Literatura académica sobre el tema "Modèle de progression de la maladie"

La dystrophie myotonique de type 1 (DM1 ou maladie de Steinert) est une maladie neuromusculaire multi-systémique causée par une expansion anormale de triplets CTG instables dans la région 3’UTR du gène DMPK. Le nombre de répétitions augmente au cours des générations (instabilité intergénérationnelle) mais également avec l’âge du patient (instabilité somatique). Chez les patients, la taille des répétitions CTG est généralement corrélée à l’âge d’apparition et à la sévérité des symptômes. Ainsi, les expansions les plus grandes sont souvent associées à la forme clinique la plus grave de la DM1 (forme congénitale). Notre projet de thèse vise à identifier des nouveaux facteurs génétiques et chimiques capables de diminuer la taille des répétitions, et de mieux comprendre les mécanismes d’instabilité. Pour cela, un criblage génétique et pharmacologique est réalisé dans un modèle cellulaire HEK293 permettant de détecter rapidement les expansions (augmentation de la taille des triplets CTG) et les contractions (diminution de la taille des CTG). Les effets des différents gènes et facteurs chimiques, sélectionnés au cours du criblage, sur la dynamique de l’instabilité des triplets CTG seront étudiés dans un modèle cellulaire DM1. Les résultats de nos travaux permettront de mieux comprendre les mécanismes à l’origine des contractions. Par ailleurs, l’identification de nouveaux composés pharmacologiques susceptibles de favoriser les contractions CTG et ainsi réduire, voire inverser, la progression de la maladie, offrira de nouvelles perspectives thérapeutiques pour la DM1 mais aussi pour d’autres maladies à triplets répétés.

La cystinose est une maladie métabolique autosomique récessive caractérisée par une accumulation lysosomale de cystine dans toutes les cellules de l’organisme. La cystinose infantile débute dans la petite enfance par un syndrome de Fanconi et aboutit à une détérioration progressive de la fonction de la plupart des organes, y compris les reins, les yeux, la thyroïde, les muscles et le pancréas, et finit par entraîner une mort prématurée. Le traitement par la cystéamine ne permet que de retarder la progression de la maladie. Afin de développer une approche de thérapie génique pour la cystinose, un modèle murin qui présente les principales complications de la maladie a été développé grâce à l’identification du gène CTNS, dont le produit, la cystinosine, est un co-transporteur de cystine-protons. Cette revue décrit les étapes allant de la découverte du gène à la thérapie génique pour la cystinose, qui a permis de traiter six patients jusqu’à présent.

RÉSUMÉLa maladie de Parkinson est une affection chronique neurologique dégénérative qui affecte environ un million de personnes en Amérique du Nord. Or, tous les patients atteints de la maladie doivent être bien informés; ils ont surtout besoin d'en comprendre les symptômes et la progression pour être en mesure de l'affronter efficacement. Parkinsons disease: A complete guide for patients and families par Weiner, Shulman et Lang (2001) constitue une ressource précieuse pour les patients, leurs familles et les soignants qui travaillent auprès de cette population. Le livre fournit une bonne quantité d'information biomédicale sur la maladie. Les données sont communiquées selon un modèle élémentaire qui éduque le lecteur mais qui lui permet aussi de s'assumer et qui lui aide éventuellement à faire face à sa maladie. Le livre présente toutefois certaines faiblesses qu'il faut signaler, dont entre autres, le fait que l'approche biomédicale écarte les questions psychosociales reliées à la maladie. Une autre faiblesse porte sur l'absence de mention des efforts scientifiques récents dans d'autres secteurs que la médecine clinique. Enfin, il porte peu d'attention aux interventions thérapeutiques qui ne sont pas du domaine médical ou pharmacologique. Les auteurs renvoient à d'autres sources les lecteurs qui souhaitent se renseigner sur ces éléments.

La tavelure du pommier (Venturia inaequalis) demeure la principale maladie à laquelle ont à faire face les pomiculteurs. La connaissance de l'état de l'inoculum primaire est essentielle pour mener une lutte efficace et économique contre cette maladie. Les relations entre le probit de la proportion d'asques vidés et les variables degrés-jours (base 0°C) et précipitations rapportées pour Frelighsburg, Québec, de 1981 à 1983 ont été comparées aux émissions d'ascospores enregistrées dans six autres localités réparties sur un axe NE-SO de 320 km pour les années 1982, 1985 et 1987. La variabilité des coefficients de régression a indiqué que ces variables ne sont pas des prédicteurs satisfaisants de l'éjection des ascospores pour cette période de temps. De nouvelles variables fonctionnelles basées sur la température, la précipitation, la luminosité et le temps ont été utilisées pour la construction d'un modèle de prédiction; celui-ci utilise la transformation angulaire de la proportion d'asques vidés et fait appel à la technique des moindres carrés pondérés en régression multiple ainsi qu'à une correction de toutes les variables dépendantes et indépendantes par le coefficient d'autocorrélation. L'équation obtenue a été validée sur l'aire géographique et les années incluses dans l'étude. L'intérêt principal de cette équation réside dans la possibilité de prédire la progression de la proportion d'ascospores éjectées ainsi que la fin de la période des infections primaires.

COMPTE RENDUSDans son dernier livre, Antonovsky développe ses travaux antérieurs et tente de répondre à la question: pourquoi les personnes stressées maintiennent-elles souvent un bon état de santé? Il propose un modèle qui se rattache principalement aux origines de la santé; l'orientation salutogénique. Dans ses travaux précédents, un sentiment de cohérence se distingue comme étant le facteur clé qui permet aux personnes de s'adapter au stress et de résister à la maladie. L'auteur affine ce concept dans son livre et en dégage trois éléments constituants importants: la compréhensibilité, la capacité d'adaptation et la valeur. Cette clarification avance sa théorie considérablement, la rendant plus aisément testable et à la portée d'autres scientifiques. Dans le but de faciliter cette progression, il inclut dans l'appendice un questionnaire sur le sentiment de cohérence. Le livre est écrit d'une façon intelligible et les idées présentées sont originales et donner a penser. Il devrait capter l'attention des gérontologues, puisqu'ils s'intéressent vivement aux facteurs de stress reliés à l'âge, en particulier la retraite et le veuvage.

L’anaplasmose, qui continue à être une énigme dans la région des Caraïbes, est responsable de pertes économiques élevées dans la production animale. L’épidémiologie de cette maladie est complexe et la voie efficace et rationnelle à suivre pour son contrôle demeure encore incertaine. On a donc pensé que l’élaboration d’un modèle épidémiologique utilisant des modèles de simulation sur ordinateur serait utile pour une meilleure compréhension de cette maladie. Un modèle de simulation sur ordinateur qui donne les tendances réalistes de la dynamique de la maladie a donc été développé. De plus, ce cadre fournit aux décideurs un outil d’évaluation de différentes alternatives de lutte, pour un planning rationnel et pour l’allocation de fonds. L’élaboration du modèle a été basé sur la mise en œuvre d’une base de connaissances épidémiologiques pour l’anaplasmose ; d’un modèle conceptuel pour les sous-populations de bovins et de tiques ; d’un modèle d’analyse de systèmes pour les sous-populations de bovins et de tiques ; d’un modèle mathématique ; d’un modèle de simulation informatique ; sur l’évaluation du modèle de simulation et l’utilisation de ce dernier pour l’évaluation des alternatives de lutte contre Anaplasma. La base de connaissances a été développée en utilisant la “Epidemiologic Problem Oriented Approach” (EPOA) pour la collecte et la compilation de l’information dans une base condensée de connaissances épidémiologiques sur l’anaplasmose. L’information sur l’anaplasmose a été extraite de manuels sélectionnés de médecine vétérinaire, de revues contemporaines, de documents divers, et de questionnaires remplis par des vétérinaires antillais. L’information épidémiologique a été présentée en diagrammes afin de conceptualiser l’épidémiologie détaillée de la maladie. En même temps, elle montre les parties fondamentales du système anaplasmose pour mieux décrire et analyser la maladie. Des diagrammes d’analyse de systèmes ont également été utilisés pour établir une corrélation entre le niveau pathologique et un niveau particulier qui était décrit et défini par des équations différentielles classiques. Toutes les équations étaient approchées en utilisant la méthode d’intégration de Euler. Ainsi, la dynamique de la maladie a été révélée. Ces diagrammes ont fourni le cadre sur lequel le modèle a été construit. L’évaluation du modèle a montré qu’il est stable. Des tendances biologiquement solides et raisonnables ont été affichées. Ce cadre a ensuite été utilisé pour évaluer les présentations diverses de la maladie et les alternatives différentes pour la lutte. Les manifestations de la maladie observées comprenaient la présentation de populations de bovins et de tiques avec et sans maladie, la dynamique de la maladie quant elle fut introduite par des bovins et des tiques infectés. Les alternatives de lutte testées sont : les effets de niveaux différents de lutte acaricide sur la population de tiques et l’évolution de la maladie ; l’influence de la génétique sur l’incidence de la maladie ; les effets de niveaux différents d’application d’antibiotiques sur la dynamique de la maladie, quant elle fut introduite par des bovins et des tiques infectieux. Le modèle de simulation informatique doit être testé et validé systématiquement pour être sensible aux conditions du terrain.

