Tesis: "Modèles de progression de maladies"

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Sauty, Benoît. "Multimodal modelling of Alzheimer's Disease progression". Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2023. http://www.theses.fr/2023SORUS348.

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Resumen

La maladie d'Alzheimer (MA) est une pathologie multi-facette qui peut être surveillée grâce à une grande variété de modalités de données. Cette thèse vise à exploiter des données longitudinales multimodales, principalement des données d'imagerie et des tests cognitifs, pour fournir une description statistique de la progression de la MA et permettre une prévision individuelle de la dégradation future. Les modèles de progression à effet-mixtes de la maladie (DPMs) sont couramment utilisés pour ces tâches. Dans ce contexte, notre première contribution remet en question l'hypothèse fréquente selon laquelle les biomarqueurs suivent des fonctions linéaires ou logistiques au fil du temps, et nous proposons un cadre géométrique qui suppose que les données se trouvent sur une variété et suivent des géodésiques au fil du temps. Nous apprenons la métrique riemannienne de l'espace d'observation et sommes capables de modéliser une plus grande variété de biomarqueurs, sans hypothèses préalables sur la forme de la trajectoire au fil du temps. En utilisant des auto-encodeurs variationnels, nous étendons ensuite ce cadre aux données de neuroimagerie (IRM ou TEP), afin de fournir des modèles de progression en grande dimension qui décrivent les motifs d'altérations structurelles et fonctionnelles du cerveau au cours de la MA. Nous appliquons ensuite cette famille de DPMs à des données réelles afin d'étudier l'hétérogénéité de la progression de la MA, en décrivant l'influence du génotype APOE-e4 et du sexe sur les motifs d'altérations cérébrales. Enfin, nous utilisons ces DPMs avec un ensemble de biomarqueurs d'imagerie et extrait du fluide cérébrospinal pour identifier les combinaisons spécifiques de paramètres qui permettent de prévoir les déclins cognitifs chez les patients à différents stades de la maladie. La thèse démontre que les DPMs peuvent modéliser efficacement la progression de la MA en utilisant une grande variété de données longitudinales multimodales et fournir des informations précieuses sur les manifestations cliniques et la progression de la maladie. Ces résultats peuvent informer la conception d'essais cliniques et faciliter des stratégies de traitement individualisées et plus précises pour les patients atteints de la MA
Alzheimer's disease (AD) is a multi-facet pathology, that can be monitored through a variety of data types. This thesis aims to leverage multimodal longitudinal data, especially imaging scans and cognitive tests, to provide a statistical description of the progression of AD and to enable individual forecasting of future decline. Mixed-effect disease progression models (DPMs) are commonly used for these tasks. In this context, our first contribution questions the frequent assumption that biomarkers follow linear or logistic functions over time, and we propose a geometric framework that assumes the data lie on a manifold and follow geodesics over time. We learn the Riemannian metric of the observation space and are able to model a wider variety of biomarkers, without priors on the shape of the trajectory over time. Using variational auto-encoders, we then extend this framework to neuroimaging data (MRI or PET scans), in order to provide high-dimensional progression models that describe the patterns of structural and functional alterations of the brain over the course of AD. We then apply this family of DPMs to clinical studies data in order to investigate the heterogeneity of AD progression, due to APOE-e4 genotype and sex on patterns of brain alterations. Lastly, we use said DPMs with a set of imaging and fluid biomarkers to identify the specific combinations of input features that best forecast cognitive declines in patients at different stages of the disease. The thesis demonstrates that DPMs can effectively model the progression of AD using a great variety of multimodal longitudinal data and provide valuable insights into the disease's clinical manifestations and progression. These findings can inform clinical trial design and facilitate more accurate prognosis and individualized treatment strategies for patients with AD

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Boucquemont, Julie. "Modèles statistiques pour l'étude de la progression de la maladie rénale chronique". Thesis, Bordeaux, 2014. http://www.theses.fr/2014BORD0411/document.

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Resumen

Cette thèse avait pour but d'illustrer l'intérêt de méthodes statistiques avancées lorsqu'on s'in téresse aux associations entre différents facteurs et la progression de la maladie rénale chronique (MRC). Dans un premier temps, une revue de la littérature a été effectuée alin d'identifier les méthodes classiquement utilisées pour étudier les facteurs de progression de la MRC ; leurs limites et des méthodes permettant de mieux prendre en compte ces limites ont été discutées. Notre second travail s'est concentré sur les analyses de données de survie et la prise en compte de la censure par intervalle, qui survient lorsque l'évènement d'intérêt est la progression vers un stade spécifique de la MRC, et le risque compétitif avec le décès. Une comparaison entre des modèles de survie standards et le modêle illness-death pour données censurées par intervalle nous a permis d'illustrer l'impact de la modélisation choisie sur les estimations à la fois des effets des facteurs de risque et des probabilités d'évènements, à partir des données de la cohorte NephroTest. Les autres travaux ont porté sur les analyses de données longitudinales de la fonction rénale. Nous avons illustré l'intérêt du modèle linéaire mixte dans ce contexte et présenté son extension pour la prise en compte de sous-populations de trajectoires de la fonction rénale différentes. Nous avons ainsi identifier cinq classes, dont une avec un déclin très rapide et une autre avec une amélioration de la fonction rénale au cours du temps. Des perspectives de travaux liés à la prédiction permettent enfin de lier les deux types d'analyses présentées dans la thèse
The objective of this thesis was to illustrate the benefit of using advanced statistical methods to study associations between risk factors and chrouic kidney disease (CKD) progression. In a first time, we conducted a literature review of statistical methods used to investigate risk factors of CKD progression, identified important methodological issues, and discussed solutions. In our sec ond work, we focused on survival analyses and issues with interval-censoring, which occurs when the event of interest is the progression to a specifie CKD stage, and competing risk with death. A comparison between standard survival models and the illness-death mode! for interval-censored data allowed us to illustrate the impact of modeling on the estimates of both the effects of risk factors and the probabilities of events, using data from the NephroTest cohort. Other works fo cused on analysis of longitudinal data on renal function. We illustrated the interest of linear mixed mode! in this context and presented its extension to account for sub-populations with different trajectories of renal function. We identified five classes, including one with a strong decline and one with an improvement of renal function over time. Severa! perspectives on predictions bind the two types of analyses presented in this thesis

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Bône, Alexandre. "Learning adapted coordinate systems for the statistical analysis of anatomical shapes. Applications to Alzheimer's disease progression modeling". Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2020. http://www.theses.fr/2020SORUS273.

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Resumen

Cette thèse construit des systèmes de coordonnées pour formes, c'est-à-dire des espaces métriques de dimension finie où les formes sont représentées par des vecteurs. Construire de tels systèmes de coordonnées permet de faciliter l'analyse statistique de collections de formes. Notre motivation finale est de prédire et de sous-typer la maladie d'Alzheimer, en se basant notamment sur des marqueurs ainsi extraits de banques d'images médicales du cerveau. Même si de telles banques sont longitudinales, la variabilité qu’elles renferment reste principalement due à la variabilité inter-individuelle importante et normale du cerveau. La variabilité due à la progression d’altérations pathologiques est d'une amplitude beaucoup plus faible. L'objectif central de cette thèse est de développer un système de coordonnées adapté pour l'analyse statistique de banques de données de formes longitudinales, capable de dissocier ces deux sources de variabilité. Comme montré dans la littérature, le transport parallèle peut être exploité pour obtenir une telle dissociation, par exemple en définissant la notion d’exp-parallélisme sur une variété. Utiliser cet outil sur un espace de formes s'accompagne cependant de défis théoriques et calculatoires, relevés dans la première partie de cette thèse. Enfin, si en anatomie computationnelle les espaces de formes sont communément équipés d'une structure de variété, les classes de difféomorphismes sous-jacentes sont le plus souvent construites sans tenir compte des données étudiées. Le dernier objectif majeur de cette thèse est de construire des systèmes de coordonnées de déformations où le paramétrage de ces déformations est adapté aux données d'intérêt
This thesis aims to build coordinate systems for shapes i.e. finite-dimensional metric spaces where shapes are represented by vectors. The goal of building such coordinate systems is to allow and facilitate the statistical analysis of shape data sets. The end-game motivation of our work is to predict and sub-type Alzheimer’s disease, based in part on knowledge extracted from banks of brain medical images. Even if these data banks are longitudinal, their variability remains mostly due to the large and normal inter-individual variability of the brain. The variability due to the progression of pathological alterations is of much smaller amplitude. The central objective of this thesis is to develop a coordinate system adapted for the statistical analysis of longitudinal shape data sets, able to disentangle these two sources of variability. As shown in the literature, the parallel transport operator can be leveraged to achieve this desired disentanglement, for instance by defining the notion of exp-parallel curves on a manifold. Using this tool on shape spaces comes however with theoretical and computational challenges, tackled in the first part of this thesis. Finally, if shape spaces are commonly equipped with a manifold-like structure in the field of computational anatomy, the underlying classes of diffeomorphisms are however most often largely built and parameterized without taking into account the data at hand. The last major objective of this thesis is to build deformation-based coordinate systems where the parameterization of deformations is adapted to the data set of interest

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Couronné, Raphaël. "Modélisation de la progression de la maladie de Parkinson". Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2021. http://www.theses.fr/2021SORUS363.

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Resumen

Dans ce travail, nous développons des méthodes statistiques pour modéliser la progression de la Maladie de Parkinson (MP) à partir de données répétées. La progression de la MP, très hétérogène, est complexe à modéliser. Pour mieux comprendre la progression des maladies neurodégénératives, des études effectuent un suivi de patients dans le temps, avec une batterie de tests à chaque visite. Ces données permettent d’étudier les différents types de progression par analyse statistique. Dans une première partie, nous modélisons la progression de marqueurs scalaires de la maladie de Parkinson. Nous nous basons sur un modèle longitudinal, le modèle longitudinal spatiotemporel. Nous proposons de gérer les valeurs manquantes, ainsi que de modéliser la progression jointe de marqueurs de différentes natures, comme les scores cliniques, ou les marqueurs extraits de l’imagerie. Avec ce modèle, nous nous concentrons d'abord sur la modélisation des symptômes moteurs précoces dans la MP. Puis nous étudions l'hétérogénéité de la MP, avec un accent sur les troubles du sommeil. Dans une seconde partie indépendante, nous étudions la modélisation de données longitudinales provenant de l'imagerie. Nous proposons d'utiliser un réseau de neurone comme méthode de réduction de dimension afin de construire un système de coordonnées spatiotemporel de progression de la maladie. Nous tirons parti de la flexibilité des réseaux de neurones pour modéliser la progression de données multimodales. Enfin, en supposant la monotonicité des marqueurs au cours du temps, nous nous appuyons sur l’ordre des visites plutôt que l’âge des patients pour modéliser plus finement la variabilité temporelle de nos données
In this work, we developed statistical methods to model disease progression from patient’s repeated measurements, with a focus on Parkinson’s Disease (PD). A key challenge lies in the inherent heterogeneity of PD across patients, to the extent that PD is now suspected to encompass multiple subtypes or motor phenotypes. To gain insights on disease progression, research studies propose to gather a broad range of marker measurements, at multiple timepoints for each patients. These data allow to investigate the disease’s patterns of progression via statistical modeling. In a first part, we modeled the progression of scalar markers of PD. We extended on a disease progression model, namely the longitudinal spatiotemporal model. We then proposed to address data missingness, and to model the joint progression of markers of different nature, such as clinical scores, and scalar measurements extracted on imaging modalities. With this method, we modeled early motor progression in PD, and, in a second work, the heterogeneity of idiopathic PD progression, with a focus on sleep symptoms. In a second, independent, part of the manuscript, we tackled the longitudinal modeling of medical images. For these higher dimensionality data, Deep Learning is often used, but mostly in cross sectional setups, ignoring the possible inner dynamics. We proposed to leverage Deep Learning as a dimensionality reduction tool to build a spatiotemporal coordinate system of disease progression. We first took advantage of this flexibility to handle multimodal data. Then we leveraged the self-supervision induced by assuming monotonicity over time, to offer higher flexibility in modeling temporal variability

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Tabbekh, Mouna. "Rôle de CD5 dans la potentialisation de la réponse T cytotoxique et dans le contrôle de la progression tumorale dans un modèle in vivo". Thesis, Paris 11, 2011. http://www.theses.fr/2011PA11T026.

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Resumen

Un des défis majeurs de l’immunologie antitumorale repose sur l’induction efficace et prolongée de laphase effectrice de la réponse immune antitumorale. Une meilleure compréhension des mécanismesimpliqués dans la potentialisation de l’activité antitumorale des effecteurs immunitaires, en particulier lesCTL infiltrant la tumeur représente donc un enjeu considérable dans le développement de nouvellesapproches d’immunothérapie visant à induire une réponse immunitaire spécifique efficace contre latumeur. Dans ce contexte, nous nous sommes particulièrement intéressés à étudier le rôle de CD5 dans lecontrôle de la progression tumorale, en particulier dans la potentialisation de l’activité T cytotoxique desCTL infiltrant le mélanome B16 in vivo. Nos résultats ont montré un ralentissement significatif de lacroissance tumorale chez des souris déficientes pour l’expression de CD5 comparées à leurs équivalentessauvages. Le contrôle de la progression de la tumeur chez les souris CD5-/- ne semble pas corréler avec unrecrutement plus important de lymphocytes T, mais avec une efficacité accrue de leur réactivité vis-à-visdu mélanome B16. Nous avons montré aussi que cette réponse est transitoire et qu’un échappementtumoral au système immunitaire ait lieu à un stade plus tardif de la progression de la tumeur. Cetéchappement tumoral semble être associé à une augmentation de la mort par AICD des TIL CD8+/CD5-par rapport aux TIL CD8+/CD5+ et ce par induction de FasL à la surface des TIL. La modulation de la voieFas/FasL in vivo avec un adénovirus Fas-Fc protège les lymphocytes T CD8+/CD5- infiltrant la tumeur dela mort par apoptose et empêche ainsi l’échappement tumoral. De plus, l’analyse du répertoirelymphocytaire T spécifique du mélanome B16 dans les souris CD5-/- suggère que le contrôle de laprogression de la tumeur serait lié à une meilleure prolifération de lymphocytes T CD5-/- spécifiques insitu. Nos résultats montrent aussi que l’immunisation des souris CD5-/- en utilisant des Ag tumorauxassociés au mélanome B16 contribue à la potentialisation de la réponse immunitaire antitumorale.L’ensemble de nos résultats soulignent un intérêt particulier du ciblage de CD5 pour améliorer lesapproches d’immunothérapie antitumorale actuelles
A major challenge in tumor immunology is based on effective and prolonged induction of the effectorphase of antitumor immune response. A better understanding of the mechanisms involved in potentiatingthe antitumor activity of immune effectors, particularly the CTL infiltrating the tumor represents aconsiderable challenge in developing new approaches to immunotherapy. In this context we areparticularly interested in studying the role of CD5 in the control of tumor progression, particularly inpotentiating the cytotoxic activity of CTLs infiltrating B16 melanoma. Our results showed a significantdelay in tumor growth in CD5-/- mice as compared with wild type mice. The control of tumor growth inCD5-/- mice does not seem to correlate with a higher recruitment of T cells, but with increased cytotoxicityof infiltrating T cells against B16 cells. We have also shown that this response is transient and that thetumor escape from immune system takes place at a later stage of tumor progression. This tumor escapeappears to be associated with increased death by AICD of TIL CD8+ from CD5-/- mice as compared withTIL CD8+ from wild type mice wich correlated with the induction of FasL on the surface of TIL. In vivomodulation of Fas/FasL with an adenovirus AdFas-Fc protects tumor infiltrating T CD8+/CD5- fromapoptosis and thereby prevents the tumor escape. In addition, analysis of specific T lymphocyte repertoirein CD5-/- mice suggests that the control of tumor progression could be linked to a greater in situproliferation of specific CD5- T lymphocytes. Our results also show that immunization of CD5-/- miceusing different melanoma associated antigens contributes to the potentiation of antitumor immuneresponse. All these results highlight a particular interest in targeting of CD5 to improve currentapproaches to tumor immunotherapy

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Peyre, Matthieu. "Modélisation de la tumorigenèse méningée chez la souris : progression tumorale liée à Nf2 et Cdkn2ab et voies alternatives d'oncogenèse". Paris 7, 2013. http://www.theses.fr/2013PA077109.

