Tesis: "Maladie des motoneurones"

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Leroy, Félix. "Atteinte différentielle de deux populations de motoneurones spinaux chez le souriceau SOD1 G93A (modèle de la maladie de Charcot)". Thesis, Paris 5, 2013. http://www.theses.fr/2013PA05T063/document.

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Resumen

La deuxième semaine qui suit la naissance est critique pour le développement du système locomoteur de la souris. C’est pendant cette semaine que les souriceaux acquièrent leur posture et commencent à marcher. Cette transformation implique une réorganisation en profondeur des éléments composant les unités motrices. Cependant, nous ne savons encore que peu de choses sur la différenciation des propriétés intrinsèques des motoneurones innervant les fibres musculaires. Contrairement à l’adulte, où la décharge démarre au début de la stimulation, les motoneurones de souriceaux déchargent de façon hétérogène. En effet, une stimulation au seuil induit chez certains motoneurones une décharge commençant au début du créneau alors que la décharge est retardée dans d’autres motoneurones. Par des enregistrements de motoneurones sur des tranches de moelle épinière à P6-P10, j’ai dans un premier temps caractérisé les courants sous‐tendant la décharge retardée et j’ai constaté que deux conductances potassiques (l’une ressemblant au courant de type A et l’autre très lente) étaient activées autour du seuil de décharge. Lorsqu’elles s’activent, ces conductances sont capables d’hyperpolariser le potentiel de membrane et d’empêcher le motoneurone de décharger. Puis, en s’inactivant, la membrane se dépolarise et le neurone commence à décharger avec un retard pouvant aller jusqu’à plusieurs secondes après le début du créneau. En outre, les deux populations de motoneurones présentent des propriétés électro-physiologiques et morphologiques différentes. Les motoneurones à décharge retardée possèdent un arbre dendritique plus ramifié que ceux à décharge immédiate. En conséquence, les motoneurones à décharge retardée possèdent une conductance d’entrée et un seuil de recrutement plus faible. De plus le temps de relaxation de l’hyperpolarisation suivant chaque potentiel d’action (AHP) est plus long dans les motoneurones à décharge immédiate. Enfin, une partie des motoneurones à décharge retardée exprime la protéine chondrolectine récemment décrite comme un marqueur moléculaire des motoneurones de type rapide. L’ensemble de nos résultats nous permet de faire l’hypothèse que les motoneurones à décharge retardée sont des motoneurones innervant les unités motrices de type rapide alors que ceux à décharge immédiate innervent les unités motrices de type lent. Dans un second temps, j’ai étudié l’effet de la mutation SOD1 G93A, un modèle murin de la sclérose latérale amyotrophique, sur les motoneurones spinaux à P6‐P10. Sachant que cette maladie affecte les motoneurones de façon différente à l’âge adulte, j’ai cherché à savoir si, chez les souriceaux SOD1 G93A, les motoneurones à décharge retardée et immédiate étaient affectés de la même façon. Mes résultats montrent que seuls les motoneurones à décharge immédiate sont hyperexcitables. Pour ces motoneurones, le seuil de décharge est plus hyperpolarisé et leurs dendrites sont plus courtes de 35%. Ces résultats amènent à reconsidérer le lien supposé entre hyperexcitabilité et dégénérescence des motoneurones
In the second postnatal week, the locomotor behavior of mice changes from crawling to walking. This is made possible by profound changes in motor units. Yet, how the discharge properties of spinal motoneurons evolve during post-‐natal maturation and whether they have an effect on the motor unit maturation remains an open question. In neonates, the spinal motoneurons display two modes of discharge. For threshold pulses, 33% of the motoneurons have a discharge that start at the current onset and adapts during the pulse (“immediate firing motoneurons”). The remaining 66% motoneurons fire with a large delay and the discharge then accelerates throughout the pulse (“delayed firing motoneurons”). Though the delayed firing pattern is quite common in spinal motoneurons of neonates, the ionic mechanisms that elicit this mode of discharge have received little attention. Using the patch-clamp technique to record P6‐P10 mouse motoneurons in a spinal cord slice preparation, I characterized the ionic currents that underlie the delayed firing pattern. This is caused by a combination of an A-like potassium current that acts on a short time scale and a slow‐inactivating potassium current that delays the discharge on a much longer time scale. I then investigated how these two potassium currents contribute to the recruitment threshold and how they shape the F-I function of delayed motoneurons in neonatal mice. The slow inactivating potassium current induces memory effects that have a strong impact on motoneuron excitability and on its discharge. Building on these results, I tried to correlate the discharge pattern to known physiological sub‐types. The delayed firing motoneurons have a larger input conductance, a higher rheobase, a narrower action potential, a shorter AHP and a more complex dendritic arbor than the immediate firing motoneurons. Additionally, only a sub-‐population of the delayed firing motoneurons expressed the chondrolectin protein, a fast motoneuron marker. Based on this body of corroborating evidence, the immediate firing motoneurons would be slow type motoneurons whereas the delayed firing motoneurons would be fast type motoneurons. Finally, numerous electrical and geometrical abnormalities have been observed in spinal motoneurons of SOD1 G934 mice (model of the amyotrophic lateral sclerosis) during the second post-natal week but the results were somehow contradictory. In relation to the known differential sensitivity to the disease exhibited by slow and fast motoneurons, I investigated whether the immediate and delayed firing motoneurons are equally affected by the SOD1 mutation. This is not the case. I found that the SOD1 mutation induced a decrease in the rheobase and a hyperpolarization of the voltage threshold only in the immediate firing motoneurons, thereby making them more excitable than in WT mice. Furthermore, the dendrites of the immediate firing motoneurons are substantially shorter (about 35%) in the mutant than in the WT. In sharp contrast, the excitability of the delayed firing motoneurons is unchanged and the dendritic tree is nearly unaffected (the dendrites only undergo a 10% elongation). These results allow for reconsidering the link between hyperexcitability and degenerescence of the motoneurons

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Bucher, Thomas. "Transfert de gènes dans le système nerveux central d'un modèle félin de maladie du motoneurone". Nantes, 2013. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=85eedf7d-ea2c-4e3e-a562-2d012f9787ad.

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Resumen

L'amyotrophie spinale (SMA) et la sclérose latérale amyotrophique sont les maladies du motoneurone (MN) les plus communes, caractérisées par une dégénérescence des MN de la moelle épinière, responsable d'une amyotrophie progressive souvent létale, et pour laquelle aucun traitement curatif n'est actuellement disponible. Parmi les pistes thérapeutiques les plus prometteuses, la thérapie génique permet de faire exprimer de façon durable un facteur neuroprotecteur ou de ré-introduire un gène manquant dans les MN. En effet, plusieurs études ont montré une amélioration sans précédent de l'espérance de vie de modèles murins sévères de SMA après administrations intraveineuses de vecteur dérivé du virus adéno-associé de sérotype 9 (AAV9). Toutefois, avant d'envisager une application clinique, l'efficacité et l'innocuité d'une telle stratégie de transfert de gènes doivent être évaluées dans des modèles gros animaux, plus proches de l'homme anatomiquement et physiologiquement. L'objectif de ce travail a été de tester différentes stratégies de transfert de gènes dans la moelle épinière d'un modèle félin atteint d'une pathologie du MN proche de la SMA humaine de type III, causée par la délétion du gène limb-expression 1 (LIX1). Pour identifier une stratégie efficace de thérapie génique dans la moelle des chats LIX1, nous avons testé parallèlement à l'administration intraveineuse de vecteur AAV9, deux voies d'administration d'AAV restreintes au système nerveux central : les injections intracérébrale et intracisternale (dans le liquide cérébro-spinal), avec deux transgènes potentiellement thérapeutiques, le facteur neuroprotecteur VEGF et le gène LIX1. Nos résultats ont montré qu'une injection intracisternale d'AAV9 mène à une expression des transgènes dans de nombreux MN tout le long de la moelle, chez les chats adultes comme chez les chats nouveau-nés, avec une transduction périphérique limitée. Cette étude pourrait valider l'utilisation de vecteurs AAV9 par voie intracisternale dans le cadre d'une stratégie thérapeutique des maladies du MN chez l'homme
Spinal muscular atrophy (SMA) and amyotrophic lateral sclerosis are the most common motor neuron (MN) diseases characterized by the degeneration of the spinal cord MN, leading to often lethal progressive muscular atrophy, for which no cure is currently available. Among the most promising therapeutic approaches, a neuroprotective factor or a missing gene can be expressed or re-introduced in MN in a sustainable manner by gene therapy. Indeed, several studies have shown an unprecedented improvement of the lifespan of severe SMA mouse models after intravenous administrations of vector derived from adeno-associated virus serotype 9 (AAV9). However, before considering clinical application, efficiency and safety of such a strategy should be evaluated in large animal models, anatomically and physiologically more closely related to humans than rodents. The objective of this study was to test different strategies for gene transfer into the spinal cord of cats with a MN disease close to human type III SMA caused by the deletion of the LIX1 gene (limb expression 1). To identify an effective strategy for gene therapy in LIX1 cats spinal cord, we tested parallel to the intravenous administration of AAV9 vector, two AAV administration routes restricted to the central nervous system: intracerebral and intracisternal (in the cerebrospinal fluid) injections with two therapeutic transgenes candidates: the neuroprotective factor VEGF and the LIX1 gene. Our results showed that intracisternal injections of AAV9 lead to transgene expression in many MN throughout the spinal cord in both adult and newborn cats with limited peripheral transduction. This study could validate the use of intracisternal administration of AAV9 vectors in a therapeutic strategy for MN diseases in humans

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Piazzon, Nathalie. "Rôle du complexe de Survie des MotoNeurones (SMN) dans la biogenèse des particules ARN/Protéines". Thesis, Nancy 1, 2008. http://www.theses.fr/2008NAN10063/document.

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Resumen

L’amyotrophie spinale (SMA) est causée par une réduction du taux de la protéine de Survie des MotoNeurones (SMN). Cette protéine est associée aux protéines Gemin 2 à Gemin 8 et unrip pour former le complexe SMN. Bien que la protéine SMN soit présente dans tous les types cellulaires, la pathologie SMA est exclusivement liée à un défaut des motoneurones. Récemment, il a été proposé que SMN puisse avoir des fonctions spécifiques dans le transport des ARNm et dans la régulation de la traduction dans les neurones. La protéine FMRP, défective dans le syndrome de l’X fragile, joue également un rôle dans le transport de particules messagères (mRNP) et dans leur traduction. Dans cette étude, nous avons mis en évidence un lien entre le complexe SMN et la protéine FMRP dans les cellules neuronales suggérant un rôle du complexe SMN dans ces mécanismes. Les connaissances sur la composition, les interactions et les fonctions du complexe SMN ont bien avancées ces dernières années. L’idée actuelle est que le complexe SMN agirait comme un chaperon macromoléculaire des RNP en augmentant l'efficacité et la fidélité des interactions ARN-protéines et en fournissant l’opportunité à ces interactions d’être régulées. Le deuxième volet de cette étude a été d’analyser l’implication du complexe SMN dans l’assemblage de RNP différentes des UsnRNP. Le défaut spécifique des motoneurones nous a conduit à considérer le rôle du complexe SMN dans l’assemblage de RNP spécifiques à ce type cellulaire et notamment la RNP BC200. Finalement, nous nous sommes également intéressé à l’implication du complexe SMN dans l’assemblage et/ou la fonction de la particule SRP, une particule ubiquitaire
Spinal muscular atrophy (SMA) is caused by reduced levels of the survival of motor neuron (SMN) protein. SMN protein is associated with the proteins Gemin 2 to 8 and unrip to form the SMN complex. Although the SMN protein is present in all cell types, SMA is restricted to a defect in motor neuron. SMN was recently proposed to have specific functions in mRNA transport and translation regulation in neuronal processes. The defective protein in Fragile X mental retardation syndrome (FMRP) also plays a role in transport of mRNPs and in their translation. In this study, we showed a link between the SMN complex and FMRP in neuronal cells suggesting a role for the SMN complex in these processes. Knowledges of the composition, interactions and functions of the SMN complex have advanced greatly in recent years. The emerging picture is that the SMN complex acts as a macromolecular chaperone of RNPs to increase the efficiency and fidelity of RNA–protein interactions, and to provide an opportunity for these interactions to be regulated. The second part of this study was to analyse the involvement of the SMN complex in the biogenesis of RNP different of UsnRNP. The specific defect of motor neuron led us to analyse the role of the SMN complex in the biogenesis of specific RNP to this cell types in particular the RNP BC200. Finally, we are also interested to the SMN complex involvement in the assembly and/or the function of the SRP particle, an ubiquitous particle

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Bataillé, Stéphan. "Etude du rôle de l'acétylcholine et de l'acétylcholinestérase dans le développement des motoneurones spinaux et la protection contre un stress oxydatif". Aix-Marseille 1, 1999. http://www.theses.fr/1999AIX11027.

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Resumen

L'ach, neurotransmetteur, est degradee specifiquement par une enzyme : l'acetylcholinesterase (ache). Il est maintenant admis que l'ach et l'ache sont impliquees dans la transmission du signal nerveux mais egalement dans des phenomenes de maturation, de developpement ou d'adhesion cellulaire. Dans un premier temps, grace a une technique de purification des motoneurones spinaux embryonnaires de rat, nous avons pu realiser une analyse morphometrique de ces cellules in vitro et etudier les proprietes des motoneurones mis en presence d'inhibiteurs de l'ache. L'etude de l'influence catalytique et non catalytique de l'ache sur l'expression des proprietes morphologiques et le developpement des mns spinaux embryonnaires peut se faire par l'utilisation de differentes drogues. La fasciculine ii, inhibiteur specifique du site peripherique diminue le nombre de neurites primaires et de bifurcations. La surface d'etalement, l'index d'etirement et la vitesse de croissance de l'axone augmentent. Parallelement, la vitesse de pousse dendritique est reduite. Les effets de la fii pourraient dependre des mecanismes non catalytiques de l'ache impliques dans la regulation d'un site d'adhesion. Dans un second temps nous avons utilise des cellules pc12 dont la particularite est d'acquerir des caracteristiques neuroniques cholinergiques en presence de ngf. L'addition d'h 2o 2 permet de provoquer un stress oxydatif et d'entrainer la formation de radicaux libres (oh) qui sont supposes etre impliques dans des phenomenes neurodegeneratifs que l'on retrouve dans certaines pathologies comme la maladie d'alzheimer. Le ngf permettant l'acquisition de caracteristiques cholinergiques, et la survie des cellules confrontees a un stress oxydatif, nous avons decide d'etudier les variations cholinergiques en reponse a ce stress afin de deceler un possible role de l'ach dans cette protection. Ainsi, apres un stress oxydatif, on observe chez les cellules survivantes : 1/ une augmentation du niveau d'ach intracellulaire et liberee, 2/ une diminution de l'activite enzymatique de l'ache et 3/ aucun changement de l'activite enzymatique de la choline acetyltransferase. De plus un pretraitement par l'ach avant le stress entraine une protection significative contre ce stress par l'intermediaire des recepteurs muscariniques.