Cette thèse avait pour but d'illustrer l'intérêt de méthodes statistiques avancées lorsqu'on s'in­ téresse aux associations entre différents facteurs et la progression de la maladie rénale chronique (MRC). Dans un premier temps, une revue de la littérature a été effectuée alin d'identifier les méthodes classiquement utilisées pour étudier les facteurs de progression de la MRC ; leurs limites et des méthodes permettant de mieux prendre en compte ces limites ont été discutées. Notre second travail s'est concentré sur les analyses de données de survie et la prise en compte de la censure par intervalle, qui survient lorsque l'évènement d'intérêt est la progression vers un stade spécifique de la MRC, et le risque compétitif avec le décès. Une comparaison entre des modèles de survie standards et le modêle illness-death pour données censurées par intervalle nous a permis d'illustrer l'impact de la modélisation choisie sur les estimations à la fois des effets des facteurs de risque et des probabilités d'évènements, à partir des données de la cohorte NephroTest. Les autres travaux ont porté sur les analyses de données longitudinales de la fonction rénale. Nous avons illustré l'intérêt du modèle linéaire mixte dans ce contexte et présenté son extension pour la prise en compte de sous-populations de trajectoires de la fonction rénale différentes. Nous avons ainsi identifier cinq classes, dont une avec un déclin très rapide et une autre avec une amélioration de la fonction rénale au cours du temps. Des perspectives de travaux liés à la prédiction permettent enfin de lier les deux types d'analyses présentées dans la thèse
The objective of this thesis was to illustrate the benefit of using advanced statistical methods to study associations between risk factors and chrouic kidney disease (CKD) progression. In a first time, we conducted a literature review of statistical methods used to investigate risk factors of CKD progression, identified important methodological issues, and discussed solutions. In our sec­ ond work, we focused on survival analyses and issues with interval-censoring, which occurs when the event of interest is the progression to a specifie CKD stage, and competing risk with death. A comparison between standard survival models and the illness-death mode! for interval-censored data allowed us to illustrate the impact of modeling on the estimates of both the effects of risk factors and the probabilities of events, using data from the NephroTest cohort. Other works fo­ cused on analysis of longitudinal data on renal function. We illustrated the interest of linear mixed mode! in this context and presented its extension to account for sub-populations with different trajectories of renal function. We identified five classes, including one with a strong decline and one with an improvement of renal function over time. Severa! perspectives on predictions bind the two types of analyses presented in this thesis

Dans ce travail, nous développons des méthodes statistiques pour modéliser la progression de la Maladie de Parkinson (MP) à partir de données répétées. La progression de la MP, très hétérogène, est complexe à modéliser. Pour mieux comprendre la progression des maladies neurodégénératives, des études effectuent un suivi de patients dans le temps, avec une batterie de tests à chaque visite. Ces données permettent d’étudier les différents types de progression par analyse statistique. Dans une première partie, nous modélisons la progression de marqueurs scalaires de la maladie de Parkinson. Nous nous basons sur un modèle longitudinal, le modèle longitudinal spatiotemporel. Nous proposons de gérer les valeurs manquantes, ainsi que de modéliser la progression jointe de marqueurs de différentes natures, comme les scores cliniques, ou les marqueurs extraits de l’imagerie. Avec ce modèle, nous nous concentrons d'abord sur la modélisation des symptômes moteurs précoces dans la MP. Puis nous étudions l'hétérogénéité de la MP, avec un accent sur les troubles du sommeil. Dans une seconde partie indépendante, nous étudions la modélisation de données longitudinales provenant de l'imagerie. Nous proposons d'utiliser un réseau de neurone comme méthode de réduction de dimension afin de construire un système de coordonnées spatiotemporel de progression de la maladie. Nous tirons parti de la flexibilité des réseaux de neurones pour modéliser la progression de données multimodales. Enfin, en supposant la monotonicité des marqueurs au cours du temps, nous nous appuyons sur l’ordre des visites plutôt que l’âge des patients pour modéliser plus finement la variabilité temporelle de nos données
In this work, we developed statistical methods to model disease progression from patient’s repeated measurements, with a focus on Parkinson’s Disease (PD). A key challenge lies in the inherent heterogeneity of PD across patients, to the extent that PD is now suspected to encompass multiple subtypes or motor phenotypes. To gain insights on disease progression, research studies propose to gather a broad range of marker measurements, at multiple timepoints for each patients. These data allow to investigate the disease’s patterns of progression via statistical modeling. In a first part, we modeled the progression of scalar markers of PD. We extended on a disease progression model, namely the longitudinal spatiotemporal model. We then proposed to address data missingness, and to model the joint progression of markers of different nature, such as clinical scores, and scalar measurements extracted on imaging modalities. With this method, we modeled early motor progression in PD, and, in a second work, the heterogeneity of idiopathic PD progression, with a focus on sleep symptoms. In a second, independent, part of the manuscript, we tackled the longitudinal modeling of medical images. For these higher dimensionality data, Deep Learning is often used, but mostly in cross sectional setups, ignoring the possible inner dynamics. We proposed to leverage Deep Learning as a dimensionality reduction tool to build a spatiotemporal coordinate system of disease progression. We first took advantage of this flexibility to handle multimodal data. Then we leveraged the self-supervision induced by assuming monotonicity over time, to offer higher flexibility in modeling temporal variability

