Literatura académica sobre el tema "Nucléotides – Synthèse (chimie)"

Ce mémoire est consacré à la préparation de composés organofluorés. En particulier sont reportées des nouvelles voies de synthèses d’analogues de phosphates et phosphonates comportant une fonction difluorométhylphosphonate. Le premier chapitre d’introduction générale rappelle l’importance des phosphates dans le monde du vivant. L’emploi de difluorométhylphosphonates comme analogues stables en milieu physiologique est mis en évidence. Les différentes méthodes de synthèse de difluorophosphonates sont ensuite exposées et regroupés par catégories. Il est souligné les difficultés rencontrées dans les différentes approches, limitant souvent l’application de ces stratégies. Le troisième chapitre expose les nouvelles voies de synthèses de difluorophosphonates évitant les hydrohalofluorocarbures (HCFC). Sont reportées les préparations d’oméga-hydroxy-difluorométhylphopshonates par des réactions d’ouverture de cycles (oxacycles, lactones, sulfates cyclique) par l’anion phosphonodifluorométhyle. Une partie du travail est consacrée aux réactions d’addition radicalaires faisant intervenir le radical phosphonodifluorométhyle. Le dernier chapitre est consacré à la préparation d’inhibiteurs d’enzymes et à l’évaluation de leurs activités. L’objectif principal étant de produire des inhibiteurs de Thymidine phosphorylase (TPase), enzyme impliquée dans l’angiogénèse tumorale
This thesis is devoted to the preparation of fluorinated compounds. In particular are reported new synthetic pathways analogues of phosphates and phosphonates with a difluorométhylphosphonate function. The first introductory chapter points out the general importance of phosphates in the living world. The use of the difluoromethylphosphonates as stable mimic of phosphate in physiological medium is highlighted. The various methods of difluorophosphonates synthesis are then displayed and grouped by categories. It highlighted the difficulties encountered in the different approaches, often limiting the application of these strategies. The third chapter discusses new ways of syntheses difluorophosphonates avoiding hydrohalofluorocarbures (HCFCs). Are reported the preparations of omega-hydroxy-difluoromethylphopshonates by ring opening reactions with the phosphonodifluoromethylanion. The reaction is performed with oxacycles, lactones, and cyclic sulfates. Some work is also devoted to radical addition reactions involving the radical phosphonodifluoromethyle. The last chapter is devoted to the preparation of enzyme inhibitors and evaluation of their activities. The main objective is to produce inhibitors of thymidine phosphorylase (TPase), an enzyme involved in tumor angiogenesis

Cette thèse relève de la problématique globale de synthèse de molécules phosphorées et en particulier de nucléotides et de leurs analogues (dérivés polyphosphorylés, liponucléotides, glyconucléotides...). En effet, ces dérivés qu’ils soient endogènes ou synthétiques, sont largement utilisés comme outils biologiques. Certains de ces composés présentent également un fort potentiel thérapeutique en particulier dans le domaine des agents antiviraux ou antitumoraux. La préparation de ces composés polyphosphorylés demeure un challenge technologique du fait de rendements de synthèse faibles et des multiples étapes de purification longues et fastidieuses.L’objectif fondamental de ce manuscrit réside dans la mise au point de nouvelles méthodologies de synthèses efficaces et/ou éco-responsable de dérivés nucléotidiques. Le premier chapitre de ce manuscrit correspond à présentation non exhaustive des méthodes de synthèse décrites dans la littérature, en soulignant leurs atouts et inconvénients. Le deuxième chapitre concerne la mise au point d’une méthodologie de synthèse supportée de nucléotides et d’analogues nucléotidiques en série adénosine. Enfin, le dernier chapitre, une seconde méthodologie inédite et éco-responsable est rapportée faisant appelle à une stratégie de synthèse sans solvant
This thesis relates to the global problem of the synthesis of phosphorylated biomolecules, and in particular of nucleotides and their analogues (polyphosphorylated derivatives, liponucleotides, glyconucleotides…). Indeed, these derivatives, whether endogenous or synthetic, are widely used as biological tools. Some of these compounds also exhibit strong therapeutic potential, in particular in the field of antiviral or antitumor agents. The preparation of these polyphosphorylated derivatives however remains a technological challenge owing to the multiple tedious and expensive purification steps, often leading to modest to low yields.The primary objective of this work, lies in the development of new, efficient and/or eco-responsible synthetic methodologies of nucleotides derivatives. The first chapter of this manuscript corresponds to a non-exhaustive presentation of the methods described in the literature for the synthesis of various nucleotides, emphasizing their advantages and drawbacks. The second chapter concerns the development of a supported synthesis methodology of nucleotides and nucleotide analogues in the adenosine series. Finally, the last chapter describes a second new and eco-responsible methodology using a solvent-free approach

