Tesis:

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Carey, Guillaume. "Imaging anxiety in Parkinson's disease". Electronic Thesis or Diss., Université de Lille (2022-....), 2024. https://pepite-depot.univ-lille.fr/ToutIDP/EDBSL/2024/2024ULILS023.pdf.

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Resumen

L'anxiété dans la maladie de Parkinson (MP) est un symptôme non-moteur fréquent et invalidant dont la prise en charge est difficile. La faible connaissance des mécanismes impliqués est une limite à sa prise en charge. L'objectif de ce travail était d'identifier les mécanismes sous-jacents de l'anxiété liée à la MP, via une approche IRM cérébrale multimodale.Une revue systématique de la littérature portant sur les données d'imagerie dans l'anxiété liée à la MP a d'abord été réalisée, permettant de générer de premières hypothèses. Ensuite, plusieurs études incluant des analyses en IRM cérébrale structurale et fonctionnelle ont été menées chez des patients atteints de MP et présentant ou non une anxiété cliniquement significative. Nos analyses se sont focalisées sur le circuit de la peur, connu pour être impliqué dans les troubles anxieux, et le circuit cortico-striato-thalamo-cortical limbique, connu pour son implication dans les symptômes psycho-comportementaux de la MP.Nos résultats suggèrent que l'anxiété liée à la MP serait la conséquence d'un déséquilibre fonctionnel et structural entre ces deux circuits. Certaines structures communes, comme le thalamus, le striatum ou les noyaux du tronc cérébral, pourraient être des zones clés dont l'altération pourrait expliquer la forte prévalence de ces troubles dans la MP. D'autres travaux s'appuyant notamment sur les avancées technologiques en imagerie et sur de nouveaux concepts concernant la physiopathologie de la MP, seront nécessaires pour répondre à ces questions
Anxiety in Parkinson's disease (PD) is a frequent and disabilitating non-motor symptom. It is difficult to manage, partly due to a poor knowledge of the underlying mechanisms. The objective of this thesis was to identify the underlying mechanisms of PD-related anxiety, using multimodal brain MRI.A systematic review of the literature on imaging data in PD-related anxiety was first carried out, allowing the generation of initial hypotheses. Then, several studies including structural and functional brain MRI analyses were carried out in PD patients with or without clinically significant anxiety. Our analyses focused on the fear circuit, known to be involved in anxiety disorders and fear processing, and the limbic cortico-striato-thalamo-cortical circuit, known for its involvement in the neuropsychiatric symptoms of PD.Our results suggest that PD-related anxiety is the consequence of a functional and structural imbalance between these two circuits. Certain overlapping structures, such as the thalamus, the striatum or the brainstem nuclei, could be key areas whose alteration could explain the high prevalence of these disorders in PD. Further works based in particular on technological advances in imaging and new concepts concerning the pathophysiology of PD will be necessary to answer the remaining questions

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Pinto, Serge. "Stimulation du noyau subthalamique et dysarthrie parkinsonienne : études biomécanique et par imagerie cérébrale". Université Joseph Fourier (Grenoble), 2002. http://www.theses.fr/2002GRE19008.

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Resumen

L'objectif de cette étude est de déterminer l'effet de la stimulation bilatérale du noyau subthalamique (NST) sur la dysarthrie parkinsonienne. Un effet bénéfique sur les paramètres de force des organes articulatoires (lèvre supérieure, lèvre inférieure et langue) a été démontré chez un groupe de 26 patients parkinsoniens: grâce à la stimulation bilatérale du NST, les temps de réaction et de mouvement sont réduits, les précisions d'atteinte du pic et de tenue de force sont améliorées et les forces maximales volontaires sont augmentées. La persistance de cet effet au long cours a également été montré. Les clichés pré- et post-opératoires, obtenus en imagerie par résonance magnétique chez un groupe de 18 patients parkinsoniens stimulés bilatéralement dans le NST, ont permis de clairement attribuer cet effet à la stimulation du NST, et non pas à une plus large région subthalamique. Une troisième étude en tomographie par émission de positons, réalisée chez 10 sujets sains et 10 patients parkinsoniens stimulés ou non dans le NST, a révélé les corrélats entre les activations cérébrales, la production de parole et l'articulation. Chez le sujet sain, la parole est associée à l'activation bilatérale du cortex moteur primaire, de l'aire motrice supplémentaire (AMS), du cortex temporal et du cervelet; l'articulation silencieuse est associée à l'activation bilatérale du cortex moteur primaire et du cervelet. Pour les patients parkinsoniens en OFF stimulation du NST, et pour les mêmes conditions expérimentales, nous avons observé une absence d'activation cérébelleuse, une hyperactivation de l'AMS et une hyperactivation frontale. Il semblerait donc qu'un mécanisme moteur compensateur soit développé pour la production de parole dans la maladie de Parkinson. La stimulation bilatérale du NST en marche, les profils d'activation se rapprochent de ceux obtenus pour les sujets témoins, mais il persiste une activation de l'AMS
Subthalamic nucleus stimulation and parkinsonian dysarthria : biomechanical and neuroimaging studies. The aim of this study is to determine the bilateral subthalamic nucleus (STN) stimulation effect on parkinsonian dysarthria (. . . ) These changes associated with speech production in PD might be explained by a compensatory phenomenon. When the STN stimulation was turned ON, the activation profiles were similar to those of the healthy subjects, except for the persistence of activation of the SMA

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Menuel, Carole. "Vers la précision inframillimétrique en IRM en conditions stéréotaxiques : application au traitement par stimulation profonde de la maladie de Parkinson". Paris 11, 2005. http://www.theses.fr/2005PA112057.

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Resumen

A l’heure actuelle, il y a un développement considérable des techniques de neurostimulation qui sont à l'origine d'une révolution thérapeutique dans le traitement de la maladie de Parkinson. Ces méthodes nécessitent une imagerie cérébrale très précise qui ne peut être obtenue qu'en IRM. Cependant, certains recourent encore à la ventriculographie à cause du risque de distorsions en IRM. Pour palier aux problèmes de distorsions sur les acquisitions stéréotaxiques pondérées en T1 et T2, nous avons développé une méthode d’analyse des distorsions à partir d’un fantôme dédié. L’acquisition T1 présente des distorsions de faibles amplitudes, homogènes dans tout le volume. Contrairement, l’analyse de l’acquisition T2 montre de sévères distorsions dans les trois directions de l’espace produisant un décalage de plusieurs voxel. A partir de cette analyse, nous avons établi une méthode de correction basée sur un volume de vecteurs de déplacement. La méthode de correction a réduit les distorsions inférieures au millimètre sur les acquisitions T2. La correction a été également appliquée sur une série d’acquisition de patients parkinsoniens. L’acquisition T1 (non distordue) a servi de volume de référence pour quantifier les résultats. Après recalage des images T2 sur le T1, nous avons mesuré différentes structures anatomiques et constaté que chacune des mesures effectuées après correction sur le T2 convergeaient vers celles obtenues en T1. Ainsi, la méthode de correction des distorsions permet de réduire significativement les distorsions sur les images du fantôme et des patients. Elle permettra de pouvoir repérer avec précision les structures anatomiques par recalage sur le T1
High-frequency stimulation of the subthalamic nucleus (STN) is an effective method for treating refractory idiopathic Parkinson disease (PD). MRI in stereotactic conditions is used by many teams to perform pre-operative targeting of the STN. The goal of this study is to analyze and correct the geometric observed on MR acquisitions used for targeting of the STN. Dedicated phantom of known geometry was used. We calculated existing shifts between measured points and theoretically defined points on the same T1 and T2-weighted sequences used to target STN. A shifting volume was built to correct the distorsion. A quantitative study of the correction was carried out on the phantom images and acquisitions done in patients. To quantify the distortion corrections in patients, we evaluated different anatomical structure. Results show that the distortions are greater in T2 and weak in T1-weighted acquisitions, of the size order of one pixel. The geometric distortion was significantly reduced and smaller than pixel size after distortion correction. Study of the patient’s scans showed a good correspondence between anatomical structure in T1 (not distorted) and T2 corrected. The MR distortions observed on a T1-weighted acquisition remains very low, this confirms that this type of sequence can be used with stereotactic precision,. T2-weighted acquisition can be used to obtain measurement at the center part of the field of view but cannot be used directly for stereotactic targets determination. Correction of the geometrical distortion observed on the T2-weighted sequence can be obtained with our method and could be used to the stereotactic procedure

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Couronné, Raphaël. "Modélisation de la progression de la maladie de Parkinson". Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2021. http://www.theses.fr/2021SORUS363.

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Resumen

Dans ce travail, nous développons des méthodes statistiques pour modéliser la progression de la Maladie de Parkinson (MP) à partir de données répétées. La progression de la MP, très hétérogène, est complexe à modéliser. Pour mieux comprendre la progression des maladies neurodégénératives, des études effectuent un suivi de patients dans le temps, avec une batterie de tests à chaque visite. Ces données permettent d’étudier les différents types de progression par analyse statistique. Dans une première partie, nous modélisons la progression de marqueurs scalaires de la maladie de Parkinson. Nous nous basons sur un modèle longitudinal, le modèle longitudinal spatiotemporel. Nous proposons de gérer les valeurs manquantes, ainsi que de modéliser la progression jointe de marqueurs de différentes natures, comme les scores cliniques, ou les marqueurs extraits de l’imagerie. Avec ce modèle, nous nous concentrons d'abord sur la modélisation des symptômes moteurs précoces dans la MP. Puis nous étudions l'hétérogénéité de la MP, avec un accent sur les troubles du sommeil. Dans une seconde partie indépendante, nous étudions la modélisation de données longitudinales provenant de l'imagerie. Nous proposons d'utiliser un réseau de neurone comme méthode de réduction de dimension afin de construire un système de coordonnées spatiotemporel de progression de la maladie. Nous tirons parti de la flexibilité des réseaux de neurones pour modéliser la progression de données multimodales. Enfin, en supposant la monotonicité des marqueurs au cours du temps, nous nous appuyons sur l’ordre des visites plutôt que l’âge des patients pour modéliser plus finement la variabilité temporelle de nos données
In this work, we developed statistical methods to model disease progression from patient’s repeated measurements, with a focus on Parkinson’s Disease (PD). A key challenge lies in the inherent heterogeneity of PD across patients, to the extent that PD is now suspected to encompass multiple subtypes or motor phenotypes. To gain insights on disease progression, research studies propose to gather a broad range of marker measurements, at multiple timepoints for each patients. These data allow to investigate the disease’s patterns of progression via statistical modeling. In a first part, we modeled the progression of scalar markers of PD. We extended on a disease progression model, namely the longitudinal spatiotemporal model. We then proposed to address data missingness, and to model the joint progression of markers of different nature, such as clinical scores, and scalar measurements extracted on imaging modalities. With this method, we modeled early motor progression in PD, and, in a second work, the heterogeneity of idiopathic PD progression, with a focus on sleep symptoms. In a second, independent, part of the manuscript, we tackled the longitudinal modeling of medical images. For these higher dimensionality data, Deep Learning is often used, but mostly in cross sectional setups, ignoring the possible inner dynamics. We proposed to leverage Deep Learning as a dimensionality reduction tool to build a spatiotemporal coordinate system of disease progression. We first took advantage of this flexibility to handle multimodal data. Then we leveraged the self-supervision induced by assuming monotonicity over time, to offer higher flexibility in modeling temporal variability

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Emond, Patrick. "Développement de médicaments radiopharmaceutiques émetteurs de rayonnements gamma pour l'exploration du transporteur de la dopamine dans le système nerveux central". Tours, 1997. http://www.theses.fr/1997TOUR4016.

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Resumen

La maladie de parkinson est caractérisée par la dégénérescence des neurones dopaminergiques nigrostries, entrainant la disparition progressive du transporteur de la dopamine (tda) localisé sur ces neurones. Pour le diagnostic et le suivi de l'évolution de cette maladie, nous avons synthétisé des médicaments radiopharmaceutiques émetteurs de rayonnements gamma dérivés de la cocaïne, utilisables en imagerie spet. Afin d'optimiser la spécificité et la pharmacocinétique de ces médicaments, nous avons déterminé à partir d'une étude de relation structure activite les modifications structurales à entreprendre. Une série de treize dérivés de la cocaïne ont alors été synthétisés. La caractérisation biologique in vitro de ces composés nous a permis de mettre en évidence que la nature du n-substituant est un facteur de spécificité pour le tda par rapport aux autres transporteurs monoaminergiques et que la nature des substituants fixes sur le noyau benzénique est un facteur d'affinité pour le tda. Pour poursuivre les validations biologiques, la radio synthèse de certains composés marques à l'iode 125 à été réalisée. Ces radioligands ont été préparés par iododestannylation de leurs précurseurs stanniques. Des études de biodistribution cérébrale et de saturation in vivo chez le rat ont révèle que le (e)-n-(3-iodoprop-2-enyl)-2beta-carbomethoxy-3beta-(4'-tolyl)nortropane (37) se lie fortement et de manière spécifique au tda dans le striatum. De plus, dans un modèle animal de la maladie de parkinson, l'utilisation de ce composé permet de détecter la disparition des tda. La scintigraphie cérébrale chez le singe montre que le compose 37 s'accumule fortement et de manière spécifique dans le striatum. Les résultats biologiques in vitro et in vivo obtenus avec le compose 37 permettent de le considérer comme un excellent candidat pour l'exploration du tda chez l'homme pour le diagnostic précoce et le suivi thérapeutique de la maladie de parkinson.

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Haegelen, Claire. "Construction et validation d’une base de données multimodales pour la stimulation cérébrale profonde". Thesis, Rennes 1, 2014. http://www.theses.fr/2014REN1B003/document.

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Resumen

La stimulation cérébrale profonde est un traitement efficace pour traiter les symptômes parkinsoniens chez les patients en échappement thérapeutique médical. L’intervention chirurgicale consiste à positionner au millimètre près une électrode de stimulation dans un noyau cérébral profond. La qualité du ciblage peut être améliorée par des bases de données multimodales, à la fois anatomiques, cliniques et électrophysiologiques. En premier lieu, nous avons créé une IRM moyennée appelée template Parkinson, puis nous avons validé la segmentation des 24 structures cérébrales profondes du template. Dans un deuxième temps, nous nous sommes intéressés à la meilleure localisation du plot stimulé dans le noyau subthalamique (NST) en étudiant les résultats moteur et neuropsychologiques de 30 patients parkinsoniens stimulés dans le NST. Pour chaque score clinique, nous avons obtenu un atlas anatomo-clinique, associant le degré d’amélioration ou de dégradation du patient avec son plot stimulé. Nous avons constaté une discordance entre la meilleure amélioration motrice et l’inévitable dégradation des fluences en stimulant dans la région postéro-supérieure du NST. Dans un troisième temps, nous avons développé des cartes statistiques anatomo-cliniques pour visualiser les conséquences motrices et neuropsychologiques à 6 mois d’une stimulation du pallidum médial (GPm) chez 20 patients parkinsoniens. Les patients étaient tous améliorés sur le plan moteur sans altération neuropsychologique. La zone où la majorité des patients étaient améliorés sur le plan moteur, était la partie postéro-ventrale du GPm, un peu plus latéralement que les données de la littérature. Notre but est d’utiliser les cartes statistiques de manière prospective chez d’autres patients à opérer, pour raccourcir le temps de ciblage pré-chirurgical le jour de l’intervention et pour améliorer le résultat postopératoire, tant sur le plan moteur que neuropsychologique
Deep brain stimulation (DBS) is an effective treatment for patients with severe disabled Parkinson’s disease refractory to medical treatments. DBS surgery consists of the accurate implantation of an electrode in a deep brain nucleus. The quality of the surgical planning can be improved by developing a multimodal database based on anatomical, clinical and electrophysiologial data. The first step was to develop a specific magnetic resonance imaging (MRI) template of Parkinson’s disease patients’ anatomy, and to validate the segmentation of the 24 deep brain structures made on this template. Secondly, we focused on identifying optimum sites for subthalamic nucleus (STN) stimulation by studying symptomatic motor improvement along with neuropsychological side effects in 30 patients with PD. Each clinical score produced one anatomo-clinical atlas, associating the degree of improvement or worsening of the patient with its active contacts.We showed a discrepancy between a good motor improvement and an invevitable deterioration of the fluencies by targeting the postero-superior region of the STN. Finally, we developed new statistical anatomo-clinical maps the better to visualize the motor and neuropsychological consequences at 6 months of GPm stimulation in 20 patients with PD. These maps provided us with the motor improvement of GPm stimulation without cognitive impairments. We also proposed a new more lateral targeting of the GPm in PD because of the cortico-subcortical atrophy induced by the disease. Our goal is to use these statistical maps prospectively in further patients to improve their targeting, thus ensuring a shorter planning step on the day of the surgery as well as better outcomes from motor and neuropsychological point of view

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Debilly, Bérengère. "Comparaison de l'atrophie cérébrale évaluée en R. M. N dans la maladie de Parkinson idiopathique et dans les autres syndromes parkinsoniens". Bordeaux 2, 1992. http://www.theses.fr/1992BOR2M143.

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Stauber, Jonathan. "Imagerie MALDI : nouveaux développements et applications cliniques". Lille 1, 2007. https://pepite-depot.univ-lille.fr/LIBRE/Th_Num/2007/50376-2007-379.pdf.

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Les avancées de la biologie moléculaire se sont également réalisées avec l’évolution des techniques d’imagerie dans les domaines de la génomique. La transcriptomique et plus récemment de la protéomique grâce ù l'essor d'un outil essentiel, la spectrométrie de masse. Cette technique a trouvé sa place pour générer des profils protéiques caractéristiques de l'état physiologique de la cellule, de fluides complexes tels que le sang ou les urines. Elle apparaît aujourd'hui comme un outil indissociable de la recherche en biologie et en médecine. Les nouveaux développements tendent à conduire la spectrométrie de masse vers l’imagerie moléculaire pour l'identification de pathologies, pour la distribution de médicament au sein d’un animal. Ou pour une utilisation en diagnostique et en pronostique. Cette technologie récente, demande qu'à être développée, améliorée, standardisée. C’est dans ce cadre que ma thèse intitulée « Imagerie MALDI nouveaux développements et applications cliniques » a été orientée. Les différents résultats ont permis de développer I’imagerie spécifique moléculaire MALDI, I’imagerie moléculaire MALDI de tissus fixés et paraffinés avec des applications à la fois dans le cadre de la maladie de Parkinson et le cancer de l’ovaire. L’évolution en filagramme de cette technologie d'imagerie moléculaire semble devoir se réaliser de paire avec les techniques d’imagerie non invasive pour devenir une nouvelle technologie en clinique
The recent innovations in molecular biology were realized with the evolution of the imaging techniques in the field of Genomics, Transcriptomics, and recently in Proteomics with an essential tool, the mass spectrometry. This imaging technique create characteristic protein profiles of the cellular states, and appears today as an undissociable tool for research in biology and medicine. The last developments look to emerge the mass spectrometry to a molecular imaging to identify pathologies, to observe the drugs distributions in tissues, or the diseases diagnosis or prognosis. This unique and recent technology should be developed, improved, and standardized. It's in this point of view the my PhD training named MALDI imaging new developments and clinical applications was defined. The different results obtained during my PhD were permits to create a concept of Specific Imaging Mass Spectrometry, to develop Molecular MALDI imaging of frozen and FFPE tissues with many applications in the research of specific biomarkers in Parkinson disease and ovarian cancer. The evolution of this unique molecular imaging technique should be in the next years a complementary method of others in vivo imaging technique

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Maia, Serge. "Imagerie moléculaire de la neuroinflammation dans la maladie de Parkinson : étude préclinique dans un modèle animal de rat". Thesis, Tours, 2012. http://www.theses.fr/2012TOUR3302/document.

