Artículos de revistas sobre el tema "Prédiction de phénotype"

Avant-propos La demande mondiale en produits d’origine animale est en forte expansion1 et l’élevage est l’une des activités agricoles les plus fortement créatrices d’emploi et de valeur ajoutée, tant au niveau de la production et des services qu’elle utilise, que des filières de produits animaux. Mais dans le même temps, l’élevage doit faire face à des enjeux sociétaux qui nécessitent des évolutions importantes dans les modes de production : besoin de compétitivité encore accru, méthodes d’élevage contestées vis-à-vis des atteintes à l’environnement, du respect du bien-être animal et de l’usage des médicaments. Il s’agit de réfléchir ces défis au niveau européen et mondial. Produire plus, mieux et à moindre coût doit contribuer à assurer la sécurité alimentaire mondiale et à répondre aux attentes européennes en termes de systèmes de production et de marchés très diversifiés. L’Europe a ici une responsabilité toute particulière car si elle ne peut pas nourrir le monde, il est de sa responsabilité, en tant que région où la demande sociale est aujourd’hui la plus élevée, de montrer comment concilier production et environnement. Outre les innovations et les adaptations des systèmes d’élevage (cf. Numéro spécial de la revue « Quelles innovations pour quels systèmes d’élevage ? », Ingrand S., Baumont R. (Eds). INRA Prod. Anim., 27, 2), les réponses passent aussi par la recherche d’animaux qui soient d’une part, plus efficients pour transformer leur ration et plus faciles à élever dans une large gamme de conditions climatiques et de systèmes d’élevage et, d’autre part, adaptables face à des aléas climatiques, sanitaires ou économiques tout en préservant la santé, le bien-être et la qualité des produits. Par le passé, la recherche de la maximisation des performances de production (ex : vitesse de croissance, quantité de lait par lactation…) a conduit à des animaux de plus en plus spécialisés. Dans la plupart des filières, cette maximisation s’est accompagnée d’une dégradation des autres aptitudes d’élevage, aujourd’hui source d’inefficience en élevage. La recherche d’une plus grande robustesse (définie comme la capacité pour un animal d’exprimer son potentiel de production dans une large gamme d’environnements sans pour autant compromettre sa santé et son bien-être) devient une priorité. Dans le même temps,l’accès à des techniques d’exploration fonctionnelle toujours plus performantes, les innovations en cours d’appropriation ou à venir dans le domaine de la génomique ouvrent des perspectives d’investigation nouvelles plus précises. Dans ce contexte d’évolution des demandes et des possibilités d’investigation, les projets de recherche en sciences animales doivent être plus systémiques, prédictifs et permettre d’établir des relations fonctionnelles de plus en plus fines entre le phénotype des animaux, leur génotype et le milieu dans lequel il s'exprime. Face au développement spectaculaire des connaissances sur le génome, il y a un manque criant de connaissances sur l’expression des phénotypes, connaissances qui devraient permettre de répondre au mieux à une double finalité en termes d’exploitation de la variabilité des aptitudes animales : i) une sélection éclairée vers des objectifs majeurs pour améliorer l’efficience de la production et la robustesse des génotypes, et ii) un élevage de précision qui valorise la variabilité individuelle des animaux pour gagner en efficience et en résilience à l’échelle du troupeau, ou pour améliorer la conduite des animaux d’un génotype donné. En effet, d’un coté les progrès réalisés par la sélection génomique permettent aujourd’hui de repenser les critères de sélection et de les diversifier tout en raccourcissant les délais entre la définition des objectifs et l’amélioration effective des cheptels, mais cette sélection entraine de nouveaux besoins de phénotypage car elle nécessite la caractérisation d’unepopulation de référence. D’un autre coté, la connaissance plus fine de l’animal associée aux technologies en émergence de l’élevage de précision permettra de mieux piloter la conduite d’élevage pour améliorer l’efficience de l’alimentation ou de la reproduction par une approche individuelle à l’animal, ainsi que par la production d’alertes à destination de l’éleveur pour un diagnostic précoce des troubles permettant d’anticiper les ajustements requis. Le phénotypage est ainsi l’un des principaux défis que doit relever les recherches en production animale et a été reconnu comme tel par l’INRA. Deux types de phénotypage peuvent être envisagés : le phénotypage des caractères d’intérêt socio-économique et le phénotypage de caractères plus élémentaires. Les phénotypes d’intérêt socio-économique constituent la finalité recherchée. Ils résultent de mécanismes faisant appel à des régulations complexes, ils sont d’autant plus onéreux à mesurer qu’il s’agit de critères zootechniques qui doivent être observés sur des pas de temps longs. La recherche de phénotypes plus élémentaires et plus proches du mécanisme causal rend plus facile l’identification des gènes responsables. Ce phénotypage fin implique de réaliser des mesures particulièrement approfondies et à des échelles élémentaires (au niveau moléculaire, cellulaire, tissulaire…) des caractéristiques biologiques de l’animal qui expliquent un phénotype complexe observé à l’échelle de l’animal. Le phénotypage à haut débit signifie qu’une méthode de mesure des phénotypes fiable, automatisable et rapide est établie de sorte que le processus de mesure permette de générer un grand nombre de données dans un laps de temps court. Le haut débit peut s’appliquer au phénotypage fin tout comme à celui