Literatura académica sobre el tema "Perturbation du rythme circadien"

RésuméLes auteurs font une présentation générale des connaissances sur les troubles des rythmes circadiens dans la dépression et en proposent une synthèse. Ils soulignent d’abord les difficultés méthodologiques de ces éludes: difficultés liées à la nécessité du recueil d’un nombre considérable de données et difficultés pour analyser ces données et vérifier que les différences observées correspondent bien é des cycles circadiens.Ils envisagent ensuite les troubles des phases, des taux moyens et des amplitudes. Les phases des cycles circadiens ont été beaucoup étudiées surtout après la proposition du concept d’avance de phase comme caractéristique propre de la dépression, qui avait été faite par Wehr en 1980. II semble actuellement que, plus qu’une avance de phase, ce qui caractérise la dépression c’est une désorganisation des phases. Les taux moyens sont souvent modifiés. Parlois diminués (mélatonine), parfois augmentés (cortisol). Les amplitudes des oscillations sont le plus souvent diminuées. Cette constatation, plus récente que les précédentes, semble être de première importance. Moins un rythme est ample, moins il est stable. Il est possible que désynchronisation et diminution d’amplitude soient deux manifestations d’une «faiblesse» des rythmes circadiens qui serait leur caractère principal dans la dépression.Ces anomalies n’existent pas que dans la dépression, mais c’est dans son cas qu’elles sont le plus manifestes. En général, elles disparaissent en période de rémission clinique. Pour expliquer ces perturbations, il semble qu’il faille envisager à la fois un trouble de la sensibilité aux synchroniseurs externes et un trouble des systèmes de contrôle interne des rythmes.

Le trouble bipolaire (TB) est une maladie psychiatrique multifactorielle à hérédité complexe faisant intervenir des facteurs de risque génétiques et environnementaux [1]. Parmi ces facteurs de risque, des anomalies des rythmes circadiens et du sommeil ont été mises en évidence dans les TB et témoignent de l’implication d’anomalies de l’horloge circadienne dans la physiopathologie du TB [2]. En effet, Il existe une littérature importante sur les anomalies circadiennes observées dans le TB (sommeil, rythmes veille/sommeil, chronotypes, perturbations circadiennes biologiques et comportementales, etc.). Ces anomalies sont présentes, non seulement en phase aiguë, mais aussi au cours des phases de stabilité de l’humeur (ou euthymiques) constituant ainsi des anomalies « trait » du TB [2]. Ainsi, l’exploration du sommeil et des rythmes circadiens chez des patients euthymiques avec TB par des mesures objectives (actigraphie) et subjectives (questionnaires) démontre que les patients présentent un sommeil plus long, de moins bonne qualité, avec retard important à l’endormissement, plus de réveils nocturnes et un retentissement diurne plus important que des témoins sains [3]. Par ailleurs, certains variants de gènes circadiens associés au TB peuvent s’associer chez les patients à des modifications particulières de ces rythmes circadiens. Ainsi, dans une étude pilote, il a été observé qu’un variant commun associé au TB du gène ASMT (codant pour l’une des deux enzymes de synthèse de la mélatonine) était associé à une modification des rythmes circadiens marquée par une période de sommeil allongée, une plus grande activité nocturne et une plus grande stabilité des rythmes [4]. Ces résultats intéressants soulignent l’intérêt de l’exploration des anomalies circadiennes du TB dans un but étiopathogénique et diagnostique, mais aussi possiblement thérapeutique.