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Amendola, Julien. "Développement postnatal d'un modèle murin de sclérose latérale amyotrophique : Acquisitions sensori-motrices, fonctionnement des réseaux lombaires et caractérisation des propriétés électriques et morphologiques des motoneurones". Phd thesis, Université de la Méditerranée - Aix-Marseille II, 2008. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00537888.

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Les études sur les souris transgéniques SOD1 utilisées comme modèle de sclérose latérale amyotrophique (SLA) montrent que les signes cliniques apparaissent quand la majorité des motoneurones (MNs) est déjà déconnectée de la périphérie et la force contractile de certains muscles diminuée de 80%. L'identification des mécanismes pathologiques précoces est une étape importante pour améliorer notre compréhension de la maladie et expliquer l'atteinte préférentielle des MNs observée pendant la SLA. Notre objectif était de rechercher la présence d'anomalies précoces dès la naissance dans un modèle souris de SLA. L'analyse comportementale suggère que dès la période postnatale, la mutation SOD1-G85R perturbe la maturation du système sensori-moteur des souris transgéniques et ralentit l'expression de réflexes moteurs comme le montrent les retards observés lors des tests de placement et d'agrippement des membres postérieurs et lors du test de retournement. Ces retards pourraient principalement résulter d'un dysfonctionnement des réseaux lombaires de la moelle épinière pendant la 1ère semaine postnatale. Pendant cette période, sur les préparations in vitro de moelle épinière / tronc cérébral, les réseaux lombaires SOD1 sont difficilement activables lors d'applications pharmacologiques. Les enregistrements électrophysiologiques réalisés pendant cette période appuient principalement la possibilité que la composante glutamatergique possède un rôle clé dans cette difficulté. Nos données suggèrent la possibilité d'un déséquilibre entre les récepteurs AMPA et NMDA dans les MNs SOD1 avec un défaut lors de l'activation des récepteurs NMDA. En 2ème semaine postnatale, les MNs lombaires SOD1 sont hypoexcitables et présentent une résistance d'entrée ainsi qu'un gain plus faibles. Nous montrons que l'augmentation anormale de la surface dendritique de ces MNs suffit à expliquer cette diminution de la résistance d'entrée alors que la baisse du gain indique plutôt des modifications de conductances ioniques qui restent à caractériser. Enfin l'analyse morphologique montre que les dendrites des motoneurones SOD1 sont anormalement développées et complexes. Il est important de souligner dans le cadre de la maladie que les segments de la moelle sacrée et les interneurones lombaires qui sont épargnés à l'âge adulte ne sont pas concernés par ces différences. Cela renforce l'idée que les anomalies que nous décrivons sont spécifiques de la maladie et que dès le plus jeune âge les MNs sont la cible privilégiée de la SLA. Dans ce travail, nous montrons des dysfonctionnements des MNs bien avant la dénervation périphérique et la dégénérescence des axones moteurs. La modification de l'excitabilité des motoneurones pendant la période de maturation des unités motrices pourrait fragiliser les jonctions neuromusculaires qui sont une des cibles principales de la SLA.

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Faye, Pierre-Antoine. "Cellules souches pluripotentes induites (iPSc) différenciées en motoneurones spinaux : vers des modèles cellulaires de neuropathies périphériques d'origine génétique". Thesis, Limoges, 2015. http://www.theses.fr/2015LIMO0051/document.

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Resumen

Les cellules souches induites à la pluripotence (iPSc) apparaissent comme une solution très intéressante pour créer et observer le comportement de cellules spécifiques et inaccessibles d'un patient. Notre équipe travaille sur les pathologies génétiques des nerfs périphériques et en particulier la maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT). Un de nos objectifs est le développement de modèles de motoneurones de patients utilisant la stratégie des iPSc afin de mieux comprendre la physiopathologie des neuropathies liées au gène GDAP1. Ce gène a été décrit en 1998 pour être responsable d'une forme axonale de CMT ; il code une protéine de la membrane externe mitochondriale dont la fonction précise reste encore méconnue. Des fibroblastes dermiques (FD) ont été obtenus après une biopsie de peau d'une personne saine (témoin) et d'un patient homozygote porteur de la mutation non-sens p.Gln163* dans le gène GDAP1. Par la suite, les FDs ont été reprogrammés en cellules iPSc en utilisant le cocktail de Yamanaka (plasmides non intégratifs composés d’Oct4, Sox2, Klf4 et l-Myc). Après amplification, tous les contrôles ont été effectués pour conclure que nos iPSc avaient les mêmes propriétés et les mêmes capacités que les cellules souches embryonnaires ainsi qu’un caryotype normal. Enfin, nous avons optimisé le protocole de différenciation avec succès de manière à obtenir à partir des iPSc des rosettes (structures pleines de progéniteurs neuronaux), puis des neurones et finalement des motoneurones pour le contrôle et le patient. Les premières différences entre le contrôle et le patient ont été observées lors de l’obtention de rosettes. Les cellules du patient présentaient de nombreuses gouttelettes lipidiques et la proportion de rosettes obtenue était plus faible. Une fois les motoneurones obtenus, des tests de microscopie confocale et électroniques ont montré des différences du réseau mitochondrial entre le témoin et le patient, ainsi qu’une morphologie des mitochondries se rapprochant de celle observée lors de biopsie de nerf de patient (rondes / accumulées). De manière à réduire la durée de différenciation, une méthode de tri cellulaire a été utilisée la SdFFF. Cette méthode nous a permis de trier différents progéniteurs (neuraux / endothéliaux). La génération de motoneurones à partir de fibroblastes dermiques de patient atteint de CMT axonale via les iPSc était une première étape cruciale pour mieux comprendre le rôle de GDAP1 dans cette pathologie. Ce modèle cellulaire de CMT4A est un premier pas pour réaliser des tests précliniques de médicaments afin d'identifier de futurs candidats pharmacologiques
Induced pluripotent stem cells (iPSc) are a highly interesting tool to create and observe the behavior of specific and unattainable cells from a patient. Our team is interested in genetic peripheral nerves disorders and especially in Charcot-Marie-Tooth disease (CMT). One of our objectives is the development of motor neurons models from patients using the iPSc strategy in order to better understand the pathophysiology of GDAP1-related neuropathies. This gene was found in 1998 to be mutated in an axonal form of CMT and encodes a mitochondrial outer membrane protein, which function remains unclear. We first obtained dermal fibroblasts (DF) from skin biopsies of a healthy person and of a homozygous patient carrying GDAP1 non-sense mutation (p.Gln163*). Then, we reprogrammed DFs into iPSc using non-integrative plasmids (Oct4, Sox2, Klf4 and l-Myc). After amplification, all quality controls were performed to conclude that our iPSc had the same properties and capacities than embryonic stem cells and a normal karyotype. Finally, we optimized protocols to successfully differentiate these iPSc into rosettes (structures full of neural progenitors), then into neurons and finally into motor neurons for control and GDAP1 patients. The first differences between control and patient cells were observed during the rosette formation, where a lot of patient cells were full of lipid droplets, and the rosette proportion was lower than the control cells. Mitochondria morphology was totally different in motor neurons between control and patient, where mitochondria had the same morphology than the mitochondria observed in patient nerve biopsies (round and accumulated). In order to reduce the time of differentiation, a cell sorting method was used (SdFFF). It allowed us to sort different progenitors (neural / endothelial). Generation of motor neurons using axonal CMT-patient-derived iPSc was a first crucial step to better understand the role of GDAP1 in this pathology. This cellular model of CMT4A should ultimately allow us to perform preclinical drug screening in order to identify candidate pharmacological treatments for CMT patients

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Miressi, Federica. "Hereditary Peripheral Neuropathies : from Molecular Genetics to a cellular model of hiPSC-derived motor neurons". Thesis, Limoges, 2020. http://aurore.unilim.fr/theses/nxfile/default/56675caf-59b3-4af2-ae86-c5e356784128/blobholder:0/2020LIMO0053.pdf.

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Resumen

La maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) est la neuropathie périphérique héréditaire la plus fréquente. Actuellement plus de 80 gènes ont été identifiées comme étant à l’origine des CMT, mais le diagnostic génétique est posé seulement dans 30 à 40% des cas. Cette étude avait deux objectifs principaux : dans un premier temps, nous nous sommes intéressés aux CMT et neuropathies périphériques associées via une approche moléculaire et bioinformatique, pour optimiser leur caractérisation génétique ; dans un second temps, nous avons étudié les mécanismes altérés dans une forme axonale de CMT, par la création d’un modèle cellulaire humain de cellules souches humaines induites à la pluripotence (hiPSc) et leur différenciation en motoneurones (MN). Dans la première partie du projet, nous présentons un nouvel outil bioinformatique, CovCopCan, développé au sein de l’équipe pour détecter les Variations du Nombre de Copies (CNV), à partir des données de NGS. Grâce à CovCopCan, deux nouveaux CNV ont été identifiés et nous discutons leur implication dans deux cas complexes de neuropathie périphérique. Nos travaux ont également permis de mettre en évidence trois variations génétiques chez un patient CMT, soulignant que la CMT peut être une pathologie génétique multilocus. Dans la deuxième partie de ce travail, un modèle cellulaire de MN a été créé pour étudier le gène GDAP1 et son implication dans le CMT2H. Nous avons reprogrammé des fibroblastes dermiques de cinq sujets contrôles et de deux patients CMT, portant deux mutations codon-stop homozygotes sur le gène GDAP1, en cellules souches pluripotentes induites humaines (hiPSC). Nous avons ensuite mis au point un protocole de différenciation pour générer des MN à partir d’hiPSC. Les MN avec la mutation p.Ser194* sur GDAP1 ont été analysés par des tests fonctionnels, morphologiques et d’expression. Nous avons confirmé l’expression neuronale de GDAP1, et nous avons mis en évidence que le stress oxydant et la dysfonction mitochondriale étaient à l’origine de la pathologie dans les MN CMT2H. Nos résultats ont montré que les analyses génétique et fonctionnelle sont essentielles pour la caractérisation complète de la maladie de CMT
Charcot-Marie-Tooth (CMT) disease is the most common hereditary peripheral neuropathy. To date, more than 80 genes have been identified to be involved in CMT, but genetic diagnosis is achieved only in 30-40% of cases. This study presented two main objectives: first, we focused on CMT and associated peripheral neuropathies using molecular and bioinformatic approaches to optimize their genetic characterization ; secondly, we investigated impaired mechanisms in an axonal CMT form, by creating a human cellular model of human induced pluripotency stem cells (hiPSC) and their differentiation into motor neurons (MN).In the first part of the project, we developed a new bioinformatic tool, CovCopCan, to detect Copy Number Variations (CNV), starting from NGS data. Thanks to CovCopCan, two new CNV have been identified and we discuss their involvement in two complex cases of peripheral neuropathy. We also identified three genetic variations in a CMT patient highlighting that CMT can be a multilocus genetic pathology. In the second part of the project, we successfully generated a cellular model of MN for the study of GDAP1 gene and its associated CMT2H form. We reprogrammed dermal fibroblasts of five control subjects and two CMT patients, carrying two different homozygous codon-stop mutations in GDAP1, into human inducedpluripotent stem cells (hiPSC). Then, we established a differentiation protocol to generate MN from hiPSC.MN with the GDAP1 p.Ser194* mutation were analyzed by expression, morphological, and functional tests. We confirmed the neural expression of GDAP1, and we suggested that oxidative stress and mitochondrial impairment could be responsible for the pathological condition in CMT2H MN. Taken together, our results highlighted that both genetic and functional analyses are essential in the complete characterization of CMT disease

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Calon, Maëliss. "Étude des bases moléculaires et cellulaires de la vulnérabilité des neurones moteurs dans l'amyotrophie spinale distale des membres inférieurs". Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2024. https://accesdistant.sorbonne-universite.fr/login?url=https://theses-intra.sorbonne-universite.fr/2024SORUS282.pdf.

