Tesis sobre el tema "Matériaux – Biocompatibilité"

L’objet de ce travail est l’étude de la biocompatibilité in vitro des matériaux à base de COC, afin d’évaluer leur potentiel de biomatériaux implantables.Cette évaluation est réalisée par le suivi de plusieurs paramètres : viabilité cellulaire/cytotoxicité, évaluation des phénomènes de stress oxydant, inflammatoires et hémocompatibilité. Une relation entre ces réponses biologiques et les propriétés physico chimiques des matériaux étudiés a été appréhendée.Les résultats montrent une bonne biocompatibilité des films testés avec un impact significatif de la présence des additifs (anti-oxydant et lubrifiant) sur les paramètres biologiques et physico-chimiques évalués.L’effet simulé du vieillissement biologique de ces matériaux sur leur biocompatibilité et leurs caractères physico-chimiques a également été étudié. Des conditions de pH et d’oxydation extrêmes, ainsi que le contact avec des macrophages pendant 1 mois, ont un effet sur la surface et sur l’interaction des films de COC avec l’environnement biologique sans compromettre leur biocompatbilité. La présence d’additifs a également eu un impact sur ces modifications.En suivant une logique de management du risque, la systématisation de l’ensemble des méthodes développées a permis d’obtenir une approche simplifiée et validée au sein du laboratoire, applicable à l’ensemble des matériaux naturels ou synthétiques susceptibles d’être utilisés dans la fabrication des DM implantables
Abstract : The purpose of this work is the study of the in vitro biocompatibility of COC-based materials in order to evaluate their potential as implantable biomaterials.This evaluation is carried out by monitoring several parameters: cell viability / cytotoxicity, evaluation of oxidative stress, inflammatory reactions and hemocompatibility. A relationship between these biological responses and physicochemical properties of the studied materials has been apprehended.Results show a good biocompatibility of the tested films with a significant impact of the presence of additives (anti-oxidant and lubricant) on the evaluated biological and physicochemical parameters.The simulated effect of biological aging of these materials on their biocompatibility and physico-chemical characteristics has also been studied. Extreme pH and oxidation conditions, as well as contact with macrophages during 1 month, affect the surface and interaction of COC films with the biological environment without compromising their biocompatibility. The presence of additives also had an impact on these changes.Following a risk management logic, the systematization of the developed methods within the laboratory made it possible to obtain a simplified and validated approach, applicable to all natural or synthetic materials that could be used for manufacturing implantable medical devices

L'objectif principal de cette étude est de caractériser des matériaux à base d'amidon de différentes origines botaniques (pomme de terre, maïs riche en amylose et maïs waxy riche en amylopectine) et avec différents pourcentages de plastifiant sous conditions physiologiques, afin de prédire leur comportement dans des applications biomédicales telles que les dispositifs médicaux implantables. Les caractérisations en conditions physiologiques incluent la prise d'eau, l'évolution du module élastique en compression, la libération de glycérol à partir des matériaux plastifiés, l'évolution de la structure cristalline, l'hydrolyse enzymatique et la viabilité cellulaire. L'amidon de pomme de terre plastifié présente les meilleurs résultats en termes de comportement mécanique, grâce à la présence de glycérol et à l'évolution de sa structure cristalline. Afin d'étudier la réponse in vivo aux matériaux à base d'amidon, des implantations ont été réalisées de 8 à 30 jours sur un modèle animal murin (rat), où les matériaux à base de pomme de terre ont présenté la meilleure réponse de l'hôte. Finalement, une approche spécifique en sialendoscopie en utilisant des matériaux amylacés sous forme de tube implantés dans des canaux salivaires de cochons a permis la validation du modèle animal et la définition d'un cahier des charges pour ce type de matériaux
The main purpose of this study was to characterize pure starch-based materials from different botanical origins (potato, amylose-rich maize and amylopectin-rich maize waxy) and with different amounts of plasticizer under physiological conditions in order to predict their behavior when used. In biomedical applications, such as implantable biomedical devices. Characterizations under physiological conditions included swelling and determination of mechanical behaviour during mechanical compression. Furthermore, glycerol release, crystalline structure evolution, enzymatic hydrolysis and cell viability were also evaluated in simulated physiological conditions. Plasticized potato starch presented the best results in terms of mechanical behaviour, due to the presence of plasticizer and the evolution of its crystalline structure. In order to explore the in vivo response of starch-based materials, implantations were performed at 8 days and 30 days in a rat animal model, where potato starch induced a better host response. Finally, a specific approach in sialendoscopy using starch- based tubes was performed in the salivary ducts on a pig animal model, which permitted the validation of the animal model and the specifications for this type of materials

En odontologie, la perte d'éléments naturels est palliée par l'utilisation de biomatériaux de reconstruction d'origine métallique ou céramique, celle-ci connait actuellement un fort développement avec une propension à supplanter le métal pour n'avoir que du « tout céramique ». Ces matériaux sont, par leur fonction, amenés à séjourner durablement dans le milieu buccal favorisant l'apparition de phénomènes corrosifs. La salive est un électrolyte efficace auquel viennent s'ajouter les variations de pH, de température, le polymétallisme, augmentant la vitesse de corrosion et le relargage des éléments constituants. L'étude porte sur cinq alliages couramment utilisés en odontologie prothétique : un précieux, un semi précieux et trois non précieux, et des céramiques d'infrastructure, visant à remplacer les alliages : zircone, alumine et disilicate de lithium. Tous les échantillons subissent en statique une attaque salivaire, et en dynamique une combinaison d'action salivaire et d'usure grâce à une machine unique, simulant le plus précisément possible les mouvements cuspidiens en présence constante de salive artificielle reproduisant de très près les conditions intra-buccales. L'analyse des échantillons au M.E.B.et les résultats de la spectrométrie montrent au niveau alliage un excellent comportement du Cr Co et du titane. Les céramiques montrent aussi des propriétés remarquables sur le plan biologique infirmant pour certaines les ressentis cliniques. Par contre une usure importante des dents naturelles antagonistes ne leur confère pas une biocompatibilité parfaite
In dentistry, the loss of natural elements is made up for by the use of reconstruction biomaterials of metal or ceramic origin. The use of the latter is now fastly developing and tends to supersede metal, to have only "all ceramic" elements. All these materials will remain in the mouth of the patients for a long time, which creates optimal conditions for the appearance of corrosion phenomena. Saliva is indeed an effective electrolyte. The variations in pH, temperature and polymetalism increase the speed of corrosion and the release of the component elements. The present study concerns five alloys usually used in prosthetic dentistry: one noble, one high noble, three basic alloys and several ceramics of infrastructure to replace alloys: zirconia, alumina and lithium disilicate. All the samples undergo a salivary attack in statics, and a combination of salivary action and wear in dynamics thanks to a unique machine, simulating as exactly as possible the buccal conditions. The analysis of the samples in the S.E.M., as well as the spectrometry results, suggest that the Co-Cr alloy and titanium present an excellent behaviour. Ceramics also show remarkable properties on the biological plan, in spite of certain people's clinical experience. However, an important wear of the opposing natural teeth does not give them a perfect biocompatibility

Ces dernieres annees, de nombreux efforts ont ete entrepris pour developper les biomateriaux a base de collagene aux regards de leurs proprietes biologiques. Cependant, il est necessaire de les reticuler de facon a diminuer leurs taux de degradation in vivo. L'objet de cette these concerne, dans une premiere partie, l'etude de la reticulation de films et d'eponges de collagene par cinq types d'agents chimiques: le glutaraldehyde, deux carbodiimides, un diisocyanate et les acyls-azide. L'influence de differents parametres (methodes de reticulation; ph, concentrations et temps de reticulation) est etudiee. L'evaluation des efficacites de reticulation sont principalement realisees par calorimetrie differentielle programmee et par essais de degradation enzymatique (collagenase). La liberation d'un antibiotique, l'oxytetracycline, enchasse dans un reseau collagenique est etudiee dans une seconde partie. Les liberations sont realisees a partir de formes poudre et eponge de collagene non reticulees selon des conditions precedemment determinees

Dans ce travail, nous proposons une nouvelle méthode de réticulation du collagène par le glycogène oxydé, basée sur la condensation des fonctions amine des résidus lysyl du collagène avec les groupements aldéhyde du glycogène oxydé. Nous avons préparé six films à base d'atélocollagène porcin de type I (natif ou dénaturé) avec trois degrés de réticulation (rapport CHO / NH2 : 4,0 ; 2,0 et 0,4). Utilisés comme supports de culture cellulaire in vitro, ces films permettent tous l'adhésion et la croissance de fibroblastes humains. Quel que soit le degré de réticulation, la cytotoxicité résiduelle due aux groupements CHO restés libres, peut être éliminée par un simple traitement des films par le borohydrure de sodium. Ce composé réduit les fonctions CHO et les liaisons imine, et stabilise ainsi le matériau. L'évaluation in vivo de la biocompatibilité de ces films par implantation sous-cutanée chez la souris, montre que les matériaux réduits sont les mieux tolérés et les plus persistants dans l'organisme, et qu'ils sont peu ou pas immunogènes. Dans le cadre de la prévention des adhérences postopératoires, la biofonctionnalité de films à base d'atélocollagène (natif ou dénaturé) très faiblement réticulé, réduits, a été évaluée dans un modèle chirurgical établi au laboratoire chez la rate. La meilleure prévention (71%) est obtenue avec le film réduit à base d'atélocollagène dénaturé, dont la rapide biodégradabilité lui confère un avantage par rapport au film à base d'atélocollagène natif et au film Gore-Tex déjà utilisé en clinique.

