a protein cargo are endocytosed by BMECs in a LDLR-dependent manner, avoid the lysosomal compartment and cross the BMEC monolayers. Finally, we developed BBB and BSCB in vitro models in inflammatory conditions, considering that MECs inflammation is associated with many CNS lesions and pathologies. These models will be useful to better understand the inflammatory processes of CNS endothelial cells and to evaluate vectorization strategies preferentially targeting CNS structures in pathological condition
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Augé, Nathalie. "Effets des lipoprotéines de basse densité oxydées sur les cellules musculaires lisses en culture". Toulouse 3, 1996. http://www.theses.fr/1996TOU30254.
Texto completoResumen
Les ldl oxydees jouent un role majeur dans l'atherogenese. Elles sont impliquees notamment dans la formation des cellules spumeuses qui caracterisent les lesions precoces et dans l'evolution de ces lesions vers des stades irreversibles de la maladie. Les cellules musculaires lisses sont responsables de la tonicite vasculaire par leurs proprietes contractiles. Lors des stades embryonnaires elles sont caracterisees par un phenotype synthetique qu'elles perdent pour acquerir un phenotype mature contractile. Lors de l'atherosclerose, ce phenotype est reverse et differents evenements caracterisent alors les cml: elles quittent la media du vaisseau vers la zone sous intimale, elles proliferent et produisent une matrice riche en collagenes fibrillaires. Comme les macrophages, elles peuvent accumuler des lipides et devenir des cellules spumeuses. L'implication des ldl oxydees dans les modifications des cml au cours de l'atherosclerose commence a etre envisagee. Nous rapportons dans ce travail l'effet des ldl oxydees sur les cml en culture, plus particulierement sur la synthese de collagene, la contraction et la proliferation cellulaire. Les ldl oxydees stimulent la synthese des collagenes de type i et iii par les cml en culture. Sur ces cellules, les ldl oxydees induisent encore une augmentation du calcium et leur retraction. La contraction d'anneaux aortiques desendothelialises a aussi ete mise en evidence (circ. Res. 1996, sous presse). En fonction de leur concentration, les ldl oxydees peuvent exercer un effet cytotoxique ou proliferatif sur les cml (biochem. J. , 1995, 309: 1015-1020). L'etude de la signalisation cellulaire de la proliferation induite par les ldl oxydees est divisee en deux parties. Dans une premiere partie nous avons etudie les messagers lipidiques produits par la cellule sous l'effet des ldl oxydees et plus particulierement l'activation de la voie de la sphingomyeline (qui se traduit par une augmentation de ceramide) (j. Biol. Chem. , 1996, 271: 19251-19255) et l'hydrolyse des phosphatidylcholines. Une seconde partie developpe l'activation de la voie des mapk par les ldl oxydees
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Oziol, Lucie. "Effet des hormones thyroi͏̈diennes et d'analogues structuraux sur l'oxydation des lipoprotéines de basse densité in vitro". Dijon, 2002. http://www.theses.fr/2002DIJOPE02.
Texto completoResumen
En s'oxydant, les lipoprotéines de basse densité (LDL) augmentent le risque athérogène car elles libèrent leur cholestérol dans les artères. L'augmentation du cholestérol et des LDL circulants chez l'hypothyroi͏̈dien est normalisé par un traitement à la thyroxine (T4). Quelques travaux suggèrent que les hormones thyroi͏̈diennes pourraient diminuer l'oxydation des LDL. Le but de ce travail est l'étude de l'effet antioxydant éventuel des hormones thyroi͏̈diennes (T3,T4 et rT3) sur l'oxydation des LDL humaines induite par différents agents pro-oxydants in vitro. Des analogues structuraux des hormones (thyronine : T0, dérivés acétiques :TA3 et TA4) ont servi à étudier les relations structure-activité des composés thyroi͏̈diens (CT) et à comprendre les mécanismes d'action. Tous les CT protègent les LDL de l'oxydation induite par le CU2+ ou par un générateur de radicaux libres (l'AAPH). L'effet antioxydant est : TA3>T0, T3, TA4>rT3, T4. La structure 4'-hydroxy-diphényléther est indispensable à l'activité; l'iode ne l'est pas. La chaîne latérale acétique augmente l'activité; deux iodes en position 3' et 5' la diminue. Les CT sont des capteurs de radicaux libres et peuvent interférer avec la fixation du Cu2+ à l'apo B100 des LDL. La lipophilicité et leur ionisation influence leur activité antioxydante physico-chimique. Lorsque les LDL sont oxydées par des macrophages, l'effet antioxydant est inversé : T4, rT3>TA3, T3; T0 n'a pas d'effet. Seuls T4 et TA3 protègent les LDL de l'oxydation induite par des macrophages pré-incubés avec les CT. Les CT diminuent la peroxydation lipidique des macrophages. Les effets cellulaires de T3 et de TA3 réduisent leur effet physico-chimique antioxydant, alors que ceux de T4 et de rT3 l'augmentent. T4 est ici le CT le plus antioxydant. Ainsi, T4 pourrait jouer un rôle protecteur sur l'oxydation des LDL in vivo et donc sur l'athérogénèse. Nos travaux apportent des arguments en faveur d'un traitement par T4 de patients faiblement hypothyroi͏̈diens.
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Delattre, Sophie. "Étude clinique, biologique et cellulaire de différents cas d'hypercholestérolémie". Lille 1, 1991. http://www.theses.fr/1991LIL10006.
Texto completoResumen
L'hypercholestérolémie est un facteur de risque majeur de l'athérosclérose et des maladies cardiovasculaires. Les travaux de Goldstein et Brown ont permis d'élucider les bases génétiques de l'hypercholestérolémie familiale (FH), maladie a transmission autosomale dominante qui se caractérise par une modification du gène du récepteur des lipoprotéines de basse densité (LDL). Ceci conduit a la traduction d'une protéine dont la déficience peut être évaluée par son phénotype fonctionnel. L'étude fonctionnelle peut être réalisée sur les cellules prélevées chez les malades: fibroblastes et lymphocytes. Après l'établissement des protocoles d'étude de l'activité des récepteurs LDLde différents types cellulaires (cellules HeLa, fibroblastes, lymphocytes, lymphocytes transformés par le virus Epstein-Barr, cellules u937 et monocytes-macrophages), nous avons sélectionné des familles et des sujets dans une étude de population dont le bilan lipidique est comparable a celui de sujets hétérozygotes FH. Nous avons montré que, chez certains sujets, l'hypercholestérolémie peut être due a un déficit en récepteurs LDL (FH) et/ou a une déficience au niveau de l'apolipoprotéine B et des LDL. Les cellules de patients, cependant classés cliniquement et biologiquement hétérozygotes FH, ont une expression normale des récepteurs LDL. Sous traitement hypocholestérolémiant, l'évolution de leur bilan lipidique est comparable a celle de patients FH déficients en récepteurs LDL, suggérant une forte inhibition in vivo de leurs récepteurs LDL, probablement due a des perturbations acquises ou génétiques de la régulation. Nos résultats montrent l'importance d'études génétiques associées a l'étude fonctionnelle, afin d'approfondir nos connaissances sur les relations structure-fonction du récepteur LDL
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Huntosova, Veronika. "Vectorization of hypericin with low-density lipoproteins : dynamic studies of the complex and consequences on its intracellular distribution and photo induced activity". Paris 6, 2010. http://www.theses.fr/2010PA066290.
