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Tesis sobre el tema "Lymphomes T"
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Bachy, Emmanuel. "Stimulation bactérienne chronique et développement de lymphomes de type Natural Killer T-Cell (NKT) chez la souris". Thesis, Lyon 1, 2012. http://www.theses.fr/2012LYO10261.
Texto completoResumen
Le lien entre infection et lymphomagénèse est établi depuis plusieurs décennies. Notamment, deux types de mécanismes sont décrits : le premier, qualifié de direct et largement établi, fait intervenir un pathogène capable d'intégrer un ou plusieurs oncogènes dans la cellule et d'aboutir à sa transformation (par exemple le virus HTLV-1 ou le virus EBV) tandis que le second, qualifié d'indirect et mal connu, aboutit à la transformation cellulaire par une stimulation antigénique répétée du lymphocyte, le plus souvent dans un contexte inflammatoire, par un pathogène particulier (comme Helicobacter pylori par exemple). Il n'existe, à l'heure actuelle, qu'un seul modèle animal de lymphomagénèse indirecte permettant d'approcher la compréhension de ce mécanisme de transformation (lymphome B de la zone marginale gastrique chez la souris Balb/c). Nous avons cherché à développer un nouveau modèle murin de lymphomagénèse en contexte de stimulation bactérienne chronique. Streptococcus pneumoniae (Spn) est une bactérie encapsulée dont l'implication dans le développement d'hémopathies lymphoïdes a été suggérée. Dans le cadre de ce travail de thèse, des souris génétiquement invalidées pour le gène suppresseur de tumeur p53 ont été injectées tous les 15 jours par le pathogène inactivé à la chaleur. Le modèle p53 a été choisi dans l'objectif de révéler un éventuel phénotype tumoral dont l'incidence resterait indétectable chez des animaux sauvages. L'injection répétée de Spn a augmenté de façon significative l'incidence de lymphomes T périphériques (TCRαβ pour la plupart) ayant un phénotype T mémoire effecteur (CD44hiCD62LloCD25-CCR7-) et des marqueurs d'activation exprimés à leur surface (CD69, CD54 et B220). L'ensemble des marqueurs phénotypiques et des analyses transcriptomiques de ces lymphomes a permis de les distinguer sans ambiguïté des lymphomes T immatures thymiques connus et largement décrits dans ce modèle murin p53-déficient. L'existence d'un biais de répertoire Vß8 dans ces lymphomes nous a conduit à supposer qu'ils pourraient dériver de lymphocytes particuliers dits NKT (Natural Killer T cells) invariants, hypothèse que nous avons confirmée de façon univoque par la positivité du marquage par le tétramère CD1d-α-GalCer. La recherche d'une entité comparable en pathologie humaine est actuellement en cours. L'absence de tels lymphomes NKT décrits jusqu'à présent chez la souris ou l'homme ouvrent de multiples perspectives, à la fois sur le plan nosographique si une entité similaire est découverte en pathologie humaine mais aussi en terme de physiopathologie des lymphomes T. En effet, l'implication potentielle d'infections ou de maladies inflammatoires chroniques (jusqu'ici largement évoquée dans la lymphomagénèse B) dans le développement de lymphomes T pourrait apparaître comme un nouveau paradigme en hématologiePas de résumé en anglais
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Carras, Sylvain. "Rôles de la stimulation chronique du TCR et de la reprogrammation cellulaire dans les lymphomes T périphériques". Thesis, Lyon, 2018. http://www.theses.fr/2018LYSE1322/document.
