Literatura académica sobre el tema "Maladies mitochondriale"

Certaines anomalies de la β-oxydation mitochondriale des acides gras (β-OAG) apparaissent jouer un rôle majeur dans la pathogenèse de plusieurs maladies communes (diabète, obésité, maladies cardiaques). Des déficits génétiques touchant la β-OAG sont également à l’origine d’un ensemble de maladies rares de phénotypes très variables, allant de défaillances cardio-hépatiques fatales chez le nourrisson à des myopathies chez l’adulte. Ces différentes pathologies sont révélatrices du rôle clé de la β-OAG dans plusieurs organes à forts besoins en ATP (cœur, muscle, foie, rein). Des données récentes suggèrent que la β-OAG participerait également à d’autres fonctions complexes (modifications de la chromatine, contrôle de l’activité de cellules souches, devenir de cellules cancéreuses).

Le dépistage néonatal systématique des maladies rares, mais graves, est un programme national de santé publique débuté en France en 1972. Six pathologies sont aujourd’hui recherchées en France à partir de sang prélevé sur papier buvard : la phénylcétonurie, l’hypothyroïdie congénitale, l’hyperplasie congénitale des surrénales, la drépanocytose, la mucoviscidose et le déficit en acyl-CoA déshydrogénase des acides gras à chaîne moyenne. Cette dernière anomalie de la β-oxydation mitochondriale des acides gras a pu être ajoutée au panel grâce à l’acquisition de spectromètres de masse en tandem par les laboratoires en charge de ce dépistage. Ces équipements permettront, en 2023, l’extension du programme à sept autres erreurs innées du métabolisme en analysant simultanément des acides aminés et des acylcarnitines. Dans les années à venir et comme dans d’autres pays, le programme du dépistage néonatal français de maladies génétiques rares évoluera à la faveur des progrès technologiques et à l’amélioration des connaissances médicales et thérapeutiques.

La photobiomodulation est une technique thérapeutique non invasive qui utilise l’exposition à certaines longueurs d’onde de la lumière, dans le but de restaurer certaines fonctions biologiques. En fonction de la longueur d’onde utilisée, des photorécepteurs spécifiques seront activés. La cytochrome C oxydase mitochondriale et les canaux calciques sensibles à la lumière et à la chaleur sont les cibles les mieux connues. L’augmentation de production d’ATP, de calcium et d’oxyde nitrique induite enclenche ensuite une série de cascades de signalisation qui conduiront à promouvoir la régénération. Ainsi par exemple, la photobiomodulation stimule la prolifération et la survie cellulaire, active la vasodilatation, et inhibe l’inflammation. Ces propriétés remarquables sont exploitées depuis longtemps en dermatologie pour le traitement des ulcérations cutanées, des brûlures et des cicatrices. Aujourd’hui, l’utilisation de la photobiomodulation s’étend à différents domaines médicaux, en particulier en oncologie où elle permet de prévenir certains effets secondaires des traitements anti-cancéreux. Son application de développe également en dentisterie, en rhumatologie et même en médecine vétérinaire. L’objectif de cette revue est d’expliciter les mécanismes d’action de la photobiomodulation et d’évaluer son potentiel en tant que thérapie complémentaire pour les dysfonctionnements neurologiques. La littérature scientifique rapportant les effets des protocoles de photobiomodulation dans la réhabilitation cognitive, les troubles de l’humeur et les maladies neurodégénératives est synthétisée et discutée.

L’optineurine (OPTN) est une protéine multifonctionnelle jouant un rôle crucial en tant que récepteur dans l’autophagie sélective. Les mutations du gène OPTN sont liées à des maladies telles que le glaucome à tension normale et la sclérose latérale amyotrophique. L’OPTN exerce une fonction essentielle dans la dégradation sélective des mitochondries endommagées. Ce processus est requis pour empêcher leur accumulation, la production d’espèces réactives de l’oxygène et la libération de facteurs pro-apoptotiques. Le contrôle de la qualité de la mitophagie est orchestré par la kinase PINK1 et la ligase de l’ubiquitine cytosolique Parkin, dont les mutations sont associées à la maladie de Parkinson. Cette revue met en lumière des perspectives récentes soulignant le rôle de l’OPTN dans la mitophagie et son implication potentielle dans les maladies neurodégénératives.