La ribonucleotide reductase (rnr) est l'enzyme qui catalyse la reduction des ribonucleotides en desoxyribonucleotides. En raison de son role fondamental dans la synthese de l'adn, cette enzyme est une cible cle de la recherche de nouveaux agents antitumoraux. Dans le but d'inhiber cette enzyme nous avons synthetise des analogues de substrats. Nous avons synthetise et etudie les proprietes des premiers nucleosides thionitrites, les 2'-desoxy-2'-s-nitroso-uridine et -cytidine. Nous avons demontre que ces thionitrites liberent du monoxyde d'azote (no) qui est un inhibiteur de la ribonucleotide reductase. La synthese des thiols nucleosidiques a ete mise a profit pour preparer et obtenir de nouveaux derives thioethers qui pourraient presenter des proprietes alkylantes. La protection de la fonction thiol sous forme de disulfure mixte a ete etudiee et a permis de realiser la synthese de composes diphosphates. Les premieres syntheses du disulfure de propyle et de 5'-o-diphosphate-2'-desoxyuridin-2'-yle et de la 5'-o-diphosphate-2'-desoxy-2'-mercaptouridine ont ainsi ete realisees. La synthese du thiol diphosphate a permis de demontrer son tres fort effet inhibiteur de la rnr d'escherichia coli et d'etudier en detail son mode d'action. Nous avons montre que la 5'-diphosphate-2'-desoxy-2'-mercaptouridine est un inhibiteur suicide remarquable et que l'inactivation procede par la reduction du radical tyrosinyle de la rnr. La disparition du radical tyrosinyle s'accompagne de la formation d'une nouvelle espece radicalaire detectee en spectrometrie de rpe et il s'agirait d'un radical perthiyle situe sur une cysteine de l'enzyme. Ce resultat constitue la deuxieme detection directe d'un radical perthiyle situe sur une proteine

