Tesis sobre el tema "Molécule asymétrique"

Le but de ce projet est de développer de nouveaux outils pour explorer des processus d'organisation intracellulaire dynamique dans les cellules vivantes, avec une sensibilité sans précédent. Ce travail se concentre sur deux aspects principaux : le développement d'outils pour l'étude en molécule unique de la division cellulaire asymétrique, et la mise au point de sondes monovalentes qui permettent le suivi d'une protéine individuelle utilisant un nanocristal semiconducteur (ou quantum dot, QD). La division cellulaire asymétrique (DCA) est définie comme une division cellulaire dans laquelle une cellule mère donne naissance à deux cellules filles avec des destins différents (ce qui se manifeste à travers par exemple la taille, le contenu ou le profil d'expression). Notre étude se concentre sur la division cellulaire asymétrique dans les cellules souches neurales de Drosophila melanogaster, appelés neuroblastes. Au cours de la division asymétrique des neuroblasts, avant la séparation de la cellule-mère en deux cellules-filles, certaines molécules dans le cytoplasme se redistribuent de façon asymétrique (polarisée). Ce travail a montré la faisabilité de l'étude de la division cellulaire asymétrique à l'échelle de la molécule unique. Les méthodes ont été conçues et développées pour la conjugaison et la caractérisation des complexes QD-protéines. Nous avons réussi à cibler les protéines localisées de manière asymétrique dans des neuroblastes en division. Cela ouvre la voie à des études intracellulaires de ce phénomène, en utilisant des QDs individuels Ce travail a également mis en évidence la limite principale de ce système expérimental : la nature tridimensionnelle des mouvements. En raison de l'épaisseur de la neuroblate, les QDs sortent du plan focal très souvent. En conséquence, l'obtention des trajectoires suffisamment longues pour le calcul des paramètres de transport, devient très difficile. Toutefois, certaines informations peuvent encore être extraites des données que nous avons obtenues, en analysant la répartition spatiale de "courts-déplacements" dans les films obtenus. Les déplacements des QDs entre deux images consécutives sont regroupés et analysés en fonction de leur emplacement par rapport à une carte polaire normalisée d'un neuroblaste polarisé. Une telle analyse n'a pas besoin des trajectoires longues mais peut, quand même, révèler des differences dans la mobilité des protéines entre les differents domaines de la cellule. Cette analyse est actuellement en cours. Nous avons aussi réussi à produire des sondes monovalentes pour le suivi des proteines membranaires extracellulaires. Ces sondes sont basées sur un fragment de chaîne variable d'anticorp (ScFv). Ces sondes doivent avoir des nombreuses applications dans le suivi des diverses protéines membranaires, mais doivent être améliorées afin de répondre aux exigences rigoureuses du suivi intracellulaire.

La synthèse asymétrique d'une molécule cible d'intérêt pharmaceutique a été étudiée selon deux approches. D'une part, une voie d'accès récurrente a été poursuivie en transformant étape par étape un produit intermédiaire unique. D'autre part, une synthèse convergente a été développée. Celle-ci fragmente la molécule finale en plusieurs synthons qui peuvent être produits indépendamment. Les étapes clés de ces voies de synthèse sont deux étapes d'hydrogénation asymétrique permettant la création des motifs chiraux alcool et amine. L'hydrogénation enantioselective de cétones fonctionnalisées a été réalisée en présence de complexes du rhodium modifies par des ligands aminophosphine-phosphinites. Une diphosphine issue de l'oxo-5-prolinol constitue un remarquable inducteur d'asymétrie lors de l'hydrogénation de chlorhydrates d'alpha- et beta-aminocetones. Des intermédiaires d'agents thérapeutiques ont été préparés par cette réaction avec une pureté enantiomerique proche de 100%. L'hydrogénation asymétrique d'enamides a été étudiée à l'aide de complexes du rhodium et du ruthénium. Un amide a été synthétisé par cette méthode avec une enantioselectivite voisine de 100%.

Ce travail est consacré à l’analyse de profils de raies spectrales de molécules d’intérêt atmosphérique dans le but d’application au diagnostic optique des atmosphères terrestre et planétaires. Plus particulièrement, notre étude théorique et expérimentale porte sur l’élargissement collisionnel de ces raies à des températures variées. L’ajustement des formes de raies expérimentales de N2O (502 et 602 GHz) et de HC15N (172 GHz) en collision avec différents perturbateurs montre un échec complet du modèle de profil de Voigt pour la description de ces formes ainsi que pour la déduction des largeurs collisionnelles. Deux autres modèles de profil plus avancés, ceux de Galatry et de Voigt dépendant des vitesses, décrivent correctement ces formes de raies et donnent les largeurs collisionnelles très proches ; l’analyse des paramètres de rétrécissement correspondants témoigne cependant en faveur du dernier modèle. L’aspect théorique de ce travail se focalise sur la modélisation de l’élargissement collisionnel par le formalisme semi-classique de Robert-Bonamy avec la trajectoire exacte. Pour les systèmes de petites molécules linéaires, telles que N2O-N2(O2), ce formalisme s’avère bien adapté, tandis que, pour une molécule active longue C2H2, il conduit aux résultats beaucoup moins suffisants. Des testes supplémentaires réalisés sur les systèmes-modèles C2H2-Ar et C2H2-He avec une méthode alternative – approche purement classique de Gordon – montrent le rôle important du couplage roto-translationnel ayant lieu durant les collisions et permettent d’attribuer le désaccord des résultats semi-classiques avec l’expérience à la non prise en compte de ce couplage dans le cadre des approches semi-classiques. Suite aux applications à des systèmes de molécules linéaires, le formalisme semi-classique de Robert-Bonamy avec la trajectoire exacte est généralisé au cas des toupies asymétriques et appliqué à la simulation des coefficients d’élargissement de raies d’absorption infrarouge de C2H4-N2 à la température ambiante. Le bon accord des valeurs théoriques avec les mesures expérimentales permet de valider cette approche généralisée et de la considérer comme un outil de calcul performant pour les molécules si complexes que les toupies asymétriques
This work is devoted to the analysis of the spectral line profiles of some molecules of atmospheric interest, with the aim of application to the optical diagnostic of the Earth’s and planetary atmospheres. More precisely, our theoretical and experimental study concerns the collisional broadening of these lines at various temperatures. Fits of the experimental lineshapes of N2O (502 et 602 GHz) and HC15N (172 GHz) colliding with various perturbers show a failure of the Voigt profile model for the description of these lineshapes as well as for the extraction of the collisional broadening. Two others profile models, the model of Galatry and the Speed-dependent Voigt profile, describe correctly the lineshapes and give very close collisional linewidth values; the analysis of the corresponding narrowing parameters is however clearly more favourable for the later model. The theoretical part of this work is focused on the simulation of the collisional line broadening by the semi-classical Robert-Bonamy formalism with exact trajectories. For the systems of small molecules like N2O-N2(O2), this formalism appears to be very efficient whereas for a long active molecule C2H2 it leads to much less sufficient results. Additional tests realised for the probe systems C2H2-Ar and C2H2-He with an alternative method – the purely classical approach of Gordon show a very important role of the rototranslational coupling taking place during molecular collisions and allow to attribute the disagreement of the semi-classical results with experience to the non-taking into account of this coupling in the framework of semi-classical approaches. After the applications to systems of linear molecules, the semi-classical formalism of Robert and Bonamy with exact trajectory is generalized to the case of asymmetric tops and applied to the simulation of infrared absorption linebroadening coefficients of C2H4-N2 at room temperature. The good agreement of theoretical and experimental values allows to justify this generalized approach and to consider it as a powerful computational tool for so complex molecules as asymmetric tops

