Tesis sobre el tema "Médecine prédictive – Méthodes statistiques"

Le cancer de l’endomètre est le plus fréquent des cancers gynécologiques pelviens. L’envahissement ganglionnaire constitue l’un des principaux facteurs pronostiques mais le rôle des curages ganglionnaires reste débattu.Nous avons construit le score PREGE (Prédiction du Risque d’Envahissement Ganglionnaire dans le cancer de l’Endomètre), à partir d’une base de données de près de 20000 cancers de l’endomètre, après la sélection de caractéristiques individuelles (race et âge) et tumorales définitives, obtenues sur la pièce d’hystérectomie (type, grade et extension locale) significativement associées à l’existence de métastase ganglionnaire. Le score PREGE a été validé sur une base de données multicentrique française (AUC dans les populations de développement et de validation de 0,80 et 0,79 respectivement). Le score était correctement calibré.En utilisant les données préopératoires (IRM et biopsie d’endomètre), les capacités de discrimination du score PREGE étaient conservées. Différents seuils d’intérêt pour la décision clinique ont été définis. Avec un seuil de 100 points, la valeur prédictive négative était de 100%.Dans aucun quantile du score PREGE, la survie spécifique n’était supérieure chez les patientes ayant eu une lymphadénectomie. Toutefois, avec un seuil prédit d’envahissement ganglionnaire supérieur à 20%, nous avons mis en évidence un bénéfice de la lymphadénectomie emportant au moins 10 ganglions.L’utilisation du score PREGE pour la sélection des patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre candidates à une lymphadénectomie pourrait permettre de réduire le recours à cette intervention morbide sans altérer la survie spécifique
Endometrial cancer is the most common malignancy of the female genital tract. Lymph node metastasis is one of the most important prognostic factors. However, the therapeutic role of lymphadenectomy is still debated.We developed the score PREGE, able to predict lymph node metastasis based on pathological hysterectomy characteristics in endometrial cancer. Data from almost 20,000 patients who underwent hysterectomy and lymphadenectomy were analyzed and significant prognostic features were selected: final pathological characteristics (histologic type, grade and primary site tumoral extension) and patients’ characteristics (age and race). In a French multicentric cohort, the nomogram showed good discrimination (AUC=0.79 ) and was well calibrated.Lymph node metastasis prediction by the score using preoperative data was as accurate as that obtained using the final tumor characteristics. With a cut-off value of 100 points for the total score, the negative predictive value was 100%.Patients were clustered into quintiles according to their lymph node metastasis probability. The cancer related survival was compared based on whether patients underwent lymphadenectomy. In the five quintile groups, the specific survival rate was significantly higher in the patients who did not undergo lymphadenectomy. However, when lymph node letastatic probabilityexceeded 20%, specific survival was higher in patients in whom at least 10 lymph nodes were removed.PREGE score could be useful to select few patients who will really benefit from lymphadenectomy and avoid lymphadenectomy in most patients with endometrial cancer