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Torres, Rasgado Enrique. "Nitration de la Tyrosine dans l’albumine et les lipoprotéines". Aix-Marseille 3, 2007. http://www.theses.fr/2007AIX30046.
Texto completoResumen
Nous avons étudié par CG-SM l’effet de l’albumine (Alb) sur la nitration douce de la tyrosine du complexe LDL-Alb (LAC), naturellement présent dans le plasma, par un générateur de peroxynitrite (ONOO-). Dans nos conditions, le taux de nitration de Tyr (3-NO2-Tyr/Tyr) de l’albumine seule est de 4,4 x 10-3 mol/mol en présence de HCO3-. L’albumine non nitrée ajoutée diminue le taux de nitration de LAC de 2,5 x 10-3 à 0,6 x 10-3 mol/mol. Nous avons ensuite posé la question de la réversibilité de la nitration. Nous avons montré l’existence d’une activité de dénitration portée par LAC et HDL vis à vis de l’albumine nitrée. La réaction produit 1 résidu Tyr pour 1 anion NO3–. L’activité est portée par une structure protéique spécifique. Elle est inhibée par le γ-tocophérol des LDL et HDL, par l’acide ellagique (AE), présent dans des baies et certaines boissons, et son métabolite méthylé, le 3,3’OMAE. Ces résultats posent les bases d’une conception nouvelle du rôle de la nitrationWe studied the albumin (Alb) effect on the mild nitration of the LDL-Alb complex (LAC), naturally present in plasma, by a generator of ONOO- in the presence of HCO3- by means of a GC-MS procedure. In our hand the Tyr-nitration rate (3-NO2-Tyr/Tyr) was 4,4 x 10-3 mol/mol in albumin alone. Added non-nitrated albumin decreased the Tyr-nitration rate of LAC from 2,5 x 10-3 to 0,6 x 10-3 mol/mol. We then addressed the question of the reversibility of the Tyr nitration. We found out that a nitratase activity against nitrated albumin occurs in LAC and HDL. Reaction products were 1 Tyr residue for 1 NO3- anion. The nitratase activity is borne by a specific protein structure. It was inhibited by LDL- and HDL γ-tocopherol, by ellagic acid (EA), present in berries and some drinks, and by its methylated metabolite, 3,3' OMAE. These results put forward a new concept on the role of nitration
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Dachet, Christiane. "Mode d'action d'un médicament hypolipidémiant , le Probucol : transport et catabolisme des LDL, modifications des propriétés physico-chimiques des lipoprotéines plasmatiques". Paris 12, 1987. http://www.theses.fr/1987PA120055.
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Elchebly, Mounib. "Transfert des lipides entre les lipoprotéines, chez les diabétiques non insulino-dépendants : influence des protéines de transfert et des propriétés physico-chimiques des lipoprotéines". Lyon 1, 1995. http://www.theses.fr/1995LYO1T025.
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Pontou-Lombard, Elise. "Evaluation du statut oxydatif et inflammatoire : développement analytique et application en biologie clinique". Aix-Marseille 2, 2006. http://www.theses.fr/2006AIX20705.
Texto completoResumen
Les lipoprotéines de haute densité (HDL) ont des effets bénéfiques sur le système cardiovasculaire. Un des mécanismes implique l’inhibition de l’expression des molécules d’adhésion cellulaires vasculaires-1 (VCAM-1) par les cellules endothéliales. Nous avons examiné les effets de l’apolipoprotéine A-I, du facteur peptidique anionique (APF) avec ou sans phosphatidylcholines (PCs) et des PCs sur l’expression de VCAM-1 par les cellules endothéliales de veines ombilicales humaines (HUVEC). Les HUVEC étaient stimulées par le tumor necrosis factor-α ou le calcium lié à l’héparine. Les résultats indiquent que l’APF administré à dose physiologique seul ou associé aux complexes apolipoprotéine/PCs apparaît être un facteur pertinent impliqué dans l’inhibition de l’expression de VCAM-1. Notre étude apporte la perspective d’une stratégie antiathérogène à travers l’enrichissement des HDL par l’APF afin de diminuer le processus inflammatoire. Afin d’évaluer le statut oxydatif de patients, nous avons développé un test ELISA de type sandwich afin de mesurer l’albumine modifiée par HNE, MDA et hexanal et tester différents kits commercialisés. Des courbes standard reproductibles ont été obtenues mais les essais avec les sérums n’ont pas été concluants à cause d’un effet inhibiteur de la réaction. Nous avons montré que les dosages sériques des anticorps anti-LDL oxydées (oxLDL) et de la matrix Gla protein montrent des résultats divergents. Une étude comparative des kits de dosage des oxLDL est nécessaire pour déterminer l’épitope oxydé le plus prédictif de maladies cardiovasculaires. Les peroxydes, l’activité de la paraoxonase 1 (PON1) et la composition en acide gras des membranes érythrocytaires apparaissent comme un biomarqueur pertinent du stress oxydant chez les patients. Ce travail aidera à déterminer le stress oxydatif chez les patients, et les biomarqueurs comme la PON1 et les peroxydes pourraient être intégrés en routine dans un laboratoire d’analyses de biologie médicaleHigh-density lipoproteins (HDLs) have cardiovascular benefits. One of the mechanisms involves the inhibition by HDLs of the vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) expression in endothelial cells. We examined the effects of either the apolipoprotein A-I and the anionic peptide factor (APF) in the presence or absence of phosphatidylcholines (PCs), or the free PCs, on the expression of VCAM-1 in human umbilical vein endothelial cells (HUVEC). The HUVEC were stimulated with tumor necrosis factor-α or the calcium bound to heparin. The main result indicates that APF administrated at physiological concentration in the lipid-free form or into apolipoprotein/PCs complexes appears as a relevant factor involved in the inhibition of VCAM-1 expression. Our study provides a perspective of an antiatherogenic strategy, through the expansion of the APF-enriched HDL in order to alleviate the inflammatory process. To evaluate the status of oxidative stress in patients, we aimed to developp a sandwich enzyme-linked immunosorbent assay to measure serum HNE, MDA and Hexanal-modified albumin, and to test different commercial kits. Reproducible standard curves were obtained but assays with serum of patients have not been completed due to an inhibitory effect on the reaction by serum. We show that oxidized low-density lipoproteins (oxLDL) antibodies and matrix Gla protein in clinical cardiovascular disease give diverging results. Comparative studies of the different kit assays of oxLDL are needed to assess which oxidation-specific epitopes are most predictive of cardiovascular disease. Peroxides, paraoxonase 1 activity (PON1) and the fatty acid composition of the erythrocyte plasmic membrane phospholipids appear as a relevant biological markers to evaluate oxidative stress. We believe that this work will be helpful for the assessment of oxidative stress in patients, and that biomarkers like PON1 and peroxides could be integrated into routine clinical laboratory analyses
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Bencharif, Djemil. "Intérêt des lipoprotéines à faible densité (ldl) du jaune d’œuf de poule dans la congélation et la réfrigération du sperme canin". Rennes 1, 2009. http://www.theses.fr/2009REN1S004.
