Tesis:

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Petit, François Mickael. "Aspects moléculaires des maladies rares du métabolisme hépatique : à propos de la maladie de Crigler-Najjar". Nantes, 2008. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=5dcfa87e-f2cb-468d-8a87-767381d67fe9.

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Resumen

La maladie de Crigler-Najjar est une affection rare du métabolisme hépatique liée à un déficit partiel ou total de l'activité de l'enzyme UGT1A1 conjuguant la bilirubine. La maladie se manifeste dans les premières heures suivant la naissance par un ictère intense et persistant à bilirubine non conjuguée. Sur le plan clinique, les enfants atteints sont à risque élevé de lésions cérébrales irréversibles liées à des dépôts de bilirubine non-conjuguée dans les noyaux gris centraux (ictère nucléaire). Depuis la description de cette pathologie par Crigler et Najjar en 1952, des études moléculaires ont permis d'identifier le gène responsable. UGT1A1 est situé à l'extrémité du bras long du chromosome 2 et comporte 5 exons. Il existe deux formes de maladie de Crigler-Najjar : le type I dans lequel le déficit d'activité est complet et l’enzyme non inductible et le type II dans lequel le déficit est partiel et l’enzyme inductible. Au cours de ce travail, nous avons décrit plusieurs nouvelles anomalies de séquences responsables de maladie de Crigler-Najjar de type I ou de type II, tout en les resituant dans un contexte d’analyse de relations génotype-phénotype. Dans un deuxième temps, nous avons étudié plus particulièrement deux familles de malades ayant une présentation moléculaire particulière (premier cas d’isodisomie uniparentale paternelle du chromosome 2, caractérisation d'une large délétion dans le gène UGT1A1), soulignant ainsi l’importance de l’enquête familiale dans cette pathologie. Dans une dernière partie, nous avons caractérisé sur le plan moléculaire un effet fondateur pour la mutation c. 1070A>G dans la population tunisienne au sein de laquelle la maladie de Crigler-Najjar est particulièrement fréquente
Crigler-Najjar syndrome is a rare hepatic disorder due to partial or total deficiency of enzymatic activity of UGT1A1 involved in bilirubin conjugation. The disease manifests itself during the first hours of life by intense and persistent unconjugated hyperbilirubinaemia. Affected children are at high risk to develop brain non-reversible damages (kernicterus) due to bilirubin encephalopathy. Since 1952 and the description of this syndrome by Crigler and Najjar, molecular studies allowed to identify the gene. UGT1A1 gene is located on the terminal part of the chromosome 2 and is composed of 5 exons. Crigler-Najjar syndrome can take two forms: type I with complete and non-inducible enzymatic deficiency and type II with non-complete and inducible enzymatic deficiency. In this work, we have described new mutations responsible for Crigler-Najjar syndrome type I or II and we have analysed them in terms of phenotype-genotype correlations. Secondly we have studied two families with non-canonical presentation (first description of paternal isodisomy for chromosome 2, molecular characterisation of a large deletion in UGT1A1 gene), highlighting the importance of familial investigations in this syndrome. In the last part, we have molecularly characterised a founder effect for the mutation c. 1070A>G in the Tunisian population, in whom Crigler-Najjar syndrome is particularly frequent

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Guimier, Anne. "Identification des bases moléculaires et étude physiopathologique de maladies cardiaques rares en pédiatrie". Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2016. http://www.theses.fr/2016USPCB241.

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Resumen

Les maladies rares sont définies en Europe par une prévalence inférieure à 1/2 000 cas et représentent plus de 7000 entités différentes dont 80% sont d’origine génétique. La majorité est de début pédiatrique. J’ai réalisé l’étude de cas familiaux rares avec récurrence dans la fratrie de cardiopathies congénitales avec hétérotaxie (défaut de latéralité gauche/droite) d’une part, et de mort subite cardiaque inexpliquée chez le nourrisson ou en période néonatale d’autre part. La stratégie d’identification de gène par séquençage de l’exome au sein de ces familles dans l’hypothèse d’une transmission autosomique récessive a permis d’identifier trois gènes et d’en étudier deux sur le plan fonctionnel dans différents modèles : 1) Perte de fonction de MMP21 et malformations cardiaques congénitales par anomalie de latéralité embryonnaire. MMP21 code pour une métallopeptidase matricielle dont nous démontrons le rôle très spécifique au niveau du nœud embryonnaire sur un modèle poisson zèbre et souris. Ceci ouvre de nouvelles perspectives dans la compréhension des mécanismes moléculaires qui sous-tendent la mise en place de l’asymétrie gauche/droite chez la plupart des vertébrés. De manière intéressante, alors que tous les mammifères ont le cœur latéralisé à gauche, tous n’ont pas un gène MMP21 codant. Il existe donc plusieurs voies de signalisation de l’asymétrie gauche/droite chez les vertébrés. 2) Mutations hypomorphes de PPA2 et mort subite cardiaque chez le nourrisson. PPA2 code pour une pyrophosphatase mitochondriale et les données chez la levure ont montré que la fonction de cette enzyme était essentielle au fonctionnement mitochondrial. Nous décrivons une nouvelle présentation clinique de maladie mitochondriale responsable de décès par arrêt cardiaque inattendu chez le nourrisson. 3) Perte de fonction de PLCD3 et cardiomyopathie foudroyante par apoptose et nécrose diffuse des cardiomyocytes en période néonatale. Ce résultat nécessite encore d’être confirmé par l’identification d’autres cas mais la fonction de la protéine et des données chez la souris sont des arguments majeurs en faveur de la causalité du gène. Au total, ces travaux sont déterminants à la fois sur le plan clinique dans le cadre du conseil génétique pour les familles concernées et sur le plan fondamental en éclairant les mécanismes biologiques de mise en place de l’axe gauche-droit au cours du développement embryonnaire avec MMP21, sur le rôle essentiel de PPA2 dans la mitochondrie et sur celui de PLCD3 dans la survie des cardiomyocytes en postnatal
Rare diseases are defined in Europe by a prevalence of less than 1/2,000 individuals and represent more than 7,000 different diseases of which 80% are genetic. Most have a paediatric onset. My project involved the study of rare cardiac disorders in familial cases with recurrence in siblings, focusing on congenital heart disease in the context of heterotaxia (laterality defects) and sudden unexpected death due to cardiac arrest in infancy and the neonatal period. Whole exome sequencing was used as a tool for disease gene discovery in these families with the hypothesis of autosomal recessive inheritance. This strategy led to the identification of 3 novel disease genes. I performed functional validation for two of these genes in different models, confirming their involvement in each disease. 1) Loss of function of MMP21 and cardiac malformations due to left-right patterning defects during embryonic development. MMP21 encodes a metallopeptidase for which I demonstrated a highly specialized role in the generation of left-right asymmetry at the node using zebrafish. This gives new insight into the molecular mechanisms at the origin of left-right asymmetry in vertebrates. Interestingly, all mammals have a left-sided heart, but some species have lost the Mmp21 gene, indicating that there are different pathways leading to left-right determination in vertebrates. 2) Hypomorphic mutations in PPA2 cause sudden cardiac arrest in infants. PPA2 is a nuclear gene encoding the mitochondrial pyrophosphatase and using a yeast model we showed that this enzyme is essential for the mitochondrial energy transducing system and biogenesis. I described a novel clinical spectrum for a mitochondrial disease responsible for unexpected cardiac arrest in infancy. 3) PLCD3 loss of function and fatal cardiomyopathy by cardiomyocyte apoptosis and necrosis in neonates. Exome sequencing in one familial case with 2 siblings presenting fatal cardiomyopathy led to the identification of compound heterozygous mutations in PLCD3, a gene previously implicated in a similar pathology in a mouse model. Identification of further cases with mutations in this gene will be needed in order to confirm the role of PLCD3 in the disease. In total, these studies are crucial from a clinical point of view for the genetic counseling of the affected families and they contribute to the elucidation of biological mechanisms of embryonic development and left-right determination (MMP21), mitochondrial function (PPA2) and post-natal cardiomyocyte survival (PLCD3)

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Bermejo, Das Neves Carlos. "Probabilistic semantic network approach for the study of genotype-phenotype relations in the context of human genetic diseases". Electronic Thesis or Diss., Strasbourg, 2020. http://www.theses.fr/2020STRAJ093.

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Resumen

Cette thèse porte sur le développement d'une méthode pour modéliser des systèmes complexes en utilisant des graphes de connaissances et des algorithmes de raisonnement automatisés. La méthode de modélisation a été appliquée aux maladies rares pour prédire leurs causes, depuis les niveaux génétique, cellulaire et physiologique jusqu'au niveau de l'organisme entier. Pour la création du graphe de connaissances, deux ontologies, GO et HPO, ont été utilisées. Étant donné qu'il n'existait pas de bases de données avec des relations entre ces ontologies, une méthode d'apprentissage automatique a été développée pour inférer des relations et appliquée aux ontologies GO et HPO. La thèse est complétée par une méthode d'apprentissage automatique pour inférer des effets délétères après une variation génétique appelée INDEL. Dans l'ensemble, le travail d'intelligence artificielle présenté dans cette thèse de doctorat aide les chercheurs à comprendre ce qui se passe dans le corps humain à différents niveaux d'abstraction, depuis l'apparition d'une variation génétique jusqu'au développement d'une maladie rare
This thesis is about the development of a method for modeling complex systems using knowledge graphs and automated reasoning algorithms. The modeling method was applied to rare diseases to predict their causes from the genetic to the cellular, physiological, and whole organism levels. For the creation of the knowledge graph, two ontologies, GO and HPO, were used. Since there were no databases with relationships between these ontologies, a machine learning method was developed to infer relationships and applied to both GO and HPO ontologies. The thesis is completed by a machine learning method to infer deleterious effects after a genetic variation called INDEL. Altogether, the artificial intelligence work presented in this doctoral thesis assists rare disease researchers in understanding what happens in the human body at various levels of abstraction, from the occurrence of a genetic variation to the development of a rare disease

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Hebrard, Maxime. "Conception et développement d’un système d’aide au diagnostic clinique et génétique des rétinopathies pigmentaires". Thesis, Montpellier 1, 2012. http://www.theses.fr/2012MON13519/document.

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Le diagnostic des rétinopathies pigmentaires pose différents problèmes, au niveau clinique comme au niveau moléculaire. En premier lieu, il s'agit de maladies rares, la faible prévalence de chaque pathologie à l'échelle de la population mondiale rend difficile leur étude. En second lieu, la caractérisation phénotypique de ces maladies est délicate car les symptômes qui en découlent s'avèrent très similaires. De manière liée, l'œil et le processus de la vision s'avèrent complexes et impliquent les produits d'expression de nombreux gènes. Ainsi, bien que les rétinopathies soient majoritairement monogénique et respectent le modèle d'hérédité mendélienne, les causes génétiques des maladies sont variées. Sur la base de ce double constat, nous proposons deux approches méthodologiques complémentaires menant à une meilleure compréhension de ce groupe de pathologies. Une première approche a pour finalité l'acquisition du jeu exhaustif des gènes impliqués. Les travaux portent sur l'exploitation des puces de génotypage. Nous effectuons une étude de liaison génétique entre les variations ponctuelles et les pathologies. Une seconde approche porte sur la représentation des connaissances associées aux phénotypes cliniques. Un composant ontologique est construit afin d'expliciter les savoirs nécessaires au diagnostic. Les données collectées sur le long terme par les experts sont étiquetées au travers de termes organisés au sein d'un thésaurus dédié. Les profils cliniques des patients et des maladies sont manipulés sous forme de collections de caractéristiques et comparés au moyen d'une mesure de similarité adaptée. L'objectif est alors de proposer un système d'aide au diagnostic
Diagnosis of retinitis pigmentosa could be difficult regarding both to clinics or molecular issues. Firstly, there are rare diseases, so the prevalence of each pathology in the world population is very low. Secondly, the symptoms of diseases are very similar, so their phenotypic characterization is hard. Moreover, the eye and the visual process are complex and numerous genes' products are implicated. Although retinopathies are mainly monogenic and mendelian inherited diseases, the polymorphisms involved in these diseases are very diverse.These both observations lead us to develop two complementary methodological approaches in a view to better understand the retinopathies.The first approach aims to identify all the genes involved in the diseases using genotyping chips. For this purpose, we studied genetic linkage between single nucleotide variations and pathologies. The second approach leads to the representation of clinical knowledge. An ontological compound was built to make explicit the knowledge involved in the process of diagnosis. The data previously collected by experts were labeled by terms that were organized in a specific thesaurus. The clinic profiles of the patients and diseases were handled as features collections and were compared by similarity calculations. The goal of this work is to build a knowledge-based system for diagnosis

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Désir, Julie. "Etude génétique de maladies rares chez des patients issus de mariages consanguins". Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2009. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/210351.

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Resumen

La découverte du défaut moléculaire en cause dans les maladies rares est une étape importante en vue d'un traitement spécifique ainsi que d'un meilleur diagnostic, ce qui permet de réduire le délai diagnostique, de mieux connaître l'histoire naturelle de la maladie, et ainsi d'améliorer les traitements symptomatiques et la prévention secondaire. Les gènes de plus de 1500 maladies rares monogéniques restent à découvrir. Beaucoup de maladies rares qui frappent les enfants de parents en bonne santé correspondent à des maladies génétiques récessives autosomiques. Certaines paraissent extrêmement rares mais, une fois le gène identifié dans une famille princeps, beaucoup d'autres cas s'avèrent dus à des défauts du même gène. Les patients que nous étudions sont issus de familles consanguines comptant souvent de nombreux sujets atteints. Une seule famille de ce type peut permettre l'identification du gène par cartographie d'homozygotie et clonage positionnel.

Nous avons recruté dans ce travail des cas familiaux ou sporadiques de six maladies autosomiques récessives rares de gène inconnu.

La stratégie de cartographie par homozygotie nous a permis de mettre en évidence de nouveaux loci morbides dans quatre de ces maladies (épilepsie myoclonique progressive EPM3 ;syndrome marfanoïde avec microsphérophakie ;atrophie optique isolée ;et syndrome de microcéphalie et diabète précoce) ou de réduire la taille de loci déjà connus (microcéphalies primaires MCPH2 et MCPH4 ;et syndrome de Harboyan CDPD1). Nous avons pu caractériser de nouvelles mutations dans les gènes déjà connus ASPM (microcéphalie primaire MCPH5) et SLC4A11 (syndrome de Harboyan) et corréler celles-ci aux données cliniques. Enfin nous avons identifié les gènes KCTD7 et LTBP2 comme responsables respectivement des maladies EPM3 et syndrome marfanoïde avec microsphérophakie, en y découvrant des mutations chez les malades.

Doctorat en Sciences médicales
info:eu-repo/semantics/nonPublished

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Lamontagne, Maxime. "Approches en génomique et bio-informatique afin de comprendre les bases moléculaires de la maladie pulmonaire obstructive chronique". Doctoral thesis, Université Laval, 2017. http://hdl.handle.net/20.500.11794/35445.

