Literatura académica sobre el tema "Phénotype comportemental"

Le phénotype correspond aux valeurs mesurables prises par des caractères choisis pour leur intérêt socio-économique ou cognitif. Lesbesoins de phénotypage dépendent de l'évolution des méthodes de sélection et des systèmes d'élevage ainsi que des développements technologiquespermettant une approche standardisée, à haut débit et automatisable. En matière de sélection animale, la mise en place de lasélection génomique introduit le concept de population de référence sur laquelle des phénotypes difficilement mesurables en routine peuventêtre obtenus pour établir les relations entre marqueurs génétiques et performance. L'association marqueurs-phénotype ouvre égalementla voie au diagnostic individuel en appui à la gestion du troupeau. La robotisation et l'identification électronique individuellesupposent des investissements importants mais offrent des perspectives très nouvelles pour le phénotypage de caractères comme l'efficacitéalimentaire ou le comportement. De façon complémentaire, les technologies de génomique fonctionnelle et l'analyse de l'empreinte spectraledes protéines permettent d'accéder aux mécanismes sous-jacents et d'affiner la définition du phénotype à l'échelle moléculaire. Leconcept de biomarqueur capable de prédire le phénotype est en plein essor en médecine humaine et pourra aussi s'appliquer aux animauxd'élevage. Plus le phénotypage sera proche du mécanisme d'action, plus la détection des gènes contrôlant la variation du phénotype seraprécise. En particulier, la recherche de régions du génome (eQTL) contrôlant l'expression d'un gène permet d'explorer les mécanismesresponsables de la variabilité de caractères complexes. On attend donc de grands progrès dans l'identification des gènes qui sous-tendentles QTL grâce aux progrès conjoints du phénotypage et du séquençage du génome.

Dans un contexte de demande croissante en protéines animales, l’élevage de précision et la sélection animale doivent viser à accroître la compétitivité des systèmes de production et à réduire leur impact environnemental. Les animaux doivent être plus efficaces pour transformer leur ration (réduire l’ingéré tout en maintenant une production stable), en acceptant des ressources alimentaires variées (protéines ou fibres) et en minimisant leurs rejets (totaux ou leurs composantes N et P, GES). Toutefois, l’efficacité alimentaire est un phénotype complexe qui doit être phénotypé finement pour comprendre les processus biologiques sous-jacents avant d’identifier les leviers d’action pour l’améliorer (efficacité digestive vs métabolique ; efficacité énergétique vs protéique). Ce phénotypage doit être réalisé en conditions variées tant sur le plan du génotype, du niveau alimentaire que de la composition de la ration (teneur en fibres, en acides aminés). Il s’agit aussi d’envisager une approche prédictive de l’ingéré et de l’efficacité alimentaire basée sur des paramètres peu coûteux et faciles à mesurer (croissance, bio-marqueurs…) dans le cadre d’un élevage de précision ou de programmes de sélection génétique, car le phénotypage à large échelle de l’ingéré reste coûteux et parfois difficile à mettre en oeuvre. Pour évaluer l’efficience globale des systèmes de productions animales, il s’agit de considérer les réponses des animaux pour des génotypes et des régimes alimentaires contrastés en termes d’efficacité alimentaire et de rejets en quantité et en qualité (GES, N, P), mais aussi de robustesse des animaux (comportement alimentaire, activité générale, santé).

La motivation peut être définie comme la fonction qui oriente et active le comportement. Nous résumons dans cette revue les acquis récents des neurosciences concernant les bases cérébrales des fonctions motivationnelles. En clinique neuropsychiatrique, les troubles de la motivation sont fréquents et actuellement évalués par des échelles qui ne renseignent pas sur les mécanismes sous-jacents. Nous présentons ici une nouvelle approche, dite computationnelle. Elle consiste à phénotyper le comportement des patients dans des tests de motivation, au moyen de modèles computationnels. Ces phénotypes computationnels caractérisent l’état du patient et pourraient aider au suivi et à la personnalisation du traitement.

L’autisme est un trouble neurodéveloppemental précoce et pervasif présent, environ, dans 1 % de la population infantile. Caractérisé par un phénotype extrêmement hétérogène, il comprend un déficit de l’interaction sociale, de la communication et la présence de comportements répétitifs et stéréotypés. Les premières études effectuées sur les jumeaux ont été fondamentales pour la démonstration des bases génétiques des troubles du spectre autistique, dont l’héritabilité est extrêmement complexe et insuffisamment expliquée. Même si des facteurs épigénétiques ont été identifiés comme causes potentielles, les bases neuropathologiques associées restent largement inconnues et l’absence d’un marqueur biologique spécifique rend le diagnostic de ce trouble essentiellement clinique. Les études de neuroimagerie pourraient contribuer à une meilleure compréhension des bases neuroanatomiques même si, actuellement, elles ne sont pas conclusives sur la présence d’anomalies cérébrales structurales ou fonctionnelles spécifiques à l’autisme. Les structures cérébrales sont largement héritables et influencées par des variantes génétiques qui commencent à être clarifiées par des études avec une bonne puissance statistique [2]. Les apparentés des enfants autistes présentent, souvent, des phénotypes intermédiaires entre ceux des cas et des contrôles, sans être atteints eux-mêmes. C’est dans cette optique que l’exploration des phénotypes neuroanatomiques des apparentés est cruciale dans la compréhension de l’association entre génétique, hétérogénéité des différences structurales et différents phénotypes cliniques [1]. On présentera les résultats préliminaires de l’étude des caractéristiques génotypiques, cliniques et neuroanatomiques chez une cohorte de sujets autistes et de leurs apparentés, appareillés à des familles non atteintes, qui a pour objectif de pouvoir contribuer à mieux caractériser cette maladie et ses bases endophénotypiques.

