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Frère, Stéphane Frédéric. "Synthèse d'hétérocycles azotés et soufrés à potentiel anticancéreux". La Rochelle, 2003. http://www.theses.fr/2003LAROS100.
Texto completoResumen
Les nouveaux systèmes polyhétérocycliques de structures planes, à visées anticancéreuses, présentés dans ce mémoire s'appuient principalement sur des travaux originaux utilisant la chimie du chlorure de 4,5-dichloro-1,2,3-dithiazolium. Ce sel ouvre un accès aux benzothiazole-2-carbonitriles en seulement deux étapes à partir d'une amine aromatique primaire. Les différentes synthèses, optimisées sous irradiation par les micro-ondes, relatent la préparation de thiazolocoumarines et de bis-benzothiazoles originaux. Les potentialités synthétiques du carbonitrile latent en position 2 ont été explorées via l'introduction de tétracycles, telles que les indolo- et les benzimidazo-[1,2-c]quinazolines. Le pouvoir intercalant des composés décrits ci-dessus a été discuté. Enfin, la capacité inhibitrice de dérivés de l'indirubine et de la thiazolotétralone a été évaluée envers des protéines kinases dépendantes des cyclinesNew potential antitumor arylthiazoles have been prepared via 4,5-dichloro-1,2,3-dithiazolium chloride chemistry from aromatic amines as starting material. Reaction of cyclisation of iminodithiazole to benzothiazole has been optimised and scalling up under micro-wave irradiation was performed. The synthesis of a natural benzothiazole has been reinvestigated with luciferine derivatives. According several methodologies solvant free, thiazolocoumarins have been isolated. New plan and linear bis-2-cyanobenzothiazoles have been obtained via Appel salt chemistry with bis-amines as starting material and by coupling reaction using Cu or Ni. The synthetic route to and a preliminary biological evaluation of novel indolo[1,2-c]quinazolines and benzimidazo[1,2-c]quinazolines are described. The products were obtained by condensation of the appropriate diamines(e. G. 2-(2-aminophenyl)indole or 2-(2-aminophenyl)benzymidazole) with benzothiazole-2-carbonitriles. Topoisomerase inhibition of thiazolocompounds has been discussed. Moreover, original indirubin and thiazolotetralone derivatives have been prepared and tested against cyclin dependant kinases
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Picon, Sylvain. "Réaction de couplage oxydatif de la guanidine avec des oléfines : application à la synthèse d'analogues de métabolites marins". Paris 11, 2008. http://www.theses.fr/2008PA112261.
Texto completoResumen
La première voie de synthèse de la (+/-) dibromoagélaspongine étudiée à conduit à la première synthèse du noyau tétracyclique de la (+/-) dibromoagélaspongine par une réaction biomimétique d’époxydation finale d’un équivalent synthétique de l’oroïdine cyclique. Malheureusement, la partie guanidinique n’a pu être déprotégée. La deuxième voie de synthèse étudiée a conduit à la formation d’un nouvel équivalent synthétique de l’oroïdine cyclique mais le produit d’époxydation finale s’est réarrangé. La troisième voie de synthèse étudiée a conduit à la formation d’un alcool tertiaire au cours d’une réaction de double oxydation d’un alcool tricyclique et du réarrangement du produit désiré. La formation non désirée de cet alcool tertiaire a été exploitée pour confirmer son rôle dans la formation de débromodispacamide B lors de la réaction de couplage biométrique de la dicétopipérazine pyrrole-proline avec la guanidine. Dans le cadre d’un projet de chimie médicinale réalisé en collaboration avec l’Institut de recherche Servier, la méthode de synthèse de pyridiniums développée par le groupe de Charrette a été exploitée pour synthétiser de nouvelles N-amidines 1,2 – dihydropyridines par réduction de ces pyridiniums. La réaction de couplage de la 2-aminopyrimidine puis la déprotection des imidazolines a conduit à la formation de plusieurs structures originales dont l’activité biologique pour les récepteurs visés à été évaluéeThis scientific project deals in one hand with the application of an oxidative coupling of guanidines with alkenes towards the synthesis of the (+/-) dibromoagelaspongin via a biometic approach. On the other hand this work aims to the synthesis of keramadine’s analogs in order to evaluate their biological activity on 5-HT2c serotoninergic receptors and melatoninergic receptors like MT1 and MT2. According to our biogenetic hypothesis for the formation of the (+/-) dibromoagelaspongin, the formation of two synthetic equivalents of the cyclic oroïdin was achieved using two different pathways. Unfortunately, for each equivalent, the last biomimetic oxidation –cyclisation step underwent to product rearrangements and the (+/-) dibromoagelaspongin cant’t be obtained. Nevertheless, the tetracyclic intermediate could be isolated illustrating the first synthesis of the tetracyclic core of the (+/-) dibromoagelaspongin. By another pathway induced by the two previous, the debromodispacamide B was synthesized by coupling a guanidine with an oxidized equivalent of diketopiperazine pyrrole-proline. This synthesis allowed us to confirm the mechanism of the debromodispacamide B formation from the diketopiperazine pyrrole-proline. In a medicinal chemistry project, we synthesized a new variety of keramadine analogs. In this purpose, we developed a new synthesis of 1,2-dihydropyridins. This approach led us to the major formation of undesired products that exhibited interesting new skeletons. Unfortunately, they didn’t possess a good affinity for the aimed receptors
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Montenegro, Paula Ferreira. "Isolement, synthèse et valorisation de substances naturelles marines". Electronic Thesis or Diss., Université Côte d'Azur, 2024. http://www.theses.fr/2024COAZ5038.
Texto completoResumen
Les océans occupent plus de 70 % de la surface de la Terre et représentent l'une des composantes les plus riches de la biosphère terrestre. Les différents organismes marins qui s'y trouvent produisent une large diversité de métabolites spécialisés aux propriétés biologiques d'intérêt.Dans ces travaux de thèse, nous nous sommes intéressés à trois volets principaux : (i) l'extraction, le fractionnement, l'isolement et la caractérisation structurales de métabolites spécialisés à partir de l'éponge méditerranéenne Crambe crambe et d'une éponge appartenant à l'ordre verongida échantillonnée à Djibouti, (ii) la synthèse de métabolites isolés lors de travaux antérieurs, l'acide peroxyacarnoïque E et les bolascidines A - D, sélectionnés pour leurs propriétés biologiques et leurs singularités structurales, et (iii) l'évaluation des propriétés biologiques des composés naturels et synthétiques.L'étude d'une éponge échantillonnée à Djibouti a conduit à 3 dérivés de la bromotyrosine, la psammapline A, la psammapline A1 et la bisaprasine. Les différentes bromotyrosines isolées ainsi que la 4-O-sulfatocyclobispsammapline A, isolée lors de travaux antérieurs de l'éponge Hexadella racovitzai, ont été évalués pour leurs propriétés biologiques, notamment antioxydantes. Les travaux menés sur l'éponge Crambe crambe ont conduit à l'isolement et à la caractérisation de trois alcaloïdes guanidiques cycliques, les crambescines A1 462, A2 448 et C1 480. Ces dernières se sont avérées actives vis-à-vis de la déoxyhypusine synthase (DHPS), une enzyme clé impliquée dans la voie de l'hypusination. L'acide peroxyacarnoïque E, isolé précédemment de l'éponge Clathria rugosa, s'est révélé cytotoxique vis-à-vis de plusieurs lignées cellulaires tumorales en activant des voies de nécrose régulées telles que la nécroptose ou la ferroptose. Nous avons échafaudé une stratégie de synthèse convergente en 13 étapes afin d'accéder à ce composé en quantité suffisante. La formation de l'endoperoxyde, considérée comme l'étape clé de la stratégie de synthèse envisagée, a fait l'objet de plusieurs tentatives. Enfin, les travaux antérieurs d'isolement et de caractérisations structurales menés sur l'ascidie Polysyncraton sp. ont conduit à quatre nouvelles molécules de type bolaamphiphiles, les bolascidines A - D. Nous avons conçu une stratégie de synthèse convergente en 15 étapes pour accéder à ces composés ainsi qu'à leurs dérivés en quantités suffisantes. La synthèse du fragment central ainsi que celle de la chaîne alkyle polyinsaturée ont fait l'objet de plusieurs tentativesOceans occupy over 70% of the Earth's surface and represent one of the richest components of the terrestrial biosphere. The various marine organisms found there produce a wide variety of specialized metabolites with biological properties of interest.In this work, we focused on three main tasks: (i) the extraction, fractionation, isolation and structural characterization of specialized metabolites from the Mediterranean sponge Crambe crambe, and a sponge belonging to the order verongida sampled in Djibouti, (ii) the synthesis of metabolites isolated in previous work, peroxyacarnoic acid E, and bolascidins A - D, selected for their biological properties and structural singularities, and (iii) the evaluation of the biological properties of natural and synthetic compounds.The study of a sponge sampled in Djibouti led to the identification of three bromotyrosine derivatives, psammaplin A, psammaplin A1, and bisaprasine. Isolated bromotyrosines, as well as 4-O-sulfatocyclobispsammaplin A, previously isolated from the sponge Hexadella racovitzai, were evaluated for their biological properties, notably as antioxidants. The study performed on the Crambe crambe sponge led to the isolation and characterization of three cyclic guanidine alkaloids, crambescines A1 462, A2 448, and C1 480. These were found to be active against deoxyhypusine synthase (DHPS), a key enzyme involved in the hypusination pathway. Peroxyacarnoic acid E, previously isolated from the sponge Clathria rugosa, exhibited cytotoxicity against several tumor cell lines by activating regulated necrosis pathways, such as necroptosis or ferroptosis. We developed a 13-step convergent synthesis strategy to access this compound in sufficient quantity. The synthesis of the endoperoxide, considered as the key step in the proposed synthetic strategy, was the subject of several attempts. Finally, previous isolation and structural characterization work on the ascidian Polysyncraton sp. led to four new bolaamphiphilic compounds, bolascidins A - D. We designed a 15-step convergent synthesis strategy to access these compounds and their derivatives in sufficient quantities. Several attempts were made to synthesize the central fragment and the polyunsaturated alkyl chain
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Beauchard, Anne. "Synthèse de composés hétérocycliques à visée anti-cancéreuse". La Rochelle, 2006. http://www.theses.fr/2006LAROS175.
Texto completoResumen
Dans le cadre du développement de nouveaux inhibiteurs de kinases potentiellement anti-cancéreux, nous nous sommes intéressés à la synthèse d’indirubines et d’azaindirubines originales diversement substituées en position 5, 5’, 6 et 7. Du fait de leur faible solubilité dans l’eau et de leur faible biodisponibilité, les dérivés oximes ont également été synthétisés. L’effet des différentes indirubines sur les kinases dépendantes des cyclines, sur la glycogène synthase kinase ainsi que sur les cellules humaines de neuroblastome SH-SY5Y ont été étudiés. D’autre part, nous nous sommes intéressés à mimer des pyridoacridines d'origine marine en préparant de nouvelles thiazoloindolo[3,2-c]quinoléinique par une réaction de Graebe-Ullmann assistée par micro-ondes. Au cours de cette étude, un squelette tétracyclique de type 7H-4,7-diaza-benzo[de]anthracène a également été mis en évidence. Ce composé s’avère être un intermédiaire clé dans la synthèse de molécules originales structurellement proche de la Dercitine, un alcaloïde marin présentant un fort pouvoir cytotoxique. Leur évaluation sur la prolifération cellulaire des lignées du cancer du sein, l’étude de l’activité intercalante sur l’ADN et de leur capacité à inhiber la topoisomérase II ont été discutésIn an effort to develope new inhibitors of kinases as anticancer agents, we synthetized original indirubins and azaindirubins substituted in position 5, 5’, 6 and 7. Because of the poor water solubility and low bioavailability, monoxime analogs were also prepared. The effect on cyclin dependant kinase, glycogene synthase kinase-3 and on the survival of human neuroblastoma SH-SY5Y cells were estimated. On the other hand, we synthetized thiazoloindolo[3,2-c]quinolin which are closed to natural alcaloid. We reinvestigated the Graebe-Ullmann condensation under micro-wave. A new scaffold 7H-4,5-diaza-benzo[de]anthracen which is structurally closed to dercitin, a marine alkaloid, was identified. The effect on breast cancers cells, potential DNA intercalating and topoisomerase inhibition were also discussed
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Corbin, Mathilde. "Formation de liaisons carbone-azote : application à la synthèse de benzazoles et de produits naturels marins bioactifs". Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2016. http://www.theses.fr/2016SACLS324/document.
Texto completoResumen
Ce manuscrit décrit des approches synthétiques de la benzosceptrine, pyrrole-2-aminoimidazole (P-2-AI) d'origine marine, via la création de liaisons C-N et une photodimérisation [2+2]. La synthèse totale de cette molécule originale et unique présente plusieurs challenges : la construction du motif benzo-bis-2-aminoimidazole et la synthèse régio- et stéréo-sélective du motif benzocyclobutanique. C’est dans ce but qu’une nouvelle méthodologie de diamination de 2-cyclohexènones par la 2-aminopyrimidine en présence du système catalytique fer/diiode/dioxygène a été mise au point et étendue aux 2-aminopyridines, chalcones et la chromone. L’application de cette méthode a permis d’achever la synthèse du motif benzo-bis-2-aminoimidazole de la benzosceptrine via l’installation de 4 liaisons C-N, en 6 étapes avec un rendement global de 28 % ; et d’explorer la réactivité de ce motif. La deuxième partie cyclobutanique a pu être réalisée grâce au développement d’une photodimérisation stéréo- et régio- sélective d’un acide (E)-3-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)acrylique. Bien que la synthèse totale de la benzosceptrine n’ait pas été achevée, ce travail nous a permis de préparer une chimiothèque de 50 dérivés simplifiés destinée aux évaluations biologiques. Ces évaluations en inhibition de kinases et en cytotoxicité ont mis en évidence un produit cytotoxique original et intéressant. Ce travail de recherche a donc permis d’avancer la synthèse de la benzosceptrine, de mettre au point une nouvelle méthode de diamination et de créer une chimiothèque de dérivés simplifiés d’un produit naturelThis manuscript describes synthetic approaches of benzosceptrin, a pyrrole-2-aminoimidazole (P-2-AI) isolated from a marine sponge, via C-N bond formation and a [2+2] photodimerization. Its synthesis presents the challenges of the benzo-bis-2-aminoimidazole moiety construction and the regio- and stereoselective synthesis of the benzocyclobutanic motif. With this objective, a new methodology of diamination of 2-cyclohexenones by 2-aminopyrimidine and 2-aminopyridines in the presence of the very simple iron/iodine/dioxygen catalytic system has been developed. It was also extended to chalcones and chromone. The application of this method allowed the synthesis of the benzo-bis-2-aminoimidazole moiety of benzosceptrin via the formation of 4 C-N bonds, in 6 steps in an overall yield of 28 % and to explore the reactivity of some intermediates. The second cyclobutanic moiety has been completed thanks to the development of a stereo- and regioselective photodimerization [2+2] of a (E)-3-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)acrylic acid. Although the total synthesis of benzosceptrin was not achieved, this work allowed the preparation of a chemical library of 50 simplified derivatives for biological evaluations. Those evaluations in kinases inhibition and cytotoxicity helped to highlight an original and interesting cytotoxic product. This research permitted to progress the synthesis of benzosceptrin, to develop a new method of diamination and to create a chemical library of simplified derivatives of a natural product
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Juillet, Charlotte. "Conception, synthèse et évaluation pharmacologique d’analogues simplifiés de métabolites marins, inhibiteurs de la kinase Aurora B, à visée anticancéreuse". Thesis, université Paris-Saclay, 2020. http://www.theses.fr/2020UPASF019.