Les ciments phosphocalciaques sont des matériaux destinés à la reconstruction osseuse. Ce mémoire s'intéresse à l'amélioration de leurs propriétés : porosité, propriétés mécaniques, résorbabilité. . . Les deux premières parties sont une présentation générale des phosphates de calcium et des ciments phosphocalciques. La troisième partie s'intéresse à l'amélioration de la porosité par l'introduction d'un agent porogène dégageant du gaz carbonique, créant ainsi une macroporosité interconnectée. La quatrième partie est consacrée à la formulation d'un matériau composite biphasique par l'ajout d'une charge de phosphate tricalcique dans le ciment. La résistance à la compression est fortement augmentée. La cinquième partie est plus théorique et s'intéresse à la dissolution in vitro des phosphates de calcium. L'importance de la macroporosité ouverte est mise en évidence. Dans la sixième partie une courte étude des ciments biphasiques in vivo montre la biocompatibilité de ces matériaux.

L'etude du comportement d'une solution aqueuse de proteines au contact d'un biomateriau solide est un sujet qui interesse les physiciens, les biologistes ainsi que les chirurgiens orthopedistes pour les materiaux destines a la realisation de protheses articulaires. La proteine retenue est une serumalbumine (bovine serum albumine - bsa) de type globulaire. La complexite de sa structure moleculaire lui confere une polyvalence physico-chimique autorisant une tres grande adaptabilite vis a vis de son environnement a courte ou moyenne portee. Nous avons choisi d'etudier l'interface solution-substrat et plus particulierement les regimes d'adhesion. Nous avons donc effectue des mesures de mouillabilite et de tension interfaciale qui furent historiquement parmi les premiers criteres de biocompatibilite et avons realise un petit laboratoire permettant de prendre en compte les phenomenes d'evaporation controlee qui generent un phenomene physique nouveau d'auto-organisation que nous avons appele effet diatomee ; celui-ci permet de caracteriser l'interaction proteine-substrat. La classification des materiaux a usage orthopedique qui en resulte corrobore celle obtenue par une methode des angles de contact qui renseigne sur l'evolution de la tension interfaciale solide-liquide. Des observations par microscopie a force atomique de cristallisation de sels supportes par des proteines adsorbees sur un substrat temoignent de la difference de structure du film de proteine selon le substrat. Ces mesures ont ete completees par des observations en interferometrie holographique, technique qui a egalement permis de visualiser les etats de surface de pieces prothetiques. En conclusion, nous avons mis en avant des methodes de laboratoire visant a selectionner des bons materiaux et nous avons essaye de caracteriser la couche de proteine afin d'anticiper sur le comportement en regime de lubrification dynamique et ainsi sur la longevite des materiaux prothetiques.

Ce travail a consisté à optimiser la synthèse de phosphates de calcium (CaP) déposés sur tissus de fibres de carbone (TFC) par procédé de sono-électrodéposition afin d’obtenir des revêtements uniformes. Les paramètres électrochimiques clés optimisés sont le type et la durée de polarisation cathodique ainsi que la température de l’électrolyte. Pour un potentiel constant de -1 V à 70 °C, un régime d’électrolyse contrôlé de l’eau conduit à la formation d’un revêtement plaquettaire d’hydroxyapatite déficitaire en calcium (CDA) carbonatée. Les plaquettes sont composées de particules lamellaires (de quelques dizaines à centaines de nm) constituées de CDA carbonatée de structure ordonnée au coeur et de structure désordonnée car hydratée en surface des particules, organisation typique des apatites biomimétiques. Le matériau hybride a été dopé en strontium, engendrant la formation de revêtements où les ions Ca²+ sont substitués par des ions Sr²+ de manière contrôlée, conférant au biomatériau de nouvelles propriétés en vue d’une application en régénération osseuse. Ce travail a aussi démontré la possibilité d’adsorber de façon sélective des principes actifs ciblés (tétracycline, naproxène, aspirine) dans chaque constituant du matériau hybride. Les courbes de désorption ont mis en évidence deux modes de libération selon le principe actif.Une évaluation biologique des différentes matériaux hybrides a été réalisée. L’étude in vitro a porté sur la viabilité et la prolifération d’ostéoblastes humains en surface des biomatériaux hybrides, démontrant leur biocompatibilité. L’intérêt d’un dopage (Sr²+, aspirine et naproxène) sur l’activité des ostéoblastes a été démontré. Une expérience pilote in vivo a été menée, consistant à créer un défaut osseux dans des fémurs de rats et à étudier l’influence du type de biomatériaux TFC/CaP sur les évolutions quantitative et qualitative de la régénération osseuse
Optimization of the synthesis of calcium phosphates (CaP) on carbon fiber cloths (TFC) was performed in using sono-electrodeposition process in order to obtain uniform coatings. The electrochemical potential applied and the electrolyte temperature during the synthesis were determined as being key parameters. For a constant potential of -1 V at 70 ° C, a controlled water electrolysis regime results in the deposit of plate-like calcium-deficient apatite (CDA). This plate-like particles (from a few tens to hundreds of nm in length) consist in an ordered structure of carbonated CDA in their core and in a disordered structure in the hydrated surface, a typical organization of biomimetic apatites. The hybrid material was doped with strontium, resulting in a carbonated CDA coating where the Ca²+ ions are controllably substituted by Sr²+ ions, leading to new properties for a bone regeneration application. This work has also shown the possibility of selectively adsorb targeted active molecules (tetracycline, naproxen, aspirin) in each component of the hybrid material. The desorption curves revealed two modes of release depending on the active molecule.A biological evaluation of the different hybrid materials was carried out. The in vitro study investigated the viability and proliferation of human osteoblasts at the surface of hybrid materials, demonstrating their biocompatibility. The interest of a doping (Sr²+, aspirin and naproxen) on osteoblast activity was demonstrated. An in vivo pilot experiment was conducted, through the creation of a bone defect in rat thighbones to study the influence of TFC/CaP biomaterials on the quantitative and qualitative evolutions of bone regeneration

L'examen des differents materiaux utilises en chirurgie orthopedique pour les protheses de hanche a conduit a proposer la realisation d'un nouveau type d'implant. Ce materiau comprendrait une ame metallique rigide et un revetement externe de vitroceramique poreuse d'alumino-phosphate de calcium "cap" colonisable par le tissu osseux. Des composites a matrice de vitroceramique d'aluminophosphate de calcium "cap" et a renforcement d'inclusions particulaires biocompatibles (titane, alliage inoxydable "316l", alliage a base de cobalt et de chrome "788") pourraient etre inseres entre l'ame et son revetement afin de reduire l'effet des desequilibres elastique et thermique. De tels composites ont ete elabores par frittage conventionnel et par pressage a chaud, puis caracterises. Les proprietes thermiques et elastiques des materiaux obtenus par pressage a chaud sont intermediaires entre celles de la vitroceramique "cap" et du metal de renfort. Les proprietes mecaniques (contrainte de rupture et tenacite) sont peu differentes de celles de la matrice. Les evolutions de ces proprietes en fonction de la concentration en inclusions metalliques sont discutees et comparees avec celles prevues par des modeles theoriques

L'os est un organe complexe, siège d'un équilibre fragile entre les cellules le constituant. Les nombreuses pathologies pouvant l'affecter, bien identifiées et documentées, restent difficiles à traiter. L'ablation des parties osseuses lésées par des cancers ou des ostéomyélites, parfois seul recours, conduit à l'emploi de matériaux de substitution. Les conséquences d'un tel acte chirurgical peuvent être l'infection, ou la récidive du développement de la lésion. Le but de notre travail a été de traiter un substrat d'hydroxyapatite poreuse (HA), matière d'une constitution proche de cel1e de l'os, dans le but de lui conférer des propriétés de délivrance d'antibiotiques améliorées et d'obtenir ainsi un substitut osseux « actif» contre les infections péri- et postopératoires. Le phénomène de libération contrôlée a été obtenu par l'incorporation et la fixation de la cyclodextrine dans la structure poreuse de l'HA, par réticulation avec un acide polycarboxylique. Une fois le procédé et les paramètres de fonctionnalisation établis, une étude in vitro a été menée afin de vérifier la biocompatibilité de ce système. Enfin, nous avons pu mesurer une hausse de la capacité d'adsorption de l'HA traitée vis-à-vis de la ciprofloxacine et de la vancomycine, suivie d'une cinétique de libération in vitro prolongée dans le temps
Bone presents a complex structure, a delicate balance between the constituent cells. The many well-identified and documented diseases that can affect it remain difficult to treat. The removal of the bony parts affected by cancer or osteomyelitis, generally leads to the use of substitute materials. The consequences of such a surgical act can be infection, or the recurrence of the lesion development. The goal of our work was to treat a porous substrate of hydroxyapatite (HA), which has a similar constitution as bone, in order to improve the propenies of controlled release of antibiotics and to obtain an "activated" bone substitute that is efficient against postoperative infections. The phenomenon of controlled release was obtained by the incorporation and fixation of cyclodextrin in the porous structure of the HA and by cross-linking it with a polycarboxylic acid. Once the process and functionalization parameters established, in vitro studies were conducted to verify the biocompatibility of the system. Finally, we could measure an increase of ciprofloxacin and vancomycin adsorption capacity of the treated HA, followed by a in vitro release kinetics prolonged in time