IntroductionLe Trouble Bipolaire (TB) est une maladie récurrente sévère affectant 1 à 4 % de la population générale et débutant avant 21 ans pour la moitié des sujets [3]. Le TB est associé à des perturbations profondes des rythmes circadiens pendant et entre les épisodes. En phase de stabilité thymique, les patients apparaîssent hypersensibles aux perturbateurs des rythmes (décalage horaire, travail de nuit, post-partum), ont des cycles veille/sommeil perturbés et des troubles biochimiques (mélatonine, cortisol) [4]. les anomalies du sommeil précèdent fréquemment les rechutes et un caractère saisonnier des récurrences peut exister [2]. Le lithium (Li) est un traitement de référence du TB pour son efficacité dans la prévention des rechutes et du suicide [1]. Son action est mal connue mais il est démontré que le Li présente des effets circadiens stabilisateurs (allongement de la période des rythmes, pic de température maximale retardé, modification de la sensibilité à la lumière, etc.) [4]. Cependant, 70 à 80 % des patients traités présentent une rechute à deux ans après un épisode majeur [1]. Il apparaît donc indispensable d’identifier des marqueurs prédictifs de réponse au Li où les marqueurs circadiens apparaîssent être de bons candidats.MéthodeDeux études rétrospectives chez des patients traités par Li depuis au moins deux ans ont recherché des associations entre la réponse au Li (ALDA) et (1) le caractère saisonnier (DSM-IVTR, n = 128), et (2) des autoquestionnaires circadiens (n = 32) de somnolence diurne (Epworth), chronotype (Horne) et inventaire du type circadien (CTI).RésultatsLes patients excellent-répondeurs au Li, comparés aux non-répondeurs, présentent moins fréquemment un caractère saisonnier (p = 0,02), davantage de somnolences diurnes (p = 0,02), sont plus du matin (p = 0,02) et apparaîssent plus vigoureux dans leurs rythmes (p = 0,04).ConclusionCes résultats, bien que préliminaires, soulignent l’intérêt d’étudier les marqueurs circadiens de réponse au Li afin d’améliorer la prise en charge thérapeutique des patients.

Chez les mammifères femelles, une fertilité optimale repose sur la synchronisation des évènements neuroendocriniens et comportementaux régulant la fonction de reproduction. Pour cela, l’horloge circadienne principale, entrainée par l’alternance lumière/obscurité, rythme l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien. Ainsi, des cycles jour/nuit irréguliers, comme lors du travail en horaires décalés, peuvent altérer la fonction de reproduction et diminuer la fertilité, notamment chez les femmes. Ce travail de recherche visait à évaluer les effets de la perturbation du rythme circadien sur la fonction de reproduction féminine et à étudier les mécanismes neuroendocriniens sous-jacents. Chez la souris femelles, l’exposition à un décalage horaire chronique a entrainé une désynchronisation majeure du pic préovulatoire de LH, persistant plusieurs semaines. Cette altération était associée à une modification de la transmission de l’information journalière de l’horloge principale aux neurones à kisspeptine qui régulent la sécrétion de LH. De plus, la capacité reproductive des souris était diminuée, mais sans effet majeur sur le développement de leur descendance
In female mammals, optimal fertility relies on the synchronization of neuroendocrine and behavioral events regulating reproductive function. To this end, the circadian timing system, entrained by the light-dark cycle, sets the pace for the hypothalamic-pituitary-ovarian axis. Therefore, irregular light-dark cycles, such as those experienced in shift work, can disrupt reproductive function and compromise fertility, especially in women. This research aimed to assess the effects of circadian disruption on female reproductive function and investigate the underlying neuroendocrine mechanisms. In female mice, exposure to a light-based shift work model led to a major desynchronization of the preovulatory LH surge, which persisted for several weeks. This disruption was associated with altered transmission of daily signals from the master circadian clock to kisspeptin neurons, which regulate LH secretion. Additionally, reproductive outcomes in mice were affected, though without any major impact on offspring development