As the primary cellular location for respiration and energy production, mitochondria serve in a critical capacity to the cell. Yet, by virtue of this very function of respiration, mitochondria are subject to constant oxidative stress that can damage one of the unique features of this organelle, its distinct genome. Damage to mitochondrial DNA (mtDNA) and loss of mitochondrial genome integrity is increasingly understood to play a role in the development of both severe early-onset maladies and chronic age-related diseases. In this article, we review the processes by which mtDNA integrity is maintained, with an emphasis on the repair of oxidative DNA lesions, and the cellular consequences of diminished mitochondrial genome stability.

La dystrophie myotonique de type I (DM1) est une maladie génétique responsable d’une altération multi-systémique de l’épissage alternatif. En conséquence, de nombreuses voies de signalisation cellulaires sont dérégulées. Une répression de l’AMPK (adenosine monophosphate activated kinase), le principal régulateur du métabolisme cellulaire, est notamment observée. Restaurer la voie de signalisation de l’AMPK pourrait permettre d’améliorer la biogenèse et la dynamique mitochondriales, les processus mitophagiques et de régulation du stress oxydatif mitochondrial, la production énergétique et, in fine, l’homéostasie du tissu musculaire strié squelettique dans la DM1.

MitoNEET is an outer mitochondrial membrane protein essential for sensing and regulation of iron and reactive oxygen species (ROS) homeostasis. It is a key player in multiple human maladies including diabetes, cancer, neurodegeneration, and Parkinson’s diseases. In healthy cells, mitoNEET receives its clusters from the mitochondrion and transfers them to acceptor proteins in a process that could be altered by drugs or during illness. Here, we report that mitoNEET regulates the outer-mitochondrial membrane (OMM) protein voltage-dependent anion channel 1 (VDAC1). VDAC1 is a crucial player in the cross talk between the mitochondria and the cytosol. VDAC proteins function to regulate metabolites, ions, ROS, and fatty acid transport, as well as function as a “governator” sentry for the transport of metabolites and ions between the cytosol and the mitochondria. We find that the redox-sensitive [2Fe-2S] cluster protein mitoNEET gates VDAC1 when mitoNEET is oxidized. Addition of the VDAC inhibitor 4,4′-diisothiocyanatostilbene-2,2′-disulfonate (DIDS) prevents both mitoNEET binding in vitro and mitoNEET-dependent mitochondrial iron accumulation in situ. We find that the DIDS inhibitor does not alter the redox state of MitoNEET. Taken together, our data indicate that mitoNEET regulates VDAC in a redox-dependent manner in cells, closing the pore and likely disrupting VDAC’s flow of metabolites.

Les maladies mitochondriales regroupent un ensemble de pathologies liées à un déficit de la chaînerespiratoire mitochondriale. Au laboratoire, nous focalisons notre intérêt sur les mitochondriopathies liées à undéfaut de stabilité de l’ADN mitochondrial (ADNmt), qui se traduit par des délétions multiples et/ou unedéplétion (diminution du nombre de copies). Ces pathologies sont caractérisées par une importantehétérogénéité clinique et génétique et sont secondaires à des mutations dans des gènes nucléaires codantpour des protéines impliquées dans le maintien de l’ADNmt. De nos jours, la recherche des gènesresponsables d’instabilité de l’ADNmt s’avère négative chez plus de 70% des malades, d’où un grand intérêtpour améliorer les techniques d’identification des mutations et la recherche de nouveaux gènes impliquésdans ces pathologies<br>Non communiqué

Les maladies mitochondriales regroupent un ensemble de pathologies liées à un déficit de la chaînerespiratoire mitochondriale. Au laboratoire, nous focalisons notre intérêt sur les mitochondriopathies liées à undéfaut de stabilité de l’ADN mitochondrial (ADNmt), qui se traduit par des délétions multiples et/ou unedéplétion (diminution du nombre de copies). Ces pathologies sont caractérisées par une importantehétérogénéité clinique et génétique et sont secondaires à des mutations dans des gènes nucléaires codantpour des protéines impliquées dans le maintien de l’ADNmt. De nos jours, la recherche des gènesresponsables d’instabilité de l’ADNmt s’avère négative chez plus de 70% des malades, d’où un grand intérêtpour améliorer les techniques d’identification des mutations et la recherche de nouveaux gènes impliquésdans ces pathologies<br>Non communiqué