Texto completoResumen
Ce manuscrit porte sur la conception, la synthèse et l’évaluation biologique d’analogues de l’oroïdine, monomère de la benzosceptrine C. Ces molécules sont issues de la famille des pyrrole-2-aminoimidazoles, isolées d’éponges marines. La stratégie de simplification et de diversification structurale a conduit à l’identification d’un hit sélectif, inhibiteur de la kinase Aurora B. Celle-ci joue un rôle essentiel dans la division cellulaire et son inhibition conduit à des anomalies mitotiques sévères. De plus, elle est surexprimée dans de nombreux cancers, en faisant une cible thérapeutique de choix en oncologie. L’objectif du projet, à l’interface entre la chimie et la biologie, était de synthétiser un composé chef de file pouvant conduire à un candidat médicament à visée anticancéreuse. Le squelette du hit est constitué de trois parties : une partie 4,5-dibromopyrrole, une partie imidazo[1,2-a]pyrimidine et enfin un linker alcyne. Le travail de chimie médicinal s’est articulé autour de ces trois sites de modulation structurale, qui ont été successivement modifiés et font l’objet des chapitres II à IV, après le chapitre I dédié à l’introduction. Finalement, quatre-vingt deux dérivés ont été synthétisés et évalués in vitro sur Aurora B et un panel de kinases impliquées dans différentes pathologies. Plusieurs analogues se sont avérés très actifs, avec des IC50 allant jusqu’à 34 nM, soit 150 fois plus actifs que le hit initial. Le dernier chapitre porte sur l’étude du mode d’action des inhibiteurs les plus actifs. Des études de cinétiques enzymatiques ont mis en évidence un mode d’inhibition non-ATP compétitif, jusqu’alors jamais décrit pour Aurora B. Par ailleurs, des expériences d’immunomarquage ont permis d’évaluer et de quantifier les effets du meilleur composé sur les cellules traitées, montrant des résultats cohérents avec l’inhibition d’Aurora B. Enfin, des études de modélisation moléculaire avec le meilleur inhibiteur nous ont permis de situer le site de fixation potentiel de nos inhibiteurs afin de poursuivre les pharmacomodulations et l’étude SAR. Le manuscript se termine par une conclusion générale et des perspectives qui proposent des pistes pour optimiser les propriétés physicochimiques et pharmacocinétiques afin d’améliorer les propriétés nécessaires à un candidat médicamentThis manuscript describes the design, synthesis and biological evaluation of oroidin analogs. Oroidin is a monomer of benzosceptrin C, belonging to the pyrrole-2-aminoimidazole family, isolated from marine sponges. The simplification and structural diversification approaches led us to the identification of a non-natural hit displaying selective inhibitory activity against the kinase Aurora B. This kinase plays a key role in cell division and its inhibition leads to severe mitotic abnormalities. Aurora B is found to be up-regulated in many human cancers, indicating that this kinase is a cancer-relevant target. The objective of the study at the interface between chemistry and biology is to optimize the discovered hit into a lead. The hit scaffold is divided in three parts: the 4,5-dibromopyrrole, the imidazo[1,2-a]pyrimidine and the alkyne moieties. After the first introductive chapter, chapters II to IV are dedicated to the pharmacomodulations of each part. We finally managed to synthesize eighty-two analogs for in vitro evaluations toward Aurora B and a panel of kinases involved in diverse human pathologies. Several compounds were found to be very active with IC50 down to 34 nM, displaying a 150-fold higher activity than the initial hit. The last chapter discusses the mode of action of the most active inhibitors from the hit expansion. The enzymatic kinetic assays revealed an uncommon mode of action with allosteric inhibitors (type IV) of Aurora B. Immunostaining experiments highlighted the typical effects of Aurora B inhibition in treated cells as well as its quantification. At last, molecular docking study with the best inhibitor showed the most probable allosteric binding pocket of Aurora B, providing crucial support in hit-to-lead optimization. In conclusion and perspectives, the efforts to be pursued in order to improve physicochemical and pharmacokinetic properties in the lead-to-candidate process are pointed
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Munoz, Julie. "Extraction de l’éponge marine Axinella donnani et synthèse d’une chimiothèque d’analogues du dispacamide A". Thesis, Paris 11, 2011. http://www.theses.fr/2011PA112245/document.
Texto completoResumen
Les pyrrole-2-aminoimidazoles (P-2-AIs) sont des métabolites secondaires spécifiques des éponges marines. Ils sont principalement rencontrés dans les familles d’éponge Agelasidae, Halichondridae et Axinellidae. Ainsi l’étude chimique de l’éponge marine Axinella donnani dans le but d’isoler de nouveaux composés P-2-AIs a-t-elle permis un élargissement des connaissances au niveau de la diversité de la famille ainsi qu’une meilleure compréhension de leur biogénèse. Deux lots de cette éponge ont été étudiés afin de mener à l’isolement de 29 composés : parmi lesquels six P-2-AIs dimères nouveaux, un nouveau composé de la famille des manzacidines et un nouveau dimère 3,5-dibromotyrosinique. Les structures de ces nouvelles molécules ont déterminées à l’aide d’expériences RMN 1D et 2D. Une étude de leur stéréochimie absolue a aussi été menée à l’aide de dichroïsme circulaire. Par ailleurs la réalisation d’une chimiothèque d’analogues du dispacamide A a permis l’obtention de 29 analogues différemment substitués qui seront testés sur de nombreuses cibles biologiques afin d’évaluer leurs activitésPyrrole-2-aminoimidazoles (P-2-AIs) are secondary metabolites specifically encountered in marine sponges. They are mainly found in Agelasidae, Halichondridae and Axinellidae families. Thus, the chemical study of the marine sponge Axinella donnani has led to the extension of the current knowledge about the diversity of the family and a better understanding of their biogenesis. Two batches of the sponges have been studied to lead to the isolation of 29 compounds: among them six P-2-AIs new dimers, a new mazacidin molecule and a new 3,5-bromotyrosine dimer. Their structures have been determined with 1D and 2D NMR spectroscopy experiments. Their absolute configuration has also been studied with circular dichroïsm. Additionally, 29 analogues of dipacamide A have been synthetized in order to test these molecules on various biological targets
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Letribot, Boris. "Synthèse et évaluation biologique de nouveaux composés hétérocycliques potentiellement inhibiteurs de protéine-kinases". Thesis, La Rochelle, 2015. http://www.theses.fr/2015LAROS002/document.
Texto completoResumen
Les protéine-kinases appartiennent à une large famille d’enzymes impliquées dans de multiples processus cellulaires. Habituellement soumises à un fin contrôle, leur dérégulation est à l’origine de nombreuses maladies parmi lesquelles les cancers et les pathologies neurodégénératives. Le développement de puissants inhibiteurs sélectifs des protéine-kinases permettant de réguler leur activité représente une piste prometteuse pour traiter les pathologies associées. Dans le cadre de la recherche de nouveaux inhibiteurs de kinases et la valorisation des produits de la mer en thérapeutique, nous avons envisagé la conception et la synthèse de nouveaux hétérocycles à sous structures 3-alcényl-oxindole, 3-alcényl-azaoxindole et 3-alcényl-diazaoxindole. Bon nombre d’alcaloïdes naturels issus du milieu terrestre ou du milieu marin, ou encore des agents thérapeutiques tel que le Sunitinib présentent une structure de type alcényl-oxindole. Par l’intermédiaire de la chimie du chlorure de 4,5-dichloro-1,2,3-dithiazolium (sel d’Appel), nous avons développé et étudié au départ de divers dérivés azotés à méthylène actif (oxindoles, azaoxindoles et diazaoxindoles) de nouvelles voies d’accès permettant d’obtenir des séries originales de dérivés de 3-alcényl-oxindoles portant au niveau de l’alcène exocyclique des hétérocycles, des amino-nitriles et des thio-nitriles. Impulsé par le fort pouvoir inhibiteur de kinases des bis-oxindoles mimes de l’alcaloïde indirubine, nous avons entrepris la synthèse de nouveaux indirubinoïdes et isoindigoïdes polyazotés. Afin de dégager des relations structure activité, plus de 80 nouveaux dérivés 3-alcényl-oxindoles, azaoxindoles, diazaoxindoles présentant une grande diversité chimique ont été préparés et évalués sur différentes cibles biologiques. Plusieurs de ces dérivés présentent des activités micromolaires sur les kinases DYRK1A, GSK3 et submicromolaire sur CK1. Les évaluations biologiques sur des lignées de cellules cancéreuses ont permis d’identifier plusieurs thio et amino-3-alcényl-oxindoles cytotoxiques avec des activités de l’ordre du micromolaireDeregulation of protein kinases leads to numerous pathologies such as cancers and neurodegenerative diseases. In order to identify new scaffolds able to inhibit this proteins we synthesized new 3-alkenyl-oxindoles. By the mean of Appel’s salt chemistry, we develop a new synthetic route to this skeleton. Our approach allows variation of the substituent of the exocyclic akene which can be functionalized by heterocycles, amino-nitriles or thio-nitrile which are obtained after selective ring opening of (1,2,3)-dithiazoles. In another part, given powerful indirubin kinase inhibitory potency, we synthesized new analogs indiribunoids and isoindigoids. In both cases (3-akenyl-oxindoles from Appel’s salt chemistry and indigoids), the aromatic ring were substituted by various electron withdrawing group and nitrogen were incorporated to determinate structure activity relationship. All this 80 original 3-alkenyl-oxindoles were evaluated for their ability to inhibit kinase activity and cell proliferation
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Cook, Cyril. "Synthèse totale de l'exiguolide". Paris 11, 2009. http://www.theses.fr/2009PA112229.
Texto completoResumen
L’Exiguolide est un macrolide isolé en 2006 de l’éponge marine Geodia exigua. Cette substance inhibe la fertilisation d’œufs d’une espèce d’oursins mais n’affecte pas l’embryogenèse, ce qui indique une activité antivirale potentielle. C’est l’un des rares macrolides à posséder un motif méthoxycarbonylméthylidène tétrahydropyrane, ce qui le rapproche des bryostatines, composés aux propriétés anticancéreuses. Cette macrolactone à 20 chaînons, comporte 2 tétrahydropyranes 2,6-cis-disubstitués reliés par un pont méthylène, dont un avec le substituant méthylidène exocyclique, et possède 7 centres asymétriques et un système triénique E,Z,E. La configuration absolue de l’Exiguolide a été démontrée par la synthèse totale de l’énantiomère non naturel ent-Exiguolide en 2008. Cette structure et l’ensemble de ces fonctions constituent un défi particulièrement intéressant. Notre analyse rétrosynthétique repose sur deux réactions-clés très diastéréosélectives. Une séquence couplage ène-yne / addition d’oxo-Michaël catalysée par du Ru(II) cationique et décrite par Trost permet la construction d’un cycle tétrahydropyrane avec contrôle de la géométrie de son substituant méthylidène. Une réaction de substitution nucléophile conjuguée sur un alcool allylique activé permet l’introduction d’un méthyle avec transfert de chiralité. L’introduction bibliographique présente les différentes méthodes de construction de cycles tétrahydropyranes utilisées dans la synthèse de produits naturels. Le premier chapitre regroupe les premières approches dans la synthèse de l’Exiguolide et le second chapitre présente la voie de synthèse ayant permis de réaliser la synthèse totale de l’ExiguolideExiguolide is a macrolide isolated in 2006 from the marine sponge Geodia exigua. It specifically inhibits fertilization of sea urchin gametes but not embryogenesis of the fertilized eggs, which indicates a potential antiviral activity. Exiguolide is a 20-membered ring lactone fused with two 2,6-cis-disubstituted tetrahydropyran rings, one of which bears an exocyclic methoxycarbonylmethylidene appendage which is reminiscent of bryostatins, known antitumor compounds. The macrolactone also bears 7 asymmetric centers and an E,Z,E trienic system. Its absolute configuration was determined by the total synthesis of the unnatural enantiomer ent-Exiguolide reported in 2008. The structure of Exiguolide displays a number of salient motifs rendering this challenging target quite seductive. Our retrosynthetic analysis is based on two highly diastereoselective key-reactions. A tandem Ru(II)-catalyzed ene-yne cross-coupling / oxo-Michaël addition reported by Trost that allows the synthesis of a tetrahydropyran ring controlling the geometry of its methylidene substituent. A conjugated nucleophilic substitution allows the introduction of a methyl group with chirality transfer. The bibliographic introduction displays the various methods of tetrahydropyran rings formation used in natural products syntheses. The first chapter contains the first approaches in the synthesis of Exiguolide and the second chapter displays the synthetic way that allowed achieving the total synthesis of Exiguolide
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Smietana, Michael. "Contribution à la synthèse totale des psammaplysines". Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2001. http://www.theses.fr/2001STR13099.
Texto completo
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Bouzanne, des Mazery Renaud. "Synthèse asymétrique d'éthers cycliques disubstitués et application à la synthèse de produits naturels". Strasbourg 1, 2003. http://www.theses.fr/2003STR13122.