En 2007, le Centre International de Recherche sur le Cancer (CIRC) a classé le “travail de nuit entrainant une perturbation du rythme circadien” comme probablement cancérogène pour l'homme (groupe 2A) sur la base de preuves suffisantes chez l’animal mais limitées chez l'Homme. A ce jour, peu d’études se sont intéressées au rôle du travail de nuit et des gènes de l’horloge dans la survenue du cancer de la prostate. Dans ce contexte, nous avons étudié le rôle du travail de nuit, des gènes circadiens ainsi que leurs interactions dans le risque de cancer de la prostate, à partir des données d’EPICAP, étude cas-témoins réalisée en population générale), incluant 819 cas et 879 témoins. Un questionnaire standardisé a permis de recueillir des informations détaillées sur le travail de nuit, qu’il soit fixe ou rotatif. La réalisation d’un prélèvement biologique a permis un génotypage de l’ADN pour l’étude des gènes de l’horloge. Globalement, nous n’avons pas mis en évidence d’association entre le travail de nuit et le cancer de la prostate quelle que soit l'agressivité du cancer de la prostate, alors que nous avons observé une augmentation du risque chez les hommes ayant un chronotype du soir. Une durée d’exposition d’au moins 20 ans au travail de nuit fixe associée au cancer de la prostate agressif et de manière plus prononcée en combinaison avec des nuits de longue durée (en moyenne de plus de 10 heures par nuit) ou avec un nombre maximal de nuits consécutives supérieur à 6. Nous avons observé une association significative avec le cancer de la prostate pour les gènes NPAS2 et PER1, alors que seul le gène RORA était significatif pour les cancers agressifs. L’analyse de l’interaction entre les gènes de l’horloge et le travail de nuit dans le risque de survenue de cancer de la prostate a révélé des interactions significatives avec les gènes RBX1, CRY1, NPAS2 et PRKAG2. Les résultats de notre étude renforcent l'hypothèse d'un lien entre le travail de nuit en tant que facteur de perturbation du rythme circadien et le risque de cancer de la prostate et fournissent également de nouvelles preuves d'un lien potentiel avec les variants des gènes de l’horloge. Ces résultats, pourraient contribuer à l’identification de nouveaux facteurs de risque modifiables pour le cancer de la prostate pouvant être accessibles à la prévention. Des recherches plus approfondies aideront à mieux cerner les mécanismes biologiques impliquant les gènes circadiens dans le développement du cancer de la prostate ainsi que leurs interactions avec le travail de nuit
In 2007, the International Agency for Research on Cancer (IARC) classified "shift work leading to a disruption of circadian rhythm» as probably carcinogenic to humans (Group 2A) on the basis of sufficient evidence in animals but limited evidence in humans. To date, few studies have focused on the role of night work and clock genes in prostate cancer occurrence. In this context, we studied the role of night work, circadian genes and their interactions in prostate cancer risk, using data from EPICAP, a population-based case-control study, including 819 cases and 879 controls. A standardized questionnaire was used to collect detailed information on both fixed and rotating night work. Biological samples were also collected for DNA genotyping and for prostate cancer-clock genes association study. Overall, we did not find an association between night work and prostate cancer whatever the disease aggressiveness, while we observed an increased risk in men with an evening chronotype. At least 20 years of exposure to fixed night work was associated with aggressive prostate cancer and this was more stricken in combination with long nights (on average more than 10 hours per night shift) or more than 6 consecutive night shifts. We observed a significant association with prostate cancer for the clock genes NPAS2 and PER1, while only RORA was significant for aggressive cancers. We found significant interaction between clock genes and night work in the risk of prostate cancer for RBX1, CRY1, NPAS2 and PRKAG2. Our results provide support for the hypothesis that night work disrupting circadian rhythm could be associated with prostate cancer and they also provide new evidence of a potential link between clock genes variants and prostate cancer. These results may particularly contribute to the identification of new prostate cancer risk factors that could be modifiable and available for prevention. Further studies are warranted to better understand the biological mechanisms involving circadian genes in the development of prostate cancer and their interactions with night work

La lumière artificielle nocturne (LAN) masque les cycles naturels lumineux utilisés par les organismes pour synchroniser leurs rythmes biologiques avec l’environnement. En perturbant ces rythmes, LAN peut avoir de graves conséquences physiologiques. LAN touche fortement les environnements côtiers du fait de l’importante et croissante densité de population humaine. Cependant, malgré cette menace grandissante, les effets de LAN sur ces écosystèmes sont peu étudiés. L’huitre Crassostrea gigas est une espèce clé des environnements côtiers susceptible d’être exposée à LAN. Ce travail évalue les effets de LAN à des intensités faibles et realistes sur le rythme journalier comportemental et l’horloge interne de l’huitre en fonction de l’intensité, de la composition spectrale et de la modalité d’exposition. Par ailleurs, est aussi étudié l’impact de LAN sur la croissance coquillère et le microbiote branchial de l’huitre. Les résultats indiquent que LAN affecte le rythme journalier comportemental de C. gigas et son horloge moléculaire dès 0.1 lx avec les effets les plus forts en lumière bleue et les moins forts en lumière verte. De plus, cette étude suggère que couper les éclairages directs en milieu de nuit mais en présence d’éclairage indirect (« skyglow ») peut aggraver certains effets néfastes. Enfin, LAN diminue la croissance coquillère et entraine une dysbiose du microbiote branchial. Ces effets sont directement corrélés à la robustesse du rythme journalier