Texto completoResumen
Les lipoprotéines de faible densité (LDL) sont responsables de l’effet cryoprotecteur du jaune d’œuf (JO). Un dilueur à 6% LDL, donne après congélation – décongélation, deux fois plus de spz mobiles par rapport au JO. La glutamine (Glut) + 6% LDL a été étudiée au cours de la congélation de la semence canine. 6% LDL + 20 mmol Glut donne le meilleur pourcentage de réveil des spz par rapport à 6% LDL seul ou le JO. Des tests de fertilité in vitro ont été réalisés pour évaluer la qualité du sperme dans les différents milieux 6% LDL + 20 mmol Glut, 6% LDL seul et JO : Hypo-osmotique, FITC/PSA, Acridine orange et le SPERMAC® pour la mise en évidence de spermatozoïdes normaux. 6% LDL + 20 mmol Glut a été testée dans la réfrigération du sperme par rapport au JO. Le 6% LDL + 20 mmol Glut est meilleur par rapport au JO puisque 100% des éjaculats ont été conservés pendant 4 J et 50% pendant 7 J. L’intérêt de centrifuger ou non la semence et l’ajout de glycérol avant réfrigération ont été étudiés. Si la fraction de l’éjaculat récupérée est contaminée par les phases urétrale et prostatique, la centrifugation est nécessaire. L’ajout de glycérol a un effet néfaste sur la réfrigération du sperme de chienThe Low Density Lipoproteins (LDL) is responsible for the cryoprotectant effect of the egg yolk (ey). A diluent with 6% LDL, gives after freeze-thaw process, twice more mobile spermatozoa compared to the ey. The glutamine (Glut) + 6% LDL was studied during freeze-thaw process of the canine semen. 6% LDL + 20 mmol Glut which gives the best percentage of motility compared to 6% LDL alone and ey. The in vitro tests of the sperm fertility were carried out to evaluate the quality of sperm in the different media: 6% LDL + 20 mmol Glut, 6% LDL alone and the ey: Hypo-osmotic, FITC/PSA, Orange acridine and the SPERMAC® for the description of normal spermatozoa. 6% LDL + 20 mmol of Glut was tested in the refrigeration of the sperm compared to the ey. 6% LDL + 20 mmol of Glut is better than ey since 100% of the éjaculats were preserved 4 days and 50% during 7 days. The interest to centrifuged or not the semen and the addition of glycerol before refrigeration. If the semen is contaminated by the uretral and prostatic phases, the centrifugation is necessary. The addition of glycerol has a fatal effect on the refrigeration of the dog semen
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Ermak, Natalia. "Implication de la mitochondrie dans l’apoptose des monocytes sous l’action des LDL oxydées". Paris 11, 2010. http://www.theses.fr/2010PA114806.
Texto completoResumen
Ce sujet de recherche porte sur l’exploration des voies d’induction de l’apoptose de monocytes-macrophages humains et de cellules monocytaires U937 sous l’action des LDL oxydées (LDLox). Nous avons cherché à caractériser les mécanismes d’induction de l’apoptose de monocytes en présence de LDLox, obtenues in vitro, affectant préférentiellement la partie lipidique (LDL modifiées par le sulfate de cuivre, LDLox-Cu) ou protéique (LDL modifiées par l’acide hypochloreux, LDLoxHOCl). Nous avons montré que les deux types de LDLox induisent l’apoptose des monocytes par l'intermédiaire de la voie mitochondriale. Contrairement au processus apoptotique caspase-dépendant sous l’action des LDLoxHOCl, LDLox-Cu induisent l’apoptose indépendamment des caspases provoquant la libération dans le cytosol d’un des agents essentiels de l'apoptose caspase-indépendante, la protéine mitochondriale AIF (apoptosis inducing factor). En conclusion, le niveau de stress oxydant induit sous l’action des LDLox-HOCl ou des LDLoxCu pourrait avoir une responsabilité importante dans les cascades de signalisation qui conduisent à des réponses cellulaires différentesThis study investigated the proapoptotic effects of oxidized low density lipoprotein (oxLDL), which plays a key role in atherogenesis, on monocytes-macrophages and on U937 monocytic cell line. We compared the apoptotic mechanism involved in monocytes in presence of oxidized low-density lipoproteins (oxLDL) obtained after treatment with hypochlorous acid (HOCl) or copper (Cu). Both types of oxLDL induced U937 apoptotic cell death via the mitochondrial pathway. In contrast to HOCl-oxLDL, Cu-oxLDL induced apoptosis via a caspase-independent mechanism, with no activation of pro-caspase-3, but via the release of apoptosis inducing factor (AIF) from mitochondria. The apoptotic program of the monocyte differs depending on the mode of LDL oxidation, based on differences in the oxidatively modified components of the two oxLDL types
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Samadi-Baboli, Mehdi. "Utilisation des lipoprotéines de basse densité (LDL) comme vecteurs des médicaments anticancéreux : application aux dérivés d'ellipticines". Toulouse 3, 1989. http://www.theses.fr/1989TOU30215.
Texto completoResumen
Ce travail consiste a etudier la faisabilite d'utilisation des lipoproteines de basse densite (ldl) comme transporteurs specifiques d'agents cytotoxiques par l'intermediaire du recepteur cellulaire a l'apoproteine b. La premiere partie consiste a l'incorporation de la 9-methoxyellipticine (9-0-mee) par une technique originale de fusion des ldl avec des microemulsions contenant la 9-0-mee). Cette technique permet d'incorporer 1-2,5 ug de 9-0-mee) par une technique originale de fusion des ldl avec des microemulsions contenant la 9-0-mee). Cette technique permet d'incorporer 1-2,5 ug de 9-0-mee/mg proteine ldl. Ces complexes ont des caracteristiques physicochimiques identiques a celle des ldl natives et presentent une activite cytotoxique superieure a celle de la 9-0-mee libre sur les lignees l 1210 et p 388. Cette activite etant directement reliee a l'expression du recepteur membranaire specifique a l'apoproteine b. Dans la deuxieme partie, nous avons synthetise des esters d'acide gras d'ellipticinium (9-oh-nme), et montre que la quantite du medicament incluse dans les ldl est dependante de la nature de l'acide gras. Ces complexes sont specifiquement internalises et degrades par les fibroblastes humains et les macrophages peritoneaux de souris, de la meme maniere que les ldl natives. Ils presentent une activite cytotoxique sur lignees l &e&a dependante de la voie du recepteur a apo b. Enfin, nous avons montre que ces complexes avaient un pouvoir antitumoral chez les souris porteuses de tumeurs ascitiques l 1210. Ce travail permet d'apporter des elements favorables a l'utilisation des ldl comme transporteurs de mac
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Idohou, Nicole. "Étude in vitro de l'effet des lipoprotéines de très basse densité sur les fonctions du polynucléaire humain : application à l'étude du mécanisme d'action d'un immunomodulateur, le Biostim®". Paris 11, 1990. http://www.theses.fr/1990PA114852.
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Chancharme, Laurent. "Hétérogénéité des LDL et stress oxydant : stabilité des hydroperoxydes lipidiques et induction de la mort cellulaire". Paris 5, 2001. http://www.theses.fr/2001PA05P604.