Objectifs Cette revue trouve sa motivation dans l’observation que la prise de décision clinique en santé mentale est limitée par la nature des mesures typiquement obtenues lors de l’entretien clinique et la difficulté des cliniciens à produire des prédictions justes sur les états mentaux futurs des patients. L’objectif est de présenter un survol représentatif du potentiel du phénotypage digital couplé à l’apprentissage automatique pour répondre à cette limitation, tout en en soulignant les faiblesses actuelles. Méthode Au travers d’une revue narrative de la littérature non systématique, nous identifions les avancées technologiques qui permettent de quantifier, instant après instant et dans le milieu de vie naturel, le phénotype humain au moyen du téléphone intelligent dans diverses populations psychiatriques. Des travaux pertinents sont également sélectionnés afin de déterminer l’utilité et les limitations de l’apprentissage automatique pour guider les prédictions et la prise de décision clinique. Finalement, la littérature est explorée pour évaluer les barrières actuelles à l’adoption de tels outils. Résultats Bien qu’émergeant d’un champ de recherche récent, de très nombreux travaux soulignent déjà la valeur des mesures extraites des senseurs du téléphone intelligent pour caractériser le phénotype humain dans les sphères comportementale, cognitive, émotionnelle et sociale, toutes étant affectées par les troubles mentaux. L’apprentissage automatique permet d’utiles et justes prédictions cliniques basées sur ces mesures, mais souffre d’un manque d’interprétabilité qui freinera son emploi prochain dans la pratique clinique. Du reste, plusieurs barrières identifiées tant du côté du patient que du clinicien freinent actuellement l’adoption de ce type d’outils de suivi et d’aide à la décision clinique. Conclusion Le phénotypage digital couplé à l’apprentissage automatique apparaît fort prometteur pour améliorer la pratique clinique en santé mentale. La jeunesse de ces nouveaux outils technologiques requiert cependant un nécessaire processus de maturation qui devra être encadré par les différents acteurs concernés pour que ces promesses puissent être pleinement réalisées.

Des données nombreuses mais contradictoires existent à l’heure actuelle sur l’implication du récepteur 2A à la sérotonine (5-HT2AR), codé par le gène HTR2A, dans le trouble dépressif majeur unipolaire [1,3]. Dans notre étude, nous combinons des données cliniques et précliniques pour déterminer l’impact d’une diminution de la transmission sérotoninergique dépendante du 5-HT2AR sur le développement et les caractéristiques des épisodes dépressifs caractérisés. Deux polymorphismes du gène HTR2A (His452Tyr et 102C/T), dont certains allèles entraîneraient une baisse de l’activité fonctionnelle du 5-HT2AR [3], ont été étudiés sur une population de 485 patients caucasiens présentant un épisode dépressif majeur (EDM) dans le cadre d’un trouble dépressif majeur unipolaire. D’autre part, une étude préclinique comparant l’effet d’une administration chronique de corticostérone sur l’apparition d’un phénotype de type dépressif [2] chez des souris mutées pour le Htr2a (Htr2a-/-) et des souris sauvages a été réalisée. Chez les patients, le variant TT du polymorphisme His452Tyr, particulièrement peu fréquent, a été détecté chez deux patients souffrant d’un EDM de type mélancolique. D’autre part, l’allèle C du polymorphisme 102C/T est plus fréquemment retrouvé chez les patients déprimés (p = 0,019) que dans la population générale et les génotypes CC et CT sont associés à des EDM plus sévères à l’HAMD-17 (p = 0,008). D’autre part, les tests comportementaux effectués chez les souris Htr2a-/- montrent que ces dernières développent un phénotype de type dépressif plus marqué par rapport aux souris sauvages (p < 0,01) en réponse à l’administration chronique de corticostérone. Cette étude translationnelle suggère qu’une diminution de la transmission sérotoninergique au niveau du 5-HT2AR pourrait favoriser le développement d’un trouble dépressif majeur unipolaire et entraîner une sévérité plus importante des épisodes dépressifs caractérisés.

L’amorçage (priming) est une technique de traitement pré-germinatif qui consiste à imbiber la semence puis à la re-déshydrater avant la percée de la radicule. Notre travail consiste à étudier l’effet de deux agents de prétraitement des graines, notamment le PEG (20%) et l’AG3 (50 ppm) sur les performances germinatives, la croissance et l’hydratation des plantules de mil cultivées en présence de 100 mM NaCl. Notre objectif principal consiste à améliorer le phénotype et le comportement du mil cultivé sous contrainte saline via l’optimisation de l’amorçage des semences. Les résultats obtenus montrent que tous les types d’amorçage ont un effet bénéfique. Toutefois, le prétraitement des graines avec l’AG3 semble fortement associé à des processus mettant en jeu la croissance. Ce composé stimule de 100% la germination dès le 6ème jour de mise en germination en milieu salin. Cet effet est accompagné d’une amélioration de la croissance (193%) et d’une meilleure hydratation (330%), relativement aux plantes témoins. Cette réponse est primordialement liée à une capacité de détecter rapidement le stress salin et de le rendre facilement interprétable et même bénéfique pour sa croissance en milieux extrêmes.