Les implants de corps humain biocompatibles à base de Ti de faible module de Young et sans élèments toxiques sont développés dans deux régimes de matériaux, les alliags cristallins à base de Ti-Nb(-Sn) et les alliages amorphes à base de Ti -Fe -Si. Une série d'alliages à base de Ti-Nb(-Sn) a été synthétisée par une aspiration coulée par la moule de cuivre et soumis à différents traitements thermiques (refroidissement du four ou trempe à l'eau). La microstructure, les propriétés thermiques et mécaniques des échantillons traités telles que la coulée et la chaleur ont été étudiées. On montre que l'addition de Sn augmente la stabilité de la phase β. Les modules de Young de ces alliages ont été également mesurés avec des mesures par ultrasons. Les alliages Ti74Nb26 trempés à l'eau avaient le plus faible module de Young. L'addition de Sn a peu d'impact sur le module de Young des alliages Ti-Nb. Les alliages amorphes à base de Ti- Fe-Si ont été synthétisés par filage à l'état fondu. La capacité de formation des verres, les propriétés thermiques et les propriétés de corrosion des alliages à base de Ti- Fe-Si ont été étudiées. La composition vitreuse a été conçue en fonction de la règle de l'eutectique profond. On a constaté que la région la plus proche du point eutectique ternaire(Ti65Fe30Si5) est une région quasi-cristalline icosaédrique, tandis que le côté plus raide (Si côté riche) de ce point eutectique ternaire est la région de formation de verre. L'effet de L'addition élémentaire mineur (Ge, Pd, Zr) sur la capacité de formation de verre des alliages à base de Ti- Fe-Si a été également étudié. L'observation in situ d'amorphisation des alliages vitreux Ti40Zr10Cu34Pd14Sn2 en faisceau synchrotron a été effectuée. L'alliage a été vitrifié avec succès dans un appareil à sustentation aérodynamique
The Ti-based biocompatible human body implants of low Young's modulus and without toxic elements are developed in two regime of materials, crystalline Ti-Nb(-Sn) based alloys and amorphous Ti-Fe-Si based alloys. A series of Ti-Nb(-Sn) alloys were synthesized by copper mould suction casting and subjected to different heat treatments (furnace cooling or water quenching). The microstructure, thermal and mechanical properties of the as-cast and heat treated samples were investigated. It is shown that the addition of Sn increases the stability of the β phase. The Young's moduli of these alloys were also measured by ultrasonic measurements. Water-quenched Ti74Nb26 alloy was found to exhibits the lowest Young's modulus. Sn addition has little impact on the Young's moduli of the TiNb alloys. The Ti-Fe-Si based amorphous alloys were synthesized by melt spinning. The glass forming ability, thermal properties and corrosion properties of Ti-Fe-Si based alloys were investigated. The glassy compositions were designed according to the deep eutectic rule. It was found that the region near ternary eutectic point (Ti65Fe30Si5) is an icosahedral quasicrystal forming region, whereas the steeper side (Si rich side) of this ternary eutectic point is the glass forming region. Effect of minor elemental addition (Ge, Pd, Zr) on glass forming ability of the Ti-Fe-Si based alloys was also studied. The in situ observation of amorphization of Ti40Zr10Cu34Pd14Sn2 glassy alloy in synchrotron beam was conducted. The alloy was successfully vitrified in an aerodynamic levitation apparatus

Les tests in vitro représentent une étape importante dans l'étude de la biocompatibilité des biomatériaux. Les techniques de culture utilisées pour ces tests connaissent une évolution permanente qui suit en fait celle de la conception des nouveaux matériaux. Le chercheur doit alors se munir de modèles in vitro se rapprochant le plus possible de la situation in situ, afin d'obtenir des résultats fiables. L'objectif de notre travail est donc de mettre au point une méthode permettant d'évaluer in vitro la cytocompatibilité de matériaux dentaires sur un tissu ayant les caractéristiques du modèle in vivo. Pour cela, nous avons effectué une adaptation du modèle de culture organotypique à l'épithélium gingival humain frais et préalablement congelé. Puis, une caractérisation du phénotype et de l'expression phénotypique du tissu obtenu en culture a été faite grâce à l'utilisation d'un marqueur spécifique de la différenciation épithéliale : les cytokératines. Ce modèle de culture a été utilisé pour l'évaluation de la cytocompatibilité de 2 groupes de matériaux dentaires de compositions chimiques différentes : des alliages à couler précieux et des alliages à couler non précieux. L'étude a porté sur la mesure de 4 propriétés biologiques impliquées à l'interface tissu/matériau : la viabilité, la multiplication, la migration et l'adhésion cellulaire. L'étude de l'influence de la rugosité et l'énergie superficielle d'un matériau, le titane, sur sa cytocompatibilité et l'expression des cytokératines. La sensibilité du modèle de culture organotypique d'épithélium gingival humain à la composition chimique et à l'état de surface du matériau a ainsi été démontré.

Dans ce travail, l'ensemble de nos démarches vise à mettre au point des synthèses performantes, par des procédés simples et efficaces, de dérivés originaux hydrogénés et fluorés du type amide, sur la base des aminoacides, moyennant la technique de la synthèse modulaire présentant des propriétés tensioactives et offrant une biocompatibilité acceptable pour applications biologiques. La première famille préparée est celle des amido-perfluorolipopetides dont le module hydrophobe est une chaine fluorée et la tète hydrophile comporte trois aminoacides. La deuxième famille est celle des dérivés comportant deux chaines hydrophobes dont la structure de base est l'acide asp ou glu. Le module hydrophile est constitué d'une chaine oxyethylenique de longueur parfaitement définie. Ces dérivés sont considérés comme des mimes structuraux non ioniques des lécithines. L'exploitation physico-chimique de ces molécules dans l'eau et dans le formamide permet de caractériser leurs qualités comme tensioactifs (diminution de la tension superficielle, cmc bien définies. . . ). Le comportement de phases des mimes de lécithines dans le formamide montre qu'il y a formation des phases lamellaires dans ce solvant. Pour examiner l'agressivité et l'innocuité de ces dérivés, un certain nombre de tests de biocompatibilité ont été faits: test d'hémolyse des hématies, test d'agressivité sur des cultures cellulaires et test de Draize. L'ensemble de ces tests montre que ces produits sont peu toxiques si on les utilise aux faibles concentrations

L’acide hyaluronique (HA) est un polysaccharide dont les propriétés de biocompatibilité et de bioactivité en font un composé très intéressant pour l’élaboration de pansements. Dans ce travail, des stratégies d’élaboration de membranes biomimétiques nanofibreux à base d’HA, ont été développées par electrospinning en utilisant l’eau pure comme solvant afin de s’affranchir de tout problème de toxicité. Pour cela, de l’alcool polyvinylique ainsi que de l’hydroxypropyl-β-cyclodextrine ont été ajoutés pour former des membranes uniformes. Un procédé de réticulation in situ de ces matériaux a également été proposé afin d’assurer la tenue de la structure fibreuse lors de son utilisation en tant que pansement. Pour ouvrir les champs d’application, différentes voies de fonctionnalisation de ces matériaux ont été envisagées. La première, a consisté en l’imprégnation directe de naproxène, une molécule modèle aux propriétés anti-inflammatoires, dans les membranes par immersion dans une solution aqueuse ou par CO2 supercritique. La seconde voie a reposé sur l’incorporation, au sein des fibres, de nanoparticules lipidiques pouvant elles-mêmes encapsuler et délivrer des principes actifs
Hyaluronic acid (HA) is a polysaccharide for which biocompatibility and bioactivity properties make it a very interesting compound as wound dressings. In this work, biocompatible insoluble HA-based nanofibrous dressings were designed by electrospinning in pure water in order to overcome any toxicity issues. To this purpose, poly(vinyl alcohol) and hydroxypropyl-β-cyclodextrin were added to form uniform nanofibrous scaffolds. An in situ crosslinking process of the scaffolds is also investigated to ensure the stability of the fibrous structure during the use of the dressing. For opening the scope of wound application, various pathways of functionalization of these materials have been envisaged. The first one was the direct impregnation of naproxen, a model drug with anti-inflammatory properties, into the scaffolds either in aqueous solution or under supercritical CO2. The second way is based on the incorporation, within nanofibers, of lipid nanoparticles in which drugs can be encapsulated and then delivered to its wound sites