La maladie d'Alzheimer (MA) est une pathologie multi-facette qui peut être surveillée grâce à une grande variété de modalités de données. Cette thèse vise à exploiter des données longitudinales multimodales, principalement des données d'imagerie et des tests cognitifs, pour fournir une description statistique de la progression de la MA et permettre une prévision individuelle de la dégradation future. Les modèles de progression à effet-mixtes de la maladie (DPMs) sont couramment utilisés pour ces tâches. Dans ce contexte, notre première contribution remet en question l'hypothèse fréquente selon laquelle les biomarqueurs suivent des fonctions linéaires ou logistiques au fil du temps, et nous proposons un cadre géométrique qui suppose que les données se trouvent sur une variété et suivent des géodésiques au fil du temps. Nous apprenons la métrique riemannienne de l'espace d'observation et sommes capables de modéliser une plus grande variété de biomarqueurs, sans hypothèses préalables sur la forme de la trajectoire au fil du temps. En utilisant des auto-encodeurs variationnels, nous étendons ensuite ce cadre aux données de neuroimagerie (IRM ou TEP), afin de fournir des modèles de progression en grande dimension qui décrivent les motifs d'altérations structurelles et fonctionnelles du cerveau au cours de la MA. Nous appliquons ensuite cette famille de DPMs à des données réelles afin d'étudier l'hétérogénéité de la progression de la MA, en décrivant l'influence du génotype APOE-e4 et du sexe sur les motifs d'altérations cérébrales. Enfin, nous utilisons ces DPMs avec un ensemble de biomarqueurs d'imagerie et extrait du fluide cérébrospinal pour identifier les combinaisons spécifiques de paramètres qui permettent de prévoir les déclins cognitifs chez les patients à différents stades de la maladie. La thèse démontre que les DPMs peuvent modéliser efficacement la progression de la MA en utilisant une grande variété de données longitudinales multimodales et fournir des informations précieuses sur les manifestations cliniques et la progression de la maladie. Ces résultats peuvent informer la conception d'essais cliniques et faciliter des stratégies de traitement individualisées et plus précises pour les patients atteints de la MA
Alzheimer's disease (AD) is a multi-facet pathology, that can be monitored through a variety of data types. This thesis aims to leverage multimodal longitudinal data, especially imaging scans and cognitive tests, to provide a statistical description of the progression of AD and to enable individual forecasting of future decline. Mixed-effect disease progression models (DPMs) are commonly used for these tasks. In this context, our first contribution questions the frequent assumption that biomarkers follow linear or logistic functions over time, and we propose a geometric framework that assumes the data lie on a manifold and follow geodesics over time. We learn the Riemannian metric of the observation space and are able to model a wider variety of biomarkers, without priors on the shape of the trajectory over time. Using variational auto-encoders, we then extend this framework to neuroimaging data (MRI or PET scans), in order to provide high-dimensional progression models that describe the patterns of structural and functional alterations of the brain over the course of AD. We then apply this family of DPMs to clinical studies data in order to investigate the heterogeneity of AD progression, due to APOE-e4 genotype and sex on patterns of brain alterations. Lastly, we use said DPMs with a set of imaging and fluid biomarkers to identify the specific combinations of input features that best forecast cognitive declines in patients at different stages of the disease. The thesis demonstrates that DPMs can effectively model the progression of AD using a great variety of multimodal longitudinal data and provide valuable insights into the disease's clinical manifestations and progression. These findings can inform clinical trial design and facilitate more accurate prognosis and individualized treatment strategies for patients with AD

Suite aux progrès techniques et méthodologiques dans le secteur de la modélisation, l’apport de ces approches est désormais reconnu par l’ensemble des acteurs de la recherche clinique et pourrait avoir un rôle clé dans la recherche sur les maladies progressives. Parmi celles-ci les études pharmacométriques (PMX) sont rarement utilisées pour répondre aux hypothèses posées dans le cadre d’études dites de confirmation. Parmi les raisons évoquées, les analyses PMX traditionnelles ignorent l'incertitude associée à la structure du modèle lors de la génération d'inférence statistique. Or, ignorer l’étape de sélection du modèle peut aboutir à des intervalles de confiance trop optimistes et à une inflation de l’erreur de type I. Pour y remédier, nous avons étudié l’apport d’approches PMX innovantes dans les études de choix de dose. Le « model averaging » couplée à un test du rapport de « vraisemblance combiné » a montré des résultats prometteurs et tend à promouvoir l’utilisation de la PMX dans les études de choix de dose. Pour les études dites d’apprentissage, les approches de modélisation sont utilisées pour accroitre les connaissances associées aux médicaments, aux mécanismes et aux maladies. Dans cette thèse, les mérites de l’analyse PMX ont été évalués dans le cadre de la maladie de Parkinson. En combinant la théorie des réponses aux items à un modèle longitudinal, l’analyse PMX a permis de caractériser adéquatement la progression de la maladie tout en tenant compte de la nature composite du biomarqueur. Pour conclure, cette thèse propose des méthodes d’analyses PMX innovantes pour faciliter le développement des médicaments et/ou les décisions des autorités réglementaires
In the mid-1990, model-based approaches were mainly used as supporting tools for drug development. Restricted to the “rescue mode” in situations of drug development failure, the impact of model-based approaches was relatively limited. Nowadays, the merits of these approaches are widely recognised by stakeholders in healthcare and have a crucial role in drug development for progressive diseases. Despite their numerous advantages, model-based approaches present important drawbacks limiting their use in confirmatory trials. Traditional pharmacometric (PMX) analyses relies on model selection, and consequently ignores model structure uncertainty when generating statistical inference. The problem of model selection is potentially leading to over-optimistic confidence intervals and resulting in a type I error inflation. Two projects of this thesis aimed at investigating the value of innovative PMX approaches to address part of these shortcomings in a hypothetical dose-finding study for a progressive disorder. The model averaging approach coupled to a combined likelihood ratio test showed promising results and represents an additional step towards the use of PMX for primary analysis in dose-finding studies. In the learning phase, PMX is a key discipline with applications at every stage of drug development to gain insight into drug, mechanism and disease characteristics with the ultimate goal to aid efficient drug development. In this thesis, the merits of PMX analysis were evaluated, in the context of Parkinson’s disease. An item-response theory longitudinal model was successfully developed to precisely describe the disease progression of Parkinson’s disease patients while acknowledging the composite nature of a patient-reported outcome. To conclude, this thesis enhances the use of PMX to aid efficient drug development and/or regulatory decisions in drug development

La maladie d'alzheimer est une maladie neurodegenerative caracterisee par la presence simultanee de deux types de lesions dans l'isocortex cerebral: les plaques seniles et les neurones en degenerescence neurofibrillaire (dnf). La dnf se manifeste par l'accumulation intraneuronale de filaments apparies en helice (phf), dont les principaux constituants sont les proteines tau. Celles-ci sont anormalement phosphorylees, ce qui leur confere une masse moleculaire apparente de 55, 64, et 69 kda. Pour elaborer un modele experimental de la maladie d'alzheimer, nous avons recherche la presence de ce triplet de proteines tau pathologiques, marqueur specifique et fiable de la dnf, dans des neurones d'embryons de rats traites au glutamate et dans des cellules de neuroblastome humain sknsh-sy 5y, traitees a l'acide okadaique, un inhibiteur des phosphatases 1 et 2a. Dans les neurones de rat, le glutamate induit des modifications d'immunoreactivite des proteines tau, une masse moleculaire apparente plus elevee et un point isoelectrique plus acide. Cependant, les epitopes caracteristiques des tau#p#h#f ne sont pas detectes sur ces proteines tau. Apres differenciation et traitement des cellules sknsh-sy 5y par l'acide okadaique, les proteines tau hyperphosphorylees produites portent des epitopes caracteristiques de la maladie d'alzheimer. Elles ont une masse moleculaire de 55 et 64 kda et un point isoelectrique plus acide. A l'aide d'inhibiteurs specifiques de kinases, nous avons pu montrer que la proteine kinase c joue un role important dans la phosphorylation des proteines tau. Le modele cellulaire utilisant les cellules sknsh-sy 5y devrait deboucher sur la caracterisation des dysfonctionnements biochimiques responsables de la dnf et sur la recherche d'agents therapeutiques capables de ralentir ou d'arreter ce processus.