ONCI is an asymetric top stable in the gas phase. This molecule exhibits a low dissociation energy around 13000 cm-1, so its IR multiphoton dissociation can be undertaken. Lt has three fundamental bands √ 1, √ 2 and √ 3 √ 1 is is around 1800 cm-1 and associated with the NO vibration. The CO laser has many coincidences with the √1 band. √2 and √3 modes are very low, around 596 and 332 cm-1 so ONCI exhibits a high level density at high vibrational energy. A multiline CO laser irradiation is used to excite ONCI in the √1 mode. The coupling between the √1 vibrational mode and the other modes may produce the ONCI dissociation. A good knowledge of the infrared spectroscopy, in high resolution, of ONCI is necessary. The study of the √1 band gave us spectral coïncidences between CO laser lines and absorption lines of ONCI. Ln order to obtain better coïncidences we used a buffer gas : Argon, to broaden the ONCI lines. The √1 + √3 band recorded at the same times as √1 and the √2 + √3 band, which could be used in the excitation of the ONCI molecule with co2 laser, are analyzed. This spectroscopy study made possible to measure molecular constants of the (100), (101) and (011) vibrational level of ONCI. The experimental set-up, necessary to the photodissociation experience of ONCI is realized. We excited the ONCI-Ar mixture with a multiline CO laser to produce the dissociation. The products obtained were analyzed with an absorption infrared diode laser. We put in evidence an increase of NO absorption
ONCI est une toupie asymétrique §table en phase ga,euse. Son énergie de dissociation est relativement basse vers 1300 cm⁻ ᴵ ce qui permet d'envisager sa photodissociation rnultiphotonique ou par tranfert VV. Elle possède trois vibrations fondamentales v ₁ , v₂ et v ₃. V ₁ située à 1800 cm⁻ ᴵ et associée à la vibration NO, peut donner lieu à des coïncidences avec l'émission du laser à CO. V₂et et v ₃sont beaucoup plus basses à 596 et 332 cm⁻ ᴵ, ce qui donne une forte densité de niveaux à haute énergie vibrationnelle. L'irradiation de ONCI par le laser à CO utilisé en multiraies, la porte dans les états excités du mode v ₁. Le couplage éventuel entre les niveaux rotationnels des autres modes de combinaison peut conduire la dissociation de ONCI. L'étude par spectroscopie infrarouge à haute résolution de ONCI est nécessaire. En effet, l'étude de la bande v ₁ nous a permis de connaître les coincidences des raies d'absorption de ONCI avec celles émises par le laser à CO. Afin d'améliorer ces coincidences, on élargit les raies de ONCI par un "Puffer" : l'Argon. On a ausi interprété la bande v ₁ + v ₃ qui se prêterait à une excitation par le laser à co₂. Cette étude spectroscopique nous a permis de déterminer des constantes rotationnelles des états (100), (101) et (011). On a monté le dispositif expérimental nécessaire à l'expérience de photodissociation de ONCI. L'excitation infrarouge du mélange ONCI-Ar, par le laser à CO utilisé en multiraies conduît à la dissociation. Les produits sont analysés par spectroscopie d'absorption infrarouge à l'aide d'une diode laser. On a observé la croissance de l'absorption de NO

Cette thèse est consacrée au développement et à l'application de réactions d'amination C(sp³)–H par transfert de nitrène catalysé au rhodium(II). La première partie, décrit l'application de réactions d'amination C(sp³)–H pour la préparation de pyrrolidines en se basant d'une part sur l'expertise du laboratoire dans le domaine des réactions d'insertion de nitrènes et d'autre part sur les réactions radicalaires de type Hofmann-Löffler-Freytag. Dans ce contexte, une réaction intermoléculaire d'amination C–H asymétrique nous a permis dans un premier temps d'installer une fonction azotée de manière régio- et stéréoselective au sein d'hydrocarbures. Cet azote a ensuite permis de diriger une deuxième réaction d'amination C–H via un transfert d'atome d'hydrogène intramoléculaire [1,5]. Cette seconde étape totalement régiosélective a conduit à des motifs pyrrolidines après cyclisation. Dans la dernière partie, une voie de synthèse pour l'obtention d'un molécule naturelle la crambescin B281 a été explorée. Ces travaux reposent sur l'utilisation de deux réactions d'amination C(sp³)–H catalysées par des complexes de rhodium(II). Ces deux étapes d'amination intramoléculaires ont permis d'introduire un atome d'azote avec une grande régio- et diastéréoselectivité pour mener à des intermédiaires clés de la synthèse aboutissant à la crambescin B281
This thesis is devoted to the development and application of C(sp³)-H amination reactions by rhodium(II) catalyzed nitrene transfer. The first part describes the application of C(sp³)-H amination reactions for the preparation of pyrrolidines based on the laboratory's expertise in the field of nitrene insertion reactions and on radical reactions of the Hofmann-Löffler-Freytag type. In this respect, an asymmetric intermolecular C-H amination reaction allowed us to install a nitrogen function in a regio- and stereoselective manner within hydrocarbons. This nitrogen has then enabled to drive a second C-H amination reaction via intramolecular hydrogen atom transfer [1,5]. This second fully regioselective step led to pyrrolidine units after cyclization. In the last part, a synthetic route to obtain a natural molecule, crambescin B281, was explored. This work is based on the use of two C(sp³)-H amination reactions catalyzed by rhodium(II) complexes. These two intramolecular amination steps have enabled the introduction of a nitrogen atom with high regio- and diastereoselectivity in order to lead to key intermediates in the synthesis of crambescin B281

Les travaux sont consacrés à l'obtention de nouvelles informations de haute précision par l'étude de spectres à haute résolution de molécules de type sphérique et asymétrique, ainsi qu'au développement de nouvelles méthodes et à l'amélioration des méthodes existantes pour l'analyse des spectres de molécules dans des états électroniques non singlés. L'étude des spectres rotationnels et vibrationnels-rotationnels des molécules polyatomiques en phase gazeuse est depuis longtemps d'une importance fondamentale pour déterminer la géométrie moléculaire exacte dans différents états vibrationnels, pour obtenir des informations sur le champ de force interne, les paramètres d'interaction vibrationnelle-rotationnelle, les moments dipolaires, pour calculer les fonctions thermodynamiques et, en général, pour obtenir des informations sur la relation entre la structure et les propriétés physiques de la molécule.Dans ce travail, l'analyse des positions des raies spectrales vibrationnelles-rotationnelles des bandes de combinaison des molécules SiF4, CD4, C2D4, ClO2 et de leurs isotopologues a été réalisée pour la première fois. Le problème spectroscopique inverse a été résolu pour les bandes étudiées. Les ensembles de paramètres spectroscopiques obtenus permettent de reproduire les valeurs des niveaux d'énergie excités avec une précision qui n'est pas inférieure à la précision expérimentale. En utilisant les paramètres spectroscopiques obtenus pour les bandes combinées de la molécule SiF4 et le progiciel XTDS, le calcul des positions des raies a été effectué pour la première fois et les spectres théoriques des bandes « chaudes » de cette molécule, jusqu'à la 14ème polyade, ont été calculés
The work is devoted to obtaining new high-precision information by studying high-resolution spectra of molecules of the spherical and asymmetric top type, as well as developing new and improving existing methods for analyzing the spectra of molecules in non-singlet electronic states.The study of rotational and vibrational-rotational spectra of polyatomic molecules in the gas phase has long been of fundamental importance for determining the exact molecular geometry in various vibrational states, for obtaining information on the internal force field, vibrational-rotational interaction parameters, dipole moments, calculating thermodynamic functions and, in general, for obtaining information on the relationship between the structure and physical properties of the molecule.In this work, the analysis of the positions of vibrational-rotational spectra lines of combination bands of the SiF4, CD4, C2D4, ClO2 molecules and their isotopologues was performed for the first time. The inverse spectroscopic problem was solved for the studied bands. The obtained sets of spectroscopic parameters allow reproducing the values ​​of excited energy levels with an accuracy not worse than the experimental one. Using the obtained spectroscopic parameters of the combination bands of the SiF4 molecule and the XTDS software package, the calculation of the line positions was performed for the first time and theoretical spectra of the "hot" bands of this molecule, up to the 14th polyad, were calculated. In addition, new high-precision spectra of the ground state of the SiH4 molecule were obtained and analyzed, and the analysis of the spectral line intensities was performed to improve the data on the dipole moment parameters