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Resumen

Les méningiomes constituent la tumeur primitive la plus fréquente du système nerveux central. Bien que ces tumeurs soient majoritairement bénignes, elles peuvent récidiver après exérèse complète et conduire à une importante morbidité, et il existe une fraction croissante, jusqu'à 30%, de formes histologiquement agressives (OMS Grades II et III). La création de modèles souris génétiquement modifiés de méningiomes est un outil précieux dans la compréhension des mécanismes de tumorigenèse méningée et la réalisation d'essais pré-cliniques prédisant avec exactitude la réponse tumorale chez l'homme. Nous présentons ici la création et la caractérisation de deux nouveaux modèles génétiquement modifiés de méningiomes souris : l'un par inactivation bi-allélique simultanée de A//2 et Cdkn2ab, le second par activation de PDGF-(3, avec ou sans inactivation bi-allélique de A//2. En comparaison des cohortes contrôle, ces deux modèles conduisent à une diminution de la latence de survenue des tumeurs, une augmentation de leur fréquence et permettent l'obtention de méningiomes murins de Grade H/NI. Dans le sillage des récentes études de génomique haut débit, cette thèse permet également de jeter les bases de deux futurs modèles de méningiomes non liés à A//2, par activation à'Akt et de Smo. Parallèlement, l'établissement de lignées cellulaires de méningiomes murins et d'un modèle souris orthotopique syngénique nous a permis d'évaluer un nouvel outil d'imagerie confocale miniaturisée et va prochainement conduire à l'établissement d'une plateforme d'essais pré-cliniques en vue d'un futur « essai jumelé » dans le traitement des méningiomes de Grade ll-lll
Meningioma is the most common primary nervous System tumor. Although most tumors are benign , they can recur even after total resection, present with significant morbidity and there is a growing proportion, up to 30%, of aggressive variants (WHO grade II and III). The creation of relevant genetically engineered mouse models is the cornerstone of future advances in meningioma treatment through pre-clinical testing and thorough dissection of molecular mechanisms of tumorigenesis. We here present the creation and characterization in vivo and in vitro of two new genetically engineered mouse models of meningioma : one model of Grade ll-lll meningioma through bi-allelic A//2 inactivation and homozygous Cdkn2ab deletion and one model of PDGF-(3-induced meningioma, with or without bi-allelic A//2 inactivation. On the basis of recent whole genome studies, we also set the bases of two future A//2-independant GEM meningioma models through Akt and Smo activation. The establishment of mouse meningioma cell lines and a syngenic orthotopic meningioma mouse model allowed the evaluation of a new handheld confocal imaging device and will eventually lead to future « co-trials »

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Pineau, sandra. "Etude de l'implication des microARNs dans la progression tumorale grâce au modèle réversible de la transformation leucocytaire induite par Theileria". Paris 7, 2011. http://www.theses.fr/2011PA077133.

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L'acquisition et le maintien de l'identité cellulaire impliquent un équilibre entre prolifération et différenciation. Un déséquilibre entre ces deux états peut être à l'origine de pathologies dont le cancer. La progression tumorale est un processus dû à l'accumulation d'altérations génétiques et épigénétiques. Afin d'étudier ces mécanismes, nous étudions un modèle de transformation leucocytaire réversible induite par un parasite intracellulaire eucaryote, Theileria. Les leucocytes bovins infectés présentent un phénotype cancéreux, lorsque le parasite est éliminé, les cellules entrent alors en quiescence ou en apoptose. Nous avons mis en évidence une boucle de régulation positive impliquant trois partenaires : le microARN miR-155 réprime l'expression de la protéine DET1, membre d'un complexe responsable de l'ubiquitination de c-Jun. AP-1 active l'expression de ses cibles dont le gène BIC contenant miR-155. L'activation de cette boucle stimule la prolifération cellulaire. La dérégulation d'un des membres altèrent l'expression des deux autres membres et induit l'apoptose. Nous avons caractérisé EZH2 comme une cible de let-7. Leurs expressions sont inversement corrélées, tandis que celle de LIN28, un répresseur post-transcriptionnel de let-7, est corrélée à celle d'EZH2 dans les modèles de cancer et de différenciation cellulaire. Mes résultats montrent une inhibition directe de l'expression d'EZH2 par let-7, également corrélée avec la l'expression des gènes cibles d'EZH2 notamment la protéine ADRB2 impliquée dans les processus invasifs. La surexpression de let-7 dans les cellules transformées induit une diminution de leurs capacités invasives
The acquisition and maintenance of cellular identity involve an equilibrium between proliferation and differentiation. Imbalance between those two states can result in different types of diseases, including cancer. Tumor progression is a multistep process in which genetic and epigenetic modifications sequentially alter gene expression. To examine the impact of these mechanisms, we are studing a unique model of reversible bovine leukocyte transformation induced by an intracellular eukaryotic parasite: Theileria. Bovine leukocytes infected with Theileria exhibit a cancerous phenotype, but when the parasite is eliminated cells enter quiescence or apoptosis. We describe a three-partner positive feedback loop. We show that the microRNA-155 represses the expression of the protein DET1, a member of the COP1 complex which ubiquitinates c-Jun. We show that AP-1 activates thé expression of BIC which contains miR-155. This loop maintains the miR-155 and AP-1 action on their target genes and stimulates cell proliferation. Finally, we demonstrate that the deregulation of any loop member alters the expression of the two other members and leads to apoptosis. We have identified a new target of the microRNA let-7: Polycomb protein EZH2. EZH2 and let-7 expression were inversely correlated ; LIN28 expression, a let-7 post-transcriptional repressor, was correlated with EZH2 expression in models of cancer and cell differentiation. My results suggest a direct inhibition of EZH2 expression by let-7, correlates with of EZH2 target genes including ADRB2 protein involved in invasive processes. I also showed that let-7 overexpression in transformed cells decreased the invasive capacity

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Rederstorff, Mathieu. "Etude du rôle du sélénium et de la sélénoprotéine N dans les pathologies musculaires". Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2006. https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2006/REDERSTORFF_Mathieu_2006.pdf.

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Delacôte, Claire. "Vers une meilleure compréhension de la maladie du foie liée à l'alcool et des facteurs influençant sa progression : approche de modélisation". Thesis, Lille 2, 2020. http://www.theses.fr/2020LIL2S029.

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En France, la consommation excessive d’alcool est la première cause de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire (CHC), devant les hépatites virales et le syndrome métabolique. En 2016, on recense près de 10 500 décès par cirrhose ou CHC, et ce malgré une diminution significative de la consommation per capita d’alcool depuis 1960 (26L en 1960, 11,7L en 2017).Les personnes consommant de l’alcool ont un risque de développer une maladie du foie liée à l’alcool (MFLA). Elle évolue du stade initial de stéatose vers des stades plus avancés de fibrose et de cirrhose, pouvant se compliquer d’une décompensation ou d’un CHC. Avant l’apparition des complications, la MFLA est une pathologie asymptomatique et nombre de patients sont diagnostiqués tardivement, ce qui a des conséquences sur leur pronostic vital.Mettre en place des actions précoces auprès des consommateurs excessifs d’alcool pourrait permettre de réduire la morbi-mortalité hépatique par l’évitement ou le diagnostic plus précoce des complications. L’évaluation du bénéfice éventuel de telles actions de santé publique nécessite d’une part de connaitre les différentes étapes conduisant au développement des complications et d’autre part l’impact des facteurs de risque sur la progression ; ce afin de pouvoir déterminer les populations à cibler. Parmi les facteurs de risque identifiés, le syndrome métabolique joue un rôle important. Ainsi pour comprendre les mécanismes d’évolution de la MFLA, il est nécessaire d’étudier en parallèle ceux conduisant à la stéatopathie métabolique.L’histoire naturelle de la MFLA est encore mal décrite, notamment pour les stades précédant la cirrhose. La modélisation mathématique offre un cadre conceptuel qui permet de remédier aux problèmes éthiques que poserait une étude de terrain sur l’évolution de la MFLA.Ce travail a pour objectif principal de reconstruire mathématiquement l’histoire naturelle de la MFLA et de prédire la morbi-mortalité associée. Les objectifs secondaires sont d’estimer l’incidence de cette pathologie et d’identifier la population à risque. Pour cela, nous avons développé un modèle de Markov qui simule la trajectoire de cohortes d’individus à partir du moment où ils débutent une consommation d’alcool à risque jusqu’à leur décès. Il intègre les principaux facteurs de risque décrits comme associés à la progression de la MFLA dans la littérature (sexe, âge, surpoids et obésité, quantité d’alcool, polymorphisme génétique). Les paramètres inconnus de progression sont estimés par une méthode de rétrocalcul.Trois étapes ont été nécessaires pour alimenter et calibrer ce modèle : 1) caractériser la mortalité par cirrhose décompensée et par CHC liée à la consommation d’alcool ou au syndrome métabolique à partir des données fournies par Programme de Médicalisation des Systèmes d’Information ; 2) mettre en place un modèle de Markov sur des données d’hospitalisation de consommateurs excessifs pour estimer la progression de la fibrose; 3) mettre en place un modèle de Markov sur des données d’enquêtes réalisées en population générale française pour estimer le processus d’entrée dans une consommation à risque d’alcool ou de l’apparition du surpoids et de l’obésité.En conclusion, ce travail est le premier à caractériser la progression de la MFLA en population générale française. Il s’appuie sur des données épidémiologiques robustes auxquelles un éclairage nouveau est apporté. Les outils développés pourraient servir à tester l’impact de politiques de santé publique qui pourraient être mises en oeuvre auprès des populations les plus susceptibles de développer des lésions hépatiques
In France, excessive alcohol consumption is the leading cause of cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC), ahead of viral hepatitis and metabolic syndrome. In 2016, there were nearly 10,500 deaths by cirrhosis or HCC, despite a significant decrease in per capita alcohol consumption since 1960 (26L in 1960, 11.7L in 2017).Alcohol drinkers are at risk of developing alcohol-related liver disease (ALD). It progresses from the initial stage of steatosis to more advanced stages of fibrosis and cirrhosis, which may lead to complications: decompensation and HCC. ALD is an asymptomatic disease prior to the onset of complications, and many patients are diagnosed late with life-threatening consequences.Implementing early actions targeting excessive alcohol drinkers could help to reduce liver morbidity and mortality through the avoidance or earlier diagnosis of complications. The evaluation of the possible benefit of such public health actions requires, on the one hand, knowledge of the different stages leading to the development of complications and, on the other hand, knowledge of the impact of risk factors on progression, in order to be able to determine the populations to target. Among the risk factors identified, the metabolic syndrome plays an important role. Thus, in order to understand the mechanisms of evolution of ALD, it is necessary to study in parallel those leading to non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD).The natural history of ALD is still poorly described, especially for the stages preceding cirrhosis. Mathematical modeling provides a conceptual framework to overcome the ethical issues that would arise from a cohort study of the evolution of ALD.The main objective of this work is to mathematically reconstruct the natural history of ALD and to predict the associated morbidity and mortality. The secondary objectives are to estimate the incidence of this pathology and to identify the at-risk population. For this purpose, we developed a Markov model that simulates the trajectory of cohorts of individuals from the moment they start at-risk alcohol consumption until their death. It integrates the main risk factors described as associated with the progression of ALD in the literature (sex, age, overweight and obesity, amount of alcohol, genetic polymorphism). Unknown parameters of progression are estimated by a back-calculation method.Three steps were necessary to supply and calibrate this model : 1) characterize mortality by decompensated cirrhosis and HCC related to alcohol consumption or metabolic syndrome from data provided by the French National Hospital Discharge database; 2) set up a Markov model on hospitalization data of excessive consumers to estimate the progression of fibrosis; 3) implement a Markov model on survey data from the general French population to estimate the process of entry into at-risk alcohol consumption or the onset of overweight and obesity.In conclusion, this work is the first to characterize the progression of ALD in the general French population. It is based on robust epidemiological data to which new insights are provided. The developed tools could be used to test the impact of public health policies that could be implemented in populations most likely to develop liver damage

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Buatois, Simon. "Novel pharmacometric methods to improve clinical drug development in progressive diseases". Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. http://www.theses.fr/2018USPCC133.

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Suite aux progrès techniques et méthodologiques dans le secteur de la modélisation, l’apport de ces approches est désormais reconnu par l’ensemble des acteurs de la recherche clinique et pourrait avoir un rôle clé dans la recherche sur les maladies progressives. Parmi celles-ci les études pharmacométriques (PMX) sont rarement utilisées pour répondre aux hypothèses posées dans le cadre d’études dites de confirmation. Parmi les raisons évoquées, les analyses PMX traditionnelles ignorent l'incertitude associée à la structure du modèle lors de la génération d'inférence statistique. Or, ignorer l’étape de sélection du modèle peut aboutir à des intervalles de confiance trop optimistes et à une inflation de l’erreur de type I. Pour y remédier, nous avons étudié l’apport d’approches PMX innovantes dans les études de choix de dose. Le « model averaging » couplée à un test du rapport de « vraisemblance combiné » a montré des résultats prometteurs et tend à promouvoir l’utilisation de la PMX dans les études de choix de dose. Pour les études dites d’apprentissage, les approches de modélisation sont utilisées pour accroitre les connaissances associées aux médicaments, aux mécanismes et aux maladies. Dans cette thèse, les mérites de l’analyse PMX ont été évalués dans le cadre de la maladie de Parkinson. En combinant la théorie des réponses aux items à un modèle longitudinal, l’analyse PMX a permis de caractériser adéquatement la progression de la maladie tout en tenant compte de la nature composite du biomarqueur. Pour conclure, cette thèse propose des méthodes d’analyses PMX innovantes pour faciliter le développement des médicaments et/ou les décisions des autorités réglementaires
In the mid-1990, model-based approaches were mainly used as supporting tools for drug development. Restricted to the “rescue mode” in situations of drug development failure, the impact of model-based approaches was relatively limited. Nowadays, the merits of these approaches are widely recognised by stakeholders in healthcare and have a crucial role in drug development for progressive diseases. Despite their numerous advantages, model-based approaches present important drawbacks limiting their use in confirmatory trials. Traditional pharmacometric (PMX) analyses relies on model selection, and consequently ignores model structure uncertainty when generating statistical inference. The problem of model selection is potentially leading to over-optimistic confidence intervals and resulting in a type I error inflation. Two projects of this thesis aimed at investigating the value of innovative PMX approaches to address part of these shortcomings in a hypothetical dose-finding study for a progressive disorder. The model averaging approach coupled to a combined likelihood ratio test showed promising results and represents an additional step towards the use of PMX for primary analysis in dose-finding studies. In the learning phase, PMX is a key discipline with applications at every stage of drug development to gain insight into drug, mechanism and disease characteristics with the ultimate goal to aid efficient drug development. In this thesis, the merits of PMX analysis were evaluated, in the context of Parkinson’s disease. An item-response theory longitudinal model was successfully developed to precisely describe the disease progression of Parkinson’s disease patients while acknowledging the composite nature of a patient-reported outcome. To conclude, this thesis enhances the use of PMX to aid efficient drug development and/or regulatory decisions in drug development

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Greillier, Laurent. "Développement de nouvelles stratégies visant à améliorer la prise en charge du mésothéliome pleural malin". Thesis, Aix-Marseille, 2014. http://www.theses.fr/2014AIXM5068/document.

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Le mésothéliome pleural malin (MPM) est un cancer rare et de mauvais pronostic. Le diagnostic de MPM restant difficile à ce jour, nous avons tout d'abord évalué l'intérêt de l'analyse du transcriptome, à partir des cellules présentes dans le liquide pleural, à des fins diagnostiques. Si cette approche parait faisable, ses contraintes techniques la rendent incompatibles avec une utilisation en routine. Notre deuxième axe de travail s'est inscrit dans le domaine du traitement local du MPM, avec l'évaluation de l'administration intrapleurale (IP) de deux molécules de chimiothérapie : le pemetrexed et le lipoplatine. Les résultats sur modèle animal montrent que les profils pharmacocinétiques de ces deux molécules sont significativement différents entre une administration intraveineuse et une administration IP. Dans l'optique d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques, nous avons évalué la voie de l'adrénomédulline (AM) dans le MPM. L'AM et ses récepteurs sont conjointement exprimés dans les biopsies pleurales de MPM. In vitro, l'AM augmente les capacités de prolifération, de migration et d'invasion des cellules de MPM, par l'intermédiaire de la voie des MAPK. L'inhibition de l'AM ou de ses récepteurs apparait comme une stratégie thérapeutique prometteuse dans le MPM, de part ses effets directs sur les cellules néoplasiques, mais aussi ses effets indirects, via une inhibition de l'angiogénèse et de la lymphangiogénèse tumorale (in vivo). Enfin, nous avons évalué de nouveaux critères de jugement pour les essais cliniques de phase II. Nous avons montré que le taux de survie sans progression à 9 semaines est le critère le plus performant pour prédire la survie globale
Malignant pleural mesothelioma (MPM) is a rare cancer with poor prognosis. As MPM diagnosis remains difficult today, we first assessed the potential value of transcriptome analysis, from cells in pleural fluid, with diagnostic purpose. If this approach looks feasible, its technical constraints make it incompatible with routine practice. The second axis of our work concerned MPM local treatment, with the assessment of intrapleural (IP) administration of two chemotherapy drugs: pemetrexed and lipoplatin. Results obtained in an animal model show that the pharmacokinetic profiles of these two drugs are significantly different between intravenous and IP administration. With the goal of identifying new therapeutic targets, we explored the adrenomedullin (AM) pathway in MPM. AM and its receptors are jointly expressed in pleural biopsies from MPM. Moreover we demonstrated in vitro that AM increases the proliferation, migration and invasion abilities of MPM cells, through the MAPK signaling pathway. Inhibition of AM or its receptors appears as a promising therapeutic strategy, because of its direct effects on malignant cells, but also its indirect effects, via tumor angiogenesis and lymphangiogenesis inhibition (in vivo). Finally, we assessed new endpoints for phase II clinical studies. We showed that the progression-free survival rate at 9 weeks is the most performant criterion to predict overall survival

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Sautière, Pierre-Éric. "Mise au point d'un modèle cellulaire de dégénérescence neurofibrillaire de type alzheimer". Lille 1, 1994. http://www.theses.fr/1994LIL10012.