des caractères d’intérêt zootechnique. Les contributions significatives qui pourront être attendues d’un phénotypage animal fin et à haut débit concernent la biologie prédictive, à savoir la prédiction des performances à partir de caractères simples observables précocement, nécessaire notamment à la gestion des produits, à la conduite de l’élevage et à la sélection animale. Ce dossier propose le fruit d’une réflexion globale des chercheurs de l’INRA sur les perspectives qu’offre le phénotypage des animaux pour répondre aux enjeux des productions animales. Cette réflexion a eu pour objectif de définir les grands enjeux de connaissance autour du phénotypage animal et de faire émerger les questions de recherches prioritaires, transversales ou spécifiques aux différentes filières animales ainsi que les verrous techniques qui sont soulevés. Cette réflexion a été conduite par un groupe de douze chercheurs2 des départements de « Génétique Animale », « Physiologie Animale et Systèmes d’Elevage » et « Santé Animale » travaillant dans des disciplines et sur des espèces variées, missionné par la Direction Scientifique Agriculture de l’INRA. La réflexion de ce groupe s’est appuyée sur celle d’un collectif plus large de chercheurs INRA travaillant sur les animaux d’élevage par le biais d’un séminaire organisé en mai 2013 ainsi que par la rédaction partagée des articles de ce dossier. L’amélioration de la robustesse des animaux d’élevage étant un objectif central, le premier article de ce dossier développe une approche systémique de la robustesse des animaux d’élevage pour répondre au mieux à une double finalité en termes d’exploitation de la variabilité des aptitudes animales pour la sélection et pour la conduite de l’élevage. Les recherches sur le phénotypage doivent être accompagnées d’une ontologie générique c’est-à-dire d’une représentation et d’un langage communs pour partager les données et les connaissances, ainsi que l’explicite le second article de ce numéro. L’objet des trois synthèses suivantes est de mettre en perspective les fronts de science (phénotypage du microbiote intestinal), les enjeux de connaissance et les verrous techniques encore à lever pour permettre des productions animales de qualité (phénotypage de la qualité des produits) et en quantité (phénotypage de l’efficacité alimentaire), à moindres coûts économique et environnemental. 1 Selon la FAO et l’OCDE, la progression de la consommation de protéines d’origine animale sur la planète devrait se poursuivre au rythme de + 2 à + 3%/an au cours de cette décennie. Sur la période 2000-2050, la consommation totale des viandes devrait progresser de l’ordre de + 70% pour une population en augmentation de + 20%. Selon les mêmes sources et pour la même période la consommation de lait et produits laitiers dans les pays émergents devrait passer de 45 à 78 kg par habitant.

Les marqueurs génétiques sont des différences entre chevaux dans la séquence de l’ADN. L’outil puce SNP (Single Nucleotid Polymorphism) permet de génotyper 60 000 différences ponctuelles d’une base de l’ADN pour un coût inférieur à 50 € (hors brevets). La chaîne de traitement de l’information génomique sera opérationnelle en France en 2025 pour tout cheval soumis au contrôle de filiation. Pour les caractères mono- ou oligo-géniques tels que les robes ou certaines pathologies, ce génotypage permet de déduire directement le phénotype du cheval et de gérer les accouplements à risque. Certains caractères complexes sont sous l’influence de gènes à effet majeur : la qualification et l’absence de faute aux allures pour le Trotteur Français, la distance en course pour le Pur-Sang anglais, la taille pour beaucoup de chevaux de selle. Dans ce cas, la connaissance du génotype augmente les probabilités de réalisation du caractère concerné, mais le résultat n’est pas binaire. Enfin, pour les caractères complexes, une évaluation incluant toutes les données génomiques permet une augmentation de la précision et une meilleure prédiction des performances des produits.

Dans un contexte de demande croissante en protéines animales, l’élevage de précision et la sélection animale doivent viser à accroître la compétitivité des systèmes de production et à réduire leur impact environnemental. Les animaux doivent être plus efficaces pour transformer leur ration (réduire l’ingéré tout en maintenant une production stable), en acceptant des ressources alimentaires variées (protéines ou fibres) et en minimisant leurs rejets (totaux ou leurs composantes N et P, GES). Toutefois, l’efficacité alimentaire est un phénotype complexe qui doit être phénotypé finement pour comprendre les processus biologiques sous-jacents avant d’identifier les leviers d’action pour l’améliorer (efficacité digestive vs métabolique ; efficacité énergétique vs protéique). Ce phénotypage doit être réalisé en conditions variées tant sur le plan du génotype, du niveau alimentaire que de la composition de la ration (teneur en fibres, en acides aminés). Il s’agit aussi d’envisager une approche prédictive de l’ingéré et de l’efficacité alimentaire basée sur des paramètres peu coûteux et faciles à mesurer (croissance, bio-marqueurs…) dans le cadre d’un élevage de précision ou de programmes de sélection génétique, car le phénotypage à large échelle de l’ingéré reste coûteux et parfois difficile à mettre en oeuvre. Pour évaluer l’efficience globale des systèmes de productions animales, il s’agit de considérer les réponses des animaux pour des génotypes et des régimes alimentaires contrastés en termes d’efficacité alimentaire et de rejets en quantité et en qualité (GES, N, P), mais aussi de robustesse des animaux (comportement alimentaire, activité générale, santé).