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Resumen

La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) est une maladie complexe caractérisée par une obstruction non complètement réversible des voies aériennes. Actuellement, aucun remède n’existe pour soigner cette maladie qui deviendra la 3e cause de mortalité d’ici 2030. Bien que des progrès importants furent réalisés dans les dernières décennies, la pathogenèse de la maladie demeure largement mal comprise. Cette thèse a pour objectif général l’étude des composantes génétiques de la MPOC, plus précisément 1) l’identification de gènes impliqués dans le développement de l’obstruction respiratoire, 2) l’identification d’eQTL pulmonaires dans le complexe majeur d’histocompatibilité et de leurs liens avec certains phénotypes pulmonaires, 3) l’identification de nouveaux gènes de susceptibilité au développement de la MPOC et 4) la caractérisation des variations génétiques du gène SERPINA1 dans la population canadienne et l’évaluation du séquençage de l’ADN comme nouveau test diagnostique pour détecter le déficit en alpha-1 antitrypsine. Dans une première étude, nous avons identifié des gènes (CST3, CD22) et des voies biologiques (métabolisme des xénobiotiques, apoptose, balance protéase-antiprotéase et balance oxydant-antioxydant) impliqués dans le développement de l’obstruction respiratoire. Pour ce faire, nous avons combiné les génotypes, les valeurs d’expression et les caractéristiques cliniques de 1,111 sujets. En combinant ces trois types de données, nous avons trouvé des variations génétiques influençant l’expression de gènes qui sont impliqués dans la perte de fonctions respiratoires. Ce projet a permis d’identifier des mécanismes précis impliqués dans le développement de l’obstruction respiratoire. Par la suite, nous avons étudié une région clé du génome humain pour le système immunitaire, soit le complexe majeur d’histocompatibilité (MHC). Des études antérieures ont associé des variations génétiques présentes dans ce locus à plusieurs phénotypes pulmonaires (asthme, cancer du poumon, fibrose kystique, maladie pulmonaire interstitielle, MPOC). Les résultats obtenus nous ont permis d’identifier des gènes d’intérêts pour l’asthme (AGPAT1, CDSN), le cancer du poumon (BTN3A2, ZFP57), les fonctions respiratoires (MICB) et la maladie pulmonaire interstitielle (AGPAT1). Les résultats de cette étude ont permis de mieux comprendre et d’interpréter les résultats obtenus précédemment. Nous avons également participé à la plus grande étude pangénomique (GWAS) sur la MPOC. Cette étude, réalisée par l’International COPD Genetics Consortium (ICGC), ai dentifié 22 régions chromosomiques impliquées dans le développement de la MPOC. Pour ce projet, les génotypes de 63,192 sujets (47,936 cas et 15,256 témoins) provenant de 26 cohortes différentes ont été combinés dans une méta-analyse. Par la suite, les résultats ont été répliqués dans 9,498 cas et 9,748 témoins supplémentaires provenant de la UK Biobank. Parmi les 22 loci identifiés, 15 ont été précédemment associés avec les fonctions respiratoires et quatre n’avaient jamais été observés (EEFSEC, DSP, MTCL1, et SFTPD). Cette étude a permis de mieux comprendre l’architecture génétique de la maladie et de confirmer le lien existant entre les gènes associés aux fonctions respiratoires et la MPOC. Finalement, nous avons caractérisé les variations génétiques du gène SERPINA1 dans la population canadienne et testé le séquençage de l’ADN comme outil potentiel de diagnostic du déficit en alpha-1 antitrypsine. Pour ce faire, tous les exons codants du gène ont été séquencés dans 400 individus du projet pancanadien CanCOLD (Canadian Cohort of Obstructive Lung Disease). Nous avons identifié 19 variations génétiques dans le gène, dont 15 mutations faux sens et une nouvelle mutation. Une fois l’extraction d’ADN complété, le séquençage s’est effectuéet a permis de déterminer de façon définitive la nature de l’anomalie génétique sous-jacente. Ce projet a démontré que cette technique permettrait d'accélérer le diagnostic et de diminuer les coûts pour ainsi faciliter la prise en charge et le traitement des patients souffrant d’un déficit en alpha-1 antitrypsine. Les résultats obtenus au cours de ce doctorat permettent de mieux comprendre les gènes et les voies biologiques impliqués dans le développement de la MPOC.
Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a complex disease characterized by airflow obstruction that is not fully reversible. Currently, no treatment existsto reverse COPD, which is predicted to be the third leading cause of mortality in the world by the year 2030. Important discoveries were made in the last decade, but the pathophysiology of the disease remains largely unknown. The aim of this thesis is to study the genetic component of COPD and more specifically 1) identify genes involved in the development of airflow obstruction, 2) identify lung eQTL in the major histocompatibility complex and find causal genes for lung function and respiratory diseases in this region, 3) find new susceptibility loci for COPD, and 4) evaluate the feasibility and effectiveness of DNA sequencing of the SERPINA1 gene as a single test to diagnose alpha-1 antitrypsin deficiency (AATD) and test the frequencies of AATD alleles in a Canadian COPD population. In the first study, we identified genes (CST3 and CD22) and signalling pathways (xenobiotic metabolism, apoptosis, protease–antiprotease and oxidant–antioxidant balance) involved in the development of airflow obstruction. We combined lung gene expression, whole genotyping data and clinical information’s from 1,111 subjects to identify potential causal genesand pathways. This study has identified underlying mechanisms implicated in the development of airflow obstruction. In the second study, westudied a critical genomic region for the immune system, the major histocompatibility complex (MHC). Previous studies have associated single nucleotide polymorphisms (SNPs) located inside this locus with lung diseases and phenotypes (asthma, cystic fibrosis, idiopathic interstitial pneumonia, lung cancer and lung function). We have identified new susceptibility genes for lung cancer (BTN3A2 and ZFP57), asthma (AGPAT1 and CDSN), lung function (MICB) and idiopathic interstitial pneumonia (AGPAT1). Results from this study provide important biological insights about previously associated SNPsin the MHC. We were also involved in the largest genome-wide association study (GWAS) on COPD. This GWAS was performed by the International COPD Genetics Consortium (ICGC) and identified 22 loci associated at genome-wide significance. Genotypes of 63,192 subjects (15,256 cases and 47,936 controls) from 26 studies were used in the meta-analysis. Results were further replicated in 9,498 cases and 9,748 controls from the UK Biobank. Among the 22 associated loci, 9 were previously associated with COPD, 15 with lung function and 4 (EEFSEC, DSP, MTCL1and SFTPD) werenovel loci. Our findings highlight new loci associated with COPD and demonstrate the genetic overlap between lung function and COPD. Finally, the frequencies of deficient SERPINA1 alleles were evaluated in Canadian patients with COPD and DNA sequencing was evaluated as a single test strategy to detect AATD. DNA sequencing of the coding regions of SERPINA1 was performed in 400 individuals from the CanCOLD study (Canadian Cohort of Obstructive Lung Disease). Nineteen genetic variants were identified, including 15 missense mutations and one new mutation. DNA sequencing of SERPINA1 revealed the true genetic nature of AATD and was demonstrated has an effective, fast, and inexpensive single test strategy to detect AATD. Studies presented in this thesis have identified genes and pathways involved in the development of COPD, which are new targetsfor future studies.

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Pontais, Isabelle. "Réponses moléculaires à Erwinia amylovora de deux génotypes de pommier sensible et résistant au feu bactérien". Angers, 2006. http://www.theses.fr/2006ANGE0002.

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Erwinia amylovora est l’agent du feu bactérien des Maloïdées. Le but de cette thèse a été de progresser dans la compréhension des bases moléculaires conduisant à la sensibilité ou à la résistance des plantes hôtes. Un travail préalable ayant montré que certains gènes de la voie des phénylpropanoïdes sont réprimés par la bactérie, particulièrement dans un génotype sensible, cette voie a tout d’abord été explorée. Une étude in vitro a montré que deux composés phénoliques du pommier (catéchine et phlorétine), ont un pouvoir bactéricide vis-à-vis d’E. Amylovora et sont capables, à plus faible concentration, de réprimer les gènes hrp, indispensables à la pathogénicité de la bactérie. Le dosage par HPLC des composés phénoliques de deux génotypes de pommier, l’un sensible, l’autre résistant au feu bactérien, confrontés à E. Amylovora a également été réalisé. Les résultats montrent que les dihydrochalcones (DHC, incluant la phlorétine) constituent une famille de composés majoritaires dans les organes étudiés (feuilles). Tous les produits DHC présents en forte quantité chez le génotype sensible sont réprimés au cours de l’interaction avec E. Amylovora, ce qui n’est pas le cas dans le génotype résistant. Ces composés pourraient donc avoir un rôle dans la résistance. Une approche globale par puce à ADN enrichie en gènes de défense a également été entreprise (768 gènes au total). Elle montre que, dans le génotype résistant, la voie de l’acide salicylique est induite précocement par la bactérie, alors que celle de l’acide jasmonique est réprimée dans le génotype sensible. L’expression de certains gènes a été validée par PCR quantitative. L’étude de l’implication des effecteurs bactériens dans les inductions ou répressions observées montre que ce sont les effecteurs DspA/E et HrpN qui ont un rôle prédominant. Ils fonctionnent souvent en association
Erwinia amylovora is the causal agent of fire blight, a disease that affects Maloideae including apple trees. The aim of this work was to improve the understanding of molecular mechanisms leading to disease susceptibility or resistance. In a first part the phenylpropanoid pathway was investigated. It has been indeed previously shown that some genes of this pathway are repressed by the bacteria, particularly in a susceptible genotype. In the present work, an in vitro analysis showed that two phenolics of apple (catechin and phloretin) have bactericidal effect against E. Amylovora and are able at lower concentrations to repress the expression of hrp genes, which are essential for the pathogenicity of the bacteria. The quantification by HPLC of phenolic compounds in a susceptible and a resistant apple genotypes during the interaction with E. Amylovora was performed. Results show that dihydrochalcones (DHC including phloretin) are the major phenolics in the organs studied (leaves). Every main DHC product of the susceptible genotype is repressed during the interaction with E. Amylovora, which is not the case in the resistant one. These compounds could then play a role in the resistance of apple to E. Amylovora. In a second part of this work, a global approach was undertaken by microarrays with a chip enriched in defense genes (768 genes on the whole). Results show that the salicylic acid pathway is early induced by the bacteria in the resistant genotype, whereas the jasmonic pathway is repressed in the susceptible one. Expressions of some genes were validated through quantitative PCR. Analysis of the involvement of Hrp effectors in the observed inductions or repressions demonstrates that DspA/E and HrpN have a leading role and often work in combination

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Venisse, Jean-Stéphane. "Réponses moléculaires du pommier et du poirier en interactions compatibles et incompatibles avec Erwinia amylorova, agent du fzu bactérien des maloideae". Rennes 1, 2001. http://www.theses.fr/2001REN10042.

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Erwynia amylorova est l'agent du feu bactérien, maladie du pommier et du poirier. Les déterminants du pouvoir pathogène de cette bactérie sont identifiés (hrp-dsp cluster, capsule, sidérophore) mais les mécanismes moléculaires conduisant à la maladie ou à la résistance ne sont toujours pas connus. Pour tenter de les élucider, nous avons entrepris de comparer les réponses de deux génotypes de pommier (connus pour leurs sensibilités contrastées au feu bactérien) confrontés à E. Amylorova, des mutants du pouvoir pathogène de cette bactérie et le 1pathogène incompatible pseudomonas syringae pv. Tabaci. Deux stratégies ont été utilisées : 1) l'analyse biochimique et moléculaire de différentes défenses candidates et 2) l'analyse de l'expression différentielle de gènes par cDNA-AFLP. Les résultats mettent en évidence trois sortes dé réponses : 1) des mécanismes sont élicités dans les deux génotypes par E. Amylorova et P. S. Pv tabaci, selon des cinétiques similaires (choc oxydant, protéines PR).

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Dauphin, Gwenaëlle. "Développement d'outils sérologiques et moléculaires pour le diagnostic et l'étude de la prévalence de la maladie de Borna en France". Lyon 1, 2003. http://www.theses.fr/2003LYO1T065.

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La 4e de couverture indique : "La maladie de Borna, décrite depuis 200 ans en Allemagne, est une méningo-encéphalomyélite affectant principalement les chevaux et moutons. L'agent étiologique (le "Borna Disease Virus" ou BDV) a été récemment caractérisé et classé dans la nouvelle famille des Bornaviridae de l'ordre des Mononegavirales. Sa répartition géographique et son spectre d'hôte s'avèrent plus larges que rapporté jusqu'alors. L'aspect zoonotique de la maladie reste controversé, principalement en raison du manque de fiabilité des techniques diagnostiques. Ce travail avait pour but la mise au point d'outils diagnostiques, à la fois moléculaire (RT-PCR nichée) et sérologique (ELISA, Western blot, IFI). L'outil moléculaire, appliqué à 206 prélèvements d'animaux présentant majoritairement des troubles nerveux, a permis de détecter de l'ARN viral dans des encéphales de bovin (1/31), renard (6/61) et cheval (3/87), ainsi que dans 16/35 prélèvements sanguins de chevaux. Ce résultat constitue à la fois la première mise en évidence de génome du BDV en France et sa première détection chez le renard. Par ailleurs, le développement des outils sérologiques était basé sur la production -à la fois en systèmes eucaryote et procaryote- de deux protéines recombinantes p24 et p40, antigènes les plus immunogènes du BDV. L'ELISA anti-p24 a permis d'estimer le taux de séroprévalence à 30% (35/119) chez des chevaux présentant des troubles neurologiques et à 9% (15/155) chez des chevaux cliniquement sains. Enfin, les premiers cas de maladie de Borna rapportés en France sont décrits. Ce travail a donc permis de montrer que le BDV circule en France et que son importance doit être prise en compte par la filière équine. Le réseau de maladies neurologiques, récemment mis en place au sein du RESPE (Réseau d'Epidémiosurveillance des Pathologies Equines) pourrait permettre de récolter des informations utiles sur l'incidence des principales maladies neurologiques infectieuses. "

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Morkmued, Supawich. "Approches cliniques, précliniques et translationnelles des anomalies bucco-dentaires associées aux maladies rares". Thesis, Strasbourg, 2017. http://www.theses.fr/2017STRAJ040.

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Les anomalies bucco-dentaires et crânio-faciales sont des manifestations phénotypiques des maladies rares. Ce doctorat combine les approches cliniques, précliniques et translationnelles en particulier par l’étude des modèles murins génétiquement modifiés reproduisant les maladies rares étudiées. Ce doctorat vise ainsi à identifier des gènes impliqués dans la morphogenèse et la signalisation inter-cellulaire en s’intéressant aux facteurs environnementaux et génétiques. Une étude détaille les effets d’un facteur d’environnement l’acide rétinoïque en excès sur du développement dentaire et la formation de l’émail. Les anomalies dentaires et de la formation de l'émail sont analysées dans des modèles murins, de maladies rares génétiques, inactivés pour Ltbp3 et Smoc2. Ces résultats permettent une meilleure compréhension du développement dentaire et crânio-facial, pourraient déboucher sur la mise au point et l’amélioration de traitements appropriés et de stratégies thérapeutiques applicables à la prise en charge de patients atteins de maladies rares. L’approche via les modèles murins des maladies rares est tout à fait pertinente pour suivre la régénération osseuse et les pathologies associées
The goal of this thesis is to investigate genetic and environmental factors, both initiating and influencing signaling centers that regulate tooth development and thus producing associated defects. Essentially, my research program utilizes patient-based rare disease phenotypes to create novel mouse models. This study also involved investigating the developmental effects of excess retinoic acid on enamel formation to gain understanding of the mechanisms by which environmental factors can alter enamel development. Other studies investigated enamel and dental anomalies in Ltbp3 and Smoc2 mutant mice. These results advance our understanding of tooth development, and may translate towards optimizing clinical diagnosis, and improving treatment strategies for several human rare diseases. An improved understanding of rare disease models and our testing of clinically relevant approaches using rodent models is a feasible approach to address bone degeneration problems

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Nicolas, Elsa. "Identification du gène responsable du syndrome CAMOS, une forme autosomique récessive d'ataxie cérébelleuse congénitale non progressive". Aix-Marseille 2, 2007. http://www.theses.fr/2007AIX20707.