Texto completoResumen
Les travaux présentés dans ce mémoire décrivent le développement d'une nouvelle voie d'accès asymétrique aux éthers cycliques à 5, 6, 7 et 8 membres a et a'-cis-disubstitués. Cette méthodologie a été mise au point en associant deux procédés très efficaces: la réduction stéréocontrolée de b-cétosulfoxydes énantiopurs, par le DIBAL ou le système DIBAL/ZnBr2, et la cyclisation réductrice d'hydroxycétones énantiopures, facilement accessibles à partir de ces premiers, par le système TMSOTf/Et3SiH. Cette approche s'est révélée être hautement énantiosélective dans le cas des cycles à 5, 6 et 7 membres. De plus, elle a été appliquée à la synthèse totale de deux produits naturels tétrahydropyranniques, la (-)-Centrolobine et l'acide (2S,6S)-cis-(6-méthyltétrahydropyran-2-yl)acétique, qui ont été obtenus avec un excès énantiomérique supérieur à 98%. En outre, la synthèse asymétrique de la (-)-Centrolobine a permis de revoir la configuration absolue du composé naturel. Pour chaque taille de cycle, nous nous sommes intéressés à la synthèse d'éthers présentant en position a soit un substituant alkyle, soit un substituant aryle, afin d'étudier les potentialités de notre méthode de cyclisation réductrice. Ces éthers cycliques étaient décrits dans la littérature et il nous était alors possible de vérifier les configurations absolues et relatives des deux centres chiraux par corrélation de configuration. Enfin, si l'étape de réduction stéréocontrôlée d'a-alkyl-b-cétosulfoxydes vers la formation d'oxocanes 2,8-disubstitués, tels que le (+) et le (-)-cis-Lauthisan, a été très satisfaisante en termes de rendement et de diastéréosélectivité, l'étape de cyclisation réductrice ne s'est pas avérée être aussi efficace, les rendements ne dépassant pas 40%. Ces résultats peuvent toutefois être jugés comme étant satisfaisants, compte tenu de la difficulté générale d'obtention des éthers cycliques à 8 membres par cyclisation directeIn this work, we reported the development of a new way of access to 5, 6, 7 and 8-membered a, a'-cis-disubstituted cyclic ethers. This methodology was elaborated combining two very effective processes: the stereocontrolled reduction of enantiopure b-ketosulfoxides, with DIBAL or the DIBAL/ZnBr2 system, and the reductive cyclization of enantiomerically pure hydroxyketones, easily accessible from the formers, with the TMSOTf/Et3SiH system. This approach turned out to be highly enantioselective in the case of 5, 6 and 7-membered rings. Besides, it was applied to the total synthesis of two tetrahydropyranic natural products, (2S,6S)-cis-(6-methyltetrahydropyran-2-yl)acetic acid and (-)-Centrolobine, which were obtained with an enantiomeric excess greater than 98%. Moreover, the asymmetric synthesis of (-)-Centrolobine allowed us to revise the absolute configuration of the natural compound. For each ring size, we were interested in the synthesis of oxygenated heterocycles bearing in position a either an alkyl substituent, or an aryl substituent, in order to study the potentialities of our ring-forming step. These cyclic ethers were described, so it was possible to check the absolute and relative configurations of both chiral centres by chemical correlation. Finally, if the stereocontrolled reduction step of a-alkyl-b-ketosulfoxides towards the formation of 2,8-disubstituted oxocanes, such as (+) and (-)-cis-Lauthisan, was very satisfactory in terms of yield and diastereoselectivity, the reductive cyclization step was not so effective, as yields did not exceed 40%. These results can however be regarded as satisfactory ones, considering the well-known difficulty in obtaining 8-membered cyclic ethers by direct cyclization
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Pelchat, Nicholas. "Synthèse chimioenzymatique et énantiosélective de produits naturels". Thesis, Université Laval, 2010. http://www.theses.ulaval.ca/2010/27167/27167.pdf.
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Fécourt, Fabien. "Le motif 1,3-enyne: un motif polyvalent : Synthèse de métabolites issus des algues Caulerpa taxifolia et prolifera - synthèse d'époxyallenynol". Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2006. https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2006/FECOURT_Fabien_2006.pdf.
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Le motif 1,3-ényne est un motif couramment rencontré en chimie organique. On le retrouve aussi bien dans des molécules d'origine naturelle que dans des molécules synthétiques. Leurs applications vont de la chimie thérapeutique aux sciences des matériaux. Dans ce travail, nous nous sommes intéressés à la synthèse de molécules comportant ce motif avec comme objectif principal l'accès à des métabolites polyinsaturés issus des algues méditerranéennes Caulerpa taxifolia et Caulerpa prolifera. Dans un premier temps, la synthèse totale de deux produits naturels (Taxifolione et Taxifolial D) a été préparée selon plusieurs voies dont une en deux étapes. La surprenante configuration E de Taxifolial D a été confirmée après synthèse et comparaison de son stéréoisomère Z. Dans un deuxième temps, deux autres substances naturelles (Taxifolial A et un métabolite lipidique de Caulerpa prolifera) ont été préparées à partir d'un diénynal commun et des fragments Est par réaction d'alkylation par transmétallation ou par réaction de Nozaki- Hiyama-Kishi. D'autre part, l'étude d'une nouvelle réaction d'éthynyloxiranes issus d'1,3-ényne a été réalisée. Les éthynyloxiranes peuvent être transformés en époxyallénynols en présence de quantité catalytique d'iodure de cuivre et diéthylamine. Il s'agit de la première voie catalytique d'accès à une nouvelle famille d'allènes fonctionnalisés.
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Geffroy, Guillaume. "Synthèse d'analogues de produits naturels par réactions de Diels-Adler hétéroatomiques". Mulhouse, 1987. http://www.theses.fr/1987MULH0060.
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Une réaction en cascade originale a permis d'accéder aisément au squelettes des mitomycines : la cycloaddition entre des dérivés arylnitroses et l'hexadienal donne les adduits primaires correspondants qui transposent par étapes multiples en cascade vers le squelette des mitomycines
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Bugaut, Xavier. "Vers la synthèse de l’aglycone des landomycines". Paris 11, 2009. http://www.theses.fr/2009PA112313.
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Les landomycines sont des substances naturelles d’origine bactérienne isolées pour la première fois en 1990 à partir des fermentations de l’actinobactérie Steptomyces cyanogenus. Elles se composent d’un aglycone tétracyclique partiellement aromatique, nommé landomycinone, et d’une chaîne polysaccharidique. Tous les membres de la famille y compris l’aglycone, ont montré une forte activité antitumorale sur de nombreuses lignées cellulaires, notamment sur des lignées multirésistantes. Nous avons entrepris de mettre au point une synthèse efficace de la landomycinone. Le principal défi synthétique est la mise en place du cycle B, partiellement insaturé et porteur d’une fonction alcool particulièrement fragile. Trois stratégies ont été étudiées. La première se base sur une réaction originale de formation du cycle B par domino Michael-aldolisation , qui a été menée avec succès. Toutefois, la construction du reste de la molécule, notamment via une réaction de Diels-Alder, n’a pour l’instant pas fonctionné. La deuxième rétrosynthèse prévoyait deux étapes clés : la construction de la fonction alcool par chlorovinylation initiée par le Cr(II), puis la fermeture du cycle B par métathèse cyclisante. De faibles rendements et des problèmes de reproductibilité nous ont conduits à l’abandonner. La dernière approche a permis la construction de la structure tétracyclique de la landomycinone au moyen de deux réactions-clés métallocatalysées : une cyclotrimérisation d’alcynes intramoléculaire et une métathèse cyclisante d’alcènes. Un dernier aménagement fonctionnel (l’oxydation du cycle C en quinone) reste à mettre au point pour terminer la synthèseLandomycins are a class of natural products first isolated in 1990 from fermentation of actinobacteria Streptomyces cyanogenus. They consist in a partially aromatic fused tretracyclic aglycone, named landomycinone, and a glycosidic side chain. All members of the family, including the aglycone, exhibited a high antitumoral activity on a large number of cell lines, especially on multidrug resistant ones. We undertook the elaboration of an efficient synthesis of landomycinone. The main synthetic challenge is the construction of partially unsaturated cycle B, wich bears a very fragile alcohol functionality. Three distinct strategies have been studied. The first one relies on the closure of cycle B using an original domino Michael-aldolisation reaction, which has been efficiently performed. However, the construction of the rest of the molecule, notably via a Diels-alder reaction, is for the time not working. Two key-steps were planed within the second retrosynthesis : the construction of secondary alcohol by a Cr (II)-mediated chlorovinylation and then the construction of cycle B by ring-closing metathesis. Low yields and problems of reproducibility led us to give up this strategy. The last approach enabled the construction of the tretacyclic structure of landomycinone by the means of two metal-catalyzed key-steps : an intramolecular alkyne cyclomerisation and a ring-closure metathesis. A final functional transformation (conversion of cycle C into a quinone) is needed to complete the synthesis
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Goncalves, Sylvie. "Cyclisation cationique 6-endo-Trig: Synthèse totale du Triptophénolide et synthèse formelle du Triptolide : développements de nouvelles méthodologies de synthèse". Strasbourg, 2010. https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2010/GONCALVES_Sylvie_2010.pdf.
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La majeure partie de ces travaux de thèse a concerné la mise au point d’une nouvelle synthèse totale du triptophénolide ainsi qu’une nouvelle synthèse formelle du triptolide, deux produits naturels aux propriétés biologiques variées. Le (-)-triptolide possède notamment une activité anti-tumorale prometteuse dans le domaine de la lutte contre le cancer. Cette synthèse est basée sur une étape clé de cyclisation cationique 6-endo-Trig. Après la synthèse de nombreux initiateurs de cyclisation ainsi que l’étude et l’optimisation de la réaction, une nouvelle cyclisation diastéréosélective de 1,3-dithiolanes allyliques en présence de TMSOTf a été découverte. A partir de la trans-décaline ainsi générée, les synthèses de nos produits naturels ont pu être complétées et constituent les synthèses les courtes décrites jusqu’alors. Le développement de nouvelles méthodologies a également été un axe de recherche de ces travaux de thèse. Les nombreuses méthodes mises à jour ont consisté en : la cyclisation chimiosélective et diastéréosélective de céto-époxydes pour former des cis-décalines, la cyclisation diastéréosélective de 1,3-dithiolanes allyliques pour former des trans-décalines, une préparation efficace de tétrahydrobenzofuranes sous irradiation micro-ondes au départ de tricétones, et enfin la C-acylation one-pot de 1,3-cycloalcanedione pour la préparation de β-tricétones mono- ou disubstituées en α de la cétone exocycliqueMost of this thesis work dealt with the development of a new total synthesis of triptophenolide as well as a formal synthesis of triptolide, two natural products exhibiting a wide range of biological properties. (-)-Triptolide possesses, in particular, a promising anti-tumoral activity in the fight against cancer. The synthesis developed was based on a cationic 6-endo-Trig cyclisation as the key step. Many initiators of cyclisation were synthesized followed by the study and the optimization of each cyclisation, which revealed a new diastereoselective cationic 6-endo-Trig cyclisation of an allylic 1,3-dithiolane with TMSOTf. The total synthesis was finally completed from the trans-decaline formed after cyclisation, and our total synthesis represents the most concise ever reported. The development of new synthetic methodologies was also an important part of this work. Many methods were discovered: the diastereoselective and chemoselective cyclisation of keto-epoxide to form cis-decalines, the diastereoselective cyclisation of allylic 1,3-dithiolanes to form trans-decalines, an efficient preparation of tetrahydrobenzofurans under the microwave irradiation of triketones, and finally, the one-pot C-acylation of cyclic 1,3-diones to prepare β-triketones mono- or disubstituted
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Rey, Jérôme. "Synthèse et physico-chimie de nouveaux types de photoprotecteurs". Toulouse 3, 2004. http://www.theses.fr/2004TOU30093.
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Il existe trois familles de triazines qui sont employées dans divers domaines d'applications: agriculture, pharmacie, aéronautiqueParmi ces composés, il existe les 1,2,4-triazines qui sont utilisés dans le domaine de l'agriculture et pour leurs propriétés pharmaceutiques mais peu dans le domaine de la cosmétique. Des études physique-chimiques montrent que ces molécules présentent des propriétés spectrales proches des photoprotecteurs cutanés, absorbant dans le domaine UV ( UVA et UVB). De nos jours, les photoprotecteurs se révèlent instables, voir toxiques à long terme ou trop spécifiques. De nouvelles molécules à partir de 1,2,4-triazines ont été synthétisées par plusieurs voies de synthèse. Leur s études physique-chimiques montrent qu'elles couvrent un large domaine spectral, qu'elles sont photostables et présentent un bon indice de photoprotection et quelles ne traversent que peu la barrière cutanée. Ces composés s'avère être de bons photoprotecteurs cutanés utilisables en cosmétologieSynthesis and physical chemistry studies of the new types of photoprotectors-There are three families of triazines which are used on different domains of applications: agriculture, pharmacy, aeronautics Among these compounds, there is the 1,2,4-triazines which are used in the field of the agriculture and for their pharmaceutical properties but few in the field of the cosmetic. Studies physical chemistry show that these molecules present spectral properties close to cutaneous photoprotectors, absorbing in the UV (UVA and UVB). Nowadays, the photoprotectors show themselves unstable, to see toxic long-term or too specific. New molecules from 1,2,4-triazines were synthetized by several ways of synthesis. Them studies physical chemistry show that they cover a wide spectral domain, that they are photostable and present a good indication of photoprotection and which cross only few the cutaneous barrier. These compounds turns out to be of good useful cutaneous photoprotectors in beauty care
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Dewez, Damien. "Applications de la Catalyse au Cuivre en Synthèse Totale et pour le Développement de Nouveaux Procédés Impliquant des Cyanamides". Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2020. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/315175.