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Les altérations du transport intracellulaire peuvent provoquer une neurodégénérescence ou entraver le développement des circuits neuronaux. Ainsi, des mutations dominantes dans DYNC1H1 (chaîne lourde de la dynéine) et dans son partenaire BICD2, deux composants essentiels de la machinerie de transport intracellulaire, sont à l'origine d'une maladie neurodéveloppementale des motoneurones appelée amyotrophie spinale avec prédominance des membres inférieurs (SMALED). Dans cette maladie, les motoneurones innervant les membres sont sélectivement affectés indiquant une dépendance graduelle au transport intracellulaire parmi les types neuronaux et même les sous-types spécifiques de motoneurones. Mon travail de thèse a visé à étudier les mécanismes responsables de l'atteinte des motoneurones dans cette maladie. En analysant les premiers modèles murins porteur d'une mutation causale de SMALED dans BICD2, j'ai observé que ce type de mutation peut induire une perte de la protéine BICD2 contrairement à ce qui est observé chez les patients. Cette mutation entraîne la mort in utero des embryons homozygotes mais les animaux hétérozygotes, correspondants à la configuration génétique chez l'homme, ne présente pas de phénotypes. Ces résultats suggèrent que les modèles murins de SMALED pourraient, au moins dans certains cas, mimer imparfaitement la maladie. J'ai alors développé un modèle complémentaire humain basé sur la différenciation en motoneurones de cellules souches pluripotentes induites humaines (CSPih) dérivées de patients SMALED. J'ai montré que les mutations SMALED n'ont pas d'impact sur la spécification et la survie des motoneurones. En revanche, le transport axonal de vésicules impliquées dans la signalisation par les facteurs neurotrophiques (FNTs), semble affecté, ainsi que la réponse au GDNF, un FNT essentiel à l'innervation musculaire et à la survie de certains groupes de motoneurones. Mes résultats suggèrent que SMALED pourrait être dû à des défauts de transport axonal qui perturberaient l'intégration de la signalisation par les FNTs qui sont essentiels au développement et au maintien des circuits locomoteurs, en particulier ceux contrôlant les membres. Le développement de nouvelles conditions de maturation des motoneurones humains lors de ma thèse permettra de mieux comprendre les liens entre signalisation rétrograde par les FNTs, le développement des circuits moteurs et la dérégulation de ces voies dans les maladies au-delà de SMALED
Intracellular transport alterations can cause neurodegeneration or hinder the development of neural circuits. Dominant mutations in DYNC1H1 (dynein heavy chain) and its partner BICD2, two essential components of intracellular transport machinery, underlie a neurodevelopmental motor neuron disease called spinal muscular atrophy with lower extremity predominance (SMALED). In this disease, motor neurons innervating the limbs are selectively affected, indicating a gradual dependence on intracellular transport among neuronal types and even motor neuron subtypes. My thesis work aimed to study the mechanisms responsible for motor neuron impairment in this disease. By analyzing the first mouse models carrying a SMALED-inducing point mutation in BICD2, I observed that this type of mutation can induce a loss of the BICD2 protein, unlike what is observed in patients. This mutation results in the in-utero death of homozygous embryos, but heterozygous animals, which correspond to the genetic configuration in patients, do not present a phenotype. These results suggest that mouse models of SMALED may, at least in some cases, imperfectly mimic the disease. I therefore developed a complementary human model based on the differentiation into motor neurons of human induced pluripotent stem cells (hiPSCs) derived from SMALED patients. I showed that SMALED mutations do not impact the specification and survival of motor neurons. However, the axonal transport of vesicles involved in neurotrophic factor (NTF) signaling seems affected, as well as the response to GDNF, an NTF essential for muscle innervation and the survival of certain motor neuron groups. My results suggest that SMALED could be due to defects in axonal transport that disrupt the integration of NTF signaling, which is essential for the development and maintenance of locomotor circuits, particularly those controlling the limbs. The development of new conditions for the maturation of human motor neurons during my thesis will provide a better understanding of the links between retrograde signaling by NTF, the development of motor circuits and the deregulation of these pathways in diseases beyond SMALED

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Haase, Georg. "Thérapie génique de maladies dégénératives des motoneurones et transfert de gènes dans le nerf lésé". Paris 5, 1999. http://www.theses.fr/1999PA05CD05.

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Les maladies dégénératives des motoneurones de l'homme, les amyotrophies spinales infantiles et la sclérose latérale amyotrophique (SLA), ont en commun une perte progressive de motoneurones spinaux conduisant à une atrophie et paralysie musculaires. Les facteurs neurotrophiques ont été considérés comme molécules candidatez pour le traitement de ces maladies mais leur administration a été compliquée par la biodisponibilité limitée ou la toxicité des protéines recombinantes. Nous avons développé le transfert adénoviral de gènes de facteurs neurotrophiques afin de produire ces protéines in vivo à des taux constants et/ou de mieux cibler leur action vers les motoneurones. Des vecteurs adénoviraux codant pour NT-3 (neurotrophine-3), BDNF (brain-derived neurotrophic factor) et CNTF (ciliary neurotrophic factor) ont été mis au point et leur fonctionnalité a été démontrée ex-vivo. Leur potentiel thérapeutique a été testé dans le modèle pmn (progressive motor neuronopathy). Les souris pmn non-traitées développent une atrophie et parésie musculaire progressives et meurent prématurément. La survie moyenne des souris pmn injectées en intramusculaire avec le vecteur NT-3 était augmentée de plus de 50%. Nos analyses histologiques et électrophysiologiques chez ces souris ont démontré une amélioration des fonctions neuromusculaires, une réduction de la dégénérescence axonale ainsi qu'une réinnervation des fibres musculaires par induction de la repousse axonale. L'étude de la biodistribution des ARNs et de la protéine NT-3 a révélé que ces effets étainet dûs à la libération de NT-3 dans la circulation générale. La coadministration des vecteurs NT-3 et CNTF a amélioré l'ensemble des paramètres thérapeutiques tandis que l'injection du vecteur BDNF restait sans effet bénéfique. En comparant les effets d'injections intramusculaires, intraveineuses et intracérébroventriculaires du vecteur CNTF, nous avons déterminé la meilleure voie d'administration pour cette cytokine. Nos résultats représentent le premier exemple d'une amélioration de la survie dans une affection neurodégénérative par thérapie génique avec adénovirus et ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques dans la SLA. L'utilisation de facteurs neurotrophiques a été suggéré pour accélérer ou guider la repousse axonale après lesion nerveuse. Nous avons évalué la capacité des cellules de Schwann du rat à exprimer le transgène lacZ après injection intranerveuse de différents vecteurs de transfert de gène. Jusqu'à 18% des cellules de Schwann des nerfs lésés étaient infectés par un vecteur adénoviral mais l'expression de lacZ diminuait progressivement au cours du temps. Une immunosupression par Cyclosporine A ou l'induction d'une tolérance immunitaire ont permis de réduire la réponse inflammatoire et d'augmenter l'expression du transgène. Le transfert de gène dans le nerf périphérique représente une stratégie originale pour administrer des facteurs neurotrophiques dans le compartiment clos de la périnèvre et pourrait à l'avenir constituer un complément au traitement chirurgical des lésions nerveuses.

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Duque, Sandra. "Thérapie génique des maladies du motoneurone à l'aide de vecteurs dérivés des AAV". Paris 7, 2009. http://www.theses.fr/2009PA077101.

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Les maladies du motoneurone (MN) telles que la sclérose latérale amyotrophique (SLA) sont des affections qui se traduisent par une perte progressive des MNs au niveau du cortex moteur, du bulbe rachidien et/ou de la moelle épinière. A ce jour, il n'existe aucun traitement efficace pour ces maladies. Le développement de stratégies de transfert de gène ciblant efficacement les MNs reste donc une démarche cruciale pour le traitement de ces maladies. Ce travail de thèse a consisté à améliorer le transfert de gènes véhiculés par des vecteurs AAV au sein des MNs. Dans une première approche, nous avons injecté des vecteurs AAV dans certains noyaux cérébraux connectés à la moelle épinière. Notre hypothèse était que les protéines produites au niveau des neurones de ces noyaux cérébraux seraient transportées le long des axones connectés à la moelle épinière par transport axonal antérograde et sécrétées dans la région des MNs spinaux. Dans une seconde étude, nous avons analysé le potentiel d'une injection systémique d'un nouveau sérotype d'AAV (l'AAV9) arborant un génome non conventionnel double brin pour transduire les cellules du système nerveux central (SNC) dont les MNs. Nous avons démontré qu'il était possible d'obtenir une transduction efficace et à long terme des MNs chez la souris adulte à la suite d'une seule injection intraveineuse de vecteur. Cette stratégie non-invasive de transfert de gène dans le SNC représente une avancée significative pour le traitement par thérapie génique des maladies du MN et ouvre de nouvelles perspectives pour de nombreuses autres maladies touchant le SNC
Motor neuron diseases (MND) such as amyotrophic lateral sclerosis (ALS), are incurable degenerative disorders characterised by the selective loss of motor neurons (MNs) localised in the motor cortex, the brainstem and/or the spinal cord. To date, there is no treatment for these disorders because of the blood brain barrier (BBB) which hindered the crossing of the therapeutic molecules from the circulation flow to the central nervous System (CNS) parenchyma. New therapeutic strategies, based on gene transfer using viral vectors have thus been developed. This study aimed to evaluate new strategies for increasing the efficiency of MNs transduction using AAV vectors. The fîrst approach bypasses the problem of the BBB by injecting the viral vectors directly into brain areas at the origin of the descending spinal pathways. The injection of AAV vectors expressing therapeutic transgenes into these specific brain structures could indeed lead to the production and traffîcking of therapeutic proteins through descending pathways to the spinal cord by anterograde axonal transport mechanisms. The subsequent secretion of these proteins could thus influence the survival and the activity of the spinal cord MNs. The second approach is based on the systemic administration of a new serotype and genome AAV vectors, the self-complementary AAV9 vector. We identifîed the remarkable ability of AAV9 vectors to transduce cells of the CNS, including MNs, after a single intravenous injection in adult mice. This gene transfer strategy represents an efficient and non-invasive procedure to reach the CNS. This result raises thus great hopes for the treatment of MN disease and other neurological disorders

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BORDET, THIERRY. "Administration par therapie genique de facteurs neurotrophiques dans les maladies degeneratives du motoneurone". Paris 6, 2000. http://www.theses.fr/2000PA066059.

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Les amyotrophies spinales infantiles (sma) et la sclerose laterale amyotrophique (sla) se caracterisent par la perte des motoneurones et se manifestent par une paralysie et une atrophie musculaires progressives. L'apport de facteurs neurotrophiques par therapie genique pourrait favoriser la survie des motoneurones. Nous avons construit un vecteur adenoviral codant pour cardiotrophin-1 (ct-1), une neurocytokine de la famille il-6, et teste son potentiel therapeutique dans deux modeles murins de maladie motoneuronale. Apres injection intramusculaire du vecteur ct-1 chez la souris pmn (progressive motor neuronopathy), la perte des motoneurones du noyau facial et des axones phreniques a ete fortement ralentie. De plus, la preservation de l'innervation terminale des muscles squelettiques a permis d'ameliorer les fonctions neuromusculaires des animaux traites. Leur survie etait augmentee de 18%. Dans un modele de sla familiale, l'injection du vecteur ct-1 a permis de retarder l'apparition des troubles moteurs. De plus, l'atrophie musculaire neurogene et la degradation des constantes electrophysiologiques etaient ralenties. Les effets secondaires des neurocytokines limitent cependant leur application chez l'homme. Leur delivrance ciblee vers les motoneurones pourrait augmenter leur index therapeutique. Toutefois, l'injection intracerebroventriculaire d'un vecteur cntf (ciliary neurotrophic factor) ne permettait pas d'obtenir d'effet benefique chez la souris pmn. Nous avons alors propose d'autres strategies pour cibler l'action d'un facteur circulant vers les terminaisons nerveuses. Nous avons fusionne la proteine ct-1 au domaine carboxyterminal de la toxine tetanique (ttc) et montre que cette proteine acquerait un tropisme neuronal

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Buttigieg, Dorothee. "Diversité des motoneurones au cours du développement normal et en situation pathologique". Thesis, Aix-Marseille, 2013. http://www.theses.fr/2013AIXM4046.

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Au cours du processus neurodégénératif lié à la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA), les motoneurones innervant les muscles des membres sont très atteints tandis que ceux innervant les muscles axiaux sont relativement préservés. Les motoneurones diffèrent aussi dans leur réponse à plusieurs facteurs neurotrophiques (NTF). Je me suis intéressée aux mécanismes moléculaires déterminant la morphologie distincte et les réponses aux NTF de sous-populations de motoneurones pertinentes dans la SLA. J'ai démontré que les sous-populations de motoneurones murins innervant les muscles axiaux (MN-MMC) ou les muscles des membres (MN-LMC) ont de fortes différences morphologiques. Ces différences sont dues à une régulation différentielle de gènes codant pour la Péripherine et la Diacylglycérol kinase beta (DGK-β) qui sont régulés par les facteurs de transcription LIM-HD FoxP1/HB9. J'ai montré que les MN-LMC et les MN-MMC répondaient distinctement à trois facteurs neurotrophiques: le HGF (Hepatocyte Growth Factor), l'Artémine et le CNTF (Ciliary Neurotrophic Factor). J'ai étudié les motoneurones lombaires dans deux situations pathologiques: 1) les altérations de l'appareil de Golgi et du trafic axonal suite à la perte de TBCE (Tubulin Binding Cofactor E), 2) l'effet de l'augmentation de KCC2 à la membrane plasmique des motoneurones sur la transmission synaptique inhibitrice après lésion.Enfin, j'ai développé une nouvelle méthode de purification de motoneurones dérivés d'iPS (induced Pluripotent Stem Cell) humains en utilisant un vecteur rapporteur lentiviral Hb9::GFP et un anticorps dirigé contre le récepteur de faible affinité des neurotrophines, p75
Muscles are highly vulnerable whereas motor neurons innervating axial muscles are relatively resistant. Motor neurons also seem to differ in their response to several neurotrophic factors (NTF). I investigated the molecular mechanisms determining the distinct morphology and the differential NTF response of ALS-relevant motor neuron subsets. First, I demonstrated that mouse lumbar motor neurons innervating either axial muscles (MMC-MN) or hindlimb muscles (LMC-MN) display remarkable morphological differences. These differences involve a differential regulation of genes coding for Peripherin and Diacylglycerol kinase-b (DGK-β) which are regulated by the transcription factors FoxP1/HB9. Second, I showed that LMC-MN and MMC-MN respond differentially to the three neurotrophic factors HGF (Hepatocyte Growth Factor), Artemin and CNTF (Ciliary NeuroTrophic Factor). Their differential survival is explained by the corresponding receptor gene expression in specific pools of MMC-MN and LMC-MN. Third, I studied lumbar motor neurons in two pathological conditions: 1) alteration of Golgi apparatus and axonal trafficking induced by loss of TBCE (Tubulin Binding Cofactor E) 2) the effect of KCC2 increase at motor neuron plasma membrane on inhibitory synaptic transmission after trauma.Finally, I developed a new FACS-based method for isolating human iPS (induced Pluripotent Stem Cell)-derived motor neurons with both an HB9::GFP reporter lentivirus and an antibody directed against the low-affinity neurotrophin receptor p75

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Chabraoui, Fouzia. "Contribution à l'étude des autoanticorps anti-gangliosides dans les neuropathies périphériques et la maladie du motoneurone". Lyon 1, 1994. http://www.theses.fr/1994LYO1T153.