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Resumen

Bien que les mécanismes moléculaires précis à l’origine de la neurodégénérescence dopaminergique ne soient pas encore totalement connus, un ensemble de preuves épidémiologiques, cliniques et expérimentales indiquent que la neuroinflammation peut avoir un rôle important dans la pathogenèse de la MP. L’étude des liens spatio-temporels entre la neuroinflammation et la neurodégénérescence au cours de la MP pourrait améliorer la compréhension du mécanisme physiopathologique et aussi l'accessibilité à un diagnostic précoce et/ou à de nouvelles approches thérapeutiques anti-inflammatoires. Le développement actuel des méthodes non invasives d'imagerie moléculaire permettant la surveillance directe du processus de neuroinflammation devrait être utile à cet effet. La cible moléculaire de choix dans ce domaine est la protéine de 18 kDa translocateur (TSPO), biomarqueur sensible associée à la neuroinflammation, qui est surexprimé dans les microglies activées. Dans le travail présenté ici nous avons réalisé l'évaluation longitudinale des deux mécanismes physiopathologiques en parallèle avec les modifications de la fonction dopaminergique à plusieurs points au cours du temps après lésion à la 6-OHDA chez le rat, modèle qui imite un stade précoce de la MP. Après l'administration unilatérale, intra-striatale de la 6-OHDA, nous avons quantifié l'évolution temporelle de la TSPO, de l’immunoréactivité TH et du DAT dans le striatum et la SNC de 3 à 56 jours post-lésion (jpl). L’augmentation de la liaison des ligands de la TSPO utilisés, c-à-d [3H]-PK11195 et [125I]-CLINDE, a été observée dans le striatum lésé à 3, 7 et 14 jpl, suivie d'un retour progressif à un niveau basal à 56 jpl. Le profil de liaison dans la SNC a montré une augmentation progressive de la fixation qui débute à 3 jpl, avec un pic à 14 jpl, et diminue progressivement jusqu'à ce que 56 jpl. Dans ce modèle de rongeur de la MP, les processus neuroinflammatoire et neurodégénératif surviennent de façon concomitante. La présence transitoire de l'activation microgliale pourrait être impliquée dans l’apparition et l'installation durable de la perte neuronale dopaminergique. Cette étude confirme donc le lien entre la neuroinflammation et de la neurodégénérescence et met aussi l'accent sur l'intérêt du CLINDE comme traceur potentiel de la neuroinflammation in-vivo en fournissant des informations précieuses pour le diagnostic précoce et le suivi longitudinal de la progression de la maladie, avec des applications potentielles chez l'homme. En effet, la détection précoce de la neuroinflammation, de façon antérieure à une perte neuronale cliniquement significative, pourrait devenir un enjeu majeur dans la prise en charge pré-symptomatique de la MP. Dans ce sens, nous mettons en évidence l’existence d'une fenêtre thérapeutique, survenant juste après la lésion, qui peut être proposé pour l'introduction de traitements anti-inflammatoires qui viseraient à ralentir le processus neurodégénératif. La poursuite de l’exploration des relations entre la neuroinflammation et la neurodégénéréscence in-vivo dans le même modèle animal avec la méthode d’imagerie micro-TEP, transposable à l’homme, en utilisant en parallèle le [18F]-DPA714 pour la TSPO et le [18F]-LBT999 pour le DAT est en cours
Although the precise molecular mechanisms causing the dopaminergic neurodegeneration are still not totally understood, a body of epidemiological, clinical and experimental evidence indicates that neuroinflammation may have an important role in the pathogenesis of PD. Study of spatio-temporal links between neuroinflammation and neurodegeneration during the course of PD would improve understanding of the physiopathological mechanism and also accessibility to early diagnosis and/or new antiinflammatory therapeutic approaches. The current development of non-invasive molecular imaging methods allowing direct monitoring of the neuroinflammation process should be valuable for this purpose. The molecular target of choice in this field is the 18 kDa translocator protein (TSPO), a sensitive biomarker associated with neuroinflammation, which is over-expressed in activated microglia. In the study presented here we achieved the longitudinal evaluation of both physiopayhological mechanisms in parallel with the modifications of dopaminergic function at several time-points after 6-OHDA lesion in the rat that mimics an early stage of PD. After unilateral intra-striatal 6-OHDA administration, we quantified the temporal evolution of the TSPO, TH immunoreactivity and DAT in the striatum and the SNc from 3 to 56 days post-lesion (dpl). Increased binding of TSPO ligands used, i.e. [3H]PK11195 and [125I]CLINDE, was observed in the lesioned striatum at 3, 7 and 14 dpl, followed by a progressive return to the basal level at 56 dpl. The binding profile in the SNc showed progressive binding beginning at 3 dpl, peaking at 14 dpl, and progressively decreasing until 56 dpl. In this rodent model of PD, the neuroinflammatory and neurodegenerative processes occurred concomitantly. The transitory occurrence of microglial activation could be involved in the advent and the lasting installation of dopaminergic neuron loss. This study supports the link between neuroinflammation and neurodegeneration and emphasizes the interest of CLINDE as potent in vivo tracer of neuroinflammation by providing valuable information for early diagnosis and longitudinal follow-up of disease progression, with potential applications to human patients. Indeed, early detection of neuroinflammation, prior to a clinically significant loss of neurons, could become a major issue in the management of pre-symptomatic PD. To support this idea, we demonstrate the existence of a therapeutic window, occurring just after the lesion, which may be proposed for the introduction of anti-inflammatory treatments that aimed to slow the neurodegenerative process. Further exploration of the relationship between neuroinflammation and neurodegeneration in vivo in the same animal model with the method of micro-PET imaging, transposable to humans, using in parallel the [18F]-DPA714 for TSPO and [18F]-LBT999 for DAT is pending

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Poisson, Alice. "Plasticité anormale et maladie de Parkinson : de l'akinésie à l'hyperkinésie". Thesis, Lyon 1, 2014. http://www.theses.fr/2014LYO10261/document.

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Nous avons pris le parti pour cette thèse d'étudier en Imagerie par Résonance Magnétique fonctionnelle deux éléments sémiologiques de la maladie de Parkinson : les mouvements en miroir et l'akinésie. Ces deux phénomènes reflètent une plasticité cérébrale anormale dans cette maladie. Notre première expérience révèle que les mouvements en miroir chez les patients parkinsoniens sont contemporains 1/ d'un défaut d'inhibition, notamment réactive. 2/ de nombreuses hyperactivations, pouvant refléter soit un recrutement compensateur soit une perte délétère de la sélectivité de l'activation corticale. La deuxième expérience s'intéresse à une autre forme d'inhibition, l'inhibition proactive. Nos résultats révèlent que les structures participant au contrôle moteur proactif et notamment le précuneus et les cortex cingulaires postérieur et antérieur sont modulés par le système noradrénergiques chez le sujet sain. Dans une troisième expérience nous avons appliqué ce protocole expérimental à des sujets parkinsoniens. La comparaison avec les données issues de la première expérience révèlent 1/ que les sujets parkinsoniens ont une implémentation anormale du réseau d'inhibition proactive avec une difficulté à se placer en condition de déverrouillage moteur. Ce phénomène pourrait allonger le temps de réaction et participer à l'akinésie. 2/ que l'administration de clonidine renforce encore ce phénomène, en agissant sur les structures antérieures du réseau d'inhibition proactive (cortex cingulaire antérieur et cortex préfrontal dorsomédial). Tous ensembles ces résultats suggèrent une plasticité anormale dans la maladie de Parkinson sousjacente aux mouvements en miroir et à l'akinésie. Celle-ci se traduit 1/ par des défauts d'inhibition, notamment réactive, favorisant l'apparition de mouvements parasites, les mouvements en miroir, 2/ par un renforcement pathologique de l'inhibition proactive qui pourrait participer à l'allongement du temps de réaction et à l'akinésie. La découverte d'une modulation noradrénergique de ce réseau ouvre des portes thérapeutiques nouvelles dans l akinésie parkinsonienne mais également dans l'impulsivité dont certains composants, notamment moteur, semblent être liés à l'inhibition proactive
Mirror movements and akinesia can be both found during Parkinson’s disease. Although very different, they may both reflect an abnormal cerebral plasticity during the disease and the perturbation of the motor inhibitory control. This work reveals that mirror movements are linked to a1/ disruption of the reactive inhibitory control and 2/ to the overactivation of numerous cortical areas. The latter could be the result of a compensatory recruitment aiming at improving the movement. But they could as well reflect a deleterious loss of cerebral activation specificity during Parkinson’s disease. The second experience shows that in healthy subject, the proactive inhibitory control is underpinned by the noradrenergic system. Last but not least the third part of this work reveals an abnormal implementation of the proactive inhibitory control in Parkinson’s disease and suggests its involvement in akinesia. Brought together these results suggest that an abnormal plasticity phenomenon underlies the mirror movements and the akinesia in Parkinson’s disease. More precisely, we observed a default of the reactive inhibitory control associated to mirror movements in Parkinson’s disease and an excess of proactive inhibitory control that seems to be linked to akinesia. The finding of an adrenergic modulation of the proactive inhibitory control opens the fields for the development of noradrenergic therapeutics in akinesia

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Bhattacharjee, Manik. "Une nouvelle méthode de recalage en imagerie cérébrale adaptée à la cartographie individuelle des ganglions de la base par déformation d’atlas anatomiques". Paris 11, 2009. http://www.theses.fr/2009PA112269.

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La stimulation cérébrale profonde (SCP) consiste à implanter des électrodes de stimulation dans les ganglions de la base du cerveau. Cette thèse s'inscrit dans un projet d’amélioration de la précision de cette opération très utilisée pour traiter la maladie de Parkinson. Malgré les progrès de l’IRM, certaines structures ne sont pas directement identifiables sur les images. Un atlas des ganglions de la base combinant IRM et structures histologiques 3D du cerveau d'un sujet a été construit dans l'équipe. Une méthode d'adaptation linéaire de l'atlas aux sujets a été validée autour du noyau sous-thalamique par comparaison avec l’électrophysiologie per-opératoire. Cette méthode n'est cependant pas assez précise dans d'autres régions. Une nouvelle méthode de recalage élastique, CBBM (Conﬁdence-Based Block-Matching) a donc été développée. C'est une méthode de recalage par appariement de blocs reposant sur la notion de confiance, fortement contrainte pour préserver les structures de l'atlas. CBBM a été évaluée et comparée à quatre autres méthodes sur un ensemble d’images standard. Les résultats montrent la bonne adaptation de CBBM à notre problématique. CBBM a été appliquée à l'adaptation de l'atlas aux patients et comparée favorablement avec la méthode linéaire. Enfin, l'influence sur le ciblage du pneumocephalus, déformation per-opératoire du cerveau, a été évalué avec CBBM
Deep Brain Stimulation (DBS) involves the implantation of electrodes in basal ganglia structures. This thesis is part of a project to improve the precision of this surgery, frequently used to treat Parkinson disease. Despite MR-Imaging progress, some structures are not directly visible on images. A basal ganglia atlas combining MRI and 3D histological structures was developped in the laboratory. A linear method to adapt this atlas to patients was validated against per-operative electrophysiology recordings in the subthalamic region. However this method is not precise enough in other locations. A new elastic registration method, CBBM (Conﬁdence-Based Block-Matching) was developped. This is a block-matching method using the notion of confidence, highly constrained to preserve the shape of atlas structures. CBBM was evaluated and compared to four other methods on a standard image set. Results show that the method is well-suited to our registration problem. CBBM was then applied to atlas registration on patients and shown to improve results compared to the previous linear method. Lastly, the influence on surgery precision of the pneumocephalus, a per-operative deformation of the brain, was assessed using CBBM

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Bellot, Emmanuelle. "Le colliculus supérieur dans la maladie de Parkinson : un biomarqueur possible ?" Thesis, Université Grenoble Alpes (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017GREAS043/document.

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Resumen

Certains troubles visuo-moteurs observés dès le stade précoce de la maladie de Parkinson (MP) pourraient être liés à une altération du fonctionnement d’une structure sous-corticale reliée aux ganglions de la base, le colliculus supérieur (CS). L’objectif de cette thèse a été d’explorer l’état fonctionnel du CS chez le patient parkinsonien nouvellement diagnostiqué (de novo) avant et après instauration du traitement dopaminergique, afin d’évaluer son potentiel de biomarqueur. Pour cela, un paradigme expérimental d’Imagerie par Résonance Magnétique fonctionnelle (IRMf) a été développé, permettant d’imager avec succès l’activité fonctionnelle du CS et également du corps genouillé latéral (CGL) et de l’aire visuelle primaire V1 et de moduler leur activité via l’emploi de stimulation visuelle jouant sur de très faibles niveaux de contraste (<10%). Un test de psychophysique a également été développé, permettant d’estimer la réponse perceptuelle au contraste. Nous avons dans un premier temps testé notre protocole expérimental auprès de sujets sains d’âge variable afin d’évaluer le fonctionnement de ces trois régions d’intérêt (ROIs) au cours du vieillissement normal et de différencier les effets liés à l’âge de ceux potentiellement liés à la pathologie (Etude 1). Une diminution statistiquement significative de la réponse BOLD au sein du CGL et de V1 avec l’âge a été observée, ces réponses corrélant de plus parfaitement avec les réponses perceptuelles estimées en psychophysique. Les voies magnocellulaire et parvocellulaire semblent jouer un rôle dans cette perte de sensibilité au contraste de luminance liée à l’âge. Nous avons dans un second temps testé notre protocole auprès de patients parkinsoniens de novo avant et après instauration du premier traitement dopaminergique afin d’évaluer les effets de la MP et du traitement sur le fonctionnement de nos ROIs (Etude 2). Une altération précoce du traitement du contraste a été observée au sein du CS et du CGL chez les patients parkinsoniens, non normalisée par l’instauration du traitement dopaminergique. Ces travaux de thèse ont ainsi mis en évidence un déficit fonctionnel du CS et du CGL survenant précocement durant l’évolution de la MP, confirmé par nos analyses de connectivité effective. Ces résultats pourraient favoriser l’identification de déficits liés à un dysfonctionnement sensoriel de ces structures tout comme le développement de tests paraclinique et clinique impliquant ce système pour un diagnostic plus précoce de la maladie
Some visuo-motor impairments observed in the early stages of Parkinson’s disease (PD) might be related to a dysfunction of a subcortical structure connected to the basal ganglia, the superior colliculus (SC). The aim of this PhD thesis was to explore the functional state of the SC in newly diagnosed (de novo) PD patients before and after dopaminergic treatment intake, in order to evaluate the potential value of the SC functioning as a biomarker. To do this, we developed a functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI) experimental protocol, which successfully imaged the SC and also the lateral geniculate nucleus (LGN) and primary visual area V1 functional activity and modulate their activity by using visual stimuli with low luminance contrast levels (<10%). Additionally, we estimated the perceptual response to contrast by using a psychophysical task. We tested in a first time this experimental protocol on healthy subjects with varying age in order to evaluate the effect of normal aging on the functioning of these regions of interest (ROIs) and to distinguish the effects related to age from those potentially related to the pathology (Study 1). A significant progressive decrease of the BOLD amplitude with age was observed in the LGN and V1. These data were consistent with the response functions obtained with the psychophysical task. These results indicate a significant luminance contrast sensitivity decline with age of both the magnocellular and parvocellular pathways. In a second time, we tested our protocol on de novo PD patients before and after the introduction of the first dopaminergic treatment in order to assess the effects of PD and treatment on the ROIs functioning (Study 2). Our results highlighted an early alteration of the contrast processing for the SC and LGN in PD patients, with no normalization after dopaminergic treatment introduction. These findings indicate a functional deficit of the SC and LGN that appears early in the disease course, in line with our effective connectivity analyses. These results could favor the identification of deficits linked to sensory dysfunction of these structures as well as the development of paraclinical and clinical tests involving this system for an early diagnosis of the disease

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Corkidi, Blanco Gabriel. "Système d'analyse de préparations histologiques par imagerie numérique : Histo 200 : application à l'étude physiopathologique de la maladie de Parkinson". Paris 12, 1989. http://www.theses.fr/1989PA120058.

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Resumen

La recherche a conduit au developpement d'un systeme de traitement d'images specifiquement concu pour l'analyse interactif de preparations histologiques, qui repose sur une methodologie novatrice d'analyse semi-automatique de preparations de grande dimension (6. 46. 4 cm). Cette methodologie permet de combiner en temps reel les informations macroscopiques (par exemple les zones d'interet) avec l'analyse a fort grossissement. Le logiciel generalise ces concepts aux fonctions telles que le denombrement d'objets, la morphometrie et la mesure de densite optique (application en histoautoradiographie). Dans ce travail, l'evaluation du systeme a ete realise sur une application particuliere: etude comparative de divers types de neurones dopaminergiques du mesencephale ventral humain normal et pathologique (maladie de parkinson). Cette etude nous a permis de quantifier et de localiser les neurones preferentiellement leses parmi differentes regions neuroanatomiques chez le sujet parkinsonien. Il a ete remarque au cours de cette etude, qu'un nouveau parametre semblerait etre correle a la mort de ces neurones: l'orientation des corps neuronaux dans la substantia nigra

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Prange, Stéphane. "Physiopathologie de l'hétérogénéité phénotypique et pronostique de la maladie de Parkinson : études de cohortes et imagerie multimodale in vivo". Thesis, Lyon, 2020. http://www.theses.fr/2020LYSE1015.