Objectifs Cette revue trouve sa motivation dans l’observation que la prise de décision clinique en santé mentale est limitée par la nature des mesures typiquement obtenues lors de l’entretien clinique et la difficulté des cliniciens à produire des prédictions justes sur les états mentaux futurs des patients. L’objectif est de présenter un survol représentatif du potentiel du phénotypage digital couplé à l’apprentissage automatique pour répondre à cette limitation, tout en en soulignant les faiblesses actuelles. Méthode Au travers d’une revue narrative de la littérature non systématique, nous identifions les avancées technologiques qui permettent de quantifier, instant après instant et dans le milieu de vie naturel, le phénotype humain au moyen du téléphone intelligent dans diverses populations psychiatriques. Des travaux pertinents sont également sélectionnés afin de déterminer l’utilité et les limitations de l’apprentissage automatique pour guider les prédictions et la prise de décision clinique. Finalement, la littérature est explorée pour évaluer les barrières actuelles à l’adoption de tels outils. Résultats Bien qu’émergeant d’un champ de recherche récent, de très nombreux travaux soulignent déjà la valeur des mesures extraites des senseurs du téléphone intelligent pour caractériser le phénotype humain dans les sphères comportementale, cognitive, émotionnelle et sociale, toutes étant affectées par les troubles mentaux. L’apprentissage automatique permet d’utiles et justes prédictions cliniques basées sur ces mesures, mais souffre d’un manque d’interprétabilité qui freinera son emploi prochain dans la pratique clinique. Du reste, plusieurs barrières identifiées tant du côté du patient que du clinicien freinent actuellement l’adoption de ce type d’outils de suivi et d’aide à la décision clinique. Conclusion Le phénotypage digital couplé à l’apprentissage automatique apparaît fort prometteur pour améliorer la pratique clinique en santé mentale. La jeunesse de ces nouveaux outils technologiques requiert cependant un nécessaire processus de maturation qui devra être encadré par les différents acteurs concernés pour que ces promesses puissent être pleinement réalisées.

L’enjeu majeur du phénotypage animal est d’acquérir une connaissance systémique de la robustesse des animaux d’élevage pour répondre au mieux à une double finalité en termes d’exploitation de la variabilité des aptitudes animales : une sélection éclairée vers des objectifs majeurs pour améliorer l’efficience et la robustesse des génotypes, et un élevage de précision exploitant la variabilité individuelle des animaux pour gagner en résilience à l’échelle du troupeau, ou pour améliorer la conduite à génotype donné. Deux défis majeurs de connaissance, interdépendants et communs à toutes les filières animales, sont à relever pour améliorer la robustesse des animaux : i) comprendre et prédire les compromis entre fonctions vitales, c’est-à-dire les changements de priorités dans l’allocation de ressources limitées ; ii) comprendre et exploiter les aspects temporels de la robustesse au cours de la vie de l’animal pour lui permettre de maintenir son niveau de production dans une large gamme d’environnements sans pour autant compromettre sa reproduction, sa santé et son bien-être. Atteindre ces objectifs nécessite de lever les verrous techniques suivants : i) définir des phénotypes complexes à partir de l’intégration de données obtenues à différentes échelles moléculaires, tissulaires, de l’animal ou d’une de ses fonctions ; ii) mettre en oeuvre des technologies à haut débit pour caractériser à moindre coût et le plus précisément possible le plus grand nombre d’animaux ; iii) développer d’importantes bases de données, des méthodes et outils informatiques performants, nécessaires aux traitements des informations à des fins de modélisation et de biologie prédictive.

Ce symposium a pour objectif de faire la lumière sur trois axes de développement de l’imagerie cérébrale en psychiatrie. La première communication porte sur l’imagerie de cohorte. Celle-ci permet l’étude des variations des caractéristiques (ou phénotypes) d’imagerie cérébrale dans le temps et du rôle des facteurs endogènes (ex. : rechutes de la maladie, observance & facteurs génétiques) et exogènes (ex. : stress & prises de toxiques). La maîtrise des techniques d’imagerie longitudinale se heurte cependant à des défis méthodologiques tels que la maîtrise des outils nécessaires pour équilibrer les pré-traitements sur l’ensemble des données [1], le développement d’outils statistiques permettant d’obtenir suffisamment de puissance mais également capables de s’adapter aux aléas du suivi de cohorte (perdu de vue notamment) [2]) et enfin la question de l’intégration d’une approche multimodale et d’un suivi longitudinal en imagerie. Dans la continuité avec cette dernière question, la seconde communication traite de l’emploi de l’approche multimodale en imagerie cérébrale afin d’explorer la connectivité anatomique (au moyen de l’imagerie par tenseur de diffusion) et fonctionnelle (à l’aide de l’imagerie fonctionnelle de repos). Sur le socle de l’état hallucinatoire chronique et des différentes modalités sensorielles (auditives et visuelles), l’approche multimodale permet de revisiter les premières descriptions cliniques des hallucinations [3]. Plus sensibles que leurs homologues cliniques, les phénotypes d’imagerie permettent un gain de puissance considérable des lors qu’il s’agit d’évaluer un pronostic. À cette fin, les traitements statistiques multivariés des phénotypes d’imagerie marquent une rupture avec l’approche univariée (i.e. voxel par voxel) jusqu’ici dominante dans le champ de l’imagerie fonctionnelle [4]. C’est dans ce cadre conceptuel que s’inscrit la troisième communication qui décrira la valeur prédictive des phénotypes d’imagerie et comment l’imagerie peut affiner le pronostic des sujets à très haut risque de transition psychotique [5]. Chacun des orateurs fera l’état des connaissances actuelles dans le domaine, en évoquant les applications cliniques possibles, mais aussi les perspectives futures en termes de recherche et d’applications aux soins.