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CAMOS (Cerebellar Ataxia with Mental retardation, Optic atrophy and Skin abnormalities) est une ataxie cérébelleuse non-progressive à transmission autosomique récessive associée à un retard mental, une atrophie optique et des anomalies ultrastructurales de la peau. Une étude de liaison génétique réalisée sur une famille libanaise consanguine a permis de localiser le gène causatif en 15q24-q26. Par une approche de gènes candidats, nous avons identifié une mutation faux-sens c. 3136G>A (p. Gly1046Arg) dans ZNF592, gène codant une protéine à doigt de zinc. L'étude transcriptionnelle a exclu la présence d'anomalies d'épissage. Des analyses d'expression ont montré que ZNF592 a une expression ubiquitaire avec une forte expression dans le muscle. La localisation de la mutation dans un domaine C2H2 fonctionnel, l'analyse in silico prédisant le remplacement de deux domaines C2H2 par un domaine FYVE et la création d'un pont d'hydrogène dans le domaine muté sont en forte faveur de l'effet pathogénique de la mutation. L'identification de ZNF592 aidera à la compréhension de la physiopathologie de cette maladie.

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Lamontagne, Maxime. "Marqueurs génétiques influençant l'expression des gènes dans les poumons et susceptibilité à la maladie pulmonaire obstructive chronique". Thesis, Université Laval, 2013. http://www.theses.ulaval.ca/2013/29782/29782.pdf.

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La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) se caractérise par une obstruction non complètement réversible des voies aériennes. De récentes études de criblage génomique par association ont identifié quatre régions chromosomiques associées à la MPOC. Par contre, les mécanismes moléculaires responsables de ces associations génétiques demeurent inconnus. Dans le cadre de cette étude, nous avons obtenu les profils d'expression des gènes de tissus pulmonaires non-tumoraux et les génotypes de 1,2 million de variations génétiques pour ces mêmes patients. Les analyses furent effectuées sur 1111 sujets provenant de trois cohortes. Des marqueurs génétiques influençant l'expression des gènes dans les poumons, c.-à-d. « expression Quantitative Trait Loci » (eQTLs) pulmonaires, furent identifiés dans les régions chromosomiques d'intérêts. Les résultats de ce mémoire démontrent que HHIP serait le gène causal dans la région 4q31, alors que les évidences pointent vers les gènes FAM13A et EGLN2 pour les régions 4q22 et 19q13, respectivement.
Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is characterized by airflow obstruction that is not fully reversible. Recent genome-wide association studies have identified four susceptibility loci robustly associated with COPD. However, the genetic mechanisms mediating the risk within these loci remain to be found. In this study, genome-wide gene expression profiles of non-tumor lung specimens and blood-DNA from the same patients were genotyped for 1,2 million SNPs. The analyses were performed on 1111 subjects from three cohorts. Genetics variations influencing gene expression levels in lung samples, i.e. lung expression quantitative trait loci (eQTLs), were identified in the COPD susceptibility regions (4q22, 4q31, 19q13). The results of this thesis demonstrated that HHIP is the most likely causal gene at 4q31, while the evidences supported the contribution of the FAM13A and EGLN2 genes at 4q22 and 19q13, respectively.

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Chebil, Sandrine. "Génétique moléculaire des beta thalassémies en Tunisie Centrale". Bordeaux 2, 1996. http://www.theses.fr/1996BOR2P021.

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Toquin, Didier. "Contribution à l’étude de la variabilité moléculaire et antigénique de la glycoprotéine d’attachement des métapneumovirus aviaires". Rennes, Agrocampus Ouest, 2009. http://www.theses.fr/2009NSARB193.

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La pneumovirose aviaire est une maladie respiratoire mondiale qui touche de nombreuses espèces d’oiseaux et plus particulièrement la dinde, le poulet et le canard. Elle est provoquée par des virus appartenant au genre Metapneumovirus (notés AMPV), dans la famille des Paramyxoviridae. Les AMPV ont été isolés en 1985 et un métapneumovirus humain (HMPV) en 2001. Les AMPV présentent une variabilité antigénique et le séquençage du gène G chez les deux souches virales ici décrivent la caractérisation antigénique et le séquençage du gène G chez les deux souches virales n’appartenant à aucun des sous-groupes antéieurement identifiés : les caractéristiques mises en évidence justifiaient la créatin d’un nouveau sous-groupe noté D. Les mêmes stratégies de séquençage ont également été appliquées à différentes souches d’AMPV appartenant au sous-groupe C, récemment isolées soit chez la dinde aux Etats-Unis ou chez la cane en France
Avian metapeumoviruses (AMPV, genus Metapneumovirus, family Paramyxoviridae) induce respiratory disease worldwide in several avianspecies, especially turkey,chicken and duck. AMPV and a human metapneumovirus (HMPV) were first isolated in 1985 and 2001, respectively. AMPV vary in antigenicity and genetic sequence, especially in the gene encoding their attachment glycoprotein G, which supports the classification of AMPV intro subgroups. The present study first reports the antigenic characterization and G gene sequencing of two AMPV strains that did not fit the previously recognized subgroups. These viruses were proposed as the prototype of a novel subgroup, D. The sequencing strategy that had proved successful with AMPV-D> viruses was also implemented with several recently isolated subgroup C viruses, derived either from turkeys in the USA, or from ducks in France

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Fabbrizio, Eric. "Les molécules de la famille dystrophine : identifications et approches fonctionnelles". Montpellier 1, 1993. http://www.theses.fr/1993MON1T029.

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Taulan-Cadars, Magali. "Analyse du transcriptome rénal murin dans des conditions d'exposition aigue͏̈ et chronique à l'uranium". Montpellier 1, 2004. http://www.theses.fr/2004MON1T006.

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L'uranium est un metal naturellement present dans les sols, les roches et les eaux. L'utilisation de cet element dans l'industrie nucleaire (de l'extraction du compose uranifere jusqu'a son exploitation) et par les militaires (obus et plaques de blindages) augmente les risques de sa presence dans l'environnement. Les consequences d'une incorporation de l'uranium, par les organismes vivants et notamment par l'homme, est une preoccupation grandissante de notre societe. Apres une exposition unique a une forte quantite de ce metal, cas majoritairement rencontre par les travailleurs de l'industrie nucleaire, il a ete etabli que l'uranium induit des alterations renales pouvant aboutir a une insuffisance renale aigue. Cependant, peu de donnees sont disponibles quant aux alterations moleculaires consecutives a l'incorporation d'uranium. Dans le cadre d'une exposition chronique, risque auquel peut etre exposee la population generale, seules quelques etudes sur la fonction renale ont ete realisees a ce jour. Ces travaux concernent essentiellement l'analyse des parametres biologiques et des changements morphologiques du rein. Le principal objectif de ce travail etait d'evaluer les alterations moleculaires induites par l'uranium. Pour cela, nous avons utilise des approches classiques de toxicologie et mis en place une technique d'analyse globale : sage (serial analysis of gene expression). Apres contamination aigue, nous avons mis en evidence une alteration de la fonction renale et defini un catalogue des differents transcrits representatifs des evenements moleculaires consecutifs a l'incorporation de l'uranium. Plus de 14000 transcrits ont ete identifies, parmi lesquels 224 genes qui presentent une variation de l'expression genique. Ces derniers ont pu etre classes dans differentes categories de processus cellulaires comme l'inflammation, le stress oxydant, les transports cellulaires, la transduction du signal, l'apoptose, le metabolisme et le catabolisme. Dans le cas d'une exposition chronique, nous avons realise une etude similaire. Les animaux, exposes quotidiennement a l'uranium via l'eau de boisson, presentent une augmentation de la quantite d'uranium dans les reins et une legere hausse de la creatinine sanguine. En plus de ces modifications qui ne traduisent pas une veritable alteration de la fonction renale, une variation au niveau moleculaire a egalement ete observee avec une modification de l'expression pour plus de 200 genes. L'analyse de ces transcrits montre que l'ingestion chronique d'uranium altere de nombreux processus cellulaires comme la voie du stress oxydant, de la transduction du signal, du metabolisme, du catabolisme et des transporteurs cellulaires. L'ensemble de ces donnees nous a permis de valider l'utilisation de l'approche genomique sage dans le domaine de la toxicologie, en etablissant un profil d'expression genique des evenements relatifs a une intoxication a l'uranium. L'analyse des consequences moleculaires devrait permettre une meilleure comprehension de la physiopathologie renale, et de decouvrir des marqueurs precoces d'une contamination a l'uranium, des moyens plus efficaces de decorporation de cet actinide et de nouvelles cibles therapeutiques.

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Seedy, Ayman Salah Ahmed El. "Études moléculaire et cellulaire des mutations du gène CFTR : de la génétique à la fonctionnalité de la protéine". Poitiers, 2011. http://nuxeo.edel.univ-poitiers.fr/nuxeo/site/esupversions/1f04df89-c6ec-4a24-a424-49e80e1ea1a4.

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La mucoviscidose est la maladie génétique grave à transmission autosomique récessive la plus fréquente dans les populations d'origine européenne. Cette pathologie est due au dysfonctionnement de la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator), canal chlorure présent à la membrane apicale des cellules épithéliales. La gravité de la pathologie dépend de la ou des mutations du gène CFTR. L’objectif de nos travaux est de comprendre l’impact des mutations du gène CFTR afin d’établir un conseil génétique avisé. Pour cela, nous avons dans un premier temps déterminé quelles sont les mutations présentes sur l'exon 9 du gène. A cause de la présence de copies de cette région, nous avons établi de nouvelles conditions expérimentales pour étudier exclusivement le gène, et ainsi deux pseudomutations ont été détectées. Dans un second temps, nous avons étudié trois allèles complexes contenant des mutations fréquentes de CFTR (D443Y, G576A, R668C) et une mutation rare, G149R. In vitro nous avons mis en évidence l’effet délétère de G149R seule ou en complexe, et la diminution de la quantité de la protéine mature lorsque les autres allèles complexes sont présents. Dans la dernière partie de ce travail, nous avons mis en place au laboratoire les techniques d’étude de l’épissage. Pour cela, nous avons construit un minigène hybride qui nous permet de définir le rôle exact des substitutions nucléotidiques sur l'épissage alternatif. Les résultats obtenus à partir de ces trois études nous ont permis de mieux comprendre l'impact des mutations étudiées et ainsi d'émettre un diagnostic moléculaire documenté
Cystic fibrosis is a serious genetic disease autosomal recessive most frequent in populations of European origin. This pathology is due to dysfunction of the CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) chloride channel present in the apical membrane of epithelial cells. The severity of the disease depends on mutations in the CFTR gene. The objective of our work is to understand the impact of CFTR mutations in order to establish a genetic counseling notified. For this, we initially determined which mutations are present in exon 9 and its flanking regions of the gene. As this region is duplicated in the genome, we established new experimental conditions to study exclusively the gene, and thus two pseudomutations were detected. In the second step, we examined complexes containing three frequent CFTR mutations (D443Y, G576A, R668C) and a rare mutation, G149R. In vitro we have demonstrated the deleterious effect of G149R alone or in complex and the decrease the amount of the mature protein complex when other alleles are present. In the last part of this work, we developed the laboratory techniques for the study of splicing. For this, we constructed a minigene hybrid that allows us to define the exact role of nucleotide substitutions on splicing. The results obtained from these three studies allowed us to better understand the impact of the studied mutations and thus to make a molecular diagnosis documented

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Roy, Vincent. "Changements physiopathologiques et moléculaires lors de la dysfonction hépatique dans un modèle murin de la tyrosinémie héréditaire de type 1". Master's thesis, Université Laval, 2015. http://hdl.handle.net/20.500.11794/26284.

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La tyrosinémie héréditaire de type 1 (TH1) est un désordre autosomique récessif causé par la déficience en fumarylacétoacétate hydrolase (FAH), la dernière enzyme du sentier catabolique de la tyrosine. Cette maladie métabolique sévère est caractérisée principalement par des dysfonctions hépatiques et rénales, dues à l’accumulation de métabolites toxiques. Par ailleurs, les dommages créés au niveau du foie peuvent mener jusqu’au développement d’un carcinome hépatocellulaire (CHC). Le seul traitement disponible est un apport quotidien en NTBC combiné avec une diète restrictive faible en tyrosine et phénylalanine. Alors que ce traitement augmente l’espérance de vie des patients, le risque de développer un CHC demeure. Les objectifs généraux du travail sont de définir les variations physiopathologiques du phénotype de la TH1 ainsi que les mécanismes moléculaires impliqués dans la transformation cellulaire et la progression de la dysfonction hépatique dans un modèle murin. Des souris fah-/- ont été soumises à une interruption du NTBC afin d’étudier l’implication des voies de signalisation à différentes étapes de la maladie. Le retrait du NTBC induit une dégénérescence des conditions physiologiques générales. L’analyse histologique a dévoilé une distorsion de la morphologie du foie avec des lésions hépatocellulaires accompagnées d’inflammation et de nodules stéatosiques. Les résultats d’immunobuvardage ont démontré une modulation progressive et chronique des voies de signalisation en réponse au stress et liées à la survie et la prolifération cellulaire. À ce stade, aucun cancer n’a été diagnostiqué, mais une importante activation des voies de signalisation du réticulum endoplasmique a été démontrée durant la progression de la TH1. Cette modulation peut jouer un rôle central lors de la dégénération des cellules hépatiques en créant un microenvironnement propice à l’éventuelle croissance et invasion du CHC.
Hereditary tyrosinemia type 1 (HT1) is an autosomal recessive disorder caused by deficiency of fumarylacetoacetate hydrolase (FAH), the last enzyme of the tyrosine catabolic pathway. This severe metabolic disease is mainly caracterized by liver and kidney dysfuntion, due to the accumulation of toxic metabolites. Moreover, injuries inflicted on the liver could lead to the development of hepatocellular carcinoma (HCC). Actually, the only treatment is a daily intake of NTBC combined with a restrictive diet low in tyrosine and phenylalanine. While this treatment increases the life expectancy of patients, the risk of developing HCC remains. The general objectives of this work are to determine the pathophysiological changes of the HT1 phenotype and the molecular mechanisms involved in cell transformation and progression of liver dysfunction in a mouse model. fah-/- mice were subjected to NTBC withdrawal to investigate the signaling pathways involved in various stages of the disease. The interruption of NTBC induced a degeneration of general physiological conditions. Histological analysis revealed a distortion of the liver’s morphology with hepatocellular lesions, inflammation and steatotic nodules. Western blotting results have shown a chronic and progressive modulation of signaling pathways related to cell survival and proliferation in response to stress. At this point, no cancer has been diagnosed, but a significant activation of the endoplasmic reticulum signaling pathways has been demonstrated during the progression of TH1. This modulation may play a central role in the degeneration of liver cells by creating a microenvironment suitable for future HCC growth and invasion.

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Aubourg, Pauline. "Etude par clonage positionnel de deux maladies neuromusculaires rares : la myopathie liée à l'X avec excès d'autophagie (XMEA) et une fibrose congénitale des muscles extra-oculaires (CFEOM)". Aix-Marseille 2, 2004. http://www.theses.fr/2004AIX20667.