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La maladie d'alzheimer est une maladie neurodegenerative caracterisee par la presence simultanee de deux types de lesions dans l'isocortex cerebral: les plaques seniles et les neurones en degenerescence neurofibrillaire (dnf). La dnf se manifeste par l'accumulation intraneuronale de filaments apparies en helice (phf), dont les principaux constituants sont les proteines tau. Celles-ci sont anormalement phosphorylees, ce qui leur confere une masse moleculaire apparente de 55, 64, et 69 kda. Pour elaborer un modele experimental de la maladie d'alzheimer, nous avons recherche la presence de ce triplet de proteines tau pathologiques, marqueur specifique et fiable de la dnf, dans des neurones d'embryons de rats traites au glutamate et dans des cellules de neuroblastome humain sknsh-sy 5y, traitees a l'acide okadaique, un inhibiteur des phosphatases 1 et 2a. Dans les neurones de rat, le glutamate induit des modifications d'immunoreactivite des proteines tau, une masse moleculaire apparente plus elevee et un point isoelectrique plus acide. Cependant, les epitopes caracteristiques des tau#p#h#f ne sont pas detectes sur ces proteines tau. Apres differenciation et traitement des cellules sknsh-sy 5y par l'acide okadaique, les proteines tau hyperphosphorylees produites portent des epitopes caracteristiques de la maladie d'alzheimer. Elles ont une masse moleculaire de 55 et 64 kda et un point isoelectrique plus acide. A l'aide d'inhibiteurs specifiques de kinases, nous avons pu montrer que la proteine kinase c joue un role important dans la phosphorylation des proteines tau. Le modele cellulaire utilisant les cellules sknsh-sy 5y devrait deboucher sur la caracterisation des dysfonctionnements biochimiques responsables de la dnf et sur la recherche d'agents therapeutiques capables de ralentir ou d'arreter ce processus.

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Royer, Moës Anne. "Canalopathies cardiaques et modèles murins". Nantes, 2004. http://www.theses.fr/2004NANTA001.

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Les "canalopathies" cardiaques sont des maladies d'origine congénitale ou acquise associées à des dysfonctionnements des canaux ioniques. Cette thèse est consacrée à l'étude de deux modèles transgéniques murins. L'intérêt de la transgenèse réside dans le fait que l'expression et la fonction des gènes peuvent être étudiées in vivo. Le premier modèle consiste en la sur-expression du canal humain HERG au niveau cardiaque chez !a souris. L'étude de ce modèle a pour la première fois mis en évidence que l'expression de canal HERG a des effets antiarythmiques in vivo. Le second est l'étude de souris invalidées pour le gène Scn5a. Ces souris hétérozygotes présentent une réduction de 50% de leur courant sodique et des troubles de conduction, s'aggravant avec l'âge, associés à un processus scléreux dégénératif. Ce modèle murin présente toutes les caractéristiques phénotypiques de la maladie de Lenègre
Cardiac channelopathies are inherited or acquired diseases linked to ionic channel dysfonction. This thesis is about two transgenic murine models. The interest of transgenese is that gene expression and function can be study in vivo. The first murine model overexpresses the human HERG channel in the mouse heart. Its study has shown for the first time antiarrhythmic effects of HERG expression in vivo. The second murine model is a knock-out of Scn5a gene. Heterozygous mice have a 50 % reduction in their cardiac myocytes Na+ current and exhibit cardiac conduction defects. These cardiac conduction defects worsen with age and are associated with fibrosis. Scn5a +/- mice are a convincing model for Lenègre's disease

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Maurer, Marie. "Caractérisation génétique et fonctionnelle d'affections canines, modèles de maladies neuromusculaires". Paris 6, 2010. http://www.theses.fr/2010PA066483.

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Canaud, Guillaume. "Progression des maladies rénales chroniques : Rôle de la voie AKT/mTORC". Phd thesis, Université René Descartes - Paris V, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00922992.

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La maladie rénale chronique (MRC) par ses conséquences organiques et psychologiques représente unenjeu majeur de santé publique. Sa physiopathologie reste mal connue, mais il est établi que toute atteinte rénale,quelle qu'en soit la cause, aboutit à une réduction du nombre de néphrons fonctionnels. Cette réductionnéphronique est responsable de processus adaptatifs complexes des néphrons sains restants pour maintenir unefonction rénale satisfaisante. Si la perte néphronique est suffisamment importante, le parenchyme rénal vas'altérer progressivement aboutissant au remplacement des néphrons sains par un tissu fibreux puis au déclin dela fonction rénale. Les mécanismes moléculaires impliqués, tant dans l'adaptation à la réduction néphronique,que dans la dégradation progressive du parenchyme rénal sont mal connus et les possibilités d'interventionsthérapeutiques limitées.La voie AKT/mTOR est une voie de signalisation intracellulaire ubiquitaire, très conservée, jouant unrôle central dans l'homéostasie cellulaire par sa fonction de régulation de la croissance, de l'apoptose et du cyclecellulaire. L'extraordinaire complexité de son mode de recrutement témoigne du rôle de carrefour de cette voie.Elle intègre des signaux multiples et très variés (facteurs de croissance, acides-aminés, niveau énergétiquecellulaire, disponibilité de l'oxygène) modulant l'anabolisme cellulaire. Notre compréhension du rôle de cettevoie dans la progression de la MRC est encore très limitée et les données sont peu nombreuses et controversées.Mon travail de thèse a consisté à évaluer, en utilisant un modèle expérimental de réduction néphroniquechez la souris, le rôle de la voie AKT/mTORC au cours de la progression des MRC.Nous résultats démontrent que AKT, et plus précisément AKT2, est une molécule essentielle àl'adaptation podocytaire aux contraintes imposées par la réduction néphronique. En appliquant plusieursmodèles de réduction néphronique à des souris génétiquement modifiées, nous avons pu établir la fonctioncruciale de cette isoforme. En effet, l'inactivation d'Akt2, soit systémique soit conditionnelle dans le podocyte,est responsable d'une hyporéactivité de la voie AKT podocytaire, d'un remodelage du cytosquelette, d'uneaugmentation de l'apoptose glomérulaire avec raréfaction podocytaire et de lésions de glomérulosclérose.Transposant nos données à la pathologie humaine, nous avons mis en évidence une activation podocytaired'AKT2 après transplantation rénale chez les patients présentant une altération importante de la fonction rénale.De façon marquante, la survenue d'une protéinurie en réponse à un traitement par sirolimus s'associait à uneperte de cette activation et à une augmentation de l'apoptose glomérulaire.Parallèlement, nous avons évalué le rôle de cette voie chez l'homme au cours d'une MRC trèsparticulière secondaire à la présence d'anticorps antiphospholipides. Cette néphropathie est caractérisée par laprésence de lésions vasculaires sévères prolifératives, hypertrophiques et progressivement obstructivesaboutissant à la destruction du parenchyme rénal. Jusqu'à maintenant, aucun lien formel n'avait été établi entre laprésence de ces anticorps et le développement des lésions vasculaires, et aucune thérapeutique n'était disponible.Nos résultats indiquent que ces anticorps sont directement pathogènes pour l'endothélium induisant l'activationde la voie AKT/mTORC. L'activation de cette voie stimule la prolifération des cellules endothéliales mais aussi ....

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Azar, Fida. "Rôle de la protéine ADAMTS12 dans la progression des maladies hépatiques chroniques". Thesis, Rennes 1, 2021. http://www.theses.fr/2021REN1B001.

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Les maladies chroniques du foie (CLD) sont associées au développement de la fibrose et caractérisées par un dépôt excessif de matrice extracellulaire (MEC), conduisant à une cirrhose et au carcinome hépatocellulaire (CHC). Lors d'une lésion hépatique, les hépatocytes endommagés déclenchent une réponse inflammatoire qui active les cellules étoilées hépatiques (CEH). Une fois activées, ces cellules se transdifférencient en myofibroblastes et produisent des composants de la MEC parmi lesquels les protéines de la famille des adamalysines (ADAM et ADAMTS). Quand le tissu est cicatrisé, la sénescence et d'autres mécanismes contribuent à la clairance ou à la réversion des CEHs. Récemment, nous avons identifié ADAMTS12 comme une adamalysine potentiellement impliquée dans la progression des CLDs. L’objectif de cette étude était d’explorer les fonctions cellulaires d'ADAMTS12 dans les CEH, et son rôle dans les CLDs. Chez les patients atteints de CHC, nous avons montré que l'expression d'ADAMTS12 est associée à l'agressivité et à la récidive des tumeurs. ADAMTS12 est exprimée par les CEH et par la lignée cellulaire LX-2 dérivée des CEH, mais pas par les hépatocytes. La fibrose induite par le CCl4 est exacerbée dans les souris ADAMTS12-/-. L’analyse transcriptomique de la lignée de CEH LX-2 montre une diminution de l'expression de PAI-I, un gène cible du TGF-β et un marqueur et médiateur de la sénescence lorsque l’expression d‘ADAMTS12 est réprimée par ARN-interférence (siADAMTS12). L'activation du TGF-β à partir de son précurseur LAP-TGF-β n’est pas affectée dans ce modèle mais on observe une diminution de la phosphorylation de smad2, suggérant que la répression du gène ADAMTS12 entraîne une inhibition de la voie SMAD de réponse au TGF-β. De plus, l’invalidation d'ADAMTS12 diminue la sénescence dans les LX-2. Par ailleurs, les données RNA-seq ont également montré une augmentation des gènes impliqués dans l'organisation du cil primaire dans les cellules siADAMTS12. L’immuno-détection d’une protéine du cil, ARL13b, a montré une augmentation du nombre de cils et une diminution de leur longueur dans les cellules siADAMTS12. De plus, l’absence d’ADAMTS12 dans LX-2 augmente le nombre de cellules en phase S. Nos résultats suggèrent qu'en absence d'ADAMTS12, les CEH échappent à la sénescence, ce qui, dans l'ensemble du contexte tissulaire, les rendrait compétentes pour la prolifération et la différenciation en myofibroblastes
Chronic Liver Diseases (CLDs) are associated with the development of fibrosis and characterized by excessive deposit of extracellular matrix (ECM), leading to cirrhosis and increasing risk of hepatocellular carcinoma (HCC). During liver injury, an inflammatory response activates the hepatic stellate cells (HSCs), whose function in normal liver is to store Vitamin A. Once activated these cells lose their vitamin A and transdifferentiate into myofibroblasts which produce ECM components among them proteins of the adamalysin (ADAM and ADAMTS) family. This family of metalloproteinases is implicated in several functions in the normal and pathological liver, and several members contribute to ECM remodeling in liver pathologies. Once the injury subsides, senescence and other mechanisms contribute to HSC clearance or reversion. Recently, we identified ADAMTS12 as an adamalysin potentially involved in CLD progression. The purpose of this study was to decipher the cellular functions of ADAMTS12 in HSCs and its role in CLDs. We found that in HCC patients, the expression of ADAMTS12 is associated with aggressiveness and recurrence. ADAMTS12 was expressed by activated HSCs as well as the HSC-derived LX-2 cell line, but not by the hepatocytes. CCl4-induced fibrosis was exacerbated in ADAMTS12 -/- mice. Transcriptomic analysis of the HSC-derived LX-2 cell line showed a down-regulation of the expression of PAI-1, a gene target of TGF-β and a marker and mediator of senescence upon ADAMTS12 silencing (siADAMTS12). TGF- β activation from its precursor was not affected in this model, although the phosphorylation of smad2 was decreased, suggesting that ADAMTS12 silencing leads to an inhibition of the SMAD-dependent TGF-β signaling pathway. In addition, silencing of ADAMTS12 decreased senescence in LX-2 cell line. Furthermore, RNA-seq data showed an up-regulation in genes implicated in the organization of primary cilium upon ADAMTS12 silencing. Immunodetection of the protein ARL13b, a primary cilium component, showed an increase in the number of cilia and a decrease in their length in siADAMTS12 cells. Additionally, ADAMTS12 silencing in LX-2 increased the G1 to S transition. Our results suggest that in the absence of ADAMTS12, HSCs escape senescence, which render them competent for myofibroblast differentiation and proliferation

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Biane, Célia. "Reprogrammation comportementale : modèles, algorithmes et application aux maladies complexes". Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018SACLE050.

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Les maladies complexes comme le Cancer et la maladie d'Alzheimer sont causées par des perturbations moléculaires multiples responsables d'un comportement cellulaire pathologique.Un enjeu majeur de la médecine de précision est l'identification des perturbations moléculaires induites par les maladies complexes et les thérapies à partir de leurs conséquences sur les phénotypes cellulaire.Nous définissons un modèle des maladies complexes,appelé la reprogrammation comportementale,assimilant les perturbations moléculaires à des altérations des fonctions dynamiques locales de systèmes dynamiques discrets induisant une reprogrammation de la dynamique globale du réseau. Ce cadre de modélisation s'appuie d'une part, sur les réseaux Booléens contrôlés, qui sont des réseaux Booléens dans lesquels sont insérés des paramètres de contrôle modélisant les perturbations et, d'autre part, sur la définition de modes (Possibilité, Nécessité) permettant d'exprimer les objectifs de cette reprogrammation.A partir de ce cadre, nous démontrons que le calcul des noyaux, i.e., des ensembles minimaux d'actions permettant la reprogrammation selon un mode s'exprime comme un problème d'inférence abductive en logique propositionnelle. En nous appuyant sur les méthodes historiques de calcul d'impliquants premiers des fonctions Booléennes,nous développons deux méthodes permettant le calcul exhaustif des noyaux de la reprogrammation. Enfin, nous évaluons la pertinence du cadre de modélisation pour l'identification des perturbations responsables de la transformation d'une cellule saine en cellule cancéreuse et la découverte de cibles thérapeutiques sur un modèle du cancer du sein. Nous montrons notamment que les perturbations inférées par nos méthodes sont compatibles avec la connaissance biologique en discriminant les oncogènes des gènes suppresseurs de tumeurs et en récupérant la mutation du gène BRCA1. De plus, la méthode récupère le phénomène de létalité synthétique entre PARP1 et BRCA1, qui constitue un traitement anticancéreux optimal car il cible spécifiquement les cellules tumorales
Complex diseases such as cancer and Alzheimer's are caused by multiple molecular perturbations responsible for pathological cellular behavior. A major challenge of precision medicine is the identification of the molecular perturbations induced by the disease and the therapies from their consequences on cell phenotypes. We define a model of complex diseases, called behavioral reprogramming, that assimilates the molecular perturbations to alterations of the dynamic local functions of discrete dynamical systems inducing a reprogramming of the global dynamics of the network. This modeling framework relies on the one hand, on Control Boolean networks, which are Boolean networks containing control parameters modeling the perturbations and, on the other hand, the definition of reprogramming modes (Possibility, Necessity) expressing the objective of the behavioral reprogramming. From this framework, we demonstrate that the computation of the cores, namely, the minimal sets of action allowing reprogramming is a problem of abductive inference in propositional logic. Using historical methods computing the prime implicants of Boolean functions, we develop two methods computing all the reprogramming cores.Finally, we evaluate the modeling framework for the identification of perturbations responsible for the transformation of a healthy cell into a cancercell and the discovery of therapeutic targets ona model of breast cancer. In particular, we showthat the perturbations inferred by our methods a recompatible with biological knowledge by discriminating oncogenes and tumor suppressor genes and by recovering the causal of the BRCA1 gene. In addition, the method recovers the synthetic lethality phenomenon between PARP1 and BRCA1 that constitutes an optimal anti-cancer treatment because it specifically targets tumor cells

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El, Machhour Fala. "Rôle du récepteur Notch3 dans la progression de la glomérulonéphrite à croissants". Paris 6, 2013. http://www.theses.fr/2013PA066225.