Texto completoResumen
Les lymphomes T périphériques (ou PTCL) sont des lymphomes malins non Hodgkiniens ayant pour cellules d’origine des lymphocytes T (LT) ou Natural Killer matures. Ces lymphomes sont rares, hétérogènes et méconnus. Des arguments issus de la littérature suggérant l’implication de la stimulation chronique du récepteur T à l’antigène (TCR) dans la transformation des LT, nous ont conduits à développer un modèle murin basé sur la stimulation chronique du TCR pour adresser spécifiquement cette question. Dans ce modèle, le transfert de LT p53-/- dans des souris CD3e-/- entraine l’apparition de lymphomes T périphériques (PTCL) clonaux dans 60% des cas avec une médiane de survenue de 230 jours alors que les souris transférées avec des LT wt ne développent pas de lymphomes. Ces PTCL présentent un phénotype T effecteur-mémoire CD62LLo-CD44hi-CD122lo-CD25lo ainsi qu’une profonde downrégulation de l’expression des gènes impliqués dans la voie du TCR illustrant l’impact de la stimulation chronique dans la lymphomagénèse. L’étude de ces lymphomes a révélé qu’ils ne dépendent plus, pour la plupart, de l’engagement du TCR pour leur survie et qu’ils acquièrent des caractéristiques « innate-like » avec notamment l’expression de récepteurs NK inhibiteurs (NKiR) et de récepteurs NK activateurs (NKaR) ainsi que des protéines adaptatrices DAP12 et FceRIg. Cette expression est associée à celle de Syk et PLC?2, impliquées dans la signalisation des NKaR. Nous montrons que les NKaR et leurs voies de signalisation associées sont fonctionnelles et participent à la survie des cellules lymphomateuses, le blocage de certains NKaR retardant notamment le développement lymphomateux in vivo. Nous avons par la suite exploré l’expression des NKR, de Syk et de PLCg2 au sein des PTCL humains et nous montrons ou confirmons que certaines entités expriment des panels variés de NKR ainsi que les effecteurs Syk et PLCg2 suggérant l’existence de mécanismes de lymphomagénèse similaires à ceux identifiés dans notre modèle au sein d’un certain nombres de PTCL humainsPeripheral T-cell lymphomas (PTCL) are rare non Hodgkin malignant lymphomas emerging from mature T or NK cells. PTCL are highly heterogeneous and mainly misunderstood. As several evidences pointed the potential role of TCR chronic stimulation in human T-cell lymphomagenesis, we developed a murine model based on chronic TCR stimulation to address this question. In this model, transfer of p53-/- T-cells into T-cell deficient mice (CD3e-/-) triggered PTCL development in 60% of cases with a median survival of 230 days while transfer of wt T-cells in CD3e-/- mice did not lead to PTCL development. These PTCL exhibited an effector-memory phenotype CD62LLo-CD44hi-CD122lo-CD25lo associated with a dramatic downregulation of TCR pathway genes expression consistent with a chronic TCR stimulation highlighting it’s implication in lymphomagenesis. The analysis of these PTCL revealed that a large majority of cases (80%) do not depend anymore on TCR stimulation for their growth and survival and that they acquire innate-like features with expression of inhibitory NKR (NKiR) and activating NK receptors (NKaR) as well as the adaptor proteins DAP12 or FceRIg. Expression of these receptors is associated with the expression of SYK and PLC?2, which are classical key effectors downstream of NKaR. We show that these NKaR are functional and can mediate TCR-independent activation in mPTCL and that this signaling is involved in cell survival/proliferation as in vivo blockade of NKG2D and NKp46 delays PTCL development in PTCL transplantation experiments. In parallel, we studied NKR, Syk and PLCg2 expression in human PTCL and found that some entities express a large range of these receptors as well as Syk and PLCg2, suggesting similar lymphomagenesis mechanisms in some human PTCL
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Le, Thi Kieu Suong. "Caractérisation phénotypique et fonctionnelle des lymphocytes T infiltrants dans les lymphomes B humains". Thesis, Aix-Marseille, 2015. http://www.theses.fr/2015AIXM5006.
Texto completoResumen
Les lymphomes B sont des cancers du système lymphatique se développant à partir des cellules B. Il devient évident que le développement des cellules B malignes dépend d’interactions avec les cellules immunes dans leur microenvironnement. Nous avons étudié la caractérisation des lymphocytes T intra tumoraux afin de comprendre leur contribution dans la lymphomagenèse et leur potentiel thérapeutique dans les lymphomes B comme le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), le lymphome folliculaire (FL) et le lymphome Hodgkinien classique (cHL)Nous avons mis en évidence une différence importante, quantitative et qualitative, entre la composition immunitaire de différents lymphomes B, notamment au niveau des lymphocytes T intra tumoraux. Le FL se caractérise par une accumulation des lymphocytes T régulateurs (Tregs) exprimant ICOS, pouvant supprimer les cellules B lymphomateuses. La génération des Tregs ICOS+ est favorisée par le contact avec les cellules B lymphomateuses exprimant ICOSL. Quant à lui, le DLBCL a beaucoup de lymphocytes TCD8 coexprimant PD1 et TIM3 possédant un état de dysfonctionnement dit « épuisement », lymphocytes dont la proportion est corrélée à leur niveau de dysfonctionnement et à leur capacité de réponse au blocage des récepteurs inhibiteurs. Enfin, dans certains