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L'objectif de cette thèse était de déterminer les gènes en cause dans deux maladies neuromusculaires rares : la Myopathie liée à l'X avec Excès d'Autophagie (XMEA) et la Fibrose Congénitale des Muscles Extra-Oculaires de type 3 (CFEOM3). XMEA est une maladie récessive liée au locus Xq28, qui se traduit chez les garçons par une faiblesse progressive des muscles proximaux. Pour identifier le gène, nous avons choisi une approche gène candidat, basée sur les anomalies observées sur les fibres musculaires. Aucun des 38 gènes analysés n'a permis de déterminer le gène critique. De plus, aucun réarrangement au niveau du cluster de gènes MAGEA n'a pu être identifié. Néanmoins, nous avons considérablement réduit le nombre de gènes candidats. Par ailleurs, nous avons mis en évidence un biais d'inactivation chez les femmes porteuses de la maladie, ce qui suggère une expression ubiquitaire du gène impliqué. CFEOM3 est une maladie autosomique dominante, caractérisée par une limitation des mouvements verticaux du regard et un ptosis. Elle appartient au groupe des maladies de dysinnervation des nerfs crâniens (CCDDs). Deux loci de CFEOM3 sont décrits sur le chromosome 16 et le chromosome 12 (mutations dans KIF21A). Ici, nous avons choisi de cloner les points de cassure d'une translocation équilibrée t(2 ;13), qui ségrège dans une famille sur trois générations, et avons défini un nouveau locus de CFEOM3 (FEOM4), en 13q12. 11. Un transcrit, dont l'intron contient des blocs de séquences conservées non codantes, est interrompu par ce point de cassure. Le rôle des ces deux séquences reste à déterminer. Cependant, la caractérisation d'un nouveau locus de CFEOM3 va permettre d'explorer des familles non liées aux autres loci connus. De plus, la précision de deux réarrangements chromosomiques associés à un syndrome de Moebius de type 1 en 13q12, définira si MBS1 et CFEOM3 sont alléliques ou non
The aim of this work was to determine the gene involved in two rare neuromuscular diseases : the X-linked myopathy with excessive autophagy (XMEA) and the congenital fibrosis of extraocular muscles type 3 (CFEOM3). XMEA is transmitted as an X-linked recessive trait and is characterised by a slow progressive weakness of proximal muscles, affecting males. It is located on Xq28 chromosome. Towards identifie the gene, we used a candidate gene approach based on structural changes observed in myofibers. None of the 38 genes studied allowed to determine the critical gene. As well, no rearrangement in the MAGEA genes cluster could be identified. However, we have considerably reduced the number of candidate genes. Additionally, a skewed X-inactivation pattern was detected and suggested that the gene involved in this condition could be ubiquitously expressed rather than having a muscle specific expression. CFEOM3 is an autosomal dominant inherited disease, characterised by a limitation of vertically gaze and ptosis. This condition belongs to the recently designed group of congenital cranial dysinnervation disorders (CCDDs). Two loci of CFEOM3 were known, on chromosome 16 and 12 (with KIF21A mutations). Here, we cloned the breakpoints of a balanced reciprocal translocation t(2;13) in a three generations family, and defined a new CFEOM3 locus (FEOM4) on 13q12. 11. A transcript whose the intron contained several blocks of conserved non coding sequences was interrupted by this breakpoint. The functional importance of these sequences remains to be identified. Meanwhile, the characterisation of this novel CFEOM3 locus will allow to test the genetic segregation at this locus, in families previously shown to be unlinked to any of the known loci. Furthermore, the study of two chromosomal rearrangements, involved in two families of Moebius syndrome type 1 (MBS1) on 13q12 will define if MBS1 and CFEOM3 are allelic or not

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Lévesque, Marie-Hélène. "Expression des récepteurs stéroïdiens, des enzymes de la stréroïdogenèse et de biomarqueurs potentiels dans la prostate humaine normale et ses pathologies". Doctoral thesis, Université Laval, 2009. http://hdl.handle.net/20.500.11794/20957.

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L'HBP est une pathologie très fréquemment associée au vieillissement pouvant être source de complications importantes nécessitant des traitements médicaux ou chirurgicaux. Pour sa part, le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué et la seconde cause de décès reliés au cancer chez l'homme. Au total , près de 75% des hommes développeront une hyperplasie bénigne entre l'âge de 55 ans et 90 ans, alors que 12% des hommes, soit un homme sur huit, développeront un cancer de la prostate. Puisque nous vivons dans une société vieillissante, le nombre d'hommes atteints de ces pathologies ne fera qu'augmenter sans cesse. C'est alimenté par la présence locale d'androgènes que le cancer de la prostate se développe insidieusement. Le dépistage des hommes au stade précoce de la maladie est essentiel à la survie des patients puisqu'elle se traite· alors efficacement. Nous avons donc évalué par immunocytochimie la pertinence des protéines AR, ERß, Cdc47 et AlbZIP comme marqueurs de maladies prostatiques. Ces travaux ont démontré qu'AlbZIP et Cdc47 pourraient être utilisés comme marqueurs diagnostiques et pronostiques de maladies prostatiques. AR joue un rôle prédominant dans la transcription des gènes impliqués dans la croissance et la prolifération des cellules prostatiques normales et cancéreuses. Bien que nous n'ayons observé aucune différence par immunocytochimie dans les niveaux d'expression de cette protéine au cours du processus de carcinogenèse, la quantification de l'ARNm de AR par hybridation in situ a bien démontré que ceux-ci étaient significativement plus élevés dans la prostate cancéreuse comparativement aux cellules prostatiques bénignes. De plus, nous avons démontré que la localisation intracellulaire combinée de la protéine AR dans le noyau et le cytoplasme pourrait potentiellement être marqueur d'un risque accru que le cancer s'étende à l'extérieur de la prostate. Enfin, pour mieux comprendre le métabolisme des androgènes dans les cellules épithéliales et stromales de la prostate humaine bénigne, nous avons quantifié par PÇ; R quantitatif en temps réel les transcrits de AR et d'enzymes de la stéroïdogenès.e impliquées dans le métabolisme des androgènes. Cette étude préliminaire tend à confirmer l'importance des deux types cellulaires dans la synthèse globale intracrine d'androgènes intraprostatiques.

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Gauthier, Marie-Krystel. "Génétique moléculaire de la maladie de Stargardt : étude des mutations du gène ABCA4 dans la population canadienne-française". Thesis, Université Laval, 2010. http://www.theses.ulaval.ca/2010/27579/27579.pdf.

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Colinot, Fanny. "Caractérisation par spectroscopie Infra-rouge Operando des espèces absorbées et réactionnelles en catalyse d'oxydation". Caen, 2010. http://www.theses.fr/2010CAEN2030.

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Dans un contexte de protection de l’environnement sont développés de nouveaux systèmes de combustion (LTC) qui permettront de diminuer à la fois la consommation de carburant et les émissions de CO2 et de NOx. Les basses températures de fonctionnement de ce type de moteur entrainent cependant de fortes concentrations de CO et d’hydrocarbures imbrulées dans les gaz d’échappement. La conception de catalyseurs d’oxydation plus actifs à basse température est donc nécessaire pour pallier les futures normes anti-pollution EURO 6. Ces travaux de recherches portent sur la caractérisation par spectroscopie infrarouge in situ et operando de différents catalyseurs, choisis pour leurs performances accrues en catalyse d’oxydation totale. L’étude IR operando est une technique pertinente permettant d’analyser, sous un flux représentatif des échappements post-combustion, les espèces réactionnelles adsorbées sur la surface du matériau catalytique et les performances de ce dernier simultanément. Les résultats de ces analyses ont permis de mettre en évidence des différences de fonctionnement entre les matériaux imprégnées de platine et ceux imprégnés de palladium. Tous les catalyseurs imprégnés de Pd ont présentés globalement des performances supérieures à ceux imprégnés de Pt. On observe en particulier l’innocuité des catalyseurs à base de palladium vis-à-vis de l’oxydation de NO en NO2. D’autre part, une meilleure dispersion du palladium permet de conserver l’activité catalytique tout en réduisant la quantité de métal. Le catalyseur Pd/ZrPrO2 a montré les performances les plus prometteuses et a fait l’objet d’une étude détaillée (stabilité, optimisation…)
Incoming new regulations concerning environmental protection require new combustion solutions. In this context Low Temperature Combustion (LTC) systems are developed. These allow a reduction consummation of fuel and, at the same time, a reduction of CO2 and NOx emissions. However, the oxidation catalysis will be affected by these rather low working temperatures and will lead to high levels of CO and hydrocarbons in the exhaust gas. It will be thus necessary to increase the oxidation catalytic performances in order to ensure the total oxidation of CO and hydrocarbon species at low temperatures, preferably without any NO to NO2 oxidation. This work deals with the infrared in situ and operando studies of several materials chosen as suitable oxidation catalysts. The operando study is a pertinent technique to analyze both the different species which are adsorbed on the surface and the activity of the catalyst when it is exposed to a gas flow representative of a LTC exhaust mixture under realistic conditions. The results of these analyses have allowed us to put in evidence differences in behavior between Pd and Pt supported catalysts. All the Pd supported catalysts have presented, on the whole, better performances than the Pt supported catalysts. Moreover the NO to NO2 oxidation is very limited (<4 ppm over 350°C) on the palladium catalyst. The quantity of palladium can be considerably decreased by increasing the dispersion without affecting the catalytic activity. The Pd/ZrPrO2 catalyst has shown the most promising performances and has been studied in detail (stability, optimization…)

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Goizet, Cyril. "Etude du gène de la connexine 32 chez des patients atteints de maladie de Charcot-Marie-Tooth". Bordeaux 2, 2000. http://www.theses.fr/2000BOR23003.

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Girault, Guillaume. "Développement d'outils de typage moléculaire de haute résolution pour la détection et la différenciation de Bacillus anthracis". Thesis, Paris, AgroParisTech, 2015. http://www.theses.fr/2015AGPT0007.

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Bacillus anthracis est une bactérie pathogène de répartition mondiale qui est responsable d’une zoonose, le charbon bactéridien. Appartenant au genre Bacillus, elle possède la capacité de sporuler : cette particularité lui permet de rester en dormance dans les sols et de résister à de nombreux stress (UV, chaleur…). Infectant principalement les mammifères, cette bactérie est responsable de foyers animaux et humains recensés annuellement à travers le monde. Certaines régions sont endémiques, d’autres, comme la France, ne connaissent que quelques cas sporadiques par an. Malgré l’incidence décroissante de la maladie à travers le monde, B. anthracis reste néanmoins d’un intérêt majeur pour de nombreux pays étant donné son usage potentiel en tant qu’arme biologique. L’étude de cette bactérie a une finalité duale, d’une part pour la mortalité qu’elle cause au sein des cheptels bovins et de la faune sauvage, et d’autre part, pour son potentiel en tant qu’arme de destruction massive. Cette espèce bactérienne est considérée comme très clonale : toutes les souches sont extrêmement proches d’un point de vue génétique. Afin de pouvoir identifier précisément les souches et remonter à la source d’infection, diverses méthodes de diagnostic et de typage moléculaire sont disponibles. Cependant, toutes ne possèdent pas le pouvoir de résolution souhaité, la robustesse ou la simplicité d’utilisation. Mon travail a consisté à étudier la diversité des souches de B. anthracis disponibles en Europe. Pour cela, un séquençage du génome complet a été réalisé sur un panel d’environ 250 souches (France, Europe) afin de disposer d’une très grande diversité. Une analyse bioinformatique comparative a permis de reconstruire les génomes des isolats européens et l’identification de polymorphismes de séquence spécifiques à ces souches (ici, les Single Nucleotide Polymorphims = SNP). Ces marqueurs ont conduit à établir avec précision la phylogénie de 292 souches de B. anthracis au niveau mondial. Plusieurs hypothèses concernant les origines et l’évolution de ce pathogène ont été proposées. Une proposition d’une nouvelle sous-lignée a également été faite. Enfin, un panel de soixante nouveaux marqueurs de type SNP a été identifié et validé pour génotyper les groupes et lignées phylogénétiquement apparentés présents en Europe. Deux méthodes de biologie moléculaire basées sur l’amplification PCR de ces marqueurs SNP ont été mises au point. La première permet une analyse rapide à faible coût (PCR HRM) alors que la seconde permet un multiplexage des tests (Luminex). Mon travail a permis un accroissement significatif de la connaissance de ce pathogène qu’est B. anthracis. Les outils de typage mis en place permettront à la France de disposer d’un outil de diagnostic performant, assurant la traçabilité et l’identification rapide des souches impliquées lors de foyers de fièvre charbonneuse ou lors de cas importés
Bacillus anthracis is a pathogenic bacterium with a worldwide repartition. It is the causative agent of a zoonosis named Anthrax. Belonging to the Bacillus genus, B. anthracis has the ability to sporulate: this particularity allows the bacterium to stay as quiescent spores into the soils and to resist against different kind of stresses (UV, heat treatment…). Mammals are principally infected and human or animal outbreaks are reported annually in the world. Several regions are endemic while some others, like France, report more sporadic cases. Even if Anthrax incidence is in constant decrease all over the world, B. anthracis is still a pathogen of interest for many countries because of its potential use as a biological weapon. The study of this bacterium has a two-tier purpose: first, it is the cause of a relative mortality in livestock and wildlife, and second it is potentially used as a weapon of mass destruction. This bacterial species is considered highly monomorphic and all strains are extremely closed genetically. In order to precisely identify strains during outbreaks or bioterrorism attempt and track the source of infection, several diagnosis and typing methods are available. However, not all of these methods have the discrimination power, the robustness or the ease of use that is required in the laboratory. During this work, I have studied the diversity of European isolates of B. anthracis. A whole genome sequencing approach for approximately 250 strains has been done with a great diversity into strains (France, Europe). A comparative bioinformatic analysis allowed genomes reconstruction and polymorphisms identification among European isolates (Single Nucleotide Polymorphism = SNP). These markers leaded to establish a precise phylogeny among 292 B. anthracis isolates at a world level. Several hypotheses concerning the origins and the evolution of this pathogen have been proposed. A new sublineage has been potentially discovered. A panel of sixty SNPs has been identified and confirmed to genotype the major groups and lineages phylogenetically related in Europe. Two molecular typing approaches based on PCR amplification have been developed. Using the identified SNP, they can be used to discriminate strains between each others. The first one is a quick and low cost approach (PCR HRM) whereas the second can be used to multiplex a lot of analyses (Luminex). My work allowed a significative increase into B. anthracis knowledge. The typing tools developed will allow traceability and quick identification of the strains involved in an Anthrax outbreak or in a suspected bioterrorist attempt in France

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Trottier, Jocelyn. "Profilage des acides biliaires chez le patient cholestatique : Effet de nouvelles approches thérapeutiques". Thesis, Université Laval, 2011. http://www.theses.ulaval.ca/2011/28405/28405.pdf.

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Raux, Grégory. "Bases moléculaires des pathologies mendéliennes et complexes : stratégies d'études moléculaires et avancées technologiques". Rouen, 2002. http://www.theses.fr/2002ROUES049.

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Ce manuscrit présente différentes approches technologiques et conceptuelles du criblage mutationnel. Une approche prometteuse dans l'étude des maladies à hérédité complexe consiste dans la recherche de traits mendéliens cachés appelés " endophénotype ", qui constituent un terrain favorable au développement de la pathologie. Ce type d'approche est celui que nous avons choisi pour l'étude de la schizophrénie : l'utilisation d'un endophénotype -anomalie du filtrage sensoriel- nous a permis de cibler un seul gène candidat pour l'analyse génétique. Dès lors que le nombre de gènes à tester est plus réduit, l'utilisation de techniques d'analyse précises devient possible. La diversité des techniques de biologie moléculaire disponibles, dont certaines sont décrites ici, permet en théorie d'identifier toutes les anomalies génétiques possibles. C'est dans ce contexte que nous avons été amenés à développer une nouvelle technique de détection de remaniements génomiques de grande taille. La PCR multiplex quantitative fluorescente de courts fragments génomiques a été mise au point dans le but d'être rapidement transposable d'un projet de recherche à un autre, quel que soit le contexte génomique des régions ciblées. En effet, cette technique permet de détecter tout réarrangement génomique impliquant des délétions ou des duplications. La PCR multiplex quantitative fluorescente de courts fragments génomiques est donc une alternative prometteuse aux différentes techniques utilisant l'hybridation in situ par sondes fluorescentes. Nous proposons deux procédures types de criblage mutationnel en fonction de l'objectif étudié : une procédure à haut débit et une procédure dirigée vers une cible précise. Enfin nous proposons une procédure universelle pour la création de nouvelles PCR multiplex fluorescentes de courtes séquences génomiques
This manuscript presents several technological and conceptual approaches in mutational screening. A promising way to study diseases with complex inheritance is to search for hidden mendelian features, the so-called "endophénotype", which corresponds to a favourable background for disease development. Such an approach was selected for the study of schizophrenia : the endophenotype defined as an abnormal sensorial filtering allowed us to focuse upon a single candidate gene for the analysis. As soon as the gene number to be tested is low, specific screening methods may be used. The multiplicity of available molecular biology techniques, some of which are described here-in, theoretically allows the identification of all possible genetic variations. In such a context, we developed a new technique for the detection of genomic rearrangements. A quantitative fluorescent PCR multiplex method dealing with short genomic fragments was put in place with the aim to be quickly transposable from a project to another, whatever the genomic context of the target. Indeed, this technique makes it possible to detect any genomic deletions or duplications, thus corresponding to a powerful alternative to fluorescent in situ hybridisation techniques. Two standard procedures for mutational screening are given with respect to the target under study : a high throughput technique and a procedure directed towards a defined area. Finally we propose a universal procedure to design new fluorescent multiplex PCR methods for short genomic sequences

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Escalettes-Darhan, Sylvie. "Acidémie méthylmalonique : à propos d'un cas". Bordeaux 2, 1999. http://www.theses.fr/1999BOR2M131.