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Parmi les maladies rénales initiales, les glomérulonéphrites (GN) représentent en France la troisième cause d’insuffisance rénale terminale. L’objectif de ces travaux est d’étudier le rôle du récepteur Notch3 dans la physiopathologie de la glomérulonéphrite à prolifération extracapillaire (GNEC) induite par un sérum néphrotoxique (SNT). L’expression rénale de Notch3 étant induite dans ce modèle expérimentale, trois approches permettant de l’inhiber ont été privilégiées : une approche pharmacologique, pharmacogénétique et l’invalidation du gène Notch3. Nous avons tout d’abord identifié une de novo expression du récepteur Notch3 au niveau podocytaire neuf jours après l’induction de la GNEC. Les souris invalidées pour le gène Notch3 et ayant reçues des injections de SNT présentent une meilleure fonction rénale, une réduction de la prolifération cellulaire extracapillaire, une réduction des dépôts de fibrine glomérulaires, une diminution des infiltrats macrophagiques interstitiels par rapport aux souris de type sauvage. Parmi l’ensemble des gènes cibles de la voie Notch, seul HeyL est surexprimé avec la maladie. Les approches in vitro nous on permit d’identifier le rôle clé du récepteur Notch3 dans l’induction de la voie du NFB et dans la promotion d’un phénotype migratoire des podocytes. Ces travaux mettent en lumière un rôle pro-inflammatoire et pro-migratoire du récepteur Notch3 dans la GNEC, initialement identifiée comme une protéine exclusivement vasculaire. Le développement d’une stratégie d’inhibition de cette protéine permettrai de réduire les atteintes glomérulaires et notamment la prolifération extracapillaire des GNEC
Chronic kidney disease (CKD) is highly prevalent in the general population and glomerulopathies represent the third cause of end stage renal disease. Notch3 belongs to the well known family of Notch receptors. It is involved in the development of resistant arteries but also in the development of glomeruli. Our work aimed to study the involvement of Notch3 receptor in the mechanisms of progression of experimental crescentic glomerulonephritis (GN). GN was induced by nephrotoxic serum (NTS) administration in mice lacking Notch3 expression and their wild-type littermates. First, we found that Notch3 mRNA and protein expressions were induced by several-fold in podocytes concurrently with disease progression. Notch3 null mice were protected from glomerulonephritis, as they exhibited less proteinuria, uremia and inflammatory infiltration compared to wild-type mice. Moreover, the expression of markers typical of podocyte integrity decreased in NTS/WT mice whereas it remained preserved in NTS/KO mice. In separate experiments, podocyte outgrowth from glomeruli freshly isolated from NTS/WT mice was higher compared to NTS/KO mice. In vitro approaches highlighted the involvement of Notch3 in promoting NFB pathway and a pro-migratory phenotype in cultured podocytes. These results demonstrate that abnormal activation of Notch3 is involved in the progression of renal disease by promoting migratory and pro-inflammatory pathways in glomeruli. Inhibiting Notch3 activation could be a novel, promising approach to treat glomerulonephritis, an incurable, severe form of chronic kidney diseases

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St-Amour, Isabelle. "Effet des IGIV dans des modèles murins de maladies neurodégénératives". Thesis, Université Laval, 2014. http://www.theses.ulaval.ca/2014/30473/30473.pdf.

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Dans la recherche de traitement efficace contre les maladies neurodégénératives, des stratégies d’immunisation active et passive, visant la clairance des agrégats protéiques ont été proposées. Les immunoglobulines pour injection intraveineuse (IgIV) sont des préparations pharmaceutiques d’immunoglobulines G isolées du plasma de milliers de donneurs sains. Puisque des auto-anticorps naturels contre des protéines pathologiques ont été identifiés dans ces préparations, elles ont été proposées comme alternatives aux immunothérapies et font l’objet d’études cliniques dans le traitement de la maladie d’Alzeimer (MA). Le but de mon projet de doctorat était d’évaluer l’efficacité et d’analyser les mécanismes d’action des IgIV dans des modèles animaux de la MA et de la maladie de Parkinson (MP), afin d’identifier des cibles potentielles pour le développement d’alternatives pharmacologiques dans le traitement de ces maladies. La biodisponibilité des IgIV et leur capacité à atteindre des cibles thérapeutiques au cerveau sont inconnues. Dans la première partie du projet, nous avons quantifié le passage des IgIV par la barrière hémato-encéphalique (BHE). Nos résultats fournissent des évidences quantitatives du passage à la BHE et de la biodisponibilité cérébrale des IgIV en absence de la perméabilisation de la barrière hématoencéphalique et en quantité suffisante pour interagir avec des cibles thérapeutiques. Dans un modèle tritransgénique de la MA (3xTg-AD) qui reproduit à la fois les pathologies amyloïde et tau, des injections d’IgIV semblent améliorer les performances cognitives dans le test de reconnaissance d’objet et réduire les comportements anxieux. Malgré des effets limités sur la pathologie tau, les IgIV modulent la réponse immunitaire centrale (IL-5/IL-10) et périphérique (CX3CR1+ et lymphocytes T), et réduisent le ratio Aβ42/Aβ40 soluble de 22% et la concentration d’oligomères de 56 KDa d’Aβ de plus de 60%. Ces effets des IgIV sur la cognition, l’immunité et la pathologie Aβ supportent les oligomères Aβ, les lymphocytes T effecteurs et le sentier des fractalkines comme cibles pharmacologiques potentielles. Finalement, des injections d’IgIV dans un modèle murin d’intoxication au MPTP ne parviennent pas à démontrer d’effets neurorestaurateurs des IgIV sur la voie nigrostriée et suggèrent même des effets néfastes des IgIV sur le système dopaminergique dans ce modèle de la MP. Ces données précliniques soulignent l’importance de procéder prudemment dans l’initiation d’études cliniques avec les IgIV dans la MP.
In the search of therapeutic solutions to neurodegenerative diseases, active and passive immunization strategies have been proposed for the clearance of protein aggregates. Intravenous immunoglobulin (IVIg) is a pharmaceutical preparation of over 98% immunoglobulin G prepared from the plasma of thousands of healthy donors. Since natural autoantibodies against pathological proteins have been identified in IVIg, it has been proposed as an alternative to immunotherapy and clinical trials in Alzheimer’s disease (AD) patients are underway. The aim of my PhD project was to evaluate the efficacy, analyze the mechanisms of action of IVIg in animal models of AD and Parkinson’s disease (PD), and identify potential targets for the development of pharmacological alternatives. The bioavailability of IVIg and its ability to reach therapeutic targets in the brain are unknown. In the first part of the project, we quantified the passage of IVIg through the blood-brain barrier (BBB). Our results provide quantitative evidence of BBB transport and brain bioavailability of IVIg in the absence of permeabilization and in sufficient amount to interact with therapeutic targets. In a triple transgenic mouse model of AD (3xTg-AD) that reproduces amyloid and tau pathologies, IVIg injections have improved the cognitive performance and reduced anxiety-like behaviors of treated mice. Despite limited effects on tau pathology, IVIg modulated the central (IL-5/IL-10 ratio) and peripheral (CX3CR1 + and T cells), and reduced the ratio of soluble Aβ42/Aβ40 (-22%) and the concentration of 56 kDa oligomers of Aß (Aß*56) by over 60%. This effect of IVIg on cognition, immunity and Aß pathology suggests that Aβ oligomers, effector T cells and the fractalkine pathway are potential pharmacological targets of IVIg in AD. Finally, we studied the effect of an IVIg treatment in a mouse model of PD. In this model of MPTP intoxication, our results did not demonstrate neurorestorative effects of IVIg on the nigrostriatal system and even suggested adverse effects of IVIg on the dopaminergic system. These preclinical data highlighted the importance of proceeding cautiously in the initiation of clinical trials with IVIg to treat PD patients.

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Assous, Maxime. "Modèle progressif de la maladie de parkinson après dysfonctionnement aigu des transporteurs du glutamate dans la substance noire chez le rat". Thesis, Aix-Marseille, 2013. http://www.theses.fr/2013AIXM4034/document.

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La caractéristique neuropathologique majeure de la maladie de Parkinson (MP) est la perte progressive des neurones dopaminergiques (DA) de la substance noire (SN). Nous avons examiné si un dysfonctionnement aigu des EAATs pourrait contribuer au cercle vicieux entretenant la progression des pertes DA. Les effets du PDC, un inhibiteur substrat des EAATs, ont été analysés chez le rat. L'analyse cinétique (4-120 jours) des effets d'une seule injection intranigrale de PDC montre une perte progressive spécifique des neurones DA, avec une évolution unilatérale vers bilatérale et caudo-rostrale. Le processus dégénératif associe déplétion en glutathion et augmentation de l'activité de la γ-glutamyltranspeptidase, stress oxydatif, processus excitotoxiques, autophagie et réactivités gliales. L'antioxydant N-acétylcystéine et les antagonistes des récepteurs NMDA ifenprodil et mémantine exercent un effet neuroprotecteur. Des effets compensatoires transitoires au niveau de marqueurs de la fonction DA dans la SN et le striatum accompagnent la perte cellulaire et des dystrophies axonales. Des troubles moteurs apparaissent de façon tardive lorsque la perte neuronale ipsilatérale avoisine les 50%. Ces résultats montrent un lien fonctionnel entre dysfonctionnement des EAATs et plusieurs mécanismes pathogéniques ainsi que des caractéristiques neuropathologiques majeures de la MP, et fournissent le premier modèle progressif de la maladie induit de façon aiguë
Parkinson's disease (PD) is characterized by the progressive degeneration of substantia nigra (SN) dopaminergic neurons. Central players in PD pathogenesis, including mitochondrial dysfunction and oxidative stress, might affect the function of excitatory amino acid transporters (EAATs). Here, we investigated whether acute EAATs dysfunction might in turn contribute to the vicious cycles sustaining the progression of dopamine neuron degeneration. PDC application on nigral slices triggered sustained glutamate-mediated excitation selectively in dopamine neurons. In vivo time-course study (4-120 days) revealed that a single intranigral PDC injection triggers progressive degeneration of exclusively dopamine neurons with unilateral to bilateral and caudorostral evolution. This degenerative process associates GSH depletion and specific increase in γ-glutamyltranspeptidase activity, oxidative stress, excitotoxicity, autophagy and glial reaction. The anti-oxidant N-acetylcysteine and the NMDA receptor antagonists ifenprodil and memantine provided significant neuroprotection Transient compensatory changes in dopamine function markers in SN and striatum accompanied cell loss and axonal dystrophy. Motor abnormalities (hypolocomotion and forelimb akinesia) showed late onset, when ipsilateral neuronal loss exceeded 50%. These findings outline a functional link between EAATs dysfunction and several PD pathogenic mechanisms and pathological hallmarks, and provide the first acutely-triggered rodent model of progressive parkinsonism

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Zaidan, Mohamad. "Mécanismes d'adaptation et de progression des maladies rénales chroniques : identification de nouvelles voies moléculaires". Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2016. http://www.theses.fr/2016USPCB253.

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Toute maladie rénale chronique (MRC), et ce quelle qu’en soit la cause, aboutit à une réduction néphronique, c’est-à-dire à une diminution du nombre d’unités fonctionnelles qui assurent la fonction rénale. Celle-ci se caractérise initialement par une croissance compensatrice des néphrons sains restants. Néanmoins, elle aboutit, dans certaines circonstances, à une détérioration secondaire de ces néphrons, responsable du déclin progressif de la fonction rénale. L’étude du modèle murin de réduction néphronique par néphrectomie subtotale (Nx) a permis de souligner le rôle des facteurs génétiques dans la susceptibilité de développer une MRC. En particulier, les souris FVB/N (FVB) développent une MRC précoce et sévère après Nx, à la différence des souris C57Bl/6 (B6) qui préservent l’intégrité de leur parenchyme rénal. Mon travail de thèse avait pour objectif d’identifier de nouvelles voies moléculaires impliquées dans les processus d’adaptation et de progression des MRC en réponse à la réduction néphronique. Le projet s’est articulé autour de deux axes menés en parallèle: - une approche « globale » fondée sur l’analyse temporelle et différentielle du transcriptome rénal des souches « sensibles » (FVB) et « résistantes » (B6) après Nx ; - une approche « candidate » centrée sur l’étude du rôle de YAP/TAZ au cours de la réduction néphronique. Dans un premier travail, l’analyse du profil d’expression transcriptomique rénal des souris « résistantes » et « sensibles » a permis d’ identifier une signature Interféron (IFN) de type I uniquement chez les souris FVB pendant la phase de compensation rénale. Cette signature était corrélée à une expression plus importante : (i) de marqueurs des cellules dendritiques plasmacytoïdes, connues pour leur capacité à produire rapidement et en grande quantité de l’IFN de type I ; et (ii) de marqueurs de nécroptose, qui représente une mort cellulaire immunogène associée à la libération par les cellules endommagées de signaux « dangers » pouvant induire l’activation des cellules immunitaires. Nous avons également établi un parallélisme entre cette signature IFN et des perturbations de la prolifération des cellules tubulaires. En effet, il existe 2 jours après la Nx, une activation de p21 dans les cellules tubulaires et un probable blocage des cellules en prolifération à la transition G1/S. Nos résultats suggèrent que ce blocage retentit sur le taux de prolifération des cellules tubulaires et sous-tend une tendance à l’hypertrophie rénale chez les souris FVB au cours de la phase de compensation rénale. Ce premier travail a permis de souligner le lien potentiel entre des processus cellulaires et moléculaires survenant précocement après Nx, au cours de la phase de compensation rénale, et l’évolution ultérieure vers la MRC chez les souris FVB. Dans un second travail découlant de l’étude temporelle et différentielle de l’expression de YAP dans le modèle de Nx chez les souris FVB et B6, nous avons montré que l’expression nucléaire de YAP dans les podocytes était maintenue voire augmentée chez les souris « résistantes » et diminuait fortement chez les souris « sensibles » avec une corrélation entre cette expression et la sévérité des lésions glomérulaires. L’invalidation spécifique dans les podocytes de YAP, ou de son paralogue TAZ, chez des souris initialement « résistantes » a permis de mieux préciser leur rôle respectif dans l’adaptation des podocytes à la réduction néphronique. L’inactivation de YAP s’associe à : (i) l’apparition de lésions de hyalinose segmentaire et focale et de glomérulosclérose; (ii) une augmentation de l’apoptose glomérulaire ; (iii) une altération de l’architecture du cytosquelette des podocytes ; et (iv) une raréfaction podocytaire responsable d’une albuminurie et d’une détérioration de la fonction rénale. L’invalidation de TAZ n’induit pas de phénotype glomérulaire. A la différence de TAZ, YAP joue donc un rôle crucial dans l’adaptation podocytaire à la réduction néphronique
Chronic kidney disease (CKD), irrespectively of the underlying cause, usually leads to nephron reduction, which is defined by a decrease in the number of the renal functional units. This is first characterized by a compensatory growth of the remaining nephrons, which in some circumstances, may result in the progressive deterioration of the initially healthy nephrons. The study of subtotal nephrectomy (Nx), a murine model of nephron reduction, has outlined the role of genetic factors in the susceptibility of developing CKD after nephron reduction. In particular, FVB/N mice (FVB) develop early and severe CKD after Nx, contrary to C57Bl/6 (B6) mice that are characterized by a preserved renal parenchyma. My work aimed at identifying new molecular pathways involved in the adaptation and progression processes in response to nephron reduction. The project was articulated around two main axes: - a "global" approach with the temporal and differential analysis of the renal transcriptome of "sensitive" (FVB) and "resistant" strains (B6) after Nx ; - a "candidate" approach centered on the study of the role of YAP/TAZ during nephron reduction. In the first work, the analysis of the renal transcriptomic expression profile of "resistant" and "sensitive" mice allowed to identify a type I interferon (IFN) signature only in the FVB mice during the renal compensation phase. This signature was correlated with a more important expression of markers of : (i) plasmacytoid dendritic cells, known for their ability to rapidly produce large amount of type I IFN; and (ii) necroptosis, an immunogenic cell death associated with the release of "danger" signals by the damaged cells that may induce activation of the immune cells. We have also established a parallelism between this IFN signature and alterations of tubular cells proliferation. Indeed, 2 days after Nx, we observed an activation of p21 in the tubular cells associated with a likely G1/S blockade of proliferating cells. Our results suggest that this cell cycle arrest affects the proliferation rate of tubular cells and underlies a trend for renal hypertrophy in FVB mice during the renal compensation phase. This first work pointed to a potential link between cellular and molecular processes occurring early after Nx, during the compensation phase, and the subsequent progression towards CKD in FVB mice. In a second work investigating the temporal and differential expression of YAP in the Nx model in FVB and B6 mice, we showed that the nuclear expression of YAP in podocytes was maintained and even increased in the “resistant” mice, and decreased significantly in "sensitive" mice with a correlation between this expression and the severity of glomerular lesions. The specific knockdown of YAP, or of its paralogous TAZ, in the podocytes of initially "resistant" mice allowed to better determine their respective role in the adaptation of these cells to nephron reduction. YAP podocyte-specific inactivation is associated with: (i) the development of focal and segmental glomerulosclerosis lesions; (ii) an increase of glomerular apoptosis; (iii) an alteration of the architecture of podocytes cytoskeleton; and (iv) podocyte rarefaction responsible for albuminuria and deterioration of renal function. Surprisingly, TAZ podocyte-specific inactivation was not associated with glomerular lesions. Contrary to TAZ, YAP plays a crucial role in podocyte adaptation to nephron reduction

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Koval, Igor. "Learning Multimodal Digital Models of Disease Progression from Longitudinal Data : Methods & Algorithms for the Description, Prediction and Simulation of Alzheimer’s Disease Progression". Thesis, Institut polytechnique de Paris, 2020. http://www.theses.fr/2020IPPAX008.