Les spécificités de quelques micro-organismes (levures et champignons inférieurs) dans la réduction de dicétones et de β-cétoesters α-alkylés ont été étudiées, dans le but de trouver de nouvelles méthodes permettant de préparer des composés hydroxylés optiquement actifs, utilisables comme synthons asymétriques. Pour cette étude deux approches sont décrites : d'une part, l’utilisation de molécules modèles, le benzile pour les dicétones, la cyclohexanone-2 carboxylate d'éthyle et la cyclopentanone-2 carboxylate d'éthyle pour les β-cétoesters. Les résultats obtenus à partir de ces derniers ont été extrapolés à des composés dont les produits de réduction ont été ou peuvent être utilisés comme synthons asymétriques. Des alcools ayant différentes stéréochimie ont été préparés, certains avec une excellente pureté optique. Les résultats obtenus suggèrent l’existence de plusieurs systèmes enzymatiques ayant des spécificités opposés, chez les espèces fournissant plusieurs stéréo-isomères, D’autres part, l’application de ces technique à la réduction stéréospécifique d’un composé particulier, la 2, 2, 5, 5, - tétraméthyl cyclohexane 1, 4 – dione, étape clé dans une nouvelle stratégie de synthèse d’un précurseur asymétrique de la deltaméthrine. Il est montré à ce propos l’intérêt préparatif de telles méthodes
The specifity of some micro-organisms (yeats' and fungi) in diketones and α-alkyl β-ketoesters reduction was studied, with the abject to find new methods for the preparation of optically active alcohols, used as asymmetric synthons. In this study we describe two approaches: -The use of model molecules, benzil for diketones, and ethyl 2-oxocyclohexane (and pentane) carboxylate for ketoesters. The results obtained for the microbiological reduction of such molecules was extrapolated to compounds of which may be used as asymmetric synthons. Alcohols with different configurations were prepared, some of them with high optical purities. The formation of a mixture of stereoisomers is significant of the presence of the several reduction enzymes with opposite stereo specificity. - The application of this method to the stereospecific reduction of a particular compound, 2, 2, 5, 5, -tetramethyl cyclohexane 1, 4-diketone, a key step in a proposed synthesis of an important intermediate in the production of deltamethrin. We discuss here the preparative interest of this method

Calcul prédictif fiable des coefficients d'élargissement des raies d'absorption infrarouge de la vapeur d'eau perturbée par n::(2) et o::(2) au voisinage de la température ambiante ainsi qu'a haute température. Analyse détaillée des mécanismes de relaxation rotationnelle responsables des comportements observes. Extension au cas de 2 molécules toupie asymétriques

Dans une première partie, nous avons étudié de nouvelles réactions compatibles avec l’ADN. Nous avons synthétisé de nouveaux ligands diéniques achiraux portant un motif intercalant qui pourraient être utilisés dans des réactions catalysées par le rhodium ou l’iridium en présence d’ADN. Une carbonylation pallado-catalysée faisant intervenir une génération ex situ de CO a alors été de��veloppée pour accéder à des ligands dérivés du norbornadiène. Ces ligands bifonctionnels ont été testés lors de la résolution cinétique d’acétates allyliques catalysée par l’iridium et l’addition conjuguée d’acides boroniques catalysée par le rhodium. Cependant, aucune sélectivité n’a pu être observée lorsque la réaction a été conduite en présence d’ADN. De même, aucune sélectivité n’a été constatée lors de l’addition de thiols sur des énones catalysée par du scandium en présence d’ADN. Par la suite, nous avons étudié le mode d’ancrage du ligand sur l’ADN et avons synthétisé des ligands bifonctionnels dérivé du Hoechst 33258, un liant au petit sillon de l’ADN. Ces ligands ont ensuite été testés dans la réaction de Friedel-Craft catalysée par le cuivre, et des excès énantiomériques faibles mais prometteurs ont pu être obtenus. Dans une seconde partie, nous sommes parvenus à synthétiser plusieurs molécules naturelles biologiquement actives. Nous avons développé deux stratégies courtes et flexibles concernant la synthèse du bitungolide F. Nous avons synthétisé plusieurs composés naturels isolés de myxobactéries en utilisant une approche convergente et versatile faisant intervenir un couplage de Stille, une réaction de métathèse croisée et un transfert d'hydrogène énantiosélectif organocatalysé
First, we studied new chemical reactions which could be compatible with DNA. We synthesized new achiral diene ligands bearing an intercalating moiety and which could be used in rhodium or iridium catalyzed reactions in presence of DNA. A palladium-catalyzed carbonylation involving ex situ CO generation was developped to access norbornadiene derived ligands. These bi-functional diene ligands were evaluated in the iridium-catalyzed kinetic resolution of allyl acetates and in the rhodium-catalyzed 1,4-addition of boronic acids on enones. Unfortunately, no enantioselectivity was obtained when the reaction was performed with DNA. No enantioselectivity was also observed in the scandium catalyzed 1,4 addition of thiols on enones in the presence of DNA. Next, we studied the influence of the anchorage in DNA and we synthesized bi-functional ligands derived from Hoechst 33258, which is known to bind to the minor groove of DNA. These ligands were evaluated in the copper-catalyzed Friedel-Craft reaction and low but promising enantiomeric excess were obtained. Finally, we were able to synthesized several biologically active natural compounds. We developed two short and flexible approaches concerning the synthesis of bitungolide F. We also synthesized several natural compounds isolated from myxobacteria using a convergent and versatile approach involving a Stille coupling, a cross-metathesis and an enantioselective organocatalyzed hydride transfer

La conception et la méthodologie de synthèse de molécules tensioactives perfluorées, ainsi que la caractérisation générale et particulière de leurs propriétés sont les objectifs que nous nous sommes fixés. De nombreuses études portent sur des applications médicales, impliquant des fluorocarbures et/ou des composés hautement fluorés. La chimie de ces dérivés organofluorés a, en effet, un impact important dans le domaine de la conception et de la synthèse de molécules à activité biologique. Ainsi, associer des structures polaires de type peptidoamines, telles que la carcinine et la carnosine, à des chaînes perfluorées à propriétés émulsifiantes, contribue au développement d'une recherche innovante dans le domaine biochimique et/ou thérapeutique. La caractéristique la plus fameuse des fluorocarbures est leur grande capacité à dissoudre l'oxygène et d'autres gaz, dans des proportions importantes. Mais pour une utilisation en biologie, ils doivent nécessairement être sous forme d'émulsions. [. . . ]