Développer un matériau pour une application dans le domaine des lentilles de contact nécessite de satisfaire plusieursexigences, notamment sur la transparence optique, sur la stabilité chimique et thermique. En outre, puisque le matériauest directement en contact avec le tissu de l'oeil, il doit être mouillable, biocompatible, résistant à l'encrassementbiologique, et perméable à l'oxygène. La perméabilité à l'oxygène (Dk) est un paramètre important pour la conceptionde lentilles de contact. Ce paramètre représente la facilité qu’aura l’oxygène à diffuser à travers la lentille vers l’oeil.Dans ce contexte, nous décrivons deux voies de recherche sur une nouvelle formulation afin de répondre à ces critères. Dans une première approche, cette recherche est axée sur la synthèse d’hydrogels de morphologie spécifique, en particulier, sur la synthèse simultanée et/ou séquentielle de réseaux polymères interpénétrés (IPN) permettant d’obtenir unemorphologie à phases co-continues. Parmi les nombreux monomères biocompatibles, nous nous sommes focalisésinitialement sur la combinaison d'un acrylate fluoré (2,2,2 -trifluoroéthyl méthacrylate, TFEM) et de la 1 -vinyl-2 -pyrrolidone (NVP), ce système étant comparé à un IPN constitué d’un monomère siloxane (3-[tris (triméthylsiloxy)-silyle] méthacrylate de propyle], TRIS), bien connu dans le domaine des lentilles de contact en raison de ses bonnes propriétés de transport de l'oxygène. Dans une deuxième approche, ces systèmes sont considérés comme une référence et nous avons prospecté l’élaboration d’IPN à base d’alginate et d’acrylamide, ces hydrogels ayant démontré des propriétés attractives, en particulier les propriétés mécaniques. Plusieurs formulations de gels ont été préparées et l'influence de leur composition sur les propriétés d’intérêt est décrite. En effet, ces hydrogels sont caractérisés d’un point de vue chimique par spectroscopie IRTF, chromatographie couplée GC-MS et d’un point de vue morphologie par microscopie MEB afin de mettre en évidence une morphologie avec des phases co-continues. Les propriétés mécaniques sont aussi déterminées. La perméabilité à l’oxygène étant en partie liée aux propriétés de gonflement du gel, la calorimétrie différentielle à balayage (DSC) a permis de déterminer et de quantifier l’eau absorbée dans ses différents états thermodynamiques et ces données sont reliées aux mesures de perméabilité. Une autre partie de ce projet est centrée sur la simulation numérique des hydrogels et de leurspropriétés physico-chimiques telles que le gonflement dans l’eau et la diffusion de molécules de gaz. Nous avons utilisé la méthode de dynamique moléculaire (MD) avec le champ de force COMPASS afin de modéliser les polymères les plus communs dans le domaine des lentilles de contact
To design a material for contact lens application, the candidate materials must satisfy several requirements, including theoptical transparency, the chemical and thermal stability. In addition, since the material is directly in contact with the eyetissue, it should be tear wettable, biocompatible, biofouling resistant and oxygen permeable. Oxygen permeability (Dk) isan important parameter for the contact lens design as it is representative of the lens ability to diffuse oxygen at the eye.In this context, we are following two ways for a new formulation answering to these constrains. First, this research is focusedon the simultaneous or two-step synthesis of IPNs (interpenetrating polymer network) as a means to obtain a cocontinuousphases structure. Among the available biocompatible monomers, the work was initially focused on the achievement of IPN's based on a fluorinated acrylate - TFEM (2,2,2-trifluoroethyl methacrylate) and the 1 -vinyl-2 -pyrrolidone (NVP). Such a system is compared to IPN's based on a siloxane monomer - TRIS (3 - [tris (trimethylsiloxy) silyl] propyl methacrylate]), well known in the field of contact lens thanks to its properties of oxygen transport. These systems are chosen as a reference. In a second part, our research was concentrated on the development of IPN based on alginate and polyacrylamide which have demonstrated attractive properties for biomedical applications, especially their mechanical properties. Several formulations of biocompatible hydrogels were prepared and the influence of their composition on the interest properties is described. These hydrogels are characterized from a chemical point of view by FTIR spectroscopy and GC-MS chromatography, from themorphological point of view by SEM microscopy in order to prove the presence of co-continuous phases. The mechanicalproperties were also investigated. The differential scanning calorimetry (DSC) was used to determine and quantify theabsorbed water in its various thermodynamic states. The oxygen permeability was measured by polarographicelectrochemical method and relations between this parameter and gel swelling and structural properties discussed. Anotherpart of the project is computational simulation of hydrogel systems and its physico-chemical properties. Especially, wewere focused on modeling of various physic-chemical processes in hydrogels such as their swelling in water anddiffusion of gases molecules. We used molecular dynamics method (MD) with the COMPASS force field to be able tomodel polymer systems widely used in contact lens field

Le domaine de la bioélectronique, qui couple l'électronique et la biologie, présente un fort potentiel pour le développement de nouveaux outils biomédicaux. Les dispositifs à base d’électronique organique sont particulièrement prometteurs; l'utilisation de ces matériaux organiques confère une interface idéale entre les mondes biologique et électronique en raison de leur biocompatibilité et de leur possible grande flexibilité. Le transistor électrochimique organique (OECT) représente un dispositif prometteur dans ce domaine. Des OECT ont par exemple été intégrés dans des systèmes permettant de détecter localement l’activité ionique/biomoléculaire, de mesurer l'activité d'une cellule unique, mais aussi d’effectuer la caractérisation de tissus et le suivi du fonctionnement d’organes entiers. L'OECT est un dispositif extrêmement polyvalent qui apparaît comme un outil thérapeutique et de diagnostic de première importance. L'utilisation de matériaux organiques tels que les polymères conducteurs, rend l‘OECT adaptable pour une large gamme d'applications. Un exemple représentatif est le capteur de glucose. L'OECT, en raison de ses propriétés d'amplification, peut augmenter ces courants de plusieurs ordres de grandeurs. Utilisé comme capteur de glucose, il montre une forte sensibilité et des limites de détection des concentrations de l’ordre du nanomolar. Cependant, en dehors d’une meilleure précision de mesure, la stabilité est nécessaire pour les applications à long terme. Par exemple, ces capteurs se doivent d'enregistrer en continu les variations de glycémie chez des personnes pendant plusieurs jours et sans défaillance. Le glucose est la source d'énergie principale du cerveau. Ainsi, l'enregistrement de la modulation des niveaux de glucose avant et/ou pendant la crise d'épilepsie peut donner beaucoup d'informations dans la compréhension de cette maladie. Pour des applications à long termes, une liaison covalente de la biomolécule est préférable.La biofonctionnalisation des polymères conducteurs, qui sont utilisés comme matières actives dans les OECTs, est une étape obligatoire qui mettra en évidence les propriétés de l’OECT telles que la biocompatibilité, la stabilité, et la fonctionnalité. Dans ce travail, des méthodes de biofonctionnalisation du poly (3,4-éthylènedioxythiophène) dopé avec des anions de tosylate (PEDOT: TOS) ou dopé avec du poly (styrène sulfonate) (PEDOT: PSS) ont été développéeset ont conduitsent à des améliorations telles que la biocompatibilité accrue avec les cellules et à une stabilité accrue pour les applications de détection. En outre, nous avons étudié l'utilisation de liquides ioniques en combinaison avec des polymères réticulables comme alternatives aux électrolytes conventionnelles. Ces gels ioniques électrolytes ont amélioré la stabilité des enregistrements électrophysiologiques. Enfin, des mesures in vitro de l'activité métabolique de la cellule ont été effectuées. Le suivi de l'absorption du glucose et de la conversion en lactate fournit des informations sur la santé des cellules et comment ses activités métaboliques sont affectées par la présence de composés toxiques et d’agents pathogènes
The rising field of bioelectronics, which couples the realms of electronics and biology, holds huge potential for the development of novel biomedical devices for therapeutics and diagnostics. Organic electronic devices are particularly promising; the use of robust organic electronic materials provides an ideal bio-interface due to their reported biocompatibility, and mechanical matching between the sensor element and the biological environment, are amongst the advantages unique to this class of materials. One promising device emerging from this field is the organic electrochemical transistor (OECT). The OECT combines properties and characteristics that can be tuned for a wide spectrum of biological applications. These applications have allowed the development of OECTs to sense local ionic/biomolecular and single cell activity, as well as characterization of tissue and even monitoring of function of whole organs. The OECT is an extremely versatile device that emerges as an important player for therapeutics and diagnostics.The use of organic materials, such as conducting polymers, makes the OECT tunable for a wide range of applications. For example, OECTs have been used for sensing applications. A representative example is the glucose sensor. The OECT has been used as glucose sensor and has shown high sensitivities and low limit of detection for concentrations at the nanomolar range. However, apart from high sensitivities, stability and reproducibility are common necessities for long term applications. For example, it is of equal importance for these sensors to continuously record variations of glucose for diabetic patients, since multiple measurements per day without failure are necessary. Additionally, stability is necessary for implantable sensors. For brain cells such as neurons, glucose is the main energy source. Thus recording modulations of glucose levels before or during an epileptic crisis will enhance our understanding of this disease. Long-term stabilities for these sensors can be achieved through biofunctionalization, which is a method to attach a biomolecule to a device. For long term applications a covalent binding of the biomolecule is preferred. Biofunctionalization of conducting polymers, which are used as active materials in OECTs, is a mandatory step that can enhance OECT properties such as biocompatibility, stability, and functionality. In this work, different biofunctionalization methods of poly(3,4-ethylenedioxythiophene) doped with tosylate anions (PEDOT:TOS) or doped with poly(styrene sulfonate) (PEDOT:PSS) have been explored. The biofunctionalization methods have led to improvements for different applications such as better interfaces with living cells, and better stability for enzymatic sensors. Additionally, we have employed the use of ionic liquids in combination with cross-linkable polymers as alternative solid state electrolytes. These electrolytes are improving the stability of recordings in electrophysiology. Finally, in vitro measurements of metabolic activities in cells have been explored. The monitoring of glucose uptake and its conversion to lactate is a sensitive indicator of the viability of these cells. Furthermore, in the presence of toxic compounds and pathogens, the nature or kinetics of these metabolic activities is getting affected. Therefore, OECTs used for glucose and lactate sensing can at the same time be used for Immunosensing