Les avancées technologiques récentes en biologie permettent la production de grandes quantités de données capables de décrire de plus en plus finement les phénotypes. Pour traiter en masse ces informations à l’aide de programmes informatiques et comparer les phénotypes provenant d’études différentes, il est indispensable de disposer d’un langage standardisé définissant sans ambiguïté les caractères phénotypiques auxquels pourront se référer des utilisateurs variés (généticiens, physiologistes, biochimistes, modélisateurs, producteurs…). L’absence d’un tel référentiel pour les animaux d’élevage a conduit l’Inra, en collaboration avec ses partenaires internationaux, à mettre en place une ontologie nommée ATOL (« Animal Trait Ontology for Livestock »). Celle-ci vise à définir les caractères phénotypiques des animaux d’élevage en les organisant en catégories, autour des performances (efficacité alimentaire, fertilité), des produits (production laitière, de viande, d’oeufs, de foie gras) et des préoccupations sociétales (bien-être animal) se rapportant aux productions animales. Cet article explique les motivations à l’origine du projet, les objectifs poursuivis, la démarche adoptée et son originalité, ses limites et ses performances. Notre ambition est que cette ontologie, actuellement en accès libre sur la toile, soit largement utilisée pour référencer les caractères utilisés dans les publications et les bases de données, et ce pour favoriser une fouille bibliographique précise, facilitant ainsi l’intégration des informations à des fins de biologie systémique et prédictive.

Maîtriser la qualité des produits issus des animaux d’élevage suppose de pouvoir l’objectiver à partir de mesures fiables, faciles d’utilisation et si possible précoces et non invasives. Les programmes de recherche-développement mis en place au sein des différentes filières animales (ruminants, porcins, volailles, poissons) concernent notamment i) la détection et la quantification des contaminants biologiques ou chimiques des produits, ii) la détermination de la composition et des propriétés technologiques des produits grâce à des méthodes alternatives aux mesures analytiques de laboratoire (mesures optiques ou par imagerie, mesures physiques non invasives), et iii) la recherche de marqueurs biologiques précoces de la qualité (marqueurs génétiques, expression de gènes ou de protéines, teneurs en métabolites) et leur validation par des approches de modélisation. Appliqué à un panel de plus en plus large de critères de qualité, ce phénotypage à haut débit est nécessaire au développement de la sélection génétique ou génomique, à la biologie prédictive et à l’élevage de précision.

Dossier "PhénoFinlait : Phénotypage et génotypage pour la compréhension et la maîtrise de la composition fine du lait Avant-propos Le lait est un produit animal complexe à l’origine de multiples valorisations en alimentation humaine : laits de consommation incluant les laits infantiles, fromages, beurres, crèmes, yaourts, desserts et boissons lactées, ingrédient dans une grande diversité de pâtisseries et de plats cuisinés, etc. Il s’agit donc d’un pilier de l’alimentation humaine y compris à l’âge adulte et ce depuis des milliers d’années. Toutefois, les demandes des consommateurs et de la société ont évolué rapidement ces dernières années et les exigences en matière de qualité des produits se sont complexifiées (Le Bihan-Duval et al 2014). Tout d’abord du point de vue du consommateur, en particulier occidental, l’alimentation doit désormais répondre à une diversité d’attentes. A la demande en « quantité » d’après-guerre, se sont en particulier ajoutées des exigences sanitaires, des exigences organoleptiques, de traçabilité du produit, des exigences nutritionnelles, et après une période « nutrition - santé » (Cniel 2011), une exigence croissante de « naturalité ». De plus, du point de vue du citoyen, la qualité intègre l’environnement, le bien-être animal, les conditions de production. Une partie des consommateurs a d’ailleurs évolué vers une stratégie d’achat « responsable » (Cniel 2011). Simultanément, le lait, bien que bénéficiant d’une image traditionnellement et majoritairement favorable à plusieurs titres, est confronté ces dernières années à des remises en causes parfois virulentes (allergies, intolérances, rejet des matières grasses saturées et trans…) qui s’installent probablement durablement dans les rapports des consommateurs avec le lait (Cniel 2011). Malgré ce contexte exigeant et changeant, jusqu’à aujourd’hui, au-delà des quantités totales en matières grasses et protéiques, peu de dispositifs sont disponibles et mis en œuvre pour suivre, qualifier, voire piloter la composition fine du lait « en sortie de ferme ». Le lait a suivi, avec le développement du secteur laitier, un processus de standardisation conformément au principe du « lait apte à toute transformation », devenant une matière première à laquelle l’application de procédés de fabrication variés donne de la valeur. Ce constat est à moduler pour les filières AOP fromagères. La composition fine du lait, en particulier la variabilité des profils en acides gras et en protéines, n’est pas ou peu valorisée, ni au niveau de la production, ni au niveau de la transformation. Dans le contexte actuel, traiter le lait de manière indifférenciée peut être contre-productif, en particulier si l’on reconsidère la richesse intrinsèque de la matière première « lait » et le fait que la composition du produit final reflète largement la composition du lait d’origine (Lucas et al 2006). Le lait « en sortie de ferme » se situe à la charnière entre l’amont et l’aval des filières laitières et, à ce titre, est idéalement