Artificial Light At Night (ALAN) masks natural light cycles used by organisms to synchronize their biological rhythm with the environment. By disrupting these rhythms, ALAN can have harmful physiological consequences. Coastal environments are largely affected by ALAN due to the high and growing human population density. However, despite this growing threat, ALAN effects on these ecosystems are poorly studied. The oyster Crassostrea gigas is a key species of these ecosystems likely exposed to ALAN. This work evaluates ALAN effects at low and realistic intensities on the oyster’s behavioral daily rhythm and on its internal clock according to its intensity, spectral composition and exposure modality. Furthermore, the impact of ALAN is also studied on the oyster’s shell growth and gill’s microbiota. Results show that ALAN affects the oyster behavioral daily rhythm and its molecular clock, suggesting a disruption of its functioning, strating from 0.1 lx with the strongest effects in blue light and the least strong in green light. In addition, this study suggests that cutting off direct lighting in the middle of the night but in the presence of skyglow could increase harmful effects. Finally, ALAN reduces shell growth and leads to dysbiosis of the gill’s microbiota. These adverse effects are directly correlated with the daily rhythm robustness

Les rythmes biologiques constituent une propriété fondamentale de la vie, permettant aux organismes d’appréhender leur environnement et d’en anticiper les changements. Ces rythmes possèdent une double origine : une horloge moléculaire génère ces rythmes, qui sont ensuite synchronisés par des facteurs environnementaux. Si les organismes terrestres sont essentiellement soumis au rythme d’alternance jour/nuit, les espèces marines côtières et estuariennes occupent un biotope plus changeant encore : ils sont en effet également confrontés au rythme des marées. Pourtant, leurs rythmes biologiques sont à ce jour encore mal connus et les mécanismes moléculaires de(s) (l’) horloge(s) sous-jacente(s) ne sont pas caractérisés. Parallèlement, les efflorescences d’algues toxiques, en constante augmentation depuis 1970, constituent un problème écologique majeur, tant local qu’international. Les objectifs du présent travail consistaient à caractériser les rythmes de référence de l’huître Crassostrea gigas et d’en déterminer l’origine (moléculaire, zeitgebers). Il s’agissait ensuite d’étudier les perturbations potentielles de ces rythmes par l’algue toxique Alexandrium minutum, qui produit des toxines paralytiques et est régulièrement présente dans de nombreuses mers du globe. Les travaux réalisés ont permis de mettre en évidence l’existence d’un rythme d’activité valvaire circadien, faible et dual, et n’a pas permis de supporter l’hypothèse de l’existence d’une horloge circatidale. Nous avons formulé l’hypothèse que, chez C. gigas, le rythme tidal est soit d’origine exogène, soit produit par l’horloge circadienne synchronisée par les marées. Les analyses moléculaires réalisées sur le gène circadien cryptochrome dans le muscle adducteur - effecteur du mouvement des valves - ont montré que ce gène oscille à une fréquence tidale dans le muscle strié, favorisant notre seconde hypothèse. Par ailleurs, au-delà des gènes de l’horloge, l’algue A. minutum réprime l’expression de gènes impliqués dans différentes voies métaboliques importantes : la lutte contre le stress oxydant (cat, gpx), la respiration mitochondriale (cox1), l’immunité (ilk), la détoxification (mdr). Finalement nos analyses ont permis de mettre en évidence un impact génotoxique d’A. minutum chez C. gigas
Biological rhythms constitute a fundamental property of life, allowing organisms to anticipate and adapt to their changing environment. These rhythms present a double origin: they are generated by a molecular clock and synchronized by environmental cues. Whereas terrestrial organisms are mainly subjected to day/night alternation, coastal and estuarine marine species inhabit an even more cycling biotope. They are indeed also submitted to tides. Nevertheless, biological rhythms in marine species are still unrecognized and molecular mechanisms of the underlying oscillator(s) are to date not determined. At the same time, toxic algae blooms are increasing since the 1970s and represent a major ecological concern, both at local and international levels. An objective of the present work was the characterization of biological rhythms in the oyster Crassotrea gigas and