lymphomes B, en particulier le cHL, nous avons découvert une sous population de TCD8, dite « TFH-like » pour leur similarité phénotypique et fonctionnelle avec les lymphocytes T auxiliaires folliculaires (TFH). Ces données indiquent l’hétérogénéité des composants immunitaires entre différents lymphomes B et sont une piste pour une future thérapie ciblée dans le traitement du lymphomeB-cell lymphomas represent a heterogeneous group of cancers that affect B cells in the lymphatic system. It has become evidence that malignant B cells depend on various interactions with microenvironmental immune cells for their development. Our study focuses on characterization of intra-tumoral T cells in order to understand their contribution in pathogenesis and their therapeutic potentials in the most frequent B cell-lymphoma such as Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), Follicular lymphoma (FL) and classical Hodgkin lymphoma (cHL).During this work, we have demonstrated a significant quantitative and qualitative difference between different B-cell lymphoma immune composition, especially between their intra-tumoral T cells. FL is characterized by the accumulation of regulatory T cells (Tregs) expressing ICOS, with ability to suppress lymphoma B cells. Generation of Tregs ICOS+ is prompted by cell contact with the lymphoma B cells expressing ICOSL. On the other hand, DLBCL have high level of TCD8 coexpressing PD1 and TIM3 displaying an exhaustion state, which proportion is correlated with their dysfunction level and with their responsiveness to inhibitor receptors blockade. Finally, in some B-cell lymphoma cases, especially cHL, we found the existence of a TCD8 subset, called TFH-like due to their phenotypic and functional similarity with follicular helper T cells (TFH).These data show heterogeneity of immune components between the different B lymphomas, and give opportunity for targeted therapy in lymphoma treatment
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Sako, Nouhoum. "Lymphome NK/T et lymphomes T cutanés : Recherche et analyse de marqueurs fonctionnels (HACE1, CD 160 et KIR3DL2) : Implication de marqueurs biologiques dans la physiopathologie". Paris 7, 2014. http://www.theses.fr/2014PA077231.
Texto completoResumen
Les lymphomes T sont des maladies souvent agressives, de mauvais pronostic et résistantes aux traitements actuels. Dans la première partie de ce travail, j'ai étudié l'implication possible dans la physiopathologie du lymphome NK/T extra ganglionnaire de type nasal d'un gène suppresseur de tumeur potentiel (HACE1) associé à la délétion fréquente observée en 6q21. Les études ont montré que HACE1 (une E3 ubiquitine ligase), impliquée dans la régulation de plusieurs protéines importantes dans la biologie cellulaire, est sous exprimée au niveau transcrit (ARNm) chez ces malades et les lignées cellulaires. Par un faisceau d'arguments, j'ai montré que HACE1, bien qu'il soit sous exprimé au niveau ARNm, présente une protéine en quantité suffisante et parfaitement fonctionnelle. J'ai également montré que la surexpression de la protéine HACE1 dans les lignées de lymphome T n'a pas de conséquences ni sur la survie, ni la prolifération cellulaire. J'ai réorienté notre projet de recherche, à la suite de ces résultats, en défaveur de HACE1, sur les études de certains marqueurs NK (CD160, KIRDL2) retrouvés sur les cellules tumorales des lymphomes T cutanés. Le KIR3DL2 et le CD160 sont des marqueurs récepteurs CMH-I respectivement inhibiteur et activateur des cellules NK. Dans cette deuxième partie, j'ai identifié une population de cellules T dans la peau normale qui exprime ces deux marqueurs et pourrait être l'origine de la cellule tumorale dans le lymphome cutané. Mes résultats m'ont également permis d'émettre l'hypothèse de l'évolution de l'expression de ces 2 marqueurs avec le CD160 un marqueur des stades précoces et le KIR3DL2 un marqueur des stades tardifs du mycosis fongoïdeT-cell lymphomas are aggressive diseases with resistance to current treatments and poor prognosis. In the first part of this work, I studied the possible involvement of tumor suppressor gene (HACE1) associated with the common deletion observed in 6q21 in the pathogenesis of NK / T extra nodal nasal type lymphoma (NKTCL). Research has shown that HACE1 (an E3 ubiquitin ligase), involved in the regulation of many important cellular proteins, is down expressed at the transcript level (mRNA) in these patients and cell Unes. By a range of argument, I showed that the endogenous protein of HACE1 is in fact present in sufficient quantities and functional. I also showed that overexpression of HACE1 protein in NKTCL cells Unes has no effect on either survival or cell proliferation. I refocused my research project on the study of some NK markers (CD160, KIR3DL2) found on cutaneous T cell lymphomas. The KIR3DL2 and CD160 are respectively MCH I inhibitor or activator receptor of NK cell. In this second part, I have identified a population of T cells CD4+ CD160+ KIR3DL2+ in normal skin, which could be the origin of cutaneous lymphoma. My results demonstrate that CD160 and KIR3DL2 are two important markers for cutaneous lymphocytes
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Hespel, Anne. "Etude de la perturbation de la coagulation et de l'hyperlipidémie provoquées par le Targretin (bexarotène)". Thesis, Paris Est, 2013. http://www.theses.fr/2013PEST0110.