Les dérivés du tétrahydrofolate (THF), plus connus sous le nom de folate(s) ou vitamine B9, sont des cofacteurs indispensables au métabolisme cellulaire puisqu'ils sont à la base des réactions de transfert d'unités monocarbonées, regroupées sous le terme de "métabolisme C1". Chez tous les organismes, ces réactions sont impliquées dans des processus cellulaires clés comme la synthèse des nucléotides (purines, thymidylate), la synthèse de certains acides aminés (sérine, glycine, méthionine) et, indirectement, dans la synthèse de S-adénosylméthionine. Cette dernière constitue le donneur universel de groupements méthyles et intervient donc dans l'ensemble des réactions de méthylation. Les plantes, les champignons et certains micro-organismes possèdent la capacité de réaliser la synthèse de novo de THF alors que les animaux en sont incapables et sont contraints de puiser cette vitamine dans leur alimentation. Lors du développement de la plante, la capacité de synthèse du THF, le pool global et la nature des folates ainsi que la demande en unités C1 varient de façon importante. Pourtant, la littérature reste succincte en ce qui concerne les mécanismes qui permettent de contrôler l'homéostasie en folates en fonction des besoins fluctuants en unités C1 de la plante et sur la manière dont sont distribuées ces unités entre les différentes voies utilisatrices. Le travail réalisé dans le cadre de cette thèse a permis de mettre en évidence différents niveaux de régulation du métabolisme C1 permettant à la plante de répondre à une diminution du pool de folates. Ainsi, l'étude transcriptomique de la réponse de cellules d'Arabidopsis à un traitement par un antifolate, le méthotrexate, a révélé une absence de processus de compensation de la baisse de la quantité de folates puisque les gènes impliqués dans la synthèse, le transport et la dégradation du THF ne présentent pas de modification de leur expression. La régulation transcriptionnelle mise en place suite à une limitation en folates concerne un nombre restreint de gènes qui vont influencer la composition en dérivés du THF et non l'abondance de ce cofacteur vitaminique. En effet, alors qu'en situation physiologique le flux d'unités C1 alimente majoritairement les réactions de méthylation, il se trouve que le déficit en folates provoque une réorientation de ce flux vers la synthèse des nucléotides. La diminution des méthylations cellulaires en situation de déficit en folates a été illustrée lors de l'étude d'une méthyltransférase particulière qui intervient dans la synthèse des chlorophylles, la Mg-protoporphyrine IX méthyltransférase. Des feuilles de pois déficientes en folates présentent une forte diminution de l'index de méthylation qui se traduit par une régulation métabolique de l'activité de la Mg-protoporphyrine IX méthyltransférase, conduisant ainsi à une baisse de la synthèse des chlorophylles. Cette étude démontre que le statut en folates influence, via les réactions de méthylations, des processus physiologiques essentiels comme la biogenèse de l'appareil photosynthétique. Ce travail de thèse a également mis en évidence un mécanisme de régulation post-traductionnelle de la synthèse de méthionine en situation de carence en folates. Ce mécanisme consiste en un clivage protéolytique de l'extrémité N-terminale de la première enzyme dédiée à la synthèse de méthionine, la cystathionine γ-synthase. L'élimination de ce domaine régulateur de l'enzyme permet, par un mécanisme encore inconnu, d'accroître la biosynthèse de méthionine en situation de déficit en folates
Tetrahydrofolate (THF) derivatives, collectively termed folates or vitamin B9, are involved in almost all the metabolic processes that require the addition or removal of one-carbon units (C1 metabolism). C1-substituted folate coenzymes are thus involved in several major cellular processes, including the synthesis of nucleotides (purines and thymidylate) and amino acids (methionine, serine, glycine). Methionine serves as a methyl group donor through conversion to S-adenosylmethionine, the key biological methylating agent involved in dozens methyltransferase reactions. Plants, fungi and most micro-organisms are able to synthesize THF de novo whereas humans and animals in general lack this capacity and thus rely on dietary intake of vitamin B9. During plant development, the enzymatic capacity for THF synthesis, the pool of folates, and the demands for C1-units vary importantly. However, little is known about how folate homeostasis is controlled to match the supply of C1-units, and how C1-units are accurately distributed between the different anabolic routes. In this work, we identified different regulatory mechanisms that allow plants to respond to a limitation of the folate pool. First, we analyzed the genome-wide and metabolic response of Arabidopsis cells to folate depletion induced by the antifolate methotrexate. Surprisingly, no significant change in the expression of genes involved in cofactor synthesis, degradation or trafficking was observed. One major response to folate limitation concerned the composition of the cofactor pool. Thus, the transcriptional regulation of a limited number of genes coding enzymes manipulating C1-moieties in plastids was associated with a re-orientation of C1-units towards the synthesis of purines and thymidylate. These data suggest that the metabolic priority of Arabidopsis cells in response to folate limitation is to shuttle the available folate derivatives to the synthesis of nucleotides at the expense of methylation reactions. Second, because the efficiency of methylation reactions are likely affected by folate depletion, we investigated the relationships between the folate status, the methyl cycle activity, and the rate of chlorophyll synthesis, which relies at one step on a methylation reaction catalyzed by Mg protoporphyrin IX methyltransferase. Etiolated pea leaves treated with methotrexate displayed a reduced folate pool and a marked decrease in the methyl index. This resulted in a metabolic regulation (inhibition) of the Mg-protoporphyrin IX methyltransferase activity and to a decreased rate of chlorophyll synthesis. These results point out that an even moderate change in the folate status may affect essential physiological processes such as chloroplast biogenesis. Last, the analysis of Arabidopsis cells exposed to a long-term folate starvation revealed an original post-translational regulation of methionine synthesis. This process consists in the proteolytic cleavage of the N-terminal domain of cystathionine -synthase, the first specific enzyme for methionine synthesis. We suggest that an effector, to date unidentified, can modulate enzyme activity in vivo through an interaction with the N-terminal domain and that removal of this domain in folate-deficient cells can suppress this regulation