La mise en place du système nerveux central (SNC) résulte du déroulement de processus cellulaires s’effectuant pendant l’embryogenèse puis au cours de la vie postnatale. Pour générer les diverses populations cellulaires du SNC, les cellules neurales et leur descendance subissent plusieurs processus : la prolifération, la migration, la différenciation ainsi que la mort cellulaire programmée, tous sous le contrôle de nombreux facteurs. La régulation fine de ces mécanismes est essentielle au bon établissement des réseaux cellulaires, et l’altération de ces voies, par une cause génétique ou environnementale, peut avoir des conséquences sur l’organisation et le fonctionnement du SNC. Les radicaux libres sont des seconds messagers impliqués dans la régulation de très nombreux processus cellulaires, toutefois ces molécules peuvent s’avérer délétères si leurs niveaux ne sont pas régulés. Ainsi, le maintien de ces espèces réactives à des concentrations physiologiques est permis notamment par les sélénoprotéines, des protéines caractérisées par un fort pouvoir réducteur conféré par la présence de sélénocystéine dans leur séquence. À ce jour, les fonctions de beaucoup de ces sélénoprotéines, en particulier les plus récemment identifiées, restent peu caractérisées. C’est le cas, notamment, de la sélénoprotéine T (SelT), une enzyme très conservée chez les mammifères et fortement exprimée pendant l’embryogenèse, en particulier dans le tissu cérébral en développement, mais dont le rôle reste à être caractérisé. Dans la première partie de ce travail, nous avons montré, à l’aide d’un modèle murin, que l’invalidation conditionnelle de la SelT dans les cellules neurales provoque des anomalies neurodéveloppementales se produisant pendant la première semaine postnatale. Les souris invalidées présentent une réduction transitoire du volume cérébral, qui apparait au cours de la première semaine postnatale, culmine au septième jour, puis disparait. Ce phénotype est associé à une réduction de la densité cellulaire et s’explique par une augmentation du phénomène de mort cellulaire programmée. L’analyse des populations cellulaires impliquées par marquages NeuN, GFAP et Ng2 a permis de montrer que cette perte cellulaire par apoptose affecte exclusivement les cellules neuronales, évoquant une absence d’effets de la SelT sur les populations gliales. Nos résultats montrent également que les cellules en apoptose caspase-3 positives sont détectées dans les neuroépithéliums germinatifs, les couches de transition et les couches de différenciation des neurones, indiquant que ces cellules meurent suite à l’absence de la SelT au cours des différentes phases de leur maturation. Cette altération de la viabilité neuronale est associée à une élévation des niveaux de radicaux libres endogènes, argument en faveur d’un rôle antioxydant et neurotrophique de la SelT dans les neurones. À l’issue de la première semaine postnatale, tandis que la neurogenèse décline chez l’animal sauvage, nous observons un maintien de l’activité mitotique des progéniteurs neuronaux chez la souris invalidée. Cette neurogenèse prolongée pourrait constituer un mécanisme de réponse physiologique compensatoire visant à réduire le déficit cellulaire observé précédemment. Au niveau astrocytaire, ni la viabilité ni les niveaux de radicaux libres ne sont modifiés par l’absence de SelT, suggérant que celle-ci y exercerait une fonction différente ou que d’autres facteurs compenseraient son absence dans cette population. De manière intéressante, au stade où la perte neuronale est importante nous observons une augmentation transitoire de la densité de cellules gliales, et dont la disparition coïncide avec la redensification cellulaire constatée vers le dixième jour. Ceci pourrait suggérer que la compensation du volume cérébral serait provoquée par une transdifférenciation gliale conjointement à la neurogenèse prolongée. Ces mécanismes compensatoires permettraient le rétablissement apparent du volume cérébral et de sa densité cellulaire chez l’animal invalidé. Dans la seconde partie de nos travaux, nous avons mis en évidence que malgré l’absence de phénotype neuroanatomique à l’âge adulte, les souris invalidées pour la SelT présentent des déficits comportementaux. En effet, la mesure de leur activité locomotrice lors de sessions d’une heure en open-field montre que les animaux invalidés sont hyperactifs. Ce phénotype a été confirmé par l’analyse du comportement sur 48h en cages d’actimétrie, montrant que les animaux présentent une hyperactivité détectable de jour comme de nuit. Par ailleurs, nous avons également pu constater que ces souris présentent une anxiété de trait, ou néophobie, élevée. Cette caractéristique comportementale, qui tend à diminuer si l’animal est confronté de manière répétée à la même tâche, reste élevée chez la souris invalidée même si elle est capable d’apprendre à réaliser l’exercice demandé. En effet, nous avons montré que ces animaux ont une bonne performance lors d’un test d’apprentissage et de rétention spatiale en piscine de Morris, toutefois ceux-ci sont moins efficients que leurs congénères sauvages et ce résultat pourrait être dû soit à cette néophobie accrue, soit à un établissement de stratégie de navigation spatiale dysfonctionnel. Finalement, la SelT n’étant que peu exprimée à l’âge adulte, ces déficits fonctionnels seraient provoqués par un mauvais établissement des réseaux neuronaux durant les premières semaines postnatales. Cette hypothèse est confortée par la mise en évidence d’une altération de la neurotransmission GABAergique chez l’animal invalidé. Par ailleurs, il apparait que le phénotype cérébral ait des répercussions sur la physiologie générale de l’animal, comme l’attestent les très forts niveaux de corticostérone plasmatique retrouvés chez la souris invalidée, en conditions basales et suite à un stress. Ainsi, nos résultats indiquent que la SelT est essentielle au développement du SNC et contribuerait aux différents processus assurant la mise en place de populations neuronales. De plus, il peut être envisagé que son action soit de nature neurotrophique, via le maitien des taux de radicaux libres à des niveaux physiologiques. La poursuite de l’étude fonctionnelle des partenaires moléculaires et des mécanismes impliqués dans ces effets de la SelT, permettront à terme de mieux comprendre l’implication des radicaux libres et de cette sélénoprotéine au cours du neurodéveloppement sain et pathologique, puis de proposer de nouvelles pistes afin de protéger le cerveau dans des contextes pathologiques liés à des dérégulations de ces voies
The development of central nervous system (CNS) results from a combination of cellular processes occurring during embryogenesis and postnatal life. To generate the diverse cell populations of CNS, neural cells and their progeny undergo several processes including proliferation, migration, differentiation as well as programmed cell death, all these being under the control of numerous factors. The precise regulation of these mechanisms is essential for the establishment of cellular networks, and genetically- or environmentally-induced alterations of these pathways may have consequences on CNS organization and functions. Free radicals are second messengers involved in the regulation of many cellular processes; however, these molecules may turn out to be deleterious if their levels are poorly regulated. Thus, reactive species are maintained at physiological concentrations thanks to the activity of antioxidant systems, that include selenoproteins, which are proteins characterized by a strong reducing ability conferred by the presence of selenocysteine, the 21st amino acid, in their sequence. To date, the functions of many of these selenoproteins remain poorly characterized, and especially the most recently identified. One particular case is Selenoprotein T (SelT), a highly conserved enzyme in mammals which is strongly expressed during embryogenesis, especially in the developing brain, but whose role remains to be elucidated. In the first part of this work, we employed a mouse line model to show that the conditional invalidation of SelT in neural cells causes neurodevelopmental abnormalities that occur during the first postnatal week. The invalidated mice exhibit a transient reduction in brain volume, which appears during the first postnatal week, culminates at the seventh day but disappears at adulthood. This phenotype is associated with a reduction in cell density and is caused by increased programmed cell death in the organ. Analyses of the cell populations using NeuN, GFAP and Ng2 cell markers, showed that this apoptotic cell loss exclusively affects neuronal cells, evoking a lack of effect of SelT on glial populations. Our results also showed that caspase-3 positive cells were detected in the germinal neuroepithelia, transition layers and neuron differentiation layers, indicating that these cells die as a result of SelT absence during different phases of their maturation. This alteration of neuronal viability is associated with elevated endogenous free radical levels; an argument in favor of the antioxidant and neurotrophic role of SelT in neurons. At the end of the first postnatal week, while neurogenesis declines in wild-type animals, we observed a prolonged mitotic activity of neuronal progenitors in SelT deficient mice. This neurogenesis could constitute a physiological compensatory response mechanism to reduce the cell deficit previously observed. Surprisingly, viability and endogenous free radicals levels in astrocytes were unchanged in the absence of SelT, suggesting that the protein may exert a different function in these cells or that other factors act to compensate for its absence. At the stage when neuronal loss is significant, we observed a transient increase in glial cell density, whose vanishing coincides with the cell redensification measured at the tenth day. This finding suggests that the brain volume compensation is caused by glial transdifferentiation into neurons, along with prolonged neurogenesis. These compensatory mechanisms could be responsible for the apparent recovery of brain volume and cell density in the adult SelT-deficient mice. In the second part of our work, we demonstrated that despite the absence of a gross neuroanatomical phenotype in adulthood, invalidated mice exhibit behavioral deficits. Indeed, measurements of locomotor activity during one-hour sessions in an open-field showed that invalidated animals are hyperactive. This phenotype was confirmed by behavioral analyses performed during 48 h in actimetry cages, which showed that mutant animals display hyperactivity during both diurnal and nocturnal periods. Moreover, we also found that these mice exhibit an exacerbated trait anxiety, or neophobia. This behavioral characteristic, which tends to decrease if the animal is repeatedly submitted to the same task, remains high in our model although the animals successfully learns to execute the required exercise. Indeed, we showed that these animals perform well during spatial learning and memory task in Morris water-maze; however, SelT deficient mice are less efficient than their wild-type littermates, a deficit that could be attributed either to the increased neophobia or a potential dysfunction in spatial navigation strategy abilities. Finally, as SelT is weakly expressed in adult life, these functional deficits could be provoked by an altered establishment of neuronal networks during the first postnatal weeks. This hypothesis is supported by an impaired GABAergic neurotransmission in these mice. Moreover, it appears that the cerebral phenotype impacts the general physiology of the animal, as evidenced by the high plasma corticosterone levels found in the invalidated mice in basal conditions or following a stress. In sum, our results indicate that SelT is essential to the proper development of CNS and contribute to the various processes ensuring the establishment of neuronal populations. In addition, it may be considered that this selenoprotein exerts neurotrophic function through regulation of free radicals levels. Pursuing the functional study of molecular partners and the elucidation of the mechanisms involved in the effects of SelT will eventually allow to better understand the involvement of free radicals and SelT in healthy and pathological neurodevelopment and ultimately to propose new strategies to protect the brain in pathological situations related to disregulations of these pathways