Texto completoResumen
Les lymphomes T cutanés constituent un ensemble hétérogène de lymphomes non-hodkinniens. Les lymphomes T cutanés sont définis par une prolifération clonale de lymphocytes T malins et de cellules NK (natural killers) de localisation cutanée. Dans l'Union Européenne, l'indication du bexarotène par voie orale est le traitement des manifestations cutanées des lymphomes cutanés T épidermotropes (LCT), au stade avancé (ou dès un stade précoce aux États Unis). L'objectif de ce travail a été d'étudier les effets indésirables du bexarotène chez les patients atteints de lymphome cutané. Nous nous sommes plus particulièrement intéressés aux interactions du bexarotène avec le système de la coagulation et avec le métabolisme lipidique.Dans la première partie de nos travaux, nous avons étudié l'origine de la coagulopathie induite par le bexarotène. Nous avons montré que le bexarotène inhibe les facteurs IX et X de la coagulation, ce qui provoque le prolongement du temps de coagulation ; ces effets pourraient être à l'origine de la coagulopathie observée chez les patients traités au bexarotène.Dans la deuxième partie, nous avons montré que le bexarotène interagit également avec le métabolisme lipidique par l'activation du CETP et par l'inhibition de la lipoprotéine lipase, ce qui provoque une chlolésterémie et une triglyéridémie.Enfin, nous avons présenté les résultats préliminaires de l'essai clinique organisé au niveau de la région ouest de la France sur les effets indésirables du bexarotène.Les résultats de ce travail mettent en évidence l'importance de la structure chimique du bexarotène (effets de charges) dans la neutralisation des facteurs de coagulation d'une part et dans le mécanisme d'interaction avec le métabolisme lipidique (CETP et lipoprotéine lipase) d'autre part. La compréhension des mécanismes moléculaires conduisant à une coagulopathie et à la dyslipidémie représente un enjeu majeur pour prévenir la toxicité du bexarotène et pour permettre une meilleure prise en charge du patientThe cutaneous T cell lymphomas are a heterogeneous group of non-lymphoma hodkinniens. The cutaneous T cell lymphomas are defined by a clonal proliferation of malignant T cells and NK (natural killer) cells from skin location. In the European Union, the indication of oral bexarotene is the treatment of cutaneous manifestations of cutaneous T-cell lymphomas epidermotropic (LCT) to advanced (or at an early stage in the United States). The objective of this work was to study the adverse effects of bexarotene in patients with cutaneous lymphoma. We are particularly interested in the interactions of bexarotene with the coagulation system and lipid metabolism.In the first part of our work, we studied the origin of the coagulopathy induced by bexarotene. We have shown that bexarotene inhibited factors IX and X of the coagulation causing the extension of clotting time and coagulopathy that was observed in bexarotene-treated patients. In a second part, we showed that Bexarotene induces in vitro cholesteryl ester transfer protein activity, and suppress lipoprotein lipase activity in human plasma.Finally, we presented the preliminary results of the clinical trial conducted at the western region of France on the adverse effects of bexarotene.The results of this study highlight the importance of the chemical structure of bexarotene (charge effects) in the neutralization of coagulation factors mechanisms on the one hand and in its interaction with lipid metabolism (CETP and lipoprotein lipase) on the other hand. Understanding the molecular mechanisms leading to coagulopathy and dyslipidemia is a major issue to prevent the toxicity of bexarotene and to elicit better management of the bexarotene-treated patient
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Saifi, Majda. "Etude du microenvironnement cellulaire non tumoral sur des ganglions de patients atteints de lymphome folliculaire". Montpellier 2, 2008. http://www.theses.fr/2008MON20225.