Texto completoResumen
Les lipoprotéines de basse densité (LDL) jouent un rôle essentiel dans la formation et la progre ssion des plaques d'athérome, notamment après avoir subi des midifications oxydatives les rendant biologiquement actives. De plus, les LDLforment une population hétérogène de particules ayant des pouvoirs athérogènes différents, comme le montre la corrélation entre un taux de LDL denses élevé et un risque cardiovasculaire accru. Au cours de nos travaux expérimentaux, nous avons ,observé que, lors de l'oxydation in vitro des sous-fractions de LDL de sujets normolipidémiques (NL), les hydroperoxydes lipidiques formés dans les LDL denses avaient une stabilité diminuée par raport à ceux formés dans les LDL intermédiaires. Cette propriété est retrouvée chez les patients hyperchlestérolémiques (HC), et de plus, pour chaque type de LDL la stabilité des hydroperoxydes est beaucoup plus faible dans les LDL des patients HC que chez les NL. .LDL play a key role during the formation and the progression of atherosclerotic lesions, more parti ularly after they undergo oxidative modifications. Moreover, LDL are present in a continuum spectrum of paricles which display differences in their physico-chemical properties and their atherogenicity, as demonstrated by the correlation between a high level of small dense LDL and an increased cardiovascular risk. In our studies, we noticed that, during oxidative modifications of LDL subfractions from normolipidemic subjects (NL), lipid hydroperoxides formed in dense LDL have a lower stability as compared to those formed in intermediate LDL. .
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Audouin, Corinne. "Dérivés de la N-amino indoline potentiellement actifs dans le traitement ou la prévention de l'athérosclérose, de la resténose et de l'asthme". Lille 1, 1995. http://www.theses.fr/1995LIL10042.
Texto completoResumen
L'athérosclérose, la resténose et l'asthme sont trois maladies multifactorielles dans lesquelles interviennent des processus d'oxydation (oxydation des LDL dans le cas de l'athérosclérose, et, dans une plus faible mesure, dans le cas de la resténose ; oxydoréduction intervenant dans le mécanisme d'action de la 5-lipoxygenase conduisant à la formation des peptidoleucotriènes, agents induisant la contraction du mulisse bronchique). On observe d'autre part une prolifération accrue des cellules musculaires lisses vasculaires (athérosclérose, resténose) ou trachéo-bronchiques (asthme). Le point de départ de notre travail a été l'indapamide, utilisé dans le traitement de l'hypertension, mais qui est également capable de capter, comme la vitamine e, les radicaux libres. Notre démarche a été, dans un premier temps, de modifier la structure originale de l'indapamide afin de renforcer ses propriétés de capteur de radicaux libres et d'obtenir des composés actifs dans l'inhibition de l'oxydation des LDL. Ayant vérifié que les molécules ainsi obtenues étaient bien des antioxydants, nous avons ensuite effectué différentes pharmacomodulations afin d'accéder à des composés pouvant se lier a la 5-lipoxygenase et inhiber cet enzyme. D'autre part, ayant comparé la structure de certains de ces composés à des inhibiteurs de tyrosine kinase, nous avons procédé à des modifications dans l'optique d'obtenir des molécules capables d'inhiber la prolifération des cellules musculaires lisses induites par les facteurs de croissance. Les produits synthétisés ont fait l'objet de plusieurs études pharmacologiques. Ces tests ont montré, d'une façon générale, que les dérivés contenant un groupement -CO- sont plus actifs dans l'inhibition des mécanismes d'oxydation, alors que les produits contenant le bioisostère -SO2- sont plus actifs dans les tests d'inhibition de la prolifération des cellules musculaires lisses.
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Arsenault, Benoit. "Obésité viscérale, taille des particules LDL et profil inflammatoire athérogène". Master's thesis, Université Laval, 2006. http://hdl.handle.net/20.500.11794/18830.
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Pruneta, Valérie. "Mise en évidence de nouvelles fonctions de la lipoprotéine lipase liée aux lipoprotéines de très basse densité". Lyon 1, 2000. http://www.theses.fr/2000LYO1T083.
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Fadel-Khadra, Maha. "Contribution à l'étude de la peroxydabilité des lipides des lipoprotéines de basse densité, LDL, et des membranes érythrocytaires". Paris 11, 1990. http://www.theses.fr/1990PA114839.
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Dumont, Geneviève. "Étude de la composition des particules des lipoprotéines de faible densité et des déterminants de leur taille". Thesis, Université Laval, 2008. http://www.theses.ulaval.ca/2008/25376/25376.pdf.
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Savitsky, Valéry. "Etude des effets des LDL oxydées et des produits de peroxydation lipidique sur la minéralisation des ostéoblastes murins en culture". Amiens, 2011. http://www.theses.fr/2011AMIED002.
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Les lipoprotéines de basse densité oxydées (oxLDL) ont été démontrées comme étant impliquées dans diverses pathologies dégénératives telles que l’athérosclérose, le diabète ou l’insuffisance rénale. Ces pathologies s’accompagnent d’une diminution de la minéralisation osseuse. Certains travaux ont suggéré que les oxLDL pourraient être impliquées dans l’inhibition de l’ostéoformation. Dans ce travail, nous avons alors examiné l’effet des oxLDL sur le processus de minéralisation de cellules ostéoblastiques en culture (lignées UMR-106 et MC3T3-E1). Nous avons pu montrer que les oxLDL inhibaient le processus de minéralisation, et nous avons précisé l’effet de ces particules sur certaines protéines de signalisation comme les kinases ERK et le facteur de transcription AP-1. Les effets observés dans ce cadre semblent partiellement dépendants du stress oxydant généré par les oxLDL. Nous avons également montré que cet effet inhibiteur des oxLDL est dépendant du degré d’oxydation de la particule, et plus précisément de leur contenu en « TBARS » (« ThioBarbituric Acid Reactive Substances »), qui sont essentiellement les aldéhydes provenant de la peroxydation lipidique des acides gras hautement insaturés. Dans la seconde partie de notre travail, nous nous sommes ainsi intéressés aux effets de l’un des plus réactifs de ces aldéhydes, le 4-hydroxynonénal (4HNE), et montré pour la première fois que ce composé reproduit globalement l’effet des oxLDL sur la minéralisation et les voies de signalisation étudiées. Ces résultats sont discutés en relation avec le stress oxydant, notamment mitochondrial, et la formation d’adduits entre le 4HNE et les protéines cellulaires.
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Landais, Cécile. "Mesure in vitro de l'oxydabilité des lipoprotéines de basse densité : étude prospective d'une population de 48 sujets hypertendus". Bordeaux 2, 1997. http://www.theses.fr/1997BOR2M124.
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Serhan, Nizar. "Impact du récepteur purinergique P2Y13 sur le transport retour du cholestérol et le développement de l'athérosclérose". Toulouse 3, 2013. http://thesesups.ups-tlse.fr/3094/.