Les comportements animaux varient et permettent d’interagir avec l’environnement. Leur expression diffère entre individus mais reste cohérente chez un même individu, définissant la personnalité animale. Certains sont plus actifs et explorateurs que d’autres, soulevant la question : pourquoi ces différences existent-elles et comment influencent-elles la survie et la reproduction ? Bien que d’origine génétique, la personnalité est influencée par l’environnement, notamment les expériences précoces. Un environnement riche en ressources pourrait favoriser une personnalité proactive, offrant des avantages en acquisition de ressources et compétition. Comprendre ces variations et leur lien avec la physiologie est crucial pour révéler leur valeur adaptative. Ma thèse étudie l’interaction entre personnalité, cycle de vie et physiologie chez le rat de brousse du Karoo (Otomys unisulcatus). J’ai analysé l’effet de la date de naissance sur la personnalité et le métabolisme, en supposant que les individus nés plus tard adopteraient des traits plus proactifs et un métabolisme plus élevé
In the animal kingdom, behavior varies between individuals but remains consistent within them, a phenomenon known as "animal personality." Some individuals are consistently more active and explorative, raising key questions : Why do these differences exist, and how do they affect fitness? Personality has a genetic basis but is shaped by early-life experiences. Individuals in resource-rich environments may develop a proactive personality—being more active and explorative—which, despite its energy demands, offers advantages in resource acquisition and competition. Personality is linked to energy expenditure, as proactive individuals tend to have a higher resting metabolic rate (RMR). However, RMR varies across individuals and species, and personality may be a contributing factor. My thesis explores how personality, life history, and physiology interact in the bush Karoo rat (Otomys unisulcatus). I hypothesized that late-born individuals, facing higher population density and fewer resources, develop more proactive traits and exhibit higher RMR and a stronger metabolic response to stress, reflecting the energetic costs of their personality