Les catalyseurs qui agissent comme bases de Lewis font l’objet d’un intérêt croissant du fait de leur capacité à promouvoir un grand nombre de transformations en synthèse organique. Plus précisément, depuis sa découverte à la fin des années 1960, la 4-(diméthylamino)pyridine (DMAP) a fait l’objet de nombreuses études et a été introduite pour accélérer la vitesse de diverses réactions dont l’acylation d’alcools tertiaires. La réactivité de ce dérivé se heurte parfois à des substrats particulièrement peu actifs conduisant à une conversion très lente en produits de réactions. Nous nous sommes intéressés dans un premier temps à la synthèse de triaminopyridines tricycliques, analogues puissant de la DMAP et à l’étude de leurs réactivités par la détermination des paramètres cinétiques de nucléophilicité N et thermodynamiques de basicité de Lewis. Dans un deuxième temps, nous avons préparé une nouvelle classe de dérivés chiraux de la DMAP dont la structure est incluse dans un squelette paracyclophanique. Parallèlement à ces travaux, nous avons utilisé la DMAP comme nouvelle sonde nucléophile qui a permis de comparer la réactivité d’ions aziridinium et azétidinium, en mesurant leur vitesse d’ouverture par spectrophotométrie UV-visible et RMN 1H. Finalement, la dernière partie de ces travaux de thèse a porté sur la conception et la synthèse de cages organocatalytiques. Ce type de dérivé pourrait encapsuler des substrats au sein de sa cavité et promouvoir des réactions chimiques de la même manière que les enzymes tout en s’affranchissant des problèmes d’utilisation de celles-ci tels qu’une stabilité limitée sous certaines conditions opératoires
Catalysts which act as Lewis bases show a growing interest because of their capacity to promote a significant number of transformations in organic synthesis. Specifically, since its discover at the end of the 1960’s, 4-(dimethylamino)pyridin (DMAP) has been studied and introduced to accelerate the rate of several reactions such as the acylation of tertiary alcohols. The reactivity of this derivative is sometimes limited with deactivated substrates leading to a very slow conversion in products. First, we were interested on the synthesis of tricyclic triaminopyridins, strong analogs of DMAP and their reactivity was studied with the determinations of kinetic N and Lewis parameters thermodynamic basicity. Secondly, we prepared a new class of chiral DMAP derivatives, the structure of which is included in a paracyclophanic backbone. In parallel to this work, we developed a new nucleophilic probe which was involved in the comparison of the reactivity of aziridinium and azetidinium towards nucleophiles, by measuring their ring opening rates by UV-visible and RMN 1H spectrophotometry. Finally, the last part of this pH. D. Work was about the design and the synthesis of organocatalytic cages. This kind of derivatives would encapsultate substrates within its cavity to promote chemical reactions like enzymes do, while avoiding their difficulties of use such as a limited stability under certain protocols