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Le taux de HDL-Cholestérol (Lipoprotéine de Haute Densité, HDL-C) est inversement corrélé au risque cardiovasculaire. L'effet athéroprotecteur des HDL est principalement attribué à leur fonction métabolique dans le Transport Retour du Cholestérol (TRC), un processus par lequel le cholestérol excédentaire des cellules périphériques, et des macrophages spumeux en particulier, est pris en charge par les HDL pour être ramené vers le foie où il sera finalement éliminé via les secrétions biliaires. Notre équipe a décrit à la surface des hépatocytes humains une nouvelle voie de captation des HDL dans laquelle l'apoA-I, protéine majoritaire des HDL, se lie en surface des hépatocytes à un complexe enzymatique similaire à la F1-ATPase mitochondriale (appelé ecto-F1-ATPase) et active l'hydrolyse de l'ATP extracellulaire en ADP. L'ADP ainsi généré active spécifiquement le récepteur purinergique P2Y13 pour in fine stimuler l'endocytose des holoparticules HDL (protéines + lipides) via un récepteur de basse affinité, différent du récepteur SR-BI et dont l'identité reste à ce jour inconnu. Dans ce travail, nous avons étudié la fonction du récepteur P2Y13 dans le TRC et le développement de l'athérosclérose in vivo chez la souris. Dans une première partie, nous avons observé que des souris déficientes pour le récepteur P2Y13 (P2Y13 Knockout, KO) présentent une diminution de la captation hépatique en cholestérol et des secrétions de lipides biliaires. Ces changements sont accompagnés d'une forte diminution du TRC des macrophages vers les fèces et un régime riche en cholestérol (1. 25%, HCD) accentue ce phénotype. Inversement, l'injection en bolus d'un agoniste partiel du récepteur P2Y13, le cangrelor, stimule la captation hépatique et les secrétions en lipides biliaires (cholestérol, phospholipides et acides biliaires) chez des souris sauvages (WT) et des souris invalidées pour SR-BI hépatique (SR-BI KOliver) mais pas chez les souris P2Y13 KO. Sur le long terme, une infusion chronique de cangrelor pendant 3 jours sur des souris WT, diminue les concentrations plasmatiques en HDL-C en augmentant leur captation hépatique. Cet effet se retrouve corrélé à une augmentation des secrétions biliaires en acides biliaires. Dans une deuxième partie, nous avons démontré que l'invalidation de P2Y13 dans a modèle de souris d'athérosclérose, apoE KO, induit une augmentation de la plaque d'athérosclérose en corrélation avec une diminution des secrétions de lipides (cholestérol, phospholipides et acides biliaires) dans la bile et les fèces. Ainsi, l'ensemble de ces résultats montre que le récepteur P2Y13 pourrait constituer une nouvelle cible dans les thérapies HDL, visant à prévenir et/ou faire régresser le développement de la plaque d'athéroscléroseThe level of High Density Lipoprotein-Cholesterol (HDL-C) is inversely correlated to the risk of atherosclerotic cardiovascular disease. The protective effect of HDL is mostly attributed to their metabolic functions in Reverse Cholesterol Transport (RCT), a process whereby excess cell cholesterol is taken up from peripheral cells and macrophages by the HDL particles, and is later delivered to the liver for elimination by bile excretion. We have previously identified a new pathway for hepatic HDL uptake, involved in RCT. In this pathway, apoA-I, the major protein of HDL, binds an ecto-F1-ATPase leading to ATP hydrolysis into ADP. Extracellular ADP activates the P2Y13 receptor which stimulates in fine HDL uptake through an unknown low affinity receptor, distinct from the classical HDL receptor, SR-BI. In this work, we have investigated on mouse models the physiological relevance of P2Y13 receptor in RCT and atherosclerosis development. In a first part, we have showed that P2Y13 deficient mice fed on chow diet displayed a decrease in hepatic HDL-C uptake and biliary lipids secretions. In these conditions, P2Y13 deficiency was also associated with a strong decrease in RCT, from macrophages to the faeces. Moreover, the same phenotype was found on P2Y13 deficient mice fed on a high cholesterol diet (1. 25%, HCD). Conversely, intravenous bolus injection of cangrelor, a partial agonist of P2Y13, stimulated hepatic HDL uptake and biliary lipids secretions (cholesterol, bile acids and phospholipids) in both wild-type and scavenger receptor class B type I liver deficient mice, with no effect in P2Y13 knockout mice. Furthermore, a long-term chronic treatment with cangrelor, by continuous infusion for 3 days, decreased plasma HDL-C levels as a consequence of increased hepatic HDL uptake. These effects were correlated with an increase in biliary bile acid secretion. In a second part, we have showed that deficiency of P2Y13 in a mice model for atherosclerosis, apoE knockout mice, induced an increase in atherosclerosis development. This result was correlated with a decrease in biliary lipids secretions and excretions into the faeces. Taken together our results suggest that P2Y13 receptor could be a target for therapeutic intervention on HDL ("HDL-Therapies"), aiming to prevent or reduce the development of atherosclerosis
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Murr, Jihad. "Évaluation de l'association entre les concentrations plasmatiques des lipoprotéines de faible densité oxydées et le risque de maladie d'Alzheimer". Thesis, Université Laval, 2011. http://www.theses.ulaval.ca/2011/28206/28206.pdf.
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Hogue, Jean-Charles. "Contribution de la protéine de transfert des esters de cholestérol à l'hétérogénéité des particules LDL dans l'hypercholestérolémie familiale hétérozygote". Thesis, Université Laval, 2004. http://www.theses.ulaval.ca/2004/21837/21837.pdf.
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Les travaux de maîtrise présentés dans ce mémoire ont permis d’évaluer les propriétés électrophorétiques des particules LDL chez des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote et d’identifier certains facteurs impliqués dans les différences observées entre ces patients et des sujets contrôles. L’étude des propriétés électrophorétiques des LDL a permis de déterminer que la principale sous-population de particules LDL était plus petite chez ces patients que chez les sujets contrôles. De plus, nos résultats ont montré que plusieurs facteurs sont impliqués dans l’hétérogénéité des particules LDL, certains d’entre eux étant liés au fait d’être atteint d’hypercholestérolémie familiale, comme la concentration plasmatique de CETP. Ces travaux de maîtrise suggèrent donc qu’une augmentation de la concentration plasmatique de CETP dans l’hypercholestérolémie familiale contribue à l’hétérogénéité des particules LDL chez ces patients et au développement d’un profil lipoprotéinémique athérogène.The main objective of this study was to examine the relationship between CETP and LDL particle heterogeneity in heterozygous familial hypercholesterolemia. The results of this study suggest that the LDL peak particle diameter was smaller in familial hypercholesterolemia than in controls. Furthermore, the results suggest that several factors are implicated in the LDL particle heterogeneity and that some of them are associated with familial hypercholesterolemia, such as the plasma CETP concentration. This study suggest that increased plasma CETP concentration could lead to significant LDL particle remodeling in familial hypercholesterolemia and could contribute to the pathogenesis of atherosclerosis in these patients.
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Duval, Carine. "Oxydation des lipoprotéines de faible densité : implication de la mitochondrie et de la prolifération cellulaire". Toulouse 3, 2002. http://www.theses.fr/2002TOU30191.
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Travert, Carine. "Rôle du cholestérol et de ses dérivés oxygénés dans la stéroi͏̈dogenèse leydigienne du rat mature". Caen, 2001. http://www.theses.fr/2001CAEN2014.