Les études présentées dans cette thèse ont exploré des altérations comportementales, métaboliques et neurologiques induites par la consommation chronique des régimes hyper-lipidiques de composition variable uniquement dans leur source de glucides : amidon (A), glucose (G) ou fructose (F), et nourris à un même niveau d’ingestion chez le minipoc adulte Yucatan. La première étude a exploré les préférences alimentaires en triple choix simultané, la microstructure du repas et motivation alimentaire pour un repas dans un test de ratio progressive pour l’un des trois repas contenant de l’A, G ou F, avant et après 8 semaines d’exposition alimentaire. Nous avons décrit une préference initiale et motivation pour le G chez tous les animaux et démontré que la consommation prolongée du F induit une forte préference et motivation pour ce sucre, tandis que la consommation prolongée des régimes A ou G n’a pas induit, ou augmenté la préference et motivation pour ces régimes, respectivement. Dans la deuxième étude, l’objectif a été de déterminer si la consommation des régimes hyper-sucrés, en particulier le F, pouvait induire des altérations au niveau du phénotype métabolique. L’exposition aux trois régimes pendant 8 semaines a induit une augmentation marquée de poids corporel, adiposité corporelle, adiposité et volume hépatiques, concentrations d’insuline, triglycérides et d’acides gras libres indépendamment de la source de carbohydrate. Ces données ont démontré que les changements métaboliques observés après la consommation prolongée des régimes hyper-lipidiques différant dans leur source de carbohydrates ne sont pas dus au type de carbohydrate per se, mais à l’excès d’énergie ingerée et prise de poids et adiposité. Dans la dernière étude nous avons exploré l’activité cérébrale basale mesurée par tomographie à émission de positons (PET) en utilisant du 18-fluorodesoxyglucose (18FDG) suite à la consommation des régimes expérimentaux pendant 7 mois. Tous les animaux ont présenté la même évolution du poids corporel au cours de l’expérience La consommation chronique des régimes G et F a induit des modifications d’activité cérébrale basale dans des régions impliquées dans la récompense, comparé au group A, ce qui a suggéré que les sucres rapides pourraient contribuer au development d’anomalies cérébrales de manière similaire de ce qui est observé dans l’addiction aux drogues et l’obésité
The present studies explored behavioral, metabolic, and neurological alterations induced by prolonged exposure to high-fat diets differing in their source of carbohydrates: starch (S), glucose (G) or fructose (F) and fed at the same level of intake in adult Yucatan minipigs. The first study examined three-feed choice preferences, the eating microstructure of a single meal, and the feed motivation in a progressive ratio schedule for one of three diets containing S, G or F, before and after 8 weeks of dietary exposure. We described an initial preference and motivation for G in all animals and demonstrated that prolonged exposure to the fructose-containing diet induced a strong preference and motivation for F, whereas prolonged intake of starch- or glucose-containing diets did not induce or increase, the preference and motivation for these diets, respectively. In the second study we aimed at determining whether sugar-containing diets, especially F, could induce alterations on the metabolic phenotype (i. E. Plasma concentrations of insulin, metabolites and inflammation markers). We found substantial increases in body weight (BW), body adiposity, liver adiposity, liver volume, plasma insulin, triacylglycerol and non-esterified fatty acids after 8 weeks of dietary exposure regardless of the carbohydrate type. These data demonstrated that the metabolic changes observed following prolonged consumption of high-fat diets differing in their source of carbohydrate are not due to the carbohydrate type per se, but to the total excessive energy intake and increased body weight and adiposity. In our first study about the effects of chronic consumption of three carbohydrate-containing diets on eating behavior, we demonstrated the development of a strong fructose preference and motivation induced by prolonged consumption of fructose diet. We attributed this specific fructose-induced fructose preference to the sweeter taste of fructose compared to glucose and starch, to a fructose habituation leading to an increase of fructose palatability, as well as to effects on brain reward-related regions. In order to explore a possible association between modifications on eating behavior by sugars and and effects on brain reward-related regions we explored basal brain activity using positron emission tomography (PET) with 18- fluorodeoxyglucose (18FDG) following 7 months of dietary exposure. All animals had the same weight gain evolution throughout the experiment regardless of the carbohydrate ingested indicating that the observed differences in brain activity measured by PET-18FDG are not related to differences in body weight. F and G diets induced substantial changes in basal metabolic activity of several brain-reward related regions when compared to the starch-fed group, which might suggest that these sugars