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Lemire, Bruno. "Métabolisme et signalisation cellulaire dans le quadriceps des patients atteints de la maladie pulmonaire obstructive chronique". Thesis, Université Laval, 2013. http://www.theses.ulaval.ca/2013/30022/30022.pdf.

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La dysfonction musculaire est une des manifestations importantes de la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC). Cette dysfonction musculaire amène plusieurs anomalies musculaires tant au niveau clinique, structural, métabolique que biochimique. Ces anomalies contribuent à l’intolérance à l’effort, la perte de masse maigre et de force musculaire, ainsi qu’à la diminution de la qualité de vie des patients atteints de la MPOC. Cette thèse a pour objectif général l’étude de la dysfonction musculaire périphérique dans la MPOC, plus précisément 1) l’étude des mécanismes cellulaires impliqués dans l’atrophie musculaire 2) l’étude du métabolisme musculaire à la suite d’un exercice en endurance et 3) l’étude de la réponse cellulaire suite à un exercice en résistance. Tout d’abord, nous avons démontré que la voie de signalisation des MAPK, plus précisément les protéines p38 MAPK, ERK 1/2 et JNK, pourrait jouer un rôle important dans le développement de l’atrophie musculaire chez les patients atteints de la MPOC. Par la suite, nous avons démontré que le SAA1 pourrait être impliqué dans la dysfonction des muscles périphériques chez les patients atteints de la MPOC. Le SAA1 est augmenté de façon significative tant au niveau de l’expression du gène que le niveau d’ARNm chez les patients présentant une MPOC. En second lieu, nous avons démontré une plus grande dépendance du système énergétique à la glycolyse a été observée lors d’un exercice en endurance chez les patients MPOC, ce qui pourrait contribuer à l’intolérance à l’exercice chez la MPOC. Finalement, nous avons déterminé qu’il existe une réponse cellulaire différente pour les protéines associées au maintien de la masse maigre suite à une session d’exercice en résistance chez les patients MPOC en comparaison à des sujets sains appariés pour l’âge. Cette thèse jette donc la lumière sur la contribution des voies de signalisation et des facteurs inflammatoires impliqués dans la dysfonction musculaire chez les patients présentant une MPOC et de la réponse à l’exercice tant en endurance qu’en résistance dans la MPOC. Ces résultats ajouteront aux connaissances moléculaires et cellulaires qui contribuent à la dysfonction musculaire périphérique et à l’intolérance à l’effort chez les patients atteints de la MPOC.
Peripheral muscle dysfunction is one of the most important systemic manifestations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD). This dysfunction brings many muscle abnormalities at the clinical, structural, metabolic and biochemical levels. These abnormalities contribute to the exercise intolerance, loss of muscle mass and force as well as diminishing quality of life of patients with COPD. This thesis as for general objective the investigation of peripheral muscle dysfunction in COPD, more precisely 1) the study of signalling pathways involved in muscle atrophy 2) the study of muscle metabolism in response to endurance exercise involved in exercise intolerance and 3) the study of muscle cellular adaptations to resistance exercise involved in the less than optimal response following resistance training in patients with COPD. First, we showed the possible contribution of the MAPKs, more precisely p38 MAPK, ERK1/2 and JNK, to the peripheral muscle dysfunction in COPD. The phosphorylation levels as well as the mRNA expression of these key proteins are elevated in patients with COPD compared to age-matched healthy controls. We also demonstrated that SAA1 could have a possible role in the peripheral muscle dysfunction in COPD. Secondly, we observed that patients with COPD have a greater reliance on the muscle glycolytic metabolism during an endurance exercise done until exhaustion, therefore possibly contributing to the exercise intolerance seen in patients with COPD. Lastly, we demonstrated that the cellular adaptation in response to resistance exercise training is different for proteins involved in muscle mass regulation in patients with COPD compared to age-matched healthy controls, thus possibly contributing to the less-than-optimal response to resistance exercise training in patients with COPD. This thesis puts at the forefront the signalling pathways and inflammatory markers contributing to the inherent peripheral muscle dysfunction in patients with COPD, as well as the investigation of exercise response in patients with COPD. These results will add to the scientific knowledge of the metabolic and cellular aspects of peripheral muscle dysfunction in COPD.

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Chalhoub, Boulos. "Le sérotype PAV du virus de la jaunisse nanisante de l'orge (BYDV-PAV) : interaction d'isolats du BYDV-PAV avec l'orge cultivée (Hordeum vulgare L) : contrôle génétique de la résistance partielle des génotypes d'orge : polymorphisme de la région 3'-Terminale du génome viral". Toulouse, INPT, 1994. http://www.theses.fr/1994INPT014A.

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Le virus de la jaunisse nanisante de l'orge ou barley yellow dwarf virus (bydv) regroupe plusieurs luteovirus des poacees. L'organisation de leur genome, a arn simple brin de polarite positive et d'environ 5600 nucleotides, permet de les separer en deux sous-groupes (1 et 2). L'objectif de cette these a ete d'etudier la variabilite pathotypique et moleculaire d'isolats du serotype pav, membre du sous-groupe 1 du bydv. Quatre types d'isolats de bydv-pav, ont ete caracterises sur la base des symptomes induits sur differents genotypes d'orge cultivee (hordeum vulgare l) et les concentrations virales, estimees par elisa, dans les plantes infectees. Par ailleurs plusieurs genotypes d'orge ayant une aptitude generale a la combinaison significative et partiellement resistants aux isolats de bydv-pav ont ete identifies. L'etude de l'heredite de ces resistances revele une variabilite allelique du gene de resistance yd2. En effet certains alleles de ce gene sont surmontes par un isolat de bydv-pav qui se comporte alors comme un pathotype. La region 3'-terminale en aval du cistron codant pour la proteine de la translecture constitue environ un sixieme du genome du bydv-pav. Afin d'etudier son polymorphisme, cette region a ete clonee et sequencee chez quatre isolats ayant differents comportements symptomatologiques sur orge, ainsi que chez six isolats d'australie et du canada. Les homologies de sequences variant de 84 a 99% ont permis d'identifier trois groupes d'isolats genetiquement distincts. Les liens eventuels entre le classement de ces isolats par homologie de sequence et leurs proprietes biologiques sont discutes. Un cistron, codant pour une proteine putative d'environ 4,3 ou 6,5kd est present dans cette region du genome chez les 10 isolats sequences. Le fait que la majorite de differences de sequence, entre les isolats, porte sur la troisieme base des codons suggere que la proteine codee par ce cistron est fonctionnelle

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Jonveaux, Philippe. "Délétions et gènes suppresseurs de tumeurs : approches méthodologiques dans les hémopathies malignes". Bordeaux 2, 1992. http://www.theses.fr/1992BOR28196.

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Djeddi, Sarah. "Identification de mécanismes pathologiques et thérapeutiques des myopathies congénitales par analyse intégrée d'omiques". Electronic Thesis or Diss., Strasbourg, 2021. http://www.theses.fr/2021STRAJ069.

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Les myopathies centronucléaires (CNM) sont des maladies rares caractérisées par une faiblesse musculaire généralisée. Elles sont causées par des mutations des gènes MTM1, DNM2, BIN1 encodant des protéines impliquées dans le trafic membranaire et dans le positionnement des organelles. Les mécanismes pathologiques conduisant aux CNMs sont partiellement connus et il n’existe aucune thérapie pour cette maladie. Afin d’investiguer les mécanismes moléculaires et d’identifier une signature de la maladie commune aux différentes formes de CNMs ainsi qu’une signature de thérapie commune à différentes thérapies, nous avons analysé le transcriptome et protéome du muscle de souris traités ou non des modèles souris de MTM1, DNM2 et BIN1. Les traitements comprennent une approche pharmacologique utilisant le tamoxifène, la réduction de DNM2 par oligonucléotide antisense, ou la modulation de DNM2 ou de BIN1 par des croisements génétiques. En somme, ce travail a permis de mettre en évidence les signatures de la maladie, des thérapies, et a révélé des nouvelles cibles thérapeutiques potentielles. Il a également permis d’identifier des biomarqueurs détectables dans le muscle et/ou le plasma
Centronuclear myopathies (CNM) are rare muscle disorders characterized by general muscle weakness. They are caused by mutations in MTM1, DNM2 or BIN1, encoding proteins implicated in membrane trafficking and organelle positioning. The CNM pathomechanisms are however only partially known and to date there are no therapies for the disease. In order to investigate the molecular mechanisms and to decipher the common disease signature for the different CNMs, and to identify the common therapy signature independent of therapies, we analyzed the muscle transcriptome and proteome of treated and untreated MTM1, DNM2 and BIN1 mouse models. The treatments encompass a pharmacological approach using tamoxifen repurposing, an antisense oligonucleotide treatment to reduce the level of DNM2, or the modulation of DNM2 or BIN1 levels through genetic crosses. Overall, this work highlighted disease and therapy signatures, and disclosed potential novel therapeutic targets. It also enabled the identification of biomarkers detectable in muscle and/or plasma

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Deubel, Vincent. "Caractérisation du virus de la fièvre jaune (Flavivirus) : aspect morphogénétique, analyse biochimique des constituants viraux, hétérogénéité moléculaire parmi les souches d'origine géographique différente". Paris 7, 1985. http://www.theses.fr/1985PA077029.

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Nous avons étudié les caractéristiques intrinsèques du virus de la fièvre jaune dans les cellules de vertébrés et d'insectes. Ce virus se multiplie dans les citernes ergastoplasmiques des cellules, mais ne bourgeonne pas. Il est excrété par la cellule avec un maximum situé à la 40e heure. Nous avons trouvé dans le virion un ARN monocaténaire, positif, ne possédant pas d'extrémité polyadénylée et un enveloppe virale contenant une glycoprotéine majeure. Les différentes classes d'ARN viraux que nous avons définies dans les cellules correspondent à l'ARN génomique (40 S), à la forme réplicative bicaténaire (20 S) et aux intermédiaires de réplication (26 S). Nous avons trouvé sur les polysomes qu'un ARN messager viral de taille génomique. La technique de précipitation radioimmunologique permet d'observer sept protéines virales dans les cellules infectées. Trois d'entre elles sont glycosylées et se fixent sur la concanavaline A. L'incorporation de sucres radiactifs et l'action de la tunicamycine sur les synthèses des chaînes polyosidiques ont montré que le système de glycosylation est différent d'une protéine à l'autre et différent aussi suivant que la cellule hôte est issue de vertébrés ou de moustiques. Nous avons étudié des souches de virus amaril provenant de zones géographiques différentes et isolées dans des conditions épidémiologiques variées : l'ARN génomique analysé par la méthode des empreintes d'oligonucléotides T1 et les glycoprotéines virales caractérisées en gel de polyacrylamide ou leur pouvoir antigénique testé à l'aide d'anticorps monoclonaux (immunoprécipitation, séroneutralisation, ELISA) ont servi de marqueurs génétiques et immunochimiques pour cette étude comparative. Ces marqueurs ont permis de classer les virus en variants géographiques nommés topotypes. La virulence de ces souches de virus pour la souris a été étudiée. Les souches sud-américaines tuent la souris lorsqu'elles sont inoculées par voie intrapéritonéale alors que les souches africaines ne sont pas pathogènes par cette voie. Nos résultats apportent un support moléculaire nécessaire aux enquêtes épidémiologiques et orientent les études ultérieures sur le clonage et le séquençage du gène codant pour la glycoprotéine d'enveloppe des virus de la fièvre jaune.

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Chevron, Marie-Pierre. "Dystrophine et utrophine dans les dystrophies musculaires et au cours du développemnt des muscles squelettique, cardiaque et lisse humains". Montpellier 1, 1994. http://www.theses.fr/1994MON1T023.

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Roques, Isabelle. "Etude de vingt observations d'amyotrophies spinales infantiles : aspects cliniques et génétiques". Bordeaux 2, 1999. http://www.theses.fr/1999BOR23019.

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Ali-Haimoud, Djamel-Eddine. "Contribution à l'étude de la lutte biologique contre Drechslera teres (Sacc. ) Shoem. , parasite de l'orge". Toulouse, INPT, 1994. http://www.theses.fr/1994INPT007A.

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Les principaux resultats de cette etude preliminaire montrent qu'a partir du phylloplan et des residus de recoltes de l'orge, des antagonistes tres actifs in vitro contre les principales sequences biologiques du pathogene peuvent etre isoles. Ce sont principalement differentes especes de trichoderma qui inhibent totalement la morphogenese des organes sclerotioides sur pailles, leur myceliogenese et egalement l'agressivite du mycelium qui en est issu. Ces antagonistes de meme qu'une espece de cephalosporium et une espece d'acremonium sont egalement tres actifs sur la sporulation du resting mycelium sur paille. Parmi les differentes especes de trichoderma utilisees, t. Koningii et t. Pseudokoningii sont capables egalement de reduire en conditions controlees l'expression de la maladie a partir de l'inoculum seminicole. La germination conidienne de d. Teres semble etre une sequence biologique hautement sensible aux antagonistes, a l'exception de fusarium graminearum, cephalosporium sp et ascochyta sp. Cette etude montre egalement que si certains de ces microorganismes conservent in vivo leur pouvoir de s'opposer au bon deroulement de certaines sequences biologiques et epidemiologiques de d. Teres (tels les trichoderma spp), d'autres au contraire se revelent etre de pietres candidats pour la lutte contre le developpement de la maladie in vivo et en conditions controlees. Ainsi, il semble donc qu'il n'existe pas de methode de screening preponderante par rapport a telle ou telle autre methode et que la multiplication de ces derniers soit une condition sine qua non a un choix exhaustif reel de tous les antagonistes potentiels existant dans un environnement donne. L'etude comparee des deux formes du pathogene montre que ces dernieres reagissent differemment aux traitements a l'aide des antagonistes. Ce comportement a deja ete observe par differents auteurs, notamment concernant l'environnement chimique et pourraient expliquer la soudaine explosion de cette maladie en france, particulierement celle due a la forme maculata, liee a l'inadequation de la lutte chimique actuellement pratiquee. Nos resultats montrent par ailleurs que certains antagonistes agissent en fait par effet synergique car ils inhibent in vitro certaines sequences biologiques du pathogene et induisent l'elicitation de proteines de defenses chez l'hote. Ainsi, l'actinomycete micromonospora 6 induit la production d'une chitinase chez l'orge qui est egalement produite lors de l'attaque par d. Teres. Les pr proteines pourraient constituer un outil efficace de l'amelioration genetique de l'orge si l'on etablit une relation (qualitative ou quantitative) entre leur production et la resistance a l'helminthosporiose

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Bernard, Quentin. "Analyse cellulaire et moléculaire de la transmission précoce de la borréliose de Lyme : rôle de l'interface cutanée". Thesis, Strasbourg, 2015. http://www.theses.fr/2015STRAJ038/document.