of their origin (molecular mechanism, zeitgebers). Furthermore, the work was designed to study the potential disruption of these rhythms by the toxic algal of worldwide distribution Alexandrium minutum, which produces paralytic toxins. The present results show the existence of a weak and dual circadian rhythm of valve activity in the oyster, and do not provide evidence for the existence of any circatidal clock. We suggested that, in the oyster C. gigas, the tidal rhythm could either be generated exogenously or endogenously by the tidally-synchronized circadian clock. Molecular analyses performed on the circadian gene cryptochrome in the adductor muscle of oyster, the effector of valve movements, revealed that Cgcry oscillates at tidal frequency in the striated muscle. This result supports our second hypothesis. Furthermore, A. minutum represses the expression of genes involved in key metabolic pathways: struggle against oxidative stress (cat, gpx), mitochondrial respiration (cox1), immunity (ilk), detoxification (mdr). Moreover, A. minutum impacts C. gigas at DNA level, being thus genotoxic

Contexte : L'incidence du cancer du sein est en constante augmentation. La modernisation rapide des sociétés et le marché du travail ont entraîné une exposition accrue à la lumière artificielle nocturne (LAN) et au travail de nuit. Ces facteurs contribuent à la perturbation du rythme circadien, un facteur de risque potentiel pour les cancers hormono-dépendants comme le cancer du sein. La littérature sur le travail de nuit, la LAN extérieure et le risque de cancer du sein reste incohérente en raison des différences entre les méthodes d'évaluation de l'exposition et la prise en compte des facteurs de confusion. Cette thèse vise à étudier le rôle de l'exposition environnementale à la LAN et celui du travail de nuit sur le risque de cancer du sein en tenant compte des facteurs de confusion potentiels, à partir d’études en France.Méthodes : L'association entre la LAN extérieure et le risque de cancer du sein a été étudiée dans l’étude cas-témoins en population, CECILE (1185 cas et 1218 témoins), et dans l’étude cas-témoins nichée dans la cohorte prospective E3N-Générations (5222 cas et 5222 témoins). L'exposition à la LAN extérieure a été évaluée à l'aide d'images satellite du programme américain de satellites météorologiques (Defense Meteorological Satellite Program). L'association entre le travail de nuit et le cancer du sein a été étudiée dans l'étude C3-Nuit, une étude cas-témoins nichée dans la cohorte CONSTANCES (671 cas et 1016 témoins). Une évaluation détaillée de l'exposition au travail de nuit a été réalisée à partir de l'historique professionnel. Des modèles de régression logistique ont été utilisés pour obtenir les estimations de risque, en tenant compte des principaux facteurs de confusion comme la pollution de l’air ou la proximité d’espaces verts (indice de végétation normalisé : Normalized Difference Vegetation Index).Résultats : Dans l'étude CECILE et dans la cohorte E3N-générations, nous avons observé des odds ratios légèrement élevés de cancer du sein associés à l'exposition à la LAN extérieure qui persistaient après ajustement sur les co-expositions environnementales. Ces deux études suggèrent que le risque de cancer du sein lié à la LAN serait plus élevé chez les femmes ménopausées que chez celles en pré-ménopause. Une association plus marquée pour le sous-type de cancer du sein HER2+ a été observée dans l'étude CECILE. Dans l'étude C3-Nuit, aucune association entre le travail de nuit et le risque de cancer du sein n'a été observée globalement, mais les estimations de risque étaient plus élevées chez les femmes travaillant en horaires de nuit alternants. Les associations étaient plus prononcées chez les femmes ménopausées que chez les femmes pré-ménopausées, chez celles qui avaient un chronotype du matin par rapport à celles ayant un chronotype du soir ou neutre, et chez celles qui avaient commencé à travailler de nuit avant leur première grossesse.Conclusion : Les résultats de cette thèse suggèrent que l'exposition à la LAN extérieure et au travail de nuit, particulièrement en travail alternant, pourraient contribuer au risque de cancer du sein, soutenant l’hypothèse d’un effet des perturbations du ryhtme circadien sur le risque de cancer du sein. Cependant, les limites méthodologiques, les erreurs de classement sur l’exposition, d’éventuels effets de confusion résiduels ont pu affecter la validité des associations observées. Ces résultats nécessitent confirmation par de futures études utilisant des méthodes avancées d’évaluation de l’exposition