Le développement de nouvelles technologies biomédicales permet d'aider les personnes souffrant de la perte de fonctions motrices ou cognitives à récupérer partiellement de leur perte. L'étude des neurones a mis en évidence la nature électrique des signaux cérébraux, conduisant à la fabrication d'implants s'interfaçant avec eux. L'enregistrement et la stimulation de différentes parties du système nerveux central ont été rendus possibles grâce à des implants. Néanmoins, l'introduction d'un corps étranger dans le corps humain n'est pas sans conséquences. Les matériaux utilisés pour fabriquer les implants doivent être suffisamment rigides pour supporter les attaques du corps, mais ne doivent pas endommager les tissus environnants. Compte tenu de ces exigences, un matériau a récemment attiré l'attention : le diamant. Il peut être synthétisé en laboratoire et utilisé dans des processus microtechnologiques classiques pour fabriquer des dispositifs à base de diamant. Le diamant peut être un isolant électrique dans son état "naturel", c'est-à-dire un simple réseau de carbone, ou acquérir une conduction de type métallique s'il est suffisamment dopé au bore. L'excellente biocompatibilité du cristal le place comme un candidat sérieux en termes de matériau d'électrode. Ses propriétés chimiques, électrochimiques et mécaniques en font un matériau inerte, solide et fiable. Le travail de thèse s'est concentré sur le matériau diamant, afin de fabriquer un implant entièrement en diamant. Cela signifie que le diamant polycristallin intrinsèque sera utilisé comme couche de protection du dispositif, tandis que les sites des électrodes seront constitués de diamant conducteur dopé au bore (BDD). Le dispositif obtenu est conçu pour enregistrer les signaux du cerveau. Pour ce faire, la maîtrise de la structuration du diamant est primordiale pour pouvoir l’utiliser au sein de processus microtechnologiques. Il a été choisi de faire des croissances localisées du diamant, aussi bien intrinsèque que dopé, en utilisant du nitrure l’aluminium (AlN) en couche de masquage. Le taux de croissance, la composition chimique et l'analyse de l'état de surface ont confirmé la bonne manipulation du processus de diamant. Un autre point essentiel à prendre en compte lors de la fabrication des implants est le choix des matériaux qui transporteront les signaux électriques. Le développement de la couche conductrice a été réalisé en combinant le nitrure de titane (TiN) et le platine (Pt) pour tirer profit des deux matériaux. L'encapsulation du platine par le TiN a donné lieu à des pistes conductrices capables de supporter les conditions de croissance du diamant sans aucun dommage. Suite à la fabrication des implants diamant, une caractérisation doit être effectuée. Deux procédures d'analyse électrochimique ont donc été utilisées pour examiner les électrodes BDD et sonder le matériau : la voltampérométrie cyclique (CV) et la spectroscopie d'impédance électrochimique (EIS). Les tests ont confirmé la présence de BDD aux emplacements des électrodes, la bonne passivation du diamant intrinsèque et la faible impédance à 1 kHz, par rapport aux implants comportant des électrodes en BDD seul. Après s'être assuré du bon fonctionnement et de la fiabilité du dispositif, les implants ont été testés in vivo sur des rongeurs pour sonder leurs voies visuelles. Une craniotomie a été pratiquée sur des rats (à l’Institut de la Vision) et des souris (à l’EPFL) afin de placer les électrodes sur leur cortex visuel. Cette intervention chirurgicale a pour but de réaliser un enregistrement aigu des potentiels évoqués visuels (VEP), qui sont déclenchés par des stimulations visuelles. L'expérience a été un succès puisque les implants en diamant ont réussi à enregistrer des VEP dans différents contextes d'expérience, dans les deux laboratoires. Ces résultats préliminaires ouvrent la voie à la future génération d'implants neuronaux en diamant afin de garantir un dispositif chronique fiable et stable
The development of new biomedical technologies permits to help people suffering from the loss of motor or cognitive functions to partially recover from their loss. Neural study highlighted the electrical nature of brain signals, leading to the fabrication of implants interfacing with them. The recording and stimulation of different parts of the central nervous system were made possible through implants. Nevertheless, introducing a foreign object into the human body is not without consequences, as materials used to fabricate implants should be stiff enough to endure the body’s attacks but should not harm the surrounding tissues. Given these requirements, a material has recently gained attention: diamond. It can be synthetized in labs and used in conventional microtechnology processes to fabricate diamond-based devices. Diamond can either be an electrical insulator in its “natural” state, meaning a simple carbon lattice, or acquire a metallic-like conduction if doped enough with boron. The excellent biocompatibility of the carbonated crystal places it as a serious candidate in terms of electrode material. The chemical, electrochemical and mechanical properties, guarantee an inert, solid and reliable material. The PhD work was focused around diamond material, to fabricate a full-diamond implant. This means that intrinsic polycrystalline diamond was used as a protection layer of the device, while the electrodes sites were made of boron-doped conductive diamond (BDD). The obtained device was designed to record signals from the brain. To do this, the control of the structuring of diamond is essential to be able to use it within microtechnological processes. It was chosen to make localized growths of diamond, both intrinsic and doped, using aluminum nitride (AlN) as a masking layer. The growth rate, the chemical composition and the analysis of the surface condition confirmed the good handling of the diamond process. Another key point to consider when fabricating the implants is the choice of materials that will carry the electrical signals. The development of the conductive layer was done by combining titanium nitride (TiN) and platinum (Pt) to take advantage of both materials. The encapsulation of platinum by TiN resulted in conductive tracks capable of withstanding the growth conditions of diamond without any damage. Following the fabrication of the diamond implants, characterization must be performed. Two electrochemical analysis procedures were therefore used to examine the BDD electrodes and probe the material: cyclic voltammetry (CV) and electrochemical impedance spectroscopy (EIS). The tests confirmed the presence of BDD at the electrode locations, good intrinsic diamond passivation, and low impedance at 1 kHz compared to implants with BDD-only electrodes. After ensuring proper functioning and reliability of the device, the implants were tested in vivo on rodents to probe their visual pathways. A craniotomy was performed on rats (at the Vision Institute) and mice (at EPFL) in order to place the electrodes on their visual cortex. The purpose of this surgical procedure is to make an acute recording of visual evoked potentials (VEPs), which are triggered by visual stimuli. The experiment was successful as the diamond implants were able to record VEPs in different experimental settings in both laboratories. These preliminary results pave the way for the future generation of diamond neural implants to ensure a reliable and stable chronic device