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La thèse s'intéresse à l'apprentissage statistique de modèles digitaux de progression des maladies neurodégénératives, en particulier la maladie d'Alzheimer. Ces modèles ont pour but de reconstruire la dynamique complexe et hétérogène de l'évolution de la structure, des fonctions et des facultés cognitives du cerveau, à un niveau moyenne mais également à l'échelle individuelle. Pour répondre à cet objectif, la thèse considère un modèle génératif à effets mixtes qui, à partir de données longitudinales, c'est à dire des observations répétées pour chaque patient, et éventuellement multimodales, recombine les trajectoires spatiotemporelles individuelles en un scénario moyen de progression de la maladie, estimant conjointement la variabilité de cette progression caractéristique. Cette variabilité est le résultat du non alignement temporel (en terme de vitesse de progression et âge de début de la maladie) et d'une variabilité spatiale qui prend la forme d'une modification de la séquence d'événements qui interviennent durant l'apparition et la progression de la maladie. Les différentes parties de la thèse forment une suite logique, depuis la problématique médicale, en passant par la description du modèle statistique associée, l'application de celui-ci pour la description de l'évolution de la maladie d'Alzheimer, et, enfin, le développement d'outils numériques à destination du corps médical pour tirer pleinement parti des méthodes présentées
This thesis focuses on the statistical learning of digital models of neurodegenerative disease progression, especially Alzheimer's disease. It aims at reconstructing the complex and heterogeneous dynamic of evolution of the structure, the functions and the cognitive abilities of the brain, at both an average and individual level. To do so, we consider a mixed-effects model that, based on longitudinal data, namely repeated observations per subjects that present multiple modalities, in parallel recombines the individual spatiotemporal trajectories into a group-average scenario of change, and, estimates the variability of this characteristic progression which characterizes the individual trajectories. This variability results from a temporal un-alignment (in term of pace of progression and age at disease onset) along with a spatial variability that takes the form of a modification in the sequence of events that appear during the course of the disease. The different parts of the thesis are ordered in a coherent sequence: from the medical problematic, followed by the statistical model introduced to tackle the aforementioned challenge and its application to the description of the course of Alzheimer's disease, and, finally, numerical tools developed to make the previous model available to the medical community

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Callizot, Noelle. "Validation de trois nouveaux modèles animaux de maladies neurologiques humaines et réflexions sur la modélisation". Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2001. http://www.theses.fr/2001STR13172.

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Bouamrane, Mohamed Lamine. "Dysfonctionnements préfrontaux et pharmacothérapies dans des modèles murins de maladies spychiatriques". Thesis, Aix-Marseille, 2015. http://www.theses.fr/2015AIXM4106/document.

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La pathogénèse de désordres psychiatriques comme les troubles de l'humeur et la schizophrénie met en jeu des facteurs génétiques et environnementaux. La reelin, une protéine de la matrice extracellulaire et l'isolement social (IS), un stress environnemental participeraient à l'étiologie de ces maladies. Le cortex préfrontal (CPF) impliqué dans les fonctions cognitives et exécutives, présente des anomalies morpho-fonctionnelles chez les patients atteints de ces troubles. Le but de ma thèse est d'étudier l'effet de l'IS et d'une haplo-insuffisance en reelin (HIR) sur les propriétés du CPF adulte. Nous utilisons des souris hétérozygotes reelin et sauvages soumises à l'IS et procédons à une analyse électrophysiologique, morphologique et comportementale. Nos résultats montrent que l'IS induit des défauts de transmission et de plasticité synaptique et du comportement. Nous avons également montré que l'HIR aggrave ces défauts. Finalement, nous avons exploré une piste thérapeutique prometteuse
The pathogenesis of psychiatric disorders such as mood disorders and schizophrenia involves genetic and environmental factors. The reelin, a protein of the extracellular matrix and social isolation (SI), an environmental stress participate in the etiology of these diseases. The prefrontal cortex (PFC) involved in cognitive and executive functions, exhibits morpho-functional abnormalities in patients with these disorders. The purpose of my thesis is to study the effect of the SI and a haploinsufficiency in reelin (HIR) on the properties of the adult PFC. We used wild mice and reelin heterozygous mice that underwent and proceed to electrophysiological, morphological and behavioral analyses. Our results show that the SI altered synaptic transmission and plasticity and behavior. We also showed that the HIR aggravates these alterations. Finally, we explored a promising therapy

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Morère, Lucie. "Modèles d’étude de nouvelles molécules anti-CMV dans le placenta". Limoges, 2013. http://aurore.unilim.fr/theses/nxfile/default/5918fdc5-55ad-4723-8ba3-4ac184d40908/blobholder:0/2013LIMO310D.pdf.

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L’herpès virus de type 5 ou cytomégalovirus humain (CMVH) est la 1ère cause d’infection congénitale malformative. Dans le monde, 1 % des nouveau-nés sont infectés par ce virus. L’infection congénitale à CMVH est un problème de santé publique majeur en raison des séquelles sévères chez le foetus et le nouveau-né (microcéphalie, hépatomégalie, avortement spontané) et de l’absence de traitements. A ce jour, les mécanismes de transmission transplacentaire du virus de la mère au foetus restent encore à élucider. Il existe plusieurs molécules (ganciclovir, cidofovir, foscarnet, valaciclovir), actuellement utilisées pour traiter les maladies à CMV (rétinite, pneumonie. . ). Ce sont toutes des inhibiteurs de la polymérase virale pUL54, protéine indispensable à la réplication du virus dans la cellule hôte. Ces traitements deviennent souvent inefficaces suite à l’émergence de mutations de résistance et sont responsables de toxicités cellulaires, les rendant inutilisables chez la femme enceinte. Notre travail a consisté à développer deux modèles d’infection placentaire qui miment l’infection placentaire in situ : un modèle ex vivo et un modèle in vivo chez la souris. Ces modèles ont permis d’une part de suggérer une voie de propagation du virus dans les villosités flottantes du placenta, et d’autre part, de tester l’efficacité de sept nouvelles molécules anti-CMVH. Dans le but de réduire, voire d’éradiquer le virus dans les cellules et de diminuer la probabilité d’émergence de mutations de résistance, nous avons opté pour des combinaisons thérapeutiques de ces nouvelles molécules qui ciblent des stades différents de la réplication virale du CMVH. Six des sept molécules sélectionnées ont montré une forte capacité d’inhibition de l’infection CMVH in vitro et ex vivo. Les combinaisons thérapeutiques améliorent l’efficacité de chaque molécule administrée seule, et peuvent parfois conduire à une inhibition de l’infection de plus de 90 %. Nos résultats sont très encourageants et indiquent que la bithérapie serait une approche thérapeutique particulièrement intéressante à développer et étudier pour éradiquer le CMVH dans la cellule hôte
Herpes virus type 5 or human cytomegalovirus (HCMV) is the first cause of congenital malformation infection. In the world, 1% of newborns are infected with this virus. Congenital HCMV infection is a major public health problem due to severe sequelae in the fetus and newborn (microcephaly, hepatomegaly, spontaneous abortion) and the absence of treatments. So far, mechanisms of transplacental transmission from mother to fetus remain to be elucidated. There are several molecules (ganciclovir, cidofovir, foscarnet, valaciclovir), currently used to treat CMV disease (retinitis, pneumonia. . ). These are all inhibitors of the viral polymerase pUL54, essential protein for virus replication in the host cell. These treatments often become ineffective due to the emergence of resistance mutations and are responsible for cellular toxicity, rendering them unsuitable for pregnant women. Our work consisted in develop two placental infection models that mimic in situ placental infection: an ex vivo model and an in vivo mouse model. These models on one hand mimic a way of spreading the virus in the floating villi of the placenta, and secondly, allowed to test the effectiveness of seven new anti-HCMV molecules. In order to reduce or eradicate the virus in cells and decrease the likelihood of emergence of resistance mutations, we opted for therapeutic combinations of these new molecules that target different stages of the viral replication of HCMV. Six of the seven selected molecules showed strong inhibition of HCMV infection in vitro and ex vivo capacity. Combination therapy improves the efficiency of each molecule administered alone, and can sometimes lead to an inhibition of infection of over 90%. Our results are very encouraging and show that the combination would be particularly interesting to study and develop therapeutic approach to eradicate HCMV in the host cell

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Thomas, Sophie. "PCP4, trisomie 21 et maladies neurodégénératives : construction et étude de modèles murins". Paris 5, 2005. http://www.theses.fr/2005PA05N16S.

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La Trisomie 21 se caractérise par un tableau clinique complexe comprenant des anomalies morphologiques et un retard mental. Elle est associée à un vieillissement accéléré avec un vieillissement précoce d'une neuropathologie d'Alzheimer. PCP4 est localisé sur HSA21 et intervient dans la transduction du signal calcique, processus impliqué dans la construction des réseaux neuronaux, suggérant que certains signes de la trisomie 21 pourraient être associés à sa surexpression. L' analyse du profil d'expression de PCP4 au cours de l'embryogénèse murine a permis de démontrer qu'il apparaît précocement dans des structures participant à l'établissement des connexions neuronales ainsi que dans d'autres organes atteints chez les patients trisomiques 21. Au cours du vieillissement normal, PCP4 n'est pas modulé systématiquement suggérant que les modulations observées en cas de neurodégénérescence sont provoquées par les gènes impliqués dans ces pathologies. Afin de rechercher l'implication de ce gène dans la trisomie 21, nous avons construit un modèle murin transgénique par transfection du gène entier dans des cellules ES
PCP4 (PEP-19) belongs to a family of Iq motif proteins involved in calcium transduction signals. It binds calmodulin and regulates CamKII and nNOS wich are involved in neuronal plasticity and wich may also mediate the transduction of apoptotic signal. The gene is localized on HSA21 and is in 3 copies in Down syndrome (DS) patients. To determine whether PCP4 may be involved in some DS phenotypic features, we analysed its expression pattern during mouse development and in the adult brain. PC expression pattern suggests that its overexpression may be involved in some of the DS features such as abnormalities in neuronal differentiation in cluding synaptogenesis and migration. We thus constructed a mouse model of PCP4 overexpression using the ES cells transgenesis method. The transgenicline is currently under study. PCP4 expression in the aging brain has been shown not to vary systematically during normal aging suggesting that PCP4 modulations in human neuropathologies are induced by genes involved in these diseases. Moreover, microarrays analysis suggests that PCP4 modulation is associated with other genes involved in neurotransmission

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Bienaimé, Frank. "Bases moléculaires de la progression des maladies rénales chroniques : rôle de la voie AKT et de STAT3". Paris 6, 2011. http://www.theses.fr/2011PA066228.

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La maladie rénale chronique (MRC) a récemment émergé comme un enjeu majeur de santé publique. Toute atteinte rénale, quelle qu’en soit la cause, abouti à une réduction du nombre de néphrons. Cette réduction néphronique (Nx) est compensée par la mise en oeuvre dans les néphrons restants de processus adaptatifs complexes. Si la perte néphronique est suffisamment importante, le parenchyme rénal va subir des altérations progressives aboutissant au déclin de la fonction rénale. Les mécanismes moléculaires impliqués dans ces phénomènes sont mal connus et les possibilités thérapeutiques limitées. Nous avons montré que, chez la souris, la Nx entraîne une activation d’AKT dans les podocytes. Nous avons pu établir la fonction de cruciale d’AKT2 dans ces cellules. En effet, l’inactivation d’Akt2 a pour conséquence: (i) une atonie de la voie AKT dans les podocytes, (ii) une augmentation de l’apoptose glomérulaire et de la raréfaction podocytaire et (iii) une aggravation des lésions glomérulaires. Parallèlement, nos résultats indiquent que STAT3 joue un rôle important dans la progression des lésions rénales. Après avoir mis en évidence, au cours du processus de détérioration rénale, une activation de STAT3 prédominante dans les tubules rénaux, nous avons montré que l’inactivation spécifique de Stat3 dans cette partie du néphron réduisait drastiquement les lésions tubulo-interstitielles après Nx. En associant une analyse du transcriptome rénal et une prédiction des sites de liaison de STAT3 sur le génome, nous avons identifié 570 cibles potentielles de STAT3 et montré que l’inactivation de Stat3 réduisait spécifiquement l’expression de facteurs clés de la progression des MRC

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Gabriel, Pierre. "Equations de transport-fragmentation et applications aux maladies à prions". Paris 6, 2011. http://www.theses.fr/2011PA066144.

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Les phénomènes de croissance et de fragmentation des polymères jouent un rôle central dans le développement des maladies à prions. Pour les étudier, nous adoptons le formalisme des populations structurées et analysons l'équation intégro-différentielle de transport-fragmentation. Dans un premier temps, nous nous intéressons au problème aux valeurs propres pour l'opérateur de transport-fragmentation linéaire. Nous montrons l'existence et l'unicité de la valeur propre principale et des vecteurs propres associés sous des conditions générales incluant les cas dégénérés dans lesquels le coefficient de transport s'annule à l'origine. Nous analysons ensuite la dépendance de ces éléments propres par rapport aux paramètres de l'équation et mettons en évidence l'existence de comportements non monotones. Les résultats obtenus nous permettent d'aborder deux problèmes de natures différentes. La dépendance par rapport au transport est utilisée pour trouver les états d'équilibres et analyser le comportement en temps long de modèles non-linéaires, dont « l'équation du prion ». La dépendance par rapport à la fragmentation nous permet quant à elle d'étudier un problème d'optimisation. Celui-ci consiste à introduire un contrôle sur la fragmentation et à trouver la stratégie qui maximise la croissance de la population, ceci à des fins diagnostiques. Dans un dernier chapitre, nous présentons un schéma numérique conservatif pour des équations d'agrégation-fragmentation comprenant un terme de coagulation.

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Mignard, Caroline. "Sur quelques modèles animaux de neuropathies périphériques". Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2004. http://www.theses.fr/2004STR13185.

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Les neuropathies périphériques sont des maladies neuromusculaires très fréquentes. Elles se caractérisent par une atteinte motrice plus ou moins sévère, par des troubles sensitifs, par une aréflexie, une atrophie des territoires musculaires innervés par les nerfs malades et par des troubles neurovégétatifs. Les causes des neuropathies sont diverses. La maladie peut avoir une origine métabolique (diabète), toxique (médicaments), carentielle (carence en vitamine B1), infectieuse (maladie de Lyme), inflammatoire (syndrome de Guillain-Barré) ou héréditaire (maladie de Charcot Marie-Tooth). A ce jour, le traitement des neuropathies est limité au soulagement symptomatique des paresthésies et de la douleur. Dans le cadre de l'activité de la société Neurofit, l'objectif de ce travail a été de développer des modèles animaux de neuropathies périphériques pour la détection de nouvelles molécules thérapeutiques. Nous nous sommes intéressée à la validation de (a) 2 modèles de neuropathies induites par l'administration d'agents antimitotiques, la vincristine et le cisplatine ; (b) d'un modèle de neuropathie diabétique et (c) d'un modèle de neuropathie traumatique, induite par lésion mécanique du nerf sciatique. Diverses techniques sont mises en œuvre pour valider ces modèles animaux. Ainsi les animaux sont soumis à des épreuves comportementales, à des examens électrophysiologiques et une analyse histologique du nerf sciatique. Les résultats montrent que les modèles animaux établis répondent aux 3 critères de validation d'un modèle animal de pathologie humaine : (a) l'isomorphisme (symptômes communs), (b) l'homologie (causes similaires) et (c) la prédictivité (amélioration des symptômes par un traitement de référence). En l'absence de véritable traitement de ce type, le critère de prédictivité a été vérifié par l'utilisation de 4-méthylcatéchol, connu pour être un inducteur de NGF. Les modèles animaux de neuropathies périphériques ainsi caractérisés constituent aujourd'hui un véritable outil de recherche pré clinique ; et l'action neuroprotectrice du 4-méthylcatéchol dans des atteintes nerveuses sensitives et/ou motrices, d'origine toxique, métabolique ou traumatique est prouvée
The peripheral neuropathies are very common neuromuscular diseases. They are characterized by more or less severe motor dysfunction, sensitive disorders, loss of reflexes, amyotrophy of territories innervated by affected nerves and some neurovegetative disorders. The causes of neuropathies are various ; they can be of metabolic (diabetes), toxic (drugs), nutritional (vitamin B1 deficiency for example), infectious (disease of Lyme), inflammatory (syndrome of Guillain-Barré) or hereditary (Charcot Marie-Tooth's disease) origins. At the present date, the treatment of neuropathies is symptomatic and limited to relieve of pareasthesia and pain. In the frame of activities of Neurofit SA, the aim of the present work was to develop some animal models of peripheral neuropathies to search for novel therapeutic substances. We were involved in the validation of (a) 2 models of toxic neuropathies, namely those induced by antimitotic agent as vincristine and cisplatin; (b) a model of diabetic neuropathy and (c) a model of traumatic neuropathy (sciatic nerve injury). Different approaches were used to validate these models. The animals were submitted to behavioural tests, electrophysiological studies and histological examination of sciatic nerve. Our results show that these animal models fulfil the 3 validation criteria of an animal model : isomorphism (similar symptoms), homology (similar causes) and predictivity (improvement of symptoms by a reference treatment). In absence of a reference treatment of neuropathies, the criteria of predictivity was checked using 4-méthylcatéchol (4-MC), known as an inducer of NGF. The animal models of peripheral neuropathies characterized in this work now constitute a real tool of preclinical research, and the neuroprotective action of 4-MC takes a prominent position in treatment of sensitive or/and motor impairments, linked to toxic, metabolic or traumatic injuries of peripheral nerves

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Saupe, Falk. "Impact of the extracellular matrix molecule tenascine-C in the microenvironment on tumor progression and angiogenesis". Strasbourg, 2011. https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2011/SAUPE_Falk_2011_ED414.pdf.