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Il y a maintenant plus d’un siècle, Irma Goldberg et Fritz Ullmann établissaient les fondements de la catalyse au cuivre en décrivant par l’intermédiaire de plusieurs publications que l’arylation de divers nucléophiles pouvait être réalisée en présence de cuivre métallique. Le potentiel indéniable de cette découverte n’a toutefois été que très peu exploité au cours du 20ème siècle. Il faut attendre l’aube du 21ème siècle pour voir la catalyse au cuivre réellement renaître suite à la mise au point de systèmes catalytiques généralement basés sur un sel de cuivre(I), un ligand bidentate et une base inorganique, systèmes permettant l’emploi de conditions de réaction plus douces.Ces récentes avancées ont logiquement ouvert la voie au développement de nouvelles transformations, ainsi qu’à l’implémentation jusque-là plutôt rare d’étapes cupro-catalysées en synthèse totale de produits naturels et/ou biologiquement actifs. Les couplages de Ullmann et Goldberg modernes permettent en effet d’aborder sous un angle différent la formation de certaines liaisons clés en chimie des substances naturelles, ce qui a permis la mise en place dans ce domaine de nouvelles approches rétrosynthétiques innovantes et, in fine, la préparation efficace et convergente de nombreuses molécules naturelles complexes.Dans ce contexte, les recherches réalisées au cours de cette thèse se sont tout d’abord et principalement focalisées sur le développement d’une nouvelle approche dite par “blocs” pour la formation de macrocycles naturels et/ou biologiquement actifs. Cette stratégie a été appliquée à trois composés différents :la paliurine E, un macrocycle naturel appartenant à la famille des alcaloïdes cyclopeptidiques, le zotiraciclib, un principe actif macrocyclique actuellement en phase clinique pour le traitement de certains cancers, et la marchantine I, un composé bisbibenzylique naturel. Parallèlement, un second sujet indépendant s’inspirant d’une réaction d’alcénylation cupro-catalysée de cyanamides mise au point dans notre laboratoire a également été étudié, et a conduit au développement d’une réaction de métathèse d’oléfines pour la préparation d’une nouvelle classe de cyanamides :les N-alcényl-cyanamides cycliques.Doctorat en Sciences
info:eu-repo/semantics/nonPublished
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Mahieux, Cédrick. "Synthèse et fonctionnalisation stéréocontrôlées de silacycles substitues". Bordeaux 1, 2003. http://www.theses.fr/2003BOR12753.
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Les chaînes polyhydroxylées, possédant des centres stéréogéniques contigus sont présentes dans un nombre important de molécules d'intérêt biologique. Nous nous sommes proposés de développer un accès convergent, rapide et stéréosélectif à ces cibles, basé sur l'utilisation de silacycles de taille moyenne (5 à 7 chaînons). Le silicium joue le rôle d'agrafe, reliant deux entités allyliques diversement fonctionnalisées. Il peut enfin être oxydé, révélant ainsi deux nouvelles fonctions alcools. Au cours de ce travail, nous nous sommes ainsi efforcés d'accéder stéréosélectivement à ces silacycles chiraux de différentes tailles. Nos investigations ont ainsi permis : - L'élaboration des silacycles par la synthèse régio- et stéréocontrôlée d'allylsilanes précurseurs, le cycle étant obtenu dans un second temps par métathèse cyclisante. - La fonctionnalisation stéréosélective de leur double liaison par voie électrophile qui a mis en évidence la réactivité particulière de ces substrats. - L'oxydation des liaisons carbone-silicium afin d'accéder aux motifs polyhydroxylés. L'accès à des silacycles possédant jusqu'à 4 centres asymétriques contigus de stéréochimie définie a ainsi pu être réalisé rapidement (3 étapes). Les résultats obtenus permettent d'entrevoir les applications futures de ces silacycles dans la synthèse de molécules naturellesPolyhydroxylated chains having adjacent stereogenic centers exist in a large quantity of biologically active molecules. We envisaged the development of an approach which is convergent, rapid and stereoselective for the synthesis of these targets. This convergent pathway reposes on the usi of medium size silacycles (5 to 7 membered ring). Silicon acts as a linker, between 2 allylic moieties which are differently functionalises. These can be oxidized generating 2 new alcohol functions. During this work, we tried to generate steraoselectively chiral silacycles of different silacycle. Thus wo could per form : - Elaboration of these silacycles by synthesis of regio- and stereocontrolled allylsilanes, cyclisation was achieved by ring-closing metathesis. - Stereoselective functionalisation of the double bond by an electrophilic pathway which underlined unusual reactivity of these substrats. - Oxydation fo C-Si bonds in order to synthesise hydroxyles moieties. The convergent syntheses of silacycles having up to 4 adjacent stereogenic centers was rapidly performed (3 steps). The results allow us to unveil future applications of these silacycles in the synthesis of natural molecules
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Geneste, Hervé. "Métallation assistée par groupement voisin et application à la synthèse de produits biologiquement actifs". Montpellier 2, 1996. http://www.theses.fr/1996MON20149.
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L'exemple de la 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoleine illustre parfaitement l'effet de groupement voisin sur la metallation: le choix du groupe porte par l'atome d'azote du cycle sature conditionne la preference de l'une ou l'autre des deux positions benzyliques. La reaction du compose non substitue en position 2 avec deux equivalents de lic-kor a permis de mettre en lumiere un mecanisme de metallation - elimination. La metallation de 2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolein-4-ols a permis d'acceder aux composes substitues en position 5 avec des rendements acceptables a bons mais dans des conditions inhabituelles pour la metallation d'alcools benzyliques. La pargyline est connue pour sa grande efficacite dans l'inhibition de l'oxydase de monoamine. L'introduction par voie organometallique de substituants en position 4 sur son analogue 1,3-benzodioxolo, a augmente, contrairement a ce que l'on pouvait anticiper, cette activite. . . .
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Testard, Alexandra. "Synthèse de thiazoloquinazolinones angulaires N-Alkylees à visée thérapeutique". La Rochelle, 2006. http://www.theses.fr/2006LAROS158.
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Les kinases constituent une famille de protéines intervenant dans de nombreux mécanismes cellulaires. Elles représentent donc une cible de choix pour les traitements anticancéreux. Afin d’obtenir de nouveaux inhibiteurs, nous nous sommes intéressés à la synthèse multi-étapes de structures polyhétérocycliques originales de type : 8-alkyl-9-oxo-8,9-dihydrothiazolo[5,4-f]-quinazoline-2-carbonitrile, 7-alkyl-6-oxo-6,7-dihydro-thiazolo[4,5-h]-quinazoline-2-carbonitrile, 8-alkyl-9-oxo-8,9-dihydrothiazolo[5,4-f]-quinazoline-2,7-dicarbonitrile. La préparation de ces composés s’appuie sur l’expérience du laboratoire dans le développement de la chimie du chlorure de 4,5-dichloro-1,2,3-dithiazolium (ou sel d’Appel) et dans l’utilisation des micro-ondes en synthèse organique. Le potentiel biologique de 46 molécules, en tant qu’inhibitrices de Kinases Dépendantes de Cyclines (CDKs) ou de la « Glycogene Synthase Kinase 3 » (GSK3) a été évalué avec succès, les concentrations inhibant 50% de l’activité enzymatique (IC50) étant inférieures au micro-molaire. Il apparaît que les structures présentant une fonction imidazoline sont spécifiques de GSK3 et que celles possédant une fonction imidate sont des inhibiteurs mixtes de CDK1 et de GSK3. Au vu de ces résultats une relation structure activité a été établie et confirmée par la modélisation moléculaireThe protein kinases constitute an important family involved in numerous cellular functions. So it’s an important target for the potential therapeutic interest. In order to obtain new inhibitor family, the multistep synthesis of : 8-substituted-9-oxo-8,9-dihydrothiazolo[5,4-f]- quinazoline -2- carbonitrile, 7-substituted-6-oxo-6,7-dihydro-thiazolo[4,5-h]-quinazoline-2-carbonitril 8-substituted-9-oxo-8, 9-dihydrothiazolo[5,4-f]-quinazoline-2,7-dicarbonitrile was investigated. This compounds were prepared via the 4,5-dichloro-1,2,3-dithiazolium chloride chemistry. And the synthesis was optimized under micro-wave irradiation. The inhibition of Cyclin Dependant Kinase (CDKs) and Glycogen Synthase Kinase 3 (GSK-3) was evaluated. Moreover, a structure activity relationship was determined with molecular modeling
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Vallerotto, Sara. "Synthèse totale de l'Amphidinolide N". Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2016. http://www.theses.fr/2016SACLS289/document.
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Les dinoflagellés sont des microorganismes marins (phytoplanctons) qui ont démontrés être source importante de toxines. Une attention particulière a été donnée au genre Amphidinium, qui a la particularité de vivre en symbiose avec des vers plats marins (plathelminthe) présents dans la baie d’Okinawa. L’équipe du professeur Kobayashi a isolé différentes espèces d’Amphidinium et élucidé les structures de ces métabolites secondaires: les amphidinolides. Kobayashi et ses collaborateurs ont ensuite déterminé l’activité cytotoxique de ces molécules. En particulier, nous nous sommes tournés vers la synthèse de l’amphidinolide N car il a montré une puissante activité cytotoxique : CI50= 0.08nM sur cellules L1210 (lymphome), CI50= 0.09 nM sur cellules KB (carcinome). Afin d’obtenir cette molécule, nous avons développé une stratégie convergente basée sur l’assemblage de quatre fragments principaux : C1-C5, C6-C12, C13-C17 et C18-C29. Le fragment C1-C5 a été synthétisé en suivant deux stratégies différentes : la première nous a donné le composé souhaité en six étapes avec un rendement global de 8,4%, la deuxième stratégie a permis d’obtenir ce fragment en sept étapes avec un rendement global de 3,8%. Les deux procédures ont permis la formation de ce synthon en contrôlant la configuration des centres stéréogènes, néanmoins la deuxième stratégie a permis l’obtention d’intermédiaires plus stables. Le synthon C6-C12 a pu être formé au bout de dix étapes avec un rendement global satisfaisant de 9,4%. La chimie développée est robuste et les réactions sont répétables avec des bons rendements. Le fragment C13-C17 a été formé en trois étapes avec un rendement global de 40,6% ; la configuration absolue a été assurée par le produit naturel utilisé au cours de la synthèse. Le dernier fragment, C18-C29, a pu être synthétisé au bout de neuf étapes avec un rendement global de 19,4% à partir de l’acide D-glutamique, produit d’origine naturelle. L’assemblage des fragments C1-C5 et C6-C12 a été réalisé grâce au couplage de Stille. Malgré tout, il faudrait envisager une solution alternative pour l’obtention du fragment C1-C12 à cause de la mauvaise reproductibilité du couplage de Stille. La partie C13-C29 a pu être couplée avec succès grâce à des réactions d’ouverture d’époxydes. D’autres études et essais seraient requis pour coupler les deux macro-fragments (C1-C12 et C13-C29) et terminer ainsi la synthèse totale de l’amphidinolide NThe dinoflagellates are marine organisms (phytoplancton) that have shown to be a major source of toxins. Special attention was given to gender Amphidinium, which has the particularity of living in symbiosis with marine flatworms present in the bay of Okinawa (Japan). The team of professor Kobayashi has isolated different species of Amphidinium and elucidated the structures of their secondary metabolites: the amphidinolides. Kobayashi and colleagues then determined the cytotoxic activity of these molecules. In particular we decided to synthesize amphidinolide N because of his cytotoxic activity: IC50 = 0.08 nM on L1210 cells (lymphoma), IC50 = 0.09 nM on KB cells (carcinoma). To achieve this molecule we have developed a strategy based on a convergent assembly of four main fragments: C1-C5, C6-C12, C13-C17 and C18-C29. C1-C5 fragment has been synthesized following two different strategies: the first one gave us the desired compound in six steps and with a global yield of 8.4%, the second strategy allowed us to obtain this fragment in seven steps with a global yield of 3.8%. The two procedures gave us the C1-C5 portion controlling the configurations of the stereogenic centres, although the second strategy gave us the possibility to obtain more stables intermediates. C6-C12 fragment has been obtained in ten steps with a good global yield of 9.4%. The chemistry developed is strong; the reactions are repeatable with good results. C13-C17 fragment has been synthesized in three steps with a global yield of 40.6%; the absolute configuration has been assured by the natural compound used as starting material. The last fragment, C18-C29, has been obtained from natutal D-glutamic acid in nine steps, with a global yield of 19.4%. The assembly of C1-C5 fragment and C6-C12 has been realized with Stille’s coupling, although an alternative strategy is needed because of the lack of reproducibility. C13-C29 fragment has been successfully obtained by epoxydes opening reactions. Further studies and trial are needed to couple the two macro-fragments (C1-C12 and C13-C29) and finish the total synthesis of amphidinolide N
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Moreau, Anne Madeleine. "Synthèse de produits naturels articulés autour du noyau isoindolinone". Lille 1, 2004. http://www.theses.fr/2004LIL10023.
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Le travail présenté dans ce mémoire porte sur la synthèse de produits naturels intégrant dans leur structure une unité isoindolinonique substituée en position 4 par un groupement alkoxy, fusionnée ou non avec des systèmes hydrocarbonés. Les approches synthétiques développées dans ce mémoire exploitent la nucléophilie des a-aminocarbanions qui peuvent être engagés dans différents processus: SNAr intrarnoléculaire, attaque sur une unité arynique et celle d'entités aryllithiées mise à contribution dans le protocole de Parham, ces deux propriétés pouvant être combinées. Une stratégie générale d'accès vers les 4-alkoxy-isoindolinones a tout d'abord été développée. Elle profite à la fois de la nucléophilie des a-aminocarbanions stabilisés à titre temporaire par un groupement phosphorylé mais également de la sensibilité des groupements méthoxy "aromatiques" à participer en tant que nucléofuges dans des réactions de SnAr intramoléculaires. La remarquable nucléophilie de ces entités a-aminocarbanioniques stabilisées a aussi été mise à profit dans un processus d' oléfination de type Homer. Associée à une étape finale d' éthérification intrarnoléculaire, cette stratégie nous a permis d'accéder à une classe particulière d'alcaloi͏̈des, les aristocularines, et ce travail a été illustré par la synthèse totale de l'aristoyagonine. Le principe de Parham a été particulièrement exploité dans la synthèse de trois phytotoxines, la zinnimidine, la cichorine et la porritoxine, présentant toutes les trois un squelette commun articulé autour d'un système isoindolinonique polysubstitué. Enfin, l'attaque intramoléculaire d'un a-aminocarbanion sur une entité arynique générée simultanément a permis d'élaborer le squelette d'une classe d'alcaloi͏̈des tétracycliques, les dihydro-isoindolo-isoquinolinones, dont notamment la nuévamine, unique représentant naturel de cette famille de composés.
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Virolleaud, Marie-Alice. "Processus domino de métathèse cyclisante et couplage croisé : application à la synthèse de produits naturels". Lyon 1, 2006. http://www.theses.fr/2006LYO10174.