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La maladie de Parkinson révèle sous un même diagnostic une importante hétérogénéité inter-individuelle, au regard des symptômes (hétérogénéité phénotypique) et de leur progression au cours de la maladie (hétérogénéité pronostique). En particulier, les symptômes moteurs (bradykinésie, rigidité, tremblement) sont associés à des symptômes dits non moteurs, dont la nature, la sévérité et le moment d'apparition sont variables. Parmi ces troubles non moteurs (troubles du sommeil ; troubles olfactifs ; dysautonomie cardiaque, digestive, génito-sphinctérienne ; douleur ; fatigue ; hallucinations ; troubles cognitifs et démence ; troubles visuels), les troubles neuropsychiatriques dont l'apathie, la dépression, l'anxiété et les troubles du contrôle des impulsions sont particulièrement invalidants et peuvent survenir à différents stades de la maladie. L'altération précoce des principaux systèmes de neurotransmission monoaminergiques (sérotoninergique, noradrénergique, cholinergique) observée dans la maladie de Parkinson, et pouvant survenir avant la dénervation dopaminergique nigro-striatale à l'origine des troubles moteurs, est suspectée être responsable de ces symptômes non moteurs en début de maladie. La compréhension des mécanismes physiopathologiques multiples à l'origine de cette hétérogénéité phénotypique et pronostique est déterminante afin de reconnaître les patients selon leurs atteintes spécifiques et leurs symptômes, et de proposer des interventions thérapeutiques ciblées, visant à corriger ces symptômes (traitement symptomatique) et à ralentir ou stopper leur progression (traitement modificateur). Cette thèse réunit trois travaux expérimentaux dont l'objectif commun est de mieux comprendre cette hétérogénéité et d'interroger les processus physiopathologiques qui en sont responsables chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson durant les premières années suivant le diagnostic. Ces travaux s'intéressent en particulier au spectre des troubles neuropsychiatriques et au rôle des altérations anatomiques et fonctionnelles des systèmes dopaminergique et sérotoninergique au cours de la maladie, évaluées en imagerie multimodale par résonance magnétique (IRM) et tomographie par émissions de positrons (TEP). La première étude concernant l'hétérogénéité pronostique permet de modéliser l'intensité du risque des principales complications motrices et non motrices à long terme (jusqu'à 12 ans) de la maladie de Parkinson dans une large cohorte rétrospective (1232 patients) et met en évidence des transitions non linéaires des processus physiopathologiques selon la durée d'évolution et l'âge au diagnostic. La deuxième étude concerne l'hétérogénéité phénotypique associée à l'apathie, la dépression et l'anxiété chez 27 patients parkinsoniens de novo, au moment du diagnostic, et met en évidence des altérations microstructurales précoces en IRM au sein du système limbique cortico-striato-pallido-thalamique. Ces lésions sont sous-tendues par la dysfonction du système sérotoninergique dans la tête du noyau caudé et le cortex cingulaire antérieur prégénual ce qui indique le rôle de l'atteinte des projections sérotoninergiques en provenance des noyaux du raphe. La troisième étude concernant l'hétérogénéité pronostique permet de suivre l'évolution, cinq ans après le diagnostic, des symptômes moteurs et non moteurs pour cette cohorte de patients parkinsoniens apathiques ou non apathiques en début de maladie, et leur relation avec la progression de l'atteinte dopaminergique et sérotoninergique qui est profonde au sein des ganglions de la base, et en particulier du striatum. Cette thèse permet donc de préciser la nature et l'évolution des processus physiopathologiques à l'origine de l'hétérogénéité phénotypique et pronostique de la maladie de Parkinson, au regard des complications motrices et non motrices à long terme d'une part, et des troubles non moteurs neuropsychiatriques d'autre part
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Tir, Fazia Mélissa. "Apport de l'imagerie du tenseur de diffusion dans l'atrophie multisystématisée". Thesis, Lille 2, 2011. http://www.theses.fr/2011LIL2S025/document.

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Resumen

La maladie de Parkinson et l’atrophie multisystématisée ont ceci de particulier que le diagnostic de certitude ne peut être obtenu du vivant du patient. L’un des enjeux actuels est d’approcher au plus prêt le diagnostic clinique réel du patient, pré requis indispensable à l’étude de l’histoire naturelle de la maladie, à une analyse fiable des données épidémiologiques de la maladie, à la bonne pratique des études de recherche pharmaceutique, à l’évaluation clinique des thérapeutiques innovantes. S’il est relativement aisé de poser le diagnostic de maladie de Parkinson à un stade avancé, il est en revanche beaucoup plus délicat de l’établir au stade initial de l’affection. C’est avec l’AMS que le diagnostic différentiel initial est le plus difficile. Actuellement les séquences morphologiques d’IRM représentent une aide incontestable, mais les anomalies observées sont souvent inconstantes et apparaissent à un stade tardif. La première partie du travail visait à étudier de manière simultanée et complémentaire la macro et la microstructure cérébrale dans les deux pathologies en utilisant de manière combinée les techniques de morphométrie voxel à voxel (VBM) et d’imagerie du tenseur de diffusion appliqué à l’ensemble du cerveau (VB-DTI). Cette étude confirme les données classiques d’atrophie putaminale dans l’AMS-P et d’augmentation de la diffusivité putaminale ; nous avons de surcroît mis en évidence une diminution de densité de substance grise dans le circuit moteur (cortex moteur primaire CMP gauche versus MP et aire motrice supplémentaire versus témoins) et une diminution de la fraction d’anisotropie dans le CMP gauche versus témoins. Il existait donc des anomalies macro et microstructurelles dans le circuit moteur des patients AMS-P en révélant la destruction tissulaire dans le circuit moteur - indépendamment de la perte de volume détecté par VBM et en accord avec les données anatomopathologiques et les caractéristiques cliniques motrices.La deuxième partie du travail consistait à étudier la connectivité cérébrale et les modifications des connexions cortico-putaminales à l’aide de la tractographie probabiliste. Nous avons étudié les modifications volumiques et les modifications microstructurales putaminales et tenté de dégager des profils utiles au diagnostic différentiel. Des séquences T1 haute résolution volumique et en tenseur de diffusion ont été acquises. Le putamen était segmenté de manière manuelle, le cortex de manière automatique à l’aide du logiciel free surfer. Nous avons calculé la probabilité de connectivité entre le putamen et les régions corticales ipsilatérales motrice, associative et limbique. Les volumes putaminaux, surfaces corticales, paramètres de diffusion (diffusivité moyenne et fraction d’anisotropie) ont été étudiés et comparés entre les groupes. Nous avons mis en évidence pour la première fois une altération des projections putamino-corticales motrices dans l’AMS-P en bonne concordance avec l’atteinte du putamen moteur dorsolatéral et l’atteinte corticale motrice et prémotrice dans la maladie. L’analyse multivariée permettait de discriminer AMS-P d’AMS-C (forme cérébelleuse de l’AMS), de MP et de témoins avec une sensibilité de plus de 75%. La troisième et dernière partie consistait à étudier les profils cognitifs dans les deux pathologies et les corrélations anatomo-cognitives à l’aide de la VBM et de la VB-DTI. La pertinence de l’évaluation cognitive classiquement effectuée dans le diagnostic différentiel maladie de Parkinson et atrophie multisystématisée est quasi nulle. De plus, les principales corrélations imagerie-cognition sont en bonne concordance avec les données de la littérature. L’implication du système moteur dans l’AMS sur le versant moteur semble se confirmer sur le plan cognitif. A notre connaissance aucune étude de corrélation imagerie-cognition en imagerie de diffusion dans la maladie de Parkinson ou l’atrophie multisystématisée n’a été publiée
A definite diagnosis of Parkinson’s disease (PD) and multiple system atrophy (MSA) can only be confirmed neuropathologically. The clinical differentiation of the parkinsonian variant of multiple system atrophy (MSA-P) from PD is challenging, especially during the early stages of the disease. Early differentiation of these diseases is particularly important because the disorders differ in terms of progression, prognosis, and treatment responses. The aim of the first part of the study was to evaluate in vivo changes in the brain’s macro- and microstructure in MSA-P and in PD and to characterize the cerebral anatomical differences between the two conditions. We used a combination of voxel-based morphometry (VBM) and whole-brain, voxel-based diffusion tensor imaging analysis (VB-DTI). In MSA-P patients, VBM analysis revealed a lower density of grey matter (GM) in a motor related circuit (especially in the left primary motor cortex, PMC), relative to PD patients, and in the left supplementary motor area (SMA), relative to controls). Diffusion tensor imaging analysis revealed lower fractional anisotropy (FA) values in the left PMC and the right cerebellum in MSA-P patients, compared with controls. Using a volumetric diffusion technique, our study revealed selective tissue degeneration in motor circuits, regardless of the volume loss detected in VBM and in agreement with pathology reports and clinical motor characteristics. Our findings suggest that MSA-P is characterized by both macro- and microstructural changes in the sensorimotor circuit. The aim of the second part of the study was to evaluate brain connectivity especially cortico putaminal connectivity using probabilistic tractography. We assessed volumetric and microstructural changes that occur within each of these subregions and try to establish the potential value of these changes in differential diagnosis.DTI and T1-weighted images were obtained using 1.5 T MRI. Putamen was manually segmented. The cortex was segmented using Freesurfer software and cortical regions were classified in three functional systems: motor, associative and limbic. Then, we calculated the connection probability between putamen and ipsilateral cortical target. Volumes and DTI parameters (fractional anisotropy FA, mean diffusivity MD) of the resulting DTI-based parcellations of the putamen were compared between groups. Comparisons between groups were carried out using bivariate non parametrics tests. Putamen microstructural changes were present in the two variants of MSA according to anatomopathological knowledge. Loss of motor connectivity in MSA-P patients can be explained partially by important volume loss of putamen. Statistical multivariate model combining few clinical criteria and data obtained by MRI-based parcellation allows discriminating MSA-P from MSA-C from PD patients and controls in more than 75% of cases.The third part’s aim was to study the cognitive profile of MSA patients compared to PD patients and to evaluate the cognitive clinical correlations with VBM and VB-DTI brain MRI data. The contribution of standard neuropsychological examination to the differential diagnosis of both syndromes remains still limited. Our study revealed the main involvement of motor cortex in cognitive functions. From our knowledge, there is no study of cognitive correlations and DTI parameters in PD or in MSA

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Coatnoan, Nicolas. "La Trypanosoma cruzi proline racemase, un marqueur diagnostique et de suivi pour la Maladie de Chagas ?" Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2018. http://www.theses.fr/2018SORUS315.

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Resumen

La Maladie de Chagas provoquée par Trypanosoma cruzi sévit en Amérique Latine et Centrale. Cette maladie est difficilement décelable en dehors de la phase aiguë de l’infection. Aucun moyen diagnostique n’est fiable à 100% et ne permet la détection du parasite dans les tissus et aucun vaccin n’est disponible. Le laboratoire a caractérisé la première proline racémase eucaryote qui est également un mitogène pour les cellules B : la Trypanosoma cruzi proline racémase (TcPRAC). C'est un facteur de virulence pour le parasite, indispensable à sa survie. Les gènes TcPRAC sont présents dans tous les génotypes du parasite et sont absents chez les autres trypanosomatidés infectieux. La TcPRAC pourrait être un marqueur spécifique de la Maladie. Nous avons mis en évidence, en utilisant le modèle expérimental, que la TcPRAC est effectivement un marqueur diagnostique spécifique de l’infection mais surtout un marqueur qui permettrait d’affirmer l’efficacité d’un traitement. Nous avons été capables de suivre le processus infectieux en temps réel par imagerie in vivo. Nous avons produits des VHH anti-TcPRAC capables de se fixer sur la TcPRAC intracellulaire exprimée par des parasites vivants in vitro. Nous avons entrepris la mise au point d’un prototype pour la détection des parasites intracellulaires in vivo. Nous avons pu optimiser de nouveaux composés trypanocides dans le but de développer de nouvelles chimiothérapies contre la Maladie
Chagas disease caused by Trypanosoma cruzi occurs in Latin and Central America. The parasite is difficult to detect outside the acute phase of infection. No diagnostic means is 100% reliable and does not allow detection of the parasite in the tissues and no vaccine is available. The laboratory characterized the first eukaryotic proline racemase which is also a mitogen for B cells: Trypanosoma cruzi proline racemase (TcPRAC). It is a virulence factor for the parasite, essential for its survival. TcPRAC genes are present in all genotypes of the parasite and are absent in other infectious trypanosomatids. TcPRAC could be a specific marker for the disease. We have demonstrated, using the experimental model, that TcPRAC is indeed a specific diagnostic marker of the infection but especially a marker that would make it possible to assert the effectiveness of a treatment. We were able to follow the infectious process in real time by in vivo imaging. We have produced anti-TcPRAC VHHs capable of binding to intracellular TcPRAC expressed by live parasites in vitro. We have initiated the development of a prototype for the detection of intracellular parasites in vivo. We have been able to optimize new trypanocidal compounds in order to develop new chemotherapies against the disease

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Sharman, Michael. "Neuroimaging biomarkeurs of structural and functional connectivity in Parkinson's disease". Paris 6, 2011. http://www.theses.fr/2011PA066644.

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Parkinson’s disease (PD) is a debilitating neurodegenerative disorder involving progressive motor dysfunction, most commonly affecting elderly individuals. A hallmark of disease pathology is a loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra and their terminals in the striatum. Neurodegeneration is thought to lead to a destabiliation of the normal signalling that occurs between these, and other cortical and subcortical brain regions. An important challenge for neuroscience lies in differentiating PD neuropathology from similar disorders, as well as those impairments that occur as part of normal aging. The purpose of this thesis was to apply neuroimaging, specifically magnetic resonance imaging (MRI), to identify and evaluate biomarkers of PD. Biomarkers are objective measures of biological state that can be used to quantify a disease, including the symptoms associated with its appearance and progression. Three standalone studies formed the basis of this work. In the first study, outliers in diffusion weighted MRI (DW-MRI) were probed using simulations and real data analyses, to understand their impact on candidate biomarker metrics. Metrics were found to be highly sensitive to error, and data correction was recommended to minimise bias in further analyses. A q-space interpolation method was proposed for identifying and correcting corruptionaffected data, and a decision support system outlined with which to treat this data. In the second study, candidate biomarkers in DW-MRI and resting state functional MRI (rsfMRI) were evaluated to determine their performance as metrics of structural and functional connectivity. A unique, multimodal paradigm demonstrated that anatomical and functional deficits could be attributed to PD for particular connections relevant to the sensorimotor circuit. In the third study, validation of the candidate biomarkers identified in PD was performed in a group of healthy subjects. Here, the objective was to understand the effects of aging on the same associative, limbic and sensorimotor circuitry connecting cortical and subcortical brain regions. Age-related variations in anatomical connectivity were found to differentially affect certain circuits, and nuances in biomarker metrics were observed for particular brain structures. Interestingly, associative circuit functional connections also appeared strengthened. Overall, this thesis successfully identified and evaluated several new candidate biomarkers for PD, as well as furthered an understanding of brain structure and function as it relates to PD, through the development of new analytical pipelines. In addition, tentative conclusions could be drawn regarding the differentiation of PD dysfunction from brain function in healthy elderly subjects
La maladie de Parkinson (MDP) est une maladie neurodégénérative qui atteint le plus souvent les personnes âgées et qui se manifeste par des troubles moteurs qui s’aggravent au cours du temps. L'objectif de cette thèse était d'identifier et d'évaluer des biomarqueurs de la MDP grâce à l'imagerie par résonance magnétique (IRM). Ce travail est constitué de trois différentes études. La première étude visait à mieux comprendre l'influence de la qualité des données acquises sur les mesures de biomarqueurs candidats en IRM pondérée en diffusion (IRM-DW) en utilisant un jeu de données simulées dans un premier temps, puis un jeu de données réelles dans un deuxième temps. Dans la deuxième étude, les patrons de connectivité structurelle et fonctionnelle ont été évalués en IRM-DW et en IRM fonctionnelle au repos (IRMf-rs) pour déterminer leur efficacité en tant que biomarqueurs candidats. Un paradigme multimodal unique a permis d'isoler des déficits anatomiques et fonctionnels qui concernaient des connexions isolées du circuit sensorimoteur particulièrement touchées dans la MDP. Dans la troisième étude, la validation des biomarqueurs candidats identifiés précédemment a été effectuée dans un groupe de volontaires sains. Les changements de connectivité anatomiques liés à l'âge affectaient différemment les trois circuits corticales-souscorticales. Dans l'ensemble, cette thèse a permis d'une part d'identifier et d'évaluer plusieurs nouveaux biomarqueurs dans la MDP, d'autre part d'approfondir notre compréhension du rapport entre les anomalies structurelles et fonctionnelles du cerveau en ce qui concerne la MDP, tout en développant de nouveaux outils analytiques de neuroimagerie

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Macia, Frédéric. "Paralysie supranucléaire progressive : histoire naturelle, marqueurs cliniques et neuroradiologiques". Bordeaux 2, 2000. http://www.theses.fr/2000BOR23006.

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Quinlivan, Mitchell. "Rôles du système cholinergique dans le disfonctionnement cognitif associé à la maladie Alzheimer et évaluation d'outils pour l'imagerie moléculaire". Tours, 2007. http://www.theses.fr/2007TOUR3324.

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La dégénérescence des neurones cholinergiques (NC) est une caractéristique importante de la maladie Alzheimer (MA). Afin d’imiter cet aspect de la MA, nous avons utilisé une toxine permettant la destruction, dans le prosencéphale basal chez le rat, des NC. Cette technique a été validée par immunohistochimie (IHC). Les études comportementales démontrent que le système cholinergique est nécessaire pour l’attention mais que celui-ci joue également un rôle relativement mineur dans le processus mnémonique, domaines cognitifs très touchés par la MA. Dans ce cadre, nos études, utilisant des radioligands spécifiques pour les récepteurs nicotiniques (nAChR) ou le transporteur acétylcholine vésiculaire, pouvaient démontrer, et pour la première fois sur les nAChR, la lésion validée par IHC. Nous avons donc développé et décrit un système d’imagerie moléculaire pour l’étude in vivo du petit animal. Toutefois ce système n’a pas pu être encore utilisé pour l’étude de radioligand
Cholinergic neuron degeneration is a prominent hallmark of Alzheimer’s disease (AD). Using a specific immunotoxin (SAP), basal forebrain cholinergic neurons in the rat were lesioned, as assessed by immunohistochemistry (IHC), to model this facet of AD. Behavioural testing, utilising models with two different routes of SAP administration, further demonstrated the necessity of this system for normal attentional function and its relatively minor role in mnemonic function, cognitive domains greatly affected by AD. Studies with radioligands specific for the nicotinic receptor (nAChR) or the Vesicular Acetylcholine Transporter were both able to demonstrate the lesion validated by IHC, the first time a nAChR radioligand has done this in a SAP model. Although eventually it was unable to be used for the in vivo continuation of this work, studies for the development of a small-animal molecular imaging system initially intended for such a continuation are also reported

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Maillet, Audrey. "Etude des réseaux neuronaux impliqués dans les troubles de la marche et le freezing dans la maladie de Parkinson". Thesis, Grenoble, 2012. http://www.theses.fr/2012GRENV083.