Background: The incidence of breast cancer is increasing and is projected to continue rising. Rapid modernization and growth in the global workforce have increased exposure to artificial light at night (LAN) and night shift work. These factors contribute to circadian disruption, a potential risk factor for hormone-dependent cancers, including breast cancer. Directly assessing circadian disruption through biomarkers like melatonin in large-scale epidemiological studies is resource-intensive and time-consuming. Existing literature on night shift work, outdoor LAN, and breast cancer risk remains inconsistent due to variations in exposure assessment methods and inadequate adjustment for confounders. This thesis aims to investigate the role of environmental exposure to outdoor LAN and night shift work in breast cancer risk in the French population.Methods: Three epidemiological studies were utilized to achieve the objectives. The association of outdoor LAN and breast cancer risk was studied using a population-based case-control study, CECILE (1185 cases and 1218 controls), and a nested case-control study within the prospective E3N-Generations cohort (5222 cases and 5222 controls). Outdoor LAN exposure was assessed using satellite images from the Defense Meteorological Satellite Program. The association between night shift work and breast cancer risk was studied using C3-Nuit, a nested case-control study within the CONSTANCES cohort (671 cases and 1016 controls). A detailed assessment of exposure to night shift work was conducted using a comprehensive questionnaire on occupational history.).Logistic regression models were used to obtain risk estimates adjusting for important confounders, including environmental exposure such as air pollution and residential greenness (Normalized Difference Vegetation IndexResults: In the CECILE study and the E3N-Generations cohort, we found slightly increased odds ratios (ORs) of breast cancer associated with exposure to outdoor LAN that persisted after adjustment for environmental co-exposures. Both studies suggested a potential increased risk for post-menopausal women, while a stronger association for the HER2+ cancer subtype was found in the CECILE Study.In the C3-nuit study, no clear association between night shift work and breast cancer risk was seen overall, but the ORs for breast cancer were increased among women working alternating night shifts. The associations were more pronounced among post-menopausal women than premenopausal women, those with morning chronotypes compared to evening or neutral chronotypes, and those who started night work before their first pregnancy.Conclusions: The findings from this thesis suggest that both exposure to outdoor LAN and night shift work, particularly alternating night shift work, potentially contribute to breast cancer risk, supporting the hypothesis of the role of circadian disruption in breast cancer. However, methodological limitations, exposure misclassification, potential selection bias, and residual confounding may undermine the validity of the observed associations. These findings warrant confirmation through future studies with refined methodologies

Les rythmes circadiens permettent aux êtres vivants d’anticiper les changements environnementaux journaliers et se traduisent par une régulation rythmique des processus physiologiques. De plus en plus de récepteurs nucléaires présentent une expression circadienne, ce sont des facteurs de transcription dont l’activité est modulée par la fixation d’un ligand spécifique et qui jouent un rôle important au cours du développement et/ou dans de nombreuses fonctions physiologiques. Durant cette thèse, nous avons analysé 4 récepteurs nucléaires qui ont un rôle important dans la physiologie : rev-erbaet b, ppara et erb. Nous avons ainsi montré qu’ils avaient différentes connexions avec les rythmes circadiens. Rev-erba et b, des gènes de l’oscillateur, ppara, un gène de l’horloge périphérique du foie et enfin erb un gène contrôlé par l'horloge (CCG). Cette étude renforce l’hypothèse quant à la place de cette famille en tant que lien entre les fonctions physiologiques et les horloges
The circadian rhythm allow organisms to anticipate and to adapt themselves to daily changes on their environments and lead to rhythmic regulation of many physiological processes. More and more nuclear receptor have a circadian expression. They are a transcription factor which their activity is ligand specific binding and they play an important role in the development and/or in a lot of physiologic functions. In this thesis, we want to analyse 4 nuclear receptor which have an important role in the physiology rev-erba and b, ppara and erb. We have shown that there is differents connexion with the circadian rhythm, rev-erba and b are un master gene, ppara a peripheral circadian gene and erb a clock controlled gene (CCG). These study support the hypothese that this familly could be bind physiologic functions and clock