Le changement climatique mondial et les perturbations anthropiques affectent fortement les écosystèmes. Malgré des études à grande échelle axées sur la biodiversité, la façon dont les perturbations anthropiques influencent les divers aspects de l'écologie et de l'évolution des populations a également attiré une attention considérable. Cette thèse explore le stress amené par le changement climatique global sur les populations animales, en utilisant le système modèle du lézard commun (Zootoca vivipara) et de ses ectoparasites (un acarien du genre Ophionyssus et une tique Ixodes ricinus). La première étude aborde l'hypothèse de la compétition induite par les co-infections. La médiation environnementale est suggérée pour expliquer la cooccurrence entre ces deux espèces de parasites. La seconde étude utilise des données spatiales à long terme pour examiner les effets du réchauffement climatique sur l'infection parasitaire, la forme physique de l'hôte et la différence entre les différents phénotypes de l'hôte dans leurs réponses à ces stress (différences intraspécifiques). Des stratégies alternatives pour faire face à l'infection parasitaire et au réchauffement climatique sont validées, et un arbitrage phénotypique entre la défense contre le parasitisme et la survie est détecté. Cette étude confirme également une interaction phénotype - environnement, indiquant qu'au sein de la même population, certains phénotypes pourraient être plus vulnérables que d'autres sous la pression de la perturbation anthropique. La troisième étude se concentre sur les changements de comportement et de syndromes comportementaux dépendants du parasitisme et des différents états de l'hôte. Des traits reproductibles avec un biais sexuel sont identifiés, ainsi qu'un syndrome comportemental d'évasion-audace. L'état individuel (la gravité) semble affecter la stabilité du syndrome comportemental. Cependant, les effets causals du parasitisme restent vagues et doivent être confirmés par des expériences de contrôle
Global change and anthropogenic disturbances are intensely affecting the earth ecosystem. Despite large-scale studies focusing on biodiversity, how anthropogenic disturbances could influence various aspects of population ecology and evolution has also drawn tremendous attention. This thesis explores the stress of global change imposed on the animal population, by using the model system of the common lizard (Zootoca vivipara) and its ectoparasites (one mite in the genus Ophionyssus and one tick Ixodes ricinus). The first study addresses the hypothesis in competition induced by co-infections. Environmental mediation is suggested to explain the co-occurrence between these two species of parasites. The second study uses a spatial and a long-term data to examine climate warming effects on parasite infection, host fitness, and how distinct host phenotypes differ in their responses to these stresses (intraspecific differences). Alternative strategies to cope with parasite infection and climate warming are validated, and a phenotype-dependent trade-off between defense against parasitism and survival is detected. This study also confirms a phenotype-by-environment interaction, indicating even within the same population, certain phenotype could be more vulnerable than others under the anthropogenic perturbation. The third study focuses on changes of behavior and behavioral syndromes under effects of parasitism and host states. Repeatable traits with sex bias are identified, so along with a boldness-escape behavioral syndrome. Individual state (gravidity) seems to affect the stability of the behavioral syndrome. However, the causal effects of parasitism still remain vague and need to be further testified with control experiments

L'expression du phénotype des organismes dépend en partie d'organismes symbiotiques avec qui ils sont en interaction étroite. Selon le mode de transmission du symbiote, ce dernier va être en conflit d'intérêt plus ou moins intense avec l'hôte pour l'expression du phénotype, conduisant parfois le symbiote à évoluer vers la manipulation du phénotype de l'hôte. Nous avons tenté d'identifier différents facteurs génétiques et environnementaux influençant l'expression et l'évolution de la manipulation chez l'insecte parasitoïde de larves de drosophiles, Leptopilina boulardi, et son virus manipulateur du comportement, LbFV. Ce virus bénéficie d'une transmission mixte, verticale et horizontale, cette dernière étant favorisée par l'induction de superparasitisme induite par le virus. L'étude de la contribution du génotype du parasitoïde dans l'expression de la manipulation a révélé la présence de gènes de résistance partielle à la manipulation. Le potentiel évolutif de cette résistance a ensuite été évalué par des expériences d'évolution expérimentale. Nous avons également montré que LbFV augmente la virulence du parasitoïde envers les larves de drosophiles, révélant ainsi une évolution vers une forme de mutualisme sur ce trait. Par ailleurs, le travail montre qu'un même parasitoïde peut être non seulement infecté par plusieurs souches du virus LbFV mais également infecté par un virus à ARN, décrit pour la première fois dans cette thèse. La transmission verticale, la prévalence élevée et les forts effets phénotypiques de ce virus soulignent de nouveau l'importance des virus dans l'expression du phénotype en population naturelle.

Nous avons étudié les variations du comportement de recherche alimentaire, de la morphologie et des caractéristiques reproductrices des populations d’oiseaux marins côtiers en réponse à la variation spatiale des ressources alimentaires à l’échelle microgéographique (archipel de Kerguelen). En prenant pour modèles le manchot papou (Pygoscelis papua) et le cormoran de Kerguelen (Phalacrocorax verrucosus), nous avons montré que la distribution, l’abondance et la nature des proies au sein d’un micro-habitat pouvait mener à l’émergence de stratégies de recherche alimentaire spécifiques. La variation de ces stratégies est étroitement liée à de très importantes variations de la taille et de la masse corporelle. Les facteurs trophiques semblent générer des pressions de sélection suffisamment fortes pour entraîner la différentiation morphologique des populations à une très petite échelle spatiale (20 à 55 km)
An individual’s foraging strategy is a key trait of his life-history. We studied the variations of foraging behaviour, morphology and reproductive traits in coastal seabird populations facing the spatial variation of their food resources at a microgeographical scale. Using the gentoo penguin (Pygoscelis papua) and the Kerguelen shag (Phalacrocorax verrucosus) as study models, we showed that the prey distribution, abundance and type could lead to the emergence of specific foraging strategies. In both species, the variation of foraging strategies is closely linked to large body size and body mass variations. Our results suggest that trophic factors may lead to selection pressures strong enough to drive the morphological differentiation of populations at a very small spatial scale (20 to 55 km)