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Au cours de notre étude, nous nous sommes intéressés à la synthèse de cycles oxygénés en combinant des réactions de cyclisation et métathèse croisée. Nous avons pour cela mis au point un processus tandem RCM/CM très efficace qui permet de synthétiser des lactones à cinq ou six chaînons et des dihydropyranes avec de bon rendements, tout en contrôlant la stéréochimie des doubles liaisons formées. Au cours de cette étude, nous avons décrit un nouveau réarrangement par métathèse cyclisante. Ces processus tandem ont été appliqués à l’obtention de produit naturels et nous avons réalisé une synthèse formelle racémique de l’acide néphrostéranique. La séquence est directe et permet de contrôler la stéréochimie relative des centres stéréogènes formés. La goniothalamine a également été synthétisée via un processus tandem régiosélectif, suivi d’une oxydation allylique. Enfin, la réaction de métathèse croisée a été appliquée à la synthèse de l’acide lyngbique et de ses dérivés hermitamides A et B. Ces produits sont obtenus avec de bons rendements et avec une stéréochimie sélective E de la double liaison. L’utilisation de la réaction de métathèse a donc permis la mise au point de nouveaux processus efficaces et faciles à mettre en œuvre ainsi que la synthèse de produits naturels présentant des propriétés biologiques
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Mouaziz, Hanna. "Synthèse et polycondensation de macrocycles dérivés du 1,4,7,10-tétraazacyclododécane". Le Mans, 2000. http://cyberdoc.univ-lemans.fr/theses/2000/2000LEMA1014.pdf.
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La synthèse et la polycondensation de macrocycles dérivés du 1,4,7,10-tétraazacyclododécane ont permis d'obtenir des structures macromoléculaires à architecture complexe. Pour accéder à ces structures, il a été nécessaire de synthétiser des précurseurs macrocycliques difonctionnels susceptibles d'être engagés dans une réaction de polycondensation. Le choix de la nature des groupements fonctionnels introduits s'est porté sur les fonctions amine, acide ou ester. Pour obtenir les divers macrocycles difonctionnels, trois structures de base ont été utilisées : le cyclen, le dioxocyclen et l'acide 1,4-di(carboxyméthyl)- 6,11-dioxo-1,4,7, 10-tétraazacyclododécane. Les voies de synthèse ont fait intervenir différentes méthodes d'incorporation de groupements protecteurs et/ou fonctionnels. La compétition entre la réaction intramoléculaire (cyclisation) et la réaction intermoléculaire (accroissement de la chaîne macromoléculaire) qui se produit au cours de la synthèse des macrocycles a été mise en évidence par spectrométrie de masse MALDI-TOF MS. Pour les réactions de polycondensation des macrocycles difonctionnels avec des comonomères linéaires comportant des fonctions amine, deux modes de synthèse ont été envisagés : à partir des macrocycles diacide. Diverses méthodes d'activation des fonctions acide ont été étudiées. L'activation en chlorure d'acide a permis d'observer la formation de nombreuses structures dont en particulier un composé bicyclique (cryptant), à partir des macrocycles diesrcr. De nombreuses espèces linéaires et macrocycliques ont été obtenues. Quel que soit le macrocycle difonctionnel étudié, les réactions intermoléculaires entrent en compétition avec les cyclisations intramoléculaires. Ce phénomène a été mis en évidence par chromatographie HPLC couplée spectrométrie de masse (APCI) et par spectrométrie de masse MALDI-TOF MS. Outre le fait que la réaction d'accroissement de la chaîne macromoléculaire est favorisée lorsque la distance entre les extrémités de l'espèce réactive (non cylisée) augmente, comme ont pu le démontrer les études antérieures, la réaction de polycondensation est également favorisée lorsqu'elle est réalisée par aminolyse dans le méthanol à partir des macrocycles diester. Le diester d'éthyle permet d'accéder à des oligomères cycliques (n = 1 à 6) par réaction avec l'éthylènediamine et à des oligomères linéaires (n = 1 à 7) par réaction avec la dodécanediamine. Ces résultats constituent une première étape pour l'incorporation de structures macrocycliques dérivées du 1,4,7,10-tétraazacyclododécane au sein du squelette de chaînes macromoléculaires.
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Willot, Matthieu. "Synthèse des ecteinascidines 743, 597 et de leurs analogues". Paris 11, 2008. http://www.theses.fr/2008PA112175.
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Les ecteinascidines sont une famille de tétrahydroisoquinoléines d’origine marine aux propriétés anticancéreuses très prometteuses. La molécule naturelle la plus puissante, l’ecteinascidine 743, est d’ailleurs commercialisée depuis 2007 en Europe sous le nom de Yondelis® dans le cadre du traitement de sarcomes avancés des tissus mous. L’intérêt de ces composés réside également dans le fait qu’ils constituent une nouvelle classe d’agents antitumoraux grâce à leur mécanisme d’action original. La découverte d’analogues simplifiés de l’ecteinascidine 743, en particulier la phthalascidine et le Zalypsis®, n’ont fait que confirmer les nombreuses perspectives offertes par ces molécules. L’objectif de cette thèse était donc de développer de nouvelles voies d’accès à des analogues inédits de l’ecteinascidine 743, en prenant appui sur les synthèses totales des ecteinascidines 743 et 597 mises au point au laboratoire. Ces travaux nous ont menés en particulier à l’étude détaillée d’une réaction-clé de N-alkylation diastéréosélective entre une amine énantiomériquement pure et un 2-aryl-2-bromoacétate racémique. Ensuite a été développée une nouvelle voie de synthèse de la structure pentacyclique centrale de l’ecteinascidine 743, utilisant une séquence inédite oxydation de Swern / cyclisation de type Pomeranz-Fritsch / insertion de thiol. C’est en revanche par une voie de synthèse différente qu’a été obtenue une plate-forme donnant accès aux analogues de l’ectainascidine 743 désirés. Enfin, une généralisation à divers noyaux aromatiques des conditions douces d’une réaction de type Friedel-Crafts utilisée au cours de la synthèse totale de l’ecteinascidine 743 a également été effectuéeEcteinascidins are a family of marine tetrahydroisoquinolines with very promising anticancer properties. The most powerful natural molecule, ecteinascidin 743, is commercialized since 2007 in Europe as Yondelis® for treatment of advanced soft tissues sarcomas. The interest of these compounds is also that they constitute a new class of antitumoral agents thanks to an original mechanism of action. The discovery of simplified analogues of ecteinascidin 743, in particular phthalascidin and Zalypsis®, confirms the numerous perspectives given by these molecules. The main aim of this thesis was the development of new routes for the synthesis of unpublished analogues of ecteinascidin 743, taking support on the total syntheses of ecteinascidins 743 and 597 realized in the laboratory. These works enabled us to study in detail a key-step which consists in a diastereoselective N-alkylation between an enantiomerically pure amine and a racemic 2-aryl-2-bromoacetate. Then we developed a new route to the pentacyclic core of ecteinascidin 743, via an original Swern oxidation / Pomeranz-Fritsch type cyclization / thiol insertion sequence. Nevertheless, we used another synthetic way to obtain an advanced scaffold, precursor of the designed analogues of ecteinascidin 743. Finally, we also studied the generalization to other aromatic compounds of the mild conditions of the Friedel-Crafts type reaction used in the total synthesis of ecteinascidin 743
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Sanda, Komla. "Chimie fine du D-fructose : synthèse du chloromethyl-5 furannecarboxaldéhyde-2". Toulouse, INPT, 1989. http://www.theses.fr/1989INPT034G.
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Fournier, Lycia. "Etude expérimentale et théorique de la translactonisation de β-lactones. Applications en synthèse totale de produits naturels". Aix-Marseille 3, 2004. http://www.theses.fr/2004AIX30009.
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Les motifs [delta]-lactone [alpha],β-insaturée et β-hydroxylée sont présents dans de nombreux produits naturels bioactifs, dont la callystatine A qui possède une forte activité cytotoxique à l'encontre de cellules cancéreuses. La formation de ces motifs constitue donc un enjeu synthétique important. L'objectif de ce travail était d'élaborer une nouvelle méthode de formation de ces motifs à partir de β-lactones. La translactonisation de β-lactones silylées en [delta]-lactones [alpha],β-insaturées et de β-lactones désilylées en [delta]-lactones β-hydroxylées a été mise au point puis appliquée à la synthèse de produits naturels: (±)-prélactone B, (-)-massoialactone, (±)-goniothalamine, (+)-argentilactone. Parallèlement, une étude théorique de cette réaction de translactonisation a été menée afin de comprendre le mécanisme mis en jeu et d'expliquer les observations expérimentales. Enfin, une étude préliminaire de la synthèse de la callystatine A est proposéeThe [alpha],β-unsaturated or β-hydroxy [delta]-lactone moieties are present in a number of natural products of biological importance. Among these, callystatin A has attracted special interest because of its activities against tumoral cells. Thus, the preparation of these moieties is one of the key-steps of the synthesis of these natural products. Our aim was to propose a new and efficient method for the preparation of [alpha],β-unsaturated or β-hydroxy lactones from β-lactones. The translactonization of silylated β-lactones into [alpha],β-unsaturated [delta]-lactones and of desilylated β-lactones into β-hydroxy [delta]-lactones was optimised and applied to the total synthesis of natural products : (±)-prelactone B, (-)-massoialactone, (±)-goniothalamin, (+)-argentilactone. Side by side with our experimental work we have also carried out a theoretical study in order to get a better understanding. Finally, a preliminary study of the synthesis of callystatin A is reported
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Pereira, Maria de Fatima. "Synthèse et évaluation pharmacologique de quinazolin-4-ones polycycliques à visée anti-tumorale". La Rochelle, 2006. http://www.theses.fr/2006LAROS181.
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Le motif quinazolin-4-one est présent dans un grand nombre d’alcaloïdes terrestres dotés d’activités biologiques variées. La préparation de nouveaux composés polyhétérocycliques originaux de type quinazolinone, structurellement proches d’alcaloïdes, a été entreprise afin d’en évaluer les potentialités pharmacologiques. Pour y parvenir, une nouvelle méthode a été développée à partir de N-arylimino-1,2,3-dithiazoles et de diverses diamines. Une variante de la réaction de Niementowski, optimisée sous irradiation micro-ondes, nous a permis de préparer des composés pentacycliques bis-quinazolinones. Une dernière étude a été consacrée à la préparation de quinazolinones à sous-unité thiazolique au départ d’acides anthraniliques et d’imidazoles ou d’imidazol-4-ones. La réaction de cyclisation des iminodithiazoles élaborée au laboratoire permet l’introduction du cycle thiazole. Le pouvoir intercalant et la capacité des composés à inhiber les topoisomérases et/ou les protéines kinases ont été évaluésThe quinazolin-4-one skeleton is a building block for the preparation of numerous alkaloids with pronounced biological properties. As part of our ongoing research activity, we decided to prepare some original polycyclic quinazolinone derivatives with potential pharmacological value and structurally related to alkaloids. An original synthesis has been developed from N-arylimino-1,2,3-dithiazoles and diamines. We described the rapid and efficient access to novel pentacyclic ring via a Niementowski reaction optimised under microwave irradiation. Finally, the preparation of novel thiazoloquinazolinones has been described from anthranilic acid and imidazole or imidazol-4-one. Iminodithiazoles are cyclised into the thiazole ring by using a methodology performed in our laboratory. The target molecules has been evaluated for their inhibitory activity against kinases and topoisomerases
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Feraud, Michel. "Substances naturelles : nouvelles méthodologies d'élaboration de briques moléculaires à méthylène exocyclique : application à la synthèes diastéréolective de la (+-)-cis-gamma-irone". Aix-Marseille 3, 1996. http://www.theses.fr/1996AIX30063.
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Ce travail se situe dans le domaine des substances naturelles. Il a ete consacre, d'une part, a la mise au point de nouvelles methodologies d'elaboration de briques moleculaires a methylene exocyclique et, d'autre part, a leur application a la synthese de la cis--irone. Dans la premiere partie, une sequence tandem h-ene reaction intermoleculaire/protodesilylation entre des allylsilanes isocycliques et le formol mettant en jeu deux acides de lewis complementaires a ete mise au point. Cette methodologie permet une synthese efficace d'alcools homoallyliques cycliques parmi lesquels le -cyclogeraniol. Le motif cyclogeranyle est de premiere importance puisque de nombreux produits naturels qui possedent cette structure dans leur squelette (ionones, carotenoides, etc. . . ) sont tres recherches pour leur interet industriel. Dans la deuxieme partie, pour induire une stereochimie cis, des cyclisations intramoleculaires s'appuyant sur l'experience precedemment acquise ont ete realisees. Les reactions catalysees n'ont pas donne les resultats escomptes. Cependant, les problemes rencontres ont ete mis a profit pour proposer une dephosphorilation selective d'un carbomethoxyphosphate d'enol a l'aide du fluorure de tetrabutylammonium (tbaf). De meme, lors de la methylenation suivant la methode de lombardo (ch#2br#2, zn, ticl#4), une reactivite tandem inedite de ce reactif a ete mise en evidence. Ceci a permis l'acces a un nor-sesquiterpene apparente a la famille des furodysanes, produits naturels presents dans les eponges marines. L'objectif souhaite a ete atteint en utilisant la regioselectivite induite par l'entite trimethylsilyle au cours d'une h-ene reaction thermique. Cette sequence a permis de proposer la synthese diastereoselective d'un intermediaire cle de la cis--irone avec une excellente amelioration du rendement. En suivant une suite sequentielle decrite dans la litterature, la synthese diastereoselective de la cis--irone est donc possible avec un rendement global de 31% a partir de l'ester de hagemann
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Woisel, Patrice. "Utilisation d'[alpha]-aminocarbanions phosphorylés pour l'élaboration de systèmes lactamiques : application à la synthèse de produits naturels". Lille 1, 1996. http://www.theses.fr/1996LIL10001.
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L'objet de cette thèse porte sur l'utilisation d'alpha-metalloamines dans l'élaboration de systèmes lactamiques (hétéro)aromatiques a cinq et six chainons. La méthode qui est préconisée passe par la stabilisation préalable de ces espèces anioniques par diverses entités phosphorylées dont plusieurs techniques de connexion peuvent être proposées. Les -aminocarbanions phosphoryles ont été ultérieurement engages dans deux processus d'annulation mettant à profit leurs propriétés nucléophiles et yluriques: un processus s'inscrivant dans le cadre des réactions d'horner et résultant de l'attaque intramoléculaire sur une fonction carbonyle vicinale. Ce principe a été applique à l'élaboration de 4-aryl-isoquinolones et prolonge a la synthèse de 4-aryl-tetrahydroisoquinoleines, un processus inédit de couplage intramoléculaire entre ces espèces et une entité (hétéro)aromatique ortho-halogénée selon deux protocoles s'appuyant soit sur une réaction substitution nucléophile radicalaire d'ordre 1 photo-induite soit sur la haute réactivité des entités aryniques. Ce procède a été applique à la synthèse de deux produits naturels entrant dans la famille des aristolactames, la cepharanone b et l'eupolauramine.