Les maladies mitochondriales sont liées à un déficit de la chaîne respiratoire mitochondriale. Ces maladies posent des problèmes de diagnostic, dans leurs relations phénotype/génotype et dans leurs mécanismes physiopathologiques. L'étude longitudinale d'un cas de déficit en ubiquinone a démontré les limites de la supplémentation thérapeutique. L'analyse de l’histoire naturelle et des caractéristiques moléculaires de 69 patients porteurs de délétion de l’ADN mitochondrial a permis d'établir une nouvelle classification clinique et des facteurs pronostiques. L’efficacité de l’immortalisation par le gène de la télomérase a été démontrée dans les fibroblastes déficitaires. Nous avons montré la présence d’apoptose dans le muscle de patients avec mutations de l'ADN mitochondrial. Les difficultés de la démonstration du pouvoir délétère des mutations homoplasmiques de l’ADN mitochondrial ont été abordées à travers l'étude de familles portant la même mutation de l'ARN de transfert de la proline.

Les maladies mitochondriales sont les anomalies congénitales du métabolisme les plus fréquentes. Elles sont caractérisées par une très grande hétérogénéité clinique et génétique, et le gène responsable de la maladie n’a pu être identifié que pour seulement 30% d’entre elles. Malgré l’hétérogénéité de ces maladies, il est possible d’identifier des groupes de patients cliniquement homogènes. C’est notamment le cas des atteintes hépatiques mitochondriales, qui peuvent se présenter sous une forme syndromique ou isolée. Les patients ayant une forme isolée ont soit une déplétion de l’ADNmt, soit une quantité d’ADNmt normale. Les patients avec déplétion de l’ADNmt sont très bien caractérisés génétiquement et sont mutés dans les gènes DGUOK, POLG, PEO1 ou MPV17, alors que les atteintes hépatiques sans déplétion de l’ADNmt n’ont commencé à l’être que plus récemment et montrent une très grande hétérogénéité génétique.Nous avons dans ce travail de recherche constitué une cohorte cliniquement homogène de 70 patients provenant des hôpitaux Necker-Enfants Malades et du Kremlin-Bicêtre présentant une atteinte hépatique mitochondriale isolée ou syndromique, sans déplétion de l’ADNmt, dont nous disposions de matériel (fibroblastes, ADN) nécessaire à leur étude. Nous avons tout d’abord identifié des mutations dans le gène TRMU, codant pour une enzyme de modification des ARNt mitochondriaux, responsables d’une anomalie de la traduction mitochondriale. Nous avons par ailleurs établi l’hétérogénéité génétique de ce groupe de patients, puisque nous avons pu exclure la présence de mutations dans les gènes TRMU, TSFM, GFM1 et LARS chez 40 patients, démontrant qu’il n’y a pas de gènes majeurs associé aux atteintes hépatiques sans déplétion de l’ADNmt. Pour deux familles multiplex pour lesquels l’ADN de plusieurs membres de la famille était disponible, nous avons réalisé une cartographie génétique combinée avec un séquençage exome et une étude du transcriptome, qui n’a pas permis de mettre en évidence de gène causal. Pour 38 autres patients, essentiellement des cas sporadiques, nous avons utilisé les stratégies du transcriptome et du séquençage exome, ce qui nous a permis d’identifier des variations robustes dans de nouveaux gènes MRPS5, ALDH1B, NOX5, MTUS1, AARS2, PPA2, MTHFD1, ALDH6A1, NME4 et GLDC pour 17 patients. Enfin, nous avons étudié particulièrement les mutations identifiées dans le gène NOX5, retrouvées chez 3 patients de la cohorte. Ce gène code pour une protéine NADPH de fonction inconnue, que pensons être impliquée dans la traduction mitochondriale<br>Genetic characterization of mitochondrial liver damage