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Les maladies à transmission vectorielle, qui représentent dix-sept pour cent de l’ensemble des maladies infectieuses, sont un réel problème de santé publique. Parmi elles, la borréliose de Lyme est la maladie vectorielle la plus répandue de l’hémisphère nord. Elle est causée par la transmission d’une bactérie, Borrelia burgdorferi sensu lato, par une tique dure du genre Ixodes. Le premier contact entre l’hôte vertébré et la tique, et donc a fortiori entre l’hôte vertébré et la bactérie, se fait au niveau cutané. La peau est donc une interface essentielle dans le développement précoce de l’immunité envers Borrelia. La tique effectue un repas de plusieurs jours qui induit une lésion cutanée par ses pièces piqueuses et sa salive, créant une cavité lui permettant de se nourrir. Ce processus facilite le repas sanguin, mais aussi la transmission de Borrelia. Nous avons caractérisé une protéine présente dans la salive de tique responsable de la formation de la cavité : l’histone H4. Celle-ci lyse les fibroblastes et possède une activité bactéricide envers les bactéries commensales de la peau. Ces deux activités pourraient être exploitées par Borrelia afin de favoriser sa transmission et son développement dans la peau. Une fois injectées, Borrelia et la salive interagissent avec les cellules de la peau telles que les kératinocytes de l’épiderme, les fibroblastes et les cellules immunitaires du derme. Nous avons montré que l’inflammation induite par la lésion augmente la réponse inflammatoire des kératinocytes contre Borrelia. Cependant, la salive de tique inhibe efficacement cette coopération inflammatoire dont la mise en place dépend des voies inflammatoires TLR3/TRIFF et TLR2/MyD88. Une fois la tique détachée de l’hôte vertébré et la salive de tique disparue, la coopération inflammatoire ne serait plus inhibée et pourrait expliquer en partie l’apparition de l’érythème migrans. L’inflammation cutanée précoce implique d’autres cellules que les kératinocytes et les fibroblastes telles que les macrophages, les cellules dendritiques ou encore les neutrophiles. Nous avons étudié l’implication d’un autre type cellulaire peu exploré dans le contexte de la borréliose de Lyme : les mastocytes. Ces cellules sont capables de répondre efficacement contre Borrelia par la sécrétion d’IL-6 et la dégranulation. Les antigènes bactériens nécessaires à l’activation des mastocytes semblent liés à la bactérie intacte et vivante. La salive de tique réduit la sécrétion d’IL-6 induite par Borrelia, mais ne l’inhibe pas complètement. A ce stade de nos études, les mastocytes ne semblent pas jouer un rôle majeur. Lors de la transmission, Borrelia exprime différents gènes qui lui permettront notamment de disséminer vers différents organes cibles de l’hôte vertébré : le système nerveux, l’articulation et la peau à distance. Nous avons identifié chez un clone de B. burgdorferi sensu stricto aux propriétés disséminatrices importantes, l'expression de deux gènes, bb0347 et bb0213, qui semblent associés à cette virulence. bb0347 code une protéine d’adhésion à la matrice extracellulaire, ce qui pourrait favoriser la migration de la bactérie à travers les tissus cutanés de l’hôte vertébré et donc sa dissémination. Le rôle de bb0213 n’est pas connu à ce jour
Vector-borne diseases account for seventeen percent of world-wide infectious diseases. They are amajor threat to public health. Lyme borreliosis is the first vector-borne disease of the northernhemisphere. It is caused by a bacteria, Borrelia burgdorferi sensu lato, inoculated by a hard tickbelonging to the Ixodes genus. The first contact between the vertebrate host and the tick, and sobetween the vertebrate host and the bacteria, occurs at the skin interface. The skin is then of majorimportance for the early development of the immune response against Borrelia.The tick bite induces a skin injury owing to its biting pieces, the hypostome and two chelicerae. The ticksaliva also creates a feeding pool allowing the tick to feed efficiently. This process also facilitates Borreliatransmission. We have characterized a tick saliva protein which might participate to the formation ofthe feeding pool: histone H4. This protein lyses fibroblasts and harbors bactericidal properties againstcommensal bacteria. These two activities might help Borrelia to infect the vertebrate host by sustainingits development in the skin. Once bacteria have been injected into the skin, they interact with residentskin cells, keratinocytes and fibroblasts, and immune cells. We have shown that the inflammationinduced by the tick bite increases the keratinocyte inflammatory response against Borrelia. However,the saliva inhibits this cross-talk which depends on TLR3/TRIFF and TLR2/MyD88 pathways. Once thetick has detached and the saliva has disappeared, the cross-talk might explained the inflammationobserved during the erythema migrans.Other skin cells than keratinocytes and fibroblasts are involved in the early inflammatory responseagainst Borrelia such as dendritic cells, macrophages and neutrophils. We have explored theinvolvement of another poorly-studied cell-type: mast cells. We have shown that these cells can secreteIL-6 and degranulate in response to Borrelia. Bacteria antigens responsible of the activation mightdepends on the living state of Borrelia. The tick saliva is able to negatively control the secretion of IL-6,but not to completely inhibit it. At this point, we cannot conclude in a WSH mouse model deficient inmast cells, to a major role of these cells in the inflammatory response against Borrelia.While in the skin, Borrelia expresses many genes which will facilitate the dissemination across thevertebrate host, to reach different target organs (brain, joint, distant skin). We have characterized twogenes potentially involved in the dissemination of a virulent clone of B. burgdorferi sensu stricto: bb0347and bb0213. bb0347 encodes for an adhesion which can specifically interact with the extracellularmatrix of the skin while the role of bb0213 is unknown. bb0347 might help the bacteria to migratethrough skin tissues and then increases the infection rate

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Guérin, Antoine. "Identification et caractérisation moléculaire de la première étiologie génétique responsable de la maladie de Whipple chez l’homme". Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2017. http://www.theses.fr/2017USPCB057/document.

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La maladie de Whipple (MW) est une maladie infectieuse rare, sévère et chronique qui ne touche qu’une minorité d’individus infectés par Tropheryma whipplei (T. whipplei). Le portage chronique et asymptomatique de T. whipplei est moins rare. La pathogénie de la MW reste largement inconnue. Par une approche génétique combinant une analyse de liaison du génome entier et le séquençage de l’ensemble des exons, nous avons testé l’hypothèse d’une prédisposition génétique à la MW. Nous avons étudié une famille multiplexe comprenant quatre patients atteints de la MW mais n’ayant pas d’autres pathologies associées et cinq porteurs asymptomatiques de T. whipplei, pour laquelle nous avons envisagé un modèle autosomique dominant (AD) avec une pénétrance incomplète liée à l’âge. Nous avons montré que la mutation c.292 C>T (p.R98W) dans le gène IRF4 était le seul variant hétérozygote très rare et non-synonyme commun aux quatre patients. Chez la souris, le gène Irf4 est un facteur de transcription qui joue un rôle pléiotrope dans l’immunité. La caractérisation moléculaire de l’allèle muté a montré un effet délétère par un mécanisme d’haplo-insuffisance pour la fonction de facteur de transcription de la protéine. Une augmentation de la localisation cytoplasmique de la protéine a également été observée. De plus, le défaut IRF4 étudié confère une réponse transcriptomique distincte dans les leucocytes stimulés par le BCG ou T. whipplei. En conclusion, nous avons identifié la première étiologie génétique associée à la MW. Le mode d’hérédité est AD avec une pénétrance incomplète, le portage chronique précédant probablement la MW de plusieurs décennies chez les individus hétérozygotes infectés par T. whipplei. Ces travaux permettront de mieux comprendre la pathogénie de la MW, de mieux définir les mécanismes de l’immunité contre T. whipplei et de pouvoir offrir un diagnostic moléculaire et génétique adapté aux familles
Whipple's disease (WD) is a rare, severe and chronic infectious disease that affects only a small minority of individuals infected with Tropheryma whipplei (T. whipplei). The chronic and asymptomatic carriage of T. whipplei is less rare. The pathogenesis of WD remains largely unknown. Using a genetic approach combining genome-wide linkage and whole exon sequencing, we tested the hypothesis of a genetic predisposition to WD. We studied a multiplex family containing four otherwise healthy WD patients and five asymptomatic T. whipplei carriers. We tested the hypothesis that WD follows autosomal dominant (AD) inheritance with age-dependent incomplete penetrance. We showed that the c.292 C> T mutation (p.R98W) of IRF4 gene was the only heterozygote variant that was very rare and non-synonymous for all four patients. In mice, the Irf4 gene is a transcription factor that plays pleiotropic roles in immunity. Molecular characterization of the mutated allele showed a deleterious effect by a haplo-insufficiency mechanism for the transcription factor function of the protein. Increase localization of the protein in the cytoplasmic has also been observed. In addition, the defect IRF4 studied confers a distinct transcriptomic response in leukocytes stimulated by BCG or T. whipplei. In conclusion, we identified the first genetic etiology associated with WD. The mode of inheritance is AD with incomplete penetrance, chronic carriage probably preceding WD for several decades in heterozygous individuals infected with T. whipplei. This work will help to better understand the pathogenesis of WD, to better define the mechanisms of immunity against T. whipplei and to be able to offer a molecular and genetic adapted diagnosis to families

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Bouchez, Olivier. "VAD1, un régulateur putatif de la mort cellulaire hypersensible chez Arabidopsis thaliana : analyse fonctionnelle et recherche de nouvelles composantes des programmes de mort cellulaire associés à VAD1". Toulouse 3, 2008. http://thesesups.ups-tlse.fr/197/.

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La réponse hypersensible (HR) est une réaction de défense de la plante en réponse à une invasion par un agent pathogène. Elle est caractérisée par une mort cellulaire rapide et localisée au site d'inoculation et résulte de l'activation de programmes génétiques. Le mutant vad1 (pour Vascular-Associated Death) est un mutant d'Arabidopsis thaliana présentant spontanément des lésions de type HR qui se propagent spécifiquement le long des tissus vasculaires. L'implication des voies de l'éthylène et des jasmonates sur les phénotypes de vad1 a été étudiée par des croisements entre vad1 et des mutants des voies de signalisation. Les résultats montrent que la voie de l'éthylène est impliquée dans la régulation positive et les jasmonates dans la régulation négative des phénotypes conférés par la mutation vad1. Des traitements réalisés avec l'éthylène accélèrent l'apparition des lésions chez le mutant vad1. Des études d'expression révèlent que l'expression de VAD1 est régulée par l'éthylène. L'ensemble des résultats obtenus démontre que VAD1 exerce un rôle de régulateur négatif de la HR et des voies de signalisation conduisant à la HR et à la résistance. L'analyse de la fonction de la protéine VAD1 révèle que la surexpression du gène correspondant induit un ralentissement de l'apparition des lésions HR et de l'accumulation de transcrits du gène marqueur de défense PR-1 après inoculation. Ces données suggèrent que VAD1 agit comme un régulateur négatif de la HR et de la résistance. Des études de localisation subcellulaire montrent que VAD1 pourrait être localisée au niveau des stomates. Le mutant vad1 a également servi de point de départ pour la recherche d'autres composantes des programmes de mort cellulaire. Une mutagénèse EMS effectuée sur le mutant vad1 a permis d'identifier des mutations suppresseurs du phénotype vad1. Trente et un mutants ont été identifiés et regroupés en quatre grandes classes, et l'analyse de certains d'entre eux a été entreprise
The hypersensitive response (HR) is a form of programmed cell death that is commonly associated with disease resistance to pathogens, characterized by a rapid and localized cell death occurring at the inoculation site. The vad1 mutant (for Vascular Associated Death) is an Arabidopsis "Lesion Mimic" Mutant that exhibits HR-like propagative lesions along the vascular system. High expression of defense-related marker genes and increased resistance against different virulent and avirulent pathogens accompany lesion formation. Sudy of the ethylene and jasmonates-related signalling pathways using crosses between vad1 and ethylene mutants (ein2, ein3, ein4, eto2, ctr1 and 35S::ERF1) or jasmonate mutants (jar1) was performed. Results reveal that vad1-associated phenotypes were dependent on ethylene biosynthesis and signalling, while the jasmonate pathway exerts a negative regulation on vad1-associated phenotypes. In agreement with these results, an ethylene treatment of vad1 induces an acceleration of lesion formation. In addition, VAD1 expression is positively regulated by ethylene. Taken together, these results demonstrate that VAD1 acts as a negative regulator of the HR cell death. A functional study of VAD1 was then performed. VAD1 overexpression induces a delay in lesion appearance and defense transcript accumulation in Nicotiana benthamiana and in Arabidopsis plants, confirming that VAD1 acts as a negative regulator of HR and resistance. .

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Belhadj, Sahla. "Effet de Simmondsia chinensis sur le diabète et les maladies métaboliques : étude in vitro et in vivo". Electronic Thesis or Diss., Strasbourg, 2017. http://www.theses.fr/2017STRAJ061.

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La phytothérapie désigne la médecine fondée sur les extraits de plantes et les principes actifs naturels. Devant l’augmentation considérable du nombre de diabétiques, de nombreux chercheurs ont cherché à évaluer l’action pharmacologique de certaines plantes traditionnelle. Le jojoba (Simmondsia chinensis) est un arbuste de la famille des Simmondsiacées qui possède de nombreuses propriétés liées à une composition très riche et très diversifiée. Les objectifs poursuivis au cours de cette thèse étaient de valider l’utilisation du jojoba dans la prévention de diabète de type 2 et de ses complications en évaluant l’effet antioxydant in vitro d’un extrait aqueux de jojoba et en le comparant à un extrait purifié, la simmondsine, sur une lignée pancréatique, et démontrant l’efficacité de différents extraits de la graine de jojoba sur une lignée cellulaire hépatique suite à une hyperglycémie chronique et un hyperinsulinisme et enfin en validant in vivo l’efficacité du jojoba sur un modèle d’intolérance au glucose induit chez le rat à l’aide d’une alimentation riche en fructose et en graisse (HFHF). Les résultats in vitro ont montré que les différents extraits de la graine de jojoba testés ne possèdent aucune toxicité sur les lignées cellulaires mais permettent d’assurer une protection face à un stress oxydant induit par une hyperglycémie et un hyperinsulinisme. Cette protection semble être liée à l’inhibition en amont de l’expression de l’enzyme pro-oxydante p22phox. In vivo, l’étude sur le modèle de rat HFHF a permis de confirmer l’effet anorexigène du jojoba associé à un effet curatif sur les complications, notamment hépatiques et rénales, qui pourrait être lié à son pouvoir anti-oxydant. Cette étude a ainsi permis de démontrer l’efficacité des graines de jojoba dans le traitement du diabète et de ses complications
Herbal medicine refers to medicine based on plant extracts and natural active ingredients. As the number of diabetic patient increase dramatically, many researchers have sought to evaluate the pharmacological action of several traditional plants. The jojoba (Simmondsia chinensis) is a shrub of the family Simmondsiaceae which has many properties linked to a very rich and diversified composition. The objectives pursued during this thesis were to validate the use of jojoba in the prevention of type 2 diabetes and its complications by evaluating in vitro the antioxidant effect of an aqueous extract of jojoba and compare this extract to a pure molecule, the simmondsin, on a pancreatic beta cell line, by demonstrating the efficacy of the various extracts of the jojoba seed on a hepatic cell line following chronic hyperglycemia and hyperinsulinemia and finally by validating in vivo the efficacy of jojoba on rat a model of glucose intolerance induced by high-fat high-fructose diet (HFHF). The results in vitro showed that the various extracts of the jojoba seed tested were not cytotoxic on the cell lines but provided protection against oxidative stress induced by hyperglycemia and hyperinsulinemia. This protection appears to be related to the inhibition of the expression of the p22phox pro-oxidant enzyme. In vivo, the study on the HFHF rat model confirmed the anorectic effect of jojoba combined with a curative effect on complications, in particular liver and kidney damage, which could be linked to its antioxidant properties. This study demonstrated the efficacy of jojoba seeds in the treatment of diabetes and its complications

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Guilbaud, Auriane. "L'insertion progressive des entreprises dans la gouvernance mondiale de la santé : le cas de la lutte contre le Vih/Sida et les maladies négligées". Paris, Institut d'études politiques, 2012. http://www.theses.fr/2012IEPP0036.