La Fibrillation Atriale (FA) est une maladie cardiaque complexe aux proportions épidémiques. Elle se caractérise par une activation électrique chaotique et créé un environnement hémodynamique propice à la formation de caillots et à l'augmentation du risque d'accidents vasculaires cérébraux (AVC) ischémiques. Bien qu'il existe des traitements et interventions préventives visant à réduire l'incidence d'AVC, ils impliquent une augmentation du risque d'autres complications médicales ou consistent en des procédures invasives. C'est pourquoi les tentatives de stratification du risque d'AVC dans la FA sont d'une importance cruciale pour la prise de décision clinique. Malgré cela, les scores de risque actuellement utilisés ne reposent que sur des informations élémentaires du patient et sont peu performants. Aucun marqueur connu ne reflète le processus mécanique de l'AVC, tandis que de plus en plus de données sont collectées de façon routinière sans être utilisées. Bien que de nombreuses études cliniques suggèrent que l'Atrium Gauche (AG) joue un rôle important dans l’occurrence d'AVC, celles-ci ce basent sur des mesures subjectives pour le vérifier. En contraste, nous souhaitons exploiter l'avancée des méthodes de stratification d'imagerie médicale pour valider cette intuition.Pour cela, nous traduisons le lien existant entre l'anatomie de l'AG et le risque d'AVC en un problème géométrique, nous permettant ainsi de bénéficier d'un riche historique de ressources théoriques et appliquées sur l'analyse de formes. Nous passons en revue les nombreuses facettes de l'analyse de formes, et réalisons que, bien que puissantes, les méthodes existantes manquent d'interprétations cliniquement significatives. Nous nous basons néanmoins sur ces outils généraux pour construire une représentation compacte spécifique à l'AG qui permet une meilleure interprétation des résultats. Cette première tentative nous permet d'identifier les éléments clés d'une solution réaliste à l'étude de l'AG. Parmi eux, tout outil que nous construirons devra être suffisamment rapide et robuste pour être adaptés a de potentiels large études prospectives. Puisque l'étape cynétiquement déterminante du processus réside dans la segmentation sémantique des parties anatomiques de l'AG, nous nous concentrons sur l'utilisation de réseaux de neurones spécifiquement conçus pour les surfaces afin d'accélérer ce problème. En particulier, nous montrons que passer la courbure principale des formes en entrée des réseaux de neurones est un meilleur choix que ce qui est actuellement utilisé, quelle que soit l'architecture. Au fur et à mesure de l'amélioration itérative de notre pipeline, nous approfondissons l'utilisation de la segmentation sémantique et de la représentation compacte en proposant un ensemble de caractéristiques géométriques expressives décrivant l'AG -- parfaitement alignées avec les attentes des cliniciens tout en offrant la possibilité d'une analyse quantitative robuste. Nous utilisons ces caractéristiques locales et mettons en lumière les relations complexes entre la forme de l'AG et l'incidence d'AVC, en effectuant une analyse statistique ainsi qu'une classification à l'aide de méthodes basées sur les arbres de décision. Les résultats fournissent des informations précieuses pour la prédiction d'AVC : une liste de caractéristiques de forme directement liées aux patients victimes; des caractéristiques qui expliquent d'importants indicateurs de troubles hémodynamiques; et une meilleure compréhension de l'impact du remodelage de l'AG lié à l'état de la FA. Enfin, nous discutons d'autres utilisations possibles des outils développés dans ce travail, de l'étude de cohortes plus importantes à l'intégration dans des analyses multimodales, en passant par une potentielle analyse de sensibilité précise de simulation hémodynamiques, une étape précieuse pour une compréhension exhaustive du processus mécanique de l'AVC
Atrial Fibrillation (AF) is a complex heart disease of epidemic proportions. It is characterized by chaotic electrical activation which creates a haemodynamic environment prone to clot formation and an increase in risk of ischemic strokes. Although treatments and interventions exist to reduce stroke incidence, they often imply an increase in risk of other complications or consist in invasive procedures. As so, attempts of stratifying stroke risk in AF is of crucial importance for clinical decision-making. However, current widely used risk scores only rely on basic patient information and show poor performance. Importantly, no known markers reflect the mechanistic process of stroke, all the while more and more patient data is routinely available. In parallel, many clinical experts have hypothesized that the Left Atrium (LA) has an important role in stroke occurrence, yet have only relied on subjective measures to verify it. In this study, we aim at taking advantage of the evolving patient imaging stratification to substantiate this claim. Linking the anatomy of the LA to the risk of stroke can directly be translated into a geometric problem. Thankfully, the study and analysis of shapes knows a long-standing mathematical history, in theory as well as application, of which we can take full advantage. We first walk through the many facets of shape analysis, to realise that, while powerful, global methods lack clinically meaningful interpretations. We then set out to use these general tools to build a compact representation specific to the LA, enabling a more interpretable study. This first attempt allows us to identify key facts for a realistic solution to the study of the LA. Amongst them, any tool we build must be fast and robust enough for potentially large and prospective studies. Since the computational crux of our initial pipeline lies in the semantic segmentation of the anatomical parts of the LA, we focus on the use of neural networks specifically designed for surfaces to accelerate this problem. In particular, we show that representing input shapes using principal curvature is a better choice than what is currently used, regardless the architecture. As we iteratively update our pipeline, we further the use of the semantic segmentation and the compact representation by proposing a set of expressive geometric features describing the LA which are well in line with clinicians expectations yet offering the possibility for robust quantitative analysis. We make use of these local features and shed light on the complex relations between LA shape and stroke incidence, by conducting statistical analysis and classification using decision tree based methods. Results yield valuable insights for stroke prediction: a list of shape features directly linked to stroke patients; features that explain important indicators of haemodynamic disorder; and a better understanding of the impact of AF state related LA remodelling. Finally, we discuss other possible use of the set of tools developed in this work, from larger cohorts study, to the integration into multi-modal models, as well as opening possibilities for precise sensitivity analysis of haemodynamic simulation, a valuable next step to better understand the mechanistic process of stroke

Cette thèse porte sur l'élaboration d'outils de géométrie riemannienne et de leur application en vue de la modélisation longitudinale de sujets atteints de maladies neuro-dégénératives. Dans une première partie, nous prouvons la convergence d'un schéma numérique pour le transport parallèle. Ce schéma reste efficace tant que l'inverse de la métrique peut être calculé rapidement. Dans une deuxième partie, nous proposons l'apprentissage une variété et une métrique riemannienne. Après quelques résultats théoriques encourageants, nous proposons d'optimiser la modélisation de progression de sujets comme des géodésiques sur cette variété
This PhD proposes new Riemannian geometry tools for the analysis of longitudinal observations of neuro-degenerative subjects. First, we propose a numerical scheme to compute the parallel transport along geodesics. This scheme is efficient as long as the co-metric can be computed efficiently. Then, we tackle the issue of Riemannian manifold learning. We provide some minimal theoretical sanity checks to illustrate that the procedure of Riemannian metric estimation can be relevant. Then, we propose to learn a Riemannian manifold so as to model subject's progressions as geodesics on this manifold. This allows fast inference, extrapolation and classification of the subjects