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Bontemps, Nathalie. "Noyau pyridoacridine : structure et synthèse d'alcaloi͏̈des cytotoxiques isolés d'Invertébrés marins". Perpignan, 1996. http://www.theses.fr/1996PERP0240.
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Ce memoire est consacre a la recherche et a l'etude de nouveaux metabolites secondaires a potentialites pharmacologiques isoles d'invertebres marins. La purification biodirigee d'extraits de l'ascidie cystodytes dellechiajei, orientee par un test d'interaction avec l'adn en clhp, a conduit a l'isolement d'un nouvel alcaloide cytotoxique de la famille des pyridoacridines: la cystodamine. Sa structure a ete etablie par des methodes d'analyses spectroscopiques: uv, ir, sm et rmn 1d (#1h et #1#3c) et 2d (dqfcosy, hmbc, hmqc). Afin de confirmer la structure proposee et d'evaluer les potentialites pharmacologiques de cette molecule, sa synthese a ete entreprise. La strategie envisagee passe par la meridine, son analogue hydroxyle isole par f. J. Schmitz de l'ascidie amphicarpa meridiana, et comporte deux types de reactions cles: une addition d'un derive de l'acide de meldrum au niveau d'une fonction amine suivie d'une cyclisation thermique et une reaction de couplage organometallique catalysee par du palladium. La synthese totale de la meridine a pu etre mise au point en 12 etapes avec un rendement global de 9%, ce qui represente une nette amelioration par rapport a la seule synthese publiee a ce jour (0,2%). Le passage de la meridine (oh) a la cystodamine (nh#2) n'a pu aboutir mais l'etude spectroscopique des derives obtenus lors de cette synthese a pu fournir des arguments en faveur de la structure proposee
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Satrallah, Ahmed. "Etude des produits de condensation de l'isopropyl-4 méthyl-3 phénol avec le formaldéhyde : synthèse et propriétés de calixarènes asymétriques". Lyon 1, 1988. http://www.theses.fr/1988LYO10172.
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Ajana, Mohammed Aziz. "Acylation d'alcènes monosubstitués portant un groupement fonctionnel sur le squelette carbone saturé : Utilisation des produits obtenus en synthèse". Lille 1, 1993. http://www.theses.fr/1993LIL10047.
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Brinkmann, Yasmin. "Sintesis asimétrica de heterociclos polisustituidos y applicacion a la sintesis de productos naturales". Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2005. http://www.theses.fr/2005STR13089.
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Jean, Marc Alexandre. "Développement d'une méthode verte pour la construction des γ-hydroxybuténolides et synthèse de produits naturels et d'une nouvelle classe de peptidomimétiques". Doctoral thesis, Université Laval, 2017. http://hdl.handle.net/20.500.11794/31594.
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Les travaux effectués impliquent la synthèse totale de molécules organiques d'importance biologique incluant des métabolites secondaires et des composés non naturels. Les recherches subséquentes ont amené au développement d'une nouvelle méthodologie verte pour la synthèse d'hétérocycles oxygénés. Tout d'abord, le développement d'une voie biomimétique pour la synthèse du paracaséolide A est rapporté. Cette synthèse a été effectuée en 4 ou 5 étapes à partir de produis commerciaux passant par la formation de l'akolactone A, un produit naturel envisagé lors de la biosynthèse. Les étapes clés impliquent une réaction d'aldolisation régiocontrôlée et l'oxyfonctionnalisation d'un 2 ‑ silyloxyfurane permettant de générer le précurseur du produit naturel. Ce dernier a été obtenu via la dimérisation par voie de Diels - Alder d'un (E)‑α‑alkylidène‑γ‑hydroxybuténolide suivi d'une épimérisation et d'une cyclodéshydratation. Le s détail s concernant l'état de transition de cette transformation seront abordés permettant une meilleure compréhension de la biosynthèse du métabolite secondaire. De plus, ces travaux ont permis la découverte de trois réactions sans précédent dans la littérature concernant les transformations d'un α‑alkylidènebuténolide en γ‑hydroxybuténolide ou en 2‑silyloxyfuranes, ainsi que l'oxydation aérobie de ce dernier. Le développement d'une méthode verte pour la synthèse des γ‑hydroxybuténolides a été entrepris suite à la découverte de l'oxydation aérobie des 2‑silyloxyfuranes. Les détails de l'optimisation des conditions réactionnelles et l'étendue de cette méthode verte sont rapportés. La réalisation d'expérience de contrôle et l'isolation de produits réactionnelles nous ont conduit s à proposer un mécanisme pour cette transformation. Enfin, l'application de cette méthode a pu être illustrée par la synthèse totale de l'isofugomycine qui fût réalisée efficacement en cinq étapes pour un rendement global de 35%. Par la suite, notre intérêt pour les terpénoïdes polycycliques, et plus précisément la famille des labdanes, nous a conduit s à la synthèse totale unifiée de trois métabolites secondaires, amomaxins A et B et ottensidione. Ces molécules sont caractérisées par la présence d'un carbocycle à neuf membres peu représentés au sein des produits naturels. Ces trois composés ont été obtenus via un précurseur commun, obtenu en 16 étapes à partir du (+) - sclaréolide. Cette synthèse fait intervenir des réactions importantes en chimie organique telles que la fragmentation de Grob/Wharton, la métathèse de fermeture de cycle et bien d'autres. Enfin, l'obtention de l'amomaxin A, la réassignation d'un centre stéréogène pour l'amomaxin B et la confirmation structurelle de ottensidione constitue, à ce jour, la première synthèse iv de ces produits naturels. De plus, l 'analyse de données spectroscopiques d'un labdane nouvellement rapporté dans la littérature est discutée en vue d'une révision de la structure, une comparaison avec le cas de ottensinin offre un appui à cette théorie. Enfin, le dernier projet consiste en l'élaboration d'une synthèse orientée vers la diversité de diols peptidomimétiques non symétriques comme inhibiteurs potentiels de la protéase du syndrome de l'immunodéficience humaine (VIH). La synthèse implique l'utilisation de glycoside comme point de départ avec une addition conjuguée comme étape importante. Elle permet ainsi d'effectuer de la diversification à quatre points de divergences précis dans le but d'établir une librairie de composés pouvant potentiellement être impliqués dans une série de tests biologiques.The work accomplished concerns primarily the total synthesis of biologically important organic molecules including secondary metabolites and non-natural compounds. Importantly, this research also led to the discovery and development of new methodology for the synthesis of oxygen heterocycles. First, a concise, biomimetic route to paracaseolide A is described. This complex molecule was synthesized in 4 or 5 steps via akolactone A, a natural product itself that is assumed to be an intermediate in the biosynthesis of paracaseolide A. Key steps include (i) regiocontrolled aldol reaction of α–angelica lactone with myristyl aldehyde, (ii) oxyfunctionalization of a 2-silyloxyfuran to generate an (E)–α–alkylidene–γ–hydroxy butenolide, and (iii) Diels-Alder dimerization of the latter and in situ cyclodehydration to provide paracaseolide A. The stereochemical outcome of the Diels-Alder cycloaddition is discussed. In addition, the synthesis allowed the discovery of three unprecedented transformations, notably the conversion of α–alkylidenebutenolides to γ–hydroxybutenolides and 2-silyloxyfurans, and the aerobic oxidation of the latter. In particular, a new, green and practical method was developed for converting 2-silyloxyfurans to γ–hydroxybutenolides using oxygen as oxidant. A mechanism for this autoxidation is proposed, supported by control experiments and the isolation of side products. The utility of this method was demonstrated by a short synthesis of isofugomycin (5 steps, 35% overall yield). Following on from our interest in polycyclic terpenoids, and more precisely the labdane family, we developed a unified route to three structurally novel secondary metabolites, namely, amomaxin A and B and ottensidione. These molecules contain a nine-membered carbocycle which is rarely encountered in Nature. All three targets were assembled from a common precursor, obtained in 16 steps from (+) - sclareolide. The route entailed judicious application of several important reactions, including Grob/Wharton fragmentation and ring closing metathesis (RCM). The synthesis enabled establishment of the correct stereochemistry of amomaxin A, which was misassigned in the original publication. In a related project, we corrected the structure of a new labdane natural product, independently isolated from two Alpinia plants by different research groups, by careful analysis of the reported spectroscopic data and NMR comparison of the chemical shifts with those of ottensinin. vi Finally, we developed a diversity - oriented synthesis of non - symmetric, diol - based peptidomimetics as potential protease inhibitors of human immunodeficiency virus (HIV). The route begins from a readily available carbohydrate building - block and makes use of conjugated addition as a key step. It allows divergence at four distinct points, thereby generating a library of new, drug-like compounds for biological screening.
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Guillon, Cyrille. "Ammoxydation du glycérol en acrylonitrile en phase gaz". Electronic Thesis or Diss., Lille 1, 2014. http://www.theses.fr/2014LIL10015.
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En raison de la raréfaction des ressources pétrolières et de leur bilan environnemental désastreux, il est nécessaire de trouver de nouvelles voies permettant d’obtenir tous les produits issus de la pétrochimie. Dans ce cadre, la production de biodiesel permet de remplacer une partie du gas-oil consommée actuellement. Durant la fabrication de ce biocarburant, une molécule intéressante en chimie, le glycérol, est produite. Cette molécule était auparavant mal valorisée. Afin de maximiser sa valorisation de nombreuse application ont été trouvée. L’une d’elle est d’utiliser ce glycérol pour produire des intermédiaires chimiques, et pour remplacer celle provenant actuellement de la pétrochimie. L’un des débouchés possible du glycérol est la production d’acrylonitrile pour remplacer la synthèse actuelle à partir de propylène. Cette réaction a été étudiée dans un lit fixe, en utilisant un catalyseur à base de vanadium et d’antimoine supporté sur alumine. Mais la réaction s’est avérée difficile à mettre en œuvre à cause de l’activation non-catalytique du glycérol en présence d’oxygène. Après avoir essayé de s’affranchir de ce problème et ne pas y être parvenu, il a été décidé de se focaliser sur l’ammoxydation indirecte du glycérol. Une étude sur le devenir des sous-produits issus de la déshydratation du glycérol a été menée. Elle a été réalisée avec un catalyseur fer-antimoine issu de travaux précédent sur l’ammoxydation de l’acroléine. Cette étude a permis d’identifier un sous-produit particulièrement efficace pour synthétiser de l’acrylonitrile, l’alcool allylique. A ce moment-là, une optimisation des conditions a été effectuée, pour améliorer le rendement de la réaction. Une fois les conditions optimisées et validées, l’identification de la phase active du catalyseur a été réalisée grâce à la synthèse d’un catalyseur composé uniquement de phase mixte. Pour finir l’organisation de la surface du catalyseur a fait l’objet d’une étude permettant de déduire que la surface est composée d’une phase spécifiqueDue to the shortage in the petroleum availability and the bad environmental balance, it is necessary to find new ways to create all the products coming from petrochemistry. In this case, Production of biodiesel allows replacing part of actual gasoline consumption. During the synthesis of this biofuel, an interesting molecule in chemistry (the glycerol) is produced. Few years ago, this molecule was not correctly valorized. To increase the valorization, numbers of application have been found. One of them is to use the available glycerol to produce chemical intermediates. In this case, it is possible to use glycerol to produce acrylonitrile to replace the actual reactant, the propene. This reaction has been studied in a fixed bed reactor, using a vanadium-antimonate catalyst supported on alumina. The reaction was difficult to implement, due to the thermal activation of glycerol in presence of oxygen. After trying to overcome this issue, and failing to succeed, it was decided to focus on the indirect ammoxidation of glycerol. A study on the reactivity of the by-products coming from the dehydration of glycerol has been realized. An iron-antimonate catalyst coming from a previous work on ammoxidation of acrolein has been used. In this study, a by-product, able to efficiently synthetized acrylonitrile, has been identified. It was allyl alcohol. At this time, an optimization of the conditions of reaction has been made, to improve the yield of the reaction. After the end and the validation of the optimization, the active phase of the catalyst was studied and found due to the synthesis of a new catalyst which contain only mixed phase. At the end, the organization of the surface was studied, allowing to find the formation of a new phase, only on the surface of the catalyst
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Tisserand, Steve. "Contribution à la chimie du chrome et synthèses totales de produits naturels et de composés d'intérêts thérapeutiques". Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2004. https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2004/TISSERAND_Steve_2004.pdf.
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Les travaux réalisés au cours de cette thèse ont permis le développement et la meilleure compréhension de réactions impliquant la chimie du chrome(III). Ils ont également permis la synthèse de différentes molécules d'intérêts biologiques en collaboration avec les Laboratoires Pierre Fabre. Dans la première partie basée sur les organochromiques, la reproductibilité des expériences et le développement de méthodes de préparation de chlorure chromeux ont été exposés. Une nouvelle voie de synthèse d'alcools propargyliques a pu être découverte à partir de trihalogénoalcanes et le mécanisme réactionnel via un alcynyl-chrome a été étudié. Le comportement ainsi que les mécanismes réactionnels de différents substrats en présence de CrCl2, tels que le trichloroéthanol et ses dérivés, les trichloroalcanes secondaires -insaturés et le tétrachlorure de carbone ont ensuite été étudiés, ainsi que l'influence de LiI sur un certain nombre de ces réactions. De ces études découlent de nouvelles voies de synthèse d'aldéhydes E-,-insaturés, d'éthers du Z-2-chloroéthénol, d'esters du 1-chloroéthénol, d'alcools homoallyliques possédant un chlore en position 1 sur la double liaison, et de dérivés de type chalcone. Dans la deuxième partie de ces travaux, les synthèses totales de quatre produits d'intérêts biologiques ont été étudiées: les prostaglandines PGF2 et PGE2, la Rhein (par deux voies de synthèses distinctes), et enfin le MilnacipranThe work realized during this PhD allowed the development and a better understanding of the chemistry based on chromium(III). It also permitted the total synthesis of molecules of biological interest as part of a collaboration with Pierre Fabre Laboratories. In the first part of this work based on organochromium species, the reproducibility of experiments and the development of methods to generate chromium chloride are exposed. This work also presents a new route to synthesize propargylic alcohols by using chromium(II) and triethylamine, starting from trichloroalkanes and aldehydes. The mechanism which involves the formation of an alkynyl-chromium has been studied. Furthermore the behaviours and the mechanisms of different substrates in presence of CrCl2, such as trichloroethanol and derivates, -unsatured secondary trichloroalkanes and carbon tetrachloride have been studied, as well as the influence of lithium iodide on some of these reactions. From these studies, new routes for the syntheses of E-,-insaturated aldehydes, Z-2-chloroethenol etheroxides, 1-chloroethenol esters, -homoallylic alcohols, and chalcone derivates have been derived. In the second part of this work, total syntheses of four compounds of biological interest have been studied : prostaglandins PGF2 and PGE2, Rhein (with two different ways), and Milnacipran
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Patry, Cédric. "Pharmacomodulation de structures polyhétérocycliques d'origine marine : synthèse d'analogues structuraux des grossularines comme inhibiteurs potentiels de kinases, à visée antitumorale". Nantes, 2008. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=9b150883-617c-4422-8ab5-79ec1b93969c.