Chez les mammifères femelles, la fonction reproductive dépend à la fois d’une horloge biologique synchronisée par le cycle lumière/obscurité et par un équilibre entre le rétrocontrôle négatif et positif des œstrogènes, dont les concentrations varient en fonction de la maturation folliculaire. Chez les femmes, un nombre croissant d’études signalent un impact négatif des environnements chronodisruptifs, comme le travail posté / de nuit, sur la fertilité. Les objectifs de mon travail étaient d’étudier les effets d’un décalage de phase unique ou chronique sur les cycles reproducteurs de souris (C57BL/6J) femelles adultes. Dans ce but j’ai 1) mis au point un modèle de suivi longitudinal (sur plusieurs mois) de la sécrétion de LH le jour du proestrus sur des individus uniques ; 2) analysé les effets d’une avance ou d’un retard de phase unique (10h) sur les cycles estriens et l’occurrence du pic préovulatoire de LH ; 3) analysé les effets d’avance/retard de phases chroniques (jusqu’à 9 mois) sur les cycles estriens, le pic préovulatoire de LH et la fertilité ; 4) mis au point d’injection intra-cérébro-ventriculaire (ICV) de peptides associée au suivi individuel de LH afin de proposer des méthodes de resynchronisation du pic préovulatoire de LH chez des souris soumises à des déphasages. Mes travaux montrent qu’une avance ou un retard de phase unique perturbe peu le cycle reproducteur des souris femelles jeunes tandis qu’un décalage chronique altère fortement à la fois la régularité des cycles estriens, la sécrétion préovulatoire de LH et la fertilité. Ces données fondamentales démontrent un impact négatif de la perturbation chronique des cycles journaliers sur l'axe reproducteur des souris femelles. Une extrapolation de nos données fondamentales chez la femme, notamment dans un contexte de travail posté, est à l’heure actuelle prématurée. Cependant, au vu de nos résultats, une étude prospective chez la femme est indispensable
In female mammals, cycles in reproductive function depend on both a biological clock synchronized to the light/dark cycle, and a balance between the negative and positive feedbacks of estradiol which concentration varies during ovary maturation. In women, studies report that chronodisruptive environments, notably those experienced in shiftwork conditions, may impair fertility and gestational success. The objective of this study was to explore, in female mice, the effects of shifted light/dark cycles on both the robustness of the estrous cycles and the timing of the preovulatory luteinizing hormone (LH) surge, two hallmarks of mammalian reproductive health. When mice were exposed to a single 10 h-phase advance or 10 h-phase delay, the occurrence and timing of the LH surge and estrous cyclicity were recovered at the third estrous cycle. By contrast, when mice were exposed to a chronic shift (successive rotations of 10 h-phase advance for 3 days followed by 10 h-phase delay for 4 days), they exhibited a severely impaired reproductive activity. Most mice had no preovulatory LH surge already at the beginning of the chronic shift. Furthermore, the gestational success of mice exposed to a chronic shift was reduced since the number of pups was two times lower in shifted as compared to control mice. In conclusion, this study reports that female mice exposure to a single-phase shift has minor reproductive effects whereas exposure to chronically disrupted light/dark cycles markedly impairs the preovulatory LH surge occurrence, leading to reduced fertility

De nombreuses variables impliquées dans la performance motrice décrivent un hme circadien et peuvent contribuer au fait que la force développée par le muscle semble présenter, elle aussi, un hme circadien. D'une présentation détaillée des éléments de chronobiologie et de physiologie neuromusculaire, il ressort que la force musculaire, notamment aux membres supérieurs, est plus importante dans l'après-midi, En revanche aucun consensus n'a pu être dégagé quant aux variations circadiennes de l'activation musculaire. Dans le cadre de cette étude nous avons analysé les variations circadiennes des capacités d'activation et de développement de force des muscles des membres inférieurs, sollicités en conditions non seulement maximales mais aussi sous maximales, réflexes et volontaires. La fatigabilité de ces muscles, fortement soumis au cours de la journée, à des activités soutenues de maintien postural et locomotrices est également évaluée par analyse spectrale d'électromyogrammes de surfa-ce. Cette étude confirme, pour ces muscles du membre inférieur, les plus grandes forces développées le soir malgré des capacités d'activation maximale équivalentes. Cette plus grande efficacité neuromusculaire (ENM) a pu être confirmée dans chacune des modalités de contraction testées : volontaires ou induites. Par ailleurs, les plus grandes différences circadiennes sont rencontrées en conditions sous-maximales, notamment dans la situation physiologique que représente le réflexe à l'étirement et en particulier sur les muscles lents. Ce contexte d'analyse des variations circadiennes de l'ENM a permis la mise au point d'un protocole d'étude complexe pour évaluer de nombreux paramètres neuromécaniques, en conditions sous maximales et maximales, réflexes et volontaires.