Nous proposons une nouvelle approche pour évaluer la responsabilité d'un médicament dans la survenue d'un événement indésirable. Cette approche est basée sur la fonction logistique, dans laquelle 7 critères d'imputabilité sont pondérés dans un modèle de régression utilisant un consensus d'expert comme référence. Un échantillon de 30 observations d'événements indésirables (32 couples médicament-effet indésirable) a été sélectionné dans les données de la base de la Pharmacovigilance Française. La probabilité de responsabilité de chaque médicament a été évaluée par un premier groupe d'experts (référence). Un second groupe d'experts a évalué les sept critères d'imputabilité. La pondération statistique a été réalisée en utilisant un modèle de régression linéaire avec le logit(p) comme variable dépendante et les critères d'imputabilité comme variables explicatives. Après s'être assuré de la validité et de la fiabilité de la nouvelle méthode, une version finale et opérationnelle a été proposée
We propose a new approach for the assessment of adverse drug reactions (ADRs), based on the logistic function, in which seven operational criteria were weighted in a regression model by using a consensus of experts as gold standard. A sample of 30 ADRs involving to 32 suspect drugs was randomly selected from the French pharmacovigilance database. The probability of drug causation was assessed by consensus by a first group of five senior experts using global introspection. This probability was used as gold standard. A second group of five senior experts assessed the seven criteria for each case. The statistical weighting was performed by using a multi-linear regression with logit(p) as dependent variable and the 7 seven judgement as independent variables. After assessment of the validity and reliability of the new method, a final and operational version was retained and proposed as routine tool

Une methode originale basee sur la classification automatique est proposee pour segmenter les images des series dynamiques. Un test rigoureux et original est propose pour determiner le nombre de facteurs independants statistiquement significatifs contenus dans une serie d'images scintigraphiques. En microscopie electronique les methodes d'analyse multivariee peuvent etre utilisees pour la classification de series d'images de macromolecules et pour la reconstruction en 3 dimensions

Le cancer est la cause la plus fréquente de décès dans le monde, avec 8,2 millions de décès par an. Des études génomiques à grande échelle ont montré que chaque tumeur est caractérisée par un profil génomique unique, conduisant au développement de la médecine de précision, où le traitement est adapté aux altérations génomiques de la tumeur du patient. Dans le cancer du sein précoce HR+/HER2-, les caractéristiques clinicopathologiques des patientes, bien qu’elles aient une valeur pronostique claire, ne sont pas suffisantes pour expliquer entièrement le risque de rechute à distance. L'objectif principal de ce projet de thèse était de déterminer les altérations génomiques impliquées dans la rechute à distance, en plus des paramètres cliniques des patientes, en utilisant des méthodes statistiques et informatiques. Ce projet a été réalisé à partir de données cliniques et génomiques (nombre de copies et mutations) issues des études PACS04 et METABRIC.Dans la première partie de mon projet de thèse, j’ai tout d’abord évalué la valeur pronostique du nombre de copies de gènes prédéfinis (FGFR1, Fibroblast Growth Factor Receptor 1 ; CCND1, Cyclin D1 ; ZNF217, Zinc Finger protein 217 ; ERBB2 ou HER2, Humain Epidermal Growth Factor) ainsi qu’un panel de mutations de gènes « driver ». Les résultats de l’étude PACS04 ont montrés que l’amplification de FGFR1 augmente le risque de rechute à distance alors que les mutations de MAP3K1 diminuent le risque de rechute. Ensuite, un score génomique fondé sur FGFR1 et MAP3K1 a été créé et a permis de déceler trois niveaux de risques de rechute à distance : risque faible (patientes ayant une mutation du gène MAP3K1), risque modéré (patientes n’ayant pas d’altération du nombre de copies de FGFR1 et n’ayant pas de mutation de MAP3K1) et risque élevé (patientes ayant une amplification de FGFR1 et n’ayant pas de mutation de MAP3K1). Enfin, ce score génomique a été validé sur une base de données publique, METABRIC. Dans la seconde partie de mon projet de thèse, de nouveaux biomarqueurs génomiques pronostiques de la survie ont pu être identifiés grâce aux méthodes pénalisées de type LASSO, prenant en compte la structure en bloc des données.Mots-clés : Altération du nombre de copies, mutations, cancer du sein, biomarqueurs, méthode de sélection de variables, réduction de dimension, modèle de Cox
Cancer is the most frequent cause of death in the world, with 8.2 million death / year. Large-scale genome studies have shown that each cancer is characterized by a unique genomic profile. This has led to the development of precision medicine, which aims at targeting treatment using tumor genomic alterations that are patient-specific. In hormone-receptor positive/human epidermal growth factor receptor-2 negative early breast cancer, clinicopathologic characteristics are not sufficient to fully explain the risk of distant relapse, despite their well-established prognostic value. The main objective of this thesis project was to use statistical and computational methods to assess to what extent genomic alterations are involved in distant breast cancer relapse in addition to classic prognostic clinicopathologic parameters. This project used clinical and genomic data (i.e., copy numbers and driver gene mutations) from the PACS04 and METABRIC trial.In the first part of my thesis project, I first evaluated prognostic value of copy numbers of predefined genes including FGFR1, Fibroblast Growth Factor Receptor 1; CCND1, Cyclin D1; ZNF217, Zinc Finger Protein 217; ERBB2 or HER2, Human Epidermal Growth Factor, as well as a panel of driver gene mutations. Results from the PACS04 trial showed that FGFR1 amplification increases the risk of distant relapse, whereas mutations of MAP3K1 decrease the risk of relapse. Second, a genomic score based on FGFR1 and MAP3K1, allowed to identify three levels of risk of distant relapse: low risk (patients with a MAP3K1 mutation), moderate risk (patients without FGFR1 copy number aberration and without MAP3K1 mutation) and high risk (patients with FGFR1 amplification and without MAP3K1 mutation). Finally, this genomic score was validated in METABRIC, a publicly available database. In the second part of my thesis project, new prognostic genomic biomarkers of survival were identified using penalized methods of LASSO type, taking into account the block structure of the data.Keywords: Copy number aberrations (CNA), mutations, breast cancer (BC), biomarkers, variable selection methods, dimension reduction, cox regression