Un dysfonctionnement mitochondrial est impliqué dans plusieurs maladies neurodégénératives, corrélé avec une augmentation des niveaux de stress oxydant. Les anomalies mitochondriales observées dans les tissus des patients, les modèles animaux et cellulaires des maladies de Huntington et de Parkinson, suggèrent l'implication de la mitochondrie dans leur pathogénie.Les deux projets discutés dans ce manuscrit se focalisent sur le rôle des aspects particuliers de la physiologie mitochondriale au cours des deux maladies<br>Mitochondrial dysfunction has been implicated in several neurodegenerative diseases and is correlated with augmented levels of intracellular oxydant stress. The mitochondrial defects observed in tissues from patients, as well as in animal and cellular models of Huntington’s and Parkinson’s diseases, suggest the implication of mitochondria in the pathogenesis of these diseases. The two projects discussed in this manuscript focus on the role of particular aspects of mitochondrial physiology in these diseases. By the first project we show the role of defective mitochondrial respiratory chain compex II in several rodent models of Huntington’s disease. By using a lentivirus-based gene transfert strategy we highlight the neuroprotective potential of the striatal overexpression of the subunits of complex II. The second project focus on Parkin and PINK1, two proteins implicated in the autosomal recessive, hereditary forms of Parkinson’s disease and in mitochondrial quality control mechanisms, such as mitophagy. In a cellular model we show that the two proteins facilitate Drp1-dependent mitochondrial fission. We show that Parkin may facilitate the signaling pathways controlling the activity of the pro-fission protein Drp1. This effect is probably indirect and mostly PINK1-independent. On the contrary, in mitochondrial depolarization conditions, by FRET (Förster Resonance Energy Transfer) a direct spatial coordination of Parkin, PINK1 and Drp1 is observed, which seems to be determinant for the efficiency of mitophagy. My projects shed new light on pathogenic mechanisms and open new perspectives in the research on these diseases

Les mitochondriopathies liées à un défaut de stabilité de l’ADN mitochondrial (ADNmt) représentent un nouveau volet dans les affections liées à un déficit de la chaîne respiratoire. Cette instabilité se traduit par des délétions multiples et/ou une déplétion (diminution du nombre de copies) de l’ADNmt. Ces pathologies sont caractérisées par une importante hétérogénéité clinique et génétique et sont secondaires à des mutations dans des gènes nucléaires codant pour des protéines impliquées dans le maintien du génome mitochondrial. Le gène POLG1, qui code pour la sous-unité catalytique de la polymérase gamma, est le gène le plus fréquemment impliqué. A ce jour, la recherche de mutations dans ce gène ou d’autres gènes connus, responsables de délétions multiples et/ou déplétion de l’ADNmt, s’avère négative dans plus de 70% des cas, d’où un grand intérêt pour améliorer les techniques d’identification des mutations et la recherche de nouveaux gènes impliqués dans ces pathologies. Mon travail de thèse a consisté d’une part, à identifier de nouveaux gènes responsables d’une instabilité de l’ADNmt et à caractériser certains mécanismes à l’origine de cette instabilité et d’autre part, à mettre en place une nouvelle technique d’analyse du gène POLG1 afin d’identifier des mutations à type de grands réarrangements, délétion et/ou duplication. Dans une première partie, nous avons analysé deux patients non apparentés porteurs de déplétion de l’ANmt associée à un déficit généralisé de la chaîne respiratoire mitochondrial présentant un tableau clinique et biologique évocateur d’un déficit en succinate CoA ligase. Chez ces patients, nous avons pu identifier des mutations du gène SUCLG1 confirmant l’implication de ce gène dans les encéphalomyopathies avec déplétion de l’ADNmt. Nous avons également mis en évidence une corrélation entre la sévérité du phénotype et la quantité résiduelle de protéine SUCLG1. Nous avons également analysé une famille dont plusieurs membres étaient atteints d’atrophie optique associée à une myopathie mitochondriale, avec délétions multiples de l’ADNmt, dont la ségrégation était évocatrice d’une transmission autosomique dominante. Nous avons identifié une nouvelle mutation du gène MFN2, impliqué dans la fusion mitochondriale, et responsable de la majorité des maladies de Charcot-marie-Tooth de type 2A. Nous avons ainsi décrit MFN2 comme nouveau gène d’instabilité de l’ADNmt et confirmé l’implication de la fusion mitochondriale dans la stabilité de l’ADNmt. De plus, nous avons montré qu’un défaut de réparation de l’ADNmt participe aux instabilités de l’ADNmt par défaut de fusion mitochondriale. Enfin, nous avons mis au point une nouvelle technique d’analyse du gène POLG1 par QMPSF (Quantitative Multiplex PCR of Short fluorescent Fragments), permettant de mettre en évidence des anomalies quantitatives. Cette technique nous a permis d’identifier une délétion à l’état hétérozygote chez une enfant présentant une encéphalopathie épileptique chez qui nous avions identifié au préalable, par séquençage, une seule mutation pathogène à l’état hétérozygote du gène POLG1. Nous avons ainsi montré l’intérêt de compléter l’analyse du gène POLG1 par la recherche de grands remaniements chez les patients porteurs d’une seule mutation à l’état hétérozygote avec une clinique très évocatrice.