placé pour être une source importante de compétitivité et d’adaptabilité des filières laitières dans leur globalité. Le sujet de la composition fine du lait a bien entendu fait l’objet de travaux bien avant que le programme PhénoFinlait ne soit imaginé et mis en œuvre. Ainsi, les liens entre alimentation et profil en acides gras (Chilliard et al 2007, Couvreur et al 2007, Hurtaud et al 2007) ou encore les variants génétiques des lactoprotéines majeures (Grosclaude et al 1987, Grosclaude 1988) ont été étudiés généralement à partir de dispositifs expérimentaux. Ces connaissances ont servi de point de départ et d’assurance sur la faisabilité et l’intérêt d’engager un programme à grande échelle. L’ambition de PhénoFinlait était alors de transposer ces connaissances et hypothèses en élevages privés avec une grande diversité de systèmes d’alimentation et de coupler cela à une analyse conjointe du déterminisme génétique afin d’apporter aux éleveurs et à leurs filières des outils et des réponses globales. De nombreuses nouvelles références étaient bien évidemment à établir, mais l’un des enjeux majeurs portait et porte toujours sur les possibilités de transfert aux filières. Les développements à la fois de la spectrométrie dans l’infra-rouge et de la sélection génomique ont ouvert de nouvelles portes en matière d’accès à la composition fine du lait à coûts réduits et d’analyses de ses déterminants génétiques.Les travaux pionniers de la Faculté Universitaire des Sciences Agronomiques de Gembloux (Soyeurt et al 2006) ont ainsi ouvert la voie à l’estimation de nombreux composants fins du lait à partir d’une exploitation plus fine des données d’absorbance de la lumière dans le Moyen Infra-Rouge (MIR) principalement. Le principe est simple : la spectrométrie MIR, utilisée pour estimer les taux de matière grasse et protéique en routine dans les laboratoires d’analyse du lait, peut aussi être utilisée pour quantifier individuellement certains composants fins. Des modèles de prédiction sont développés à partir d’un jeu d’échantillons caractérisés à la fois à l’aide d’une méthode d’ancrage et par un spectre MIR. Ces modèles sont ensuite appliqués aux données spectrales telles que celles produites dans le cadre des analyses laitières habituelles de paiement du lait à la qualité et de contrôle laitier. Plusieurs dizaines d’acides gras et protéines peuvent ainsi être estimés avec une précision satisfaisante et à un coût additionnel modeste par rapport aux analyses déjà réalisées en routine. Parallèlement, les avancées dans le domaine de la génomique permettent d’analyser et d’exploiter plus rapidement et plus finement le déterminisme génétique des caractères. Là encore, le principe est relativement simple : deséquations d’estimation du potentiel génétique des animaux pour les différents caractères sont établies à partir d’une population de référence (animaux génotypés et caractérisés d’un point de vue phénotypique). Cette population peut être de taille beaucoup plus restreinte que celle nécessaire pour mettre en œuvre une évaluation génétique « classique ». Par ailleurs, les équations produites permettent de déterminer le potentiel génétique d’un animal sans pour autant qu’il dispose lui-même (ou ses descendants) de phénotype mesuré (Robert-Granié et al 2011). L’un des enjeux en sélection est alors de concevoir et de mettre en œuvre des programmes de caractérisation phénotypique de populations de référence, ce que l’on a appelé des programmes de « phénotypage » à plus ou moins grande échelle. Le programme PhénoFinlait est l’un des premiers grands programmes de phénotypage à haut débit (Hocquette et al 2011) avec ses caractéristiques : phénotypage fin sur la composition du lait, dans des systèmes d’élevage caractérisés, en particulier, par l’alimentation, préalable à un génotypage à haut débit des animaux suivis. Face à ces enjeux pour la filière laitière et ces nouvelles potentialités techniques et scientifiques, les filières laitières bovine, caprine et ovine, les acteurs de l’élevage (conseil en élevage et laboratoires d’analyse du lait) et de la génétique (entreprises de sélection et de mise en place d’insémination), les instituts de recherche et de développement (Inra, Institut de l’Elevage, Actalia) et APIS-GENE ont décidé de se constituer en consortium afin d’unifier leurs efforts et de partager leurs compétences et réseaux. Le consortium, avec le soutien financier d’APIS-GENE, de l’ANR, du Cniel, du Ministère de l’Agriculture (fond dédié CASDAR et Action Innovante), de France AgriMer, de France Génétique Elevage, du fond IBiSA et de l’Union Européenne, a initié début 2008 un programme pour :- analyser la composition fine du lait en acides gras et en protéines par des méthodes de routine et des méthodes d’ancrage ultra-résolutives (protéines) ;- appliquer ces méthodes à grande échelle sur une diversité de systèmes et de races représentatives de la diversité de la ferme France afin d’identifier des facteurs influençant la composition fine du lait ;- optimiser la valorisation des ressources alimentaires et génétiques par le conseil en élevage ;- initier une sélection génomique. Au-delà de ces objectifs, le programme PhénoFinlait a été envisagé comme un investissement majeur et collectif pour les filières laitières françaises afin de leur permettre de conserver ou de développer des avantages compétitifs par la possibilité de mieux valoriser la composition fine et demain ultrafine (grâce à des méthodes plus fines encore que la spectrométrie MIR) du lait. Les bases de données et d’échantillons ont ainsi vocation à être exploitées et ré-exploitées pendant plusieurs années au fur et à mesure des demandes des filières et de