L’anémie de Fanconi (AF) est une maladie récessive rare associée à un défaut dans la voie de réparation des cassures double-brin de l’ADN causées par des agents pontants (voie de l’AF). Ces agents pontant l’ADN créent un lien covalent entre les deux brins et bloquent les polymérases lors de la réplication ou de la transcription. Mon projet s’intéresse à une protéine importante de la voie de l’AF : FANCI. Celle-ci est décrite comme agissant de pair avec la protéine FANCD2 pour recruter la machinerie de réparation de l’ADN. Nous posons l’hypothèse que FANCI a un rôle important lors du développement, lors de la méiose et est impliquée dans la résistance des cellules aux aldéhydes. Suite à la création d’un modèle murin déplété en FANCI, nous avons effectué des essais comportementaux de mémoire ou d’anxiété pour caractériser le modèle plus en profondeur. Ensuite, des résultats de coupes histologiques de gonades ont mené à la confirmation de la stérilité des souris KO. Plus spécifiquement, un étalage de chromosomes méiotiques et une immunofluorescence ont été effectués pour vérifier la localisation de FANCI sur ces derniers. De plus, le traitement à la mitomycine C (agent pontant) de cellules embryoniques conférant une instabilité génomique, nous avons voulu tester l’effet d’une source endogène, les aldéhydes, sur des cellules déplétées en FANCI. Nous avons observé les foyers des protéines 53BP1 et γ-H2AX pour vérifier l’accumulation de cassures double-brin. Les essais comportementaux montrent une tendance non significative. Une co-localisation de FANCI avec le marqueur de résection RPA est observée. De plus, la déplétion de FANCI rend les cellules résistantes aux aldéhydes. Les foyers 53BP1 et γ-H2AX montrent qu’une petite population de ces mêmes cellules a un nombre très élevé de dommages à l’ADN alors que d’autres ont un niveau de dommages similaire au contrôle.
Fanconi anemia (FA) is a rare recessive disease associated with a defect in the pathway of DNA double strand breaks repair (FA pathway). These double stranded breaks are caused by crosslinking agents by creating a covalent bond between the two opposite strands and blocking polymerases during DNA replication or transcription. My project’s principal interest is a major protein it this pathway : the FANCI protein. It is described as acting together with FANCD2 protein to recruit DNA repair machinery. We hypothesised that FANCI has an important role in development, in meiosis and that it is implicated in cells’ aldehydes resistance. After the creation of a mouse model depleted in FANCI, with did anxiety and memory behavior tests to deeply characterize our mouse model. Also, results of gonad histologic cuts confirmed mouse sterility. More specifically, we did a meiotic spread and immunofluorescence to see FANCI on meiotic chromosomes. We also treated embryonic fibroblasts with mitomycin C, an exogenous crosslinking agent, and then wanted to check with an endogenous source, like aldehydes, on FANCI depleted human cells. We also observed 53BP1 and γ-H2AX foci formation to check for double strand break accumulation. Behavior tests do not show any significative tendancy. We observe a colocalization between FANCI and the resection marker RPA. Moreover, FANCI depletion gives an aldehyde resistance to cells. 53BP1 and γ-H2AX foci show a population of cells with a very high level of foci and others that have the same amount of foci as the control cells.