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Les troubles de la marche et le freezing entraînent une invalidité sévère et ont un impact important sur la qualité de vie des patients souffrant de la maladie de Parkinson (MP). Ceci est d'autant plus vrai que ces troubles répondent mal aux traitements actuels, médicamenteux et chirurgicaux. Leurs mécanismes physiopathologiques sont largement incompris. Toutefois, leur résistance aux traitements courants suggère l'extension du processus lésionnel vers des structures non-dopaminergiques concourant au contrôle de la locomotion. L'implication du noyau pédonculopontin (PPN) a été évoquée. L'objectif de cette étude était de mieux comprendre les circuits neuronaux impliqués dans ces troubles, ainsi que leur modulation par les médicaments dopaminergiques et la stimulation du PPN. Les contraintes d'immobilité de la tête, liées à l'utilisation de la technique de tomographie par émission de positons (TEP), excluant la réalisation d'une épreuve effective de marche, la tâche a été effectuée en imagerie mentale. Les mêmes réseaux neuronaux sont en effet activés lors de la réalisation effective et la représentation mentale d'un mouvement, sous réserve que l'imagerie mentale motrice soit réalisée selon une perspective dite kinesthésique. Il était donc nécessaire, au préalable, de vérifier l'aptitude des patients à imager leur marche selon cette modalité. Nos données vont dans ce sens, et montrent qu'il est possible d'améliorer cette capacité à travers une préparation spécifique. De plus, l'utilisation d'un protocole comportemental d'imagerie mentale reposant sur la loi de Fitts a permis de familiariser les patients avec la tâche d'imagerie mentale en amont de la réalisation des examens TEP, mais aussi de vérifier leur engagement dans cette dernière durant les acquisitions cérébrales. Les résultats obtenus à l'issue de l'étude menée en imagerie cérébrale confirment la complexité de la physiopathologie des troubles locomoteurs, et suggèrent notamment différents niveaux d'atteinte, à l'étage cortical, sous cortical, et du tronc cérébral, selon la nature dopa-sensible ou dopa-résistante du trouble concerné. En particulier, la dérégulation frontale semble confirmée. De plus, un dysfonctionnement du tronc cérébral pourrait être lié à l'émergence des troubles de la marche et du freezing. Nous avons également constaté une implication pariétale, mais son rôle compensateur, ou pathologique, reste encore à définir. Le freezing dopa-sensible pourrait en partie refléter l'expression aggravée de la bradykinésie parkinsonienne, étant donné l'efficacité de la lévodopa sur ce symptôme. La stimulation de la région des PPN semble quant à elle restaurer une boucle cortico-cérebello-thalamo-corticale, facilitant le mouvement dans le cas des troubles dopa-résistants. Des investigations complémentaires, sur un échantillon plus large de patients, sont donc nécessaires pour approfondir ces résultats. Une meilleure compréhension de la physiopathologie de ces troubles est en effet indispensable pour le développement de nouvelles thérapeutiques dans le but d'améliorer la prise en charge des patients souffrant de ces troubles invalidants, et ainsi leurs répercussions en termes de santé publique
Gait disorders, including freezing of gait are frequent and disabling symptoms that lead to severe decrease of the quality of life on patients from Parkinson's disease (PD). This is emphasized by the fact that those difficulties respond poorly to current medical and surgical treatments. The underlying pathophysiology remains largely unknown. However, the resistance to actual treatments suggests the extension of the degenerative process towards non-dopaminergic structures. Involvement of the pedonculopontine nucleus (PPN) has been proposed. The aim of the study was to better understand the neural networks involved in those troubles, as well as their modulation by dopaminergic drugs and PPN stimulation. The constraints related to stillness of the head during Positron Emission Tomography (PET) exclude, necessarily, the realization of an effective gait. This task has been accomplished using mental moor imagery. The same mural networks are, indeed, activated during the actual execution and the mental representation of movement, under the assumption that motor mental imaging is undertaken from a kinesthetic perspective. Thus, it was necessary, preliminarily to this study, to control the ability of patients to imagine themselves walking from a kinesthetic point of view. Our data validate this condition. Moreover, they show that it is possible to improve this ability through a specific training. What is more, the use of a behavioral protocol, based on Fitt's law, helped the patients to familiarize themselves with this approach, before PET acquisitions, but also to control their correct performance during PET scan. The results, which have been obtained in cerebral imaging confirm the complexity of the underlying mechanisms of gait disorders, and suggest notably different levels of deregulation, on a cortical, sub-cortical and brainstem. In particular, frontal deregulation appears to be confirmed. Moreover, a deregulation of the brainstem could be more particularly involved in gait disorders apparition. We have also evidenced parietal implication, but its exact compensatory or pathologic role remains to be determined. Levodopa-responsive freezing seems to be a consequence of worsened parkinsonian bradykinesia. PPN stimulation seems able to restore a functional cortico-cerebello-cortical loop, facilitating movement. Complementarily studies, on a larger selection of patients, are thus necessary to complete those results. A better understanding of pathophysiology is, as a matter of fact, necessary for the development of new therapeutics in order to improve the therapy of patients from those very invalidating troubles, and thus, to reduce their impact on public health

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Nezzar, Hachemi. "Etude in vivo du connectome des saccades oculomotrices chez l'Homme par imagerie structurelle". Thesis, Clermont-Ferrand 1, 2016. http://www.theses.fr/2016CLF1MM15/document.

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Le système visuel humain est complexe par son organisation anatomique et par son fonctionnement incomplètement élucidé. Il est fonctionnellement divisé en deux systèmes. Le premier système est destiné à la vision consciente communément appelée voie visuelle principale ou en anglais « image forming visual pathways ». Le second, appelé système secondaire ou accessoire, n’apporte pas d’information visuelle consciente, il est dit « non image forming visual pathway ». Ce dernier apporte à notre cerveau une information sur l’environnement telle que la sensation jour/nuit. Ses fonctions sont sous-tendues par l’afflux d’informations rétiniennes non visuelles sur des structures de l’hypothalamus comme le noyau supra-chiasmatique. Les deux systèmes visuels ont un substratum anatomique complexe faisant intervenir de nombreuses structures anatomiques au sein des différents étages du cerveau cortical et sous-cortical comme les noyaux gris centraux dits « Basal Ganglias » (BG). Le système visuel secondaire intervient aussi comme une structure de contrôle des mouvements oculomoteurs tels que la poursuite ou les saccades nécessaires pour explorer notre environnement. Ainsi les saccades oculomotrices sont sous le contrôle modulateur des BG. De ce fait l’étude des saccades apparait comme un très bon modèle pour explorer le fonctionnement du système extrapyramidal au cours des maladies neuro-dégénératives. Les connaissances actuelles sur ce système de contrôle des saccades proviennent essentiellement des études sur le primate non humain et sur des observations cliniques chez l’homme au cours de pathologies dégénératives ou toxiques des BG. L’observation des structures anatomiques, en particulier du réseau de la substance blanche cérébrale qui supporte les connections axonales, n’est pas accessible à l’imagerie clinique de routine. Pour décrire et étudier ces réseaux de connections, la notion de connectomique a été introduite il y a un dizaine d’années. Dans ce travail, nous nous sommes donné l’objectif de décrire le connectome des saccades oculomotrices sur un plan structurel. Nous avons exploré les structures sous-corticales intervenant dans le contrôle des saccades comme les BG, le colliculus supérieur et le pulvinar. Pour ce faire, nous avons utilisé l’imagerie IRM structurelle en diffuseur de tension (DTI) chez deux groupes de patients présentant une maladie neuro-dégénérative : un groupe souffrant de maladie de Parkinson chez qui une atteinte des BG et une dysfonction des saccades sont reconnues, et un groupe de trembleurs essentiels reconnu pour ne pas présenter de dysfonction des saccades et chez qui les BG sont épargnés. Le résultat de ce travail a permis pour la première fois une description in vivo du connectome des saccades chez l’Homme. Il a de plus montré des différences dans la structure du connectome dans les deux groupes de patients. Une meilleure connaissance de ce connectome pourrait permettre de mieux comprendre certains troubles oculomoteurs et aussi de suivre l’évolution de certaines maladies neurodegeneratives
Visual system is complex by its anatomy and its function. Neuro-anatomists have been interested in understanding the link between the visual pathways and the brain for centuries. Classical brain fixation and dissection methods were used to describe the visual pathways identifiable macroscopically. Non–image visual pathway, particularly the part involves in saccadic eye movements network in human is still not mastered. Our current knowledge in SCM is based on animal studies, anatomic dissection and brain histopathology examination of specimens from patients with clinical basal ganglia (BG) disorders. Saccadic eye movements (SCM) are under the control of the basal ganglia (BG) and SCM circuitry within the BG represents a good model for studying pathology in the extra-pyramidal system. The diagnosis of Parkinson’s disease (PD), which affects SEM and its distinction from non-dopaminergic, essential tremor (ET) where SEM are not impaired can be challenging and still relies on clinical observations. Diffusion tensor imaging and fiber tractography (DTI-FT), a new MRI technology, can be used to evaluate the presence and integrity of white matter tracts using directional diffusion patterns of water. The purpose of this study is to use DTI-FT to analyse SEM networks within BG and compare the SEM neural pathways or connectome of patients clinically diagnosed with PD and ET. To date, there are no studies, using DTI-FT for the extensive exploration of non-image visual pathways and SCM circuits, notably the deep brain connections. For this goal, we introduced the concept of SCM connectomes, derived from the general concept of connectome. Our study used structural MRI to identify nuclei and fascicles of the SCM connectome in PD and ET patients; imageries were acquired in routine clinical conditions fitted for DBS surgery. We found a reduction of the fiber number in two fascicles of the connectome in PDcompared to ET group

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Hudry, Julie Laure. "Etude des processus cérébraux impliqués dans le traitement de l'information olfactive chez l'homme : données anatomo-fonctionnelles, électrophysiologiques et comportementales". Lyon 1, 2002. http://www.theses.fr/2002LYO10009.

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L'objectif de ce travail est d'étudier les processus cérébraux impliqués dans le traitement de l'information olfactive chez l'homme. Le programme de recherche porte sur des sujets sains et des patients épileptiques, schizophrènes et Parkinsonniens. Les principales tâches olfactives sont des tâches de détection, de jugements d'intensité, d'hédonicité, de familiarité et de comestibilité. Chez les sujets sains, il est montré en imagerie cérébrale une dissociation des processus de traitement de l'information olfactive, avec une activation du cortex orbitofrontal droit lors de la tâche de jugement de faliliarité et du cortex orbitifrontal gauche lors de la tâche de décision hédonique. Chez les patients épileptiques, les mesures comportementales ré'vèlent que l'épilepsie partielle temporale, notamment celle de l'hémisphère gauche, affecte les performances de jugement hédonique et de familiarité, ainsi que celle de mémoire à court terme et d'identification. Des enregistrements électrophysiologiques effectués chez les patients porteurs d'électrodes intracérébrales montrent la présence de potentiels évoqués olfactifs dans l'amygdale. La latence et l'amplitude de ces réponses sont modifiées en fonction des conditions expérimentales. Ainsi, dans une tâche de mémoire de reconnaissance, il est montré qu'elles sont plus réduites pendant la phase de rappel que pendant celle d'encodage, mais ce d'autant plus que les odeurs sont identiques. Nous suggèrons que l'amygdale participe aux processus cognitifs de haut niveau tels que l'attention sélective, la mémoire et la prise de décision. Deux études comportementales sont enfin menées chez des patients souffrants de schizophrénie ou de la maladie de Parkinson. Ils présentent des patterns de déficits olfactifs variables selon la pathologie et la tâche olfactive considéres. Leurs déficits olfactifs sont expliqués en fonction du dysfonctionnement des réseaux neuronaux impliqués dans les différentes maladies neurologiques.

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Neumane, Sara. "Mécanismes de compensation dans la maladie de Parkinson : approches comportementale, pharmacologique, de neuro-imagerie et immunohistochimique chez le singe intoxiqué au MPTP après récupération des symptômes moteurs". Thesis, Lyon 1, 2011. http://www.theses.fr/2011LYO10045.

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Les symptômes majeurs de la maladie de Parkinson (akinésie, rigidité et tremblement) ne s'expriment que lorsque la déplétion dopaminergique dans le striatum a atteint 60 à 80%. Ceci implique donc l'existence de mécanismes compensatoires permettant de retarder l'apparition des symptômes moteurs au cours de la phase préclinique. Parallèlement, l'étude du modèle primate intoxiqué au MPTP a révélé la possibilité d'une récupération spontanée systématique des symptômes moteurs (Mounayar et al., 2007), suggérant également l'existence de mécanismes de compensation. Nous pensons que les mécanismes de compensation permettant la récupération des singes pourraient correspondre, au moins en partie, à ceux qui retardent l'apparition des symptômes dans la phase précoce de la maladie humaine. Nous avons donc étudié la récupération fonctionnelle observée chez le singe, afin de pouvoir identifier les processus mis en jeu. Nous nous sommes particulièrement intéressés au rôle que pourraient jouer la dopamine (DA) et la sérotonine (5-HT). Nous avons également cherché à savoir si les mécanismes de compensation prenaient leur origine au sein du striatum ou dans d'autres structures des ganglions de la base (tel que le GPe), ainsi que l'influence que pouvaient avoir les différents territoires (sensori-moteur et associativo-limbique). Pour cela, nous avons utilisé 4 approches : 1. Comportementale avec la cotation des symptômes et la réalisation de tâches abordant des processus exécutifs; 2. pharmacologique en utilisant la technique de micro-injections d'antagonistes et agonistes de la DA et la 5-HT, pour tenter de bloquer ou mimer de façon réversible les mécanismes de compensation chez des singes ayant récupéré ; 3. neuroimagerie TEP afin de confirmer la lésion DA suite à l'intoxication; 4. immunohistochimique afin de caractériser les dénervations dopaminergique et sérotoninergique dans le tissu cérébral des animaux récupérés. Par la suite, nous avons cherché à comprendre si une lésion sérotoninergique chronique et définitive pourrait permettre une réapparition de symptômes parkinsoniens compensés par le système 5-HT. Dans ce but, nous avons effectué une 2e intoxication sur les animaux récupérés en utilisant du MDMA (ecstasy). Ce travail a permis de confirmer le rôle essentiel de la dopamine résiduelle dans les mécanismes de compensation, et ce dans les différents territoires du striatum et dans le pallidum. La sérotonine aurait, pour sa part, un rôle moins important dans les mécanismes de compensation qui serait limité à une action au niveau des territoires sensori-moteurs du striatum. Ailleurs, la sérotonine serait plutôt impliquée dans l'expression de certains symptômes non-moteurs de la maladie

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Payoux, Pierre. "Imagerie fonctionnelle et syndromes extrapyramidaux". Toulouse 3, 2006. http://www.theses.fr/2006TOU30092.

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Les études d'activation en TEP ou en IRMf permettent de faire une cartographie fonctionnelle du cerveau. La modulation des activités corticales pourrait être due à l'existence de systèmes activateurs sélectifs, le dysfonctionnement de ces derniers pourrait expliquer des anomalies des activations souvent mises en évidence dans les pathologies motrices. L'objectif de ce travail est de montrer la diversité des mécanismes d'activation chez des sujets atteints de syndrome extrapyramidal. Sur un plan strictement moteur nous avons ainsi étudié l'activation corticale chez des sujets atteints par une maladie de parkinson idiopathique (MPI) traités par stimulation cérébrale profonde. Nous nous sommes également intéressés à l’activation motrice cérébrale chez des patients présentant une atrophie multi systématisée (MSA). Ces résultats ont été confrontés avec ceux de patients atteints d’une MPI et ceux de sujets normaux. Nous nous intéressons également à l’étude de l’activation motrice dans d’autres types de pathologies extrapyramidales non primitives comme le syndrome parkinsonien moteur induit par les neuroleptiques (NL) chez le schizophrène. Enfin, l’étude d’activation peut également porter sur d’autres symptômes présents chez les sujets atteints de syndrome extrapyramidal et nous avons étudié en particulier l’activation liée à la douleur. Ces travaux ont permis de souligner la place centrale des ganglions de la base dans la modulation de la motricité tout en intégrant des dimensions affectives et motivationnelles. Les traitements, lorsqu'ils sont efficaces, peuvent faire appel à des réseaux extra-striataux et en particulier un circuit cortico cérébelleux plus que frontal mesial
Activation studies using PET or fMRI allow to describe a functional cartography of the brain. The modulation of cortical activity might be due to the presence of selective activator systems, the dysfunction of which could explain the activation abnormalities often highlighted in motor disorders. The objective of this work is to describe the variety of the mechanisms of activation encountered in extrapyramidal patients. From a strictly motor point of view, we thus studied the cortical activation in subjects with idiopathic Parkinson's disease (PD) treated by deep brain stimulation. We also studied cerebral motor activation in patients presenting with Multi Systemic Atrophy. These results were confronted with those of patients with PD and normal subjects. We also investigated non degenerative extrapyramidal diseases such as the parkinson's syndrome induced by neuroleptics in schizophrenia. Finally, the study of activation may not only address movements disorders. Thus we studied activation related to pain which is another component of Parkinson's disease. This work points out the predominant involvement of basal ganglia in the modulation of motricity while integrating emotional and motivational dimensions. The treatments, when they are effective, can involve extra-striatal networks and in particular cortico-cerebellar rather than frontal mesial

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Gardier, Camille. "Etude de la coopération de l'alpha-synucléine et de LRRK2 dans les dysfonctions mitochondriales dans la Maladie de Parkinson". Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019SACLS405.