Les maladies mitochondriales représentent un ensemble très divers de pathologies. Au cours de ce travail, j’ai abordé leur complexité dans deux situations différentes : les déficits humains en complexe III de la chaîne respiratoire mitochondriale et l’analyse des relations génotype/phénotype dans une cohorte de patients suspects de mutations sur un même gène nucléaire (POLG). Le complexe III joue un rôle central au sein de la chaîne respiratoire mitochondriale. Contrairement à sa caractérisation biochimique très complète, son rôle physiologique a été relativement mal établi. D'une cohorte de 2000 patients dont les activités de la chaîne respiratoire mitochondriale avaient été mesurées sur tissu hépatique ou musculaire, nous avons sélectionné 15 patients avec un déficit en complexe III pour lesquels nous disposions de fibroblastes exprimant un déficit respiratoire. L’origine génétique était initialement connue pour quatre des déficits (UQCRB, BCS1L x2, MT-CYB) et, au cours de ce projet, nous avons pu en identifier trois autres (CYC1, MT-CYB, LYRM7). Nous avons cherché à évaluer l'existence d'un lien entre le phénotype et les caractéristiques du déficit : gène impliqué, distribution tissulaire et profil des réponses cellulaires au déficit. Notre population de fibroblastes, hétérogène sur le plan génétique, s’est également révélée très variée quant aux conséquences biochimiques et cellulaires du déficit. Il ne semble donc pas exister de « profil type » des déficits en complexe III. Les atteintes liées à une mutation du gène POLG sont souvent considérées comme les maladies mitochondriales les plus fréquentes chez l’adulte. Elles sont associées à des présentations cliniques très diverses. Nous avons étudié la spécificité et la sensibilité des différents signes cliniques et biologiques considérés comme évocateurs et conduisant donc au séquençage de POLG. A cette fin, nous avons analysé rétrospectivement le phénotype clinique et les investigations mitochondriales chez 154 patients dont le séquençage du gène POLG avait été effectué révélant des mutations touchant les deux allèles du gène chez 34 patients, une seule mutation chez 10 patients et une séquence normale chez 110 patients. L’étude clinique a inclus les signes/symptômes cliniques, les données électrophysiologiques et l'imagerie cérébrale. Les investigations mitochondriales englobaient l’histologie musculaire, le dosage du lactate sanguin, la mesure des activités de la chaîne respiratoire et la recherche de délétions multiples de l’ADN mitochondrial musculaire. Cette étude a montré que les mutations du gène POLG étaient responsables de signes cliniques et paracliniques récurrents présentant donc une sensibilité et une spécificité, notamment en association, permettant de proposer un arbre décisionnel pour l’indication du séquençage du gène POLG. Cette étude a également permis d’établir l’histoire naturelle des maladies de l’adulte dues à des mutations délétères de POLG. En conclusion, la classification des maladies mitochondriales par une anomalie biochimique commune, un déficit en complexe III dans le cas présent, conduit à regrouper des atteintes très différentes, aussi bien sur le plan clinique que biochimique et cellulaire. Au contraire, même dans des affections réputées comme extrêmement diverses comme celles dues aux mutations du gène POLG, la classification par le gène atteint permet d’identifier des présentations récurrentes dans la classe d’âge étudiée, patients adultes dans le cas présent…<br>Mitochondrial diseases represent a very diverse set of pathologies. With this work, I approached their complexity in two different situations: phenotypic analysis of fibroblasts derived from patients with defects of the respiratory complex III and phenotypic analysis of a cohort of patients, the POLG gene of whom had been sequenced. The complex III plays a central role in the mitochondrial respiratory chain. Contrary to its complete biochemical characterization, its physiological role has been relatively poorly established. We selected 15 patients with complex III defect in liver and/or muscle and with fibroblasts expressing a respiratory defect. The genetic origin was initially known for four of these defects (UQCRB, BCS1L x2, MT- CYB) and during this project, we were able to identify three additional cases (CYC1, MT- CYB, LYRM7). We sought to assess the existence of a link between the disease phenotype and the defect characteristics: gene involved, tissue expression and cellular responses. Our population of fibroblasts, genetically heterogeneous, turned also to be diverse with respect to the biochemical and cellular consequences of the defect. A "typical" profile of complex III defect therefore does not seem to exist. Pathologies related to POLG mutations are often considered the most common mitochondrial diseases in adults. Their clinical presentation is very diverse. We have investigated the specificity and sensitivity of different clinical and biological signs considered as suggestive for POLG mutations and therefore leading to POLG sequencing. To that purpose, we retrospectively analyzed the clinical phenotype and mitochondrial investigations in 154 patients for which POLG had been sequenced revealing mutations affecting two alleles of the gene in 34 patients, one allele for 10 patients and a normal sequence for 110 patients. This study has shown that POLG mutations were responsible of recurrent clinical and paraclinical signs, whose sensitivity and specificity when considered in association allowed to propose a diagnostic flowchart for POLG sequencing. This study has also permitted to establish the natural story of diseases associated with deleterious POLG mutations in adults. In conclusion, classification of mitochondrial diseases by a common biochemical abnormality, a complex III defect in the present case, leads to group very different diseases that differ from their clinical, biochemical and cellular patterns. On the contrary, even in diseases considered highly diverse as those due to POLG mutations, classification by the affected gene allows to identify recurrent presentations in a population of adult patients with neurological presentation