La complexité qui traverse l'épidémiologie sociale et la médecine légale du vivant est de celle que l'on cherche à saisir par la variété des observations et par l'intrication de points de vue et d'échelles différentes - l'individu, le groupe, la société. Les méthodes du biomédical sont encore peu adaptées au traitement de la complexité, à sa représentation qui ne soit pas normative, statistique. Il existe un ensemble d'approches non statistiques, " non classiques ", qui puissent traiter simultanément un grand nombre de dimensions et qui permettent de réduire la complexité apparente en dégageant des objets d'étude spécifique. Nous présentons ici les principes et l'utilisation des techniques de reconnaissance de forme dans le cadre de l'épidémiologie sociale, en les appliquant à la recherche d'une typologie de recours aux soins, sur la base des données de la cohorte SIRS. Nous expliquons en quoi ces approches ont leur place, épistémologiquement et techniquement parlant, aux côtés des méthodes expérimentales classiques type essais randomisés contrôlés. Nous exposons également un autre moyen de réduire la complexité des données, tout en en préservant les qualités topologiques. Nous introduisons en médecine légale la notion de dimension intrinsèque, plus petite dimension nécessaire et suffisante à la description des données, et de techniques non linéaires de réduction de la dimension. Nous en appliquons les principes au cas de l'intégration de sources d'information multiples pour l'estimation de l'âge chez les adolescents migrants. Enfin, nous discutons les avantages et limites de ces approches ainsi que les perspectives qu'elles ouvrent à ces deux disciplines complémentaires
Social epidemiology and clinical legal medicine are hybrid objects that articulate several fields, accounting for social and interpersonal relationships. The complexity that characterizes them both is investigated through different viewpoints, scales and dimensions: the individual scale, the group scale and the society scale. The techniques used in biomedicine are not designed to properly deal with such a complexity, in a non-normative way. A wide range of alternative non-statistical, “non-classical” methods exist that can process simultaneously various dimensions so that we can reduce the apparent complexity of data while discovering scientific objects. Here, we present the principles and the use of clustering techniques, applied to social epidemiology. We applied different clustering techniques on data from the SIRS cohort to build a typology of healthcare utilization in the Paris metropolitan area. From an epistemological and technical viewpoint, we explain why these methods should take place beside other recognized but limited techniques such as randomized controlled trials. We introduce another but complementary kind of complexity reduction technique. The concept of intrinsic dimension is explained – the littlest dimension needed to describe properly data – and nonlinear dimensionality reduction techniques are applied in clinical legal medicine. With these tools, we explore whether the integration of multiple information sources is relevant in age estimation of living migrants. Finally, we discuss the pros and cons of these methods, as well as the opportunities they may create for both fields of social epidemiology and clinical legal medicine

Les essais randomisés contrôlés et les revues systématiques avec méta-analyses sont les études considérées comme apportant le plus haut niveau de preuve ; elles sont devenues des éléments indispensables pour l'évaluation thérapeutique. Pour pouvoir interpréter au mieux les études et limiter les biais d'interprétation, les auteurs doivent rapporter de manière transparente et juste tous les éléments permettant aux lecteurs de faire leur propre analyse critique. Les spin sont des stratégies conscientes ou inconscientes utilisées par les auteurs pour « enjoliver » les résultats des études et sont potentiellement à l'origine d'un biais d'interprétation. D'une part, aucune étude ne s'est intéressée à la diffusion des spin et à leur impact sur l'interprétation des résultats par les lecteurs. D'autre part, plusieurs travaux se sont intéressés aux différents facteurs pouvant modifier l'interprétation des résultats de la recherche, mais aucun n'a évalué l'impact de la section « limites » dans les résumés de revues systématiques. Enfin, alors que les spin sont fréquents dans les publications scientifiques, aucune classification des spin dans les revues systématique et les méta-analyses n'a été proposée à ce jour. Nos travaux ont montré 1) que les spin sont largement diffusés dans les communiqués et les articles de presse et qu'ils sont associés à une surestimation de l'effet bénéfique du traitement par les lecteurs, et 2) que l'ajout d'une section limite dans les résumés des revues systématiques et des méta-analyses ne modifie pas la confiance accordée par les lecteurs aux résultats de la revue. Enfm nous avons développé une classification des spin dans les revues systématiques et les méta-analyses et nous avons identifié les spin ayant la plus grande probabilité de fausser l'interprétation des lecteurs
Randomized controlled trials (RCT) and systematic reviews and meta-analyses are the cornerstones of therapeutic evaluation because they are considered to provide the highest level of evidence. An accurate and complete presentation by authors of all the important information in report of such studies is essential to allow a critical eppraisal of the study by readers. We defme spin as a specific way of reporting, deliberate or not, that can lead to a "beautification" of the data. No study evaluated the dissemination of spin and their impact on die study's interpretation. Furthermore, several studies focused on different elements that can affect the interpretation of research results, but none assessed the impact of adding a limitation section in abstract of systematic reviews. Finally, spin are frequent and classification was developed for spin in RCTs, however no classification of spin in systematic reviews and meta-analyses have been proposed. Our work showed that 1) spin are disseminated in press releases and news and they are associated with an overestimation of the beneficial effect of treatment, 2) the addition of a limitation section in abstract of systematic reviews and meta-analysis does not impact the confidence in the study results by readers. Finally, we developed a classification scheme of spin in systematic reviews and meta-analyzes, and we ranked spin in abstract according to their perceived severity (i. E. The likelihood to distort the interpretation of the review)