Les méningiomes constituent la tumeur primitive la plus fréquente du système nerveux central. Bien que ces tumeurs soient majoritairement bénignes, elles peuvent récidiver après exérèse complète et conduire à une importante morbidité, et il existe une fraction croissante, jusqu'à 30%, de formes histologiquement agressives (OMS Grades II et III). La création de modèles souris génétiquement modifiés de méningiomes est un outil précieux dans la compréhension des mécanismes de tumorigenèse méningée et la réalisation d'essais pré-cliniques prédisant avec exactitude la réponse tumorale chez l'homme. Nous présentons ici la création et la caractérisation de deux nouveaux modèles génétiquement modifiés de méningiomes souris : l'un par inactivation bi-allélique simultanée de A//2 et Cdkn2ab, le second par activation de PDGF-(3, avec ou sans inactivation bi-allélique de A//2. En comparaison des cohortes contrôle, ces deux modèles conduisent à une diminution de la latence de survenue des tumeurs, une augmentation de leur fréquence et permettent l'obtention de méningiomes murins de Grade H/NI. Dans le sillage des récentes études de génomique haut débit, cette thèse permet également de jeter les bases de deux futurs modèles de méningiomes non liés à A//2, par activation à'Akt et de Smo. Parallèlement, l'établissement de lignées cellulaires de méningiomes murins et d'un modèle souris orthotopique syngénique nous a permis d'évaluer un nouvel outil d'imagerie confocale miniaturisée et va prochainement conduire à l'établissement d'une plateforme d'essais pré-cliniques en vue d'un futur « essai jumelé » dans le traitement des méningiomes de Grade ll-lll
Meningioma is the most common primary nervous System tumor. Although most tumors are benign , they can recur even after total resection, present with significant morbidity and there is a growing proportion, up to 30%, of aggressive variants (WHO grade II and III). The creation of relevant genetically engineered mouse models is the cornerstone of future advances in meningioma treatment through pre-clinical testing and thorough dissection of molecular mechanisms of tumorigenesis. We here present the creation and characterization in vivo and in vitro of two new genetically engineered mouse models of meningioma : one model of Grade ll-lll meningioma through bi-allelic A//2 inactivation and homozygous Cdkn2ab deletion and one model of PDGF-(3-induced meningioma, with or without bi-allelic A//2 inactivation. On the basis of recent whole genome studies, we also set the bases of two future A//2-independant GEM meningioma models through Akt and Smo activation. The establishment of mouse meningioma cell lines and a syngenic orthotopic meningioma mouse model allowed the evaluation of a new handheld confocal imaging device and will eventually lead to future « co-trials »

Un des défis majeurs de l’immunologie antitumorale repose sur l’induction efficace et prolongée de laphase effectrice de la réponse immune antitumorale. Une meilleure compréhension des mécanismesimpliqués dans la potentialisation de l’activité antitumorale des effecteurs immunitaires, en particulier lesCTL infiltrant la tumeur représente donc un enjeu considérable dans le développement de nouvellesapproches d’immunothérapie visant à induire une réponse immunitaire spécifique efficace contre latumeur. Dans ce contexte, nous nous sommes particulièrement intéressés à étudier le rôle de CD5 dans lecontrôle de la progression tumorale, en particulier dans la potentialisation de l’activité T cytotoxique desCTL infiltrant le mélanome B16 in vivo. Nos résultats ont montré un ralentissement significatif de lacroissance tumorale chez des souris déficientes pour l’expression de CD5 comparées à leurs équivalentessauvages. Le contrôle de la progression de la tumeur chez les souris CD5-/- ne semble pas corréler avec unrecrutement plus important de lymphocytes T, mais avec une efficacité accrue de leur réactivité vis-à-visdu mélanome B16. Nous avons montré aussi que cette réponse est transitoire et qu’un échappementtumoral au système immunitaire ait lieu à un stade plus tardif de la progression de la tumeur. Cetéchappement tumoral semble être associé à une augmentation de la mort par AICD des TIL CD8+/CD5-par rapport aux TIL CD8+/CD5+ et ce par induction de FasL à la surface des TIL. La modulation de la voieFas/FasL in vivo avec un adénovirus Fas-Fc protège les lymphocytes T CD8+/CD5- infiltrant la tumeur dela mort par apoptose et empêche ainsi l’échappement tumoral. De plus, l’analyse du répertoirelymphocytaire T spécifique du mélanome B16 dans les souris CD5-/- suggère que le contrôle de laprogression de la tumeur serait lié à une meilleure prolifération de lymphocytes T CD5-/- spécifiques insitu. Nos résultats montrent aussi que l’immunisation des souris CD5-/- en utilisant des Ag tumorauxassociés au mélanome B16 contribue à la potentialisation de la réponse immunitaire antitumorale.L’ensemble de nos résultats soulignent un intérêt particulier du ciblage de CD5 pour améliorer lesapproches d’immunothérapie antitumorale actuelles
A major challenge in tumor immunology is based on effective and prolonged induction of the effectorphase of antitumor immune response. A better understanding of the mechanisms involved in potentiatingthe antitumor activity of immune effectors, particularly the CTL infiltrating the tumor represents aconsiderable challenge in developing new approaches to immunotherapy. In this context we areparticularly interested in studying the role of CD5 in the control of tumor progression, particularly inpotentiating the cytotoxic activity of CTLs infiltrating B16 melanoma. Our results showed a significantdelay in tumor growth in CD5-/- mice as compared with wild type mice. The control of tumor growth inCD5-/- mice does not seem to correlate with a higher recruitment of T cells, but with increased cytotoxicityof infiltrating T cells against B16 cells. We have also shown that this response is transient and that thetumor escape from immune system takes place at a later stage of tumor progression. This tumor escapeappears to be associated with increased death by AICD of TIL CD8+ from CD5-/- mice as compared withTIL CD8+ from wild type mice wich correlated with the induction of FasL on the surface of TIL. In vivomodulation of Fas/FasL with an adenovirus AdFas-Fc protects tumor infiltrating T CD8+/CD5- fromapoptosis and thereby prevents the tumor escape. In addition, analysis of specific T lymphocyte repertoirein CD5-/- mice suggests that the control of tumor progression could be linked to a greater in situproliferation of specific CD5- T lymphocytes. Our results also show that immunization of CD5-/- miceusing different melanoma associated antigens contributes to the potentiation of antitumor immuneresponse. All these results highlight a particular interest in targeting of CD5 to improve currentapproaches to tumor immunotherapy

L'acquisition et le maintien de l'identité cellulaire impliquent un équilibre entre prolifération et différenciation. Un déséquilibre entre ces deux états peut être à l'origine de pathologies dont le cancer. La progression tumorale est un processus dû à l'accumulation d'altérations génétiques et épigénétiques. Afin d'étudier ces mécanismes, nous étudions un modèle de transformation leucocytaire réversible induite par un parasite intracellulaire eucaryote, Theileria. Les leucocytes bovins infectés présentent un phénotype cancéreux, lorsque le parasite est éliminé, les cellules entrent alors en quiescence ou en apoptose. Nous avons mis en évidence une boucle de régulation positive impliquant trois partenaires : le microARN miR-155 réprime l'expression de la protéine DET1, membre d'un complexe responsable de l'ubiquitination de c-Jun. AP-1 active l'expression de ses cibles dont le gène BIC contenant miR-155. L'activation de cette boucle stimule la prolifération cellulaire. La dérégulation d'un des membres altèrent l'expression des deux autres membres et induit l'apoptose. Nous avons caractérisé EZH2 comme une cible de let-7. Leurs expressions sont inversement corrélées, tandis que celle de LIN28, un répresseur post-transcriptionnel de let-7, est corrélée à celle d'EZH2 dans les modèles de cancer et de différenciation cellulaire. Mes résultats montrent une inhibition directe de l'expression d'EZH2 par let-7, également corrélée avec la l'expression des gènes cibles d'EZH2 notamment la protéine ADRB2 impliquée dans les processus invasifs. La surexpression de let-7 dans les cellules transformées induit une diminution de leurs capacités invasives
The acquisition and maintenance of cellular identity involve an equilibrium between proliferation and differentiation. Imbalance between those two states can result in different types of diseases, including cancer. Tumor progression is a multistep process in which genetic and epigenetic modifications sequentially alter gene expression. To examine the impact of these mechanisms, we are studing a unique model of reversible bovine leukocyte transformation induced by an intracellular eukaryotic parasite: Theileria. Bovine leukocytes infected with Theileria exhibit a cancerous phenotype, but when the parasite is eliminated cells enter quiescence or apoptosis. We describe a three-partner positive feedback loop. We show that the microRNA-155 represses the expression of the protein DET1, a member of the COP1 complex which ubiquitinates c-Jun. We show that AP-1 activates thé expression of BIC which contains miR-155. This loop maintains the miR-155 and AP-1 action on their target genes and stimulates cell proliferation. Finally, we demonstrate that the deregulation of any loop member alters the expression of the two other members and leads to apoptosis. We have identified a new target of the microRNA let-7: Polycomb protein EZH2. EZH2 and let-7 expression were inversely correlated ; LIN28 expression, a let-7 post-transcriptional repressor, was correlated with EZH2 expression in models of cancer and cell differentiation. My results suggest a direct inhibition of EZH2 expression by let-7, correlates with of EZH2 target genes including ADRB2 protein involved in invasive processes. I also showed that let-7 overexpression in transformed cells decreased the invasive capacity