L'objectif de ce travail se concentre sur la préparation de matériaux poreux silicatés hybrides et dopés avec un principe actif, à base de composants biocompatibles pour des applications pharmaceutiques, en tant que systèmes d’administration de médicaments. La motivation de cette étude est liée à la nécessité de répondre à la demande croissante de médicaments plus efficaces. Le premier point d'intérêt de cette étude concerne les composés utilisés qui sont biocompatibles, peu coûteux, et qui, sont de bons candidats pour la formation de matériaux mésostructurés. Le tensioactif utilisé était le Kolliphor EL (KEL) et les huiles retenues étaient le Miglyol 812N (Mig), et le Myristate d’Isopropyl (IM). Le principe actif le Kétoprofène (KTP) a été choisi comme molécule modèle pour l’évaluation de les essaies de libération. En fin, les cellules HeLa, un type particulier de cellules cancéreuses, ont été utilisées pour évaluer la toxicité des matériaux synthétisés. Le premier chapitre est consacré à l'état de l'art des structures moléculaires à partir des tensioactifs non-ioniques, en particulière le KEL. Ensuite, les principales publications relatives aux matériaux poreux et hybrides en tant que vecteurs de drogues sont résumées. À la fin de ce chapitre, les modèles cinétiques de libération et les équations correspondantes sont présentées. Le second chapitre rassemble les modes opératoires et les techniques de caractérisation utilisés Le troisième chapitre étude le comportement de phase du système binaire KEL/eau étudié dans le cadre de ce travail est décrit. Les différents domaines à 1 et 2 phases ont été déterminés et caractérisés par inspection visuel, à l’aide de la microscopie optique à lumière polarisée et les structures aux des cristaux liquides par SAXS. Ensuite, l'influence de l'addition d’huile dans le système KEL/eau a été étudié à 25 °C Les diagrammes de phase ternaire ont été établis avec Miglyol (Mig) et Isopropyl Myristate (IM). À partir de ces systèmes à base de Mig et IM, des matériaux mésoporeux ont été préparés. Avec des conditions de synthèse optimisées, on a réussi à structurer le réseau mésoporeux dans les deux cas. Dans le quatrième chapitre l’influence de l’addition d’un copolymère block, le P123 dans le système KEL/eau est reportée et le diagramme de phase est présente. Il a permis d'évaluer la synergie des deux tensioactifs pour former des micelles et des cristaux liquides. Ensuite, l’effet de l’addition de micelles de P123 dans les émulsions fines á base d’Isopropyl Myristate sur les caractéristiques des matériaux poreux ainsi préparés en utilisant différentes teneurs de micelles de P123, il est possible de faire varier le degré de porosité des matériaux. Pour des proportions émulsions (Em)/micelles P123 inférieures à 50/50, on obtient des silices mésoporeuses avec deux tailles de pores. Lorsque le rapport Em/P123 augmente, est possible de contrôler la porosité des matériaux. Le cinquième chapitre concerne sur l'étude de l'encapsulation de KTP dans différents systèmes et de sa libération. Des émulsions concentrées ainsi que des matériaux hybrides à base de solutions micellaires et d'émulsions fines ont été sélectionnés. Les études de libération ont été effectuées avec une solution de PbS a différents pH :7,4; 1,2 et 4,6. Les résultats ont montré que, dans des conditions neutres, le KTP libéré par les matériaux hybrides à base des solutions micellaires atteint 38% au bout de 24h et l’effet du pH permet d’augmenter la quantité de KTP libéré. Ensuite, la libération dans une solution réceptrice avec diffèrent concentrations de P123 a été étudié. Les résultats montrent que la quantité de KTP libéré en présence de 5% de P123, atteindre 65% au bout de 24h. Dans la dernière partie, la toxicité des matériaux et des systèmes hybrides dopés a été évalué. Les résultats montrent que la matrice de silice protège les cellules car la viabilité cellulaire est augmentée, de 64 à presque 80% avec les matériaux hybrides
The objective of this work focuses on the preparation of porous, hybrid silicate materials doped with an active ingredient, based on biocompatible components for pharmaceutical applications, as drug delivery systems. The motivation for this study is related to the need to meet the growing demand for more effective drugs. The first point of interest of this study concerns the compounds used which are biocompatible, low-cost, and which are good candidates for the formation of mesostructured materials. The surfactant used was Kolliphor EL (KEL) and the oils were Miglyol 812N (Mig), and Isopropyl Myristate (IM). The active ingredient Ketoprofen (KTP) was chosen as the molecule model for the evaluation of release assays. Finally, HeLa cells, a cancer cell, were used to assess the toxicity of the synthesized materials. The first chapter is devoted to the state of the art of molecular structures based on non-ionic surfactants as KEL. Then, the main publications relating to porous and hybrid materials as drug carriers are summarized. At the end of this chapter, the kinetic release models and corresponding equations are presented. The second chapter brings together the methods and characterization techniques used. The third chapter studies the phase behaviour of the KEL/water binary system studied in this work and is described. The different 1- and 2-phase domains were determined and characterized by visual inspection, using polarized light optical microscopy and liquid crystal structures by SAXS. Then, the influence of oil addition in the KEL/water system was studied at 25°C. Ternary phase diagrams were established with Miglyol (Mig) and Isopropyl Myristate (IM). From these Mig and IM-based systems, mesoporous materials were prepared. With optimized synthesis conditions, the mesoporous network was structured in both cases. In the fourth chapter the influence of the addition of a block copolymer, the P123 in the KEL/water system is reported and the phase diagram is present. It evaluated the synergy of the two surfactants to form micelles and liquid crystals. Then, the effect of the addition of P123 micelles in Isopropyl Myristate based fine emulsions on the characteristics of the porous materials thus prepared using different P123 micelle contents, it is possible to vary the degree of porosity of the materials. For emulsion (Em)/micelle P123 proportions less than 50/50, mesoporous silicas with two pore sizes are obtained. When the Em/P123 ratio increases, it is possible to control the porosity of the materials. The fifth chapter concerns the study of the encapsulation of KTP in different systems and its release. Concentrated emulsions as well as hybrid materials based on micellar solutions and fine emulsions have been selected. Release studies were performed with a PbS solution at different pH levels: 7.4; 1.2 and 4.6. The results showed that, under neutral conditions, the KTP released by hybrid materials based on micellar solutions reaches 38% after 24 hours and the pH effect increases the amount of KTP released. Then, the release into a receptor solution with different concentrations of P123 was studied. The results show that the amount of KTP released in the presence of 5% P123, reach 65% after 24 hours. In the last part, the toxicity of doped materials and hybrid systems was assessed. The results show that the silica matrix protects the cells because cell viability is increased, from 64 to almost 80% with hybrid materials

Les alliages de titane se sont toujours distingués par leur excellente biocompatibilité. De nos jours, l'alliage Ti 6Al 4V est très utilisé comme substitut osseux (prothèses de hanches, de genou, etc.) et les propriétés exceptionnelles des alliages Ni-Ti (effets superélastique ou mémoire de forme) servent à fabriquer de nombreux dispositifs fonctionnels (stents, fils orthodontiques, agrafes à mémoire de forme, etc.). Cependant, le module d'élasticité du Ti 6Al 4V est trop élevé en comparaison à celui de l'os, ce qui réduit l'ostéointégration et limite la durée de vie des prothèses. De plus, les éléments d'addition utilisés (aluminium, vanadium, nickel) sont reconnus comme étant cytotoxiques. Les alliages de titane beta métastables offrent la possibilité d'élaborer uniquement à partir d'éléments biocompatibles (tantale, niobium) des alliages à bas module d'élasticité et présentant des propriétés superélastiques à mémoire de forme. Six compositions du type Ti 25Ta xNb (mass%) ont été élaborées à l'aide d'un four à induction en semi-lévitation magnétique. Le travail de cette thèse a consisté à établir une relation entre les microstructures obtenues et les propriétés mécaniques de ces alliages. Selon la teneur en niobium, ces alliages passent d'une microstructure composée de martensite alpha'' (avec un effet mémoire de forme) à une microstructure composée de grains beta (avec un effet superélastique). Toutes ces propriétés ont été caractérisées par de nombreuses techniques : microscopie, diffraction des rayons X, essais de traction, analyse mécanique dynamique, etc. Les mécanismes de déformation plastique qui expliquent leur très bonne capacité à être travaillés à froid (glissement, maclage) ont été étudiés par diffraction des électrons rétrodiffusés et microscopie en transmission. Deux systèmes de maclage, {112}<111> et {332}<113>, ont été mis en évidence et un analyse basée sur le critère de Schmid a permis d'évaluer la compétition entre ces deux systèmes.

L’objectif de ce travail a été de procéder au design de nouvelles structures hyperramifiées en procédant à la synthèse de polymères à base de glycidol utilisables dans l’élaboration de copolymères biodégradables, de macromonomères fonctionnels et de nanocomposites magnétiques biocompatibles. Une première partie de ces travaux s’est intéressée, à la synthèse de macromonomères hyperramifiés amorcés par l’hydroxyéthyle méthacrylate (HEMA), l’hydroxyéthyle acrylate (HEA) et le polyéthylène glycol méthacrylate (PEGMA), par polymérisation anionique, anionique coordinée ou cationique du glycidol. La synthèse de macromonomères poly(ε-caprolactone) en présence de différents systèmes catalytiques et amorceurs a également été investiguée. Cette partie se termine par la synthèse de dendrigrafts issus de la polymérisation de ces macromonomères, par voie radicalaire classique ou contrôlée (RAFT/ATRP). La seconde partie de ce travail a été consacrée à la synthèse de copolymères hyperramifiés biocompatibles obtenus par copolymérisation statistique du glycidol en présence d’ε-caprolactone, en vu de l’obtention de copolymères hydrolysables. L’impact de la structure sur les propriétés physico-chimiques des copolymères obtenus a été étudié. Enfin, le caractère biodégradable de ces polymères a été investigué à travers différents tests de dégradation enzymatique. Enfin, ce travail s’est focalisé sur l’élaboration de nanocomposites magnétiques biocompatibles par la synthèse de nanoparticules magnétiques, puis l’immobilisation de polymères linéaires ou hyperramifiés à leur surface selon différentes méthodes de greffage chimique
The aim of this work was to proceed to the design of new hyperbranched structures through the synthesis of glycidol-based polymers which can be used in the development of biodegradable copolymers, functional macromonomers and biocompatible magnetic nanocomposites. The first part of this work was the synthesis of hyperbranched macromonomer initiated by hydroxyethyl methacrylate (HEMA), hydroxyethyl acrylate (HEA) and polyethylene glycol methacrylate (PEGMA), through the study of the synthesis of polyglycerol (PG) by anionic, anionic coordinated and cationic polymerization of glycidol. Synthesis of poly (ε-caprolactone) macromonomers in the presence of various catalyst systems and initiators was also investigated. This part ends by the synthesis of dendrigrafts derived from the copolymerization of the macromonomers, by free radical polymerization or by controlled radical polymerization. The 2nd part of this work has been devoted to the synthesis of hyperbranched biocompatible copolymers obtained by random copolymerization of glycidol with ε-caprolactone in order to obtain hydrolyzable copolymers. The impact of the structure of the copolymers on their physico-chemical properties was then investigated. The biodegradable behavior of these polymers was then investigated through different enzymatic degradation tests. Finally, this work was focused on the development of biocompatible magnetic nanocomposites by the synthesis of magnetic nanoparticles and the immobilization of linear or hyperbranched polymers on their surface by different chemical grafting methods