l’avancée des connaissances et des technologies d’analyse du lait. D’autres pays se mobilisent également sur cette problématique : Pays-Bas, Nouvelle-Zélande, Danemark et Suède, Italie, Belgique, etc. Ce dossier de la revue Inra Productions Animales fait état des principales productions issues à ce jour du programme PhénoFinlait. Il n’a pas vocation à couvrir exhaustivement les résultats produits. En particulier, nous ne présenterons pas systématiquement l’ensemble des résultats pour l’ensemble des espèces, races et composants. Néanmoins, nous nous sommes attachés à présenter à travers trois articles de synthèse et un article conclusif les principales avancées permises par ce programme à partir d’exemples pris dans les différentes filières. Gelé et al, débutent ce dossier par une présentation du programme dans ses différents volets, depuis la détermination des élevages et animaux à suivre jusqu’à la collecte et la conservation d’échantillons (de lait et de sang), en passant par l’enregistrement en routine des spectres MIR, des conditions d’alimentation, le prélèvement d’échantillons de sang puis, plus tard, le génotypage sur des puces pangénomiques. Cet article développe plus particulièrement la méthodologie mise en place pour déterminer la composition du lait en acides gras etprotéines à partir de spectres MIR. Enfin, il dresse un bilan des données collectées, permettant d’actualiser les références sur la caractérisation des troupeaux, des femelles laitières, des régimes alimentaires, et du profil des laits produits dans les trois filières laitières françaises. Legarto et al, présentent ensuite les résultats relatifs à l’influence des facteurs physiologiques (stade de lactation...), alimentaires (à travers des typologies de systèmes d’alimentation), raciaux et saisonniers, sur les profilsen acides gras. Ces résultats mettent en évidence de nombreuses sources de variation de la composition du lait qui pourront être exploitées à différentes échelles : animal, troupeau et bassin de collecte. Enfin, Boichard et al, présentent une synthèse de l’analyse du déterminisme génétique des acides gras d’une part et des protéines d’autre part. Cette synthèse aborde les estimations de paramètres génétiques tels que l’héritabilité et les corrélations génétiques entre caractères de composition fine entre eux, et avec les caractères de production. Ces résultats permettent en particulier de définir les potentialités de sélection ainsi que les liaisons génétiques à considérer. Ces analyses ont aussi permis de mesurer l’importance du choix de l’unité d’expression des teneurs (en pourcentage de la matière grasse ou protéique, ou en pourcentage dans le lait). Dans une dernière partie, cet article présente les analyses de détection de QTL avec une analyse des co-localisations entre races, entre composants et avec des gènes majeurs connus. RéférencesBoichard D., Govignon-Gion A., Larroque H., Maroteau C., Palhière I., Tosser-Klopp G., Rupp R., Sanchez M.P., Brochard M., 2014. Déterminisme génétique de la composition en acides gras et protéines du lait des ruminants. In : PhénoFinlait : Phénotypage et génotypage pour la compréhension et la maîtrise de la composition fine du lait. Brochard M., Boichard D., Brunschwig P., Peyraud J.L. (Eds). Dossier, INRA Prod. Anim., 27, 283-298. Chilliard Y., Glasser F., Ferlay A., Bernard L., Rouel J., Doreau M., 2007. Diet, rumen biohydrogenation, cow and goat milk fat nutritional quality: a review. Eur. J. Lipid Sci. Technol., 109, 828-855. Cniel, 2011. Lait, produits laitiers et société : France 2025 – Prospective collective. Note de synthèse sur les évolutions probables, juillet 2011. Couvreur S., Hurtaud C., Marnet P.G., Faverdin P., Peyraud J.L., 2007. Composition of milk fat from cows selected for milk fat globule size and offered either fresh pasture or a corn silage-based diet. J. Dairy Sci., 90, 392-403. Gelé M., Minery S., Astruc J.M., Brunschwig P., Ferrand M., Lagriffoul G., Larroque H., Legarto J., Martin P., Miranda G., Palhière I., Trossat P., Brochard M., 2014. Phénotypage et génotypage à grande échelle de la composition fine des laits dans les filières bovine, ovine et caprine. In : PhénoFinlait : Phénotypage et génotypage pour la compréhension et la maîtrise de la composition fine du lait. Brochard M., Boichard D., Brunschwig P., Peyraud J.L. (Eds). Dossier, INRA Prod. Anim., 27, 255-268. Grosclaude F., Mahé M.F., Brignon G., Di Stasio L., Jeunet R., 1987. A Mendelian polymorphism underlying quantitative variations of goat αS1-casein. Génét. Sel. Evol., 19, 399-412. Grosclaude F., 1988. Le polymorphisme génétique des principales lactoprotéines bovines. Relations avec la quantité, la composition et les aptitudes fromagères du lait. INRA Prod. Anim., 1, 5-17. Hocquette J.F., Capel C., David V., Guemene D., Bidanel J., Barbezant M., Gastinel P.L., Le Bail P.Y., Monget P., Mormede P., Peyraud J.L., Ponsart C., Guillou F., 2011. Les objectifs et les applications d’un réseau organisé de phénotypage pour les animaux d’élevage. Renc. Rech. Rum., 18, 327-334. Hurtaud C., Peyraud J.L., 2007. Effects of feeding camelina (seeds or meal) on milk fatty acid composition and butter spreadability. J. Dairy Sci., 90, 5134-5145. Le Bihan-Duval E., Talon R., Brochard M., Gautron J., Lefevre F., Larzul C., Baeza E., Hocquette J.F., 2014. Le phénotypage de la qualité des produits : enjeux de société, scientifiques et techniques. In : Phénotypage des animaux d’élevage. Phocas F. (Ed). Dossier, INRA Prod. Anim., 27, 223-234. Legarto L., Gelé M., Ferlay A., Hurtaud C., Lagriffoul G., Palhière I., Peyraud J.L., Rouillé B., Brunschwig P., 2014. Effets des conduites d’élevage sur la composition en acides gras du lait de vache, chèvre et brebis évaluéepar spectrométrie au moyen infrarouge. In : PhénoFinlait : Phénotypage et génotypage pour la compréhension et la maîtrise de la composition fine du lait. Brochard M., Boichard D., Brunschwig P., Peyraud J.L. (Eds).Dossier, INRA Prod. Anim., 27, 269-282. 