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Dans les cellules stéroi͏̈dogènes, le cholestérol est un substrat essentiel pour la production des hormones stéroi͏̈diennes. Nous avons examiné in vitro, sur les cellules de Leydig de rat mature, les effets d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, une enzyme impliquée dans l'étape limitante de la biosynthèse de cholestérol. La pravastatine, médicament utilisé couramment dans le traitement de l'hypercholestérolémie, affecte au-delà de 25 mu g/ml la viabilité cellulaire et induit une diminution de 25 % à la fois de la production de testostérone, de la synthèse endogène de cholestérol et des réserves de cholestérol estérifié. L'addition de lipoprotéines plasmatiques de faible densité (LDL) ou de haute densité (HDL) contrecarre entièrement la réduction des esters de cholestérol cellulaire et l'inhibition de la synthèse de testostérone induites par la pravastatine. Afin de préciser la contribution des voies apo A-I et apo E dans la capture du cholestérol HDL, les cellules de Leydig ont été mises en culture en présence de HDL sans apo E et de pravastatine. En présence ou non d'héparine, les HDL sans apo E contrecarrent l'inhibition de la synthèse de testostérone induite par la pravastatine, ce qui indique que la capture de cholestérol HDL sans apo E via une sécrétion d'apo E par les cellules elles-mêmes n'est pas envisageable. Ces résultats suggèrent que les cellules de Leydig sont capables d'utiliser les HDL par la voie apo A-I pour réguler leur stéroi͏̈dogenèse. Contrairement au 7béta-hydroxycholestérol, le 25-hydroxycholestérol induit dès 25 mu g/ml une inhibition de 50 % de la synthèse endogène de cholestérol. Par contre, la production de testostérone est augmentée de 30 %. Ces résultats suggèrent que la cellule de Leydig est capable d'utiliser le 25-hydroxycholestérol pour la synthèse de stéroi͏̈des. Cependant, à 25 mu g de 25--hydroxycholestérol/ml, les cellules de Leydig présentent des caractéristiques d'apoptose révélées par les tests DAPI et TUNEL ainsi qu'une augmentation de la perméabilité membranaire mise en évidence par le test au bleu Trypan. En définitive, nos résultats ont montré que le danger potentiel des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase vis-à-vis des cellules de Leydig de rat mature ne semble pas résider dans l'inhibition de la synthèse de testostérone mais plutôt dans leurs effets cytotoxiques.
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Ponty, Emmanuelle. "Marquage des lipoprotéines de basse densité par le technetium-99m : étude de la biodistribution par analyse de l'image scintigraphique chez la souris porteuse de mélanome B16, de la fixation tumorale, de la cinétique et de la dosimétrie des lipoprotéines marquées". Toulouse 3, 1994. http://www.theses.fr/1994TOU30148.
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L'administration de nouvelles molecules vectrices radiomarquees, comme les lipoproteines, certaines hormones ou les anticorps monoclonaux, ont suscite de nouveaux espoirs quant a l'emploi de radiopharmaceutiques de haute specificite tumorale a dessein diagnostique ou therapeutique en medecine nucleaire. Ce travail est consacre a la realisation d'un complexe radiomarque et a l'etude de son efficacite de ciblage tumoral dans un but de detection in vivo, par analyse quantitative de l'image scintigraphique, de la pathologie cancereuse chez l'homme. Pour cela, nous avons choisi d'etudier chez la souris porteuse de melanome b16, la biodistribution des lipoproteines de basse densite, dont il est desormais acquis qu'elles interviennent dans le mecanisme de developpement tumoral et de la formation de la plaque d'atherome, en marquant cette particule par un radioelement, le technetium-99m, choisi pour ses qualites physiques propres en medecine nucleaire, a la detection in vivo chez l'homme. Dans ce travail de recherche, nous nous sommes attaches a la realisation des buts suivants: optimiser le marquage, eprouver la specificite de fixation tumorale du complexe radiomarque, evaluee par sa concentration dans les tissus et sa captation relative par rapport aux tissus sains, concevoir une methode quantitative non invasive d'interpretation diagnostique par l'analyse de l'image scintigraphique et convenir du temps de realisation de l'examen scintigraphique, le plus adequat a la detection du foyer tumoral. Ces differents objectifs atteints, notre etude s'est portee sur l'evaluation de la quantite de dose absorbee dans les tissus apres injection des lipoproteines marquees. Une etude dosimetrique a ete effectuee chez la souris, selon le formalisme recommande par le medical internal radiation dose committee, puis a ensuite ete etendue a l'homme. Compte tenu de la faible quantite de dose absorbee delivree par les lipoproteines marquees au technetium-99m, nous pouvons envisager leur usage diagnostique, par analyse quantitative de l'image scintigraphique, de foyers cancereux et atheromateux chez l'homme
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Bonneau, Christine. "Effet des lipoprotéines de basse densité sur la migration et le métabolisme oxydatif du polynucléaire neutrophile humain "in vitro"". Paris 11, 1994. http://www.theses.fr/1994PA114836.
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Juompan, Laure. "Etude des interactions "lipoprotéines de basse densité/système immunitaire" : sur la fonction tueuse naturelle et au cours du sida". Toulouse 3, 1993. http://www.theses.fr/1993TOU30204.
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Un prealable a l'utilisation des lipoproteines de basse densite (ldl) et des ldl modifiees comme transporteurs de medicaments immunotropes est la connaissance de leurs interactions avec les cellules immunes. Le but de ce travail etait d'etudier: 1- les effets des ldl natives et modifiees sur la fonction natural killer (nk) qui est impliquee dans les defenses antitumorales et antivirales, 2- l'activite des recepteurs des ldl et des ldl modifiees, a la surface des lymphocytes t helper et des monocytes au cours de l'infection par le vih. 1- les ldl modifiees par acetylation et dans une moindre mesure les ldl natives, inhibent a forte concentration la fonction nk de l'homme. L'inhibition par les ldl modifiees est due a l'acetylation de la molecule d'apolipoproteine b. Elle est correlee a une endocytose des ldl modifiees par les lymphocytes cd56#+ responsables de la fonction nk. L'endocytose assuree par les lymphocytes est dependante de la concentration en lipoproteines, saturable et inhibable par les ldl acetylees et les ldl froides. Elle est environ 50 fois inferieure a l'endocytose des ldl acetylees par les monocytes. 2- l'etude de l'endocytose des ldl par les lymphocytes infectes in vitro ou preleves chez des sujets infectes par le vih montre que: -l'endocytose des ldl augmente fortement lorsque les lymphocytes t sont actives, - l'infection ne perturbe pas l'endocytose assuree par les lymphocytes t cd4#+ et t cd8#+. De la meme facon, l'endocytose des ldl modifiees par les monocytes des sujets infectes n'est pas alteree. Au contraire, elle augmente au cours de l'evolution de la maladie. Puisque les lymphocytes t actives surexpriment le recepteur des ldl et que la presence du virus vih n'abaisse pas l'efficacite de l'endocytose des ldl par les lymphocytes cd4#+ ni celle des ldl modifies par les monocytes, leur utilisation comme transporteurs de medicaments antiviraux vers ces cellules cibles du virus vih peut etre envisagee
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Le, Guillou Jocya. "Lipoprotéines de basse densité extraites de jaune d'oeuf et structures biomimétiques : rôle dans le mécanisme de cryoconservation des spermatozoïdes". Nantes, Ecole nationale vétérinaire, 2014. http://kentika.oniris-nantes.fr/ListRecordVisio.htm?idlist=1&record=19308075124911262579.