Des poudres d’hydroxyapatites silicatées Ca10(PO4)6-x(SiO4)x(OH)2-x (0 ≤ x ≤ 2) ont été synthétisées par précipitation en milieu aqueux à pH et température contrôlés suivie d’une calcination. Les précipités sont composés d’une phase apatite carbonatée et silicatée (phase principale) et d’une phase secondaire contenant le silicium en excès. Celui-ci n’est incorporé en totalité dans l’apatite que lors de la calcination en substituant les groupements carbonates (CO32-) issus de la synthèse. Pour xSi ≤ 1 mol, les poudres sont monocristallines. Le mécanisme de formation de l’HA silicatée est : Ca10-y(PO4)6-y-w(CO3)y(SiO4)w(OH)2-y-w + y CaSiO3 → Ca10(PO4)6-y-w(SiO4)w+y(OH)2-y-w + y CO2. Au-delà de 1 mol de silicium, les poudres cristallisent dans un système biphasé, hydroxyapatite et phosphate tricalcique alpha. La stabilité thermique des poudres dépend de la teneur en silicium. L’hydroxyapatite silicatée se décompose en deux temps selon les réactions : Ca10(PO4)6-x(SiO4)x(OH)2-x → (1 – x/2) Ca10(PO4)6(OH)2 + (x) Ca3(PO4)2 + (x) Ca2SiO4 (T1) → (1 – x/2) Ca10(PO4)6(OH)2 + (x/2) Ca10(PO4)4(SiO4)2 (T2). L’incorporation de silicium dans l’hydroxyapatite engendre un décalage des températures de début de frittage et de vitesse maximale de densification vers les hautes températures. Les conditions doivent être adaptées à chaque composition afin d’obtenir des matériaux denses (τ > 95%) sans phase secondaire. Ceux-ci ont été testés biologiquement par culture in vitro de cellules ostéoblastes MG-63 en évaluant la prolifération et l’adhésion cellulaire. Le nombre de cellules augmente jusqu’à 5 jours de culture. La présence de silicium dans l’apatite ne modifie pas la biocompatibilité des matériaux mais l’activité cellulaire (prolifération, adhésion) n’est cependant pas améliorée
Silicated hydroxyapatite powders Ca10(PO4)6-x(SiO4)x(OH)2-x (0 ≤ x ≤ 2) were synthesized by a wet precipitation method with control of the pH and temperature, followed by a heat treatment. The raw materials were composed of a partially silicated and carbonated apatite and a secondary minor phase containing the excess silicon. This excess is fully incorporated in the apatite lattice during the calcination by substituting carbonate groups (CO3 2-) from the synthesis. For xSi ≤ 1 mol, powders are pure. The mechanism of formation of the silicated HA is : Ca10-y(PO4)6-y-w(CO3)y(SiO4)w(OH)2-y-w + y CaSiO3 → Ca10(PO4)6-y-w(SiO4)w+y(OH)2-y-w + y CO2. For xSi > 1 mol, the powders crystallize in a biphasic system, alpha tricalcium phosphate and hydroxyapatite. The thermal stability of powders depends on the silicon content. The thermal decomposition of the silicated hydroxyapatite could be written into two steps according to the reactions : Ca10(PO4)6-x(SiO4)x(OH)2-x → (1 – x/2) Ca10(PO4)6(OH)2 + (x) Ca3(PO4)2 + (x) Ca2SiO4 (T1) → (1 – x/2) Ca10(PO4)6(OH)2 + (x/2) Ca10(PO4)4(SiO4)2 (T2). When silicates were incorporated in the hydroxyapatite lattice, the begining of the sintering and the maximum densification rate were shifted to the high temperatures. The conditions must be adaptated to each composition in order to obtain dense materials (τ> 95%) without secondary phase. Dense ceramics made of pure HA and SixHA containing various amounts of silicate (up to x = 0. 6) were biologically tested in vitro with human osteoblast like cells. The proliferation of cells on the surface of the ceramics increased up to 5 days of culture indicating that the materials were biocompatible. But, the silicon content did not influence the cell proliferation

Ce projet de thèse avait pour objectif l’élaboration de glyconanocapsules à cœur huileux par nanoprécipitation à partir de polymères biocompatibles et biodégradables. Dans ce but, nous avons tout d’abord élaboré une série de glycopolymères à base de poly(alcool vinylique) (PVA) par copolymérisation radicalaire de type RAFT suivie d’une réaction d’alcoolyse sélective. En parallèle, nous avons synthétisé une seconde famille de glycopolymères en hydrolysant partiellement des chaînes de poly(2-ethyl-2-oxazoline) (PEOX) et d’autre part, en réalisant une réaction d’animation réductrice entre les amines secondaires obtenues (PEOX-co-PEI) et le lactose. S’appuyant sur les diagrammes de phase des systèmes ternaires eau/acétone/huile et eau/acetone/polymère, nous avons ensuite identifié les conditions de basculement de solvant (dans les domaines Ouzo et SFME) permettant simultanément la formation de nanogouttelettes d’huile et l’adsorption de chaînes polymère à l’interface, conditions essentielles à l’obtention de nanocapsules à cœur huileux. Afin d’assurer leur pérennité en milieu aqueux, l’écorce de ces nano-objets a été réticulée chimiquement et/ou physiquement, dans le cas des nanocapsules à base de PVA par ajout de Na2SO4 (salting out). Enfin, moyennant l’ajout de réactifs et de principes actifs dans les phases aqueuse et organique respectivement, ce procédé de basculement en une étape a permis de construire des glyconanocapsules contenant des molécules de principe actif dissoutes dans le cœur huileux et possédant une membrane polymère réticulée dégradable en conditions réductrices Enfin, Il a été démontré que ces glyconanocapsules sont capables de libérer un principe actif encapsulé en réponse à un stimulus et d’interagir avec certaines lectines
In this PhD work, we designed a series of precisely-defined water-soluble PVAbased glycopolymer chains with tunable compositions using RAFT copolymerization and selective alcoholysis reactions. In a second approach, we prepared a library of poly(2-ethyl-2-oxazoline)-based glycopolymers by partial acidic hydrolysis and reductive amination reactions with sugar residues. Relying on the establishment of phase diagrams for water/acetone/oil and water/acetone/polymer ternary systems (commercial PVA, PVA or polyoxazoline-based glycopolymers), we identified the conditions of solvent shifting (in the Ouzo and /or the SFME domains) for which oil-filled nanocapsules can be constructed in one step thanks to spontaneous emulsification of the oil and concomitant adsorption of the polymer chains at the interface. Stabilization of the nanocapsules in water was typically achieved by covalent cross-linking of the shell or, in the case of PVA-based materials, by addition of Na2SO4 (salting out). This straightforward nanoprecipitation process was further effortlessly implemented to confer redox-sensitivity to the polymer shell (to trigger the release of actives), decorate the nanocapsules with diverse molecules of interest and to entrap hydrophobic actives within the oily core. Release of the drugs and bioactivity of the nanocapsules were demonstrated