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Le programme PhénoFinlait a permis de nombreux développements en matière d’analyse du lait, de mise en relation des facteurs d’élevage et d’alimentation avec la composition fine du lait, et de déterminisme génétique des acides gras et protéines. Cela a été permis, en particulier, par un suivi de quelques 1500 fermes privées. Les filières laitières françaises, bovines, caprines et ovines, disposent, à l’issu de ce programme d’équations d’estimation en routine à partir des données spectrales MIR de la composition fine du lait en acides gras et protéines ; d’une nouvelle méthode hautement résolutive d’analyse qualitative et quantitative des protéines du lait ; de référentiels sur les liens entre les systèmes d’élevage et d’alimentation et la composition fine du lait, allant jusqu’à un outil de prédiction de sa composition en quelques acides gras d’un mois sur l’autre ; de populations de référence pour l’évaluation génomique et plus généralement d’une connaissance du déterminisme génétique de ces caractères. Au-delà de ces résultats, le programme PhénoFinlait est également à l’origine de méthodologies relatives à l’exploitation des spectres MIR éprouvées ainsi que de bases de données et de banques d’échantillons (lait et ADN) conséquentes, aisément mobilisables pour aller plus loin dans la caractérisation fine du lait ou pour explorer d’autres domaines (traçabilité des modes de production, suivi des animaux - santé, reproduction -, rejets de méthane entérique…). L’appropriation et la valorisation de ces acquis par les différentes filières est en cours, mais elle est encore très partielle car un travail conséquent d’explication et d’analyse cas par cas des modalités de valorisation les plus adaptées est nécessaire. Par ailleurs, plusieurs nouveaux projets sont issus ou s’appuient en partie sur l’investissement initial PhénoFinlait. Gageons que cela génère encore pendant plusieurs années des connaissances, références et outils nouveaux pour la recherche, les éleveurs et les filières françaises.

Introduction: Delayed graft function (DGF), defined as the needfor dialysis during the first week after renal transplantation, is animportant adverse clinical outcome. A previous model relied on16 variables to quantify the risk of DGF, thereby undermining itsclinical usefulness. We explored the possibility of developing asimpler, equally accurate and more user-friendly paradigm forrenal transplant recipients from deceased donors.Methods: Logistic regression analyses addressed the occurrenceof DGF in 532 renal transplant recipients from deceased donors.Predictors consisted of recipient age, gender, race, weight, numberof HLA-A, HLA-B and HLA-DR mismatches, maximum andlast titre of panel reactive antibodies, donor age and cold ischemiatime. Accuracy was quantified with the area under the curve. Twohundred bootstrap resamples were used for internal validation.Results: Delayed graft function occurred in 103 patients (19.4%).Recipient weight (p < 0.001), panel of reactive antibodies (p < 0.001),donor age (p < 0.001), cold ischemia time (p = 0.005) and HLADRmismatches (p = 0.05) represented independent predictors.The multivariable nomogram relying on 6 predictors was 74.3%accurate in predicting the probability of DGF.Conclusion: Our simple and user-friendly model requires 6 variablesand is at least equally accurate (74%) to the previous nomogram(71%). We demonstrate that DGF can be accurately predictedin different populations with this new model.Introduction : La reprise retardée de la fonction (RRF) du greffon,définie comme le besoin de recourir à la dialyse pendant la premièresemaine suivant une transplantation rénale, est une issueclinique indésirable importante. Un modèle proposé antérieurementreposait sur 16 variables pour quantifier le risque de RRF,diminuant ainsi son utilité clinique. Nous avons exploré la possibilitéd’élaborer un paradigme simplifié et plus convivial tout enétant tout aussi précis pour les receveurs de greffons rénauxprovenant de donneurs décédés.Méthodologie : À l’aide d’analyses de régression logistique, nousavons étudié la survenue de la RRF du greffon chez 532 receveursde greffons rénaux provenant de donneurs décédés. Les facteursde prédiction comprenaient l’âge, le sexe, la race et le poids dureceveur et le nombre de non-concordance des phénotypes HLAA,HLA-B et HLA-DR, le titre maximal et le dernier titre d’anticorpsréactifs, l’âge du donneur et la période d’ischémie froide. L’exactitudea été quantifiée par la mesure de la surface sous la courbe. Deuxcents rééchantillonnages par auto-amorçage ont servi à la validationinterne.Résultats : Une reprise retardée de la fonction a été observée chez103 patients (19,4 %). Le poids du receveur (p < 0,001), les anticorpsréactifs (p < 0,001), l’âge du donneur (p < 0,001), la périoded’ischémie froide (p = 0,005) et la non-concordance des phénotypesHLA-DR (p = 0,05) constituaient des facteurs de prédictionindépendants. Le nomogramme multivarié reposant sur 6 facteursde prédiction a permis de prédire avec une exactitude de 74,3 %la probabilité de RRF.Conclusion : Notre modèle simple et convivial nécessite 6 va riableset est au moins tout aussi exact (74 %) que le nomogramme antérieur(71 %). La RRF peut être prévue avec exactitude dans différentespopulations à l’aide ce nouveau modèle, tel que nous en faisonsla démonstration.