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Les protéines alpha-synucléine (αsyn) et « Leucine-Rich Repeat Kinase 2 » (LRRK2), jouent toutes deux un rôle majeur dans la physiopathologie des formes sporadiques et génétiques de la maladie de Parkinson (MP). En particulier, la mutation G2019S de LRRK2, située dans son domaine kinase, est la cause la plus fréquente de formes génétiques de la MP. Il a été suggéré que l’αsyn et LRRK2 agiraient de concert pour induire la neurodégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire pars compacta (SNpc) dans cette maladie. Dans notre laboratoire, il a été montré qu’en effet LRRK2 G2019S pouvait potentialiser la mort des neurones dopaminergiques induite par l’αsyn dans la SNpc de rats, confirmant l’existence d’une interaction fonctionnelle entre les deux protéines. De plus, il est connu depuis plusieurs années que les dysfonctionnements mitochondriaux joueraient un rôle central dans la MP. De nombreuses études ont montré que les deux protéines individuellement pouvaient entraîner des dysfonctionnements de cet organite. Notre hypothèse est donc que l’interaction fonctionnelle entre l’αsyn et LRRK2 pourrait passer par une action commune sur la mitochondrie. Nous avons ainsi pu montrer in vitro, dans des cultures primaires de neurones de rat surexprimant l’αsyn et LRRK2, que LRRK2 G2019S, mais pas sa forme sauvage (WT) ni sa forme sans activité kinase (DK, Dead Kinase) augmentait significativement le nombre de neurones présentant un marquage pathologique de l’αsyn (phospho-S129), sans induire de mort cellulaire. Au niveau cellulaire et moléculaire, une diminution significative du taux de production d’ATP mitochondrial a été mise en évidence dans les cellules co-exprimant LRRK2 (WT, G2019S, et encore plus DK) avec l’αsyn par rapport à celles exprimant l’αsyn seule, ceci sans différence dans la quantité totale d’ATP. Les mitochondries des neurones co-exprimant LRRK2 et l’αsyn parcouraient également de plus longues distances le long des neurites que celles des neurones exprimant uniquement l’αsyn. Pour résumer, dans ce modèle in vitro, LRRK2 augmente donc l’accumulation somatique d’une forme pathologique de l’αsyn, d’une manière dépendante de son activité kinase. Dans ces conditions, les mitochondries sont capables de maintenir leur homéostasie, notamment en adaptant leur production d’ATP. Cela semble indiquer l’existence d’un stress mitochondrial modéré, induit par la co-expression de l’αsyn et de LRRK2
The proteins alpha-synuclein (αsyn) and Leucine-Rich Repeat Kinase 2 (LRRK2) both play major roles in the physiopathology of sporadic and genetic forms of Parkinson’s Disease (PD). In particular, the G2019S mutation of LRRK2, located in its kinase domain, is the most prevalent cause of genetic forms of PD. It has been suggested that αsyn and LRRK2 could act together to induce the selective loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta (SNpc) in the pathogenesis of this disease. In our laboratory, it has been shown that G2019S LRRK2 could increase the dopaminergic cell loss induced by αsyn in the SNpc of rats, confirming the existence of a functional interaction between the two proteins. Moreover, it has been known for years that mitochondrial dysfunction played a major role in PD. Many studies showed that both LRRK2 and αsyn induced mitochondrial dysfunction. Therefore, we hypothesized that the functional interaction between αsyn and LRRK2 could take place through a common effect on mitochondria. We showed in vitro, in primary rat neurons, that G2019S LRRK2, but not the wild type (WT) form nor the dead kinase mutant (DK), significantly increased the number of neurons expressing a pathological form of αsyn (phospho-S129). This was not associated with any cell loss. At the cellular and molecular levels, there was a significant decrease in the mitochondrial ATP production rate in cells co-expressing LRRK2 (WT, G2019S and even more pronounced with DK) with αsyn, without any change in total ATP levels. The mean distance travelled by mitochondria along neurites was higher in neurons co-expressing αsyn and LRRK2 than in neurons only expressing αsyn. To summarize, in this in vitro model LRRK2 increases the somatic accumulation of a pathologic form of αsyn, in a kinase-dependent manner. In these conditions, mitochondria are able to maintain their homeostasis, in particular by adapting their ATP production rate. This seems to indicate a moderate mitochondrial stress induced by the co-expression of αsyn and LRRK2

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Jeancolas, Laetitia. "Détection précoce de la maladie de Parkinson par l'analyse de la voix et corrélations avec la neuroimagerie". Electronic Thesis or Diss., Université Paris-Saclay (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019SACLL019.

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Les modifications de la voix, prenant la forme de dysarthrie hypokinétique, sont un des premiers symptômes à apparaître dans la maladie de Parkinson (MP). Un grand nombre de publications existent sur la détection de MP par l'analyse de la voix, mais peu se sont intéressées spécifiquement au stade débutant. D'autre part, à notre connaissance, aucune étude n'avait été publiée sur la détection de MP via des enregistrements issus du réseau téléphonique. L'objectif de cette thèse a été d'étudier les modifications de la voix aux stades débutant et préclinique de la maladie de Parkinson, et de développer des modèles de détection précoce automatique et de suivi de cette maladie. Le but à long terme étant de pouvoir construire un outil de diagnostic précoce et de suivi, peu couteux, utilisable par les médecins en cabinet, et de manière encore plus intéressante, à partir de n'importe quel téléphone. La première étape a été de constituer une grande base de données voix de plus de 200 locuteurs français, comprenant des sujets MP débutants, des sujets sains et des sujets atteints de trouble idiopathique du comportement en sommeil paradoxal (iRBD), pouvant être considérés comme au stade préclinique de la maladie de Parkinson. Les participants ont effectué différentes tâches vocales enregistrées avec un microphone professionnel et avec le microphone interne d'un ordinateur. De plus, une fois par mois, ils ont également effectué ces tâches en appelant un servant vocal interactif à partir de leur propre téléphone. Nous avons étudié les effets de la qualité des microphones, du type de tâches, du genre, et de la méthode de classification. Nous avons analysé ces enregistrements vocaux par le biais de trois méthodes d'analyses différentes, couvrant différentes échelles de temps. Nous avons commencé avec des coefficients cepstraux et des modèles de mélange gaussien (GMM). Ensuite nous avons adapté la méthodologie des x-vecteurs (qui n'avait jamais été utilisée pour la détection de MP), puis nous avons extrait des paramètres globaux que nous avons classés avec des machines à vecteurs de support (SVM). Nous avons constaté des perturbations vocales aux stades débutant et préclinique de MP dans plusieurs domaines phonétiques, tels que l'articulation, la prosodie, la fluence verbale et les capacités rythmiques. Avec les enregistrements du microphone professionnel, nous sommes parvenus à détecter les hommes MP débutants avec une précision (Acc) de 89%, à partir de 6min de lecture, monologue et répétitions rapides et lentes de syllabes. Concernant les femmes, nous avons atteint Acc=70% à partir d'1min de monologue. Avec les enregistrements téléphoniques, nous avons obtenu des performances de classification de 75% pour les hommes, à partir de 5min de répétitions rapides de syllabes, et de 67% pour les femmes, à partir de 5min de monologue. Ces résultats constituent un premier pas important vers un télédiagnostic précoce de la maladie de Parkinson. Enfin nous avons aussi étudié les corrélations avec les données de neuroimagerie. Nous avons pu prédire linéairement, de manière significative, les données de DatScan et d'imagerie par résonance magnétique (IRM) sensible à la neuromélanine, à partir de paramètres vocaux. Ce résultat est prometteur au vu d'une possible utilisation future de la voix pour le suivi de l'évolution des premiers stades de MP
Vocal impairments, known as hypokinetic dysarthria, are one of the first symptoms to appear in Parkinson's Disease (PD). A large number of articles exist on PD detection through voice analysis, but few have focused on the early stages of the disease. Furthermore, to our knowledge, no study had been published on remote PD detection via speech transmitted through the telephone channel. The aim of this PhD work was to study vocal changes in PD at early and preclinical stages, and develop automatic detection and monitoring models. The long-term purpose is to build a cheap early diagnosis and monitoring tool, that doctors could use at their office, and even more interestingly, that could be used remotely with any telephone. The first step was to build a large voice database with more than 200 French speakers, including early PD patients, healthy controls and idiopathic Rapid eye movement sleep Behavior Disorder (iRBD) subjects, who can be considered at PD preclinical stage. All these subjects performed different vocal tasks and were recorded with a professional microphone and with the internal microphone of a computer. Moreover, they called once a month an interactive voice server, with their own phone. We studied the effect of microphone quality, speech tasks, gender, and classification analysis methodologies. We analyzed the vocal recordings with three different analysis methods, covering different time scale analyses. We started with cepstral coefficients and Gaussian Mixture Models (GMM). Then we adapted x-vectors methodology (which never had been used in PD detection) and finally we extracted global features classified with Support Vector Machine (SVM). We detected vocal impairments at PD early and preclinical stages in articulation, prosody, speech flow and rhythmic abilities. With the professional microphone recordings, we obtained an accuracy (Acc) of 89% for male early PD detection, just using 6min of reading, free speech, fast and slow syllable repetitions. As for women, we reached Acc = 70% with 1min of free speech. With the telephone recordings, we achieved Acc = 75% for men, with 5min of rapid syllable repetitions, and 67% for women, with 5min of free speech. These results are an important first step towards early PD telediagnosis. We also studied correlations with neuroimaging, and we were able to linearly predict DatScan and Magnetic Resonance Imaging (MRI) neuromelanin sensitive data, from a set of vocal features, in a significant way. This latter result is promising regarding the possible future use of voice for early PD monitoring

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Yapo, Cédric. "Adaptations de la cascade de signalisation AMPc/PKA dans le striatum au cours de la maladie de Parkinson et de son traitement par la L-DOPA : étude par imagerie de biosenseurs sur un modèle animal Detection of phasis dopamine by D1 and D2 striatal medium spiny neurons Switch-like PKA responses in the nucleus of striatal neuron". Thesis, Sorbonne université, 2018. http://www.theses.fr/2018SORUS603.

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Resumen

Les signaux neuromodulateurs induisent une adaptation des fonctions neuronales par le biais de mécanismes d’intégration dynamiques complexes. Parmi les voies de signalisation intracellulaires, celle de l’AMPc/PKA joue un rôle essentiel dans la réponse cellulaire à la dopamine. Pour analyser ces processus d’intégration, nous combinons l’imagerie de biosenseurs dans des préparations ex vivo de tranches de cerveau de souris avec de la modélisation de la signalisation intracellulaire dans les neurones D1 et D2 striataux. Dans une première partie de mon travail de thèse, nous analysons la dynamique de la signalisation striatale en réponse à des stimulations dopaminergiques transitoires telles celles associées aux récompenses. Nous montrons par imagerie que, contrairement à ce qui est communément admis, les récepteurs D2 à la dopamine permettent la détection de dopamine phasique au niveau de l’AMPc. De plus, les simulations suggèrent que les neurones D2 pourraient détecter une diminution du niveau de dopamine tonique, indicateur d’une situation aversive chez l’animal. Ce travail a fait l’objet d’une publication (Yapo et al., J. Physiol 2017). Dans une deuxième partie, nous avons analysé l’effet dans le noyau de ces stimulations dopaminergiques rapides. En comparaison avec les neurones du cortex, nous montrons que les neurones du striatum disposent d’un mécanisme de contrôle en-avant (“feed forward”) qui renforce les réponses PKA nucléaires. Cette situation originale, à l’opposé des rétrocontrôles homéostatiques habituels en biologie, amène à une réponse du noyau tout ou rien, extrêmement sensible. Nous pensons que ce mécanisme est impliqué dans la détection des signaux dopaminergiques transitoires. Ce travail a été publié dans un article (Yapo et al., J Cell Science 2018). Enfin une troisième partie, sous forme de résultats préliminaires, consistait à analyser l’adaptation des neurones du striatum à la perte des afférences dopaminergiques, caractéristique de la maladie de Parkinson. Nous avons observé l’hypersensibilité à la dopamine affectant les neurones D1, largement décrite dans la littérature. De plus, nous montrons que les neurones du striatum présentent une activité phosphodiestérase accrue. Une meilleure compréhension de ces adaptations pathologiques pourrait mener à de nouvelles stratégies thérapeutiques
Neuromodulatory signals trigger adaptations in neuronal functions via complex integrative properties. Among the various existing intracellular signaling pathways, the cAMP/PKA cascade plays a critical role in the cellular response to dopamine. To analyze these integrative processes, we combine biosensor imaging in mouse brain slices with in silico modelisation of the intracellular signaling in D1 and D2 medium-sized spiny neurons. In a first part of my thesis work, we analyze the dynamics of cAMP/PKA signaling in striatal neurons stimulated by transient dopaminergic signals, such as those associated with reward. With imaging we show that the dopamine D2 receptors can sense phasic dopamine signals at the level of cAMP, a thought that has been argued for long. Moreover in silico simulations suggest that D2 spiny neurons could sense the interruptions in tonic dopamine levels associated with aversion in the animal. This work was published in (Yapo et al., J Physiol 2017). In a second part, we analyzed the effect of such brief dopaminergic signals on the nuclear PKA-dependent signaling. In comparison to cortical neurons, we show that the striatal neurons display a positive feedforward mechanism which strengthens the nuclear responses. This peculiar situation, which contrasts with the usual homeostatic feedback mechanisms found in biology, leads to all-or-nothing and extremely sensitive responses. We believe that this mechanism allows for the detection of transient dopaminergic signals. This work was published in (Yapo et al., J Cell Science 2018). Lastly a third part, that will be introduced as preliminary data, consisted in analyzing the adaptations of the striatal neurons following a dopamine depletion, such as the one found in Parkinson’s disease. We observed in our mouse model an hypersensitivity of the D1 spiny neurons to dopamine, already described by other groups. Additionally we show that striatal neurons display an increased phosphodiesterase activity. A better understanding of these pathological adaptations could lead to the emergence of new therapeutic strategies

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Gargouri, Fatma. "Etude de la connectivité fonctionnelle dans les pathologies de mouvement de Parkinson et de Huntington en utilisant l’approche par graine et la théorie des graphes". Thesis, Paris 6, 2017. http://www.theses.fr/2017PA066487/document.

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L’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle permet d’explorer l’activité neuronale en utilisant un contraste endogène appelé BOLD. Il a été montré que les fluctuations du signal BOLD au repos corrélaient dans des régions cérébrales distantes. C’est la connectivité fonctionnelle. Elle représente l’activité spontanée du cerveau et elle est mesurée par l’IRMf au repos. Notre projet de recherche a donc combiné un aspect méthodologique et deux applications dans le domaine des pathologies du mouvement. Nous avons étudié les stratégies de prétraitement des données. L'objectif était d'étudier l'influence du type de prétraitement ainsi que leur ordre d'application sur l'optimisation de la topologie des réseaux cérébraux. Nous avons comparé 12 stratégies différentes de prétraitement. Dans ces stratégies nous avons appliqué les techniques standards avec un ordre d'application différent. Les deux études suivantes ont utilisé l'IRMf au repos pour étudier la physiopathologie de deux pathologies du mouvement : la maladie de Huntington et la maladie de Parkinson. Dans ces pathologies, nous nous sommes centrés sur l'étude des réseaux cérébraux grâce à l'étude de la connectivité fonctionnelle. Nous avons déterminé si l'IRMf au repos et les mesures de la théorie des graphes permettaient d'identifier des biomarqueurs robustes de l'évolution de la maladie de Huntington dans une étude longitudinale. Ensuite, nous avons étudié le rôle des noyaux cholinergiques du cerveau basal antérieur et de leurs connexions dans la survenue des troubles cognitifs présentés par les patients atteints de maladie de Parkinson. L'approche par graine est une méthode adaptée à ce type de question
Functional magnetic resonance imaging (fMRI) is a technique that allows exploring neuronal activity using an endogenous contrast based on the oxygenation level of hemoglobin. This contrast is called BOLD (Blood oxygenated Level Dependent). It has been shown that fluctuations in the BOLD signal at rest, correlated in distant brain regions, defining long-distance brain functional networks. This is called functional connectivity. The latter represents the spontaneous activity of the brain and it is measured by fMRI at rest. Our research project has therefore combined a methodological aspect and two applications in the field of movement pathologies. In the first part of our project we studied data preprocessing strategies. The objective was to study the influence of the preprocessing steps and their order of application on the brain networks’ topology. We compared 12 different pretreatment strategies. In these strategies we applied the standard and most used techniques but with a different order of application. The following two studies used resting-state fMRI to study: Huntington's disease and Parkinson's disease. In these pathologies, we focused on the study of the brain networks addressed through the study of functional connectivity. We determined whether resting-state fMRI and graph theory measures were able to identify robust biomarkers of Huntington's disease progression in a longitudinal study. In the second study, we investigated the role of cholinergic basal nuclei of the forebrain and their connections in the onset of cognitive problems presented in Parkinson's disease. The seed-based analysis is a suitable method for this type of question

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Artero, Sylvaine. "Détection des troubles cognitifs légers (MCI) : algorithmes diagnostiques, dépistage et validité prédictive". Montpellier 1, 2004. http://www.theses.fr/2004MON1T004.

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Le vieillissement de la population a provoque une augmentation de la prevalence des troubles cognitifs et de la demence. Ces troubles ont un impact important au niveau de la sante publique a cause de leur haute prevalence et du niveau eleve de pertes fonctionnelles qui les accompagnent. La question s'est posee de savoir si l'utilisation des anticholinesterasiques tres tot, a des etapes precliniques de la demence pouvait augmenter leur efficacite. Dans ce contexte, c'est le concept de mci (mild cognitive impairment : troubles cognitifs legers) qui est devenu le principal centre d'interet. L'algorithme du mci permet la detection chez les personnes agees de potentiels changements cognitifs pathologiques evoluant vers une demence, dans un contexte de plainte cognitive. Les objectifs de cette these etaient d'evaluer la validite de ce concept en population generale et de considerer le statut de ce concept en tant qu'entite nosologique. Mais egalement de suggerer des modifications aux criteres actuels afin d'ameliorer l'identification des sujets mci dans un contexte de medecine generale. Pour l'essentiel, notre travail montre que le concept de mci tel qu'il a ete defini par petersen et son equipe en 1999, pose un certain nombre de problemes. Ces auteurs supposent qu'un dysfonctionnement de la memoire, associe a un fonctionnement cognitif general normal et a des capacites conservees a effectuer les taches quotidiennes sont hautement predictifs d'une maladie neurodegenerative. Mais ce concept apparait a la fois heterogene et instable sur le plan evolutif. En pratique, il s'avere donc difficilement utilisable en population generale. Nous avons demontre qu'une amelioration des criteres nosologiques doit etre envisagee sur le plan neuropsychologique et psychocomportemental. Nous avons egalement souligne l'interet potentiel de l'imagerie cerebrale dans le cadre du mci en vue d'une amelioration du pouvoir predictif. A partir de nos resultats, nous avons pu proposer un nouvel algorithme ayant une forte valeur predictive pour la demence. Ce nouvel algorithme plus performant est applicable en epidemiologie et devrait permettre d'identifier les sujets a risque dans de futures etudes mais egalement dans un cadre de medecine generale afin de les orienter vers un service specialise de neurologie.

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Prevot, Geoffrey. "Plateforme de nanoémulsions destinées au diagnostic et à la thérapeutique". Thesis, Bordeaux, 2018. http://www.theses.fr/2018BORD0195.