En France, la consommation excessive d’alcool est la première cause de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire (CHC), devant les hépatites virales et le syndrome métabolique. En 2016, on recense près de 10 500 décès par cirrhose ou CHC, et ce malgré une diminution significative de la consommation per capita d’alcool depuis 1960 (26L en 1960, 11,7L en 2017).Les personnes consommant de l’alcool ont un risque de développer une maladie du foie liée à l’alcool (MFLA). Elle évolue du stade initial de stéatose vers des stades plus avancés de fibrose et de cirrhose, pouvant se compliquer d’une décompensation ou d’un CHC. Avant l’apparition des complications, la MFLA est une pathologie asymptomatique et nombre de patients sont diagnostiqués tardivement, ce qui a des conséquences sur leur pronostic vital.Mettre en place des actions précoces auprès des consommateurs excessifs d’alcool pourrait permettre de réduire la morbi-mortalité hépatique par l’évitement ou le diagnostic plus précoce des complications. L’évaluation du bénéfice éventuel de telles actions de santé publique nécessite d’une part de connaitre les différentes étapes conduisant au développement des complications et d’autre part l’impact des facteurs de risque sur la progression ; ce afin de pouvoir déterminer les populations à cibler. Parmi les facteurs de risque identifiés, le syndrome métabolique joue un rôle important. Ainsi pour comprendre les mécanismes d’évolution de la MFLA, il est nécessaire d’étudier en parallèle ceux conduisant à la stéatopathie métabolique.L’histoire naturelle de la MFLA est encore mal décrite, notamment pour les stades précédant la cirrhose. La modélisation mathématique offre un cadre conceptuel qui permet de remédier aux problèmes éthiques que poserait une étude de terrain sur l’évolution de la MFLA.Ce travail a pour objectif principal de reconstruire mathématiquement l’histoire naturelle de la MFLA et de prédire la morbi-mortalité associée. Les objectifs secondaires sont d’estimer l’incidence de cette pathologie et d’identifier la population à risque. Pour cela, nous avons développé un modèle de Markov qui simule la trajectoire de cohortes d’individus à partir du moment où ils débutent une consommation d’alcool à risque jusqu’à leur décès. Il intègre les principaux facteurs de risque décrits comme associés à la progression de la MFLA dans la littérature (sexe, âge, surpoids et obésité, quantité d’alcool, polymorphisme génétique). Les paramètres inconnus de progression sont estimés par une méthode de rétrocalcul.Trois étapes ont été nécessaires pour alimenter et calibrer ce modèle : 1) caractériser la mortalité par cirrhose décompensée et par CHC liée à la consommation d’alcool ou au syndrome métabolique à partir des données fournies par Programme de Médicalisation des Systèmes d’Information ; 2) mettre en place un modèle de Markov sur des données d’hospitalisation de consommateurs excessifs pour estimer la progression de la fibrose; 3) mettre en place un modèle de Markov sur des données d’enquêtes réalisées en population générale française pour estimer le processus d’entrée dans une consommation à risque d’alcool ou de l’apparition du surpoids et de l’obésité.En conclusion, ce travail est le premier à caractériser la progression de la MFLA en population générale française. Il s’appuie sur des données épidémiologiques robustes auxquelles un éclairage nouveau est apporté. Les outils développés pourraient servir à tester l’impact de politiques de santé publique qui pourraient être mises en oeuvre auprès des populations les plus susceptibles de développer des lésions hépatiques
In France, excessive alcohol consumption is the leading cause of cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC), ahead of viral hepatitis and metabolic syndrome. In 2016, there were nearly 10,500 deaths by cirrhosis or HCC, despite a significant decrease in per capita alcohol consumption since 1960 (26L in 1960, 11.7L in 2017).Alcohol drinkers are at risk of developing alcohol-related liver disease (ALD). It progresses from the initial stage of steatosis to more advanced stages of fibrosis and cirrhosis, which may lead to complications: decompensation and HCC. ALD is an asymptomatic disease prior to the onset of complications, and many patients are diagnosed late with life-threatening consequences.Implementing early actions targeting excessive alcohol drinkers could help to reduce liver morbidity and mortality through the avoidance or earlier diagnosis of complications. The evaluation of the possible benefit of such public health actions requires, on the one hand, knowledge of the different stages leading to the development of complications and, on the other hand, knowledge of the impact of risk factors on progression, in order to be able to determine the populations to target. Among the risk factors identified, the metabolic syndrome plays an important role. Thus, in order to understand the mechanisms of evolution of ALD, it is necessary to study in parallel those leading to non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD).The natural history of ALD is still poorly described, especially for the stages preceding cirrhosis. Mathematical modeling provides a conceptual framework to overcome the ethical issues that would arise from a cohort study of the evolution of ALD.The main objective of this work is to mathematically reconstruct the natural history of ALD and to predict the associated morbidity and mortality. The secondary objectives are to estimate the incidence of this pathology and to identify the at-risk population. For this purpose, we developed a Markov model that simulates the trajectory of cohorts of individuals from the moment they start at-risk alcohol consumption until their death. It integrates the main risk factors described as associated with the progression of ALD in the literature (sex, age, overweight and obesity, amount of alcohol, genetic polymorphism). Unknown parameters of progression are estimated by a back-calculation method.Three steps were necessary to supply and calibrate this model : 1) characterize mortality by decompensated cirrhosis and HCC related to alcohol consumption or metabolic syndrome from data provided by the French National Hospital Discharge database; 2) set up a Markov model on hospitalization data of excessive consumers to estimate the progression of fibrosis; 3) implement a Markov model on survey data from the general French population to estimate the process of entry into at-risk alcohol consumption or the onset of overweight and obesity.In conclusion, this work is the first to characterize the progression of ALD in the general French population. It is based on robust epidemiological data to which new insights are provided. The developed tools could be used to test the impact of public health policies that could be implemented in populations most likely to develop liver damage