La fouille d'images par le contenu est devenue un axe de recherche d'une grande importance qui trouve des applications dans plusieurs domaines, en particulier le domaine médical. Les applications qui en découlent sont diverses tels que l'aide au diagnostic, la formation ou le suivi thérapeutique. Dans le cadre de cette thèse, nous nous intéressons, en un premier lieu, au problème d'identification des régions d'intérêt sur des images tomographiques 2D de l'abdomen, une phase primordiale dans un système de fouille. Pour cela, nous proposons une approche, originale et complètement automatique, permettant d'identifier et d'extraire automatiquement les reins. Cette approche est développée dans un cadre statistique, elle est constituée de deux étapes: une étape de localisation des reins suivie d'une étape de détection. L'étape de localisation est guidée, d'une part, par un modèle a priori spatial et d'autre part, par un modèle a priori sur les niveaux de gris, statistiquement appris. La seconde étape consiste à utiliser les résultats de localisation pour identifier les régions appartenant au rein en utilisant de règles si-alors. Dans un second temps, nous proposons une approche pour la classification supervisée des reins identifiés en deux catégories pathologique et non pathologique. Cette approche est basée sur deux méthodes d'indexation permettant de construire une signature pour chaque image qui va être utilisée par une technique de classification supervisée pour discriminer les deux catégories. Ces approches ont été testées sur des images cliniquement acquises et des résultats satisfaisants sont obtenus
The availability of large and steadily growing amounts of digital images in hospitals underline the need for the development of efficient and effective access method, like content-based image retrieval. Ln general, such a system is composed of an off line indexing stage, depending on the images database nature. Then the index is used on line in the retrieval process. We focus in this work on the first stage, we proposed an original approach, in a statistical framework, for fully automatic kidneys detection in 2D abdominal computed tomography images. Our approach involves two steps : a kidney localization step followed by a whole kidney detection step. The localization step makes use of spatial and gray-Ievels prior models built using a set of training images. The detection step is based on a set of learned if-then rules. We also worked on the classification problem of the detected kidneys into two classes : pathological and non pathological. To this end, we propose two indexing methods to construct the signatures coding the relevant information. The index is then used in a supervised classification technique to discriminate the kidney images. These approaches are tested on clinically acquired images and promising results are obtained

On dénombre plus de 40 000 cas de morts subites en France, chaque année. Depuis le début des années 2000, le défibrillateur automatique implantable (DAI) est prescrit de manière prophylactique aux populations à risque. Nombre de ces implantations semblent prématurées : une étude récente a révélé que 81% des DAI implantés chez les patients étudiés n'ont jamais délivré de thérapie pendant les cinq années suivant l'implantation. Cette constatation soulève un problème en raison des complications post-opératoires encourues par les patients porteurs d'un défibrillateur implantable. Avec la rupture de sonde, les chocs électriques engendrés inutilement (c'est-à-dire lorsque la vie du patient n'est pas menacée) par le défibrillateur sont les complications les plus fréquentes : des études ont montré que 13% à 17% des patients porteurs d'un défibrillateur implanté ont subi au moins un choc inutile, susceptible de fragiliser le tissu cardiaque. Il apparaît donc important de mieux définir la population à risque de mort subite, afin d'optimiser la sélection des patients candidats. Le pouvoir prédictif de mort subite des différents descripteurs des enregistrements électrocardiographiques de longue durée (Holter) a fait l'objet de nombreuses études univariées, sans permettre d'amélioration des critères de sélection. Dans ce mémoire, nous présentons l'analyse multivariée des descripteurs de l'enregistrement Holter que nous avons menée. Nous avons extrait l'ensemble des descripteurs calculables sur la base étiquetée d'enregistrements Holter de patients, victimes ou non d'arythmies traitées par le DAI, dont nous disposons. En mettant à profit les connaissances physiologiques sur l'arythmogenèse, nous avons réalisé une sélection des descripteurs les plus pertinents. Puis, à l'aide d'une méthode originale de conception et d'évaluation de classifieur, nous avons construit un classifieur ad hoc, basé, lui aussi, sur les connaissances physiologiques de l'arythmogenèse ; ce classifieur discrimine les patients à risque (pour lesquels il recommande l'implantation), des patients pour lesquels l'implantation ne paraît pas opportune. À l'issue de notre étude, et au vu des performances atteintes, il semble possible d'améliorer la fiabilité des indications d'implantation prophylactique, à l'aide de méthodes d'apprentissage statistique. Pour valider cette conclusion, il paraît néanmoins nécessaire d'appliquer la méthode exposée dans la présente étude à une base de données de plus grande dimension, et de contenu mieux adapté à nos objectifs.