La mucoviscidose (MV) est une maladie génétique létale causée par les mutations du gène Cftr (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Elle est caractérisée par une inflammation chronique des voies aériennes et des infections à répétitions associées à un stress oxydant. La mitochondrie est une source importante d’espèces réactives de l’oxygène (ERO) et le maintien de l’homéostasie du GSH à ce niveau est capital. L’objectif de ce travail a été d’étudier les mécanismes pouvant impliquer une dérégulation de l’homéostasie redox mitochondriale dans la MV. Notre étude confirme l’existence d’un défaut de GSH mitochondrial associé à un état pro-oxydant et montre une inhibition du complexe I de la chaîne respiratoire dans les cellules épithéliales MV. Cette inhibition pourrait être due à des modifications oxydatives réversibles de certaines sous-unités du complexe, notamment NDUFS1. Le déséquilibre redox mitochondrial pourrait participer au déséquilibre cellulaire observé dans les poumons de souris KO-CFTR avec activation des défenses antioxydantes enzymatiques ainsi qu’une augmentation de la production d’ERO cellulaires. Le défaut mitochondrial pourrait induire une susceptibilité accrue au stress oxydant dans la mesure où les défenses sont déjà amoindries. Le monoéthyl ester de GSH, GSH-EE, en restaurant la teneur en GSH mitochondrial, augmente l’activité du complexe I et prévient l’augmentation de production d’IL-8 à la fois basale et induite par le TNF. Ces résultats soulignent ainsi l’importance de la diminution du GSH mitochondrial dans la MV et notamment dans l’exacerbation de la réponse inflammatoire