Dans le contexte prébiotique du " monde ARN ", les ribonucléotides sont considérés comme étant les premières espèces à avoir émergé sur Terre. En milieu aqueux, leur formation est défavorable thermodynamiquement. Les voies de synthèse de nucléotides décrites en phase homogène impliquent l'utilisation des molécules activées. En 1951, Bernal a introduit une autre voie de synthèse impliquant des surfaces minérales. Cependant, dans cette voie, les effets thermodynamique et/ou catalytique des surfaces minérales restent inexplorés. Dans le cadre de l'hypothèse de Bernal, notre travail présente pour la première fois une étude in-situ de la réactivité thermique des " briques élémentaires " des nucléotides adsorbés sur des surfaces minérales avec comme objectif de réaliser la synthèse des nucléotides sans activation chimique. Ce travail a montré dans un premier temps que les surfaces minérales sont capables de déclencher la formation de polyphosphates inorganiques à partir de monophosphates à des températures modérées. D'autre part, l'adsorption du ribose sur la surface de la silice a permis d'améliorer sa stabilisation thermique : alors qu'il est instable dès 90°C en milieux aqueux, il devient stable jusqu'à 200°C après adsorption sur la silice. Dans un deuxième temps, nous avons mis en évidence la formation de PRPP, un intermédiaire réactionnel très important, par co-adsorption du ribose avec du phosphate inorganique sur la surface de la silice. Enfin, on a pu montrer la glycosylation de l'adénine et la formation après co-adsorption de ses composants sur les deux surfaces minérales utilisées. Une étude préliminaire suggère même la possibilité de dimérisation des nucléotides
In the « RNA world» prebiotic scenario, ribonucleotide polymers are considered as the first biochemical species to have emerged. However, in aqueous solution, their formation through conventional mechanisms of condensation is thermodynamically forbidden. Several synthesis pathways of nucleotides have been described in aqueous solution; most often, they involve chemically activated molecules. Another pathway to nucleotides implies mineral surfaces, which have been considered in prebiotic processes at least since the work of Bernal in 1951. However, these studies have hardly tried to understand surface-molecule interactions and consequently, thermodynamic and/or catalytic effects of mineral surfaces are not well rationalized. In the context of Bernal's hypothesis, we present for the first time an in-situ study of the thermal reactivity of nucleotides “building blocks” adsorbed on mineral surfaces (amorphous silica, saponite) emphasizing the synthesis of nucleotides without chemical activation. In our work, we first show that mineral surfaces are able to trigger the formation of inorganic polyphosphates from monophosphates at moderate temperatures. On the other hand, adsorption of ribose on silica surface improves its thermal stabilization. While ribose decomposes at 90°C in aqueous solutions, it is stable up to 200°C on silica (in the presence of ZnCl2). Secondly, we have demonstrated the formation of PRPP, as important reaction intermediate, by co-adsorption of ribose and inorganic phosphate on the silica surface. Finally, we showed the glycosylation of adenine to adenosine and the formation of AMP (i.e. simultaneous glycosylation and phosphorylation) after co-adsorption of their components on both mineral surfaces employed. A preliminary study even suggests that nucleotide dimerisation can occur in the same conditions

Les sulfites cycliques sont utilisés dans certaines séries de composés organiques comme groupement protecteur et activateur de fonctions alcools. Dans le domaine de la chimie des sucres et des nucléosides, peu d'études ont concerné ce groupement, que ce soit sur le plan de la synthèse ou de la réactivité. Nous avons, dans ce mémoire, étudié le mode de formation de divers sulfites cycliques osidiques et évalué leur réactivité vis à vis de certaines entités nucléophiles Ainsi, à partir de divers méthyl glycosides , nous avons mis au point une méthode de synthèse régio-sélective de sulfites cycliques utilisant des dérivés dibutylstannylidènes(l). Ce mode de préparation permet de bloquer sélectivement un α-cis diol en présence d'autres fonctions alcools libres. Nous avons ensuite considéré le cycle sulfite en tant que groupement activateur de liaison C-0 et étudié leur réactivité vis à vis d'un nucléophile couramment utilisé en chimie des sucres: l'ion azoture (2). Cette nouvelle méthode d'introduction de la fonction azide, étendue à divers pentoses et hexoses de type furannique et pyrannique, nous a permis d'obtenir avec de bons rendements des α-azido-alcools de configuration trans. Nous avons également introduit le groupement cycle sulfite en C1-C2 de divers oses afin d'étudier la stéréosélectivité d'ouverture de ce cycle par certains nucléophiles et d'évaluer son intérêt dans les réactions de glycosilation (3). Ce nouveau groupement cyclique 1,2 stable se comporte comme un bon nucléofuge (4) et conduit à des azotures et benzoates de glycosyle α-hydroxylés en présence des ions azoture et benzoate. Ces sulfites cycliques 1,2 se sont révélés bien plus réactifs que les autres types de sulfites osidiques. La condensation de ces dérivés 1,2 avec des bases hétérocycliques azotés telles que l'uracile silylée conduit avec de bons' rendements à des nucléosides de configuration trans l' ,2' présentant un OH libre en position C-2. Ce procédé de fusion d'un cycle 1,2 avec une base nucléique activée constitue une nouvelle méthode de synthèse de nucléosides trans l' ,2' (5) (6). Nous avons appliqué ces méthodes à la synthèse d'un nouveau nucléoside am1ne de type D-xylopyrannique; précurseur d'analogues d'un inhibiteur des peptidyltransférases la gougérotine

L’ATP est l’agoniste naturel du récepteur P2Y11. Ce nucléotide ne peut cependant pas être utilisé comme agent thérapeutique car, in vivo, il s’hydrolyse rapidement en ADP ou en AMP qui ne possèdent qu’une faible activité pour le récepteur. D’où l’intérêt de disposer d’analogues de synthèse moins sensibles à l’hydrolyse et possédant une affinité égale ou supérieure à celle de l’ATP.