Dans Naissance de la clinique, Michel Foucault mit en évidence l’émergence au XIXe siècle d’un regard médical qui, en faisant taire la théorie au lit du malade, tâche de parler la langue étrangère de la maladie dans la profondeur des tissus. En opposition aux nosographies essentialistes du XVIIIe siècle, une forme de nominalisme médical apparaît progressivement à travers le développement de l’anatomo-pathologie. Cette médecine clinique est parcourue par un concept souvent oublié qui se trame, pourtant, dans l’ombre de son savoir et préfigure son dépassement. Il s’agit du concept de « probabilité ». Bien que celui-ci s’inscrit dans la clinique, l’application du calcul de probabilités ne parvient pas à s’y intégrer. Le XIXe siècle sera le théâtre d’un véritable conflit sur la conjecture qui oppose « les numéristes » et les cliniciens d’obédience hippocratique. L’orthodoxie de l’Ecole de Paris se trouve confrontée à l’émergence de la méthode numérique. La dispute théorique qui en résulte problématise l’application du calcul de probabilités en la médecine : du probable peut-on connaître autre chose que du probable ? Durant tout le XIXe siècle, on s’accorde à rejeter épistémologiquement cette méthode. Elle ne cadre pas avec la positivité des sciences médicales. Ce sera l’hygiène publique qui en fera usage pour pallier à l’inanité clinique dans le traitement des épidémies, des endémies et des épizooties. Cette rencontre conflictuelle de l’individuel et du collectif dans le médical fera naître une nouvelle forme de nosologie au XXe siècle. Il s’agit d’en comprendre l’émergence
In The Birth of The Clinic, Michel Foucault highlights the emergence of a medical gaze in the 19th-century that – by vanishing the theory at the patient's bedside – tries to speak the foreign language of the disease in the depth of organic tissues. With the development of anatomo-pathology, a form of medical nominalism progressively appears in opposition to the essentialist nosography of the 18th-century. This clinical medicine is shot-through by a concept often forgotten that is framed, however in the shadow of clinical medical knowledge and that prefigures its disappearance. This is the concept of "probability". Even though this concept is part of clinical medicine, the application of probability calculation fails to be part of medical knowledge. The 19th-century was the scene of a conflict over numerical conjecture that opposes "Numerists" and Hippocratic’s Clinician. The Ecole de Paris’s orthodoxy was then confronted with the emergence of the numerical method. The theoretical dispute that results from the application of the calculation of probabilities in medicine gives rise to this question: from what is only probable, can we know anything else than what is probable? Throughout the 19th-century, the numerical method is rejected on epistemological grounds. It is held not to fit with the positivity of medical science. In the treatment of epidemics, endemic diseases, and epizootics, public health services make use of it still. This confrontation between the individual and the collective in medicine gives rise to a new form of nosology in the 20th-century

Depuis l’arrivée des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, l’immunothérapie a profondément modifié la prise en charge de nombreux cancers, permettant parfois des réponses tumorales prolongées chez des patients atteints de cancers aux stades très avancés. Cependant, malgré des progrès thérapeutiques constants et des associations de traitements combinant par exemple radiothérapie et immunothérapie, la majorité des patients traités ne présentent pas de bénéfices à ces traitements. Ceci explique l’importance de la recherche de biomarqueurs innovants de réponse à l’immunothérapie.L’application de l’intelligence artificielle en imagerie est une discipline récente et en pleine expansion. L’analyse informatique de l’image, appelée également radiomique, permet d’extraire des images médicales de l’information non exploitable à l’œil nu, potentiellement représentative de l’architecture des tissus sous-jacents et de leur composition biologique et cellulaire, et ainsi de développer des biomarqueurs grâce à l’apprentissage automatique (« machine learning »). Cette approche permettrait d’évaluer de façon non invasive la maladie tumorale dans sa globalité, avec la possibilité d’être répétée facilement dans le temps pour appréhender les modifications tumorales survenant au cours de l’histoire de la maladie et de la séquence thérapeutique.Dans le cadre de cette thèse, nous avons évalué si une approche radiomique permettait d’évaluer l’infiltration tumorale lymphocytaire, et pouvait être associée à la réponse de patients traités par immunothérapie. Dans un deuxième temps, nous avons évalué si cette signature permettait d’évaluer la réponse clinique de patients traités par radiothérapie et immunothérapie, et dans quelle mesure elle pouvait être utilisée pour évaluer l’hétérogénéité spatiale tumorale. Les défis spécifiques posés par les données d’imagerie de haute dimension dans le développement d’outils prédictifs applicables en clinique sont discutés dans cette thèse
With the advent of immune checkpoint inhibitors, immunotherapy has profoundly changed the therapeutic strategy of many cancers. However, despite constant therapeutic progress and combinations of treatments such as radiotherapy and immunotherapy, the majority of patients treated do not benefit from these treatments. This explains the importance of research into innovative biomarkers of response to immunotherapyComputational medical imaging, known as radiomics, analyzes and translates medical images into quantitative data with the assumption that imaging reflects not only tissue architecture, but also cellular and molecular composition. This allows an in-depth characterization of tumors, with the advantage of being non-invasive allowing evaluation of tumor and its microenvironment, spatial heterogeneity characterization and longitudinal assessment of disease evolution.Here, we evaluated whether a radiomic approach could be used to assess tumor infiltrating lymphocytes and whether it could be associated with the response of patients treated with immunotherapy. In a second step, we evaluated the association of this radiomic signature with clinical response of patients treated with radiotherapy and immunotherapy, and we assessed whether it could be used to assess tumor spatial heterogeneity.The specific challenges raised by high-dimensional imaging data in the development of clinically applicable predictive tools are discussed in this thesis