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Notre travail de thèse porte sur les dynamiques d’insertion des entreprises au sein d’un sous-champs de la gouvernance mondiale de la santé, celui de la lutte contre le Vih/Sida et les maladies négligées. En nous appuyant sur une approche à l’intersection de la sociologie des relations internationales et de la sociologie de l’action publique multilatérale, nous démontrons qu’au cours du XXe siècle, certaines firmes sont passées d’un statut d’acteurs périphériques à un statut d’acteurs insérés au sein de la gouvernance mondiale de la santé. C’est un processus progressif,au cours duquel elles jouent différents rôles, qui se caractérise par une institutionnalisation de leur participation, la création de nouvelles formes organisationnelles et de nouveaux dispositifs de coopération qui s’appuient sur des mécanismes de marché. Notre thèse est structurée en six chapitres. Ils suivent un développement historique global qui, sans pour autant être strictement linéaire, retrace l’insertion des entreprises au sein du système sanitaire international et de ses structures de gouvernance. Les trois premiers chapitres mettent en évidence les différents rôles joués par les firmes et l’existence de premières dynamiques d’insertion avec notamment la mise en œuvre de collaborations ad hoc, tandis que les trois chapitres suivant analysent les changements structurels qui permettent un approfondissement de l’insertion des entreprises et l’établissement de nouvelles formes et de nouveaux mécanismes de coopération
Our doctoral research deals with the integration of business in global health governance in the case of the fight against HIV/AIDS and neglected diseases. We use an approach at the crossroad between a sociology of international relations and a sociology of global public policy. We argue that during the 20th century, business evolves from a position at the periphery of the global health governance system to a position at the center of the system, integrated through relationships with other actors. It is a gradual process, during which businesses play a diverse range of roles. This integration process is also characterized by an institutionalization of business participation, through the creation of new organizational forms and new market-based cooperation mechanisms. The dissertation is divided into six chapters. They follow a global historical development, which is not strictly linear but retraces the integration of business in the international health system and its governance structure. The first three chapters highlight the different roles played by corporations and the beginning of the dynamics of integration with the building of ad hoc collaborations. The last three chapters analyze the structural changes which allow a deepening of the integration of business and the creation of new forms and new mechanisms of cooperation

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Ney, Michel. "Rôle de l'inclusion de l'exon 7 de BIN1 dans la faiblesse musculaire des patients atteints de dystrophie myotonique". Thesis, Strasbourg, 2016. http://www.theses.fr/2016STRAJ077/document.

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La dystrophie myotonique de type 1 (DM1), est une maladie génétique héréditaire affectant environ 1/8000 personnes. Les patients souffrant de DM1 développent essentiellement des troubles musculaires tels qu’une faiblesse et une atrophie musculaire. La cause de la DM1 est expliquée par la mutation du gène "DMPK". Lors de ma thèse, j’ai pu démontrer que l’épissage de l’ARNm BIN1 était altéré dans le muscle DM1. En effet, l’exon 7 de BIN1, qui est absent du muscle normal, est exprimé de façon aberrante chez les patients DM1. En utilisant un modèle murin, j’ai prouvé que l’expression forcée de l’exon 7 de BIN1 altérait simultanément la structure et la fonction du muscle. Nous avons notamment observés une diminution de la taille des fibres musculaires et une augmentation de la faiblesse musculaire, comparé à des souris normales. Par conséquent, ce travail aidera à la compréhension du mécanisme de la maladie et pourrait expliquer les causes de la faiblesse musculaire et de l’atrophie
Myotonic dystrophy of type 1 (DM1), is an inherited genetic disease affecting around 1 in 8000 person. Patients suffering from DM1 develop essentially muscle disorders such as muscle weakness, muscle loss and atrophy. The cause of DM1 is explained by the mutation of a gene called “DMPK“.During my thesis, I discovered that the alternative splicing of BIN1 mRNA was altered in the muscle of DM1 patients. Indeed, the BIN1 exon 7, which is normally absent in healthy muscle, is aberrantly expressed in DM1 muscle. By using a mouse model, I found that the forced expression of BIN1 exon 7 was responsible of the alteration of both muscle structure and function. Notably, we found a decrease in muscle fibers area (atrophy) and an increase of muscle weakness, compared to wild-type mice. Therefore, this work will help in the understanding of the disease mechanism and could explain the causes of muscle weakness and atrophy, which have never been elucidated to this date

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Danesin, Catherine. "Spécification des précurseurs oligodendrocytaires dans la moe͏̈lle épinière de vertébrés : identification de Sulf1, nouveau marqueur du lignage oligodendrocytaire et régulateur de la voie de signalisation Shh". Toulouse 3, 2004. http://www.theses.fr/2004TOU30141.

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Les neurones et les cellules gliales qui composent le système nerveux central sont générés à partir des précurseurs du neuroépithélium au cours du développement embryonnaire. Dans la moelle épinière ventrale, la genèse des différentes populations de neurones ainsi que la spécification des précurseurs oligodendrocytaires dépendent de la protéine morphogène Sonic hedgehog (Shh). Mon travail de thèse concerne les mécanismes moléculaires qui contrôlent l'émergence des oligodendrocytes. Nous avons montré que les précurseurs neuraux soumis à de fortes doses de Shh génèrent des oligodendrocytes de manière prématurée suggérant qu'une activation de la voie de signalisation Shh pourrait être responsable de la spécification des précurseurs oligodendrocytaires. Par ailleurs, nous avons caractérisé un nouveau marqueur du lignage oligodendrocytaire: le gène c-sulf1 codant pour une sulfatase. Nos analyses montrent que la fonction de c-sulf1 régule la distribution ainsi que la voie de signalisation Shh et pourrait être impliquée dans la spécification
Neurons and glial cells that populate the central nervous system are generated by an embryonic structure called the neuroepithelium. In the ventral spinal cord, neurons and oligodendrocyte progenitors are produced in response to the morphogenetic activity of Sonic hedgehog (Shh) protein. My PhD project was mainly focused on the question of the molecular mechanisms responsible for the specification of oligodendrocytes. We have shown that neural progenitors switch precociously to oligodendrocyte fate in response to an increased exposition to Shh, suggesting that a temporal increase of shh signalling activity induces oligodendrocyte specification. Moreover, we have characterized a nem oligodendrocyte marker : c-sulf1, a gene encoding for a sulfatase. Our analyses show that the function of c-sulf1 regulates Shh signalling activity, suggesting that this gene could be involved during oligodendrocyte specification

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Nattarayan, Vasugi. "The functional and therapeutic role of BIN1 and PI3K-C2β in skeletal muscle physiology and pathophysiology". Thesis, Strasbourg, 2019. http://www.theses.fr/2019STRAJ083.

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Les myopathies centronucléaires (CNM) constituent un groupe de troubles congenItaux graves qui affectent les muscles squelettiques et se caractérisent principalement par une faiblesse musculaire, une hypotonie et une détresse respiratoire. L'une des caractéristiques du CNM est la présence de noyaux centraux dans les fibres musculaires, qui s'opposent à sa localisation périphérique normale. La forme la plus grave de la maladie est due aux mutations du gène MTM1, alors que certains des autres gènes couramment mutés sont BIN1 et DNM2. À ce jour, il n’existe aucun traitement pour le CNM. Afin de mieux comprendre le rôle de BIN1 dans les mécanismes pathologiques de la maladie, nous avons créé et caractérisé un nouveau modèle de souris Bin1 (Bin1 cKO) pour la CNM et avons mis en évidence divers défauts structurels et fonctionnels associés à la perte de BIN1 dans les muscles squelettiques. Nous avons fourni une preuve de concept thérapeutique pour CNM liée à BIN1, où la régulation à la baisse de Dnm2 chez des souris Bin1 cKO a sauvé ses phénotypes CNM. Séparément, nous avons montré que l’inhibition de l’activité kinase de PI3K-C2β avait pour résultat le sauvetage des phénotypes CNM de souris Mtm1 KO. De même, nous avons montré une récupération partielle probable des phénotypes CNM de souris Bin1 cKO en inhibant l'activité kinase de PI3K-C2β. Outre les souris Bin1 cKO, nous avons également créé et caractérisé un modèle de souris Bin1 KI, imitant la mutation BIN1 K35N du CNM chez le patient
Centronuclear myopathies (CNM) are a group of severe congential disorders that affect the skeletal muscles and are mainly characterized by muscle weakness, hypotonia and respiratory distress. One of the hallmark features of CNM is the presence of central nuclei in the muscle fibers, opposing to its normal peripheral localization. The most severe form of the disease is due to mutations in MTM1 gene, whereas some of the other commonly mutated genes are BIN1 and DNM2. To date, there is no cure available for CNM. To better understand the role of BIN1 in disease pathomechanisms, we have created and characterized a novel Bin1 mouse model (Bin1 cKO) for CNM and have shown various structural and functional defects associated with the BIN1 loss in skeletal muscles. We have provided a therapeutic proof of concept for BIN1 related CNM, where the downregulation of Dnm2 in Bin1 cKO mice rescued its CNM phenotypes. Separately, we have shown that inhibiting the kinase activity of PI3K-C2β results in the rescue of CNM phenotypes of Mtm1 KO mice. Similarly, we have shown a probable partial rescue of CNM phenotypes of Bin1 cKO mice by inhibiting the kinase activity of PI3K-C2β. Apart from Bin1 cKO mice, we have also created and characterized a Bin1 KI mice model, mimicking the BIN1 K35N patient mutation of CNM

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Vignaux-Boraud, Delphine. "Intérêt de l'étude des cellules de Sézary : étude parallèle en biologie moléculaire par PCR des clones T sanguins et cutanés". Bordeaux 2, 2000. http://www.theses.fr/2000BOR23099.

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Belhadj, Sahla. "Effet de Simmondsia chinensis sur le diabète et les maladies métaboliques : étude in vitro et in vivo". Thesis, Strasbourg, 2017. http://www.theses.fr/2017STRAJ061.

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La phytothérapie désigne la médecine fondée sur les extraits de plantes et les principes actifs naturels. Devant l’augmentation considérable du nombre de diabétiques, de nombreux chercheurs ont cherché à évaluer l’action pharmacologique de certaines plantes traditionnelle. Le jojoba (Simmondsia chinensis) est un arbuste de la famille des Simmondsiacées qui possède de nombreuses propriétés liées à une composition très riche et très diversifiée. Les objectifs poursuivis au cours de cette thèse étaient de valider l’utilisation du jojoba dans la prévention de diabète de type 2 et de ses complications en évaluant l’effet antioxydant in vitro d’un extrait aqueux de jojoba et en le comparant à un extrait purifié, la simmondsine, sur une lignée pancréatique, et démontrant l’efficacité de différents extraits de la graine de jojoba sur une lignée cellulaire hépatique suite à une hyperglycémie chronique et un hyperinsulinisme et enfin en validant in vivo l’efficacité du jojoba sur un modèle d’intolérance au glucose induit chez le rat à l’aide d’une alimentation riche en fructose et en graisse (HFHF). Les résultats in vitro ont montré que les différents extraits de la graine de jojoba testés ne possèdent aucune toxicité sur les lignées cellulaires mais permettent d’assurer une protection face à un stress oxydant induit par une hyperglycémie et un hyperinsulinisme. Cette protection semble être liée à l’inhibition en amont de l’expression de l’enzyme pro-oxydante p22phox. In vivo, l’étude sur le modèle de rat HFHF a permis de confirmer l’effet anorexigène du jojoba associé à un effet curatif sur les complications, notamment hépatiques et rénales, qui pourrait être lié à son pouvoir anti-oxydant. Cette étude a ainsi permis de démontrer l’efficacité des graines de jojoba dans le traitement du diabète et de ses complications
Herbal medicine refers to medicine based on plant extracts and natural active ingredients. As the number of diabetic patient increase dramatically, many researchers have sought to evaluate the pharmacological action of several traditional plants. The jojoba (Simmondsia chinensis) is a shrub of the family Simmondsiaceae which has many properties linked to a very rich and diversified composition. The objectives pursued during this thesis were to validate the use of jojoba in the prevention of type 2 diabetes and its complications by evaluating in vitro the antioxidant effect of an aqueous extract of jojoba and compare this extract to a pure molecule, the simmondsin, on a pancreatic beta cell line, by demonstrating the efficacy of the various extracts of the jojoba seed on a hepatic cell line following chronic hyperglycemia and hyperinsulinemia and finally by validating in vivo the efficacy of jojoba on rat a model of glucose intolerance induced by high-fat high-fructose diet (HFHF). The results in vitro showed that the various extracts of the jojoba seed tested were not cytotoxic on the cell lines but provided protection against oxidative stress induced by hyperglycemia and hyperinsulinemia. This protection appears to be related to the inhibition of the expression of the p22phox pro-oxidant enzyme. In vivo, the study on the HFHF rat model confirmed the anorectic effect of jojoba combined with a curative effect on complications, in particular liver and kidney damage, which could be linked to its antioxidant properties. This study demonstrated the efficacy of jojoba seeds in the treatment of diabetes and its complications

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Jary, Aude. "Déterminants moléculaires et cliniques de l’infection par l’herpèsvirus humain 8 : facteurs impliqués dans la transmission du HHV-8 et le développement des maladies associées". Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2020. http://www.theses.fr/2020SORUS332.

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L'herpèsvirus humain 8 (HHV-8) est impliqué dans toutes les formes de maladie de Kaposi (MK) mais également dans certaines formes de maladie de Castleman multicentrique (MCM) et dans le lymphome primitif des séreuses (LPS). Ce travail avait pour objectif d’étudier les déterminants cliniques et virologiques impliqués dans l’infection HHV-8 et les maladies qui lui sont liées. Ainsi dans l’étude 1, la charge virale HHV-8 associée à la MK était inférieure à celles retrouvées dans les hémopathies, probablement dû à la physiopathologie de chaque maladie, mais d’autres facteurs pourraient également intervenir. En effet dans l’étude 2, le sous-type HHV-8 influençait la charge virale et la sévérité du tableau clinique dans la MK. De plus, nous avons identifié un nouveau variant systématiquement associé à des formes cliniques graves, renforçant le postulat de déterminants virologiques intervenant dans la physiopathologie des différentes maladies. Malgré l’ère des antirétroviraux, l’immunité jouerait également toujours un rôle important puisque dans l’étude 1, le taux de CD4 était faible et inversement corrélé à la charge virale HHV-8 dans la MK et la MCM alors que dans l’étude 3, les MK épidémiques avec une réponse immunologique et virologique soutenue pour l’infection VIH, étaient associées à un ratio CD4/CD8 inférieur à 1. Enfin dans l’étude 4, l‘analyse in vitro de l’effet du poppers sur le HHV-8 a montré qu’il stimulait la réplication virale. Ce résultat suggère que son utilisation in vivo pourrait être un facteur environnemental favorisant la transmission HHV-8 mais également le développement de MK chez des patients avec une immunité apparente normale ou restaurée
The human herpesvirus 8 is an oncogenic virus involved in the development of all forms of Kaposi’s sarcoma (KS), but also in certain forms of multicentric Castleman disease (MCD) and in primary effusion lymphoma (PEL). The aim of this work was to study the clinical and virological determinants in HHV-8 infection and associated with its three main diseases. Thus, in the study 1, the HHV-8 DNA viral load associated with KS was lower compared with that found in hemopathies, probably due to the pathophysiology of each disease, but other factors could also be involved. Indeed, in the study 2, the HHV-8 subtype influenced the viral load and the severity of the clinical presentation of KS. In addition, we have identified a new variant associated with severe clinical forms, reinforcing the postulate of virological determinants involved in the pathophysiology of the different diseases. Despite the era of antiretrovirals, immunity would still play an important role because in the study 1, the CD4 count was low and inversely correlated with the HHV-8 viral load in KS and MCD whereas in study 3, epidemic KSs with a sustained immunological and virological response for HIV infection were associated with a CD4 / CD8 ratio of less than 1. Finally, in the study 4, in vitro analysis of the effect of poppers on BC-3 cells chronically infected by HHV-8 has been shown to stimulate viral replication. This result suggests that poppers used in vivo could be an environmental factor favoring the transmission of HHV-8 but also the development of MK in patients with apparent normal or restored immunity

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Hick, Aurore. "Développement d'un nouveau modèle cellulaire de l'ataxie de Friedreich : différenciation de cellules pluripotentes induites de patients en cardiomyocytes". Thesis, Strasbourg, 2014. http://www.theses.fr/2014STRAJ064/document.