Les lymphocytes T CD8+ humain répartissent asymétriquement leur contenue lytique au cours de la division cellulaire via la mise en place d'un mécanisme stochastique. L'hétérogénéité des réponses cellulaires est une caractéristique clé des réponses immunitaires. Celle-ci assure la présence de cellules dotées de fonctions distinctes dont l'étroite collaboration permet une reconnaissance efficace des antigènes, l'activation des cellules effectrices, l'élimination des pathogènes et l'établissement d'une immunité à long terme. Les travaux antérieurs de l'équipe du Dr Valitutti, basés sur une approche "unicellulaire", ont révélé un niveau supplémentaire d'hétérogénéité au sein des clones effecteurs, lymphocytes T CD8+. Ces travaux ont montré que les lymphocytes T CD8+, tous génétiquement identiques et spécifiques d'un même antigène, présentent des capacités à éliminer leurs cellules cibles fortement hétérogène. Vasconcelos et al. ont également démontré que les propriétés fonctionnelles d'une cellule T CD8+ individuelle ne sont pas héritées par les cellules filles lors de la division cellulaire, au contraire, l'expansion d'une seule cellule conduit à la génération d'une population clonale dotée d'une hétérogénéité fonctionnelle élevée. Le but de mon travail de doctorat est de mieux comprendre le phénomène de l'hétérogénéité fonctionnelle des cellules T CD8+ humaines et son lien fonctionnel possible avec la division cellulaire. Pour résoudre ce problème, nous cherchons à savoir si la répartition asymétrique des composants moléculaires peut se produire pendant la division des cellules T CD8+ humaines (cellules polyclonales fraîchement isolées et CTL clonales). Pour étudier la distribution des protéines au cours de la division cellulaire, nous avons choisi de nous concentrer sur les cellules en télophase (dernière étape de la mitose avant la séparation des cellules filles). Parce que les cellules en télophase sont extrêmement rares dans la population G2/M et présentent de faibles capacités d'adhésion, nous avons développé un protocole d'acquisition et d'analyse utilisant la cytométrie en flux (IsX, MERK), une technologie combinant les avantages de la cytométrie en flux (hautement quantitative) et de la microscopie (analyse détaillée des cellules individuelles), pour obtenir des résultats hautement quantitatifs permettant la détermination sans ambiguïté des niveaux de protéines hérités par chacune des cellules filles composant une télophase. Nos résultats montrent que les vésicules intracellulaires CD107a+ (correspondant aux lysosomes et granules lytiques) et les molécules lytiques (perforine/granzyme B) sont inégalement séparées au cours de la télophase, générant ainsi à chaque division des cellules filles dotées d'un potentiel lytique distinct. La cytométrie d'imagerie en flux montre également la répartition inégale de mTOR et de son substrat principal, la phospho-S6 ribosomal protein pendant la division. Ces résultats, ainsi que notre observation selon laquelle la fonction mTORC1 est essentielle pour alimenter l'élimination durable des cellules cibles en surnombre, appuient notre constatation selon laquelle le potentiel lytique des CTL est hérité de façon asymétrique pendant la division. Intéressement, nos études mettent en évidence un mécanisme de division asymétrique, générateur d'hétérogénéité au sein de populations clonales, indépendant d'un signal polarisant, de la mise en place d'un axe de polarité et maintenant de l'hétérogénéité sans génération de sous populations phénotypiquement différentes. Pour finir nos résultats, appuyés par des études mathématiques démontrent un mécanisme stochastique, non héritable, observable à tous les cycles de division, où chaque événement est capable ou non de réaliser un événement de division asymétrique indépendamment de sa cellule mère
Cellular responses' heterogeneity is a key feature of immune responses. It ensures the presence of cells endowed with distinct functions whose close collaboration allows efficient antigen recognition, activation of effector cells, pathogen elimination and the establishment of long-term immunity. Previous work in the Team of Dr. Valitutti, based on a "single cell" approach, revealed an additional level of heterogeneity within clonal effector CD8+ T lymphocytes. This work showed that CD8+ T lymphocytes, all genetically identical and specific for the same antigen, exhibit highly heterogeneous capability in target cell killing. Vasconcelos and al. also demonstrated that functional properties of an individual CD8+ T cell are not inherited by daughter cells upon cell division, on the contrary, expansion of a single cell leads to the generation of a clonal population endowed of a high functional heterogeneity. The aim of my PhD work was to better understand the phenomenon of functional heterogeneity of human CD8+ T cells and its possible functional link with cell division. To address this issue, we investigated whether asymmetric repartition of molecular components could occur during human CD8+ T cell division (both freshly isolated polyclonal cells and clonal CTL). To study protein distribution during cell division, we chose to focus on cells in telophase (the last stage of mitosis before daughter cell separation). Because telophase cells are extremely rare in the G2/M population, and exhibit low adhesion capacity, we developed an acquisition and analysis protocol using imaging flow cytometry (IsX, MERK), a technology combining the advantages of both flow cytometry (highly quantitative analysis of cell populations) and microscopy (detailed analysis of individual cells), to acquire highly quantitative results allowing the unambiguous determination of the protein levels inherited by each of the nascent-daughter cell in telophase. Our results show that CD107a+ intracellular vesicles (corresponding to T lymphocyte lysosomes and lytic granules) and lytic molecules (such as perforin and granzyme B) are unevenly segregated in telophase, thus generating at each divisions daughter cells equipped with different amounts of lytic potential. Imaging flow cytometry also shows the uneven repartition of mTOR and of its main substrate phospho-S6 ribosomal protein during division. These results together with our observation that mTORC1 function is instrumental to fuel sustained killing of outnumbering target cells, support our finding that CTL lytic potential is asymmetrically inherited during division. Three lines of evidences indicate that the observed uneven segregation of effector molecules in dividing human CD8+ T cells is not part of a classical mechanism of fate determining asymmetric cell division (ACD), such those described in embryogenesis. 1) In spite of effector molecules asymmetric distribution in telophase, we observed homogeneous partitioning of fate determining factors (such as the transcription factors T-bet and C-myc and the partitioning molecules PKC?;, PAR6 and Numb) during CD8+ T cell division. 2) The process of asymmetric repartitioning of effector molecule occurs at each division round and is not hereditary, e.g. a daughter cell originating from a heterogeneous division has a constant stationary probability to produce a new uneven division. 3) The observed asymmetric repartition of effector molecules does not require a polarity cue as described in classical ACD processes. Taken together our results reveal a novel mechanism of stochastic uneven molecular segregation in telophase of lytic molecules and signaling components that randomly generates heterogeneity within human CD8+ T cell populations and might contribute to the flexibility and robustness of adaptive immune responses

L'objectif de ce travail était de développer une nouvelle méthodologie de création de centre asymétrique en de l'atome de phosphore sur des composés amidophosphorés. Dans la première partie, nous nous sommes intéressés a des α-amidophosphonates. L'introduction du centre asymétrique a été envisagée par des réactions d'alkylation diastéréosélective en utilisant un aminoalcool comme copule chiral. Dans une seconde partie, notre étude s'est orientée sur des β-amidophosphonates et phosphines afin de développer une voie d'accès respectivement à des composés biologiquement actifs et à des ligands utilisables en catalyse asymétrique. La création du centre asymétrique sur ces composés a été envisagée soit par des réactions de métallation alkylation ou par des réactions d'addition 1,4- diastéréosélective en utilisant des aminoalcools ou des dérivés comme inducteur de la chiralité. Les premiers essais d'élimination des différentes copules chirales ont été aussi réalisés.