Le nombre croissant de patients ayant une maladie chronique, pour la plupart assujettis à la prise d’un traitement au long terme, justifie l’exploration et la caractérisation des facteurs phénotypiques et génétiques de la réponse pharmacologique. L’identification et l’estimation de la variabilité pharmacocinétique-pharmacodynamique impliquée dans la réponse à un traitement sont des étapes indispensables de cette exploration pour aboutir à une médecine de précision. Nous avons étudié la réintroduction des β-bloquants après chirurgie cardiaque dans une cohorte multicentrique prospective conduite chez des patients recevant un traitement chronique par β-bloquants et ayant subi une chirurgie cardiaque. Avec une analyse par landmark, nous avons montré l’efficacité, sur la prévention de la survenue de fibrillation auriculaire, de la réintroduction de β-bloquants 72h après chirurgie cardiaque. Nous avons modélisé, par approche de population, les données de concentration sérique, érythrocytaire et urinaire du lithium à libération prolongé administré en une prise par jour chez des patients bipolaires sous traitement depuis au moins deux ans. Un protocole de recherche clinique a ensuite été rédigé, avec une optimisation des temps de prélèvements, basée sur le modèle pharmacocinétique obtenu, pour caractériser les variabilités inter- et intra-individuelles et identifier les facteurs prédictifs de la réponse prophylactique au lithium. Nous avons évalué, par simulation, l'impact du plan expérimental croisé par rapport au plan parallèle, ainsi que le choix du modèle statistique d’analyse, pour des études pharmacogénétiques évaluant deux traitements (candidat et référence) lorsqu'un polymorphisme génétique augmente ou non l’efficacité du traitement candidat par rapport à la référence. Les résultats de cette étude de simulation montrent que le choix du modèle d'abord, puis le choix du plan expérimental ensuite affectent fortement non seulement l’erreur de type I et la puissance de détecter une interaction gène-traitement, mais aussi l'attribution correcte du traitement. Ces travaux confortent la nécessité d’utiliser des outils statistiques et des plans expérimentaux adéquats dans l’analyse d’un essai clinique ou d’une étude pharmaco-épidémiologique pour caractériser et quantifier la variabilité de la réponse pharmacologique
The increasing number of patients with chronic diseases, most of whom are subject to long-term treatment, justifies the exploration and characterisation of phenotypic and genetic factors of pharmacological response. The identification and estimation of the pharmacokinetic-pharmacodynamic variability involved in the response to a treatment are essential steps in this exploration to achieve precision medicine. We studied the re-introduction of β-blockers after cardiac surgery in a prospective multicentre cohort of patients receiving chronic β-blocker therapy and who underwent cardiac surgery. With a landmark analysis, we have shown the efficacy of reintroducing β-blockers 72 hours after cardiac surgery on the occurrence of atrial fibrillation. We modelled, using a population approach, the serum, erythrocyte and urine concentration data of once-daily sustained-release lithium in bipolar patients undergoing treatment for at least two years. A clinical research protocol was then written, with an optimization of sampling times, based on the pharmacokinetic model obtained, to characterise inter- and intra-individual variability and to identify predictive factors of the prophylactic response to lithium. We evaluated, by simulation, the impact of the crossover versus parallel design, as well as the choice of statistical model during the analysis, in pharmacogenetic studies evaluating two treatments (candidate and reference) when a genetic polymorphism increases or not the efficacy of the candidate treatment compared to the reference. The results of this simulation study show that the choice of the model and the choice of the experimental design strongly affect not only the type I error and the power to detect a gene-treatment interaction, but also the correct allocation of the treatment. This work reinforces the need to use adequate statistical tools and experimental designs in the analysis of a clinical trial or pharmacoepidemiological study to characterize and quantify the variability of the pharmacological response