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La connaissance des mécanismes de protection des spermatozoïdes par des assemblages moléculaires complexes tel que les lipoprotéines de basse densité de jaune d’œuf (LDLs) est une des clés pour créer de nouveaux cryoprotecteurs. Un modèle de membrane externe de spermatozoïde de taureau a été construit à l’aide de la méthode des balances de Langmuir, celui-ci est constitué de 4 lipides : du cholestérol, de la sphingomyéline, de la phosphatidylcholine et du plasmalogène-phosphatidylcholine. La monocouche s’organise en radeau lipidique (cholestérolsphingomyéline) à 34 °C à 8 °C entourée de zones lipidique fluides (phosphatidylcholine et du plasmalogènephosphatidylcholine) dont l’organisation diffère à 34 °C et 8°C. Cette méthode a été utilisée pour étudier les interactions des protéines du plasma séminal (famille des BSP), des LDLs et de liposomes issus de jaune d’œuf. Des protéines du plasma séminal (BSP) se fixent de manière rapide et durable aux groupements phosphocholines des phospholipides de ce modèle. En revanche, les LDLs à la concentration de 8 % et les liposomes à une concentration comprise entre 7,4 et 14,8 g/L empêchent cette fixation. Après décongélation, cette plage de concentrations de liposomes donne en moyenne 54 % de spermatozoïdes mobiles contre 46 % pour les LDLs et une meilleure protection de l’acrosome. La dilution immédiate de la semence au moment de la collecte permet d’améliorer significativement la qualité de la semence après décongélation.
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Amsellem, Marie-Agnès. "Mise au point et applications d'un modèle de modifications oxydatives des lipoprotéines de basse densité (LDL) par les cellules endothéliales ombilicales en culture". Paris 11, 1993. http://www.theses.fr/1993PA114835.
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Attia, Nebil. "Métabolisme postprandial des lipoprotéines chez le sujet diabétique non insulino-dépendant". Paris 7, 1995. http://www.theses.fr/1995PA077159.
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La mortalité cardio-vasculaire est élevée dans le DNID, mais les facteurs lipidiques de risque sont normaux. L'athérogénèse pouvant être favorisée par des troubles postprandiaux liés à l'insulinorésistance et non discernables à jeun et avons eu recours à une charge orale de lipides. Nous avons d'abord comparé des sujets DNID normolipémiques à des témoins: malgré une hyperlipémie postprandiale normale, l'épuration des chylomicrons est retardée et les LDL évoluent vers un profil plus athérogène chez les patients. La baisse du rapport cholestérol:phospholipides qui favorise chez les témoins le transport inverse du cholestérol n'a pas lieu. L'augmentation normale de CETP qui assure une épuration accrue du cholesteryl ester par les particules riches en triglycérides n'a pas lieu, bien que l'activité soit élevée à jeun. Accumulation de résidus athérogènes, évolution athérogène des LDL, non stimulation de l'épuration et du transfert de cholesterol, ces troubles, répétés après chaque repas contribuent à l'athérogénèse et soulignent l'intérêt pronostique de tests de surcharge lipidique. L'hypertriglycéridémie étant un facteur de risque dans le DNID, nous avons évalué l'effet d'un hypolipémiant, le bézafibrate. La lipolyse postprandiale est améliorée, mais son effet sur l'épuration des résidus de chylomicrons est variable, suggérant chez certains une saturation rapide des récepteurs. Les lipoprotéines à apo B renferment moins de cholestérol (libre ou estérifié). Cependant le pool des HDL (et donc la capacité de transport inverse du cholestérol) n'est pas augmenté comme la lipolyse pourtant facteur déterminant. Ainsi, le DNID perturbe les relations normales entre fractions riches en triglycérides et HDL. Enfin, le bézafibrate diminue et les acides gras non estérifiés postprandiaux et la glycémie. La corrélation entre les deux phénomènes après traitement suggère une diminution de l'insulinorésistance.
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Ibrahim, Salam. "Mise en évidence et caractérisation du transfert de phospholipides des lipoprotéines de très basse densité aux plaquettes sanguines : intérêt particulier dans le diabète de type 2". Lyon 1, 2007. http://tel.archives-ouvertes.fr/docs/00/26/74/24/PDF/These_Salam_IBRAHIM.pdf.
Texto completoResumen
Les phospholipides jouent un rôle essentiel dans la signalisation cellulaire. Dans les plaquettes sanguines, ils sont nécessaires à la mise en oeuvre des mécanismes d'activation au cours desquels ils sont hydrolysés. La pérennité de la fonction plaquettaire implique donc un apport permanent de phospholipides. Dans le présent travail, nous avons étudié la possibilité que cet apport pouvait résulter d'un transfert de phospholipides des lipoprotéines de très basse densité (VLDL) aux plaquettes. Dans un premier temps, nous avons montré que ce transfert est stimulé in vitro par l’activation plaquettaire ainsi que par la lipolyse des VLDL induite par la lipoprotéine lipase. Ensuite, nous avons rapporté, grâce à une série expérimentale impliquant divers inhibiteurs métaboliques, que le transfert des PL aux plaquettes dépendait de l’activité de la phospholipase A2 cytosolique. Enfin, nous avons analysé les anomalies de ce transfert dans le diabète de type 2, et montré l'incidence qu'elles pouvaient avoir sur l'hyperactivation plaquettaire caractéristique de cette pathologiePhospholipids play important roles in cell metabolism and signal transduction. In platelets, they are necessary to the development of platelet activation processes. Their hydrolysis necessitates their permanent regeneration. In the present work, we considered the possibility that phospholipids could be transferred from very-low density lipoproteins (VLDL) to platelets. Our work was organized in three stages. Firstly, we have shown that PL transfer was stimulated by platelet activation and by the lipoprotein lipase- mediated lipolysis of VLDL. Secondly, using a series of metabolic inhibitors we have demonstrated that the phospholipid transfer to platelets was dependent upon the activity of cytosolic phospholipase A2. Finally, we studied the putative abnormalities of this transfer in the specific context of type 2 diabetes. We characterized several alterations that could participate to the platelet hyperactivation process observed in this pathology
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Harnafi, Hicham. "Etude de l'effet des composés bioactifs du basilic sur le métabolisme lipidique et la péroxydation des lipoprotéines de basse densité". Lille 2, 2008. http://www.theses.fr/2008LIL2S016.