La démence frontotemporale (DFT) représente le deuxième type de démence le plus fréquent chez les adultes de moins de 65 ans. Il n’existe aucun traitement capable de guérir cette maladie. Dans ce contexte, il est essentiel d’identifier des biomarqueurs capables d’évaluer la progression de la maladie. Cette thèse a deux objectifs. Premièrement, analyser les profils d’expression des microARNs circulants prélevés dans le plasma sanguin de participants, afin d’identifier si l’expression de certains microARNs est corrélée au statut mutationnel et à la progression de la maladie. Deuxièmement, proposer des méthodes pour intégrer des données transversales de type microARN et de neuroimagerie pour estimer la progression de la maladie. Nous avons mené trois études. D’abord, nous avons analysé des échantillons de plasma provenant de porteurs d’une expansion dans le gène C9orf72. Ensuite, nous avons testé toutes les signatures de microARNs identifiées dans la littérature comme biomarqueurs potentiels de la DFT ou de la sclérose latérale amyotrophique (SLA), dans deux cohortes indépendantes. Enfin, dans notre troisième étude, nous avons proposé une nouvelle méthode, utilisant un autoencodeur variationnel multimodal supervisé, qui estime à partir d’échantillons de petite taille un score de progression de la maladie en fonction de données transversales d’expression de microARNs et de neuroimagerie. Les travaux menés dans cette thèse interdisciplinaire ont montré qu’il est possible d’utiliser des biomarqueurs non invasifs, tels que les microARNs circulants et l’imagerie par résonance magnétique, pour évaluer la progression de maladies neurodégénératives rares telles que la DFT et la SLA
Frontotemporal dementia (FTD) represents the second most common type of dementia in adults under the age of 65. Currently, there are no treatments that can cure this condition. In this context, it is essential that biomarkers capable of assessing disease progression are identified. This thesis has two objectives. First, to analyze the expression patterns of microRNAs taken from blood samples of patients, asymptomatic individuals who have certain genetic mutations causing FTD, and controls, to identify whether the expressions of some microRNAs correlate with mutation status and disease progression. Second, this work aims at proposing methods for integrating cross-sectional data from microRNAs and neuroimaging to estimate disease progression. We conducted three studies. Initially, we focused on plasma samples from C9orf72 expansion carriers. We identified four microRNAs whose expressions correlated with the clinical status of the participants. Next, we tested all microRNA signatures identified in the literature as potential biomarkers of FTD or amyotrophic lateral sclerosis (ALS), in two groups of individuals. Finally, in our third work, we proposed a new approach, using a supervised multimodal variational autoencoder, that estimates a disease progression score from cross-sectional microRNA expression and neuroimaging datasets with small sample sizes. The work conducted in this interdisciplinary thesis showed that it is possible to use non-invasive biomarkers, such as circulating microRNAs and magnetic resonance imaging, to assess the progression of rare neurodegenerative diseases such as FTD and ALS