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Le cancer est un problème de santé publique majeur. La recherche en chimiothérapie progresse, afin de développer de nouveaux composés plus spécifiques, diminuant les effets secondaires et les phénomènes de résistance. Ainsi la synthèse de nouvelles structures inspirée de molécules, comme les grossularines, issues d’organisme marin pourraient permettre de mettre au jour de nouveaux agents anticancéreux. Dans une première partie de ce travail les synthèses et les pharmacomodulations d’analogues de grossularines inversées ont été réalisés. Les 3,5-dihydro-4H-imidazo[4,5-c]quinoléin-4-ones ont été synthétisés par annélation palladocatalysée de N-aryl–2-imidazocarboxamides et la synthèse des 1,5-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-c]quinoléin-4-ones est envisagée à partir d’anhydride isatoique par synthèse malonique. Dans la seconde partie de ce travail une nouvelle structure à été développée avec le soutien de la modélisation moléculaire. Cette conception « de novo » a permis l’obtention d’une structure qui sera synthétisée par une méthode efficace en deux étapes. Cette structure 3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-4-one permet l’introduction de multiples groupements par acylation de Friedel-Craft pendant la synthèse. Ces molécules ont été évaluées sur kinases et sur lignées cellulaires cancéreuses. Sur kinases le composé le plus actif possède une CI50 de l’ordre de 5 μM. Sur lignées cellulaires, les CI50 des composés les plus actifs sont inférieures à 1 μMCancer is a major problem of public health. The research in chemotherapy advances, to develop new more specific compounds, diminishing side effects and resistances. So, the synthesis of new structures was inspired by molecules, as grossularines, exits of marine organism could allow to bring to light of new anticancerous agent. In a first part, this job syntheses and pharmacomodulations of analogues of reversed grossularines were accomplished. 3,5-dihydro-4H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-one was synthetized by palladocatalysed annelation of N-aryl-2-imidazocarboxamides and the synthesis of 1,5-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-c]quinolin-4-one envisaged from isatoic anhydrides by malonic synthesis. In a second part, a new structure has been developed with the support of molecular modelling. This comprehension « de novo » has allows the getting of a structure which will be synthetized by an efficient method in two stages. This structure 3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-4-one allows the introduction of numerous groups by acylation of Friedel-Craft during the synthesis. These molecules were assessed on kinases and on cancerous cell descendants. On kinases the most active compound has IC50 in the order of 5 μM. On cells, IC50 of the most active compounds is less than 1 μM
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Balland, Hervé. "Conception d'amphiphiles trimodulaires à partir de produits de la biomasse". Nancy 1, 2003. http://www.theses.fr/2003NAN10172.
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Afin de valoriser les productions végétales et obtenir des molécules biodégradables, nous avons synthétisé des molécules amphiphiles originales possédant une chaîne hydrophobe hydrogénée depuis des saccharides naturels. Le motif peptidique entre la partie hydrophile et la partie hydrophobe permet d’ajuster au mieux la balance hydrophile-lipophile. Notre stratégie est basée sur la synthèse trimodulaire, elle consiste à préparer la partie hydrophile indépendamment de la partie hydrophobe et de les coupler ensuite l’un à l’autre. Les objectifs de nos travaux sont la synthèse et les évaluations de ces molécules pour utilisation éventuelle dans l’industrie. En utilisant des substances naturelles, nous trouvons un débouché pour les productions excédentaires végétales en créant des composés originaux à large utilisation. C’est pourquoi l’objectif essentiel de nos travaux est la maitrise du cout de production de nos produits en évitant les méthodes de protections et d’activationIn order to valorise the vegetable productions and to obtain biodegradable molecules, new amphiphilic agents with single hydrophobic tails have been synthesized from natural sugar, and derivated. The peptidic part between the hydrophilic head and the hydrophobic tail allows the adjustement of the hydrophilic-lipophilic balance. The strategy of synthesis is based on trimodular synthesis method. Our synthetic approach consists in a preparation of the hydrophilic part independently of the hydrophobic one, these are then linked together. Objectives of our works are the synthesis and the evaluation of these molecules in order to use them in pharmaceutical industry and to valorise farm-products. By using biodegradables substances from the biomass, we find outlets in superfluous vegetable productions by creating original compounds of large consumption. That is why one of the concerns in the execution of our works is the mastery of the production costs of these amphiphilic agents
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Beaulieu, Rémi. "Synthèse d’analogues de glycoalcaloïdes aux propriétés aphicides, valorisation des coproduits industriels de la pomme de terre". Amiens, 2012. http://www.theses.fr/2012AMIE0111.
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La gestion des coproduits industriels représente un enjeu environnemental, économique et réglementaire majeur. Le développement de la filière industrielle de la pomme de terre s’est accompagné d'une augmentation des coproduits dont la valorisation se limite aujourd'hui à l'alimentation animale. La chaconine et la solanine, qui sont présentes dans ces déchets, sont deux glycoalcaloïdes impliqués dans la défense naturelle de la pomme de terre. Ils possèdent une partie aglycone commune (la solanidine), mais une partie saccharidique différente. Cette dernière joue un rôle déterminant dans les diverses activités que peuvent avoir la chaconine et la solanine. L'hémisynthèse de glycoalcaloïdes a été réalisée par greffage de la solanidine (issue des coproduits industriels) sur des fractions saccharidiques obtenues par synthèse chimique. Les parties sucres synthétisées sont basées sur le motif chacotriose (présent sur la chaconine). Les atomes d'oxygène des diverses positions anomères ont été, ou non, substitués par des atomes de soufre. Enfin, un bras espaceur a été introduit entre la partie saccharidique et l'aglycone par réaction de « click chemistry ». Le cholestérol et la diosgénine ont servi de modèles pour mettre au point les conditions expérimentales. Des tests in vivo sur Macrosiphum euphorbiae, puceron ravageur des cultures de pommes de terre, ont permis de mettre en évidence une activité aphicide des glycoalcaloïdes synthétisés. Quant aux dérivés glycostéroïdes basés sur le cholestérol et la diosgénine, ils ont fait l'objet d'une étude des propriétés liquides-cristallinesBy-products management is an environmental, economic and regulatory issue. The potato industry development leads to an increase of the by-products amount. Nowadays, the valorization of these wastes is restricted to the animal diet. Chaconine and solanine are two glycoalkaloids which are involved in the natural defenses of potato plants and which are present in by-products. They have the same aglycon moiety (solanidine), but the saccharidic moiety is different. This latter plays an important role in the biological activities of chaconine and solanine. Hemisynthesis of glycoalkaloids has been performed, solanidine (extracted from the byproducts) is linked on a saccharidic moiety which is obtained by chemical synthesis. These sugar parts are based on the chacotriose (present on chaconine). Oxygen atoms at various anomeric positions have been replaced, or not, by sulfur atoms. Finally, a spacer has been introduced between the aglycone and the saccharidic moiety by using "click chemistry". Cholesterol and diosgenin have been used as models to develop the experimental conditions. In vivo tests on Macrosiphum euphorbiae (aphid pests of potato plants) have shown the aphicidal properties of our synthetized glycoalkaloids. Furthermore, for glycosteroids based on cholesterol and diosgenin, a study on liquid crystals properties has been performed
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Dilmac, Alicia Merve. "Synthèse d'iminosucres d'intérêt thérapeutique". Thesis, Paris 5, 2012. http://www.theses.fr/2012PA05P609.
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Les iminosucres constituent une famille de puissants inhibiteurs de glycosidases et glycosyltransférases. Ces propriétés inhibitrices confèrent à ces composés un potentiel thérapeutique important pour diverses maladies (maladies virales et lysosomales, diabète, cancers…). Une méthodologie de synthèse d’iminosucres de type 2-cyano-6-oxazolopipéridines trihydroxylées a été récemment mise au point et s’appuie sur la condensation d’un glutaraldéhyde polyhydroxylé et d’une amine chirale, en présence de cyanure de potassium. Le premier objectif de ces travaux de thèse fut l’étude de la réactivité de dérivés du hexahydro-3-phényl-6,7,8-trihydroxy-3R-[3R ,5R ,6S ,7R ,8S ,8aR]-5H-oxazolo[3,2-a]pyridine-5-carbonitrile, obtenu par cette méthodologie de synthèse. A travers cette étude, il nous fut possible de proposer des conditions optimales d’alkylation de ce type de châssis moléculaire en α de la fonction nitrile et de décrire ainsi une dizaine de nouveaux iminosucres. Le second objectif fut l’extension de cette méthodologie à la synthèse de 2-cyano-6-oxazolopipéridines trihydroxylées de configurations diverses. Ceci permit d’accéder à des 2-cyano-6-oxazolopipéridines trihydroxylées de type allose, mannose et galactose entre autre, également précurseurs d’iminosucres pipéridiniques. L’hydrogénation du hexahydro-3-phenyl-6,7,8-trihydroxy-3R-[3R ,5R ,6S ,7R ,8S ,8aR]-5H-oxazolo[3,2-a]pyridine-5-carbonitrile conduit ainsi à un analogue de l’iminosucre naturel D-allo-déoxynojirymicine. Un accès à des iminosucres de type pyrrolidine fut également proposé. La vingtaine de nouveaux iminosucres synthétisés lors de ces travaux de thèse pourront maintenant être soumis à des tests biologiques, en vue de déterminer leurs activités inhibitrices de diverses glycosidases (fucosidases, glucosidases, mannosidases, galactosidases)Iminosugars are a family of powerful glycosidases and glycosyltransferases inhibitors. These properties give them an important therapeutic potential towards various diseases (viral and lysosomal diseases, diabetes, cancers…). A fast and efficient methodology have been recently elaborated for the synthesis of trihydroxylated 2-cyano-6-oxazolopiperidines. This methodology consists in the condensation of a chiral amine onto a polyhydroxylated glutaraldehyde in presence of potassium cyanide. The first objective of this thesis was the study of the reactivity of hexahydro-3-phenyl-6,7,8-trihydroxy-3R-[3R ,5R ,6S ,7R ,8S ,8aR]-5H-oxazolo[3,2-a]pyridine-5-carbonitrile derivatives, obtained by the methodology previously described. Their modifications were performed by alkylation of the α position to their nitrile. This gave access to ten new iminosugars. The objective of this work was the appplication of the mentioned methodology to the synthesis of configurationally related iminosugars. Trihydroxylated 2-cyano-6-oxazolopiperidines mimicking the allose, mannose and galactose configurations were obtained. These compounds were also suitable precursors for piperidine type iminosugars. For example, the hydrogenation of hexahydro-3-phenyl-6,7,8-trihydroxy-3R-[3R ,5R ,6S ,7R ,8S ,8aR]-5H-oxazolo[3,2-a]pyridine-5-carbonitrile afforded an analog of the natural compound D-allo-deoxynojirimycin. An access to pyrrolidine related iminosugars was also proposed. The biological evaluation of the twenty three new iminosugars obtained through this work will be soon performed against various glycosidases (fucosidases, glucosidases, mannosidases, galactosidases)
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Lim, Wing Long. "Étude cinétique et caractérisation des produits d'une précipitation avec transformation de phase : application à la synthèse de l'hydroxyde de cobalt (ii) beta". ENSMP, 2000. http://www.theses.fr/2000ENMP0941.
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La précipitation de l'hydroxyde de cobalt (ii) bêta est réalisée par mélange d'une solution de sel de cobalt (ii) et la soude dans un réacteur agité standard de 1 litre. Elle conduit à un précipité alpha bleu (amorphe), qui se transforme en bêta rose (type brucite). Le précipité obtenu à 1 minute est caractérisé par sa vitesse de dissolution à ph 5. L'avancement de la transformation de phase est relié à la diminution du ph correspondant à l’échange des anions associés aux solides avec les ions hydroxyle libres, au cours de la transformation. Ceci valide un mécanisme de transformation du type dissolution-reprécipitation. La distribution granulométrique du précipité final à 100 minutes mesurée par dqel, et recoupée avec les observations meb, présente deux populations : germination initiale de bêta, et nucléation ultérieure qui perdure. Une investigation systématique a permis d'identifier les paramètres pertinents du procédé : nature de l'anion, force ionique, ph et température. Enfin, deux modèles cinétiques ont été développés pour représenter : avancement de la transformation, taille moyenne (modèle dissolution-croissance), et distribution granulométrique (modèle avec prise en compte de la nucléation de bêta).
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Ghazi, Mohamed. "Conversion du gaz de synthèse en produits oxygénés en présence de catalyseurs nickel-molybdène supportés". Poitiers, 1988. http://www.theses.fr/1988POIT2006.
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Cerniauskaite, Deimante. "Glucosinolates - myrosinase : synthèse de substrats naturels et artificiels, inhibiteurs et produits de transformation enzymatique". Phd thesis, Université d'Orléans, 2010. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00739777.