Depuis la découverte de la chiralité moléculaire par Pasteur il y a plus de 150 ans, l'origine de l'homochiralité de la vie reste un mystère non résolu et troublant, qui remonte probablement à l'origine de la vie elle-même. Cette énigme a récemment été recensée dans Nature comme étant l’une des cinq plus grandes énigmes non résolues par la science.Aujourd'hui il existe deux façons d’aborder le problème de l'origine de l'asymétrie moléculaire impliquant des scénarios soit déterministes soit aléatoires. Ces derniers étant basés sur la résolution spontanée des énantiomères, et sont donc impossible à tester. En revanche, les théories déterministes peuvent être confrontées à l’expérience afin notamment de valider la reproductibilité de leur influence chirale.Le présent manuscrit est une synthèse bibliographique et expérimentale mettant en évidence les interactions de la LPC avec des molécules chirales dans le cadre de l’origine de l’homochiralité de la vie. Ces travaux ont pour but de mieux comprendre les propriétés chiroptiques de molécules chirales ainsi que de déterminer les espèces chirales susceptibles d'être présentes dans la glace cométaire
Since the Pasteur’s discovery of chirality more than 150 years ago, the origin of homochirality remains to be an unresolved mystery, which is probably linked to the origin of life-itself. This puzzle was named by the journal Nature as one of the five biggest unresolved puzzles in modern science.Today there exist two ways to address the question of the origin of molecular homochirality. It implies either deterministic or chance scenario. The latest is based on the spontaneous resolution of enantiomers by phase transition, and in consequence, it cannot be tested. On the other hand, deterministic theories can be subjected to experimental confirmation, since if there was, in fact, a chiral influence that imposed its chirality this should in principle be reproducible.The presented manuscript is a synthesis of bibliographic research and experimental studies that focus on the interaction of CPL with chiral molecules which are put in the context of the origin of homochirality of life. This work is aiming to advance our understanding of chiroptical properties of chiral molecules as well as to determine chiral species susceptible to be present in cometary ice

Ce manuscrit présente le développement d'une méthode de synthèse de motifs polypropionates et son application à la synthèse totale de deux molécules naturelles cytotoxiques : le Dolabélide A et le (+)-Discodermolide. Cette méthode, par analogie avec les voies de biosynthèse des polypropionates, permet la synthèse séquentielle et itérative de ces motifs par l'association de trois réactions : l'hydrogénation asymétrique de béta-cétoesters et de béta-hydroxycétones catalysée par des complexes chiraux du ruthénium, la méthylation diastéréosélective de Fráter-Seebach et la condensation de Claisen. Pour le Dolabélide A, deux fragments avancés ont été préparés, et 7 des 11 centres stéréogènes ont été installés par hydrogénation asymétrique avec des sélectivités supérieures à 95 %. Pour le (+)-Discodermolide, trois fragments intermédiaires ont été élaborés et 10 centres stéréogènes mis en place dont 7 par hydrogénation asymétrique ou méthylation diastéréosélective, ici encore avec des sélectivités supérieures à 95 %.

Élément le plus abondant de l'univers, l'hydrogène occupe une place prépondérante dans de nombreuses disciplines de la physique et de la chimie contemporaines. Aussi, apparaît-il judicieux d'étudier l'hydrogène naturel, sous forme de molécules diatomiques, tant pour son caractère théorique fondamental que pour l'intérêt des applications industrielles qu'il est susceptible d'engendrer. Pour y parvenir, nous avons adopté le point de vue de la physique des collisions et nous nous sommes intéressés en particulier à l'ionisation simple de cibles diatomiques par impact d'électrons rapides. Dans la première partie de ce travail, nous avons évalué les contributions des vibrations moléculaires au calcul des sections efficaces d'ionisation. A titre d'illustration, nous avons calculé les sections efficaces triplement différentielles pour les molécules d'hydrogène, de deutérium et de tritium, pour différentes énergies de résolution. Dans un second temps, nous avons établi une expression analytique simplifiée de la fonction d'onde décrivant le continuum électronique d'un système à deux centres coulombiens, de manière à décrire l'électron éjecté lors du processus d'ionisation. Enfin, après avoir élaboré différents modèles théoriques basés sur la description de l'électron éjecté, nous avons évalué les sections efficaces multiplement différentielles pour ces modélisations, en menant une comparaison théorie-expérience pour la section efficace triplement différentielle
Being the most abundant element of universe, hydrogen plays an important rôle in various fields of contemporary physics and chemistry. Therefore, it seems judicious to study natural hydrogen, under its diatomic molecular shape, as well for its fondamental theoretical nature as for the numerous applications it can generate in the sector of industry. In our study, we have chosen the point of view of collisions physics and we have focused our effort on the process of single ionization of diatomic targets by fast electronic impact. In the first part of our study, we have evaluated the contribution of molecular vibrations to differential cross sections for ionization. As an example, we have calculated the triple differential cross section for molecular targets of hydrogen, deuterium and tritium for various energy resolutions. In the second part, we have established a simplified analytical expression of the wavefunction describing the electronic continuum of a two coulombic centers system, in order to describe the ejected electron during the ionization process. At last, after having constructed various theoretical models based on the description of the ejected electron, we have evaluated multiple differential cross section for this models. In particular, we have compared our theoretical results to experimental data obtained for the triple differential cross section

Le développement de méthodes de synthèse asymétrique est très important pour l’accès à des molécules à visées thérapeutiques. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés à l’utilisation d’organocatalyseurs chiraux pour la synthèse de molécules cycliques énantioenrichies. Dans une première partie sont présentées des réactions de cycloadditions formelles (3+2), (4+2) et (4+3) à partir d’ènecarbamates ou de diènecarbamates catalysées par des acides phosphoriques chiraux. Ces derniers étant bifonctionnel, ils permettent l’activation des deux partenaires de cycloaddition menant à la synthèse d’indolines, de 2,3-dihydrobenzofuranes, de benzoquinones carbonannulées, de cyclohepta[b]indoles et de tétrahydroquinolines de façon hautement stéréosélective. Dans une seconde partie, nous nous sommes intéressés à l’utilisation de composés d’iode hypervalent chiraux comme organocatalyseurs. En effet, ces composés présentent une réactivité intéressante tout en étant stable et faiblement toxique. Ainsi, leur utilisation dans une réaction de lactonisation à partir de substrats flexibles a permis l’obtention de divers hétérocycles avec de bons résultats
The development of new enantioselective methodologies is essential for the synthesis of bioactive compounds. In this context, we were interested in using organocatalysts for the synthesis of enantioenriched cyclic molecules. In a first part will be describe chiral phosphoric acid catalyzed (3+2), (4+2) and (4+3) formal cycloadditions using enecarbamate or dienecarbamate. These catalysts are bifunctional and can interact with both cycloaddition partners leading to the synthesis of 2,3-dihydrobenzofuranes, carboannulated benzoquinones, cyclohepta[b]indoles and tetrahydroquinolines with high stereocontrol. In a second phase, we were interested in using chiral hypervalent iodine as organocatalyst. Theses compounds present interesting reactivity while being stable and not very toxic. Their use permits us to develop a lactonisation starting from flexible substrate and led to the synthesis of various heterocycles with good results

L'océan est un vaste réservoir de molécules potentiellement anticancéreuses. Ce manuscrit présente l'approche synthétique de deux molécules naturelles cytotoxiques : le (+)-discodermolide et le dolabélide A. Les motifs polypropionates de ces molécules ont été construits par l'association de trois réactions : la condensation de Claisen pour introduire le motif β-cétoester, l'hydrogénation asymétrique du β-cétoester catalysée par des complexes chiraux de ruthénium puis la méthylation diastéréosélective du β-hydroxyester. Pour le (+)-discodermolide, trois fragments avancés ont été élaborés et 12 des 13 centres stéréogènes mis en place, dont 8 par hydrogénation asymétrique ou méthylation diastéréosélective avec d'excellentes stéréosélectivités. Pour le dolabélide A, deux fragments avancés ont été préparés, et 7 des 8 groupements hydroxyles ont été installés par hydrogénation asymétrique avec des stéréosélectivités supérieures à 95 %.