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Le microenvironnement tumoral joue un rôle déterminant dans le développement des cancers. La ténascine-C (TNC) constitue un composant majeur de la matrice extracellulaire dont la forte expression a été spécifiquement décrite dans des cancers humains où la TNC semble promouvoir la progression tumorale. L'objectif de ce travail a été d'étudier l’impact de la TNC dans la progression des tumeurs neuroendocrines pancréatiques du modèle murin Rip1-Tag2 en utilisant des stratégies de gain- et perte-de-fonction. Nous montrons pour la première fois dans un modèle immunocompétent de formation de tumeurs spontanées que l'expression de la TNC est déterminante pour la prolifération cellulaire, l'angiogénèse tumorale, l'invasion et la formation de métastases. Les données illustrent le rôle crucial de la TNC dans l'initiation de la tumorigénèse, notamment au cours du « switch angiogénique ». La répression de DKK1, inhibiteur de la voie signalisation Wnt, constitue une base moléculaire expliquant les mécanismes d’action de la TNC en faveur de la progression des tumeurs. La TNC exerce également une fonction déterminante dans le contrôle de l’architecture des vaisseaux tumoraux en participant à la formation de conduits matriciels potentiellement impliqués dans la mise en place d’un programme alternative d’angiogénèse. En résumé, la TNC constitue une cible thérapeutique émergente pour le blocage de l'angiogénèse tumorale. Les modèles de tumorigénèse présentés, en présence ou en absence de TNC, constitueront d’excellents outils pour l’évaluation pré-clinique de l'efficacité d’agents pharmacologiques ciblant la TNC dans le but de limiter l’angiogénèse tumorale et la formation des métastases
The tumor microenvironment plays an instrumental role in cancer progression. The extracellular matrix molecule tenascin-C (TNC) is a major component of the cancer specific matrix. It is prominently expressed in the tumor microenvironment of several human cancer types and plays a promoting role in malignant tumor progression towards metastasis. The objective of this thesis was to investigate the role of TNC during tumor progression in the immune-competent Rip1-Tag2 mouse model of pancreatic neuroendocrine tumorigenesis. Gain- and loss-of-function strategies were used to analyze the impact of TNC on tumor progression, angiogenesis and formation of metastasis. For the first time we demonstrate in an immune-competent model of spontaneous tumor formation that TNC expression levels determine the extent of cell proliferation, tumor invasion, tumor angiogenesis and metastasis. The data obtained in these models showed that TNC plays an important role in tumor onset and during the angiogenic switch. The implication of the Wnt inhibitor DKK1 provides a mechanistic basis for the described TNC actions. TNC also had a structural function determining tumor vessel architecture and formation of matrix conduits as an additional program to drive tumor malignancy. Based on these observations TNC presents an attractive target for blocking tumor angiogenesis. Therefore, the presented well characterized stochastic tumorigenesis models with different TNC expression could serve as an excellent preclinical model for evaluating the efficacy of drugs targeting human TNC and downstream signaling pathways for repressing tumor angiogenesis and metastasis

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Nicolet, Céline. "Identification d'altérations génomiques impliquées dans l'initiation et la progression tumorale des cancers du côlon de phénotype "chromosome instable" chez l'Homme". Strasbourg, 2009. http://www.theses.fr/2009STRA6047.

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Les cancers coliques ayant des instabilités chromosomiques (CIN) sont les plus fréquents des cancers digestifs. A l’heure actuelle, une succession d’altérations génomiques sont décrites dans la progression tumorale mais aucun consensus n’a permis de valider des marqueurs pronostiques. Une des raisons serait l’hétérogénéité inter-tumorale : une analyse par allélotypage d’adénomes et de carcinomes de différents stades a identifié trois groupes en fonction du nombre des altérations génomiques indépendant du stade clinique, suggérant l’existence de plusieurs voies de carcinogenèse. Mes travaux de thèse sur des adénomes et des carcinomes ont validé les modèles de progression décrits dans la littérature mais en redéfinissant la chronologie d’apparition des altérations (APC, TP53, K-Ras, méthylation) en tenant compte de la localisation anatomique des échantillons. En complément, l’étude du statut génomique du chromosome 20q par allélotypage et FISH a montré un gain complet du bras qui se fait par aneusomie (gain d’un nombre impair de chromosomes) ou tétrasomie (gain d’un nombre pair de chromosomes), ces événements n’intervenant pas simultanément dans la séquence de progression. En parallèle, des puces CGH ont permis d’identifier une microdélétion en 1p36. 11-12 ciblant entre autre le facteur de transcription E2F2. Des expériences de QPCR ont validé la délétion du gène E2F2, qui serait de bon pronostic pour la survie sans événement de patients ayant un carcinome distal. Ces travaux ont permis de redéfinir la séquence d’apparition des anomalies décrites en tenant compte de la localisation (proximale-distale) et caractériser de nouvelles altérations ayant une valeur pronostique
Colon cancer with chromosomal instability (CIN) is the most common gastrointestinal cancer. At present, a series of genomic alterations are described as involved in tumor progression, but no consensus has helped to validate prognostic markers. One reason could be the inter-tumor heterogeneity, because allelotyping on adenomas and and carcinomas of different stages, identified three groups according to the number of genomic alterations independently of clinical stage, suggesting the existence of several pathways of carcinogenesis. My work has confirmed the heterogeneity of alterations and validated the model of progression described in the literature but by redefining more accurately the chronology of the alteration appearance (i. E. APC, TP53, K-Ras, methylation) by taking into account the anatomical location. In addition, studying the chromosome 20q genomic status by allelotyping and FISH showed that the gain of the arm is complete, homogenous and proceeds through aneusomy (odd number of chromosomes) or tetrasomy (even number of chromosomes). In parallel, CGH arrays identified a restraint micro-deletion in 1p36. 11-12, a region including several genes whose transcription factor E2F2. QPCR experiments validated the genomic deletion of the E2F2 gene, deletion which would be of good prognosis for event-free survival of patients with distal carcinoma. This work confirms the involvement of some genomic abnormalities already described in the tumoral initiation and the progression; however, we could redefine the sequence of appearance of these anomalies by taking into account the localization (proximal-distal) and characterized new changes with a prognostic value

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Muorah, Mordi. "Chronic Kidney Disease progression : from molecular pathways to urinary biomarkers". Thesis, Paris 5, 2014. http://www.theses.fr/2014PA05T067.

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Chronic Kidney Disease (CKD) and its progression has become an important public health issue owing to its strong links to cardiovascular morbidity and mortality. To understand molecular pathways implicated the process of CKD progression is several-fold useful. It can enable drug development inhibiting identified pathways. It provides us with potentially measurable molecules for patient categorisation and treatment. In this translational medicine project, we move from the bench, understanding the role played by signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) to the bedside, measuring and identifying urinary molecules in patients all in the context of CKD progression. Thus we identified potential downstream effectors of STAT3 in CKD progression: lipocalin 2, TIMP1 and PDGFB. To achieve this we combined an approach of in vivo, in silico and in vitro methods. We observed on immunohistochemistry the activation (phosphorylation) specifically of tubular STAT3, in mice sensitive to subtotal nephrectomy (Nx) prior to their development of fibrosis and confirmed that genetic deletion of STAT3 in the tubules protected the mice kidneys. Exploiting microarray data, from remnant kidneys of mice with different susceptibilities to Nx, and combining this with in silico data of potential STAT3 DNA binding sites (DBS) provided genes differentially regulated by STAT3. In the upregulated genes, in which the DBS were conserved in 4 or more species, we identified and confirmed on RT-PCR (both in the remnant kidneys and in a mouse cell line and independently in IMCD3 cells), genes regulated by deletion of STAT3. We specifically studied secreted factors along the hypothesis of a crosstalk between renal tubular cells with activated STAT3 inducing secreted factors to activate nearby resident fibroblasts to secrete collagen and thus induce fibrosis. In parallel, we examined molecules known to be involved in the pathological processes of CKD progression. We rigorously validated the use of 16 commercialised ELISA kits in the urine following strict industry criteria and excluded 14 failing to meet the criteria in a pilot study of 75 subjects. We next took advantage of a well-characterised cohort of 229 patients with CKD with different rates of progression, as determined by serially measured glomerular filtration rates (mGFRs). We measured by the validated ELISA kits the molecules in the urine collected at baseline visit. We identified a combination of urinary biomarkers that can predict fast progression (i.e. degradation in mGFR at > 10% baseline mGFR/ year) after taking into account demographic risk factors for progression and albuminuria. The three biomarkers identified were EGF, MCP1 and TGF-α

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Belkacemi, Mohamed. "Modèles bivariés et mesures de dépendance pour les survies globale et sans progression dans les essais cliniques sur le cancer". Thesis, Montpellier 1, 2014. http://www.theses.fr/2014MON1T021.

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L'analyse de survie constitue bien souvent l'objectif principal des études cliniques en cancérologie. Les données de survie découlent d'un événement subi par les sujets de l'étude, événement qui correspond par exemple au décès pour la survie globale et à la progression tumorale pour la survie sans progression. Les méthodes non-paramétriques de Kaplan-Meier et semi-paramétriques de Cox représentent les modèles standards les plus utilisés pour modéliser ces données de survie, mais ne s'appliquent que dans le cas d'un seul événement temporel. La survie globale est considérée comme le critère clinique optimal pour juger de l'efficacité d'un traitement. La survie sans progression est un critère intermédiaire, qui représente un critère potentiel de substitution pour la survie globale. Depuis plusieurs années, un intérêt croissant s'est porté sur la validation statistique de critères intermédiaires. Cette validation passe par la mesure de la corrélation entre le critère clinique principal et le critère intermédiaire. Ainsi, une modélisation bivariée apparait intéressante afin de décrire la structure de dépendance entre les survies sans progression et globale. L'objectif de cette thèse concerne la modélisation de la structure d'association entre les survies sans progression et globale ainsi que la quantification de cette association via des mesures de dépendance. Pour cela, nous étudions en premier lieu les extensions du modèle de Cox qui peuvent traiter la dépendance statistique entre les données. Nous proposons ensuite une nouvelle modélisation paramétrique de la survie globale basée sur une distribution conditionnelle et sur les survies sans progression et post-progression. De plus, nous examinons différents modèles paramétriques de survie bivariée en termes de mesures de corrélation. Ces modèles sont fondés sur deux approches : les distributions marginales et l'indépendance conditionnelle. Enfin, nous appliquons et comparons les modèles étudiés en utilisant les données d'un essai clinique randomisé de phase III, impliquant des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules localement avancé
Analysis of survival often represents the main aim in cancer clinical studies. Survival data arise from an event experienced by the study subjects. This event corresponds for example to the death for overall survival and to tumor progression for progression-free survival. The Kaplan-Meier nonparametric estimator and the Cox semiparametric model are the most used standard methods for modeling survival data, although they are applied only in the case of unique temporal event. Overall survival is the optimal clinical endpoint for assessing the efficiency of treatment. Progression-free survival is an intermediate endpoint considered as a potential surrogate of overall survival. For the past few years, we observed an increasing focus on statistical validation of intermediate endpoints and this through measurement of the correlation between the principal clinical endpoint and the intermediate one. Thus, bivariate modeling could be of interest for describing the dependence structure between progression-free survival and overall survival. The aim of this thesis is the modeling of the structure of association between progression-free survival and overall survival as well as the quantification of this association using dependence measures. For this, we study at first extensions of Cox model able to address the topic concerning the statistical dependence between data. Next, we propose a new parametric modeling of overall survival based on two survival times : progression-free survival and post-progression survival, assumed to be linked by a conditional distribution. Moreover, we examine different parametric models for bivariate survival data concerning correlation measurement. These models are based on the marginal distributions and the conditional independence. Finally, we apply and compare these models using data from a phase III randomized clinical trial, involving patients with locally advanced non-small cell lung cancer

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Poirot, Laurent. "Mécanismes pathogéniques dans la progression du diabète de type I". Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2003. http://www.theses.fr/2003STR13186.

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Le diabète de type I résulte de la destruction autoimmune des cellules beta du pancréas qui sont responsables de la production d'insuline dans l'organisme. La première manifestation de la maladie est l'invasion des îlots pancréatiques par des leukocytes (insulite). Par la suite, ces leukocytes détruisent les cellules beta et provoquent une hyperglycémie. La première partie de mon travail est centrée sur les mécanismes qui mènent à l'insulite en provoquant le transport des antigènes des îlots vers les ganglions pancréatiques. En utilisant des puces à ADN et un criblage différentiel, nous n'avons trouvé aucune différence significative entre les profils d'expression des îlots pris avant et après le début de l'insulite. Nous avons alors montré que l'insulite est initiée par une vague d'apoptose des cellules beta. Une des preuves en est que dans les souris déficientes pour la caspase-12, qui sont résistantes à l'apoptose liée au stress du réticulum endoplasmique , la présentation d'autoantigènes dans les ganglions pancréatiques était diminuée de manière significative. Pour la deuxième partie de mon travail, nous avons utilisé des puces à ADN afin d'identifier les gènes qui, dans le pancréas, ralentissent (souris BDC2. 5/NOD) ou au contraire accélèrent (souris BDC2. 5/B6g7) la progression du diabète. La comparaison des profils d'expression montre que dans le pancréas, une différence majeure est l'expression dans l'infiltrat aggressif de gènes caractéristiques de cellules Natural Killer (NK). Des analyses en cytométrie de flux montrent que ceci correspond à une présence accrue de cellules NK. Cette observation est reproduite lorsque l'infiltrat bénin est rendu agressif par le blocage de la molécule CTLA-4. Nous avons ensuite montré par déplétion avec des anticorps que, dans ce modèle, les cellules NK étaient nécessaires au développement du diabète. Leur rôle dans l'attaque des d'îlots pourrait impliquer une cytotoxicité dirigée contre les cellules beta ou la production de cytokines
Type-I diabetes results from the autoimmune attack on pancreatic beta cells which are responsible for the production of insulin in the body. The first step in disease progression is insulitis: the infiltration of pancreatic islets by leukocytes. Later, these leukocytes destroy beta cells and provoke hyperglycemia. The first part of my thesis work focused on the mechanisms that lead to insulitis by triggering the transport of islet antigens to the pancreatic lymph nodes. We used microarray analysis and representational difference analysis but we could not identify any significant gene expression changes in the gene expression profiles of islets isolated before or after the onset of insulitis. We then showed that insulitis is initiated by a wave of beta cell apoptosis induced by stress of the endoplasmic reticulum. Part of the evidence for this is that in caspase-12 deficient mice, where this apoptosis pathway is impaired, the presentation of beta-cell antigen to the pancreatic lymph nodes is significantly decreased. In the second part of this study, we tried to identify the genes that contol the pathogenic potential of the insulitic infiltrate. We therefore used microarray analysis to understand the differences between BDC2. 5/NOD mice where insulitis remains dormant and BDC2. 5/B6g7 mice where there is a rapid progression from insulitis to overt diabetes. The comparison between the two gene expression profiles showed that a striking difference is the upregulation on B6g7 background of NK-cell specific genes. Flow cytometry analysis showed that this was due to an increase frequency of NK cells in the infiltrate. The same increase in NK cell frequency was observed when a benign infiltrate was transformed into an aggressive one by blocking the CTLA-4 molecule. We then used antibody-mediated depletion to show that NK cells are critical for the development of early-onset diabetes. Their role could involve cytotoxic lysis of beta cells or cytokine production

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Calmels, Nadège. "Développement et applications de modèles cellulaires pour l'ataxie de Friedreich". Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2008. http://www.theses.fr/2008STR13110.

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Ce travail de thèse porte sur le développement de modèles cellulaires murins de l'ataxie de Friedreich, maladie neurodégénérative autosomique récessive due à une perte de fonction de la frataxine. Le premier modèle reproduit le déficit partiel en frataxine observé chez la grande majorité des patients, grâce à l'utilisation d'un ribozyme. Ce modèle cellulaire a été utilisé pour cribler une chimiothèque d'un millier de composés à la recherche de molécules thérapeutiques. J'ai par la suite mis en place une stratégie d'invalidation complète du gène murin de la frataxine par utilisation d’une recombinase fluorescente et d’un allèle conditionnel. Alors que l'invalidation complète de la frataxine dans des fibroblastes immortalisés entraîne un phénotype létal, l'expression transgénique de différents variants de frataxine humaine porteurs de mutations faux-sens (G130V et I154F) permet de restaurer la viabilité des cellules totalement déficientes en frataxine murine endogène. Ces premiers modèles cellulaires porteurs de mutations faux-sens présentent un phénotype spécifique de la pathologie , corrélé à la sévérité clinique des mutations
Friedreich ataxia (FRDA) is an autosomic recessive neurodegenerative disease due to a loss of function of frataxin. My thesis project was to develop cellular models to unravel frataxin function and FRDA physiopathology and to identify new therapeutic molecules. The first model reproduced frataxin partial deficiency, as observed in a vast majority of patients, by using a ribozyme strategy targeted against murine frataxin. This cellular model has been used to screen a one-thousand compounds library for therapeutic molecules. Moreover I have set up a strategy based on complete inactivation of the murine frataxin gene by using a fluorescent recombinase associated with frataxin conditional allele. Complete frataxin deficiency in murine immortalized fibroblasts led to cell death. However this lethal phenotype could be rescued by transgenic expression of some human frataxin missense mutants (G130V and I154F). These first missense mutants cellular models displayed a spontaneous phenotype specific for Friedreich ataxia and the severity of the model was correlated with the clinical consequences of the mutations

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Dequen, Florence. "Filaments intermédiaires neuronaux et maladies neurodégénératives : caractérisation de nouveaux modèles de souris transgéniques". Thesis, Université Laval, 2009. http://www.theses.ulaval.ca/2009/26415/26415.pdf.