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Les nanoémulsions huile dans eau (H/E) sont utilisées depuis plus de 50 ans en clinique humaine comme source de lipides en nutrition parentérale. Si cette dernière décennie a vu émerger la mise à profit de cette forme comme véhicule de substances actives lipophiles, l’utilisation des nanoémulsions comme vecteur d'agents thérapeutique ou diagnostique reste encore sous-exploitée. L’objectif de cette thèse a été le développement d'une plateforme de nanoémulsions comme vecteur alternatif aux nanosystèmes classiquement utilisés. Deux applications ont été visées : le diagnostic de la plaque vulnérable d'athérosclérose et le traitement de la maladie de Parkinson. Les nanoémulsions ont été fonctionnalisées avec des anticorps humanisés dirigés contre l’athérome et chargées avec des particules magnétiques pour servir d’agent de contraste moléculaire pour l’imagerie par résonance magnétique (IRM) et pour une nouvelle technique : l’imagerie par particules magnétique (IPM). L'efficacité du nanosystème pour le ciblage de la plaque a été démontré sur des souris athéromateuses. L’inclusion de chromophores lipophiles originaux et ultrabrillants ainsi que la possibilité d'incorporer des substances actives ont permis d’ouvrir la voie vers le développement de formulations multimodales et théranostiques. Les nanoémulsions thérapeutiques contre Parkinson ont été développées pour rétablir le pH lysosomal des neurones dopaminergiques par l'encapsulation d'un polymère (PLGA). Ce défaut d’acidification favorise la mort cellulaire par l’accumulation de déchets dans les neurones. La formulation a été optimisée pour le passage intracérébral par voie intraveineuse ou intranasale. Les résultats montrent un passage cérébral in vivo par voie intraveineuse avec une confirmation in vitro de la régénération du pH. Les perspectives de ce travail sont la poursuite de la plateforme et l'ouverture vers de nouvelles applications comme l'hyperthermie magnétique dans les cancers
Oil in water (O/W) nanoemulsions have been used for over 50 years in human clinics as a lipids source in parenteral nutrition. Even if nanoemulsions have recently emerged as vehicles for lipophilic active pharmaceutical ingredient (API) their use as a therapeutic or diagnostic agent is still under-exploited. The objective of this Ph.D thesis was to develop an nanoemulsions platform as an alternative to conventionally used nanosystems. In this work, 2 applications have been studied: the diagnosis of vulnerable plaque in atherosclerosis, and the treatment of Parkinson's disease. Nanoemulsions have been functionalized with humanized antibody targeting atheroma and loaded with magnetic particles as molecular contrast agents for magnetic resonance imaging (MRI) and an emerging technique: magnetic particle imaging (MPI). The successful plaque targeting has been demonstrated in atheromatous mice. The inclusion of original and ultra-bright lipophilic chromophores as well as the loading of API have paved the way to the development of multimodal and theranostic formulations. Therapeutic nanoemulsions against Parkinson’s disease have been developed to restore lysosomal pH of dopaminergic neurons with acidic polymer (PLGA). Acidification dysfunction leads to cell death due to the accumulation of waste inside neurons. The formulation has been optimized for brain delivery through intravenous or intranasal administration. The results show brain delivery in vivo trough intravenous injection associated with a pH rescue in vitro. The perspectives will focus on optimizing this platform and use it for new applications such as magnetic hyperthermia in cancers

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Devignes, Quentin. "The dual cognitive syndrome hypothesis in Parkinson’s disease : MRI studies of structural and functional correlates". Thesis, Université de Lille (2018-2021), 2021. https://pepite-depot.univ-lille.fr/ToutIDP/EDBSL/2021/2021LILUS064.pdf.

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La maladie de Parkinson (MP) est une pathologie neurodégénérative caractérisée par des troubles moteurs. Cependant, des symptômes non-moteurs tels que les troubles cognitifs font partie intégrante du tableau clinique de la maladie. Trois grandes présentations cliniques des troubles cognitifs dans la MP peuvent être distinguées : (a) l’absence de troubles significatifs malgré d’éventuels symptômes, (b) les troubles cognitifs légers et (c) la démence de la maladie de Parkinson. Les troubles cognitifs légers renvoient à des déficits cognitifs significatifs en l’absence de déclin cognitif global et d’impact sur les principales activités de la vie quotidienne. Ces troubles, communs dans la maladie de Parkinson, peuvent affecter diverses fonctions cognitives. L’hypothèse du double syndrome suggère l’existence de deux sous-types cognitifs : frontostriatal, caractérisé par des déficits attentionnels et/ou exécutifs, et cortical postérieur, caractérisé par des déficits visuospatiaux, mnésiques et/ou langagiers. Ce dernier a été associé avec un risque accru d’évolution précoce vers la démence. À ce jour, peu d’études ont pris en compte l’hétérogénéité des troubles cognitifs légers observés dans la MP et aucune étude n’a déterminé des sous-types sur la base de l’hypothèse du double syndrome. Par ailleurs, nous manquons de biomarqueurs in-vivo associés à ces sous-types cognitifs.Les objectifs principaux de cette thèse étaient (a) de proposer un état de l’art concernant les résultats en neuroimagerie associés à des sous-types cognitifs distincts de troubles cognitifs légers dans la maladie de Parkinson et (b) d’identifier en IRM des changements structuraux et fonctionnels du cerveau associés aux sous-types frontostriatal et cortical postérieur.Par conséquent, nous avons réalisé une revue systématique qui a montré un manque dans la littérature scientifique étant donné que seules dix études de neuroimagerie considérant des sous-types de troubles cognitifs légers dans la maladie de Parkinson ont été identifiées. Par la suite, nous avons conduit deux études en IRM pour identifier des modifications structurales et fonctionnelles de repos dans des sous-types cognitifs de troubles cognitifs légers. Nous avons utilisé les données issues d’un groupe de patients non-déments présentant une maladie de Parkinson (n=114) dont le sous-type cognitif a été déterminé sur la base de leurs performances à une batterie de tests neuropsychologiques : (a) avec une cognition normale (PD-NC) (n=41), (b) avec un sous-type frontostriatal (PD-FS) (n=16), (c) avec un sous-type cortical postérieur (PD-PC) (n=25) et (d) avec un sous-type mixte (PD-MS), c’est-à-dire une combinaison de déficits frontostriataux et corticaux postérieurs (n=32). Pour les analyses fonctionnelles, des données issues de 24 sujets sains appariés en âge ont également été utilisées.Nos résultats ont montré (a) des altérations structurales plus abondantes et plus étendues chez les patients avec des déficits corticaux postérieurs (PD-PC et PD-MS), (b) une augmentation de la connectivité fonctionnelle au sein des ganglions de la base chez les patients PD-PC et (c) une diminution de la connectivité fonctionnelle dans divers réseaux de repos chez les patients avec des déficits frontostriataux (PD-FS et PD-MS). De futures études longitudinales seront nécessaires pour évaluer la progression de ces modifications structurales et fonctionnelles et pour déterminer le potentiel prédictif de ces marqueurs au regard du risque d’évoluer vers la démence
Parkinson’s disease (PD) is a neurodegenerative disease characterized by motor disorders. However, non-motor symptoms, including cognitive impairment, are also part of the clinical presentation. According to the severity of cognitive impairment, three presentations are usually distinguished in PD: (a) the absence of significant cognitive impairment despite possible symptoms, (b) mild cognitive impairment (MCI) and (c) PD dementia. MCI refers to significant cognitive deficits without global cognitive decline nor impact on activities of daily living. This condition is common in Parkinson’s disease (PD-MCI), can affect one or several cognitive functions and is heterogenous. According to the dual syndrome hypothesis, PD-MCI can be subdivided into two cognitive subtypes: a frontostriatal one, characterized by attentional and/or executive deficits, and a posterior cortical one, characterized by visuospatial, memory and/or language deficits. The latter has been associated with a higher risk of developing dementia earlier. To date, only few studies have considered the cognitive heterogeneity in PD-MCI and no study defined PD-MCI subtypes based on the dual syndrome hypothesis. Besides, in-vivo biomarkers of these cognitive subtypes are lacking.The main objectives of this thesis were (a) to propose a state-of-the-art on neuroimaging outcomes associated with distinct PD-MCI cognitive subtypes, and (b) to identify structural and functional MRI brain changes associated with the frontostriatal and posterior cortical subtypes.Therefore, we performed a systematic review which showed a gap in the scientific literature given that only ten neuroimaging studies considering PD-MCI subtypes were identified. Thereafter, we conducted two studies to identify structural and resting-state functional MRI modifications in PD-MCI subtypes. We used data from non-demented PD patients (n=114) whose cognitive subtype was determined by their cognitive performance at a comprehensive neuropsychological test battery: (a) patients with normal cognition (PD-NC) (n=41), (b) patients with a frontostriatal subtype (PD-FS) (n=16), (c) patients with a posterior cortical subtype (PD-PC) (n=25) and (d) patients with a mixed subtype (PD-MS) (i.e. combination of frontostriatal and posterior cortical deficits) (n=32). For functional analyses, data from 24 age-matched healthy controls were also used.Our results showed (a) more abundant and more extensive structural alterations in patients with posterior cortical deficits (PD-PC and PD-MS), (b) increased functional connectivity within the basal ganglia in PD-PC patients and (c) decreased functional connectivity in various resting-state networks in patients with frontostriatal deficits (PD-FS and PD-MS). Further longitudinal studies are needed to assess the progression of these structural and functional modifications and to determine the predictive potential of these markers regarding the risk of developing dementia

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Horn, Jean-François. "Diagnostic des maladies neurodégénératives à partor d'images obtenues par tomographie d'émission monophotonique et à l'aide de méthodes de classement avec apprentissage supervisé". Paris 6, 2009. http://www.theses.fr/2009PA066454.

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L'objectif de cette thèse consiste à utiliser des méthodes de classification par apprentissage supervisé afin de réaliser le diagnostic différentiel de maladies neuro-dégénératives à partir d'images cérébrales 3D et de tests neuropsychologiques. Une première application a consisté à différencier la maladie d'Alzheimer (MA) et la démence frontotemporale (DFT) en se basant sur l'analysed'images TEMP (tomographie par émission mono-photonique). Une seconde application a concerné le diagnostic précoce de la maladie d'Alzheimer. Pour cela, nous disposions d'une population dit MCI (mild cognitive impairment) présentant un fort rsique d'évolution vers MA. Cette population a été examiné lors de l'inclusion des patients, puis a été suivie sur une période de 3 ans afin de déterminer les individus qui vont rester stables et ceux qui vont convertir vers une MA. Une 3ème application a consisté à différencier 3 syndromes parkinsoniens, à savoir la maladie de Parkinson idiopathique (MPI), l'atrophie multisystématisé (AMS) et la paralyse supranucléique progressive (PSP). Nous avons ainsi procédé à plusieurs étapes d'analyses : tout d'abord, nous avons différencié une population de sujets sains des patients souffrants de syndromes parkinsoniens (tous syndromes confondus). Nous avons ensuite différencié les patients souffrants de MPI des patients souffrants de syndromes dit "Parkinson Plus" (AMS et PSP). Enfin, nous avons effectué de la classification à 3 classes en différenciant les 3 syndromes parkinsoniens.

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Vetel, Steven. "Neuroinflammation et neuroprotection dans un modèle de maladie de Parkinson précoce (lésion à la 6-hydroxydopamine chez le rat)". Thesis, Tours, 2018. http://www.theses.fr/2018TOUR3309/document.

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Les stratégies thérapeutiques mises en place dans la maladie de Parkinson sont symptomatiques et ne permettent pas de ralentir la progression de la maladie, nécessitant le développement de nouvelles approches neuroprotectrices. La neuroinflammation joue un rôle majeur dans le processus neurodégénératif où elle se manifeste précocement par l’activation de cellules gliales (microglie et astrocytes). En s’appuyant sur l’utilisation de modèles animaux mimant les stades précoces de la maladie, l’élaboration de stratégies thérapeutiques à visée anti-inflammatoire constitue donc une approche thérapeutique prometteuse. Ce travail de thèse a consisté à mettre au point et à caractériser un modèle de lésion partielle à la 6-hydroxydopamine chez le rat afin d’évaluer les effets d’une stratégie thérapeutique originale basée sur l’utilisation en combinaison d’un agoniste des récepteurs nicotiniques α7 et d’un agoniste des récepteurs σ1. En utilisant différentes approches expérimentales, nous avons tout d’abord évalué le processus neurodégénératif et la neuroinflammation dans le modèle que nous avons mis en place. Nos résultats ont montré une dégénérescence partielle et reproductible des neurones dopaminergiques nigro-striataux associée à une importante neuroinflammation. Nos analyses métabolomiques ont également révélé plusieurs altérations spécifiques, apportant ainsi de nouvelles informations sur les mécanismes intervenant dans le processus neurodégénératif. En s’appuyant sur l’utilisation de la tomographie par émission de positrons, nous avons ensuite évalué longitudinalement le profil d’expression des récepteurs nicotiniques α7 dans les structures clés de la voie nigrostriée. Nos résultats ont montré des modifications transitoires de la densité de ces récepteurs pouvant être liées à des réponses microgliales biphasiques en association avec la cinétique de la dégénérescence neuronale. Ainsi, ces résultats renforcent l’idée de cibler spécifiquement les récepteurs nicotiniques α7 dans l’atténuation des processus neuroinflammatoires. Nous avons enfin évalué les effets de notre stratégie thérapeutique dans le modèle et nos résultats ont permis de montrer que ce type de combinaison préserve partiellement l’intégrité des neurones dopaminergiques nigro-striataux et réduit les réactions gliales chez les animaux lésés. Bien qu’il sera nécessaire de confirmer et de compléter ces résultats avec d’autres analyses, ce type de combinaison pourrait constituer une nouvelle entité biochimique prometteuse dans le traitement de la maladie de Parkinson
Currently, therapeutic strategies in Parkinson’s disease are symptomatic and the progression of the disease is uncontrolled, requiring the development of new neuroprotective approaches. Neuroinflammation plays a major role in the neurodegenerative process where it occurs early through the activation of glial cells (microglia and astrocytes). Based on the use of animal models mimicking the early stages of the disease, the development of anti-inflammatory strategies is therefore a promising therapeutic approach. This thesis work consisted in the development and the characterisation of a partial 6-hydroxydopamine lesion model in rats in order to evaluate the effects of an original therapeutic strategy based on the combined use of a α7 nicotinic receptors agonist and a σ1 receptors agonist. Using different experimental approaches, we first evaluated the neurodegenerative and neuroinflammation processes in the model that we developped. Our results showed a partial and reproductible degeneration of nigro-striatal dopaminergic neurons associated with a marked neuroinflammation. Our metabolic analyses have also revealed several specific alterations, providing new insight on the mechanisms involved in the neurodegenerative process. Using positron emission tomography imaging, we then evaluated longitudinally the expression profile of α7 nicotinic receptors in the key structures of the nigro-striatal pathway. Our results showed transient changes in the density of these receptors that may be linked to biphasic microglial responses in association with the kinetics of neuronal degeneration. Thus, these results reinforce the hypothesis of specifically targeting α7 nicotinic receptors in order to reduce the neuroinflammatory processes. Finally, we evaluated the effects of our therapeutic strategy in the model and our results showed that this type of combination partially preserves the integrity of nigro-striatal dopaminergic neurons and reduces glial reactions in lesioned animals. Although it is necessary to confirm and extend these results, this type of combination could represent a promising new pharmacological approach in the treatment of Parkinson’s disease

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Pyatigorskaya, Nadya. "Etude de lésions du tronc cérébral à l'aide de l'imagerie par résonance magnétique dans les syndromes parkinsoniens". Thesis, Paris 6, 2016. http://www.theses.fr/2016PA066477.

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Ces dernières années de nombreux marqueurs de l’atteinte nigrostriatale ont été élaborés et testés dans la maladie de Parkinson (MP). Ces marqueurs peuvent détecter et quantifier la neurodégénérescence dans la substance noire (SN) des patients ainsi que dans les formes précoces prémotrices de la maladie. Leur performance diagnostique reste mal connue de même que l’atteinte extra-nigrale.Dans ce travail nous avons étudié l’atteinte de la SN dans les formes précliniques et prémotrices de la MP. La charge en fer était augmentée chez des porteurs des mutations symptomatiques mais également chez des porteurs sains. De plus, nous avons observé une atteinte pré-motrice de la SN chez des sujets touchés par les troubles des comportements en sommeil paradoxal (TCSP) qui n’ont pas encore développé un syndrome parkinsonien. Chez ces sujets, l’atteinte de la SN a été le mieux mise en évidence par l’imagerie sensible à la neuromélanine et le tenseur de diffusion avec la fraction d’anisotropie, suggérant un intérêt dans la caractérisation prodromale de la MP. Ces mêmes marqueurs présentaient également la meilleure performance diagnostique dans la MP. Finalement, nous avons trouvé des anomalies bulbaires en tenseur de diffusion dans la MP, qui étaient corrélées aux symptômes dysautonomiques cardiaques et respiratoires, suggérant l’intérêt de ce marqueur pour étude de l’atteinte bulbaire. Ceci ouvre une possibilité d’étude bulbaire chez des sujets présymptomatiques car une atteinte bulbaire devrait apparaître avant les symptômes moteurs selon le modèle de Braak. Ces marqueurs sont peut-être la première étape vers un diagnostic présymptomatique de la MP dans la pratique clinique
In recent years numerous biomarkers of nigro-striatal damage were proposed in Parkinson's disease (PD). These markers are able to detect and quantify neurodegenative changes in the substantia nigra (SN) of patients with PD as well as in subjects with premotor conditions. Their diagnostic performances to detect PD as well as the extent of extranigral pathology remain incompletely understood.In this work we observed the damage of the substantia nigra in preclinical and premotor forms of PD. Iron load was increased in both symptomatic and asymptomatic mutations carriers, suggesting the interest of the biomarker in PD related genetic mutations. In addition, we found a pre-clinical impairment of the SN in subjects affected by idiopathic sleep in REM behavioral disorders (iRBD) who have not yet converted to Parkinsonism. In these subjects, the SN damage was best demonstrated by neuromelanin-sensitive imaging and diffusion tensor imaging (DTI) with fractional anisotropy measure, suggesting an interest of these measures in the prodromal characterization of PD. These same markers had the best performance for PD diagnosis.Finally, we found medulla oblongata damage patients with PD using DTI. This damage was correlated with cardiac and respiratory autonomic symptoms, suggesting the importance of this biomarker in medulla oblongata damage exploration. It also opens a possibility of medulla oblongata study in presymptomatic subjects as medulla oblongata damage should appear before motor symptoms based on the Braak model.These biomarkers may be the first step towards a presymptomatic diagnosis of PD in clinical practice

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Arribarat, Germain. "Approche par IRM multiparamétrique pour le tronc cérébral". Thesis, Toulouse 3, 2018. http://www.theses.fr/2018TOU30334.