Texto completoResumen
Dans ce travail, nous avons montré l'effet des composés bioactifs extraits à partir du Basilic (Ocimum basilicum) sur les facteurs de risque de l'athérosclérose. Ainsi, l'extrait aqueux du basilic (EAB), les fractions préparées par extraction liquide-liquide et les fractions obtenues par HPLC préparative ont montré une amélioration significative du métabolisme des lipoprotéines chez des rats et des souris hyperlipidémiques. Cet effet implique des mécanismes liés, d'une part, à l'activation des récepteurs nucléaires (PPARs, LXRs et FXR) et d'autre part, à l'activation de l'expression des gènes impliqués dans le métabolisme des lipoprotéines circulantes (gènes de l'apo C-III et A-V). Par ailleurs, nous avons montré que l'effet bénéfique de ces composés sur le métabolisme lipoprotéique est en partie médié par l'inhibition de la biosynthèse du cholestérol. D'autre part, ces substances naturelles ont montré une action protectrice des LDL humaines et du plasma de la souris hyperlipidémique contre l'oxydation induite par le cuivre. Cette action se manifeste par une augmentation de la phase de latence du processus oxydatif et par la diminution du taux des TBARS dans le milieu réactionnel. Cet effet est fortement lié au potentiel anti-radicalaire des composés étudiés vis-à-vis du radical DPPH. En outre, dans une étude en ex vivo, nous avons mis en évidence l'effet bénéfique de l'EAB sur la réactivité vasculaire de l'artère abdominale chez le rat hyperlipidémique qui se traduit par une augmentation de la vasorelaxation en réponse au Carbachol et une diminution de la vasoconstriction en réponse à la phényléphrine. D'autre part, l'étude histologique de l'artère aorte chez les animaux hyperlipidémiques traités à l'EAB pendant 10 semaines montre une amélioration de la structure de leur paroi vasculaire. Nous avons démontré que cet effet anti-athérogène peut, d'une part, être étroitement lié aux activités hypolipémiante et antioxydante des composés actifs du basilic et d'autre part, à la diminution de l'activité des récepteurs Scavenger des macrophages humains et l'activation des récepteurs RORα chez les hépatocytes HepG2 in vitro. Par ailleurs, l'EAB inhibe l'agrégation des plaquettes sanguines induite par l'ADP et la thrombine, séparément. L'analyse chromatographique des composés bioactifs du basilic montre que la fraction hypolipémiante semble contenir du lutéolol-7-glucoside, deux dérivés caféiques et une quantité assez faible de la rutine. Par contre, la fraction anti-oxydante contient de l'acide rosmarinique, un dérivé caféique et du lutéolol-7-glucoside. L'étude de la toxicité de l'EAB, des polyphénols totaux et des saponines du basilic chez la souris montre que ces substances sont faiblement toxiques et leurs DL50 sont respectivement de 17, 17. 5 et 13. 8 g/kg V. O. D'autre part, nous avons montré que l'EAB et les fractions organiques bioactives ne présentent aucune cytotoxicité (fuite de l'adenylate kinase, de la lactate deshydrogenase et de la succinate deshydogenase cytosolic) vis-à-vis des lignées cellulaires hépatiques (HepG2), rénales (COS-7) et de macrophages (RAW 264. 7). Les substances extraites du basilic possèdent donc un potentiel bioactif bénéfique à la prévention et au traitement des maladies cardiovasculaires liées aux désordres du métabolisme lipoprotéique et à la peroxydation des lipoprotéines de basse densité.
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Zerrad-Saadi, Amal. "Stress oxydant et LDL : mécanismes de l'effet protecteur des HDL". Paris 5, 2008. http://www.theses.fr/2008PA05P640.
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Le rôle antiathérogène des HDL est clairement établi. Cependant les mécanismes par lesquels les HDL exerceraient une activité antioxydante (AOX) contre une modification oxydative des LDL estent indéterminés. Notre premier objectif a été d'évaluer les relations entre les propriétés physicochimiques des sous-fractions d'HDL et leurs diverses actoivités antiathérogènes. Nous avons démontré que les HDL3, comparés aux HDL2, sont plus pauvres en sphingomyéline et plus riches en spingosine-1-phosphate. De plus, les HDL3 possèdent un rapport apolipoprotéine AI (apoAI) sur l'apolipoprotéine II, et des activités enzymatiques à propriétés anti-oxydatives, plus élevées. Nous avons également étudié les mécanismes impliqués dans l'activité AOX des HDL. Nos données suggèrent un mécanisme en deux étapes, (i) un transfert des hydropéroxydes de phospholipides (PLOOH) des LDL oxydées vers les HDL ; cette étape est influencée par la fluidité de la monocouche lipidique des HDL, et (ii) la réduction des PLOOH en PLOH principalement grâce à l'action de deux méthionines de l'apoAI. Ce travail souligne l'importance des hdl dans l'atténuation de l'athérogénécité potentielle des LDLThe capacité of HDL to protect LDL against oxidative stress is well established. However, mechanisms involved in such activity remain undetermined. Our firts aim was to assess the relationship between physicochemical properties of sub-fractions of LDL and their antiatherogenic in particular antioxidative (AOX) activities. We have demonstrated that HDL3 is depleted in spingomyelin and enriched in spingosine-1-phosphate as compared to HDL2. In addition, HDL3 displayed an elevated ratio of apolipoprotein AI (apoAI) to apoAII, and increased activities of HDL-associated enzymes with AOX properties. We have also studied mechanisms involved in the AOX activity of HDL Our data suggest a two-step mechanism involving transfer of phospholipids hydroperoxides (PLOOH) from oxidized LDL to HDL ; this step is influenced by the fluidity of the PL monolayer de HDL, and the reduction of PLOOH to redox-inactive PLOH largely through the action of two methionine residues of apoAI. This study emphasizes the importance of HDL in mitigating potential atherogenecity of LDL
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Ibrahim, Salam. "MISE EN ÉVIDENCE ET CARACTÉRISATION DU TRANSFERT DE PHOSPHOLIPIDES DES LIPOPROTÉINES DE TRÈS BASSE DENSITÉ AUX PLAQUETTES SANGUINES.INTÉRÊT PARTICULIER DANS LE DIABÈTE DE TYPE 2". Phd thesis, Université Claude Bernard - Lyon I, 2007. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00267424.
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Les phospholipides jouent un rôle essentiel dans la signalisation cellulaire. Dans les plaquettes sanguines, ils sont nécessaires à la mise en oeuvre des mécanismes d'activation au cours desquels ils sont hydrolysés. La pérennité de la fonction plaquettaire implique donc un apport permanent de phospholipides. Dans le présent travail, nous avons étudié la possibilité que cet apport pouvait résulter d'un transfert de phospholipides des lipoprotéines de très basse densité (VLDL) aux plaquettes. Dans un premier temps, nous avons montré que ce transfert est stimulé in vitro par l'activation plaquettaire ainsi que par la lipolyse des VLDL induite par la lipoprotéine lipase. Ensuite, nous avons rapporté, grâce à une série expérimentale impliquant divers inhibiteurs métaboliques, que le transfert des PL aux plaquettes dépendait de l'activité de la phospholipase A2 cytosolique.
Enfin, nous avons analysé les anomalies de ce transfert dans le diabète de type 2, et montré l'incidence qu'elles pouvaient avoir sur l'hyperactivation plaquettaire caractéristique de cette pathologie.
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Côté, Claude. "Impact des désordres métaboliques et rôle de l'inflammation dans la physiopathologie de la sténose aortique". Thesis, Université Laval, 2008. http://www.theses.ulaval.ca/2008/25707/25707.pdf.
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