Nationalism: Past as Prologue began as a single volume being compiled by Ad Akande, a scholar from South Africa, who proposed it to me as co-author about two years ago. The original idea was to examine how the damaging roots of nationalism have been corroding political systems around the world, and creating dangerous obstacles for necessary international cooperation. Since I (Bruce E. Johansen) has written profusely about climate change (global warming, a.k.a. infrared forcing), I suggested a concerted effort in that direction. This is a worldwide existential threat that affects every living thing on Earth. It often compounds upon itself, so delays in reducing emissions of fossil fuels are shortening the amount of time remaining to eliminate the use of fossil fuels to preserve a livable planet. Nationalism often impedes solutions to this problem (among many others), as nations place their singular needs above the common good. Our initial proposal got around, and abstracts on many subjects arrived. Within a few weeks, we had enough good material for a 100,000-word book. The book then fattened to two moderate volumes and then to four two very hefty tomes. We tried several different titles as good submissions swelled. We also discovered that our best contributors were experts in their fields, which ranged the world. We settled on three stand-alone books:” 1/ nationalism and racial justice. Our first volume grew as the growth of Black Lives Matter following the brutal killing of George Floyd ignited protests over police brutality and other issues during 2020, following the police assassination of Floyd in Minneapolis. It is estimated that more people took part in protests of police brutality during the summer of 2020 than any other series of marches in United States history. This includes upheavals during the 1960s over racial issues and against the war in Southeast Asia (notably Vietnam). We choose a volume on racism because it is one of nationalism’s main motive forces. This volume provides a worldwide array of work on nationalism’s growth in various countries, usually by authors residing in them, or in the United States with ethnic ties to the nation being examined, often recent immigrants to the United States from them. Our roster of contributors comprises a small United Nations of insightful, well-written research and commentary from Indonesia, New Zealand, Australia, China, India, South Africa, France, Portugal, Estonia, Hungary, Russia, Poland, Kazakhstan, Georgia, and the United States. Volume 2 (this one) describes and analyzes nationalism, by country, around the world, except for the United States; and 3/material directly related to President Donald Trump, and the United States. The first volume is under consideration at the Texas A & M University Press. The other two are under contract to Nova Science Publishers (which includes social sciences). These three volumes may be used individually or as a set. Environmental material is taken up in appropriate places in each of the three books. * * * * * What became the United States of America has been strongly nationalist since the English of present-day Massachusetts and Jamestown first hit North America’s eastern shores. The country propelled itself across North America with the self-serving ideology of “manifest destiny” for four centuries before Donald Trump came along. Anyone who believes that a Trumpian affection for deportation of “illegals” is a new thing ought to take a look at immigration and deportation statistics in Adam Goodman’s The Deportation Machine: America’s Long History of Deporting Immigrants (Princeton University Press, 2020). Between 1920 and 2018, the United States deported 56.3 million people, compared with 51.7 million who were granted legal immigration status during the same dates. Nearly nine of ten deportees were Mexican (Nolan, 2020, 83). This kind of nationalism, has become an assassin of democracy as well as an impediment to solving global problems. Paul Krugman wrote in the New York Times (2019:A-25): that “In their 2018 book, How Democracies Die, the political scientists Steven Levitsky and Daniel Ziblatt documented how this process has played out in many countries, from Vladimir Putin’s Russia, to Recep Erdogan’s Turkey, to Viktor Orban’s Hungary. Add to these India’s Narendra Modi, China’s Xi Jinping, and the United States’ Donald Trump, among others. Bit by bit, the guardrails of democracy have been torn down, as institutions meant to serve the public became tools of ruling parties and self-serving ideologies, weaponized to punish and intimidate opposition parties’ opponents. On paper, these countries are still democracies; in practice, they have become one-party regimes….And it’s happening here [the United States] as we speak. If you are not worried about the future of American democracy, you aren’t paying attention” (Krugmam, 2019, A-25). We are reminded continuously that the late Carl Sagan, one of our most insightful scientific public intellectuals, had an interesting theory about highly developed civilizations. Given the number of stars and planets that must exist in the vast reaches of the universe, he said, there must be other highly developed and organized forms of life. Distance may keep us from making physical contact, but Sagan said that another reason we may never be on speaking terms with another intelligent race is (judging from our own example) could be their penchant for destroying themselves in relatively short order after reaching technological complexity. This book’s chapters, introduction, and conclusion examine the worldwide rise of partisan nationalism and the damage it has wrought on the worldwide pursuit of solutions for issues requiring worldwide scope, such scientific co-operation public health and others, mixing analysis of both. We use both historical description and analysis. This analysis concludes with a description of why we must avoid the isolating nature of nationalism that isolates people and encourages separation if we are to deal with issues of world-wide concern, and to maintain a sustainable, survivable Earth, placing the dominant political movement of our time against the Earth’s existential crises. Our contributors, all experts in their fields, each have assumed responsibility for a country, or two if they are related. This work entwines themes of worldwide concern with the political growth of nationalism because leaders with such a worldview are disinclined to co-operate internationally at a time when nations must find ways to solve common problems, such as the climate crisis. Inability to cooperate at this stage may doom everyone, eventually, to an overheated, stormy future plagued by droughts and deluges portending shortages of food and other essential commodities, meanwhile destroying large coastal urban areas because of rising sea levels. Future historians may look back at our time and wonder why as well as how our world succumbed to isolating nationalism at a time when time was so short for cooperative intervention which is crucial for survival of a sustainable earth. Pride in language and culture is salubrious to individuals’ sense of history and identity. Excess nationalism that prevents international co-operation on harmful worldwide maladies is quite another. As Pope Francis has pointed out: For all of our connectivity due to expansion of social media, ability to communicate can breed contempt as well as mutual trust. “For all our hyper-connectivity,” said Francis, “We witnessed a fragmentation that made it more difficult to resolve problems that affect us all” (Horowitz, 2020, A-12). The pope’s encyclical, titled “Brothers All,” also said: “The forces of myopic, extremist, resentful, and aggressive nationalism are on the rise.” The pope’s document also advocates support for migrants, as well as resistance to nationalist and tribal populism. Francis broadened his critique to the role of market capitalism, as well as nationalism has failed the peoples of the world when they need co-operation and solidarity in the face of the world-wide corona virus pandemic. Humankind needs to unite into “a new sense of the human family [Fratelli Tutti, “Brothers All”], that rejects war at all costs” (Pope, 2020, 6-A). Our journey takes us first to Russia, with the able eye and honed expertise of Richard D. Anderson, Jr. who teaches as UCLA and publishes on the subject of his chapter: “Putin, Russian identity, and Russia’s conduct at home and abroad.” Readers should find Dr. Anderson’s analysis fascinating because Vladimir Putin, the singular leader of Russian foreign and domestic policy these days (and perhaps for the rest of his life, given how malleable Russia’s Constitution has become) may be a short man physically, but has high ambitions. One of these involves restoring the old Russian (and Soviet) empire, which would involve re-subjugating a number of nations that broke off as the old order dissolved about 30 years ago. President (shall we say czar?) Putin also has international ambitions, notably by destabilizing the United States, where election meddling has become a specialty. The sight of Putin and U.S. president Donald Trump, two very rich men (Putin $70-$200 billion; Trump $2.5 billion), nuzzling in friendship would probably set Thomas Jefferson and Vladimir Lenin spinning in their graves. The road of history can take some unanticipated twists and turns. Consider Poland, from which we have an expert native analysis in chapter 2, Bartosz Hlebowicz, who is a Polish anthropologist and journalist. His piece is titled “Lawless and Unjust: How to Quickly Make Your Own Country a Puppet State Run by a Group of Hoodlums – the Hopeless Case of Poland (2015–2020).” When I visited Poland to teach and lecture twice between 2006 and 2008, most people seemed to be walking on air induced by freedom to conduct their own affairs to an unusual degree for a state usually squeezed between nationalists in Germany and Russia. What did the Poles then do in a couple of decades? Read Hlebowicz’ chapter and decide. It certainly isn’t soft-bellied liberalism. In Chapter 3, with Bruce E. Johansen, we visit China’s western provinces, the lands of Tibet as well as the Uighurs and other Muslims in the Xinjiang region, who would most assuredly resent being characterized as being possessed by the Chinese of the Han to the east. As a student of Native American history, I had never before thought of the Tibetans and Uighurs as Native peoples struggling against the Independence-minded peoples of a land that is called an adjunct of China on most of our maps. The random act of sitting next to a young woman on an Air India flight out of Hyderabad, bound for New Delhi taught me that the Tibetans had something to share with the Lakota, the Iroquois, and hundreds of other Native American states and nations in North America. Active resistance to Chinese rule lasted into the mid-nineteenth century, and continues today in a subversive manner, even in song, as I learned in 2018 when I acted as a foreign adjudicator on a Ph.D. dissertation by a Tibetan student at the University of Madras (in what is now in a city called Chennai), in southwestern India on resistance in song during Tibet’s recent history. Tibet is one of very few places on Earth where a young dissident can get shot to death for singing a song that troubles China’s Quest for Lebensraum. The situation in Xinjiang region, where close to a million Muslims have been interned in “reeducation” camps surrounded with brick walls and barbed wire. They sing, too. Come with us and hear the music. Back to Europe now, in Chapter 4, to Portugal and Spain, we find a break in the general pattern of nationalism. Portugal has been more progressive governmentally than most. Spain varies from a liberal majority to military coups, a pattern which has been exported to Latin America. A situation such as this can make use of the term “populism” problematic, because general usage in our time usually ties the word into a right-wing connotative straightjacket. “Populism” can be used to describe progressive (left-wing) insurgencies as well. José Pinto, who is native to Portugal and also researches and writes in Spanish as well as English, in “Populism in Portugal and Spain: a Real Neighbourhood?” provides insight into these historical paradoxes. Hungary shares some historical inclinations with Poland (above). Both emerged from Soviet dominance in an air of developing freedom and multicultural diversity after the Berlin Wall fell and the Soviet Union collapsed. Then, gradually at first, right wing-forces began to tighten up, stripping structures supporting popular freedom, from the courts, mass media, and other institutions. In Chapter 5, Bernard Tamas, in “From Youth Movement to Right-Liberal Wing Authoritarianism: The Rise of Fidesz and the Decline of Hungarian Democracy” puts the renewed growth of political and social repression into a context of worldwide nationalism. Tamas, an associate professor of political science at Valdosta State University, has been a postdoctoral fellow at Harvard University and a Fulbright scholar at the Central European University in Budapest, Hungary. His books include From Dissident to Party Politics: The Struggle for Democracy in Post-Communist Hungary (2007). Bear in mind that not everyone shares Orbán’s vision of what will make this nation great, again. On graffiti-covered walls in Budapest, Runes (traditional Hungarian script) has been found that read “Orbán is a motherfucker” (Mikanowski, 2019, 58). Also in Europe, in Chapter 6, Professor Ronan Le Coadic, of the University of Rennes, Rennes, France, in “Is There a Revival of French Nationalism?” Stating this title in the form of a question is quite appropriate because France’s nationalistic shift has built and ebbed several times during the last few decades. For a time after 2000, it came close to assuming the role of a substantial minority, only to ebb after that. In 2017, the candidate of the National Front reached the second round of the French presidential election. This was the second time this nationalist party reached the second round of the presidential election in the history of the Fifth Republic. In 2002, however, Jean-Marie Le Pen had only obtained 17.79% of the votes, while fifteen years later his daughter, Marine Le Pen, almost doubled her father's record, reaching 33.90% of the votes cast. Moreover, in the 2019 European elections, re-named Rassemblement National obtained the largest number of votes of all French political formations and can therefore boast of being "the leading party in France.” The brutality of oppressive nationalism may be expressed in personal relationships, such as child abuse. While Indonesia and Aotearoa [the Maoris’ name for New Zealand] hold very different ranks in the United Nations Human Development Programme assessments, where Indonesia is classified as a medium development country and Aotearoa New Zealand as a very high development country. In Chapter 7, “Domestic Violence Against Women in Indonesia and Aotearoa New Zealand: Making Sense of Differences and Similarities” co-authors, in Chapter 8, Mandy Morgan and Dr. Elli N. Hayati, from New Zealand and Indonesia respectively, found that despite their socio-economic differences, one in three women in each country experience physical or sexual intimate partner violence over their lifetime. In this chapter ther authors aim to deepen understandings of domestic violence through discussion of the socio-economic and demographic characteristics of theit countries to address domestic violence alongside studies of women’s attitudes to gender norms and experiences of intimate partner violence. One of the most surprising and upsetting scholarly journeys that a North American student may take involves Adolf Hitler’s comments on oppression of American Indians and Blacks as he imagined the construction of the Nazi state, a genesis of nationalism that is all but unknown in the United States of America, traced in this volume (Chapter 8) by co-editor Johansen. Beginning in Mein Kampf, during the 1920s, Hitler explicitly used the westward expansion of the United States across North America as a model and justification for Nazi conquest and anticipated colonization by Germans of what the Nazis called the “wild East” – the Slavic nations of Poland, the Baltic states, Ukraine, and Russia, most of which were under control of the Soviet Union. The Volga River (in Russia) was styled by Hitler as the Germans’ Mississippi, and covered wagons were readied for the German “manifest destiny” of imprisoning, eradicating, and replacing peoples the Nazis deemed inferior, all with direct references to events in North America during the previous century. At the same time, with no sense of contradiction, the Nazis partook of a long-standing German romanticism of Native Americans. One of Goebbels’ less propitious schemes was to confer honorary Aryan status on Native American tribes, in the hope that they would rise up against their oppressors. U.S. racial attitudes were “evidence [to the Nazis] that America was evolving in the right direction, despite its specious rhetoric about equality.” Ming Xie, originally from Beijing, in the People’s Republic of China, in Chapter 9, “News Coverage and Public Perceptions of the Social Credit System in China,” writes that The State Council of China in 2014 announced “that a nationwide social credit system would be established” in China. “Under this system, individuals, private companies, social organizations, and governmental agencies are assigned a score which will be calculated based on their trustworthiness and daily actions such as transaction history, professional conduct, obedience to law, corruption, tax evasion, and academic plagiarism.” The “nationalism” in this case is that of the state over the individual. China has 1.4 billion people; this system takes their measure for the purpose of state control. Once fully operational, control will be more subtle. People who are subject to it, through modern technology (most often smart phones) will prompt many people to self-censor. Orwell, modernized, might write: “Your smart phone is watching you.” Ming Xie holds two Ph.Ds, one in Public Administration from University of Nebraska at Omaha and another in Cultural Anthropology from the Chinese Academy of Social Sciences, Beijing, where she also worked for more than 10 years at a national think tank in the same institution. While there she summarized news from non-Chinese sources for senior members of the Chinese Communist Party. Ming is presently an assistant professor at the Department of Political Science and Criminal Justice, West Texas A&M University. In Chapter 10, analyzing native peoples and nationhood, Barbara Alice Mann, Professor of Honours at the University of Toledo, in “Divide, et Impera: The Self-Genocide Game” details ways in which European-American invaders deprive the conquered of their sense of nationhood as part of a subjugation system that amounts to genocide, rubbing out their languages and cultures -- and ultimately forcing the native peoples to assimilate on their own, for survival in a culture that is foreign to them. Mann is one of Native American Studies’ most acute critics of conquests’ contradictions, and an author who retrieves Native history with a powerful sense of voice and purpose, having authored roughly a dozen books and numerous book chapters, among many other works, who has traveled around the world lecturing and publishing on many subjects. Nalanda Roy and S. Mae Pedron in Chapter 11, “Understanding the Face of Humanity: The Rohingya Genocide.” describe one of the largest forced migrations in the history of the human race, the removal of 700,000 to 800,000 Muslims from Buddhist Myanmar to Bangladesh, which itself is already one of the most crowded and impoverished nations on Earth. With about 150 million people packed into an area the size of Nebraska and Iowa (population less than a tenth that of Bangladesh, a country that is losing land steadily to rising sea levels and erosion of the Ganges river delta. The Rohingyas’ refugee camp has been squeezed onto a gigantic, eroding, muddy slope that contains nearly no vegetation. However, Bangladesh is majority Muslim, so while the Rohingya may starve, they won’t be shot to death by marauding armies. Both authors of this exquisite (and excruciating) account teach at Georgia Southern University in Savannah, Georgia, Roy as an associate professor of International Studies and Asian politics, and Pedron as a graduate student; Roy originally hails from very eastern India, close to both Myanmar and Bangladesh, so he has special insight into the context of one of the most brutal genocides of our time, or any other. This is our case describing the problems that nationalism has and will pose for the sustainability of the Earth as our little blue-and-green orb becomes more crowded over time. The old ways, in which national arguments often end in devastating wars, are obsolete, given that the Earth and all the people, plants, and other animals that it sustains are faced with the existential threat of a climate crisis that within two centuries, more or less, will flood large parts of coastal cities, and endanger many species of plants and animals. To survive, we must listen to the Earth, and observe her travails, because they are increasingly our own.