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Reliant le cerveau à la moelle épinière, le tronc cérébral (TC) est une zone de convergence des voies motrices et sensitives. Il comporte différents noyaux, responsables de diverses fonctions comme la motricité, la régulation des rythmes respiratoires et cardiaques, l'origine de nerfs crâniens. Malgré une importance dans différentes pathologies neurodégénératives, l'exploration in vivo du TC reste encore aujourd'hui un enjeu à relever. La résolution employée, le faible contraste et sa localisation rendent son étude difficile en imagerie par résonance magnétique (IRM) conventionnelle. A partir de différentes séquences IRM avancées, nous avons réalisé, chez une population de patients parkinsoniens, une étude de la substance noire (SN), zone située dans la partie haute du TC. Les résultats montrent que l'imagerie du fer associée à l'imagerie de l'eau libre suggère des processus physiopathologiques sous-jacents différents. Néanmoins, aux vues de la taille des structures étudiées, le besoin de précision reste nécessaire pour une identification avec plus de fiabilité. L'originalité de la proposition est de développer une méthode dédiée au TC, afin de pallier au mieux, les difficultés de son observation. Par une optimisation des acquisitions IRM, et plusieurs traitements d'images, les résultats obtenus montrent la possibilité d'identifier facilement certaines structures et une stabilisation des valeurs quantitatives. Pour terminer, toujours dans l'objectif de l'amélioration des mesures IRM, nous nous sommes intéressés à l'IRM sur pièces anatomiques humaines. L'IRM post-mortem est utilisé dans le cadre de cette thèse pour la mise en évidence et la quantification des métaux (fer) et la corrélation avec des techniques histologiques
Connecting the brain to the spinal cord, the brain stem Brainstem (BST) is an area of convergence of motor and sensory pathways. It has different nuclei, responsible for various functions such as motor skills, regulation of respiratory and cardiac rhythms, the origin of cranial nerves. Despite its importance in various neurodegenerative diseases, in vivo exploration of BST is still a challenge today. The resolution used, the low contrast and its location make it difficult to study in conventional magnetic resonance imaging (MRI). Based on various advanced MRI sequences, we carried out a study of the substantia nigra (SN) in a population of Parkinson's patients, an area located in the upper part of the BST. The results show that iron imaging combined with free water imaging suggests different underlying pathophysiological processes. Nevertheless, given the size of the structures studied, the need for precision remains necessary for more reliable identification. The originality of the proposal is to develop a method dedicated to BST, in order to best overcome the difficulties of its observation. By optimizing MRI acquisitions and several image processing, the results obtained show the possibility of easily identifying certain structures and stabilizing quantitative values. To conclude, still with the objective of improving MRI measurements, we were interested in MRI on human anatomical parts. Post-mortem MRI is used in this thesis for the detection and quantification of metals (iron) and correlation with histological techniques

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Jacquelet, Yann. "Contribution à la définition de mécanismes coopératifs par système multiagent pour la segmentation et l'étiquetage d'objets multiples de la scène : application aux syndromes parkinsoniens". Rennes 1, 2005. http://www.theses.fr/2005REN1S171.

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Le système présenté dans cette thèse, a pour objectif d'aider un spécialiste dans l'analyse d'objets de scène multiples. Il procède par segmentation puis étiquetage. En outre, il s'agit d'intégrer le spécialiste dans la construction de la solution pour bénéficier de son expérience et de ses intuitions. Une application médicale est envisagée, visant la discrimination entre différentes variantes de maladies de Parkinson. Un système multiagent est constitué à cet effet autour des objets de scène. On réalise ensuite un étiquetage sous la contrainte d'un réseau sémantique anatomique, par itérations dans lesquelles le spécialiste guide le système. La base de régions du système est implémentée par une pyramide combinatoire. Une ontologie de formes intègre des a priori photométriques, géométriques et relationnels (cohérence spatiale). Ces a priori déterminent le graphe d'états relatif à la phase d'étiquetage, dans lequel les agents objets de scène se coordonnent par éco-résolution pour satisfaire le réseau sémantique.

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Carrière, Nicolas. "Troubles du contrôle des impulsions au cours de la maladie de Parkinson, étude électro-encéphalographique de l’intégration de la récompense et modifications de la connectivité fonctionnelle cérébrale de repos en imagerie par résonance magnétique". Thesis, Lille 2, 2015. http://www.theses.fr/2015LIL2S060/document.

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ContexteAu cours de la maladie de Parkinson, les agonistes dopaminergiques sont associés à la survenue de troubles du contrôle des impulsions (TCI). Leur physiopathologie est supposée liée à une dérégulation du circuit dopaminergique méso-limbique, impliqué dans l’intégration des conséquences d’une action afin d’adapter les comportements ultérieurs. Les agonistes dopaminergiques, par la stimulation tonique qu’ils entrainent, conduiraient à une surestimation des conséquences positives des actions antérieures et la poursuite de comportements aux conséquences néfastes.Nous avons exploré (i) la connectivité fonctionnelle striato-corticale en IRM fonctionnelle de repos, (ii) des marqueurs électro-encéphalographiques (EEG) d’intégration du feedback au cours d’une tache de pari : feedback-related negativity (FRN), feedback-related positivity (FRP) et oscillations dans la bande de fréquence thêta (4-7 Hz) chez 20 patients parkinsoniens avec TCI actif, 19 patients parkinsoniens sans TCI et 19 contrôles sains.IRM fonctionnelle : Le striatum ventral, le noyau caudé dorsal, le putamen antérieur et postérieur étaient segmentés semi-automatiquement. Pour chaque région d’intérêt, une analyse de connectivité fonctionnelle était réalisée sur les données d’IRM fonctionnelle projetées sur la surface corticale.Approche neurophysiologique : les sujets réalisaient une tâche composée de paris répétés, couplée à un enregistrement EEG. Le signal EEG était moyenné pour chaque condition et pour chaque sujet. L’amplitude de la FRP était mesurée en Cz et l’amplitude de la FRN en Fz sur la courbe de différence entre les potentiels évoqués par les pertes et les potentiels évoqués par les gains. Les spectres de puissance ont été calculés en utilisant une transformation en ondelettes sinusoïdales de Morlet et moyennés par condition. La puissance maximale du signal, dans la bande de fréquence thêta, entre 200 et 500 millisecondes après l’affichage du feedback était mesurée.Analyse de la connectivité striato-corticale : Chez les patients parkinsoniens, l’existence d’un TCI était associée à une déconnexion fonctionnelle entre le putamen antérieur gauche et les gyrus cingulaire antérieur et temporal inférieur gauche. Il existait chez ces patients une tendance à une déconnexion fonctionnelle entre (i) le putamen antérieur gauche et le gyrus frontal inférieur, (ii) le putamen postérieur et les gyrus temporal inférieur, frontal supérieur, cingulaire postérieur et frontal médial à gauche, ainsi que les gyrus frontal médial, cingulaire et frontal moyen à droite, (iii), le noyau caudé dorsal et le gyrus rectus, le gyrus frontal moyen et le gyrus temporal inférieur à gauche.Potentiels évoqués : Chez les patients parkinsoniens sans TCI et chez les contrôles, mais pas chez les patients parkinsoniens avec TCI, la FRP était plus ample après les gains qu’après les pertes suite à un choix peu risqué.Analyse temps-fréquence : En Cz, les gains étaient associés à une augmentation plus importante de la puissance thêta que les pertes chez les patients parkinsoniens sans TCI et chez les contrôles, mais pas chez les patients parkinsoniens avec TCI. Il existait une augmentation de la puissance thêta après un résultat ample inattendu (boost), en Fz chez les contrôles et en FCz chez les parkinsoniens avec TCI, mais pas chez les patients parkinsoniens sans TCI.Il existe chez les patients parkinsoniens ayant un TCI une altération de marqueurs EEG d’intégration de la récompense compatible avec une moins bonne discrimination des gains et des pertes et une plus grande sensibilité aux résultats amples, inattendus (boost), supposés entrainer une activation importante des voies dopaminergiques méso-limbiques. Il semble donc bien exister, chez les patients ayant un TCI une dysfonction des mécanismes d’intégration du feedback. Cette dysfonction s’associe, au repos, à une altération de la connectivité striato-corticale qui va au-delà du seul système limbique
BackgroundIn Parkinson’s disease, dopamine agonists are associated with an increased risk of impulse control disorders (ICD). Their occurrence is supposed to be related with a deregulation of the dopaminergic meso-limbic pathway, involved in the processing of the consequences of previous action to adapt future behaviors. Dopamine agonists, through a tonic stimulation of the dopamine receptors would lead to an overestimation of the positive consequences of actions, and therefore, continuation of a harmful behavior.Method:We investigated (i) the resting-state striato-cortical functional connectivity using functional MRI, and (ii) electro-encephalographic (EEG) markers of feedback processing during a gambling task : the feedback related negativity (FRN), the feedback related positivity, (FRP), and the theta band oscillations (4-7 Hz) in 20 Parkinson’s disease patients with an active ICD, 19 Parkinson’s disease patients without ICD, and 19 healthy subjects.Functional MRI: The ventral striatum, dorsal caudate, and anterior and posterior putamen were semi-automatically segmented. For each region of interest, a seed-based connectivity analysis was performed on preprocessed fMRI data mapped on the ipsilateral cortical surface.Neurophysiological approach: The subjects underwent an EEG while performing a gambling task. The EEG was averaged for each condition and each subject. The FRP amplitude was measured in Cz, and the FRN amplitude was measured in Fz on the difference wave between the potential evoked by losses and by gains. The power spectra were computed by using a sinusoidal Morlet wavelet transform and averaged by condition. The maximum power in the theta frequency band was computed for each participant and each condition.Results:Cortico-striatal connectivity analysis: The presence of an ICD in patients with PD was associated with functional disconnection between the left anterior putamen and both the left inferior temporal and anterior cingulate gyrus. ICD patients also displayed a trend toward a functional disconnection between (i) the left anterior putamen and the inferior frontal gyrus, (ii) the posterior putamen and the inferior temporal gyrus, superior frontal gyrus, posterior cingulate, and medial frontal gyrus on the left, as well as the medial frontal gyrus, middle frontal gyrus, and cingulate gyrus on the right, (iii) the dorsal caudate and the gyrus rectus and orbitofrontal cortex, and the middle frontal and inferior temporal gyrus on the left.Evoked potentials: In Parkinson’s disease patients without ICD and healthy controls, the FRP was greater after gains that after losses following a non-risky choice. There was no difference in FRP amplitude after losses and gains in Parkinson’s disease patients with ICD.Time-frequency analysis: At Cz, positive outcomes (gains) were associated with greater theta power than negative outcomes (losses) in Parkinson’s disease patients without ICD and in healthy controls, but not in Parkinson’s disease patients with ICD. There was an increase in theta power after unexpectedly high outcomes, at Fz in healthy controls and in FCz in Parkinson’s disease patients with ICD, whereas theta power was not modulated by the magnitude of the outcome in PD patients without ICDs.Conclusions:Parkinson’s disease patients with ICD have an alteration in EEG markers of reward in line with an altered discrimination of gains and losses and a greater sensitivity to unexpectedly high outcomes, supposed to lead to a significant activation in the dopaminergic meso-limbic pathways. These findings are in line with a dysfunction in reward processing in ICD in Parkinson’s disease. This dysfunction is associated, at rest, with an alteration in striato-cortical connectivity that goes beyond a pure dopaminergic meso-limbic dysfunction

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Criaud, Marion. "Évaluation des modèles psychologiques du contrôle inhibiteur au moyen de l’IRM fonctionnelle : Plausibilité physiologique, bases neurales et applications cliniques dans la maladie de parkinson". Thesis, Lyon 1, 2015. http://www.theses.fr/2015LYO10346/document.

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L'inhibition est au cœur du contrôle cognitif. Mais son étude est ardue parce qu'elle s'adapte mal des méthodes psychophysiologiques classiques. En effet si l'inhibition est efficacement implémentée, tout comportement observable est supprimé! En conséquence, les modèles psychologiques existants sont fragiles, et les méthodes d'imagerie rapportent des résultats discordants. Une méta-analyse a d'abord été utilisée pour montrer que les travaux classiques confondent activations liées aux mécanismes d'inhibition réactive et sélective et activations liées aux fonctions cognitives corolaires mises en jeu dans les tâches expérimentales. Cela nous a amené à proposer un modèle alternatif d'inhibition, conçu comme un verrouillage anticipé et non-sélectif (contrôle proactif). Ce modèle a d'abord été testé au moyen de deux expériences psychophysiques. Les résultats suggèrent que l'inhibition proactive est le mode de fonctionnement par défaut du système exécutif. Le modèle proactif a ensuite été éprouvé en même temps que ses deux concurrents (réactif sélectif et réactif non-sélectif) à l'aide d'une étude IRMf. Les résultats confirment que le modèle réactif sélectif est peu plausible, au contraire de ses deux concurrents plus récents et moins populaires. La dernière partie est consacrée aux conséquences cliniques de ce renversement théorique. Alors que le modèle standard assume que l'impulsivité est la seule conséquence de troubles de l'inhibition, le modèle proactif prédit aussi des difficultés à initier un mouvement. C'est ce que nous démontrons, en faisant le lien entre hyperactivation du réseau de contrôle proactif et l'akinésie chez le patient parkinsonien
The inhibition is a key function of the cognitive control. But its assessment is made difficult by its very definition. Indeed, if the inhibition is properly implemented, the observable outcomes are suppressed. In consequences, the existing psychological models are fragile, and the imaging results inconsistent. A meta-analysis was first used to prove that the classical studies confound activations related to the reactive and selective inhibition and the activity elicited by parallel functions involved in experimental tasks. This led us to propose a new model of inhibition, defined as proactive mechanisms implemented in anticipation of stimulation. This model was first tested with two behavioral experiments. The results suggest that proactive inhibition is the default mode of the executive control. The proactive model was then assessed together with its two competing models (reactive selective and reactive non-selective) in an fMRI study. The results confirmed that the reactive selective model is less plausible than the two non-selective models. Finally we focused on the clinical consequence of this theoretical upheaval. When the standard model predicts that the impulsivity is the only consequence of inhibition deficit, the proactive model also predicts a deficit in movement initiation. This is what we showed by associating a hyperactivation of the proactive control network and the akinesia in Parkinson’s disease

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Girard, Romuald. "Combinaison des approches psychopharmacologiques et d'imagerie cérébrale pour l’étude de la prise de décision individuelle et sociale chez l’Homme". Thesis, Lyon 1, 2013. http://www.theses.fr/2013LYO10205/document.

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Resumen

Le but de cette thèse était d’étudier les mécanismes cérébraux sous-tendant la prise de décision sociale chez des sujets sains, l’influence des hormones stéroïdiennes gonadiques sur la flexibilité cognitive et les dysfonctionnements cérébraux sous-tendant la dévaluation de récompenses dans la maladie de Parkinson. Lors de notre premier protocole, nous avons étudié comment le fait de prendre une décision pour soi ou pour un groupe auquel nous appartenons, et lorsque nous faisons face à un seul individu ou à un groupe, influence notre aversion à l’iniquité et les régions cérébrales engagées. Nos résultats ont montré l’influence de deux réseaux cérébraux distincts dans l’aversion à l’iniquité lors de ces interactions sociales, définissant une signature cérébrale à l’effet de « discontinuité interpersonnelle/intergroupe». Notre seconde étude visait à déterminer l’influence d’un traitement hormonal substitutif sur la flexibilité cognitive, chez les femmes récemment ménopausées. De nombreuses études ont montré un effet délétère d’une supplémentation hormonale sur les fonctions cognitives, si celle-ci débute tardivement après la ménopause. Cependant, une récente hypothèse a proposé que le traitement hormonal puisse être bénéfique et neuroprotecteur contre des maladies psychiatriques, s‘il débute lors d’une courte durée à la suite du début de ménopause. Dans une étude combinant pharmacologie et IRMf, nous avons démontré une modulation par traitement hormonal sur les régions impliquées dans le contrôle cognitif chez des femmes récemment ménopausées. Notre dernière étude évalue l’effet d’un traitement dopaminergique et la présence d’un trouble du contrôle des impulsions particulier (i.e., l’hypersexualité) chez des patients atteints par la maladie de Parkinson. Nos résultats préliminaires ont montré l’influence de ces facteurs sur des régions frontales et sous-corticales spécifiques impliquées dans des choix, nécessitant l’évaluation de différents coûts (i.e., effort/attente) menant à des récompenses plus ou moins importantes. Notre thèse démontre l’intérêt de combiner les études de pharmacologie et d’IRMf pour comprendre comment les traitements hormonaux et dopaminergiques influencent les mécanismes cérébraux de la décision individuelle et sociale
The aim core of this thesis is to investigate different aspects of decision-making and flexibility in healthy and clinical populations. Specifically, we investigated the neural correlates of social decision-making in young healthy individuals, the influence of steroid hormones on cognitive flexibility in early menopausal women and cerebral dysfunctions involved in reward devaluation during decision-making process in individuals suffering of Parkinson disease. First, we studied the neural correlates of iniquity aversion when making a decision for oneself or on behalf of his own group and when facing a single individual or another group. Our results highlight influence of two distinct neural network involved in iniquity aversion during complex social exchange, outlining a neuronal explanation to interindividualintergroup discontinuity effect. Our second study, described the influence of hormone replacement therapy (i.e., HRT) on cognitive flexibility in early menopausal women. Many studies described a deleterious effect of steroid supplementation on executive cognitive functions, if it delayed after the onset of the menopause. However, “windows of opportunity” hypothesis suggests a benefic and neuroprotective effect against psychiatric disorders, if hormonal replacement therapy starts close to the beginning of menopause. Combining pharmacological and neuroimaging approaches, we showed a neuroprotective effect in brain structures involved in cognitive flexibility, in young menopausal women. Finally, our last study highlights the effect of dopaminergic treatment in Parkinsonians patients developing impulsive control disorder (i.e., hypersexuality). Preliminary results showed influence of these two factors on distinct subsystems involved in evaluation of different types of costs (i.e., effort/delay) associated with subsequent rewards. This thesis demonstrates the value of combining pharmacology studies and fMRI in order to better understand to which extent hormonal and dopaminergic treatments affect the brain mechanisms during individual and social decision-making

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Caire, François. "Imagerie per-opératoire des électrodes de stimulation cérébrale profonde et proposition d’une nouvelle modalité de repérage stéréotaxique indirect de la cible subthalamique". Thesis, Bordeaux 2, 2012. http://www.theses.fr/2012BOR22015/document.