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Lafon, Pierre-André. "Impact des pesticides sur l'agrégation des amyloïdes dans différents modèles de maladies neurodégénératives". Thesis, Montpellier, 2019. http://www.theses.fr/2019MONTT005.

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La contamination des ressources en eau potable et des terres agricoles par les pesticides qui entrent dans la chaine alimentaire est un problème environnemental et sanitaire majeur. Des études épidémiologiques ont montré un lien entre l’exposition aux pesticides et la maladie de Parkinson, mais peu d’études sont disponibles sur les autres pathologies neurodégénératives. Notre hypothèse est que les pesticides pourraient être des facteurs déclencheurs ou aggravants, communs aux maladies neurodégénératives.Au laboratoire, nous avons identifié par criblage sur la protéine prion, PrP, un composé nommé A6 décrit pour ses propriétés herbicides. A6 est un dérivé de l’α-terthiényl, molécule naturelle extraite des œillets d’inde. Le composé A6 a la capacité de promouvoir des formes oligomériques de la protéine prion sur une lignée cellulaire infectée par des prions. Mon projet de recherche visait à étudier les effets du bio-herbicide A6 sur l’agrégation et la propagation des prions in vivo. Des souris infectées par les prions ont été traitées avec différentes doses de cette molécule (5, 10 et 20 mg/kg). A la dose de 5 mg/kg, le composé A6 diminue le temps de survie des animaux avec une augmentation de la charge amyloïde. Tandis qu’aux plus fortes doses le traitement par A6 augmente la survie des souris avec une diminution de la charge amyloïde. Par un test de centrifugation rapide (RCA), nous avons montré que les faibles concentrations d’A6 favorisent la formation d’oligomères solubles de PrPSc SDS résistants (rSDS-PrPSc), alors que les plus fortes concentrations induisent des formes insolubles. L’analyse des cerveaux montre que seules les souris traitées avec 10 et 20 mg/kg d’A6 présentent des formes dimériques de rSDS-PrPSc. Cette étude montre une dualité d’effet du composé A6 : à de faibles doses, il favorise la pathologie probablement via des formes oligomériques solubles favorisant la réplication des prions. A de plus fortes doses, le composé A6 piègerait une partie de l’infectiosité des prions sous forme d’agrégats amorphes SDS résistants, bloquant la réplication des prions, et ayant un effet « protecteur ».Une recherche d’analogues structurels au composé A6 a permis l’identification d’une classe d’antifongiques commercialisés : les anilinopyrimidines. Cette famille est composée de 3 molécules : cyprodinil, mépanipyrim et pyriméthanil, qui luttent contre des champignons responsables de la pourriture grise des fruits. L’analyse de nombreux rapports a révélé que nous sommes chroniquement exposés à des résidus d’anilinopyrimidines. Dans cette deuxième étude, nous avons étudié l’effet de ces 3 fongicides dans plusieurs modèles de la maladie d’Alzheimer (MA) et les conséquences sur les marqueurs de la pathologie. Des études d’incubation ex vivo associées à des expériences de cinétique d’agrégation de peptides Aβ1-42 ont montré que ces composés interagissent directement avec les peptides et accélèrent sa cinétique d’agrégation. Afin de déterminer leurs effets in vivo, nous avons exposé chroniquement des souris J20 à un cocktail des 3 fongicides via l’eau de boisson. Les souris ont été traitées à 0,1 μg/L (0,44 nM) de chaque composé, correspondant à la concentration maximale autorisée dans l’eau potable. Après 9 mois de traitement, l’analyse des souris J20 a montré une augmentation du nombre et de la surface des plaques amyloïdes au niveau de l’hippocampe et du cortex. Pour déterminer à quel moment se produit l’effet proagrégant du cocktail, une étude longitudinale d’apparition des agrégats à 3, 6 et 9 mois par microscopie biphotonique, a montré que les plaques amyloïdes augmentent entre 6 et 9 mois et que les pesticides exacerbent les agrégats vasculaires. Les anilinopyrimidines modifient la production et la clairance des peptides Aβ en augmentant l’expression de BACE1 et en diminuant l’expression de la néprilysine. Nos travaux montrent que les antifongiques aggravent la MA
Contamination of the drinking water and agricultural lands by the use of pesticides entering into the food chain is a major environmental and health problem. Epidemiological studies have shown a link between pesticide exposure and Parkinson's disease, but few studies are available on other neurodegenerative disorders. Our hypothesis is that pesticides may be triggering or aggravating factors common to neurodegenerative diseases.In the laboratory, we identified by a screening on the prion protein, PrP, a compound named A6 described for its herbicidal properties. A6 is a derivative of α-terthienyl, a natural molecule extracted from marigolds. A6 compound has the ability to promote oligomeric forms of the prion protein on a prion-infected cell line. My research project aimed to study the effects of the bioherbicide A6 on prion aggregation and propagation in vivo. Mice infected with prions were treated with different doses of this molecule (5, 10 and 20 mg/kg). At the dose of 5 mg/kg, A6 compound decreases the survival time of animals with an increase of the amyloid load. While at the higher doses, A6 treatment increases survival of mice with a decreased amyloid burden. Using a rapid centrifugation assay (RCA), we have shown that low concentrations of A6 promote soluble SDS-resistant oligomers of PrPSc (rSDS-PrPSc), while higher concentrations favour insoluble forms. Brain analysis shows that only mice treated with 10 and 20 mg/kg of A6 exhibit dimeric forms of rSDS-PrPSc. This study shows a dual effect of A6 compound: at low doses, it strenghtens the pathology probably via soluble oligomeric forms favouring the replication of prions. At higher doses, A6 compound would trap part of the infectivity of prions as SDS resistant amorphous aggregates, blocking prion replication, and thus having a “protective” effectA search for structural analogs of A6 compound allowed the identification of a class of commercial antifungals: anilinopyrimidines. This family is composed of 3 molecules: cyprodinil, mepanipyrim and pyrimethanil, used to fight against fungi responsible for the gray mold of fruits. Analysis of many reports have revealed that we are chronically exposed to residues of anilinopyrimidines. In this second study, we evaluated the impact of the 3 fungicides in several models of Alzheimer’s disease (AD) and their consequences on pathological markers. Ex vivo incubation studies associated to kinetics of fibril formation of Aβ1-42 peptides have shown that these compounds interact directly with Aβ peptides and accelerate its kinetics of aggregation. To determine their effects in vivo, we chronically exposed J20 mice to a cocktail of the 3 fungicides through drinking water. Mice were treated with 0.1 μg/L (0.44 nM) of each compound, corresponding to the maximal concentration allowed in the tap water. After 9 months of treatment, analysis of J20 mice showed an increase in the number and surface of plaques in the hippocampus and cortex. To determine the moment when the pro-aggregative effect occurs, a longitudinal study of appearance of aggregates at 3, 6 and 9 months by 2-photon microscopy was done. Our results showed that amyloid plaques increase between 6 and 9 months, and exacerbate vascular amyloid aggregates. Anilinopyrimidines modified the production and clearance of Aβ peptides by increasing BACE1 expression and by decreasing neprilysin expression. Our researches show a role of fungicides in the aggravation of AD

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Dandine-Roulland, Claire. "Modélisation de la composante génétique des maladies humaines : Données familiales et Modèles Mixtes". Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2016. http://www.theses.fr/2016SACLS259/document.

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Le modèle linéaire mixte a été formalisé il y a plus de 60 ans. Celui-ci permet d'estimer un modèle avec des effets fixes équivalents à ceux du modèle linéaire classique et des effets aléatoires. Ce type de modélisation, d'abord utilisé en génétique animale, est depuis quelques années largement utilisé en génétique humaine. Les utilisations de ce modèle sont nombreuses. En effet, il peut être utilisé en étude de liaison, d'association, pour l'estimation de l'héritabilité ou encore dans la recherche d'empreinte parentale et peut s'adapter à des données familiales ou en population.Le but de mon doctorat est d'exploiter différentes méthodes basées sur les modèles mixtes d'abord sur des données génétiques en population puis sur des données génétiques familiales.Dans un premier temps, nous explorons dans ce manuscrit la théorie des modèles linéaires mixtes et leur utilisation en génétique. Nous adaptons aussi certaines méthodes pour les appliquer à notre recherche. Ce travail a donné lieu au développement informatique d'un package R permettant d'utiliser ces modèles dans le cadre des études génétiques.Dans un deuxième temps, nous utilisons les modèles linéaires mixtes pour l'estimation de l'héritabilité dans une étude en population française, l'étude Trois-Cités. Nous disposons dans cette étude des génotypes des tag-SNPs habituellement utilisés dans les études d'association ainsi que des lieux de naissance et de plusieurs traits anthropométriques quantitatifs tels que la taille. L'objectif est alors d'étudier la présence et la prise en compte dans l'analyse de stratification de population dans cette étude. Dans ce manuscrit, nous analysons les coordonnées géographiques des lieux de naissance. Nos résultats mettent en évidence la difficulté pour corriger correctement la stratification de population avec les méthodes classiques dans certains cas. Nous analysons ensuite les traits anthropométriques en particulier la taille dont nous estimons l'héritabilité à 39% dans la population de l'étude Trois-Cités.Dans la dernière partie de ce manuscrit, nous nous concentrons sur les données familiales. Nous montrons le gain d’information que peut apporter ce type de données dans la recherche des variants causaux. Puis, nous explorons l'utilisation des modèles mixtes sur des données familiales en appliquant certaines des méthodes associées dans la recherche de signaux d'association pour la Sclérose en Plaques, une maladie auto-immune, en utilisant un échantillon d’une centaine de familles nucléaires avec au moins deux germains atteints. Nous avons alors mis en évidence l’inadéquation des méthodes classiques basées sur les modèles mixtes à ce type de données. Afin de mieux comprendre ce biais de sélection et de le corriger, plus d’investigations sont nécessaires
Linear mixed models have been formalized 60 years ago. These models allow to estimate fixed effects, as in the linear models, and random effects. First used in animal genetics, this type of modelling have been widely used in human genetics since a few years. Mixed models can be used in many genetic analysis; linkage and association studies, heritability estimations and Parent-of Origin effects studies for population or familial data.My thesis’ aim is to investigate mixed models based methods, for genetic data in population and, for familial genetic data.In the first part of my thesis, we investigated the mixed model statistical theory and their multiple uses in human genetics. We also adapted methods for our own work. An R package have been created which permits to analyze genetic data in R environment with mixed models.In a second part, we applied mixed models on Three-Cities data, a French longitudinal study, to estimate heritability of several traits. For this analysis, we have access to tag-SNPs typically used in genome-wide association studies, birthplaces and several anthropometric traits. The aim of our study is to analyze presence of population stratification and evaluate methods to correct it. In the one hand, we analyzed birthplace geographic coordinates and showed that the correction for population stratification by classical method is not sufficient in this case. In the other hand, we analyzed anthropometric traits, in particular the height for which we estimated heritability to 39% in Three-Cities study population.In the last part, we focused on family data. In a first work, we exploited familial information in causal variant research. In a second work, we explored mixed models uses for familial data, in particular association study, on Multiple Sclerosis data. We showed that mixed model methods can not be used without taking account the ascertainment scheme: in our data, all families have at least two affected sibs. To understand and correct this phenomenon, more investigations are needed

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Besson, Vanessa. "Ingénierie chromosomique et mutagenèse chimique : deux approches pour la création de modèles souris de pathologies humaines". Orléans, 2004. http://www.theses.fr/2004ORLE2036.

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L’évolution des techniques de génétique chez la souris permet maintenant d’aborder aussi bien les effets de doses associés à de larges fragments chromosomiques que de rechercher efficacement le gène défectueux associé à un phénotype caractérisé. Ainsi dans un premier temps, nous avons abordé la création et l’analyse de nouveaux modèles murins de syndromes de gènes contigus, comme la monosomie et la trisomie 21, pour la région homologue Hrmt1l1-Col6a1. En parallèle, nous avons continué une approche plus classique de mutagenèse aléatoire à l’ENU à partir de laquelle nous avons caractérisé deux nouvelles mutations, sma et ied, associées respectivement à une défaillance neuromusculaire et à un dysfonctionnement de l’oreille interne. Ce travail confirme la complémentarité des deux approches pour la modélisation de pathologies humaines et pour contribuer à une meilleure compréhension fonctionnelle du génome.

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Skander, Nadia. "Transfert de gène dans le système nerveux central par un vecteur dérivé des adénovirus canins de type 2 (CAV-2) : application au modèle canin de la mucopolysaccharidose de type VII". Montpellier 2, 2005. http://www.theses.fr/2005MON20049.

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Camborde, Françoise. "Modèles de douleur chronique : approches bibliographiques et expérimentales". Bordeaux 2, 1992. http://www.theses.fr/1992BOR2P084.

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Kmetzsch, Virgilio. "Multimodal analysis of neuroimaging and transcriptomic data in genetic frontotemporal dementia". Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2022. https://accesdistant.sorbonne-universite.fr/login?url=https://theses-intra.sorbonne-universite.fr/2022SORUS279.pdf.

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La démence frontotemporale (DFT) représente le deuxième type de démence le plus fréquent chez les adultes de moins de 65 ans. Il n’existe aucun traitement capable de guérir cette maladie. Dans ce contexte, il est essentiel d’identifier des biomarqueurs capables d’évaluer la progression de la maladie. Cette thèse a deux objectifs. Premièrement, analyser les profils d’expression des microARNs circulants prélevés dans le plasma sanguin de participants, afin d’identifier si l’expression de certains microARNs est corrélée au statut mutationnel et à la progression de la maladie. Deuxièmement, proposer des méthodes pour intégrer des données transversales de type microARN et de neuroimagerie pour estimer la progression de la maladie. Nous avons mené trois études. D’abord, nous avons analysé des échantillons de plasma provenant de porteurs d’une expansion dans le gène C9orf72. Ensuite, nous avons testé toutes les signatures de microARNs identifiées dans la littérature comme biomarqueurs potentiels de la DFT ou de la sclérose latérale amyotrophique (SLA), dans deux cohortes indépendantes. Enfin, dans notre troisième étude, nous avons proposé une nouvelle méthode, utilisant un autoencodeur variationnel multimodal supervisé, qui estime à partir d’échantillons de petite taille un score de progression de la maladie en fonction de données transversales d’expression de microARNs et de neuroimagerie. Les travaux menés dans cette thèse interdisciplinaire ont montré qu’il est possible d’utiliser des biomarqueurs non invasifs, tels que les microARNs circulants et l’imagerie par résonance magnétique, pour évaluer la progression de maladies neurodégénératives rares telles que la DFT et la SLA
Frontotemporal dementia (FTD) represents the second most common type of dementia in adults under the age of 65. Currently, there are no treatments that can cure this condition. In this context, it is essential that biomarkers capable of assessing disease progression are identified. This thesis has two objectives. First, to analyze the expression patterns of microRNAs taken from blood samples of patients, asymptomatic individuals who have certain genetic mutations causing FTD, and controls, to identify whether the expressions of some microRNAs correlate with mutation status and disease progression. Second, this work aims at proposing methods for integrating cross-sectional data from microRNAs and neuroimaging to estimate disease progression. We conducted three studies. Initially, we focused on plasma samples from C9orf72 expansion carriers. We identified four microRNAs whose expressions correlated with the clinical status of the participants. Next, we tested all microRNA signatures identified in the literature as potential biomarkers of FTD or amyotrophic lateral sclerosis (ALS), in two groups of individuals. Finally, in our third work, we proposed a new approach, using a supervised multimodal variational autoencoder, that estimates a disease progression score from cross-sectional microRNA expression and neuroimaging datasets with small sample sizes. The work conducted in this interdisciplinary thesis showed that it is possible to use non-invasive biomarkers, such as circulating microRNAs and magnetic resonance imaging, to assess the progression of rare neurodegenerative diseases such as FTD and ALS

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Mounayar, Stéphanie. "Mécanismes de compensation dans un modèle de la maladie de Parkinson : approches multiples chez le singe exprimant une régression des symptômes moteurs après intoxication progressive au MTPT". Paris 6, 2007. http://www.theses.fr/2007PA066480.

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Les symptômes de la maladie de Parkinson (MP) apparaissent quand la déplétion en dopamine (DA) striatale atteint 60 à 80 %. Il serait intéressant de renforcer les mécanismes de compensation expliquant ce délai pour retarder l’expression clinique de la MP. Nous avons obtenu un modèle primate de la MP présentant une récupération systématique après expression des symptômes parkinsoniens. Ce processus pourrait être identique à ceux impliqués dans la phase précoce de la maladie. L’implication de différents neuromédiateurs au sein des territoires fonctionnels du striatum et du pallidum a été déterminée sur ce modèle avec des approches immunohistochimique, biochimique par microdialyse et pharmacologique par microinjections d’antagonistes. Nos travaux laissent entrevoir différents niveaux de compensation tout en soulignant l’importance de la dopamine dans le striatum moteur et associativo-limbique mais également dans le pallidum. Au contraire la sérotonine et le GABA seraient impliqués dans l’expression des symptômes ou le blocage des mécanismes de récupération.