Les relations entre la santé et le travail sont souvent analysées à l’aune d’un travail perçu comme inévitablement pénible. Pourquoi ne pas aborder le travail sous l’angle de sa soutenabilité, et ainsi proposer un autre modèle du travail ? Les questions relatives à la pénibilité du et au travail sont régulièrement au cœur du débat social. Leur prise en compte conduit à se pencher sur la santé au travail au fil de la vie professionnelle, c’est-à-dire à la manière dont le travail et ses conditions de réalisation permettent à chacun et chacune d’exercer son activité professionnelle à tout âge. La santé n’est pas seulement considérée comme une absence de maladie, mais aussi comme une (re)construction des capacités humaines, de l’expérience, des savoirs et des savoir-faire offrant des possibilités de maîtrise individuelle et collective des situations de travail vécues ( Canguilhem, 1966 ).

Les compétences émotionnelles (CE) (i.e., identifier, comprendre, exprimer et écouter de manière adaptée, réguler et utiliser ses propres émotions et celles des autres) utilisées au quotidien ont des effets importants dans le domaine de la santé, en particulier sur la détresse émotionnelle et l’ajustement face à la maladie somatique comme le cancer. Ainsi, nous avons proposé un modèle, stipulant un effet indirect des CE sur des issues d’ajustement via les symptômes anxieux et dépressifs dans différents contextes oncologiques : les besoins en soins de support des patients (Étude 1), la qualité de vie post-chirurgicale face au cancer œsogastrique (Étude 2) et post-chimiothérapie des femmes jeunes atteintes d’un cancer du sein (Étude 3) et le vécu subjectif post-chimiothérapie et post-radiothérapie des conjoints face au cancer du sein (Étude 4). Les résultats confirment l’importance des processus émotionnels dans l’ajustement des patients et des proches-aidants face au cancer selon les parcours de soins, et des interventions individuelles ou de groupes visant la mobilisation des CE et la gestion des symptômes anxieux et dépressifs.

The onset of the Covid-19 pandemic in 2019 marked a turning point in the delivery of education globally. The exponential rise in positive cases months later left the majority of higher education institutions in the developing world awe-stricken as they had inadequate or no infrastructure to enable them to switch to emergency delivery modes. Universities in Malawi were equally affected and had to re-organise themselves to explore alternative modes of continuing with teaching and learning in the face of the contagion. This paper applies the five-stage model to examine a capacity building programme for teaching staff on emergency education in the Covid-19 era at the Malawi University of Business and Applied Sciences. The study was largely qualitative and data collection involved a questionnaire survey and semi-structured interviews. Whilst most staff members initially held negative perceptions, the situation gradually changed as positive sentiments became widespread. The perceptual shift could essentially be attributed to intensive training on the e-learning platform, Moodle, as well as simultaneous acquisition of supporting infrastructure. Apparent increase in academic autonomy, which ostensibly arose from the urgent search for innovative education methodologies, further influenced favourable dispositions among the staff. In harmony with the five-stage model, there was progression of development among the teaching staff from low to high order skills although close supervision was critical during the first sessions of the training. Application of the model in the Malawian context would, however, be more effective if synchronous and asynchronous methods are integrated to help address challenges relating to internet connectivity and ICT resource constraints. Additionally, sufficient time would be required to facilitate the development of high-order thinking skills in the later stages of the model.

Depuis l’introduction du modèle taylorien de l’Organisation scientifique du travail (OST) à la fin du 19e siècle, le paysage social des entreprises françaises a connu des mutations profondes. Animé par une ambition de déterminer l’organisation de travail la plus efficace, le « one best way », Taylor a poursuit son objectif en augmentant la productivité tout en rationalisant le travail (Zarifian, 2011). En retour, cette nouvelle organisation du travail a fortement contribué à la baisse significative du niveau d’activité physique quotidien et à une progression alarmante des comportements sédentaires. De plus, les progrès technologiques et l'avènement de l'ère numérique ont favorisé des conditions de travail de plus en plus exigeantes qui privent les individus d’une dépense physique essentielle au maintien d’une bonne santé physique et mentale. C'est dans ce contexte que les programmes d'activité physique au travail ont émergé, offrant une solution concrète pour contrer les méfaits de la sédentarité et de l’inactivité physique. Cependant, certains obstacles freinent cette dynamique. Cet article vise à réaliser une étude approfondie des enseignements sur les programmes d'activité physique au travail en adoptant une approche pluridisciplinaire.