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Arentz-Dugay, Marie-Hélène. "Maladie du motoneurone familiale, degenerescence pallido-luyso-nigrique, et inclusions ressemblant a des corps de lewy". Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 1991. http://www.theses.fr/1991STR1M105.

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Aebischer, Julianne. "Mécanismes de neurodégénérescence associés au processus inflammatoire dans la sclérose latérale amyotrophique". Thesis, Aix-Marseille 2, 2011. http://www.theses.fr/2011AIX22067.

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La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative incurable, qui touche les motoneurones de la moelle épinière et du cerveau. Elle se manifeste par une faiblesse musculaire qui évolue rapidement vers une paralysie générale, entrainant la mort du patient. Les principes moléculaires conduisant à la dégénérescence sélective des motoneurones demeurent encore mal connus, entravant le développement de nouvelles thérapies. Mon travail de thèse a permis l'identification d'une nouvelle voie de mort spécifique aux motoneurones, qui dépend du récepteur LT-βR et de son ligand LIGHT. De plus, cette voie de mort peut être déclenchée par une cytokine pro-inflammatoire, qui est l'interféron gamma (IFNγ). Nous avons pu montrer des signes d'activation de cette voie de mort chez des souris modèles de la SLA ainsi que dans les tissus de patients atteints de la maladie. En effet, on observe au cours de la maladie une augmentation des niveaux d'IFNγ dans les astrocytes et les motoneurones. Une approche génétique a par la suite permis de démontrer l'implication fonctionnelle de cette voie de mort dans le processus pathologique
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a progressive, fatal neurodegenerative disease affecting primarily motoneurons in the brain and spinal cord. Symptoms of the disease include general muscle weakness, rapidly evolving in an overall paralysis, leading to the death of the patient. The precise mechanisms responsible for the selective vulnerability of motoneurons remain largely unknown, impeding therefore the development of effective therapies. My thesis work led to the discovery of a novel motoneuron selective death pathway dependent on the activation of LT-βR by LIGHT. This death pathway might also be triggered by the pro-inflammatory cytokine interferon gamma (IFNγ). Interestingly, we have documented signs of activation of this pathway in ALS mice and sporadic ALS patients, with IFNγ being upregulated in astrocytes and motoneurons. Furthermore, a genetic approach has provided evidence of the functional involvement of this death pathway in the pathogenic process

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Clerc, Zoé. "Identification des mécanismes moléculaires de neuroprotection modulés par l’activité dans deux maladies du motoneurone". Electronic Thesis or Diss., Université Paris Cité, 2024. http://www.theses.fr/2024UNIP5087.

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La sclérose latérale amyotrophique (SLA) et l'amyotrophie spinale (SMA) sont deux maladies du motoneurone (MN) se caractérisant par une dénervation musculaire progressive, pouvant être fatale par insuffisance respiratoire. Dans la SLA, les MN rapides (MNr) sont principalement affectés, tandis que dans la SMA, les MNr et les MN lents (MNl) dégénèrent. Le laboratoire a montré que soumettre des modèles murins adultes de la SLA (B6SJL-Tg(SOD1-G93A)1Gur/J) et de la SMA de type 3 (FVB/NRj-SmnDelta7/Delta7,huSMN2+/+) à un exercice de nage, activant les MNr, induisait une neuroprotection spécifique des MNr dans les deux maladies, tandis que l'entraînement à un exercice de course, activant les MNl, induisait une neuroprotection des MNl, en SMA uniquement. Ces données suggèrent que seules les populations de MN vulnérables et activées par un exercice seraient capables de mettre en place des adaptations permettant leur survie. Afin de tester cette hypothèse, nous avons voulu développer deux approches complémentaires d'isolement des ARNm, l'une axée sur les MNr et l'autre sur les MN activés par l'exercice. La première s'appuie sur l'immunoprécipitation des ARNm des MNr par expression de la PolyA binding protein marquée (PABP-Flag) contrôlée par le système CRE-Lox, dans des souris SLA et SMA exprimant l'enzyme CRE sous le contrôle du promoteur Calcitonin-related-polypeptide alpha (Calca-CRE), marqueur des MNr spinaux. Nous avons développé trois plasmides d'expression de la PABP-Flag dépendante de la CRE, dont deux ont été sélectionnés pour leur efficacité et spécificité d'expression après transfection in vitro d'une lignée cellulaire MNale murine MN1 et encapsidés dans des AAV9. Malheureusement les tests réalisés in vivo de ces deux AAV9-PABP-Flag chez des souris Calca-CRE non mutantes ont révélé une faible efficacité et spécificité d'expression de la PABP-Flag, tant par injection intrathécale qu'intramusculaire et pour des quantités de vecteurs viraux comprises entre 1.5E9 et 3.3E11 Vg. Cette stratégie n'a donc pu être utilisée le cadre de notre étude. La seconde approche repose sur la microdissection laser (MDL) de MNr innervant trois muscles de la patte et activés par les exercices, marqués par le fragment C terminal de la toxine tétanique (TTC), un traceur rétrograde trans-synaptique dépendant de la dépolarisation neuronale. De nouveau, ni l'application d'exercices de nage à différents temps, avant et après injection intramusculaire de la TTC, ni la limitation de l'activité neuromusculaire par immobilisation ne sont parvenus à modifier les populations MNales marquées à la TTC, suggérant que la TTC ne permet pas une sélection spécifique des MNr activés par l'exercice. Nous avons donc décidé de recueillir les ARNm de MNr par utilisation du Fluorogold (FG), un traceur rétrograde pan MN et d'appliquer un filtre d'aire somatique >900µm². Ainsi, nous avons pu mener une analyse transcriptomique croisée sur MNr isolés par MDL de coupes de moelles épinières de souris SLA et SMA adultes non entraînées ou entraînées à la course ou à la nage. Cette analyse a suggéré la mise en place d'adaptations cellulaires spécifiques à la nage participant à la survie des MNr telles qu'une modulation du métabolisme des ARN, de l'homéostasie protéique, de l'excitabilité neuronale et des fonctions synaptiques. Ces adaptations seraient initiées en partie par une modulation fine de la voie des MAP Kinases impliquant des effecteurs propres à chacune des maladies. De manière très intéréssante, notre étude suggère un rôle coordinateur majeur, commun dans les deux maladies, du gène de fusion d'ancrage des protéines kinase A PALM2-AKAP. Ces travaux pionniers permettent une meilleure compréhension des mécanismes de neuroprotection activés par l'exercice dans différents contextes pathologiques, ouvrant la voie pour le développement de nouvelles thérapies potentiellement applicables à de nombreuses maladies neurodégénératives
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and spinal muscular atrophy (SMA) are two motor neuron (MN) diseases characterized by progressive muscle denervation, which can be fatal due to respiratory failure. In ALS, fast motor neurons (fMNs) are primarily affected, while in SMA, both fMNs and slow motor neurons (sMNs) degenerate. Subjecting adult mouse models of ALS (B6SJL-Tg(SOD1-G93A)1Gur/J) and type 3 SMA (FVB/NRj-SmnDelta7/Delta7, huSMN2+/+) to high-intensity swimming exercise, which activates fMNs, induced specific neuroprotection of fMNs in both diseases, while training to low-intensity running exercise, which activates sMNs, induced neuroprotection of sMNs in SMA only. These data suggest that only vulnerable MN populations activated by exercise are capable of implementing adaptations that enable them to survive. To test this hypothesis, we set out to develop two complementary mRNA isolation approaches, one focusing on fMNs and the other on exercise-activated MNs.The first consist on a CRE recombinase dependant-AAV9-based expression of a tagged Poly-A Binding Protein (PABP) under the control of the Calcitonin related Polypeptide Alpha (Calca), a spinal fMN marker. This adapted ctag-PAPERCLIP technique allows to immunoprecipitate mRNA from fMN in generated heterozygous Calca-CRE ALS and SMA mouse models. To this end, we developed three CRE-dependent PABP-Flag expression plasmids, two plasmids were selected for their expression efficiency and specificity after in vitro transfection of a murine MNal MN1 cell line and encapsidated in AAV9. Unfortunately, after intrathecal or intramuscular injection in non-mutant Calca-CRE mice in quantities ranging from 1,5E9 to 3,3E11 Vg per mouse, these two AAV9-PABP-Flag showed weak PABP-Flag expression efficiency, associated with a non-CRE-dependent leak of expression, therefore non-specific to fMN. Hence, this strategy could not be used in our study. The second approach consist on laser capture microdissection (LCM) of sMNs innervating three hindlimb muscles and activated by exercise labeled by the C-terminal fragment of tetanus toxin (TTC), a depolarization-dependant trans-synaptic retrograde tracer. Once more, neither the application of swimming exercise at different times, before and after intramuscular injection of TTC, nor the limitation of neuromuscular activity by immobilization succeeded in modifying TTC-labeled MNal populations, suggesting that TTC does not allow specific selection of exercise-activated MNr. We therefore decided to collect fMNs mRNA using Fluorogold (FG), a pan MN retrograde tracer, and to apply a somatic area filter >900µm² to the selected MN.This analysis suggested the development of specific cellular adaptations to swimming that contribute to the survival of vulnerable fMNs, such as modulation of RNA metabolism, protein homeostasis, neuronal excitability and synaptic functions. These adaptations would be initiated in part by fine modulation of the MAP Kinase signaling pathway involving effectors specific to each disease. Finally, our study suggests a major coordinating role, common to both diseases, for the PALM2-AKAP protein kinase A anchoring fusion gene. This work provides a better understanding of the neuroprotective mechanisms activated by exercise, a prerequisite for the development of new effective therapies

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DUONG, HONG TUAN FRANCOIS. "Contribution a l'evaluation et a la comprehension du mecanisme d'action d'un compose synthetique dans le traitement des maladies du motoneurone : etudes in vivo et in vitro (doctorat : pharmacologie et biologie cellulaire)". Strasbourg 1, 1999. http://www.theses.fr/1999STR15121.

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Lesbordes, Jeanne-Claire. "Thérapie génique des maladies motoneuronales par les facteurs neurotrophiques : approches virale et non-virale". Paris 5, 2002. http://www.theses.fr/2002PA05CD06.

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Perte sélective des nerfs moteurs, atrophie consécutive des muscles squelettiques, mécanismes pathologiques inexpliqués et abscence de pharmacopée efficace : telles sont les caractéristiques communes de la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) et de l'Amyotrophie Spinale (SMA), maladies progressives systématiquement mortelles. Les facteurs neurotrophiques, substrats naturels des motoneurones pendant leur phase de croissance, ont été proposés comme candidats thérapeutiques pour ces deux maladies. Malheureusement, les premiers essais cliniques ont révélé une toxicité importante des injections répétées de protéines racombinantes. Nous avons alors démontré l'intérêt d'injecter directement le gène codant pour la protéine choisie dans le muscle, le transformant alors en " usine de production " délivrant physiologiquement, de façon stable et continue, les molécules thérapeutiques. Nous avons cherché dans ce travail à comparer l'efficacité de cette approche de thérapie génique, à l'aide de vecteurs viraux, dans trois modèles murins : le modèle spontané pmn (pour progressive motor neuronopathy), ainsi que les souris transgéniques NSE-CRE-SMN(delta)7 et SOD1G93A, respectivement modèles de la SMA et de la SLA. Nous avons montré que l'injection intramusculaire d'un vecteur adénoviral codant la cardiotrophine-1 (CT-1) permettait de préserver les nerfs moteurs, d'améliorer les performances motrices, de retarder l'apparition de troubles fonctionnels dans les deux modèles transgéniques, ainsi que d'améliorer nettement la survie des souris SMA. Afin d'envisager une thérapie humaine plus sure et moins coûteuse, nous avons également évalué le potentiel thérapeutique de vecteurs plasmidiques " nus " combinés à l'électroporation, méthode basée sur l'application d'impulsions électriques contrôlées. Nous avons démontré dans le modèle pmn que l'électroporation de plasmide codant CT-1 était tout aussi efficace que la méthode virale en termes de protection neuro-musculaire et de survie. Nous avons également démontré qu'-à l'inverse de la précédente méthode, l'éléctroporation pouvait être répétée, augmentant ainsi les effets neuro-protecteurs des facteurs neurotrophiques produits.

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Attarian, Shahram. "La Sclérose latérale amyotrophique : investigation micro-électromyographique longitudinale des atteintes spinales et corticales". Aix-Marseille 2, 2007. http://www.theses.fr/2007AIX20685.

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GUIDO, LUCA. "IL PERCORSO DELLE CURE PALLAITIVE DOMICILIARI NEL PAZIENTE AFFETTO DA MALATTIE NEURODEGENERATIVE DEL MOTONEURONE". Doctoral thesis, Università degli studi di Pavia, 2022. https://hdl.handle.net/11571/1468346.

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Nell’ambito delle cure palliative, le malattie degenerative e neuromuscolari (MDN) presentano peculiarità e complessità uniche rispetto alle patologie internistiche di più comune riscontro. Ne consegue la necessità di un percorso terapeutico assistenziale specifico. Attraverso l’esperienza della cura e dell’assistenza al paziente affetto da Malattie Degenerative e Neuromuscolari, lo studio ha come primo obiettivo quello di proporre un modello di percorso delle cure palliative domiciliari che privilegi la centralità del paziente, favorisca la rete ospedale-territorio e sia sostenibile. All’interno di tale percorso si vogliono inoltre individuare gli indicatori utili ad identificare i tempi ed i cutoff della necessità di presa in carico in Unità di Cure Palliative Domiciliari (UCP-DOM).
In the world of palliative cares, the neurodegenerative motor neuron diseases (NMND) show specific features and complexity respect other diseases. This means that a specific welfare path may be created. By the experience of care and healthy assistance of the patient affected by NMND at their own home, the study has as primary goal the ambition to propose a model of clinical home healthcare assistance that is focused on the patient, that may reinforce the link between specialistic centre and home assistance and that may be sustainable. During this path, another goal is to identify cut-off and markers that may be used to reveal the right moment in which Palliative Care become a need for the patients.