Chez la majorité des organismes vivants, depuis certaines bactéries, jusqu’aux mammifères, de nombreux processus biologiques sont rythmés, comme par exemple l’alternance veille sommeil, ou encore le cycle d’hibernation. Le contrôle de ces rythmes biologiques est effectué grâce à des horloges biologiques, qui sont dans certains cas des oscillateurs auto-entretenus programmés génétiquement. Les oscillateurs biologiques dont la période est de proche de 24h sont dits circadiens. La cyanobactérie Synechoccocus elongatus sp. PCC7942 est l’un des plus simples organismes possédant cette horloge circadienne. Malgré la division cellulaire (jusqu’à 3 divisions par cycle), l’oscillation circadienne persiste au sein d’une population. De plus, des mesures faites sur cellules individuelles montrent la persistance de l’oscillateur circadien avec un temps de corrélation de plusieurs mois. Nous nous intéressons ainsi à l’origine de la robustesse de l’oscillateur : comment conserver une oscillation aussi stable malgré les sources de bruits (fluctuations internes et environnementales) auxquelles est soumis le réseau génétique ? Une telle stabilité pourrait être intrinsèque à l’oscillateur, ou alors être due à une interaction entre oscillateurs. Notre étude s’intéresse à la 2ème hypothèse ; ainsi, nous avons cherché l’existence potentielle d’un couplage entre 2 populations d’oscillateurs circadiens. Pour accéder à l’oscillation de l’horloge circadienne, nous avons utilisé une souche sauvage dans laquelle a été introduit le gène rapporteur de la luciférase. La souche mutée ainsi obtenue va présenter une luminescence oscillante, traduisant l’expression de la luciférase sous le contrôle du promoteur correspondant. Les souches mutées et non mutées ont une activité génétique régulée par l’horloge circadienne. L’interaction est étudiée en réalisant des mélanges de deux populations -souche mutante +souche sauvage- de cyanobactéries ayant initialement des phases d’oscillation différentes, avec un rapport de concentration 1:20. L’évolution temporelle de la bioluminescence donne ainsi accès à l’oscillation circadienne de la population minoritaire. Les éventuels effets du couplage sont analysés en étudiant la phase d’oscillation de la population minoritaire. Notre étude a montré qu’après une quarantaine de jours d’interaction potentielle, la phase d’oscillation des minoritaires n’est pas affectée de façon significative par la présence d’oscillateurs ayant une autre phase initiale. Au vu de ces résultats, nous avons établi un modèle théorique de couplage afin de majorer l’éventuel couplage entre oscillateurs cyanobactériens. Notre modèle est principalement décrit par le modèle de Kuramoto, qui donne une description pertinente de nombreux oscillateurs biologiques. Des simulations numériques ont montré qu’il était possible de faire des hypothèses simplificatrices concernant la forme des distributions de phase au sein de chacune des populations en interaction. Ainsi, nous avons établi une relation simple entre le changement de phase, et la constante de couplage. En tenant compte des incertitudes sur la phase calculée expérimentalement, nous estimons une borne supérieure de la constante de couplage entre oscillateurs cyanobactériens
The circadian clock is a self-sustained biological clock that can be found in many organisms such as mammals, insects, plants, and even cyanobacteria. This rhythm allows living organisms to coordinate their metabolic and behavioural activities with the Earth’s daily rotation. The free-running period of this clock is close to 24h h. The cyanobacteria Synechococcus elongatus sp. PCC7942 is the simplest organism that has this circadian clock. And in spite of cellular division (up to 3 divisions per 24 h), the oscillations persist among a population of bacteria. Moreover, single-cell experiments showed that the oscillations were persisting with a correlation time of several months. We thus raised the question of the origin of such a robust oscillator. Indeed, the cyanobacteria are submitted to various sources of noise, and in spite of these fluctuations, the oscillations remain robust. We therefore investigate the potential coupling between oscillators, which could reinforce the stability of oscillations. By using strains carrying a luciferase reporter, we access to the circadian clock of cyanobacteria. We also used a theoretical model of week interaction between oscillators, this model taking into account the phase diffusion of oscillations. By confronting experimental measures with numerical simulations, we managed to estimate an upper limit to the potential coupling strength between oscillators. By comparing the phase diffusion constant with the coupling strength, we showed that the robustness of the circadian clock of cyanobacteria is a built-in property