Au cours de ce travail, nous nous sommes intéressés au dédoublement cinétique dynamique (DCD) par hydrogénation asymétrique catalysée par des complexes chiraux du ruthénium (II), de divers ß-céto-esters -substitués. Une voie d'accès aux -amino-ß-hydroxy-esters de stéréochimie anti a été développée, basée sur le DCD à l'aide du catalyseur [Ru(SYNPHOS)Br2], de ß-céto-esters -fonctionnalisés sous forme de chlorures d'ammonium. Cette stratégie a également été utilisée aec succès dans la synthèse totale du Diltiazem et de la chaîne latérale du Taxotère, pour préparer avec une excellente diastéréo- et énantiosélectivité, les intermédiaires clés: des -chloro-ß-hydroxy-esters de configuration anti. En outre, lors de la synthèse de la Dolastatine 10 et ses analogues, le DCD efficace d'un -amino-ß-céto--méthyl-ester dérivé de la (S)-proline a été réalisé avec succès, mettant en évidence le rôle crucial joué par le groupe protecteur de l'amine sur la diastéréosélectivité de la réaction d'hydrogénation.

La structure gem-diarylméthanes étant présente dans de nombreuses molécules d'intérêt biologique et l'activité étant souvent liée à la configuration du centre stéréogène, nous avons élaboré une méthode simple et directe permettant d'obtenir les gem-diarylméthanes énantiomériquement enrichis. L'utilisation du couple sec-buli/(-)-spartéine nous a permis de réaliser: _ l'alkylation énantiosélective de la 2-benzylpyridine conduisant a la 2-(1-phényléthyl)pyridine avec un excès énantiomérique de 52%, _ la déracémisation de la 2-(1-phényléthyl)pyridine nous permettant d'obtenir selon l'agent de protonation utilisé, soit l'un soit l'autre des deux énantiomères avec une énantiosélectivité de 65%, _ la déracémisation de la N-méthyl-4-phényl-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine conduisant à un excès énantiomérique de 88%. La protonation énantiosélective à l'aide d'une source de proton chirale nous a permis d'obtenir, la (R)-2-(1-phényléthyl)pyridine avec un excès énantiomérique de 84% et la (R)-chlorpheniramine avec une énantiosélectivité de 75%. Les composés de la famille des 4-aryl-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléines que nous avons étudié ont présenté, lors de tests biologiques, une bonne affinité vis à vis de certains sous-types de récepteurs de la sérotonine. Nous avons alors réalisé la synthèse de nouveaux composés de cette famille, les N-méthyl-4-pyridyl-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoleéines, l'atome d'azote du cycle pyridinique pouvant être situé en position 2, 3 et 4.

Les bispidines sont des diamines polycycliques chirales régulièrement utilisées comme ligand pour réaliser de l'induction asymétrique. La bispidine HZ2 est connue pour être agoniste et sélective des récepteurs κ-opioïdes, récepteurs impliqués dans le mécanisme douloureux. Ce travail décrit la mise au point d'une méthode générale de synthèse asymétrique et flexible du squelette bispidine, permettant des modifications structurales, afin d'évaluer le potentiel pharmacologique des analogues synthétisés. Tout d'abord, nous avons synthétisé des pipéridines 2,3,6-trisubstituées grâce à une réaction de Mannich intramoléculaire stéréospécifique entre un β,β'-diaminocétal et divers aldéhydes. Les pipéridones possédant une fonction amino-éthyle en position 3, ainsi obtenues ont été engagées dans une deuxième réaction de Mannich, pour l'obtention de bispidines bicycliques. Ensuite, nous avons souhaité accéder à des bispidines de géométrie plus contrainte. Pour cela, la condensation de divers anhydrides sur les pipéridones possédant une fonction amino-éthyle en position 3, a permis la formation des imides correspondants, précurseurs d'ions N-acyliminium. Les bispidines tricycliques et tétracycliques, sont obtenues par cyclisation en milieu acide en présence des éthers d'énols. Une étude de détermination structurale par RMN a permis de mettre en évidence les différentes conformations adoptées par les bispidines synthétisées (chaise-chaise, chaise-bateau, chaise-twist). Enfin, les composés synthétisés ont fait l'objet de tests in vivo afin d'évaluer leur potentiel antalgique. Ils ont montré une activité modérée. Cependant, l'introduction de groupements aromatiques en α de l'atome d'azote devrait accroître l'efficacité de nos composés, selon les modèles décrits dans la littérature.

Face aux enjeux environnementaux actuels, la catalyse est devenue un outil majeur pour la synthèse de molécules complexes et à visées thérapeutiques. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés au développement de nouvelles méthodes de synthèses innovantes, efficaces, sans métaux ou activées par la lumière visible. Ainsi, mes travaux de thèse ont fait appel à deux thématiques largement étudiées au sein de notre laboratoire que sont la catalyse photorédox et l'organocatalyse. Dans ce manuscrit, la première partie porta sur la conception de réactions multicomposants photocatalysées pour la synthèse de structures trifluorométhylées avec de bons rendements. La partie suivante a été consacrée au développement et à l’évaluation de nouveaux photocatalyseurs supportés, robustes et recyclables. La troisième partie présenta l’élaboration de réactions de cyloadditions formelles (4+3) et (4+2), catalysées aux acides phosphoriques chiraux pour une synthèse efficace, énantiosélective et diastéréosélective de cyclohepta[b]indoles et de spiroindolines. Dans la quatrième partie, une stratégie combinant l’organocatalyse asymétrique et la photocatalyse pour la synthèse de tryptamines α-substituées β-aminées potentiellement biologiquement actives a été décrite. Enfin, l’élaboration de nouveaux composés d’iode hypervalent chiraux et leur évaluation en tant qu’organocatalyseurs fût rapportées dans la dernière partie de ce manuscrit de thèse
In front of current environmental challenges, catalysis has become a major tool for the synthesis of complex and therapeutic molecules. In this context, we have focused on the development of new synthesis methods that are innovative, efficient, metal-free or activated by visible light. Thus, my thesis work has involved two themes that have been widely studied in our team: photoredox catalysis and organocatalysis. In this manuscript, the first part focused on the conception of photocatalyzed multicomponent reactions for the synthesis of trifluoromethylated structures with good yields. The following section devoted to the design and evaluation of new supported, robust and recyclable photocatalysts. The third part presented the formulation of formal (4+3) and (4+2) cyloaddition reactions, catalyzed with chiral phosphoric acids for an effective, enantio- and diastereo-selective synthesis of cyclohepta[b]indoles and spiroindolines. In the fourth part, a strategy combining asymmetric organocatalysis and photocatalysis for the synthesis of potentially biologically active α-substituted β-amino tryptamines was described. Finally, the elaboration of new chiral hypervalent iodine compounds and their evaluation as organocatalysts was reported in the last part of this thesis manuscript