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GUIDO, LUCA. "IL PERCORSO DELLE CURE PALLAITIVE DOMICILIARI NEL PAZIENTE AFFETTO DA MALATTIE NEURODEGENERATIVE DEL MOTONEURONE". Doctoral thesis, Università degli studi di Pavia, 2022. https://hdl.handle.net/11571/1468343.

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Nell’ambito delle cure palliative, le malattie degenerative e neuromuscolari (MDN) presentano peculiarità e complessità uniche rispetto alle patologie internistiche di più comune riscontro. Ne consegue la necessità di un percorso terapeutico assistenziale specifico. Attraverso l’esperienza della cura e dell’assistenza al paziente affetto da Malattie Degenerative e Neuromuscolari, lo studio ha come primo obiettivo quello di proporre un modello di percorso delle cure palliative domiciliari che privilegi la centralità del paziente, favorisca la rete ospedale-territorio e sia sostenibile. All’interno di tale percorso si vogliono inoltre individuare gli indicatori utili ad identificare i tempi ed i cutoff della necessità di presa in carico in Unità di Cure Palliative Domiciliari (UCP-DOM).
In the world of palliative cares, the neurodegenerative motor neuron diseases (NMND) show specific features and complexity respect other diseases. This means that a specific welfare path may be created. By the experience of care and healthy assistance of the patient affected by NMND at their own home, the study has as primary goal the ambition to propose a model of clinical home healthcare assistance that is focused on the patient, that may reinforce the link between specialistic centre and home assistance and that may be sustainable. During this path, another goal is to identify cut-off and markers that may be used to reveal the right moment in which Palliative Care become a need for the patients.

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Mouisel, Etienne. "Individualisation de l’entraînement physique chez la souris : influence du fonds génétique sur l’adaptation musculaire, applications aux maladies du motoneurone". Evry-Val d'Essonne, 2007. http://www.biblio.univ-evry.fr/theses/2007/2007EVRY0011.pdf.

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La remarquable plasticité du muscle squelettique permet d’envisager de façon thérapeutique l’exercice physique. Après avoir validé un modèle de mesure des capacités motrices (Vitesse Critique, VC) chez la souris saine, nous nous sommes basés sur cet index pour mettre en place un entraînement individualisé de courte durée. Les résultats ont montré des améliorations de la VC et de la capacité musculaire oxydative dépendantes du fonds génétique des animaux. Ces données nous ont cependant conforté dans l’application de l’exercice chez des modèles murins de pathologies du motoneurone. Après vérification de l’adéquation de la VC à l’évaluation des capacités motrices de modèles de paraplégie spastique héréditaire, d’amyotrophie spinale et de sclérose latérale amyotrophique, nous avons pu mettre respectivement en évidence chez ces modèles des déclins moteurs tardif, précoce et modulable par l’entraînement physique. Cette dernière observation ouvre d’intéressantes perspectives thérapeutiques
The remarkable plasticity of skeletal muscle in response to physiological stress or diseases leads to consider physical exercise as a therapeutically approach. After validation of motor capacity model (Critical Speed, CS) in healthy mice, we used this index to define a short individualized training protocol. Surprisingly, the results showed improvements of CS and oxidative muscular capacity, both parameters being dependent on the genetic background. These data lead us to suggest that exercise could be regarded as a therapeutically approach in mouse models of neuromuscular disorders and in particular motor neuron diseases. After validating the CS as a reliable parameter to evaluate the motor capacities of mouse models of hereditary spastic paraplegia, spinal muscular atrophy and amyotrophic lateral sclerosis (ALS), we have shown that physical training was able to delay motor defect in a mouse model of ALS. This last observation opens exciting therapeutic prospects

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Grondard, Clément. "Analyse des effets de l'exercice physique dans des modèles souris de maladies humaines sévères touchant le motoneurone". Paris 6, 2007. http://www.theses.fr/2007PA066146.

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L’amyotrophie spinale infantile (ASI) et la sclérose latérale amyotrophique (SLA) sont deux maladies neurodégénératives très graves. Nous avons analysé les effets de l’exercice physique dans des modèles souris de ces deux pathologies. La course est bénéfique dans le cas de l’ASI. Elle augmente la durée de vie, permet une neuroprotection et diminue l’atrophie musculaire due à la maladie. L’étude comparée des effets de la nage et de la course chez un modèle souris de la SLA montre que les deux types d’exercice sont neuroprotecteurs. Mais alors que la course protège plutôt les motoneurones d’unités motrices lentes, la nage préserve plutôt ceux des unités motrices rapides. Que ce soit dans l’ASI ou la SLA, l’exercice physique est très bénéfique. Ces études ouvrent la voie au développement de programmes d’entraînement pour les patients, permettront d’identifier ces mécanismes et de proposer de nouvelles voies thérapeutiques.

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Appert-Collin, Aline. "Etude du mécanisme d'action cellulaire et moléculaire d'un composé synthétique, le xaliprodène, dans le traitement des maladies du motoneurone". Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2002. http://www.theses.fr/2002STR13091.

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Corti, S. P. "Studio di sottopopolazioni cellulari staminali neuronali nello sviluppo di una terapia cellulomediata per le malattie del motoneurone". Doctoral thesis, Università degli Studi di Milano, 2006. http://hdl.handle.net/2434/32490.

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Neural stem cell subpopulations for cell-mediated therapy of motor neuron diseases Stem cell transplantation is a potential therapeutic strategy for motor neurons disease such as Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) and Spinal Muscular Atrophy (SMA) not only via cell replacement, but also by modification of the extracellular motor neuronal environment, through a trophic and neuroprotective effect, as well as immunomodulation strategies. We investigated the potential of a spinal cord neural stem cell population isolated on the basis of aldehyde dehydrogenase (ALDH) activity or double positive for Lewis X and the chemokine receptor CXCR4 (LeX+CXCR4+) to modify disease progression of nmd mice, an animal model of SMARD1 and SOD1-G93A mice, and animal model of ALS. In vitro, after exposure to morphogenetic stimuli these cells generate cholinergic motor neuron-like cells upon differentiation. ALDH(hi)SSC(lo) and LeX+CXCR4+ stem cells when transplanted in nmd and SOD1G93A mice generate motor neurons properly localized in the spinal cord ventral horns. Transplanted animals presented delayed disease progression, sparing of motor neurons and ventral root axons and increased lifespan. Our results support the therapeutic potential of Neural Stem Cell fractions through both neurogenesis and growth factors release in motor neuron disorders.

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Vlaar, Tim. "Association des activités professionnelles et de l’exposition aux métaux avec deux maladies neurodégénératives à partir du Système National des Données de Santé". Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019SACLS529/document.

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Peu d’études françaises ont abordé le rôle des expositions chimiques autres que les pesticides dans les maladies neurodégénératives. Des interrogations persistent notamment sur le rôle de l’exposition environnementale ou professionnelle aux métaux dans la maladie de Parkinson (MP) et sur l’existence d’un excès de maladies du motoneurone (MMN) parmi les militaires qui peuvent être exposés au plomb ou à d’autres produits. Nous avons abordé ces questions en France à travers des études nationales au sein du Système National des Données de Santé (SNDS). Nous avons observé une augmentation de l’incidence de la MP (2010-2014) dans les cantons caractérisés par des proportions élevées de travailleurs dans les secteurs de l’agriculture, la métallurgie et l’industrie textile ; l’exposition professionnelle aux pesticides, métaux et solvants respectivement pourraient contribuer à ces associations. Par ailleurs, nous avons observé une incidence de la MMN (2010-2016) plus élevée de 16% chez les hommes de 50 ans et plus affiliés à la Caisse nationale militaire de sécurité sociale par rapport aux hommes de la population générale. Le tabagisme et des facteurs professionnels pourraient expliquer cette association. Enfin, nous avons utilisé des données de biosurveillance à partir de mousses prélevées dans les régions rurales pour étudier le rôle des retombées atmosphériques en métaux (cuire, fer, mercure, manganèse, plomb, zinc) dans la MP. Son incidence (2010-2015) était 4% plus élevée dans les régions où la concentration en métaux dans les mousses était la plus élevée. Une association positive et statistiquement significative est retrouvée pour le cuivre et le mercure. En utilisant différents indicateurs pour approcher l’exposition aux métaux, ce travail souligne la complexité de l’étude du rôle étiologique de nuisances dont les déterminants d’exposition sont à la fois environnementaux et professionnels
Few French studies have examined the role of chemical exposures other than pesticides in neurodegenerative diseases. There are still uncertainties regarding the role of environmental or occupational exposure to metals in Parkinson’s disease (PD) and the excess risk of motor neuron disease (MND) among military personnel who can be exposed to lead and other products. We have examined these questions in France through nationwide incidence studies within national health insurance databases (Système National des Données de Santé, SNDS). We observed an increased PD incidence (2010-2014) in areas characterized by high proportions of workers in agriculture, metallurgy and textile sectors; occupational exposure to pesticides, metals, or solvents respectively may contribute to these associations. Furthermore, we observed a 16% increased incidence of MND (2010-2016) among men aged 50 years and older covered by the national military social security fund (Caisse nationale militaire de sécurité sociale) compared to men from the general population. This excess risk is possibly explained by smoking and occupational factors. Finally, we used biomonitoring data from mosses obtained in rural regions to investigate the role of atmospheric deposition of metals (copper, iron, mercury, manganese, lead, zinc) in PD. Its incidence (2010-2015) was 4% higher in areas where overall metal concentrations in mosses were the highest. There was a statistically significant positive association for copper and mercury. Using different indicators to assess exposure to metals, our work highlights the complexity of studies on the etiologic role of chemicals whose exposure determinants are both environmental and occupational

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Corcia, Philippe. "Facteurs de susceptibilité génétique dans la sclérose latérale amyotrophique : applications à l'étude des gènes SMN et SOD1". Montpellier 1, 2002. http://www.theses.fr/2002MON1T019.

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La sclerose laterale amyotrophique est une maladie neurodegenerative responsable d'une atteinte lentement progressive des motoneurones central et peripherique. L'etiologie de cette pathologie est inconnue mais multifactorielle. Nous avons recherche une association entre les genes smn1 et smn2 et la sla dans trois situations : par une analyse quantitaive dans les formes sporadiques et dans les trois familles ou la sla co-existait avec des cas d'amyotrophie spinale infantile, et dans les formes familiales ou nous avons pour le moment simplement etudie la frequence de la deletion homozygote smn2. Nous avons montre qu'il existait une augmentation de la frequence des deletions heterozygotes et des duplications smn1 dans la sla, que l'exon 7 de smn1 n'expliquait pas l'existence de ces co-occurrences dans nos 3 familles et que la deletion smn2 pourrait etre un facteur protecteur dans les familles recessives. Nous rapportons en annexe, une nouvelle mutation sod1 dans la sla sporadique qui pose la question du depsitage des sujets sla dans les familles. Enfin, nous rapportons 9 couples ou les deux conjoints ont ete atteints de sla. Cette agregation etaye l'hypothese environnementale dans la sla.

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Chali, Farah. "Innovation physiothérapeutique dans l'amyotrophie spinale infantile : du modèle animal au patient". Thesis, Paris 5, 2014. http://www.theses.fr/2014PA05T075.

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L’amyotrophie spinale infantile (SMA) est une maladie neurodégénérative rare, caractérisée par une perte progressive des motoneurones de la moelle épinière, et pour laquelle aucun traitement curatif n’est disponible. Cette maladie est causée par la mutation du gène SMN1 qui induit une diminution de l’expression de la protéine SMN. Depuis plusieurs des années, notre l’équipe examine les effets de l’exercice sur le développement ou le maintien de l’unité motrice dans des maladies neurodégénératives affectant spécifiquement le motoneurone. Ces études ont notamment permis de mettre en évidence que l’exercice physique pourrait avoir des effets bénéfiques pour l’amyotrophie spinale, dans un modèle de souris SMA de type 2 soumis à un exercice de course sur roue pendant 5 jours (Grondard et al., 2005). Dans notre étude, nous avons comparé les effets de deux programmes d’entraînement différents, d’une durée de 10 mois, basés sur un exercice de course ou sur un exercice de nage, sur des populations de souris SMA de type 3, la forme la moins sévère de la maladie. Dans nos conditions, la course est un exercice de faible intensité et de faible amplitude, mais qui induit plus de lésions musculaires, au contraire de la nage, comme le confirme les mesures de lactate et de créatine kinase circulants. Ces deux paramètres ont des valeurs anormalement hautes chez les souris SMA, suggérant des anomalies métaboliques et de fragilité musculaire, qui sont limitées par les deux programmes d’entraînement. Les analyses du comportement moteur indiquent également que les 10 mois d’entraînement améliorent significativement les capacités motrices des souris SMA, et notamment la résistance à la fatigue avec la nage. Comme attendu, la perte de 46% des motoneurones spinaux enregistrée à 12 mois chez les souris SMA sédentaires est significativement limitée par les deux types d’entrainement, mais avec des efficacités différentes sur les différentes sous‐populations de motoneurones spinaux. En effet, la course protège préférentiellement les motoneurones de faible surface et exprimant ERR‐β, assimilés à des motoneurones lents, et la nage les motoneurones de large surface et exprimant Chodl, assimilés à des motoneurones rapides. De manière surprenante, la neuroprotection induite par l’exercice est indépendante de l’expression de SMN dans la moelle épinière des souris SMA. Une étude de la forme et de la surface des jonctions neuromusculaires dans trois muscles du mollet, le soleus, le plantaris et le tibialis, et une étude du phénotype musculaire de ces mêmes trois muscles confirment le rôle bénéfique de l’entrainement mais aussi les effets différentiels des deux programmes, avec un effet plus important pour la nage. Les améliorations de l’unité motrice, induites par l’exercice, permettent un meilleur fonctionnement neuromusculaire, comme le suggère les mesures électrophysiologiques du muscle plantaire. Pris tous ensemble, ces résultats suggèrent qu’un exercice de nage, à haute intensité, dans des conditions anaérobies, et axé sur le recrutement des muscles extenseurs pourrait être bénéfique pour les patients SMA, notamment pour améliorer les capacités motrices et donc la qualité de vie des patients
Objective: Spinal Muscular Atrophy (SMA) is a group of autosomal recessive neurodegenerative diseases differing in their clinical outcome, characterized by the specific loss of spinal motor‐neurons, caused by insufficient levels of SMN protein expression. No cure is presently available for SMA. While physical exercise might represent a promising approach for alleviating SMA symptoms, the lack of data dealing with the effects of different exercise types on diseased motor‐units still precludes the use of exercise in SMA patients. Methods: We have evaluated the efficiency of two long‐term physical exercise paradigms, either based on high intensity swimming or on low intensity running, in alleviating SMA symptoms in a mild type 3 SMA‐like mouse model. Results: We found that a 10‐month physical training induced significant benefits in terms of resistance to muscle damages, energetic metabolism, muscle fatigue and motor behavior. Both exercise types significantly enhanced motor‐neuron survival, independently of SMN expression, leading to the maintenance of neuromuscular junctions and skeletal muscle phenotypes, particularly in the soleus, plantaris and tibialis of trained mice. Most importantly, both exercises significantly improved neuromuscular excitability properties. Besides, all these training‐induced benefits are quantitatively and qualitatively related to the specific characteristics of each exercise, suggesting that the related neuroprotection is strongly dependent on the specific activation of some motor‐neuron subpopulations. Interpretation: Taken together, the present data show significant long‐term exercise benefits in a mild type 3 SMA context and provide important clues for designing rehabilitation programs in patients

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Lorenzo, Louis-Etienne. "Expression et colocalisation des récepteurs glycine, GABAa, et de la géphyrine sur des motoneurones des noyaux crâniens résistants ou vulnérables à la Sclérose Latérale Amyotrophique : Etudes immunocytochimiques en microscopie confocale et électronique". Aix-Marseille 2, 2004. http://www.theses.fr/2004AIX22055.