Ce travail se décompose en deux grandes parties, "Estimations répétées dans le cadre de la modélisation bayésienne" et "Modélisation de la transmission de maladies infectieuses dans une population. Estimation des paramètres.". Les techniques développées dans la première partie sont utilisées en fin de la seconde partie. La première partie est consacrée à des optimisations d'algorithmes stochastiques très souvent utilisés, notamment dans le contexte des modélisations Bayésiennes. Cette optimisation est particulièrement faite lors de l'étude empirique d'estimateurs des paramètres d'un modèle où les qualités des estimateurs sont évaluées sur un grand nombre de jeux de données simulées. Quand les lois a posteriori ne sont pas explicites, le recours à des algorithmes stochastiques itératifs (de la famille des algorithmes dits de Monte Carlo par Chaîne de Makov) pour approcher les lois a posteriori est alors très couteux en temps car doit être fait pour chaque jeu de données. Dans ce contexte, ce travail consiste en l'étude de solutions évitant un trop grand nombre d'appels à ces algorithmes mais permettant bien-sûr d'obtenir malgré tout des résultats précis. La principale technique étudiée dans cette partie est celle de l'échantillonnage préférentiel. La seconde partie est consacrée aux études de modèles épidémiques, en particulier le modèle compartimental dit SIS (Susceptible-Infecté-Susceptible) dans sa version stochastique. L'approche stochastique permet de prendre en compte l'hétérogénéité de l'évolution de la maladie dans la population. les approches par des processus Markoviens sont étudiés où la forme des probabilités de passage entre les états est non linéaire. La solution de l'équation différentielle en probabilité n'est alors en général pas explicite. Les principales techniques utilisées dans cette partie sont celles dites de développement de l'équation maîtresse ("master equation") appliquées au modèle SIS avec une taille de population constante. Les propriétés des estimateurs des paramètres sont étudiées dans le cadre fréquentiste et bayésien. Concernant l'approche Bayésienne, les solutions d'optimisation algorithmique de la première partie sont appliquées.

Dans ce mémoire de thèse nous nous intéressons aux méthodes d'apprentissage statistique pour données spatiales en grande dimension et données de survie. L'objectif est de développer des méthodes de détection de clusters non supervisées avec des statistiques de scan spatiales, à la fois dans le cadre de l'analyse de données fonctionnelles, mais aussi pour l'analyse de données de survie. Nous considérons tout d'abord des données fonctionnelles univariées ou multivariées mesurées spatialement dans une région géographique. Nous proposons des statistiques de scan paramétriques et non paramétriques dans ce contexte. Ces approches fonctionnelles univariées et multivariées évitent la perte d'information respectivement d'une méthode univariée ou multivariée appliquée sur des observations moyennes au cours de la période d'étude. Nous étudions également les performances de ces approches sur des études de simulation, avant de les appliquer sur des données réelles économiques et environnementales. Nous nous intéressons également à la détection de clusters spatiaux de temps de survie. Bien qu'il existe déjà dans la littérature des approches de statistiques de scan spatiale dans ce cadre, celles-ci ne permettent pas de prendre en compte une éventuelle corrélation entre les temps de survie des individus d'une même unité spatiale. De plus, la nature spatiale des données implique une potentielle dépendance entre les unités spatiales, qui doit être prise en compte. L'originalité de l'approche que nous proposons est le développement d'une nouvelle statistique de scan spatiale basée sur un modèle de Cox à fragilité spatiale, permettant à la fois la prise en compte de la corrélation entre les temps de survie des individus d'une même unité spatiale, et une éventuelle dépendance entre les unités spatiales. Nous avons comparé les performances de cette nouvelle approche avec les méthodes existantes et nous les avons appliquées sur des données réelles de temps de survie des personnes âgées atteintes d'insuffisance rénale chronique terminale dans le nord de la France. Enfin, nous proposons un certain nombre de perspectives à notre travail, à la fois avec des prolongements directs à cette thèse dans le cadre des statistiques de scan spatiales pour données en grande dimension et données de survie, mais également avec des perspectives dans un cadre plus large d'analyse spatiale non supervisée (clustering spatial pour données en grande dimension modélisées par des tenseurs), et d'apprentissage spatial supervisé (régression)
In this thesis, we are interested in statistical spatial learning for high-dimensional and survival data. The objective is to develop unsupervised cluster detection methods by means of spatial scan statistics in the contexts of functional data analysis in one hand and survival data analysis in the other hand. In the first two chapters, we consider univariate and multivariate functional data measured spatially in a geographical area. We propose both parametric and nonparametric spatial scan statistics in this framework. These univariate and multivariate functional approaches avoid the loss of information respectively of a univariate method or a multivariate method applied on the average of the observations during the study period. We study the new methods' performances in simulation studies before applying them on economic and environmental real data. We are also interested in spatial cluster detection of survival data. Although there exist already spatial scan statistics approaches in this framework in the literature, these do not take into account a potential correlation of survival times between individuals of the same spatial unit. Moreover, the spatial nature of the data implies a potential dependence between the spatial units, which should be taken into account. The originality of our proposed method is to introduce a spatial scan statistic based on a Cox model with a spatial frailty, allowing to take into account both the potential correlation between the survival times of the individuals of the same spatial unit and the potential dependence between the spatial units. We compare the performances of this new approach with the existing methods and apply them on real data corresponding to survival times of elderly people with end-stage kidney failure in northern France. Finally, we propose a number of perspectives to our work, both in a direct extension of this thesis in the framework of spatial scan statistics for high-dimensional and survival data, but also perspectives in a broader context of unsupervised spatial analysis (spatial clustering for high-dimensional data (tensors)), and supervised spatial learning (regression)