Le sujet de cette thèse concerne l'étude de l'alignement de molécules linéaires et asymétriques engendré par une impulsion laser intense. Dans le cas d'une impulsion courte par rapport à la rotation moléculaire, l'alignement créé est périodique après l'extinction du champ. Nous étudions théoriquement et expérimentalement les effets d'intensité, de température et de polarisation du champ électrique sur l'alignement produit. Pour des champs polarisés linéairement, l'interaction conduit à l'alignement de l'axe le plus polarisable de la molécule. Si le champ est polarisé elliptiquement, l'impulsion peut engendrer un alignement simultané des trois axes principaux d'inertie d'une molécule asymétrique. Cet alignement peut être caractérisé expérimentalement à l'aide de techniques pompe-sonde qui exploitent les propriétés optiques du milieu. Elles nécessitent l'utilisation d'une deuxième impulsion de faible intensité décalée temporellement. Trois techniques ont été exploitées au cours de cette thèse. La première technique mesure une dépolarisation due à la biréfringence du milieu lorsque les molécules sont alignées. La seconde s'appuie sur la défocalisation de l'impulsion sur un gradient d'indice créé suite à la variation spatiale de l'alignement vis-à-vis du profil spatial du champ. La dernière passe par la création d'un réseau d'indice à l'intersection de deux impulsions intenses, qui va provoquer la diffraction de l'impulsion sonde. Ces trois techniques ont été utilisées pour caractériser l'alignement de la molécule linéaire CO2 et nous montrons que l'alignement 3-D d'une molécule asymétrique comme l'éthylène peut être mesuré à l'aide de la technique de biréfringence.

Les N-tert-butanesulfinamides, des auxiliaires chiraux développés par Ellman il y a une vingtaine d’années, sont à l’heure actuelle de plus en plus sollicités pour la préparation d’amines chirales fonctionnalisées, et ce, du fait de la disponibilité des deux énantiomères à faible coût et de leurs conditions de déprotection faciles à mettre en œuvre. Cependant, leur utilisation dans le cadre de la synthèse de dérivés trifluorométhylés quaternaires à partir des N-tert-butanesulfinylalkyl- ou arylcétimines correspondantes, connues pour leur faible hydrostabilité, reste à ce jour très limitée. Les éthers d’hémiaminals trifluorométhylés dérivés de l’auxiliaire d’Ellman constituent des analogues stables de ces cétimines. Ils permettent de générer in situ la cétimine correspondante, qui peut subir l’addition de l’espèce nucléophile présente. Ce manuscrit relate les différentes réactions étudiées sur ces éthers d’hémiaminals, donnant ainsi accès à des synthons azotés α-trifluorométhylés quaternaires de façon énantiopure : d’une part, les amines homoallyliques obtenues par l’addition d’allylalanes, qui, après quelques étapes, permettent de fournir les azétidines trifluorométhylées correspondantes, et d’autre part, les β3,3-aminoacides trifluorométhylés, préparés via une réaction de Reformatsky hautement diastéréosélective. Les acides β-aminés ainsi préparés ont été réinvestis dans des couplages peptidiques en solution pour la préparation d’une gamme d’α/β- et de β-di- et tripeptides, sur lesquels des études conformationnelles préliminaires ont été menées à l’état solide et/ou en solution.Mots-clés : Auxiliaire d’Ellman, Addition nucléophile, Couplage peptidique en solution, Dérivé azoté α-trifluorométhylé, Éther d’hémiaminal, Synthèse asymétrique
Chiral N-tert-butansulfinamides, developped by Ellman 20 years ago, have been increasingly applied for the preparation of chiral functionnalized amines, because of the affordability of both enantiomers and of their mild conditions of cleavage. However, the use of theses auxiliaries for the synthesis of quaternary trifluoromethyl derivatives remains quite limited, the corresponding trifluoromethyl ketoimines being highly unstable.Chiral N-tert-butanesulfinyl alkyl(aryl) trifluoromethyl hemiaminal ethers have been developped to be used as bench-stable surrogates of these ketoimines : once under reaction conditions, they afford the corresponding ketoimine in situ, which can be subject to a nucleophilic addition.In this manuscript, different reactions led on these hemiaminal ethers are described, affording valuable and optically pure trifluoromethylated quaternary building-blocks : on the one hand, homoallylic amines, obtained by the addition of allylalane species, and which can afford, after a few steps, teh corresponding trifluoromethyl azetidines, and on the other hand, chiral trifluoromethyl β3,3-amino acids, afforded by a highly diastereoselective Reformatsky reaction.These β 3,3-amino acids have been then involved in solution-phase peptide couplings in order to synthetise a wide range of α/β- and β-di- and tripeptides, whose conformation have been the object of preliminary studies in the solid state and/or in solution.Key-words : Ellman auxiliary, Nucleophilic addition, Solution-phase peptide coupling, α-trifluoromethylated nitrogen derivative, Hemiaminal ether, asymmetric synthesis

La synthèse de produits complexes se doit de prendre en compte de nouvelles méthodes desynthèse plus efficaces, dont la fonctionnalisation de liaisons carbone-hydrogène. Dans cecontexte, la catalyse homogène par les métaux de transition s'est avérée performante, tout encontrôlant la régio- et la chimiosélectivité de la réaction. Les travaux de thèse présentés dansce manuscrit témoignent de l'efficacité de cette stratégie pour la construction rapide decomplexité moléculaire.Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à l'utilisation de précurseurs chlorés, cequi a permis d'étendre significativement le champ d'application de l'arylation C(sp3)-Hintramoléculaire pallado-catalysée. Ces travaux ont conduit à la synthèse de nombreuxhétérocycles, difficilement accessibles par d'autres voies de synthèse plus traditionnelles.Dans un deuxième temps, le développement d'une méthodologie de double arylation C-Hnous a permis de synthétiser des molécules polycycliques aux squelettes originaux. Une seuleet même espèce catalytique permet dans ce cas de réaliser les deux opérations d'activation CHavec succès.Par la suite, nous avons montré qu'il était possible de synthétiser des composés énantioenrichispar arylation C(sp3)-H intramoléculaire asymétrique. Pour cela, les ligands chiraux detype phosphépine se sont avérés particulièrement performants, et induisent desénantiosélectivités prometteuses.Enfin, notre attention s'est portée vers la synthèse de polycycles par arylation C(sp3)-Hintramoléculaire deshydrogénante. Les résultats encourageants obtenus apparaissent commeune preuve de concept dans ce domaine, où très peu de travaux de recherche ont été rapportés.

La chiralité axiale est une propriété importante de composés biologiquements actifs, de matériaux avancés et plus particulièrement de ligands utilisés en catalyse asymétrique. En effet de nombreuses structures biaryliques atropisomériques ont montré un excellent pouvoir d’induction asymétrique. Ainsi le contrôle de l’atropisomérie et le développement de nouvelles méthodes synthétiques permettant la synthèse de composés à chiralité axiale optiquement purs attire l’attention de la communauté scientifique. Au cours de ce travail une nouvelle stratégie vers l’obtention de biaryles à chiralité axiale atropenrichis a été explorée. L’utilisation de sulfoxydes énantiopurs, jouant à la fois le rôle de groupe directeur et d’auxiliaire de chiralité, dans une stratégie de fonctionnalisation de liaisons C-H par catalyse homogène au palladium, a permis l’obtention efficace de nombreux composés biaryliques hautement atropenrichis . Les méthodologies développées ont ensuite été appliquées à la synthèse formelle d’un composé naturel bioactif à chiralité axiale, la (-)-steganone, ainsi qu’à la synthèse de ligands doublement atropisomériques inédits
Axial chirality is an important property of biologically active compounds, advanced materials and more importantly of ligands used in asymmetric catalysis. Indeed, numerous atropisomeric biaryls have demonstrated an excellent asymmetric induction capacity. Thus, the control of atropisomery and the development of original synthetic methodologies allowing the synthesis and the obtention of optically pure axially chiral compounds is an important goal for the scientific community. In this work, a new strategy for the synthesis of atropenriched axially chiral biaryls was explored. The use of enantiopur sulfoxides playing the role of both, a directing group and a chirality auxiliary, in a palladium catalyzed C-H functionalization, allowed the efficient construction of numerous highly atropenriched biaryl compounds. The developed methodologies were furthermore applied to the formal synthesis of an axially chiral and bioactive compound, (-)-steganone, as well as the synthesis of doubly atropisomeric unprecedented ligands. These ligands displayed an excellent potential for asymmetric induction in homogenous asymmetric hydrogenation