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Gordon, Paul H. "Sclérose latérale amyotrophique : mortalité, facteurs prédictifs de la survie". Phd thesis, Université Pierre et Marie Curie - Paris VI, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00829569.

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La sclérose latérale amyotrophique ou SLA est une affection neurodegenerative conduisant à la mort des motoneurones, et responsable du décès des patients en moins de trois ans après la survenue des premiers symptômes. En l'absence de la découverte des causes chez la plupart des patients a considérablement pesé dans les difficultés que nous rencontrons pour découvrir un nouveau traitement. Une meilleure approche de l'épidémiologie pourrait permettre d'améliorer la connaissance de la maladie et pourrait offrir la possibilité de mieux formuler les hypothèses physio pathologiques possibles. Dans un premier temps, nous avons etudié le taux de mortalité de la SLA en France entre 1968 et 2007. Le taux brut a été de 1,74/100.000 avec un taux plus important chez l'homme que chez la femme. Le rapport standardisé de mortalité, après correction pour l'âge et le sexe, a augmenté de 0,54 (95% IC = .49-.59) en 1968 pour atteindre 1.26 (95% IC =1.20, 1.32) en 2007. Cette augmentation de mortalité est mieux expliquée par un effet dit cohorte, qui implique tous les sujets nés en même temps, plutôt que par un effet dit période. Le changement d'exposition à des toxiques environnementaux pourraient expliquer ces effets cohortes. Nous avons ensuite analysé les taux et les prédicteurs de survie au Centre SLA de la Salpêtrière en se focalisant sur la période 2002-2009 pour la survie et 1995-2009 pour les prédicteurs. Aucune variable n'est meilleure pour prédire la survie, mais une combinaison de variables (le début par les membres, la durée début des symptômes et première visite, et la force musculaire) est associée à une survie prolongée. Ce taux de survie a clairement augmenté depuis 2006.

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Bourefis, Annis-Rayan. "Novel FUS and CHCHD10 models to investigate pathogenic mechanisms in Amyotrophic Lateral Sclerosis". Thesis, Sorbonne université, 2019. http://www.theses.fr/2019SORUS177.

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La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative dévastatrice causée par la dégénérescence progressive des motoneurones (MNs) supérieurs et inférieurs menant à une faiblesse et une atrophie musculaire qui progresse jusqu’à la paralysie. Deux gènes majeurs identifiés chez les patients SLA sont le gène FUS (FUSed in sarcoma), impliqué dans le métabolisme de l’ARN, et CHCHD10, qui joue un rôle dans la stabilité des mitochondries. Ces deux gènes ont été étudiés à travers différents modèles, de petits modèles invertébrés aux biopsies de patients. Cependant, les différents traits phénotypiques observés sont complexes et parfois controversés. L’objectif de cette thèse est de fournir de nouvelles informations sur l’implication de ces deux gènes dans la SLA à travers l’utilisation de nouveaux modèles. Pour étudier les mécanismes pathologiques induits par FUS et CHCHD10, nous avons généré et caractérisé deux nouveaux modèles de poisson-zèbres présentant une mutation non-sens des orthologues de ces gènes, et nous avons mis en évidence différents traits phénotypiques propres à la SLA. Nous avons montré, pour FUS, une espérance de vie réduite, une locomotion altérée, des axones moteurs aberrants, une jonction neuromusculaire (JNM) désorganisée, une altération des muscles et mitochondries, ainsi que des changements moléculaires. Ces résultats montrent que la perte de fonction de fus est responsable de l’apparition de signes pathologiques distaux au niveau de la JNM, indiquant une neuronopathie en « dying-back », dans laquelle les traits pathologiques de la SLA commencent au niveau de la JNM et progressent vers les corps cellulaires des MNs
Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a devastating neurodegenerative disorder caused by progressive degeneration of upper and lower motor neurons (MNs), with a very rapid clinical course. It leads to muscle weakness and atrophy progressing to paralysis, with respiratory failure being the major cause of death within years following clinical diagnosis. Two major genes mutated in ALS patients are the RNA-binding protein FUS (FUSed in sarcoma), implicated in RNA metabolism, and coiled-coil-helix-coiled-coil-helix domain 10 (CHCHD10), which plays a role in mitochondria stability. Both these genes have been investigated through different model systems, from small invertebrate models to patient biopsies. However, the major phenotypic features obtained in these models are complex and often controversial. The objective of this work is to provide new insights on the implication of these genes in ALS through the use of new models.To investigate the pathogenic mechanisms induced by FUS and CHCHD10, we generated and characterized two novel stable non-sense mutant zebrafish models for the orthologues of these genes and highlighted several ALS phenotypic features. We demonstrated, for the FUS model but not for CHCHD10, reduced lifespan, locomotor disabilities, aberrant motor axons, disorganized neuromuscular junction (NMJ), muscle and mitochondrial alteration, as well as molecular changes. These findings indicate that loss of fus expression is responsible for the occurrence of distal pathological signs at the NMJ, thus supporting a “dying-back” neuronopathy, in which early disease hallmarks start at the level of the NMJ and progress towards MN cell bodies

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Frugier, Tony. "Création et caractérisation de modèles murins de l'amyothérapie spinale". Paris 5, 2001. http://www.theses.fr/2001PA05N093.

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Lefebvre, Omar Cynthia. "Défauts intrinsèques de motoneurones spinaux dérivés de cellules souches pluripotentes induites issues d’individus atteints de différentes formes de Sclérose Latérale Amyotrophique". Thesis, Sorbonne université, 2018. http://www.theses.fr/2018SORUS507.

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La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative caractérisée par la mort des motoneurones (MNs). Malgré plusieurs hypothèses pouvant expliquer les mécanismes à l’origine de leur mort sélective, l’hétérogénéité de la SLA rend difficile la compréhension des causes exactes de la dégénérescence. Dans ce contexte, les cellules souches pluripotentes induites humaines (iPSC) permettent l’étude des formes familiales de la maladie comme des formes sporadiques. Contrairement à la majorité des travaux publiés à ce jour qui étudient des iPSC de patients porteurs de mutation dans un seul gène de SLA, mon projet a eu pour objectif de comparer plusieurs formes de SLA dans un même contexte expérimental. A partir d’iPSC de patients présentant différentes formes génétiques de SLA (C9ORF72, SOD1, TARDBP), nous avons obtenu des cultures pures de MNs humains. Alors que nous n’avons pas observé de mort des MNs mutants après plusieurs semaines, des études fonctionnelles d’électrophysiologie ont montré une altération tardive de l’excitabilité des MNs en fonction des patients. De façon plus précoce, nous avons observé la présence d’agrégats protéiques communs ou spécifiques aux différentes formes de SLA, avec certaines accumulations localisées au niveau du segment proximal de l’axone, une région importante pour la maintenance de l’identité axonale et le déclenchement des potentiels d’action. Des altérations physiques ou moléculaires ont été mises en évidence au niveau de ce segment dans les MNs mutants, suggérant qu’une perturbation du segment proximal de l’axone pourrait être un évènement très précoce altérant ainsi l’intégrité et la fonctionnalité des MNs de patients
Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disorder characterized by motor neurons death (MNs). Despite several hypothesis trying to explain this selective loss, the exact reasons of MNs degeneration remain unidentified mainly due to the disease heterogeneity. In this respect, the use of human induced pluripotent stem cells (iPSC) are opening up opportunities to model not only familial but also sporadic forms of ALS. In comparison to previously published studies, which focus only on one type of ALS mutation, my thesis had the objective to compare in a same experimental context multiple forms of ALS in order to distinguish similarities and discrepancies inherited by the mutation. Using iPSC obtained from genetic forms of ALS patients (C9ORF72, SOD1, TARDBP) as well as control subjects, we generated pure cultures of human MNs. While ALS MNs were not sensitive to death after few weeks of culture, electrophysiological functional studies revealed a patient-dependent late alteration in MNs excitability. Early defects were also reported, with observations of generic and mutation-specific protein aggregates. Interestingly, some accumulations were localized at the axonal initial segment (AIS) region, which is important for maintaining axonal identity and crucial for action potentials’ initiation. Physical and/or molecular alterations were reported at the AIS in ALS MNs, suggesting that AIS perturbation could be an early event in MN degeneration by disruption of ALS patients’ MNs integrity and functionality

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CANZI, LAURA. "Human stem cells for the treatment of motorneuron diseases: regenerative potential, translatability and development of new biotechnologies. Cellule staminali umane per la cura delle malattie degenerative del motoneurone". Doctoral thesis, Università degli Studi di Milano-Bicocca, 2010. http://hdl.handle.net/10281/19217.

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Stem cell therapy is considered one of the most promising approaches against different neurodegenerative disorders, including Amyotorophic Lateral Sclerosis (ALS). The evidence that the systemic injection of human cord blood mononuclear cells (HuCB-MNC) was able to reduce the clinical outcomes and increase the lifespan in a murine model of fALS1, the SOD1G93A mouse, even if localized far from affected motor neurons, opens the way for new possible candidates and alternative ways of administration. Here the effect of human skeletal muscle-derived stem cell (SkmSCs) was investigated by single administration in lateral ventricles in the most characterized model of spontaneous motor neuron degeneration, the Wobbler (Wr) mouse. Before evaluating clinical progression, we found that SkmSCs (previously labeled with the super paramagnetic contrast agent Endorem™ and/or with the fluorescent nuclear dye Hoeschst 33258): 1) spread along the whole ventricular system as far as the ependymal canal at the spinal cord level; 2) remained for a longer time in the Wr than in the healthy mice, and; 3) did not significantly migrate to the parenchyma. Similar to the SOD1G93A mice treated with HuCB-MNCs, the transplantation of SkmSCs: 1) significantly improved the disease progression of ALS-related Wr motorneuropathology; 2) this effect was not associated with a migration of SkmSCs close to the degenerating motor neurons. Very interestingly, we also found that cell grafting in the Wr brain ventricles significantly increased the gene expression of anti-inflammatory cytokines or chemokines activated in the inflammatory response. These results further confirm the consistency of the hypothesis of the bystander effect of stem cells in motor neurodegenerative disorders by a mechanism of action aimed at reducing the neuroinflammatory response.

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Bellouze, Sarah. "Mécanismes moléculaires de la fragmentation de l' appareil de Golgi dans les maladies du neurone moteur". Thesis, Aix-Marseille, 2012. http://www.theses.fr/2012AIXM4080.

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La fragmentation de l'appareil de Golgi représente un des changements les plus précoces et les plus répandus dans les maladies neurodégénératives. Afin de comprendre les mécanismes moléculaires de ces changements, j'ai étudié deux modèles expérimentaux de maladie du neurone moteur. 1. Les souris pmn (progressive motor neuronopathy) : Celles-ci sont atteintes d'une forme très grave de dégénérescence des neurones moteurs et des défauts moléculaires sont liés à une mutation faux-sens d'une protéine localisée au niveau du Golgi, la chaperonne des tubulines TBCE, identifiée par (Martin, Jaubert et al. 2002; Schaefer, Schmalbruch et al. 2007). Au cours de ma thèse, nous avons identifié des anomalies importantes du Golgi dans les neurones moteurs lombaires de souris pmn et déterminé leur relevance fonctionnelle ainsi que les mécanismes moléculaires. D'après les immunomarquages et la modélisation 3D des membranes, la fragmentation et l'atrophie du Golgi dans les neurones lombaires moteurs pmn ressemblent à celles rapportées dans la SLA et se produit dans des cinétiques similaires. Les analyses en microcopie électronique montrent que l'empilement des citernes golgiennes est progressivement remplacé par des petites vésicules. Les analyses biochimiques révèlent : 1/ une redistribution cytosolique des protéines d'arrimage tel que GM130, 2/ une diminution des protéines β-COP et 3/ une augmentation considérable des protéines golgiennes d'amarrage v-SNARE GS15 et GS28 contrôlant la fusion des vésicules
Fragmentation of the Golgi apparatus represents one of the earliest and most constant pathological changes in neurodegenerative diseases. To understand the molecular mechanisms of these changes I investigated two experimental models of motor neuron diseases. 1. pmn mice with progressive motor neuronopathy. The pmn mice were chosen since they suffer from a very aggressive form of motor neuron degeneration and since their molecular defects represents a missense mutation in a Golgi-localized tubulin chaperone TBCE, as shown by previous (Martin et al 2002, Schäfer et al 2007). In the last years, we identified severe Golgi abnormalities in motor neurons of pmn mice and dissected out their functional relevance and molecular mechanisms. According to immunolabelings and 3D membrane modelings, Golgi fragmentation and atrophy in lumbar pmn motor neurons resembled those reported in human ALS and proceeded with similar kinetics. Electron microscopy illustrated that Golgi cisternae were progressively transformed into small vesicles. Biochemical analyses revealed : 1/ a cytosolic redistribution of tethering factor such as GM130, 2/ a decrease in β-COP protein level and 3/ a massive increase in the Golgi v-SNARE proteins GS15 and GS28 controlling vesicle fusion. These pathological changes were due to loss of TBCE expression since they could be rescued by transgenic expression of wildtype TBCE but not mimicked by sciatic nerve axotomy. They involved defective dynamics of Golgi-derived microtubules rather than accumulation of misfolded tubulins as shown by the differential effects of TBCE-depletion, Nocodazole and a folding-incompetent tubulin mutant

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Chiot, Aude. "Implication des macrophages périphériques dans la Sclérose latérale Amyotrophique". Thesis, Sorbonne université, 2018. http://www.theses.fr/2018SORUS595.