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Resumen

L’efficacité de la stimulation cérébrale profonde subthalamique dans certains cas de maladie de Parkinson est maintenant bien établie. Toutefois, des progrès restent possibles, à la fois en terme de contrôle du geste chirurgical et en terme de définition de la cible chirurgicale. Dans la première partie de ce travail, nous nous sommes intéressés à l’optimisation du contrôle de l’implantation des électrodes de stimulation cérébrale profonde. Nous avons tout d’abord analysé rétrospectivement les résultats obtenus en réalisant une imagerie tridimensionnelle per-opératoire pour le contrôle de positionnement des électrodes. Nous nous sommes ensuite intéressés à la possibilité d’utiliser un repère de visée radiologique per-opératoire. Nous avons revu pour cela une série de patients ayant subi une réimplantation d’électrodes, pour lesquels l’électrode déjà en place était utilisée comme point de repère à la fois pour définir la cible de la réimplantation et pour contrôler radiologiquement l’implantation de la nouvelle électrode. Dans la seconde partie, nous avons travaillé à l’optimisation de la cible subthalamique. Nous avons tout d’abord évalué la pertinence du repérage du faisceau mamillo-thalamique sur des coupes IRM axiales comme marqueur de la coordonnée y du bord antérieur du noyau subthalamique. Ensuite, nous avons tâché de proposer une normalisation tridimensionnelle de l’espace stéréotaxique à partir de données recueillies dans une série de volontaires sains. Enfin, pour une série de patients opérés avec un bon résultat, nous avons cherché à corréler la position des contacts actifs en stimulation chronique avec des points de repères profonds visibles en IRM. Nous avons pu proposer ainsi une cible normalisée dont les coordonnées sont : x = 0,44xbord latéral du V3 + 10,71mm; y = 0,69xfaisceau mamillothalamique + 1,62 mm ou 0,34 distance CACP + 2,52 mm; z = 0,72 hauteur du thalamus – 16 mm. Cette cible sera évaluée dans une future étude prospective
The clinical efficacy of subthalamic deep brain stimulation is now well established. Nevertheless, progress is possible, regarding especially (1) the accuracy of electrodes implantation and (2) the definition of the surgical target. In the first part of this work, we worked on the optimization of DBS electrodes implantation. First, we analyzed retrospectively the results obtained by using intra-operative 3D imaging for the control of microelectrodes and definite leads placement. Thereafter, we considered the possibility to use a radiological landmark for intraoperative controls. To this end, we studied the cases of patients who underwent reimplantation of DBS electrodes. The initial electrode (still implanted) was used as a landmark: (1) for the deifntion of the reimplantation target and (2) for the radiological control of the new lead positioning. In the second part, we worked on the optimization of the surgical target. First, we assessed the interest of the mamillothalamic tract as a landmark of the anteroposterior coordinate of the anterior border of the STN in MR axial images. Thereafter, we tried to identify MR landmarks for tridimensionnal normalization of the stereotactic space. Finally, we tried to correlate the coordinates of active contacts with MR-defined landmarks in a series of patients that had been operated with good clinical results. Based on our results, we can propose the following coordinates for a new normalized subthalamic target : x = 0.44xlat edge 3rd ventricle + 10.71mm; y = 0.69xmamillo-thalamic tract + 1.62 mm or 0.34 ACPC length + 2.52 mm; z = 0.72xthalamus height – 16 mm. We will assess this target in a future prospective study

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Haegelen, Claire. "Construction et validation d'une base de données multimodales pour la stimulation cérébrale profonde". Phd thesis, Université Rennes 1, 2014. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01073108.

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Resumen

La stimulation cérébrale profonde est un traitement efficace pour traiter les symptômes parkinsoniens chez les patients en échappement thérapeutique médical. L'intervention chirurgicale consiste à positionner au millimètre près une électrode de stimulation dans un noyau cérébral profond. La qualité du ciblage peut être améliorée par des bases de données multimodales, à la fois anatomiques, cliniques et électrophysiologiques. En premier lieu, nous avons créé une IRM moyennée appelée template Parkinson, puis nous avons validé la segmentation des 24 structures cérébrales profondes du template. Dans un deuxième temps, nous nous sommes intéressés à la meilleure localisation du plot stimulé dans le noyau subthalamique (NST) en étudiant les résultats moteur et neuropsychologiques de 30 patients parkinsoniens stimulés dans le NST. Pour chaque score clinique, nous avons obtenu un atlas anatomo-clinique, associant le degré d'amélioration ou de dégradation du patient avec son plot stimulé. Nous avons constaté une discordance entre la meilleure amélioration motrice et l'inévitable dégradation des fluences en stimulant dans la région postéro-supérieure du NST. Dans un troisième temps, nous avons développé des cartes statistiques anatomo-cliniques pour visualiser les conséquences motrices et neuropsychologiques à 6 mois d'une stimulation du pallidum médial (GPm) chez 20 patients parkinsoniens. Les patients étaient tous améliorés sur le plan moteur sans altération neuropsychologique. La zone où la majorité des patients étaient améliorés sur le plan moteur, était la partie postéro-ventrale du GPm, un peu plus latéralement que les données de la littérature. Notre but est d'utiliser les cartes statistiques de manière prospective chez d'autres patients à opérer, pour raccourcir le temps de ciblage pré-chirurgical le jour de l'intervention et pour améliorer le résultat postopératoire, tant sur le plan moteur que neuropsychologique.

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Hett, Kilian. "Multi-scale and multimodal imaging biomarkers for the early detection of Alzheimer’s disease". Thesis, Bordeaux, 2019. http://www.theses.fr/2019BORD0011/document.

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Resumen

La maladie d’Alzheimer est la première cause de démence chez les personnes âgées. Cette maladie est caractérisée par un déclin irréversible des fonctions cognitives. Les patients atteints par la maladie d’Alzheimer ont de sévères pertes de mémoire et ont de grandes difficultés à apprendre de nouvelles informations ce qui pose de gros problèmes dans leur vie quotidienne. À ce jour, cette maladie est diagnostiquée après que d’importantes altérations des structures du cerveaux apparaissent. De plus, aucune thérapie existe permettant de faire reculer ou de stopper la maladie. Le développement de nouvelles méthodes permettant la détection précoce de cette maladie est ainsi nécessaire. En effet, une détection précoce permettrait une meilleure prise en charge des patients atteints de cette maladie ainsi qu’une accélération de la recherche thérapeutique. Nos travaux de recherche portent sur l’utilisation de l’imagerie médicale, avec notamment l’imagerie par résonance magnétique (IRM) qui a démontrée ces dernières années son potentiel pour améliorer la détection et la prédiction de la maladie d’Alzheimer. Afin d’exploiter pleinement ce type d’imagerie, de nombreuses méthodes ont été proposées récemment. Au cours de nos recherches, nous nous sommes intéressés à un type de méthode en particulier qui est basé sur la correspondance de patchs dans de grandes bibliothèques d’images. Nous avons étudié ces méthodes à diverses échelles anatomiques c’est à dire, cerveaux entier, hippocampe, sous-champs de l’hippocampe) avec diverses modalités d’IRM (par exemple, IRM anatomique et imagerie de diffusion). Nous avons amélioré les performances de détection dans les stades les plus précoces avec l’imagerie par diffusion. Nous avons aussi proposé un nouveau schéma de fusion pour combiner IRM anatomique et imagerie de diffusion. De plus, nous avons montré que la correspondance de patchs était améliorée par l’utilisation de filtres dérivatifs. Enfin, nous avons proposé une méthode par graphe permettant de combiner les informations de similarité inter-sujet avec les informations apportées par la variabilité intra-sujet. Les résultats des expériences menées dans cette thèse ont montrées une amélioration des performances de diagnostique et de prognostique de la maladie d’Alzheimer comparé aux méthodes de l’état de l’art
Alzheimer’s disease (AD) is the most common dementia leading to a neurodegenerative process and causing mental dysfunctions. According to the world health organization, the number of patients having AD will double in 20 years. Neuroimaging studies performed on AD patients revealed that structural brain alterations are advanced when the diagnosis is established. Indeed, the clinical symptoms of AD are preceded by brain changes. This stresses the need to develop new biomarkers to detect the first stages of the disease. The development of such biomarkers can make easier the design of clinical trials and therefore accelerate the development of new therapies. Over the past decades, the improvement of magnetic resonance imaging (MRI) has led to the development of new imaging biomarkers. Such biomarkers demonstrated their relevance for computer-aided diagnosis but have shown limited performances for AD prognosis. Recently, advanced biomarkers were proposed toimprove computer-aided prognosis. Among them, patch-based grading methods demonstrated competitive results to detect subtle modifications at the earliest stages of AD. Such methods have shown their ability to predict AD several years before the conversion to dementia. For these reasons, we have had a particular interest in patch-based grading methods. First, we studied patch-based grading methods for different anatomical scales (i.e., whole brain, hippocampus, and hippocampal subfields). We adapted patch-based grading method to different MRI modalities (i.e., anatomical MRI and diffusion-weighted MRI) and developed an adaptive fusion scheme. Then, we showed that patch comparisons are improved with the use of multi-directional derivative features. Finally, we proposed a new method based on a graph modeling that enables to combine information from inter-subjects’ similarities and intra-subjects’ variability. The conducted experiments demonstrate that our proposed method enable an improvement of AD detection and prediction

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Jardin-Mathé, Olivia. "Développement d'un logiciel universel d'imagerie par spectrométrie de masse et application au modèle sangsue et aux maladies neurodégénératives". Thesis, Lille 1, 2008. http://www.theses.fr/2008LIL10033/document.

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Resumen

L'analyse directe de tissus par spectrométrie de masse MALDI est une approche en développement particulièrement importante pour l'analyse de biopsies. Elle offre l'intérêt de s'affranchir de l'extraction, de la purification et de la préparation des échantillons. De plus, elle permet d'obtenir la localisation de composés au sein du tissu puisque l'analyse est réalisée in situ par le balayage automatisé avec le faisceau laser conduisant à la création d'une matrice (intensité du signal vs coordonnées X/Y) qui pourra ensuite être visualisée sous forme d'image à l'aide d'un outil bioinformatique. Dans ce but, et en vue d'accéder aux données indépendamment du constructeur et de connaître les paramètres de calcul, le logiciel MITICS a été développé au cours de cette thèse. Pour illustrer son fonctionnement, nous avons comparé des études sur le protéome au niveau de l'embryon de sangsue médicinale et de l'adulte afin de rechercher des peptides présents chez l'embryon et se re-exprimant chez l'adulte lors de la régénération nerveuse. Ces travaux ont ensuite été confrontés aux études réalisées chez des animaux traités au 6-OHDA mimant la maladie de Parkinson. La recherche de biomarqueurs et la réalisation de carte moléculaire en liaison avec la pathologie devait également permettre la corrélation entre la présence de biomarqueurs issus de la réexpression d'éléments embryonnaires. Puis il fallait donner un nom aux peptides identifiés. Pour cela j'ai participé à l'annotation des EST du système nerveux de la sangsue médicinale grâce auxquels se fera à l'avenir la corrélation de l'image au nom de la biomolécule identifiée pour mieux appréhender sa fonction
Direct analysis of tissues by MALDI mass spectrometry is a growing approach, and very important especially conceming biopsy analysis. It offers the interest to avoid extraction, purification and preparation of the sample. Moreover it allows to get additional information by preserving composite localization in the tissue thanks to the analysis realized in situ by a laser beam scan. The automation ofthis scan enables creation ofa matrix (signal intensity versus X y coordinates); thus data conversion by bioinformatics' software is the keystone of this technology. Access to direct data, independently from the manufacturer, accessibility to computing parameters allowing the creation of the picture and transparency have been our priorities during the creation of our new imaging software: MITrCS. ln order to illustrate the efficiency of this pro gram, the survey of the medicinal leech embryos proteome versus medicinal leech adult proteome was undertaken in order to search peptides presents in the embryo that are re-expressed in the adult during nervous regeneration. This work on this invertebrate has next been compared to studies realized on 6hydroxydopamin-treated animaIs in order to simulate Parkinson disease. Research of biomarkers and achievement of a molecular map linked with the Parkinson pathology should allow a correlation between biomarkers from nervous regeneration. But identified peptides still needs to be named, so 1 participated to the annotation of medicinal leech nervous system EST. Thanks to these EST, it williater be possible with MITrCS to correlate the picture to the name of the identified biomolecule in order to better apprehend its function

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Puy, Laurent. "Mécanismes et Conséquences de l’Oedème Cérébral sur le Pronostic des Hémorragies IntraCérébrales Spontanées". Thesis, Université de Lille (2018-2021), 2021. http://www.theses.fr/2021LILUS058.

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Resumen

L'hémorragie intracérébrale spontanée (HIC) est associée à un pronostic dramatique et reste dépourvue de traitement spécifique. Par conséquent, une meilleure compréhension de ses mécanismes physiopathologiques et de ses conséquences est impérative. La zone péri-hémorragique, communément appelée "oedème péri-hémorragique" (OPH), pourrait faire l’objet de thérapies ciblées. Cependant, ses mécanismes, son évolution naturelle et sa valeur pronostique restent encore à préciser. Cette thèse avait pour but d'étudier les mécanismes et les conséquences de cet OPH. Pour ce faire, nous avons combiné une approche expérimentale (modèle animal d'HIC) et une approche neuropathologique (étude post-mortem sur tissu humain). Nous avons utilisé le modèle de double injection de sang autologue pour reproduire une HIC chez une large cohorte de rats mâles et femelles. Dans une première étude, nous avons montré à quel point l'IRM multimodale est un outil fiable pour suivre la progression dynamique des lésions péri-hémorragiques et nous avons caractérisé la cinétique des différents composants de l'OPH (densité en eau, atteinte [micro-]vasculaire, neuro-inflammation et dépôts de fer). Dans une deuxième étude, nous avons examiné les conséquences à court et à long terme de l'HIC. Nous avons montré qu'une HIC profonde provoque une atteinte cognitive hippocampique et non hippocampique à long terme, contrastant avec une récupération locomotrice spontanée précoce. Nous avons par ailleurs montré qu’une HIC striatale focale induit une atrophie et un hypométabolisme cérébral à distance, impliquant les structures du système limbique et les zones corticales. Nous avons mené une étude post-mortem sur 19 cas de patients décédés d’HIC. Nous avons prouvé l'infiltration de Neutrophil extracellular Traps (NETs) dans le coeur de l’HIC mais également dans l’OPH. Nous avons également étudié la cinétique naturelle du processus de résorption du sang après une HIC, en nous concentrant sur la voie du récepteur scavenger des monocytes-macrophages (CD163) / hème oxygénase-1 (HO-1). Nos résultats contribuent à affiner notre perception de l’OPH, à renforcer les liens entre recherche clinique et pré-clinique, et, nous l’espérons, à identifier des stratégies thérapeutiques innovantes pour l'HIC
Spontaneous intracerebral haemorrhage (ICH) is associated with a dramatic prognosis and remains devoid of specific treatment. Therefore, understanding the mechanisms of ICH pathology and repair is a matter of high priority. The peri-haemorrhagic zone, commonly called "peri-haematomal oedema" (PHE), might be a promising candidate for therapeutic interventions. However, its underlying mechanisms, natural evolution and prognostic value remain to date unclear. This thesis aimed at studying the mechanisms and consequences of this PHE. To do so, we combined an experimental (animal model of ICH) and a neuropathological (post-mortem study on human tissue) approach.We used the double autologous blood injection model to reproduce ICH in a large cohort of male and female rats. In a first study, we showed how multimodal MRI is a reliable tool to track the dynamic progression of peri-haematomal injuries and we characterized the kinetics of different PHE components (water content, [micro]-vessel injuries, neuro-inflammation and iron deposits). In a second study, we investigated the short and long-term consequences of ICH. We reported that a deep ICH provokes long term cognitive impairments in rats that affects both hippocampal and non hippocampal aspects of cognition contrasting with early spontaneous locomotor recovery. We also showed that focal striatal ICH induces distant brain atrophy and hypometabolism involving limbic system structures and cortical areas. We included 19 cases of patients who died from ICH in a post-mortem study. We provided evidence for Neutrophil extracellular Traps (NETs) infiltration within the haematoma core but also and within the PHE. We also investigated the natural kinetic of natural blood clearance process after ICH in human brain tissue with a focus on the monocyte-macrophage scavenger receptor (CD163)/hemoxygenase-1 (HO-1) pathway. Our findings contribute to refine our perception of PHE, to optimize the translational pipeline and, hopefully, to identify innovative therapeutic strategies for ICH

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Mallah, Khalil. "In depth systemic biology analysis of central nervous system injuries". Thesis, Lille 1, 2018. http://www.theses.fr/2018LIL1S108/document.

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Resumen

Dans un contexte d’étude des altérations biologiques survenant après un impact sur le système nerveux central (SNC), ma thèse porte sur l’étude des modifications protéomiques et lipidiques survenant après une lésion du SNC. Une étude spatio-temporelle a été menée sur un modèle TBI de rat afin d'identifier des marqueurs spécifiques de la lésion. En utilisant le MALDI-MSI, nous avons effectués une reconstruction 3D du cerveau lésé 3 jours post-lésion et nous avons représentés les molécules lipidiques spécifiques à la lésion. Après, cette analyse est réalisé avec d’autres délais après l’impact: 1, 3, 7 et 10 jours. En parallèle, une analyse microprotéomique est réalisée sur des coupes de tissus dans une approche visant à corréler les modifications lipidiques et protéiques. Nos résultats ont permis d'identifier une famille de lipides, les acylcarnitines, exprimés dans le cortex lésé avec une intensité maximale à 3 jours post-impact. Les données de protéomiques ont montrés une régulation positive de l’expression de protéines liées à la maladie de Parkinson. Dans l’ensemble, nos résultats décrivent un lien entre le TBI léger et la maladie de Parkinson dès 3 jours après l’impact, avec un rôle possible de l’acylcarnitine. Cette même famille de molécules est aussi présente dans les lésions médullaires. Dans une approche thérapeutique, les résultats précédents ont montrés que la protéine RhoA est un candidat majeur dans SCI. Après avoir utilisé un inhibiteur de RhoA, une étude protéomique a été réalisée pour évaluer l’impact sur ces lésions. Les résultats montrent que les traitements in-vivo et in-vitro avec l’inhibiteur stimule la croissance neuritique et la régénération axonale
In the context of studying biological alterations occurring post impact to the central nervous system, my thesis was focused on studying the proteomic and lipid changes occurring post injury to the brain and spinal cord. A fundamental spatio-temporal study was conducted on an open-head rat TBI model to identify potential injury-specific markers. Using MALDI MSI, we performed 3D reconstruction of the injured brain at 3 days after injury and depicted lesion-specific m/z lipid molecules. After, MALDI MSI was applied on the acute/sub-acute time frame post impact: 1 day, 3 days, 7 days, and 10 days. In parallel, a microproteomic analysis was carried out on tissue segments directly consecutive to the imaged ones in an approach to correlate both lipid and protein changes. Our results yielded the identification of a family of lipids, acylcarnitines, which are expressed within the injured cortex with maximum intensity 3 days post impact. These lipid molecules also were found to be expressed in the substantia nigra and microproteomics data showed an upregulation in expression of Parkinson’s related proteins. Taken altogether, our results depict a role of link between mild-TBI and Parkinson’s disease as early as 3 days post impact, with a possible role of acylcarnitine. This same family of molecules was also present in SCI. In a therapeutic approach previous results showed RhoA protein as a major candidate post impact in SCI. After using RhoA inhibitor treatment, a proteomic study was carried out to investigate its impact on SCI. The results showed that both in-vivo and in-vitro treatment with RhoA inhibitor stimulated neurite outgrowth and helped in axonal regeneration

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Tesis sobre el tema "Maladie de Parkinson – imagerie diagnostique"

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