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Eymard, Nathalie. "Modélisation hybride de l’hématopoïèse et de maladies sanguines". Thesis, Lyon 1, 2014. http://www.theses.fr/2014LYO10340/document.

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Resumen

Cette thèse est consacrée au développement de modèles mathématiques de l'hématopoïèse et de maladies du sang. Elle traite du développement de modèles hybrides discrets continus et de leurs applications à la production de cellules sanguines (l'hématopoïèse) et de maladies sanguines telles que le lymphome et le myélome. La première partie de ce travail est consacrée à la formation de cellules sanguines à partir des cellules souches de la moelle osseuse. Nous allons principalement étudier la production des globules rouges, les érythrocytes. Chez les mammifères, l'érythropoïèse se produit dans des structures particulières, les îlots érythroblastiques. Leur fonctionnement est régi par de complexes régulations intra et extracellulaire mettant en jeux différents types de cellules, d'hormones et de facteurs de croissance. Les résultats ainsi obtenus sont comparés avec des données expérimentales biologiques ou médicales chez l'humain et la souris. Le propos de la deuxième partie de cette thèse est de modéliser deux maladies du sang, le lymphome lymphoblastique à cellules T (T-LBL) et le myélome multiple (MM), ainsi que leur traitement. Le T-LBL se développe dans le thymus et affecte la production des cellules du système immunitaire. Dans le MM, les cellules malignes envahissent la moelle osseuse et détruisent les îlots érythroblastiques empêchant l'érythropoïèse. Nous développons des modèles multi-échelles de ces maladies prenant en compte la régulation intracellulaire, le niveau cellulaire et la régulation extracellulaire. La réponse au traitement dépend des caractéristiques propres à chaque patient. Plusieurs scénarios de traitements efficaces, de rechutes et une résistance au traitement sont considérés. La dernière partie porte sur un modèle d'équation de réaction diffusion qui peut être utilisé pour décrire l'évolution darwinienne des cellules cancéreuses. L'existence de “pulse solutions”, pouvant décrire localement les populations de cellules et leurs évolutions, est prouvée
The thesis is devoted to mathematical modeling of hematopoiesis and blood diseases. It is based on the development of hybrid discrete continuous models and to their applications to investigate production of blood cell (hematopoiesis) and blood diseases such as lymphoma and myeloma. The first part of the thesis concerns production of blood cells in the bone marrow. We will mainly study production of red blood cells, erythropoiesis. In mammals erythropoiesis occurs in special structures, erythroblastic islands. Their functioning is determined by complex intracellular and extracellular regulations which include various cell types, hormones and growth factors. The results of modeling are compared with biological and medical data for humans and mice. The purpose of the second part of the thesis is to model some blood diseases, T cell Lymphoblastic lymphoma (T-LBL) and multiple myeloma (MM) and their treatment. TLBL develops in the thymus and it affects the immune system. In MM malignant cells invade the bone marrow and destroy erythroblastic islands preventing normal functioning of erythropoiesis. We developed multi-scale models of these diseases in order to take into account intracellular molecular regulation, cellular level and extracellular regulation. The response to treatment depends on the individual characteristics of the patients. Various scenarios are considered including successful treatment, relapse and development of the resistance to treatment. The last part of the thesis is devoted to a reaction-diffusion model which can be used to describe Darwinian evolution of cancer cells. Existence of pulse solutions, which can describe localized cell populations and their evolution, is proved

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Poncet, Gilles. "Étude de la progression tumorale dans les tumeurs endocrines digestives : intérêt des modèles animaux de xénogreffe". Lyon 1, 2008. http://www.theses.fr/2008LYO10195.

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Les tumeurs endocrines digestives constituent un groupe de tumeurs rares et hétérogènes rendant difficile l’établissement de grandes séries homogènes et informatives. De plus, un manque de connaissances fondamentales persiste concernant les mécanismes moléculaires et cellulaires de la tumorigénèse et de la progression tumorale. Notre objectif a été de mettre au point un modèle animal de tumeur endocrine digestive par xénogreffe orthotopique reproduisant les principales étapes de l’histoire naturelle de ces tumeurs : invasion locale et dissémination métastatique et de l’appliquer à l’étude de la relation entre l’activité angiogénique et la progression des tumeurs. Par sa forte similitude avec la situation clinique, ce modèle présente un intérêt majeur pour l’identification et le développement de nouveaux marqueurs pour le diagnostic (imagerie), l’évaluation du pronostic (marqueurs moléculaires) et le traitement de ces tumeurs (tests pharmacologiques)
Digestive endocrine tumors are a rare and heterogeneous group of human tumors, and this is a major limitation for their study. In addition, many aspects of tumoral evolution, including molecular and cellular determinants are poorly understood at the present time. The aim of our experimental approach was to develop an animal model of digestive endocrine tumor, using heterotopic xenografts, reproducing all the different steps of tumoral progression: local invasion and metastatic dissemination. In particular, this model was used for the study of angiogenesis during the natural history of this specific kind of highly vascularized tumors. Recalling its human counterpart, our model is of great relevance for the identification of new diagnostic or prognostic markers, together with the development of new therapeutic approaches

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Hédan, Benoît. "Génétique canine : histyocytoses et phénotype de couleur Merle : deux modèles de maladies homologues humaines". Rennes 1, 2007. http://www.theses.fr/2007REN1S027.

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Le Chien présente une diversité phénotypique exceptionnelle et une source unique de modèles génétiques naturels pour la médecine humaine. De plus, par la domestication, le rôle de l’Homme dans la sélection et la formation des races, le chien a une structure génétique très intéressante pour la recherche de gènes impliqués dans différents caractères ou maladies. Lors de ce travail de thèse, je me suis intéressé à l’exploitation de ce modèle pour améliorer les connaissances génétiques de deux maladies humaines : les désordres histiocytaires et le syndrome de Waardenburg. Le recrutement et l’étude d’une famille de bouvier bernois dans laquelle ségrége l’histiocytose maligne ont permis d’identifier des locus impliqués. De même, le recrutement de familles présentant le phénotype « merle » a permis de définir le locus responsable. Ces découvertes apportent de nouveaux locus pour les désordres histiocytaires et les syndromes de Waardenburg humains inexpliqués
The dog shows a high diversity and a unique source of natural genetic models for human medicine. Moreover, the dog, through its domestication, the origin of breeds and the selection, has a useful genetic structure for identification of genes involved in different traits or diseases. In this work, I used the potential of this model to improve our genetic knowledge of two human diseases : histiocytic disorders and Waardenburg syndrome. The collection and study of an large bernese mountain dog family, affected by malignant histiocytosis, allowed us to identify several loci. On the other hand, collecting of dog families with merle coat color allowed us to identify the locus involved in this phenotype. These identifications give new candidate loci for unexplained Waardenburg syndromes or histiocytic disorders

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Leyme, Anthony. "Rôle de la protéine ADAM12 dans la progression tumorale : implication dans la survie cellulaire et la transition épithélio-mésenchymateuse". Rennes 1, 2012. http://www.theses.fr/2012REN1S047.

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L'implication de la protéine ADAM12 (A Disintegrin And Metalloprotease 12) dans la progression tumorale du carcinome hépatocellulaire a été confirmée dans de nombreux cancers, faisant d'ADAM12 une nouvelle cible d'intérêt. Lors de la fibrose hépatique humaine, le dépôt excessif de matrice extracellulaire est engendré par les cellules hépatiques étoilées activées surexprimant ADAM12. Nous avons mis en évidence un nouveau rôle d'ADAM12 dans l'adhésion et la survie ainsi qu'un rôle de protéine d'échafaudage des cellules hépatiques étoilées activées favorisant le processus fibrotique. ADAM12 articule la liaison des intégrines avec ILK et la cascade PI3-K pour augmenter le signal de survie/prolifération Akt/GSK-3. Une collaboration nous a permis de démontrer la dynamique d'internalisation endosomale d'ADAM12 par interaction avec la protéine Grb2 via la voie Enfin, nous avons montré qu'ADAM12 est exprimée au cours du processus de transition épithélio-mésenchymateuse induite par la cytokine TGF-β. Cette expression est corrélée avec l'apparition des marqueurs mésenchymateux dans une cohorte de tumeurs mammaires (n=79) et de lignées de cancers du sein (n=37). ADAM12 dans un modèle de lignée épithéliale mammaire induite au TGF-β est corrélée avec l'expression des marqueurs mésenchymateux et l'activation de la voie p38MAPK. Ces travaux supportent l'hypothèse qu'ADAM12 favorise l'activation de voies de signalisation induites lors de cancers. Ce rôle explique son implication potentielle dans la transition épithélio-mésenchymateuse par la coordination et l'amplification des voies de signalisation Smad-dépendantes et -indépendantes
ADAM12 protein (A Disintegrin And Metalloprotease 12) has been implicated in hepatocellular carcinoma progression and has been confirmed in many other cancer, making it a new therapeutic target. During human liver fibrosis, a huge quantity of extracellular matrix is synthesized by activated hepatic stellate cells which overexpressed ADAM12. We have demonstrated a new ADAM12 function in adhesion, cell survival and a function of scaffolding protein in hepatic stellate cells increasing fibrotic development. ADAM12 increase the survival/proliferation Akt/GSK-3 pathway by linking integrin with ILK and PI3-K. Collaboration has identified the endosomal recycling of ADAM12 by clathrine dependent internalization and interaction with Grb2 protein. Finally, ADAM12 is expressed during epithelial-mesenchymal transition induced by TGF-β cytokine. This expression is correlated with mesenchymal markers expression in mammary tumors (n=79) and mammary cells lines (n=37). TGF-β treatment in a model of mammary epithelial cell line induces ADAM12 expression and demonstrates ADAM12 correlation with expression of mesenchymal markers and activation of p38MAPK pathway. These works highlight the important ADAM12 role in the induction of signaling pathways. This function explains is potential implies in epithelial-mesenchymal transition by coordination and amplification of Smad-dependent and –independent pathways

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Benavides, Julio. "Dynamique des maladies dans les systèmes sociaux complexes : émergence des maladies infectieuses chez les primates". Thesis, Montpellier 2, 2012. http://www.theses.fr/2012MON20163/document.

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Comprendre l'émergence et la propagation des maladies infectieuses chez les animaux sauvages est devenue une priorité en santé publique et en conservation. En combinant la collecte de données et le développement de modèles épidémiologiques, cette thèse s'est focalisée sur la compréhension de deux phénomènes clés: (i) étudier comment l'hétérogénéité au niveau des individus, des groupes, de la population et de l'environnement influence la propagation de parasites et (ii) quantifier la transmission de bactéries résistantes aux antibiotiques depuis l'homme vers les animaux sauvages dans trois aires protégées d'Afrique (Tsaobis NP- Namibie, Lopé NP-Gabon et Dzanga-Ndoki NP- République Centrafricaine). Les principaux résultats de ce travail montrent que : (1) De multiples facteurs incluant la température, la pluie, l'utilisation du territoire, le genre, l'âge et la condition physique influencent la richesse spécifique de parasites gastro-intestinaux chez le babouin chacma, (2) Les contacts entre animaux autour des points d'attractions de l'habitat peuvent influencer de manière importante la propagation spatio-temporelle d'une maladie, (3) La transmission d'entérobactéries résistantes semble avoir lieu depuis les humains ou le bétail vers les animaux sauvages dans des zones où le contact entre ces populations est élevé, (4) Le gradient de densité de gorilles produit par la chasse peut générer une augmentation de prévalence d'un parasite avec la distance au point d'introduction. Les conclusions de ce travail ouvrent de nouvelles possibilités pour l'étude des maladies émergentes chez les animaux sauvages
Understanding the emergence and spread of infectious disease in wild animal populations has become an important priority for both public health and animal conservation. Combining the collection of empirical data with the development of epidemiological models, this thesis focuses on understanding two key issues of wildlife epidemiology: (i) how heterogeneity at the individual, group, population and landscape level affects parasite spread (ii) investigating whether transmission of antibiotic resistant bacteria from humans to wildlife is occurring within three protected areas of Africa (Tsaobis NP-Namibia, Lope NP-Gabon and Dzanga-Ndoki NP-Central African Republic). The main findings of this work indicated that: (1) multiple-scale factors including temperature, rainfall, home range use, sex, age and body condition influence gastro-intestinal parasite richness among wild baboons; (2) animal contacts around ‘habitat hotspots' can substantially influence the spatio-temporal dynamics of a disease; (3) antibiotic resistant enterobacteria seem to be spreading from humans/livestock to wildlife when the territory overlap between these two populations is expected to be high; (4) gradients in gorilla density created by bushmeat hunting can reverse the expected pattern of decreasing parasite prevalence with distance to human-spillover. The conclusions of this work open new possibilities for studying the mechanisms explaining the spread of emerging infectious diseases among wild animals

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Andraud, Mathieu. "Modélisation de la dynamique d’infection par le circovirus porcin de type 2 (PCV-2) dans un élevage de type naisseur-engraisseur". Rennes 1, 2008. http://www.theses.fr/2008REN1S143.

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Un modèle stochastique individu-centré représentant la dynamique de population au sein d’un élevage de production porcine a été développé, puis couplé avec un modèle épidémiologique spécifique au circovirus porcin de type 2 (PCV-2), agent étiologique de la maladie de l’amaigrissement du porcelet (MAP). Un effort particulier a été porté sur l’estimation des paramètres du modèle épidémiologique pour laquelle deux essais expérimentaux de transmission du virus ont été mis en place. Le modèle résultant a permis de tester l’impact de différentes stratégies de conduite et mesures de prophylaxie sur la dynamique d’infection, identifiée comme facteur de risque majeur du développement de la maladie
A stochastic individual-based model has been developed to represent the population dynamics within a pig production herd and coupled with a PCV-2 specific epidemiological model. Two experimental transmission studies were carried out to estimate accurately the main parameters of the epidemiological model. The resulting model has been used to evaluate the influence of husbandry and control measures on PCV-2 within herd infection dynamics, previously identified as a major risk factor for post-weaning multisystemic wasting syndrome

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Vautheny, Audrey. "Rôle de la neuroinflammation et du récepteur microglial TREM2 dans la progression de deux modèles de tauopathie". Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019SACLS170.

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Les processus de neuro-inflammation jouent un rôle majeur dans la maladie d'Alzheimer (MA). Des études génétiques récentes démontrent cette association entre neuro-inflammation et MA et impliquent notamment un gène, TREM2, qui code pour un récepteur exprimé à la surface de la microglie. La tauopathie est une lésion caractéristique de la MA. Elle se traduit par l’hyperphosphorylation et l’agrégation intraneuronale de la protéine Tau. Les travaux sur le rôle de TREM2 dans le développement de la pathologie Tau sont peu nombreux et donnent des résultats contradictoiresAinsi, l’objectif de ma thèse est d’étudier le rôle de la neuroinflammation et de TREM2 dans la progression de la tauopathie, dans deux modèles différents. Le premier est obtenu par injection stéréotaxique de vecteurs AAV dans la couche CA1 de l’hippocampe de souris déficientes ou non en TREM2. Ces vecteurs entrainent la surexpression de différentes formes de la protéine Tau humaine et permettent de récapituler les différents stades de la tauopathie.Nous avons en parallèle utilisé un modèle transgénique plus progressif de tauopathie, la souris THY-Tau22, afin d’étudier l’influence du stade de la pathologie dans l’effet provoqué par une déficience en TREM2 sur l’évolution de la pathologie. Notre étude a mis en évidence la toxicité des formes solubles de Tau dans le modèle AAV par rapport à ses formes agrégées. Le modèle transgénique THY-Tau22 nous a permis de mettre en évidence une augmentation des lésions tauopathiques dans les souris déficientes en TREM2 par rapport aux souris qui ne le sont pas, uniquement à un stade avancé. Cela suggère que, à l’instar des modèles amyloïdes, l’effet de la déficience en TREM2 sur le décours de la tauopathie est différent en fonction du stade considéré
Neuroinflammation processes appear to play a major role in Alzheimer's disease (AD). Recent genetic studies support this correlation between neuroinflammation and AD and include a gene, TREM2, expressed on microglial surface. Tauopathy is a characteristic lesion of AD. It results in hyperphosphorylation and intraneuronal aggregation of Tau protein. In the literature, only few articles describe the role of TREM2 in the development of Tau pathology, and they report contradictory results. We therefore do not know for sure whether a deficiency in TREM2 has a deleterious effect or not on tauopathy. Thus, the goal of my thesis is to study the role of neuroinflammation and TREM2 in the progression of tauopathy, in two different models. The first is obtained by stereotaxic injection of AAV vectors into the CA1 layer of the hippocampus of TREM2-deficient or non-deficient mice. These vectors lead to the overexpression of different forms of the human tau protein, thus making it possible to recapitulate the different tauopathy stages.In parallel, we used a more progressive trangenic model of tauopathy, the THY-Tau22 mouse, to study the influence of TREM2 deficiency at different stage of the pathology. Our study demonstrated the toxicity of Tau soluble forms in the AAV model compared to its aggregated forms. The THY-Tau22 transgenic model allowed us to demonstrate an increase in tauopathic lesions in TREM2 deficient mice compared to wild type mice, at late stage only. This suggests that, similar to amyloid models, the effect of TREM2 deficiency on the course of tauopathy is influenced by the stage of the disease

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Tesis sobre el tema "Modèles de progression de maladies"

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