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Les cellules microgliales/macrophages périphériques participent à la dégénérescence des motoneurones au cours de la SLA. Cependant, l’implication et le site d’action des macrophages périphériques entourant l’axone du motoneurone n’étaient pas connus. Bien que ces deux populations partagent des caractéristiques communes, elles ont des origines développementales différentes, et évoluent dans des environnements différents ce qui pourrait induire une implication différente dans la SLA. Le but de cette étude était donc de caractériser l’implication des macrophages périphériques au cours de la SLA. Nous avons dans un premier temps confirmé l’activation des macrophages au cours de la maladie dans deux modèles murins de SLA (exprimant la SOD1 mutée) présentant une évolution différente de la maladie, et nous avons pour la première fois montré la présence de macrophages autour des axones des motoneurones dans la racine ventrale de la moelle épinière d’un patient atteint de SLA. Nous avons montré que l’infiltration des macrophages dans la moelle épinière était minimale et semblait dépendre de l’évolution de la maladie. Notre étude transcriptomique a montré que la microglie et les macrophages périphériques avaient des profils inflammatoires complexes et très différents. Enfin le remplacement des macrophages mutés, à la périphérie par des macrophages plus trophiques ou moins toxiques a permis d’améliorer différents signes pathologiques associés à la maladie et de ralentir sa phase symptomatique. Ainsi, nous avons montré qu’il est possible d’utiliser les macrophages périphériques pour moduler la progression de la maladie, et qu’ils constituent donc une cible à potentiel thérapeutique
Microglial cells and peripheral macrophages participate to motor neuron degeneration in ALS. However, the precise role of the peripheral macrophages surrounding motor neuron axons had not been discriminated from the role of CNS microglia. Although microglia and peripheral macrophages share common characteristics both populations have different developmental origins and are located in different cellular environments, which could lead to specific implications in the disease. In this study, we aimed to characterize the implication and the site of action of peripheral macrophages in ALS. We first confirmed the activation of peripheral macrophages in the sciatic nerve of two different mouse lines (expressing mutant SOD1) with different disease progression. We also showed for the first time the presence of macrophages surrounding motor neuron axons in the ventral root of a human ALS case. We showed that infiltration of macrophages in the spinal cord was minimal during the disease and was dependent on disease progression. Our transcriptional analyses showed major differences between microglia and peripheral macrophages even though both populations displayed a complex inflammatory profile. Finally, replacement of mutated macrophages by cells more neurotrophic or less neurotoxic led to an improvement of several pathophysiological markers and delayed symptomatic stage of the disease in ALS mice. In conclusion, we provide new evidence suggesting an active role of peripheral macrophages in ALS, supporting future therapeutic strategies by targeting peripheral macrophages

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Mouilleau, Vincent. "Etude des mécanismes du développement de la moelle épinière humaine par la mise en place de modèles in vitro dérivés de cellules souches pluripotentes humaines". Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019SACLS407.

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La mise en place des circuits moteurs dépend, au cours du développement, de la spécification de plusieurs milliers de types de motoneurones (MNs) distincts générés à différentes positions le long de l’axe rostro-caudal (R-C) de la moelle épinière. En fonction de leur localisation, ces MNs acquièrent des propriétés particulières telles que la position des corps cellulaires ou encore la spécificité de leurs projections axonales vers leur muscles cible. La diversification des MNs est en correspondance avec différents segments de la moelle épinière : cervical, brachial, thoracique, lombaire et sacral dans lesquels ils s’organisent en colonnes motrices, chacune innervant un groupe de muscles cibles ayant des fonctions motrices communes. Au sein de ces colonnes, les MNs forment des pools moteurs correspondant aux MNs innervant un même muscle. La formation de cette diversité dépend très largement d’une grande famille de facteurs de transcription : les gènes Hox. Lors du développement, ces sous-types de MNs sont progressivement spécifiés depuis la partie rostrale vers la partie caudale, des premiers formés, les MNs cervicaux, aux derniers générés, les MNs sacrés. Cette spécification temporelle provient de la différenciation progressive de progéniteurs axiaux qui subissent des changements séquentiels de leur compétence au fil du temps. Cependant, les mécanismes à l’origine de ce changement de compétence restent mal connus. Leur étude in vivo est limitée ; chez les animaux, dû à la complexité des systèmes vivants (cellules rares au sein de structures complexes, influence de plusieurs signaux extrinsèques sur la population d’intérêt) et impossible chez l’Homme. Pour aborder cette question, j’ai donc tiré parti des possibilités offertes par la différenciation in vitro des cellules souches pluripotentes humaines. J’ai d'abord caractérisé, chez l'embryon humain, le profil d'expression des facteurs de transcription HOX qui identifient les sous-types de MNs spinaux situés à différents niveaux R-C de la moelle épinière. Ensuite j’ai développé une stratégie pour générer à partir des cellules souches humaines des progéniteurs ayant les caractéristiques de progéniteurs axiaux. Ceci m’a permis de montrer que ces cellules changent de compétence au cours du temps comme dans les embryons de modèles vertébrés et peuvent générer séquentiellement différentes populations de MNs. Ce modèle m’a alors permis d’identifier les mécanismes sous-jacents à ces changements de compétence et de les manipuler pour générer, pour la première fois de manière efficace, différentes populations de MNs humains. Ces populations de MNs présentant des vulnérabilités différentes dans des maladies comme l’amyotrophie spinale ou la sclérose amyotrophique latérale, l’accès à ces cellules pourrait permettre la découverte de nouvelles stratégies thérapeutiques dans le futur
During development, motor circuit formation depends on the specification of thousands of distinct motor neuron (MNs) subt-types generated at precise positions along the rostro-caudal axis (R-C) of the spinal cord. Depending on their location, MNs acquire distinct properties such as the position of their cell bodies or the specificity of their axonal projections towards their target muscle. . MNs subtypes are in registry with the different segments of the spinal cord: cervical, brachial, thoracic, lumbar and sacral. Within these segments, MNs are organized into motor columns, each one innervating a group of target muscles with common motor functions. Inside these columns, MN cell bodies clusters in motor pools correspondong to MNs innervating a single muscle. The formation of this diversity depends largely on the large family of transcription factors encoded by the Hox genes. During development, MN subtypes are sequentially specified from from the first born cervical MNs to the lastest born the sacral MNs. This temporal specification arises from the progressive differentiation of axial progenitors that undergo sequential changes in their competence over time. However, the mechanisms undelying these changes in competence remains poorly understood in animal models due to the complexity of living systems (rare cells embeded in complex tissues, influence of mulitple extrinsic signals on the population of interest) and impossible to study in humans. To address this question, I took advantage of the opportunities offered by the in vitro differentiation of human pluripotent stem cells. First, I characterized in the human embryo, the expression profile of HOX transcription factors that identify subtypes of spinal MNs located at different R-C levels in the spinal cord. Then, I developed a strategy to generate, from human stem cells, progenitors acquiring typical characteristics of axial progenitors. This allowed me to show that these in vitro derived axial progenitors change competence over time as observed in vertebrate animal modelss and can sequentially generate different populations of MNs. I then to identied molecular mechanisms underlying these temporal changes and showed that their manipulation alllows the first efficient generation of different populations of human MNs. These populations of MNs displaying different vulnerabilities in diseases, such as spinal muscular atrophy or lateral amyotrophic sclerosis, grantingaccess to these cells might allow the discovery of new therapeutic strategies in the future

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Querin, Giorgia. "Unravelling the tangle of motor neuron diseases : insights from neuroimaging and neurophysiology Spinal cord multi-parametric magnetic resonance imaging for survival prediction in amyotrophic lateral sclerosis Multimodal spinal cord MRI offers accurate diagnostic classification in ALS The spinal and cerebral profile of adult spinal-muscular atrophy: a multimodal imaging study The motor unit number index (MUNIX) profile of patients with adult spinal muscular atrophy Presymptomatic longitudinal cord pathology in c9orf72 mutation carriers: longitudinal neuroimaging study". Thesis, Sorbonne université, 2019. http://www.theses.fr/2019SORUS329.

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Resumen

Les maladies du motoneurone (MNDs) et notamment la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) et l’Amyotrophie Spinale liée aux mutations du gène SMN1 (SMA), sont caractérisées par une perte progressive des neurones moteurs au niveau de la moelle épinière. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) est actuellement l’approche la plus performante pour quantifier la dégénérescence spinale. De plus, les explorations de neurophysiologie pourraient être des biomarqueurs sensibles de progression de la maladie. L’objectif de cette thèse a été d’associer l’IRM de la moelle épinière aux techniques d’évaluation neurophysiologique servant à analyser la dégénérescence dans les MNDs. Dans la SLA, nous avons montré que l’IRM cervicale est un outil efficace pour le diagnostic et la prédiction de la survie et qu’elle permet d’apprécier les patterns précoces de dégénérescence chez les sujets pre-symptomatiques porteurs de la mutation c9orf72. Dans une cohorte de patients adultes atteints de SMA, ce protocole d’IRM a été couplée à une technique de neurophysiologie servant à calculer un index de la perte d’unités motrices (MUNIX). Avec cette méthode nous avons mis en évidence une atrophie isolée de la substance grise cervicale associée à des modifications longitudinales significatives des valeurs du MUNIX. Cet index semble être le biomarqueur le plus pertinent de progression de la maladie
Motor neuron diseases (MNDs) are characterized by dysfunction and loss of ventral horn MNs in the spinal grey matter (GM). Nevertheless, different MNDs such as amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and spinal muscular atrophy (SMA) present with specific clinical presentations. Magnetic resonance imaging (MRI) is the most powerful approach at the brain and spinal cord (SC) level to extract quantitative data on degeneration. At the same time, neurophysiological techniques including motor unit number index (MUNIX) could represent a useful tool to map MN loss. The objective of this project was to combine SC and brain MRI with MUNIX to better characterize degeneration in MNDs, with the aim of identifying possible markers of disease progression. In ALS patients, we showed that SC MRI parameters improve diagnostic and prognostic prediction. Secondly, we longitudinally analyzed a wide population of pre-symptomatic carriers of the c9orf72 mutation, detecting early and progressive cervical WM degeneration. Finally, we considered a cohort of SMN1-related adult SMA patients who underwent a SC and brain MRI protocol combined with MUNIX. We detected isolated cervical GM atrophy not associated with WM pathology. After 24 months observation time, significant MUNIX modifications were demonstrated, suggesting that neurophysiological techniques could be an effective biomarker of disease progression

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Gerber, Yannick. "Approche physiologiques et pharmacologiques dans un modèle murin de la sclérose latérale amytrophique". Thesis, Montpellier 1, 2011. http://www.theses.fr/2011MON13511.

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Resumen

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative caractérisée par une mort sélective des motoneurones. Les mécanismes impliqués dans cette pathologie sont encore mal connus. Il apparait néanmoins que la SLA est une maladie multifactorielle impliquant différents partenaires tels que les motoneurones, les cellules gliales et musculaires. Le modèle murin SOD1G93A développe un phénotype semblable à celui observé chez les patients SLA. L'étude précise du patron locomoteur des SOD1G93A nous a permis de re-définir la date d'apparition des symptômes à 2 mois d'âge soit 1 un mois avant la date communément admise. Nous corrélons cette donnée fonctionnelle à des modifications histologiques au niveau médullaire, en particulier sur la composante gliale, et musculaire. Sur cette base, nous avons développé deux approches in vivo, l'une physiologique et l'autre pharmacologique. D'une part nous avons caractérisé les effets d'exercices physiques de différentes intensités chez les souris SOD1G93A. Cette étude à mis en évidence le rôle primordial de l'environnement et ne démontre pas d'effet de l'exercice sur la survie des souris SOD1G93A. D'autre part, nous rapportons une augmentation de survie des souris SOD1G93A après traitement chronique à faible dose d'une molécule anti-glutamatergique, la gacyclidine. A forte dose cette molécule semble avoir un effet néfaste.En parallèle, nous avons décrit la répartition anatomique de la sérotonine et d'un de ses récepteurs dans la moelle épinière humaine. Nous observons de grandes similarités topographiques avec les murins et primates, et validons ainsi l'utilisation future de ces modèles animaux dans les pathologies affectant la locomotion tel que la SLA
Amytrophic lateral sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disease characterized by a selective death of motoneurons. Pathogenesis and mechanisms of selective vulnerability are not yet fully understood although there is growing evidences that ALS is a complex multi-factorial disease that involves several partners such as neuron, glial and muscle cells. Transgenic mice over-expressing a human mutated form of the gene coding for SOD1 develop a dominantly inherited adult-onset paralytic disorder that mimics human ALS symptoms. The precise description of the SOD1G93A mice locomotor pattern using a gait analysis method allowed us to refine symptoms onset at two months of age. This is one month earlier than described in the literature. We correlate these functional modifications to histological alterations of (1) the glial component of the spinal cord, and (2) muscles. From this referent study, we have then developed and evaluated a physiological and pharmacological in vivo approaches. In our first study, we have characterized the effect of different intensities of physical exercise on SOD1G93A mice. Our study not only demonstrates the crucial role of the environment but also that exercise does not have an impact on the survival of SOD1G93A mice. In the second part of our work, we report an increase in SOD1G93A mice survival when they had been chronically treated with a low dose of gacyclidine, an anti-glutamatergic molecule. At higher dose, this molecule seems to be detrimental.In a parallel study, we have carried out the anatomical description of serotonin and one of its receptor in the adult human spinal cord. We observe topographic similarities with rodents and primates, thus validating their further use as animal models, to study motor pathologies such as ALS

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El, Mendili Mohamed-Mounir. "Analysis of the structural integrity of the spinal cord in motor neuron diseases using a multi-parametric MRI approach". Thesis, Paris 6, 2016. http://www.theses.fr/2016PA066575/document.