Le premier objectif que nous nous sommes fixés au cours de notre thèse de doctorat fut de mettre au point un schéma de synthèse permettant d’obtenir des analogues de l’adénosine-5’-triphosphate [1] portant un motif thioalkyle ou thioaryle en position 2 de la base ainsi qu’un groupement dichlorométhylène entre les phosphores b et g &
Doctorat en Sciences
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La these decrit en deux parties la synthese, la structure et la reactivite de composes originaux presentant une analogie structurale sulfamide-carboxamide avec des biomolecules. La strategie developpee repose sur la reactivite particuliere de l'isocyanate de chlorosulfonyle. Quatre etapes d'amenagement conduisent a des composes d'insertion de sulfamoyle active. Cette methode de synthese permet de coupler dans des conditions selectives des composes polyfonctionnels et d'acceder facilement a des isosteres sulfamyles de biomolecules. Dans la premiere partie du travail, nous avons decrit la synthese de sulfamides symetriques et dissymetriques, de nucleosylsulfamoyl-aminoesters, d'un dinucleotide a pont sulfamate et d'analogues d'oncostatiques de synthese. Par cette strategie nous avons developpe la synthese de sulfahydantoines analogues de nucleobases a partir de precurseurs peptidiques. La glycosylation de ces heterocycles fournit des pseudonucleosides. Les divers aspects stereochimiques de ces syntheses ont ete etudiees et une evaluation biologique a ete entreprise

Cette thèse s’inscrit dans le cadre de l’étude de la relation structure-activité d’analogues de ligands naturels de récepteurs nicotiniques et purinergiques. Ce travail se divise en deux parties.

Dans la première partie de cette thèse, nous avons réalisé la synthèse d’analogues de la 11-homosédinone, alcaloïde isolé de la plante Sedum acre, qui présente une activité agoniste sur différents récepteurs nicotiniques du système nerveux central. Les différents analogues ont été synthétisé par application de la méthoxylation anodique pour introduire succesivement deux substituants en postion 2 et 6 d’un noyau pipéridinique. Les analogues synthétisés se différencient par la nature du noyau aromatique, la présence d’un groupement méthyle sur l’atome d’azote de la pipéridine et l’oxydation du sustituant en position 2. Ce travail a notamment permis de montré l’importance du groupement N-méthyle vis-à-vis de l’activité des analogues. Nous avons également pu mettre en évidence que l’introduction d’un halogène sur le noyau aromatique diminuait l’activité de l’analogue sur le récepteur a7 tout en augmentant l’acitivité sur le récepteur a4b2 et que l’introduction d’un noyau furanique permettait d’augmenter la sélectivité vis-à-vis du récepteur a4b2 tandis que l’introduction sur le noyau aromatique d’un groupement nitro ou méthoxy conduit à une perte totale de l’activité.

Dans la seconde partie de cette thèse, nous avons réalisé la synthèse d’analogues de la dATP, afin d’évaluer leur effet agoniste sur le récepteur P2Y11, impliqué dans différents mécanismes de différentiation cellulaire, dont notamment celui de la maturation des cellules leucémiques HL60 en cellules de type neutrophile. Les analogues synthétisés se différencient de la dATP par la présence d’un groupement méthylène ou dichlorométhylène entre les phosphores b et g de la chaîne polyphosphate, ainsi que par l’estérification de l’alcool en position 3’ du sucre. Ce travail a pu confirmer que les analogues en série 2’-désoxy conduisent à de meilleures activités que ceux de la série 2’-OH. Nous avons également pu montrer que l’estérification de la position 3’ conduit à une diminution de l’activité agoniste, à l’exception du groupement a-naphtoyle qui conduit à une augmentation significative de l’activité sur P2Y11.

Doctorat en sciences, Spécialisation chimie
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