Il existe une variabilité inter-individuelle importante dans la réponse aux traitements antidépresseurs (AD), associée à des taux de non-répondeurs qui restent préoccupant (environ 40 %) et à une difficulté à prédire précisément quel patient va répondre à quel traitement. Le développement de biomarqueurs prédictifs de la réponse aux AD constitue donc un enjeu majeur pour l’amélioration de la prise en charge des patients. Ce symposium propose un état des lieux et des illustrations du développement d’une médecine personnalisée dans le domaine des troubles de l’humeur. Le professeur P. Courtet présentera une synthèse des données cliniques et épidémiologiques qui justifient le développement d’une médecine personnalisée dans les troubles de l’humeur et présentera des illustrations. Un premier exemple concerne les idées et conduites suicidaires qui sont fortement associées à la dépression. L’aggravation des idées suicidaires au cours d’une cure d’antidépresseur est un phénomène qui reste mal connu, bien que largement amplifié par les récentes mises en garde et controverses. Si au niveau populationnel, l’utilisation des antidépresseurs est bénéfique pour la prévention du suicide, certains sujets peuvent présenter un risque suicidaire en début de traitement. Il s’agit d’œuvrer pour mieux les identifier et les prendre en charge. Sur une cohorte de 3800 patients déprimés traités par antidépresseur, Nicolas Ramoz présentera les résultats de l’étude des gènes associés, d’une part, à la réponse thérapeutique et d’autre part, à l’apparition ou l’aggravation des idées suicidaires au cours de ce traitement. Enfin, nous disposons maintenant de techniques permettant d’analyser la signature moléculaire dans le sang circulant de patient de différents phénotypes. C’est cette technique qu’a appliqué le Dr Raoul Belzeaux pour rechercher les biomarqueurs associés au phénomène de réponse thérapeutique et d’aggravation des idées suicidaire au cours d’une cure d’antidépresseur.

Les récepteurs de facteurs de croissance et leursignalisation intracellulaire ont un impact majeurdans la cancérogénèse mammaire et le maintientdu phénotype tumoral. De nombreux progrès ontété réalisés ces dernières années dans la compréhension des mécanismes complexes de régulationde ces différents facteurs. Par ailleurs ils sont lacibles de nombreuses molécules dites « thérapeutiques ciblées » dont l’efficacité pour beaucoupd’entre elles a été montrée. Cependant il fautencore améliorer la prédiction de la réponse autraitement au niveau individuel chez les patientesprésentant un cancer du sein.

Les objectifs et méthodes d’amélioration génétique doivent évoluer pour répondre aux enjeux du développement durable des filières d’élevage. Dans toutes les espèces, il s’agit désormais d’améliorer la robustesse des animaux en promouvant leurs capacités d’adaptation, en intégrant dans les objectifs des programmes de sélection de nombreux caractères d’efficience, en particulier de santé et d’adaptation à des ressources alimentaires moins standardisées et de qualité fluctuante, à des environnements changeants et variés, et au changement climatique. Cela amène à considérer les interactions génotype x environnement dans la prédiction des valeurs génétiques et à évaluer les performances des animaux dans des systèmes à moindres intrants, notamment alimentaires et médicamenteux. Depuis la fin des années 2000, la méthode mise en œuvre progressivement dans toutes les filières est la sélection génomique qui, en déconnectant le calcul des valeurs génétiques des candidats à la sélection de l’obtention de phénotypes, facilite la sélection de nouveaux caractères et la prise en compte des interactions génotype x environnement. Dans un futur relativement proche, il sera techniquement possible de mettre en œuvre des stratégies de modification et sélection ciblées des génomes qui pourraient substantiellement accroitre les gains de progrès génétique en comparaison avec ceux obtenus dans les programmes actuels de sélection génomique. Toutefois, l’utilisation de ces nouvelles techniques de sélection animale pose de nombreuses questions, tant sur le plan scientifique, qu’opérationnel, éthique ou politique.