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Resumen

Les pathologies du motoneurone sont caractérisées par une atteinte progressive des motoneurones au niveau de la corne antérieur de la moelle épinière. Au delà de cette susceptibilité anatomique commune, qui est responsable d’une atteinte motrice progressive et diffuse dans ces pathologies, d’autres systèmes neurologiques sont touchés. La dégénérescence du faisceau corticospinal est une caractéristique classique dans la sclérose latérale amyotrophique, qui est la maladie du motoneurone la plus commune chez l’adulte. Cependant, il est de plus en plus reconnu que la SLA est une maladie multisystémique. En particulier, une atteinte précoce du système sensoriel a été démontrée dans la modèle animal de la SLA ainsi que dans l’amyotrophie spinal liée à la mutation du gène SMN1 (survival motor neuron 1 en anglais). Chez les patients, l’imagerie par résonance magnétique (IRM) a émergé comme l’approche la plus performant à l’étage cérébral, permettant d’extraire des indices quantitatifs sur la perte neuronale, la dégénérescence axonale et la démyélinisation dans les pathologies neurodégénératives. Cependant, l’investigation de l’étage médullaire dans ces pathologies est difficile à mener à cause des nombreux défis techniques et méthodologiques que représente l’IRM de la moelle épinière.L’objectif de ce projet de thèse a été d’utiliser l’approche IRM multiparamétrique au niveau de la moelle épinière pour analyser les structures de la matière grise et blanche qui sont atteintes dans deux des pathologies du motoneurone les plus répondues, c’est-à-dire la SLA et la SMA, leurs altérations au cours du temps et leurs corrélations fonctionnelles avec les données cliniques et électrophysiologiques
Degenerative motor neuron diseases (MND) are characterized by a progressive dysfunction and loss of ventral horn motor neurons of the spinal grey matter. Beyond this common anatomical susceptibility, which is responsible for a progressive and diffuse weakness, other neurological systems are also impaired. The corticospinal tract (CST) degeneration is a classical feature of amyotrophic lateral sclerosis (ALS), which is the most common adult onset motor neuron disease, but a more widespread multisystem involvement is now well recognized. In particular, early sensory system involvement has been demonstrated in animal models of ALS and also of survival motor neuron 1 gene linked spinal muscular atrophy (SMN1-linked SMA). In human patients, magnetic resonance imaging (MRI) has emerged as the most powerful approach at the brain level to extract quantitative data on neuronal loss, axonal degeneration and demyelination in degenerative conditions. Studies at the spinal cord levels are scarce mainly because of technical and methodological difficulties. The objective of the present thesis project was to use a multi-parametric MRI approach at the spinal cord level to analyze grey and white matter structures that are impaired in two most common MND, i.e. ALS and SMN1-linked SMA, their temporal alterations during the disease course and the functional correlates, as assessed by clinical and electrophysiological examinations

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Mecca, Jordan. "Rôle des cellules souches musculaires dans la physiopathologie de l’amyotrophie spinale". Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2019. http://www.theses.fr/2019SORUS261.

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Resumen

L’amyotrophie spinale (SMA), est une maladie neuromusculaire caractérisée par une dégénérescence des motoneurones (MN), une atrophie musculaire et une paralysie conduisant à une mort précoce dans les formes les plus sévères. La SMA est due à une réduction de la protéine ubiquitaire SMN résultant de mutations homozygotes dans le gène SMN1. Longtemps considérée comme une pathologie purement neuronale, la SMA apparaît aujourd’hui comme une pathologie multisystémique affectant de nombreux tissus périphériques, dont le muscle squelettique et les cellules souches musculaires (CS). Avec les premiers succès de la thérapie génique basée sur l’AAV9-SMN, émergent aussi des incertitudes quant aux effets à long terme de ces thérapies en particulier sur l’intégrité du système neuromusculaire. Ces travaux se sont inscrits dans cette problématique, et apportent un nouvel éclairage sur l’implication des CS musculaires dans la physiopathologie de la SMA. Nous avons observé une diminution du nombre de CS dans les muscles de patients SMA Type II, qui pourrait résulter d’un défaut d’engagement des CS vers la quiescence et d’une perte des CS quiescentes par apoptose. Grâce au modèle murin Pax7CreERT2/+;SmnF7/F7, nous avons démontré que cette déplétion des CS induite par le déficit en SMN induit, à long terme, une perte sélective des MN-α accompagnée de changements phénotypiques des fibres musculaires. Enfin, nous avons montré une dérégulation du profil d’expression des miARN dans les CS de souris SMA, et identifié de potentielles cibles thérapeutiques pour le développement de futures stratégies thérapeutiques combinées, restaurant SMN et préservant le système neuromusculaire sur le long terme
Spinal muscular atrophy (SMA) is a neuromuscular disorder characterized by motor neurons (MN) degeneration, muscle atrophy and paralysis leading to premature death in the most severe forms. SMA is due to a reduction of the ubiquitous protein called SMN resulting from homozygous mutations in SMN1 gene. Long considered as a purely neuronal disease, SMA appears now as a multisystemic disease affecting many peripheral tissues, including skeletal muscle and muscle stem cells (SC). With the first successes of AAV9-SMN-based gene therapy, uncertainties emerge about the long-term effects of these therapies, particularly regarding the integrity of the neuromuscular system. This work is in line with this problematic, and shed new light on the involvement of muscle SC in SMA pathophysiology. We observed a decreased number of SC in the muscles of SMA Type II patients, which could result from reduced ability of SMN-deficient SC to commit to quiescence and a loss of quiescent SC by apoptosis. Using the murine conditional KO model Pax7CreERT2/+;SmnF7/F7, we demonstrated that this SC-depletion induced by SMN deficiency leads, in the long term, to a selective loss of α-MN and phenotypic changes in muscle fibers. Finally, we showed a deregulation of miRNA expression profile in SMA mouse SC, and identified potential new therapeutic targets for the development of future combined therapeutic strategies, restoring SMN and preserving the neuromuscular system in the long term

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Fard, Ghassemi Yasmin. "Développement et caractérisation de modèles C. elegans pour la maladie de Machado-Joseph". Thesis, 2016. http://hdl.handle.net/1866/18646.

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Resumen

Les maladies à expansion de polyglutamine sont un ensemble de troubles neurodégénératives héréditaires se développant lorsqu’il y a répétitions de trinucléotides CAG dans les gènes causatifs au-delà d’un certain seuil. L’expansion des répétitions de trinucléotides CAG entraîne des désordres neurologiques héréditaires précoces, dont de multiples formes d’ataxie spinocérébelleuse (SCA). Parmi celles-ci, le type le plus commun et dominant est l’ataxie spinocérébelleuse de type 3 (SCA3), aussi connue sous le nom de la maladie de Machado-Joseph (MMJ). Ce dernier est un désordre neurologique progressif autosomique dominant. Le gène causatif de MMJ est ATXN3 (ATAXINE-3). Plusieurs études récentes suggèrent une association entre ce gène et la modulation du stress du réticulum endoplasmique (RE). Lors de ce travail de maîtrise, des souches transgéniques de C. elegans exprimant les formes sauvage et mutante du gène ATXN3 humain ont été générées. Les résultats suggèrent des phénotypes importants chez la souche transgénique mutante associés à la pathologie humaine: défaut de motilité, longévité réduite et profil neurodégénératif considérable. Ceci dit, ces résultats nous ont poussé à vouloir déterminer si l’utilisation des composés chimiques, connus en tant que modulateurs du stress du RE et possédant des rôles neuroprotecteurs, sont capables de restaurer les phénotypes notés. Les composés utilisés, c’est-à-dire le Bleu de Méthylène, le Salubrinal et le Guanabenz, ont démontré une capacité de corriger les phénotypes rapportés dans la souche transgénique mutante. De plus, ces composés ont aussi été en mesure de prévenir une augmentation du niveau du stress oxydatif et de la réponse au stress du RE exhibé chez les vers mutants. Par le développement de nouveaux modèles C. elegans pour la MMJ, où il y a expression du gène ATXN3 complet dans les motoneurones, il a été possible de trouver qu’une modulation chimique du stress du RE peut réduire considérablement la neurodégénérescence et par conséquent, être une possible nouvelle approche thérapeutique pour traiter cette pathologie.
Polyglutamine expansion diseases are a class of dominantly inherited neurodegenerative disorders that develop when a CAG repeat in the causative genes is unstably expanded above a certain threshold. The expansion of trinucleotide CAG repeats causes hereditary adult-onset neurodegenerative disorders such as multiple forms of spinocerebellar ataxia (SCA). The most common dominantly inherited spinocerebellar ataxia is the type 3 (SCA3) also known as Machado-Joseph disease (MJD), an autosomal dominant, progressive neurological disorder. The gene causing MJD is ATXN3 (ATAXIN-3): MJD is caused by an abnormal CAG trinucleotide repeat expansion in the ATXN3 gene. Several recent studies have shown that this gene is associated with endoplasmic reticulum (ER) stress. In this study, we generated transgenic C. elegans strains expressing wild type or mutant human ATXN3 genes and tested them for recovery of locomotor phenotype, lifespan and neurodegeneration phenotypes upon treatment with compounds known to modulate ER stress and having neuroprotective roles. We observed differences between both transgenic lines and found that the motility defects, the reduced lifespan and the neurodegeneration can be rescued by methylene blue, guanabenz and salubrinal. These compounds were also able to prevent the oxidative stress and the ER stress response induced by mutant transgenic worms. We introduce novel C. elegans models for MJD based on the expression of full-length ATXN3 in GABAergic motor neurons. Using these models we discovered that chemical modulation of the ER unfolded protein response reduced neurodegeneration and could be a new therapeutic approach for the treatment of MJD.

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Lissouba, Alexandra. "Modélisations de maladies des motoneurones en utilisant le poisson zébré". Thèse, 2018. http://hdl.handle.net/1866/21795.

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Duhaime, Sarah. "Caractérisation de nouveaux modèles TDP-43/TDP-1 de Caenorhabditis elegans pour la maladie sclérose latérale amyotrophique". Thesis, 2020. http://hdl.handle.net/1866/25648.

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Resumen

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative fatale caractérisée par une perte progressive et sélective des neurones moteurs. La SLA est incurable et il n’existe aucun traitement efficace pour les personnes atteintes de cette maladie. Environ 90% des cas sont sporadiques tandis que 10% sont familiaux, et les patients décèdent généralement deux à cinq ans après l'apparition des premiers symptômes. De nombreuses anomalies génétiques sont associées à la SLA, incluant des mutations dans les protéines FUS, C9orf72, SOD-1 et TDP-43. Le laboratoire a développé un modèle transgénique de Caenorhabditis elegans surexprimant la protéine humaine mutante TDP-43(Q331K) dans les neurones moteurs GABAergiques. Nous avons également obtenu par mutagénèse et CRISPR-Cas9 des modèles physiologiquement représentatifs du nématode basés sur des mutations dans tdp-1, l'orthologue de TARDBP chez le C. elegans. L'objectif est de caractériser ces modèles et de déterminer s'ils peuvent récapituler certains aspects phénotypiques clés de la SLA, tels que des déficits moteurs et une neurodégénérescence dépendante de l'âge générant une paralysie. L’hypothèse est que le modèle TDP-1 pourra refléter plus précisément l’expression physiologique du gène dans la maladie humaine grâce à la mutation dans un gène endogène, l’absence de surexpression et l’expression ubiquitaire de la protéine TDP-1. Les résultats montrent que les modèles TDP-43/TDP-1 ont des déficits moteurs, une transmission synaptique altérée et une neurodégénérescence liée à l’âge. Cependant, seule la mutation dans TDP-43 semble avoir un effet sur la durée de vie. Ces modèles procurent différentes expressions physiologiques des protéines mutantes et donc, des phénotypes de niveaux d'intensité variables. Ils constitueront des outils utiles pour élucider de nouveaux mécanismes pathogéniques de la SLA ainsi que de bons candidats pour le criblage de médicaments et le développement de stratégies thérapeutiques.
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disease characterized by a progressive and selective loss of motor neurons. ALS is incurable and there are no effective treatments available for people living with the disease. About 90% of the cases are sporadic whereas 10% are familial, and patients usually die two to five years after symptom onset. Many gene defects are associated with ALS, including mutations in genes encoding FUS, C9orf72, SOD-1 and TDP-43 proteins. We have developed a transgenic Caenorhabditis elegans model expressing human mutant TDP-43(Q331K) in GABAergic motor neurons. We have also obtained by mutagenesis and CRISPR-Cas9 physiologically accurate models based on mutations in tdp-1, the C. elegans ortholog of TARDBP. Our objective is to characterize these models and determine if they can recapitulate key aspects of the disease such as motor deficits and age-dependent neurodegeneration causing paralysis. We believe that the TDP-1 model will reflect more precisely the physiological expression of the gene in the human disease because of its mutation in an endogenous gene, the absence of overexpression and ubiquitous protein expression. Our results show that both TDP-43 and TDP-1 models have motor deficits, synaptic transmission impairments and age-dependent neurodegeneration. However, only the TDP-43 mutation seems to have an effect on lifespan. These models provide different physiological expression of mutant proteins and thus phenotypes of varying intensity levels. They will be useful tools to elucidate new pathogenic mechanisms of ALS as well as being good candidates for drug screening and developing therapeutic strategies.

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Tesis sobre el tema "Maladie des motoneurones"

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