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L’ataxie de Friedreich (AF) est une maladie neurodégénérative récessive due à un déficit en frataxine, une protéine mitochondriale très conservée. Elle est souvent associée à une atteinte cardiaque. Le déficit en frataxine est responsable d’une diminution de l’activité des enzymes Fe-Set d’une accumulation mitochondriale de fer. Les cellules pluripotentes induites (iPS) générées par reprogrammation de cellules somatiques constituent un outil puissant pour le développement de modèles de maladies monogéniques. Les cardiomyocytes obtenus par différenciation des iPS de patients AF développent une atteinte mitochondriale après 1 mois en culture. Celle-ci se complète par l’apparition secondaire de dépôts de fer, visibles après 4 mois en culture, indiquant une progression dans la physiopathologie de la maladie. Notre étude montre la capacité de ces cardiomyocytes à modéliser le phénotype cardiaque de l’AF, offrant ainsi l’opportunité d’approfondir leur caractérisation physiopathologique
Friedreich’s ataxia (FA) is a recessive neurodegenerative disorder due to a deficit of frataxin, a highly conserved mitochondrial protein. It is commonly associated with a hypertrophic cardiomyopathy. The main pathophysiological consequences are a decrease of Fe-S enzyme activities and mitochondrial iron accumulation. The recent technical advances in the generation of induced pluripotent stem cells (iPS) from somatic cells provide a powerful tool to create disease specific cellular models. Cardiomyocytes derived from FA-iPS present altered mitochondria after 1 month in culture. After four months in culture, iron deposits can be found in degenerating mitochondria, indicating a progression in the pathophysiology of the disease. Our study illustrates the ability of iPS-derived cardiomyocytes to model the cardiac phenotype associated with FA, and offers new opportunities to further investigate pathological mechanisms linked to frataxin deficiency

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Baudoin, Léa. "Rôle de la O-GlcNAcylation dans les effets pro-inflammatoires du LPS dans le macrophage". Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2017. http://www.theses.fr/2017USPCB098.

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Au cours des dernières décennies, les modifications comportementales ont conduit à une forte augmentation de la prévalence des maladies métaboliques comme l’obésité et le diabète de type 2. L’hyperglycémie chronique associée à ces maladies a des effets délétères sur de nombreux tissus, entraînant de graves complications (glucotoxicité). Parmi les différents mécanismes impliqués dans les effets toxiques du glucose, la O-N-acétylglucosaminylation (O-GlcNAc) des protéines joue un rôle très important. La O-GlcNAcylation est une modification post-traductionnelle réversible qui régule l'activité des protéines cytosoliques et nucléaires en fonction de la disponibilité en glucose. Deux enzymes seulement, l’O-GlcNAc transférase (OGT) et l’O-GlcNAcase (OGA), ajoutent ou retirent le groupement GlcNAc sur les protéines, respectivement. Cette modification dépend étroitement de la disponibilité en glucose et de son flux à travers la voie de biosynthèse des hexosamines (HBP). Les maladies métaboliques comme le diabète et l'obésité se caractérisent par ailleurs par une inflammation chronique à bas bruit, qui participe également aux complications observées dans ces pathologies. Les perturbations métaboliques associées à ces maladies (augmentation des acides gras libres et du glucose) favorisent les processus pro-inflammatoires dans le macrophage. Cependant, les relations entre processus inflammatoires et O-GlcNAcylation des protéines restent peu explorées. Le but de ce travail était d’évaluer l’implication de la voie de O-GlcNAcylation dans le macrophage. Les études ont été réalisées en utilisant la lignée de macrophages murins RAW264.7 ou des macrophages, différenciés à partir de moelle osseuse de souris, des macrophages péritonéaux de souris ou des macrophages différenciés à partir à de monocytes humains. La O-GlcNAcylation des protéines a été mesurée dans les macrophages RAW264.7 à l’aide d’un biosenseur BRET adressé dans différents compartiments cellulaires. Nous avons observé que l'activation du Toll-like receptor (TLR) 4 par le LPS (lipopolysaccharide) augmente le signal de BRET à la membrane plasmique, dans le cytosol et le noyau des cellules RAW264.7. Une augmentation de la O-GlcNAcylation induite par le LPS était également observée par western blotting dans les cellules RAW264.7 et dans les macrophages primaires de souris et humains. Cette augmentation de O-GlcNAcylation était en particulier détectée sur la sous-unité p65 du facteur de transcription NFκB, suggérant un rôle de cette modification dans les effets pro-inflammatoires du LPS. En accord avec cette notion, l’inhibition de l’OGA, (responsable de la dé-GlcNAcylation des protéines) à l’aide d’un inhibiteur spécifique (Thiamet G), potentialise les effets du LPS sur l’expression des ARNm de la cytokine pro-inflammatoire IL1β. Nous avons en outre généré un modèle de souris OGT-KO inductible au tamoxifène. L’invalidation de l’OGT dans les macrophages primaires de ces souris réduit l’effet du LPS sur l’expression des ARNm de l’IL1β d’un facteur 2, suggérant que l’induction de la O-GlcNAcylation est au moins en partie impliquée dans la transmission des effets pro-inflammatoires du LPS. Afin d’élucider les mécanismes responsables de l’augmentation de O-GlcNAcylation induite par le LPS, nous avons étudié, dans les cellules RAW264.7, l’effet du LPS sur les enzymes impliquées dans la voie O-GlcNAc. Nous avons observé que le traitement au LPS n’a pas d’effet sur l’expression (ARNm et protéine) et sur les activités enzymatiques de l’OGT et de l’OGA. En revanche, le LPS induit une forte augmentation de l’expression (ARNm et protéine) de la glutamine : fructose-6-phosphate amidotransférase (GFAT), enzyme limitante de la voie HBP. (...)
In the last decades, changes in lifestyle have led to a dramatic increased prevalence of pathologies such as obesity and type 2 diabetes. Chronic hyperglycaemia associated with these diseases has deleterious effects on many tissues, resulting in serious complications (glucotoxicity). Among the different mechanisms involved in the toxic effects of glucose, O-N-acetylglucosaminylation (O-GlcNAc) of proteins plays an important role. O-GlcNAcylation is a reversible post-translational modification that regulates the activities of cytosolic and nuclear proteins. Only two enzymes, O-GlcNAc transferase (OGT) and O-GlcNAcase (OGA), control the level of O-linked N-acetyl glucosamine (O- GlcNAc) on proteins. OGT is the enzyme that O-GlcNAcylates proteins, whereas OGA removes O-GlcNAc from proteins. This post-translational modification tightly depends on glucose availability and its flux through the hexosamines biosynthesis pathway (HBP). Metabolic diseases such as diabetes and obesity are also characterized by chronic low level inflammation, which contributes to the complications observed in these pathologies. The metabolic disturbances associated with these diseases (increased free fatty acids and glucose) promote pro-inflammatory processes in the macrophage. However, the relationships between inflammatory processes and O-GlcNAcylation of proteins remain poorly explored. The aim of this work was to evaluate the involvement of the O-GlcNAcylation pathway in the macrophage. The studies were carried out using the RAW264.7 mouse macrophage cell line or primary macrophages differentiated from mouse bone marrow (BMDM), peritoneal mouse macrophages, or human monocytes derived macrophages (hMDM). O-GlcNAcylation of proteins was measured in RAW264.7 macrophages using a BRET biosensor targeted to different cell compartments. We have observed that activation of Toll-like receptor (TLR) 4 by LPS (lipopolysaccharide) increases the BRET signal at the plasma membrane, in the cytosol, and nucleus of RAW264.7 cells. An increase in LPS-induced O-GlcNAcylation was also observed by western blotting in RAW264.7 cells and primary mouse and human macrophages. This increase in O-GlcNAcylation was in particular detected on the p65 subunit of the NFκB transcription factor, suggesting a role for this modification in the pro-inflammatory effects of LPS. In agreement with this notion, inhibition of OGA, (responsible for de-GlcNAcylation of proteins) using a specific inhibitor (Thiamet G) potentiates the effects of LPS on mRNA expression of the pro-inflammatory cytokine IL1β. In addition, we generated a tamoxifen-inducible OTG-KO mouse model. Invalidation of OGT in primary macrophages of these mice reduces the effect of LPS on the expression of IL1β mRNAs by a factor of 2, suggesting that the induction of O-GlcNAcylation is at least in part involved in the transmission of the pro-inflammatory effects of LPS. In order to elucidate the mechanisms responsible for LPS-induced increase in O-GlcNAcylation, we studied the effect of LPS on the enzymes involved in the O-GlcNAc pathway in RAW264.7 cells. We observed that LPS treatment had no effect on the expression (mRNA and protein) and on the enzymatic activities of OGT and OGA. On the other hand, LPS induced a strong increase in the expression (mRNA and protein) of glutamine: fructose-6-phosphate amidotransferase (GFAT), the rate limiting enzyme of the HBP pathway. Inhibition of GFAT with 6-Diazo-5-oxo-L-norleucine (DON) inhibited LPS-induced increase in O-GlcNAcylation and LPS effect on the expression of IL1β mRNA, but not NOS2 expression, confirming a partial dependence of the pro-inflammatory effects of LPS on the O-GlcNAc pathway. In conclusion, our results indicate that activation of the O-GlcNAcylation pathway could be considered as an integral part of the signal induced by TLR4, and suggest that this pathway is involved in some of the pro-inflammatory effects of LPS in the macrophage

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Lemerle, Eline. "Rôle des cavéoles dans la formation des tubules-T et dans la physiopathologie des cavéolinopathies". Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2021. https://accesdistant.sorbonne-universite.fr/login?url=https://theses-intra.sorbonne-universite.fr/2021SORUS010.pdf.

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Resumen

Dans le muscle squelettique, des invaginations du sarcolemme appelées cavéoles et leur composant principal Cav-3 seraient impliqués dans la formation des tubules transverses, des structures musculaires permettant de propager le potentiel d'action dans la fibre musculaire. Pourtant, ce mécanisme demeure à ce jour inconnu. L’importance des cavéoles et de Cav-3 est accentuée par l’existence de défauts dans l’organisation et la fonction des cavéoles dans le cas de cavéolinopathies, des maladies neuromusculaires autosomiques dominantes dues à des mutations dans le gène CAV-3 et dont les mécanismes physiopathologiques sont à ce jour incompris. L’objectif de mon projet était de comprendre le rôle des cavéoles dans la formation précoce des tubules-T. Une technique de microscopie corrélative combinant de la fluorescence à super résolution et de la microscopie électronique sur répliques de métal a permis d’examiner en détails les composants moléculaires des cavéoles et des tubules-T dans des myotubes extensivement différenciés. J’ai ainsi montré l'organisation des cavéoles sur des plateformes de Bin1 formant ainsi une nouvelle structure en anneaux semblant optimiser la tubulation de la membrane afin d’initier la formation des tubules-T. Ces anneaux ainsi que la tubulation des membranes par Bin1 sont altérés dans le cas de défauts d’expression de Cav-3 et dans les myotubes de patients cavéolinopathes. Mes travaux suggèrent que les anneaux de cavéoles constituent le site d’initiation des tubules-T et apportent les bases d’une caractérisation de la biogénèse des tubules-T dans le muscle squelettique et dans la physiopathologie des cavéolinopathies
In skeletal muscle, invaginations of the sarcolemma called caveolae and their main component Cav-3 are thought to be involved in the formation of transverse tubules. T-tubules are muscle structures that allow the action potential to be propagated into the muscle fibre. However, the mechanism linking them together remains unknown. The importance of caveolae and Cav-3 is accentuated by the existence of defects in the organisation and function of caveolae in caveolinopathies, autosomal dominant neuromuscular diseases due to mutations in the CAV-3 gene, the pathophysiological mechanisms of which are still not understood. The objective of my project was to understand the role of caveolae in the early formation of T-tubules. A correlative microscopy technique combining super-resolution fluorescence and electron microscopy on metal replicas was used to examine in detail the molecular components of caveolae and T-tubules in extensively differentiated myotubes. I showed the organisation of caveolae on Bin1 platforms forming a novel ring structure that appears to optimise membrane tubulation in the initiation of T-tubule formation. These rings and Bin1-mediated membrane tubulation are impaired in Cav-3 expression defects and in myotubes from caveolinopathic patients. My work suggests that caveolae rings are the site of T-tubule initiation and provides the basis for characterising T-tubule biogenesis in skeletal muscle and in the pathophysiology of caveolinopathies

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Lornage, Xavière. "Identification and functional characterization of novel genes implicated in congenital myopathies". Thesis, Strasbourg, 2019. http://www.theses.fr/2019STRAJ067.

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Resumen

Les myopathies congénitales sont des maladies génétiques sévères caractérisées par une faiblesse musculaire très invalidante de début infantile. Afin d’identifier de nouvelles causes génétiques, nous avons séquencé les exomes de patients myopathes qui ne disposaient pas de diagnostic moléculaire et leur analyse a mis en évidence deux nouveaux gènes de myopathie. MYPN et ACTN2 codent pour deux protéines structurales du sarcomères appelées myopalladine et alphaactinine-2. Afin d’étudier l’impact des mutations sur la fonction de la protéine et sur la physiologie du muscle, des analyses moléculaires et fonctionnelles ont été réalisées en modèles cellulaires et animaux. Les mutations dans MYPN induisent une perte de la protéine, et dans les muscles de souris, l’alpha-actinine-2 mutée conduit à une faiblesse musculaire et génère des défauts structuraux similaires à ceux retrouvés chez les patients. Ces résultats ont un impact direct sur la prise en charge des patients et sur le conseil génétique, sur la compréhension de voies de signalisation fondamentales pour la physiologie musculaire, et mettent en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques
Congenital myopathies are severe genetic muscle diseases characterized by a disabling early-onset muscle weakness. In order to identify new genetic causes, we sequenced the exomes of molecularly undiagnosed congenital myopathy patients, and their analysis highlighted two novel myopathy genes. MYPN and ACTN2 encode two structural sarcomeric proteins called myopalladin and alphaactinin-2. To evaluate the impact of the mutations on the protein function and on muscle physiology, molecular and functional analyses were performed in cell and animal models. The MYPN mutations resulted in loss of myopalladin expression, and in mouse muscles, mutated alpha-actinin-2 led to muscle weakness and structural defects similar to those observed in the patient muscles. These results have a direct impact on the disease management of the patients and on genetic counselling, provide a better understanding of the signaling pathways required for muscle physiology, and highlight novel therapeutic targets

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Tesis sobre el tema "Maladies rares – Aspect moléculaire"

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