La maladie d’Alzheimer (MA) est la forme la plus fréquente de démence associée non seulement à une perte mnésique progressive mais aussi à divers symptômes psychologiques comme la dépression ou l’apathie. Elle se caractérise au niveau histologique par 1) l’agrégation extracellulaire du peptide amyloïde β (Aβ) en plaques séniles, et 2) l’hyperphosphorylation de Tau entraînant la formation de neurofibrilles intracellulaires et la dégénérescence neuronale. L’hypothèse amyloido-génique considère l’accumulation du peptide Aβ comme responsable des phénotypes pathologiques de la MA. Le peptide Aβ provient d’une protéine précurseur appelée Amyloid Precursor Protein (APP) qui est clivée d’abord par l’enzyme β-sécrétase produisant le fragment C-terminal C99, lui-même clivé par la γ-sécrétase pour produire le peptide Aβ. Lors de ma thèse, j’ai cherché à montrer par les différentes approches ci-dessous que le C99, indépendamment de la toxicité induite par l’Aβ, était capable d’initier certains phénotypes pathologiques observés dans la MA.1- Les souris 3xTgAD (APPswe, TauP301L, PS1M146V) générées par le Dr LaFerla développent tardivement des plaques séniles et des dégénérescences neurofibrillaires. Elles présentent également des déficits cognitifs et synaptiques plus précoces associés à un dépôt intracellulaire d’Aβ. Nous avons développé au laboratoire une nouvelle lignée de souris double transgénique (2xTgAD, APPswe, TauP301L) qui présentent la même accumulation du C99 que les souris 3xTgAD sans aucune production d’Aβ détectable. J’ai pu montrer dans mon premier article en premier auteur que les souris 2xTgAD présentaient des altérations comportementales et synaptiques semblables aux 3xTgAD, suggérant que ces anomalies sont induites par le C99 et non par l’Aβ.2- Afin de nous focaliser sur le fragment C99, nous avons mis au point au laboratoire un nouveau modèle basé sur l’injection intra cérébro ventriculaire d’un Adéno Virus Associé (AAV) chez les souris nouveau-nées permettant la surexpression neuronale du C99 toute la vie de l’animal. Durant ma thèse, j’ai caractérisé ce nouveau modèle au niveau biochimique et comportemental. Puisque ces souris produisent aussi de l’Aβ via le clivage du fragment C99 par la γ-sécrétase endogène, nous avons utilisé un inhibiteur de la γ-sécrétase (ELND006), nous permettant de discriminer entre la toxicité induite par le fragment C99 et celle provoquée par le peptide Aβ. Ainsi dans l’article Lauritzen et al., 2016, j’ai pu contribuer à démontrer grâce au modèle AAV-C99 l’implication du fragment dans l’avènement des dysfonctions lysosomiales et autophagiques typiques de la MA.3- En troisième lieu, j’ai généré lors de ma thèse d’autres outils permettant de se focaliser sur les mécanismes biochimiques de l’effet pathologique du C99, dont des constructions plasmidiques qui permettent la surexpression de formes mutées du C99 (C99G33L et C99G29L/G33L) favorisant sa dimérisation. Ces outils en particulier ont permis de mettre en évidence, dans un article en soumission, la présence dans les exosomes du C99 à la fois sous forme monomérique et oligomérique in vitro et in vivo. En conclusion, l’ensemble de mes résultats met en évidence une implication importante du fragment C99 dans l’apparition de différents phénotypes pathologiques de la MA. Ces données peuvent s’avérer cruciales pour le développement d’un traitement thérapeutique de la MA
Alzheimer’s disease (AD), the most frequent form of dementia, is a neurodegenerative disease associated with memory loss but also psychological symptoms such as depression and apathy. AD is histologically characterized by both the extracellular aggregation of the amyloid beta (Aβ) peptide in senile plaques, and the increased phosphorylation of the Tau protein leading to intracellular neurofibrillary tangles and neurodegeneration. In the amyloid hypothesis, the Abeta accumulation is responsible for the emergence of AD phenotypes. This peptide originates from the Amyloid Precursor Protein (APP), first cleaved by the beta-secretase producing the carboxy-terminal fragment C99, which then is processed by the gamma-secretase leading to Abeta accumulation. Thanks to different approaches, I’m showing in this work that the C99 fragment is able to induce AD phenotypes independently of Abeta toxicity.1- Generated by Dr Laferla’s team, the 3xTgAD mice (APPswe, TauP301L, PS1M146V) develop early cognitive deficits and synaptic dysfunctions associated with intracellular Abeta deposition, followed with the emergence of senile plaques and neurofibrillary tangles at late age. We produced a new transgenic line (2xTgAD: APPswe, TauP301L) which show the same C99 accumulation as 3xTg mice, but no detectable Abeta. I demonstrated, in my 1st author article, that 2xTgAD mice develop behavior and synaptic alterations similarly to 3xTgAD mice, suggesting that those deficits are induced by C99, and not Abeta accumulation.2- We developed another AD mouse model based on intracerebroventricular injection of an adeno-associated virus allowing neuronal overexpression of the C99 fragment all lifelong. In my PhD, I caracterised the anatomical, biochemical and behavior phenotypes of this AAV-C99 model. Abeta production is detected from gamma-secretase cleavage of the overexpressed C99. As such, we used a gamma-secretase inhibitor (ELND006) to discriminate between Abeta and C99 toxicity. Thanks to this model and treatment, I helped to demonstrate in Lauritzen and al., 2016, that C99 contributes to lysosomal and autophagic dysfonctions in AD.3- Lastly, I generated other tools to focus on biochemical mechanisms of C99 pathological effects. I produced plasmidic constructions inducing overexpression of mutated forms of C99 (C99G33L et C99G29L/G33L) enhancing its dimerization. Those put forward, in a recently submitted article, the presence of C99 in exosomes in both monomeric and oligomeric forms in vitro and in vivo.The above results suggest that C99 is involved in the early emergence of some important AD phenotypes. These data could be extremely meaningful for the current developing of an AD treatment

Cette étude a mesuré l'étendue et le succès des variations comportementales du système d'accouplement chez le phoque gris male. Elle a été conduite sur l'île de Sable, Canada, pendant 6 saisons de reproduction. L'étude a révélé des variations comportementales plus importantes que précédemment documenté. Le succès a été évalué pour deux tactiques d'accouplement. La tactique principale (dite du conjoint) a peu de succès mais elle s'avère plus performante que la tactique alternative (opportuniste). Quelques jeunes mâles utilisent la tactique principale et d'autres plus âges à la fois la tactique principale et celle alternative. Les mâles 'conjoints' sont plus corpulents, disposent de plus de réserves énergétiques et prolongent leur reproduction, suggérant que l'état est plus important que l'âge dans la détermination de la performance. Les tactiques alternatives d'accouplement pourraient avoir d'importantes dans le schéma des flux géniques et de la sélection sexuelle
This study has measured the extent and success of behavioural variation in the mating system of the grey seal. The study was conducted on Sable Island, Canada during 6 breeding seasons. The study revealed much greater variation in behaviour than previously recognised. The success of two mating tactics was measured. Although the principal tactic (i. E. Consort) revealed low success it was higher than that of an alternative tactic. Some young males exhibited both primary and alternative tactics. Consort males were larger and arrived with absolutely more energy reserves and sustained breeding for longer suggesting that state was more important than age in determining performance. Alternative mating tactics may have important implications for the pattern of gene flow and for sexual selection