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Les glucosinolates sont des composés thio-b-D-glucopyranosiques anioniques de structure originale présentsdans de nombreux végétaux, essentiellement dans la famille des crucifères. Les glucosinolates sont hydrolysés parune enzyme appelée myrosinase (thioglucoside glucohydrolase E.C. 3.2.3.147.) Le système myrosinase-glucosinolate est un couple enzyme-substrat que nous avons cherché à mieux comprendre et développer. Aussi l'inefficacité des méthodes classiques envers certaines molécules hétéroaromatiques et la quantité restreinte de recherches effectuées sur ce sujet nous a encouragé à vouloir développer de nouvelles voies de synthèse de glucosinolates. Les nouveaux analogues de glucosinolates avec un aglycone modifié ont été synthétisés. Un analogue hétéroaromatique soumis en test a été reconnu et hydrolysé par la myrosinase. En cette façon, une indépendance du mécanisme de reconnaissance par la myrosinase de la taille d'aglycone a été démontrée. Certains de nouveaux analogues avec un aglycone modifié, obtenus en remplaçant le thioglucose par un groupement thioéthyle, ont montré très bonne activité inhibitrice envers myrosinase. Les produits principaux de la dégradation enzymatique - des isothiocyanates et leurs thioadduits correspondants au glucosinolates obtenus auparavant ont été synthétisés. Les tests contre Plasmodium falciparum, le parasite causant le paludisme, ont montré une activité antipaludéenne de ces isothiocyanates du même rang qu'un des médicaments actuellement très largement utilisées. Une méthode de la synthèse des glucosinolates complètement nouvelle, efficace et simple a été mise au point. Cella ouvre de nouvelles possibilités pour la synthèse des glucosinolates sensibles aux conditions habituelles de la synthèse. Cette nouvelle méthode a été aussi appliquée à la synthèse des promettants et très peu étudiés. Egalement, une nouvelle voie d'approche aux glucosinolates thiofunctionalisés a été développée avec succès.
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Santos, Silva Hugo. "Synthèse et modélisation de polyfullèrenes". Thesis, Pau, 2015. http://www.theses.fr/2015PAUU3010/document.
Texto completoResumen
Les travaux développés au cours de cette thèse comprennent le dessin, modélisation, synthèse et caractérisation de nouveaux matériaux polymérisés à base de fullèrene. Dans le cadre d'une utilisation au sein de cellules photovoltaïques, ces matériaux doivent démontrer propriétés telles que solubilité dans des solvants organiques, miscibilité avec le polymère absorbeur de lumière et stabilité morphologique supérieures à celles rencontrées pour les matériaux déjà en utilisation, tels les (bis-)PC60BM et les dérivés d'indene-C60. Six routes de synthèse différentes ont été étudiées et les propriétés électroniques (énergie de LUMO, électroaffinité, électrophylicité, énergies de réorganisation, intégrale de transfert et mobilité électronique) qui en résultent ont été déterminées par des méthodologies de modélisation numérique. Parmi ces composés modèles, la route dite ATRAP a été retenue pour être synthétisée vue qu'elle a été peu étudiée dans la littérature. Les propriétés physico-chimiques de ces composés synthétisés avec des différentes chaînes latérales ont été déterminées par plusieurs techniques et leur application dans des couches minces au sein des dispositifs photovoltaïques a été mise en place. Quand utilisés comme additifs, ces matériaux présentent un potentiel de stabilisation de la couche de P3HT/PC60BM, vu que la performance des cellules qui l'ont est très peu affectée. Le comportement de ces couches sous traitement thermique a montré un effet de non-stabilisation dont le mécanisme a été, lui aussi, étudié par diverses techniques expérimentales. Finalement, un mécanisme de dépolymérisation induit par lumière et/ou chaleur a été proposé. Selon ceci, la cassure de la liaison chimique entre le monomère et le fullèrene est responsable pour la création des défauts, dépolymérisation, cross-linkings et réarrangement irréversible de la couche mince. Cette cassure peut être soit thermiquement activée, soit par l'état triplet du monomère qui déstabilise cette même liaison. Outre que l'étude de ces composés, la stabilisation de l'interface organique-inorganique en dispositifs photovoltaïques, la stabilisation de la chaîne latérale des polymères conjugués et la relation entre affinité avec oxygène moléculaire et la géométrie de la molécule en question ont été adressées. Ces études parallèles ont été achevées par la proposition de nouveaux matériaux hybrides du type donneur-accepteur dérivés de hexabenzocoronene capables de s'empiler dans des structures similaires à des cristaux liquides discotiques. À partir des connaissances acquises au cours de ce document, deux composés ont été proposés et leurs propriétés électroniques montrent qu'il est possible de dessiner des matériaux qui peuvent être, à la fois, stables et efficaces pour être utilisés dans le domaine du photovoltaïque organiqueThe work developed during this thesis include the design, modeling, synthesis and characterization of new polymeric materials based on fullerenes. In the optics of a use within photovoltaic cells, these materials have to present particular properties, among which a good solubility in organic solvents, a good miscibility with the light-absorber polymer as well as a morphological stability superior to those currently used materials, such as (bis-)PC60BM and the derivatives of indene-C60. Six different synthetic routes were studied and the electronic properties (LUMO orbital energy, electroaffinity, electrophilicity, reorganization energy, transfer integral and electron mobility) risen were determined by molecular modeling. Among these routes, the one called ''ATRAP'', not much studied in the literature yet, was finally retained. The physical-chemical properties of the so-synthesized materials, grafted with different lateral chains, were determined by different characterization techniques and their application in thin films for Organic Photovoltaic devices was performed. When used as additives, these materials display a potential of stabilizing the P3HT/PC60BM layer, and this does not influence the performance of the device. After a thermal treatment, this behavior was the opposite of the expected, though: a destabilization of the active layer was noted which mechanism was also studied by several experimental techniques. Finally, a depolymerization mechanism induced by light and/or heat was proposed. Within this process, the cleavage of the monomer-fullerene bond is responsible for creating defects, such as the depolymerization, cross-linkings or irreversible rearrangement of the thin layer. This cleavage can be either thermally activated or induced by the triplet state of the monomer, which also destabilizes this bond. Beyond that, this work was also interested i) to the stabilization of the organic-inorganic interface within photovoltaic devices, ii) to the stabilization of the lateral chain of conjugated polymers, as well as iii) the relation between the geometry of a carbon-based molecule and its reactivity to molecular oxygen. These studies, performed in parallel, drove to the proposition of new donor-acceptor hybrid materials based on hexabenzocoronene, which are capable of stacking over itself to form supramolecular structures similar to discotic liquid crystals. From the conclusions of this document, two products were proposed, which electronic properties reveal that it is possible to design new materials that may be stable and efficient at the same time for application in organic photovoltaics
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Cros, Fanny. "Application des processus de métathèse à la synthèse de produits naturels marins". Thesis, Lyon 1, 2010. http://www.theses.fr/2010LYO10103.
Texto completoResumen
La réaction de métathèse a connu un essor considérable au cours de ces dernières années et le prix Nobel décerné aux chimistes Yves Chauvin, Robert H. Grubbs et Richard R.Schrock est venu récompenser ce travail. Cette réaction a été impliquée pour la synthèse de molécules naturelles d’origine marine. Les thiocyanatines A et B isolées en 2001 ont été ainsi préparées en utilisant la réaction de métathèse croisée. Il s’agit du premier exemple de métathèse en présence de groupements thiocyanates. De plus, ces deux synthèses utilisent la technologie micro-ondes. Le largazole, isolé en 2008, est une cible synthétique très important du fait de son activité anticancéreuse. Ce manuscrit retrace la synthèse d’une partie de cette molécule mais également une étude méthodologique pour la formation de motifs thiazoles par micro-ondes. Enfin, la rugulactone, isolée en 2009, a été préparée selon une stratégie tandem de métathèse cyclisante / métathèse croisée et cette dernière a été appliquée à la synthèse d’analoguesThe metathesis realized an important development during the last few years and the Nobelprize given to the chemists Yves Chauvin, Robert H. Grubbs et Richard R. Schrock came toreward this work. This reaction has been involved for the synthesis of natural molecules of marine origin. Thiocyanatines A and B, isolated in 2001, have been so prepared by using the reaction of cross metathesis. This is the first example of metathesis with the presence ofthiocyanates groups. Moreover, these two syntheses are using the microwave technology. Largazole, isolated in 2008, is a very important synthetic target because of its anticancerous activity. This manuscript is explaining the synthesis of one part of this molecule but it also provides a methodological study for the formation of thiazoles motives by microwave. Then,Rugulactone, isolated in 2009, has been prepared with a tandem strategy of ring clossing metathesis / cross metathesis and this one has been applied to the synthetis of analogues
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Richard, Vincent. "Etudes des cycloadditions [2+2+2] ET [2+2+2+2] des yne-ynamides et leur application dans la synthèse de produits naturels". Caen, 2012. http://www.theses.fr/2013CAEN2003.
Texto completoResumen
La catalyse par les métaux de transition est un élément clef pour le développement de la chimie verte, et en particulier pour la diminution des déchets, de la consommation d’énergie, pour son efficacité en économie d’atomes et son intérêt d’un point de vue économique. L'efficacité d'un processus peut être définie en termes de complexité, de sélectivité et d'économie d'atome. Des réactions catalytiques peuvent respecter tous ces critères simultanément. Ainsi, l’association de la catalyse et la chimie organique permet d’envisager de nouvelles synthèses organiques plus économiques et écologiques. Un aspect important de cette approche est le développement de nouveaux ligands et/ou de catalyseurs, qui permettent de réaliser des réactions efficaces et sélectives et la création de processus catalytiques originaux. Lors de ce travail, nous sommes intéressés aux réactions de cycloaddition catalysées par divers complexes organométalliques et mettant en jeu notamment des motifs ynes-ynamides. Tout d’abord, après une présentation de l’intérêt de ce motif en synthèse organique, nous avons développé une approche rapide aux - et -carbolines, alcaloïdes tricycliques possédant un noyau indolique, via une réaction de cycloaddition [2+2+2], catalysée soit par un complexe de ruthénium ou de rhodium, entre un yne-ynamide et un nitrile. Par la suite nous avons étendu cette réaction de cycloaddition à la synthèse de pyridine catalysée par des complexes de fer. Enfin, dans le dernier chapitre, nous avons initié un travail sur la réaction de cycloaddition [2+2+2+2] catalysée par des complexes de nickel et appliquée cette méthodologie au squelette de base de la CaulerpineCatalysis by transition metals is a key element for the development of Green Chemistry, in particular for the decrease of waste, energy consumption, for its efficiency in atoms economy and its interest of an economic point of view. The efficiency of a process can be defined in terms of complexity, selectivity and economy of atom. Catalytic reactions can respect all these criteria simultaneously. So, the association of catalysis and organic chemistry allows to envisage new more economic and more ecological organic syntheses. An important aspect of this approach is the development of new ligands and/or catalysts, which allow to realize effective and selective reactions and the creation of original catalytic processes. During this work, we were interested in the cycloaddition reactions catalyzed by several organometallic complexes and involving in particular ynes-ynamides motives First of all, after a short presentation of this motive in organic synthesis, we developed a straightforward approach to - and -carbolines, tricyclic alkaloids possessing an indol framework, via a ruthenium- or rhodium-catalyzed [2+2+2] cycloaddition between an yne-ynamide and a nitrile derivative. Afterward we reported the synthesis of pyridine compounds via an iron-catalyzed [2+2+2] cycloaddition. Finally, in the last chapter, we started a program dedicated to nickel-catalyzed [2+2+2+2] cycloaddition and applied this methodology to the skeleton of Caulerpin
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Mouné, Sylvie. "Synthèse totale de l'acide dolatriénoi͏̈que, sous unité de la dolastatine 14". Montpellier 2, 1997. http://www.theses.fr/1997MON20195.
Texto completoResumen
Les dolastatines sont de puissants composes cytotoxiques issus du lievre de mer. L'objet de ce travail consiste en la synthese d'une sous unite de la dolastatine 14, l'acide dolatrienoique. Cette molecule comporte deux centres asymetriques de configuration absolue indeterminee. Deux approches ont ete etudiees apres analyse retrosynthetique et ont implique un assemblage convergent de trois fragments. La double liaison interne a d'abord ete synthetisee par reduction stereoselective d'un alcyne (voie c5-c9 + c10-c16), alors que la seconde synthese met en uvre une reaction de type julia (couplage c5-c10 + c11-c16). Le fragment c1-c4 a ete introduit par une reaction de type horner-wadsworth-emmons dans les deux cas. Cette strategie a permis de controler totalement la stereochimie des centres asymetriques c7 et c15 qui proviennent de fragements differents. Dans la plupart des cas, la chiralite de ces carbones a ete apportee par l'utilisation d'acides amines, exception faite du fragment c5-c9 dont le centre asymetrique a ete cree par stereodifferenciation du pentane-1,3,5-triol racemique.
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Bertrand, Samuel. "Photocycloadditions 2+2 et reactions radicalaires diastereo et enantioselectives a partir d'amines tertiaires. Applications a la synthese de produits naturels". Reims, 1999. http://www.theses.fr/1999REIMS001.
Texto completoResumen
Des reactions de photocycloaddition 2+2 a partir d'enones cycliques ont ete realisees a partir de la (5r)-5-menthyloxy-2-5h-furanone. Le choix de certaines enones cycliques permet le controle de la selectivite faciale sur la menthyloxyfuranone, mais le nombre important d'isomeres obtenus rend ces reactions insuffisamment selectives. L'irradiation de cetones aromatiques substituees se revele etre une methode efficace et selective d'initiation pour l'addition radicalaire d'amines tertiaires sur la menthyloxyfuranone. La selectivite faciale est complete dans tous les cas. Une optimisation des conditions de la reaction avec la methylpyrrolidine a permis d'obtenir des rendements pratiquement quantitatifs. L'application de cette methode a des amines tertiaires insaturees ou aromatiques engendre la formation de produits azotes polycycliques en une seule etape. Dans le cas des amines tertiaires insaturees, seul les derives allylique ou propargylique de la pyrrolidine disubstitues en de l'azote permettent une addition radicalaire tandem donnant acces a des indolizidines ou des perhydroazaazulenes. Avec les amines aromatiques, des produits parasites sont egalement formes. Un marquage isotopique demontre que les produits parasites sont une consequence de la rearomatisation d'intermediaires radicalaires. L'introduction d'acetone en exces dans le milieu reactionnel provoque la disparition des produits parasites et augmente considerablement le rendement en produit polycyclique azote. La synthese enantiospecifique de produits naturels est applicable a l'addition radicalaire d'amines tertiaires. Ainsi, deux pyrrolizidines, le ()-isoretronecanol et la (+)-laburnine, et une indolizidine, la base de l'enantiomere de la stellettamide a, sont accessibles en quatre etapes a partir de la menthyloxyfuranone. Une version intramoleculaire permet d'acceder en une seule etape a l'heliotridane racemique.