Les céramiques bioinertes (zircone, alumine), sont utilisées dans des dispositifs médicaux pour l’orthopédie et l’odontologie. Leurs surfaces peuvent avoir plusieurs fonctions : fixation du dispositif dans le milieu vivant (ex : implants dentaires), rôle tribologique (prothèses articulaires)… Dans tous les cas, ces surfaces sont traitées pour maximiser leur performance, mais ces modifications peuvent entrainer des conséquences négatives. Ainsi, le 2e chapitre montre qu’introduire de la rugosité par sablage joue sur l’intégrité mécanique et sur la stabilité à long terme de l’alumine, de la zircone et d’un composite alumine-zircone. Par ailleurs, dans les prothèses articulaires, la lubrification joue un rôle fondamental pour minimiser l’usure et donc augmenter la durée de vie moyenne des implants, permettant en outre de favoriser l’adsorption de protéines réduisant le contact direct entre les deux surfaces glissantes. La chimie des surfaces (y compris la présence de contamination) peut modifier ces aspects. Dans le 3e chapitre de ma thèse j’ai étudié l’effet de la contamination et des différentes techniques de nettoyage permettant de la réduire sur la mouillabilité des matériaux typiquement utilisés dans les prothèses de hanche, et sur l’adsorption de protéines à leurs surfaces. Finalement, les cellules utilisent les protéines en surface comme points de fixation et identification. Les implants avec une surface capable de recruter plus de protéines aidant à l’adhésion des cellules auront plus des chances d’être intégrés que des implants recrutant des protéines qui empêchent l’adhésion. Dans le 4e chapitre, j’ai exploré un nouveau concept de modification de surface de la zircone consistant en un greffage d’organosilanes directement sur sa surface, de manière à prouver le potentiel de cette technique à améliorer l’ostéointegration sans diminuer la performance mécanique
Bioinert ceramics (zirconia, alumina) are used in medical devices in orthopedics and dentistry. Their surfaces may provide different functions: fixation of the device in the living tissue (e.g. dental implants), tribological role(joint substitutions),… In all cases the surfaces are treated to maximize their performance, but this modifications may entail negative consequences. The use of roughness to promote osseointegration of implants is a common practice, especially on dental implants. Roughening is often conducted by mechanical treatments, the most common being sandblasting. Therefore, chapter 2 focus on the implications of roughening by sandblasting on the mechanical behaviour of zirconia, alumina and a zirconia-alumina composite, and the differences between them. The work brought in chapter 3 was carried out entirely during a six-month secondment at CeramTec GmbH. In a bearing couple, lubrication mechanisms are complex and wettability and proteins play a yet-to understand role. The study compared the wettability of different materials, their ability to welcome protein adsorption and the effect of different cleaning procedures on wettability measurements and protein adsorption. Finally, the influence of the surface on cell activity is not driven exclusively by roughness: chemical modifications of the surface may enhance the perception of cells for the surface, and by careful tuning of the surface properties one may achieve a better integration without the downsides of roughness. In chapter 4, we explored a novel modification of zirconia, based on known techniques in chemistry, which introduces molecules with special functional groups capable of rendering the surface friendlier for cell adhesion, and opening the window for new exciting developments in the field of bioinert ceramics

L'émergence d’un nouveau système nanoparticulé dans le domaine biomédical, les matériaux hybride poreux du type MOF (pour Metal Organic Framework), a récemment attiré beaucoup d'attention en raison de leur grande versatilité structurale et chimique. En particulaire, le trimésate de fer(III) mésoporeux (MIL-100; MIL pour Matériau de l'Institut Lavoisier) a démontré des capacités remarquables de stockage de médicaments avec leur libération contrôlée dans des conditions physiologiques, ainsi que des propriétés en imagerie très intéressantes.Néanmoins, avant toute bioapplication, il estnécessaire d’étudier leur toxicité et leur profile de biodistribution, lesquels sont fortement affectés par plusieurs facteurs (composition, dégradabilité, chimie de surface, etc.). Ainsi, l’objectif principal de ce travail de thèse porte sur l'évaluation de la biocompatibilité de MOFs nanométriques et leur passage de barrières physiologiquespar différentes voiesd'administration (en particulier, par voie intraveineuse, orale et cutanée) en fonction de leurs propriétés physico-chimiques
The recent emergence of nanometric porous metal-organic frameworks (nanoMOFs) in the biomedical field has recently attracted a great deal of attention owing to their large porosity and versatile composition. Particularly attractive is the mesoporous iron(III) trimesate (MIL-100; MIL stands for Material of Institute Lavoisier), which has shown exceptional loading of challenging drugs, together with their controlled release under physiological conditions and interesting imaging properties. Nevertheless, prior to any bioapplication, it is crucial investigate its toxicity and biodistribution profile, which are strongly affected by multiple factors (e.g. composition, degradability, surface engineering, etc.). Thus, the aim of this PhD work focuses on the evaluation of the nanoMOF biocompatibility and their physiological barrier crossing from different administration routes (specifically intravenous, oral and cutaneous) as a function of their physicochemical properties

Le septum nasal joue un rôle prépondérant dans la croissance de l’étage moyen de la face et la physiologie ventilatoire. Sa solidité, sa rectitude et sa position sagittale sont déterminantes pour percevoir un confort respiratoire diurne et nocturne. Vulnérable aux traumatismes de part sa projection antérieure, la destruction ou l’inefficience de son squelette entraîne une demande de réparation fonctionnelle et esthétique. Dans les cas les plus sévères, le remplacement tissulaire fait appel à des volumineux greffons autologues pour lesquels la morbidité du site donneur et leurs imperfections propres restent un écueil. Pour les remplacer, certains biomatériaux ont été essayés de manière empirique sans donner de résultats fiables. Le premier objectif de notre travail été d’évaluer le comportement d’un implant phosphocalcique biphasique pour la reconstruction du septum nasal afin d’éviter ces greffons tout en répondant aux objectifs biofonctionnels locaux, au contact d’un milieu septique et susceptible d’être exposé aux particules aéroportées de l’environnement. Le deuxième objectif était d’évaluer la cytotoxicité des nanotubes de carbone à double paroi sur des cellules de l’arbre respiratoire, premier organe concerné par une exposition potentielle lors de leur fabrication. Par la suite, les résultats de ces deux sujets différents ont été utilisés de manière synergique pour répondre au troisième objectif qui était, d’évaluer l’influence des nanotubes de carbone sur la cicatrisation du septum nasal en présence ou non de l’implant phosphocalcique
The nasal septum plays a paramount role in the growth of the face and respiratory physiology. Its solidity, its straightness and its sagittal position are determining to perceive a diurnal and night respiratory comfort. Vulnerable to the traumas, the destruction or the inefficiency of its skeleton involves request for a functional and aesthetic repair. In severe cases, the tissue replacement requires large autologous grafts for which the morbidity of the donor site and their own imperfections remain a problem. To replace them, certain biomaterials were tested in an empirical way without giving reliable results. The primary goal of our work was to evaluate the behaviour of a biphasic phosphocalcic implant to repair nasal septum in order to avoid these grafts with an adapted biofunctional implant, exposed to the septic nasal content and the airborne particles of the environment. The second objective was to evaluate the cytotoxicity of the double wall carbon nanotubes on epithelial respiratory cells, first organ concerned by a potential exposure during their manufacture. Thereafter, the results of these two different subjects were used in a synergistic way to answer the third objective which was, to evaluate the influence of the carbon nanotubes on the cicatrization of the nasal septum in presence or not of the phosphocalcic implant

Diverses stratégies de fonctionnalisation de surface visent à améliorer la biocompatibilité des matériaux pour les dispositifs implantables, notamment en ingénierie tissulaire. Par exemple, le polydiméthylsiloxane (PDMS), bien qu’utilisé dans de nombreux domaines, présente des propriétés de surface défavorables à l’adhérence cellulaire. La fonctionnalisation par des protéines de la matrice extracellulaire (MEC) ou des peptides synthétiques dérivés de celles-ci permet d’améliorer l'adhérence des cellules. Bien que ces approches offrent certaines solutions, des défis tels que le coût de production et le contrôle de la présentation en 3D entravent leur manipulation. Pour répondre à ces défis, nous avons développé des particules pseudo-virales (VLPs) présentant des peptides bioactifs à leur surface. La protéine d’enveloppe CP3, dérivée du bactériophage à ARN AP205, a été modifiée génétiquement à ses extrémités N- et C-terminales pour produire des VLPs présentant des peptides d’adhésion (RGD et YIGSR) et ostéogéniques (BMP2). La bioactivité des VLPs a été testée sur du PDMS avec des cellules de myoblastes C2C12, montrant une stimulation de l'adhérence, de la migration, de la prolifération et de la différenciation cellulaires. Des VLPs hétéromériques co-exprimant les peptides RGD et YIGSR ou BMP2 ont montré une bioactivité combinée. Des comparaisons entre la fibronectine et les VLP-RGD ont révélé des similarités et des différences dans les interactions cellulaires et la formation des adhésions focales. Ces résultats démontrent que les VLPs d’AP205 peuvent servir de nano-plateformes de signalisation, avec des applications potentielles en nanomédecine et dans les biomatériaux
Scientists have explored various surface functionalization strategies to improve the biocompatibility of materials used in implantable devices, particularly in tissue engineering. For example, polydimethylsiloxane (PDMS), although used in many fields, has surface properties that are unfavorable for cell adhesion. Functionalization with extracellular matrix (ECM) proteins or synthetic peptides derived from ECM components improves cell adhesion. While these approaches offer some solutions, challenges such as production cost and control over 3D presentation limit their use. To overcome these challenges, we developed virus-like particles (VLPs) displaying bioactive peptides on their surface. The coat protein CP3, derived from the RNA bacteriophage AP205, was genetically modified at both its N- and C-termini to produce VLPs displaying adhesion peptides (RGD and YIGSR) and an osteogenic peptide (BMP2). The bioactivity of the VLPs was tested on PDMS with C2C12 myoblast cells, demonstrating enhanced cell adhesion, migration, proliferation, and differentiation. Heteromeric VLPs co-expressing RGD and YIGSR or BMP2 peptides showed combined bioactivity. By comparing focal adhesions formed by RGD VLPs and those formed by fibronectin, we elucidate both the similarities and the differences in cell interactions. These results demonstrate that AP205 VLPs can be used as nanoscale signaling platforms to stimulate multiple cell functions, with promising applications in nanomedicine and biomaterials