Au cours de cette thèse, trois nouvelles méthodes de synthèse asymétrique ont été développées pour contrôler la stéréochimie de la position 4 de 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléines. La première stratégie repose sur l'alkylation diastéréosélective de la 1,4-dihydroisoquinoléin-3-one possédant le (R)-phénylglycinol comme auxiliaire chiral sur l'atome d'azote. D'excellents excès diastéréoisomériques (e. D. > 97%) ont été obtenus permettant ainsi d'accéder après réduction du lactame puis débenzylation, aux 4-alkyl-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléines optiquement pures. Un modèle expliquant la diastéréosélectivité observée lors de l'alkylation est décrit. Dans le but d'accéder aux 4-aryl-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléines, deux stratégies originales ont été développées. La première méthode consiste en une séquence de déprotonation / reprotonation diastéréosélective de l'énolate de la 4-phényl-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-3-one. Après optimisation des conditions, un excellent excès diastéréoisomérique a été obtenu (e. D. > 97%) conduisant ainsi, après réduction du lactame puis débenzylation, à la 4-phényl-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine chirale. Un modèle d'induction asymétrique est proposé. La seconde méthode met en jeu une étape clé de substitution électrophile aromatique diastéréosélective pour accéder aux 4-aryl-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-3-ones. Les premiers essais nous ont permis d'obtenir de bons excès diastéréoisomériques (e. D. = 60%). Une étude préliminaire sur la compréhension du mécanisme d'induction a été entreprise. Dans une dernière partie, nous avons contribué à la synthèse asymétrique de la (S)-Nomifensine en essayant d'appliquer la méthode de la SEAr diastéréosélective.

La première partie de la thèse présente les résultats des cycloadditions [2π + 2π + 2π] de molécules insaturées à l'aide de CpCo(CO)₂ pour conduire à des composés tricycliques tendus, avec l'étude des structures des complexes réarrangés obtenus (RMN en deux dimensions). La méthode de cyclisation a été appliquée à la synthèse totale de l’(+)-œstradiol. La seconde partie de la thèse développe l'oxydation asymétrique de sulfures prochiraux en sulfoxydes à l'aide d'un complexe chiral de titane(IV) hydraté contenant des tartrates de diéthyle comme ligands. Des alkyl aryl, des dialkyl et plusieurs sulfoxydes fonctionnalisés sont obtenus avec des excès énantiomériques de 60-90 %. Les applications d'un nouveau réactif de dédoublement chimique chiral des sulfoxydes et des oxydes de phosphine en ¹H RMN sont décrites
The first part of the thesis presents the results pf the [2π + 2π + 2π] CpCo (CO)₂ mediated cycloadditions of unsaturated molecules to yield tensed tricyclic compounds, with a structural study (20 NMR) of the obtained rear­ ranged complexes. The cyclisation method is applied to the total synthesis of (+)-estradiol. The second part of the thesis develops the asymmetric oxidation of prochiral sulfides into sulfoxides by a hydrated chiral titanium (IV) complex bearing diethyl tartrate ligands. Alkyl aryl, dialkyl and several functionalized sulfoxides are obtained with 60-90 % enantiomeric excess. The application of a new chiral shift reagent for sulfoxides and phosphine oxides in ¹H NMR is described

Le dichroïsme circulaire de photoélectrons (PECD) se manifeste par une intense asymétrie avant/arrière dans la distribution angulaire de photoélectrons selon l’axe des photons, lors de la photoionisation d’un énantiomère pur de molécule chirale en phase gazeuse par un rayonnement polarisé circulairement. Cette thèse est consacrée à l’étude de ce phénomène, avec le synchrotron de la ligne DESIRS, sur différents systèmes chiraux allant de molécules libres (composés bromés, alanine) aux agrégats de glycidol et aux complexes formés avec l’eau. Pour ce faire, des mesures expérimentales menées à l’aide du spectromètre double imageur à coïncidence électron/ion DELICIOUS 3 ont été couplées à des calculs théoriques (CMS-Xα). Le chapitre 1 introduit les concepts fondamentaux nécessaires à l’étude de la chiralité en physique et le chapitre 2 présente les méthodes expérimentales et théoriques mises en œuvre. Le chapitre 3 détaille les résultats obtenus sur des composés chiraux halogénés : l’acide bromo-propionique (BPA) et les isomères 1,3- et 1,4-bromo-phényléthylamine (BrPhEtA). La sensibilité du PECD à l’isomérie, de même que le rôle de la localisation de l’orbitale initiale par rapport au centre chiral sont au cœur de cette étude. Le PECD du plus simple acide aminé chiral protéique, l’alanine, produit par chauffage résistif et par thermo-désorption d’aérosol, est présenté au chapitre 4 avec une étude conformationnelle selon la température conduisant à une distribution plausible des conformères. Ces résultats sont ensuite discutés dans le contexte de l’homochiralité de la vie (i.e. le fait que les acides aminés sont tous de type L dans la biosphère), le PECD étant un processus photophysique asymétrique pouvant induire un enrichissement énantiomérique. Le chapitre 5 s’intéresse au PECD sur des systèmes plus complexes : les agrégats de glycidol et les complexes de glycidol et d’eau. Une simple sélection en masse permet de mettre en évidence un effet spectaculaire de l’agrégation sur le PECD observé. DELICIOUS 3 permet ensuite d’éliminer des processus en cascade par une sélection en taille des neutres natifs
Photoelectron Circular Dichroism (PECD) is observed as a forward/backward asymmetry, with respect to the photon axis, of the photoelectron angular distributions resulting from the circularly polarized light-induced photoionization of gas phase pure enantiomers of chiral species. This thesis is devoted to the study, with the synchrotron of the DESIRS beamline, of this phenomenon on different chiral systems from free molecules (bromine compounds, alanine) to glycidol clusters and water-glycidol complexes. Chapter 1 introduces the fundamental concepts required for the study of chirality in physics and chapter 2 presents the experimental and theoretical methods which have been used. Chapter 3 gives details concerning the results on the halogenated chiral compounds: bromopropionic acid (BPA) and 1,3- and 1,4-bromo-phenylethylamine isomers (BrPhEtA). The sensitivity of PECD to isomerism as well as the role of the localization of the initial orbital of the outgoing electron with respect to the chiral center is at the core of this study. The PECD of the simplest proteic chiral amino acid, alanine, produced by resistive heating and thermodesorption of an aerosol, is introduced in chapter 4 with a conformational study depending on temperature, leading to a plausible conformer distribution. These results are then discussed in the context of homochirality of life (i.e. the fact that only L-amino acids are found in the biosphere) as PECD is an asymmetric photophysical processes which can induce an enantiomeric enrichment. Chapter 5 is focused on PECD in systems of greater complexity: glycidol clusters and water-glycidol complexes. A simple mass selection enables to unravel a spectacular clustering effect on the observed PECD and the use of DELICIOUS 3 enables then to remove any cascading processes thanks to a size selection of nascent species