Texto completo
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Huet, Delphine Bensussan Armand. "Les lymphomes T cutanés caractérisation moléculaire et fonctionnelle des récepteurs de la cellule de Sézary /". Créteil : Université de Paris-Val-de-Marne, 2007. http://doxa.scd.univ-paris12.fr:8080/theses-npd/th0394203.pdf.
Texto completoResumen
Thèse de doctorat : Immunologie : Paris 12 : 2005.Version électronique uniquement consultable au sein de l'Université Paris 12 (Intranet). Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. : 150 réf.
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Huang, Yen-Lin. "Analyse des altérations oncogéniques associées aux lymphomes NK/T de type nasal". Thesis, Paris Est, 2009. http://www.theses.fr/2009PEST0052.
Texto completoResumen
Dans les pays occidentaux, les lymphomes T périphériques et NK représentent environ 10% des lymphomes non-Hodgkiniens. Le lymphome NK/T de type nasal est l'une des entités de présentation extra-ganglionnaire les plus fréquentes, en Asie, et en Amérique Centrale et du Sud. Il survient classiquement dans la sphère nasopharyngée avec une prédilection pour les adultes jeunes. Morphologiquement, la tumeur est souvent angiocentrique avec une invasion de la paroi des vaisseaux par les cellules tumorales d'aspect variable. Ces lymphomes ont le plus souvent une origine NK avec un phénotype CD3+ (cytoplasmique), CD5-, CD56+, CD4-/CD8-, expression des molécules cytotoxiques et absence de réarrangement des gènes des récepteurs T. Le virus d'Epstein-Barr est présent dans la quasi-totalité des cellules tumorales dans sa forme clonage épisomale, avec une latence de type II, suggérant son rôle dans l'oncogenèse. A côté des mutations fréquentes des gènes FAS et TP53 (p53) et des méthylations de TP73 et CDKN2A (p16), des délétions du bras long du chromosome 6q sont fréquemment observées. Très récemment, des méthylations et des mutations des gènes suppresseurs de tumeur PRDM1, ATG5, et AIM1 localisés en 6q21 ont été retrouvées dans les lignées de lymphome NK/T de type nasal. Nous avons réalisé une analyse combinée du profil d'expression génique et du profil génomique par hybridation comparative sur puces, d'échantillons tumoraux de lymphome NK/T de type nasal (n=9) et de lignées, comparés à celle de lymphocytes NK normaux et de lymphomes T périphériques, sans autre spécificité (PTCL, NOS). Nous avons identifié la signature moléculaire particulière du lymphome NK/T de type nasal caractérisée par un haut niveau des trascrits de marqueurs de cellules NK et de molécules cytotoxiques, notamment de granzyme H dans les lymphomes NK/T de type nasal comparé aux PTCL, NOS. Par immunohistochimie, nous avons validé l'expression "spécifique" de granzyme H par les cellules tumorales du lymphome NK/T de type nasal, qui pourrait constituer un nouveau marqueur de ces lymphomes. Comparé aux cellules NK normales, le lymphome NK/T de type nasal a une signature plus proche des cellules NK activées que des NK au repos et sur-expriment des gènes associés à la biologie vasculaire, des gènes induits par l'EBV, et PDGFRA. Nous avons confirmé l'expression protéique de PDGFRAa et de sa forme phosphorylée, et montré in vitro la sensibilité de la lignée tumorale MEC04 à l'imatinib mesytale. La dérégulation des voies de signalisation AKT, JAK-STAT et NF-kB, suggérée par les analyses bioinformatiques, a été corroborée par la mise en évidence d'une expression nucléaire des formes phosphorylées d'AKT, de STAT3 et de RelA dans les lymphomes NK/T de type nasal. De plus, plusieurs gènes dérégulés dans ces voies moléculaires sont localisés dans des régions altérées de manière récurrente par des gains ou des pertes (AKT3 (1q44), IL6R (1q21.3), CCL2 (17q12), TNFRSF21 (6p12.3)). En plus de l'activation constitutive de STAT3 confirmée par l'expression nucléaire de phospho-STAT3, l'inhibition de croissance et l'augmentation de la mort cellulaire des cellules de la lignée MEC04 résultant de l'inhibition de STAT3 conforte le rôle de STAT3 dan la lymphomagenèse du lymphome NK/T nasal. L'analyse intégrée a également mis en évidence la dérégulation du gène suppresseur de tumeur HACE1 en 6q21, confirmée par RT-PCR quantitative. Bien que les mécanismes exacts conduisant à l'activation de plusieurs voies moléculaires, de même qu'à la dérégultaion de HACE1 ne soient pas déterminés, nos résultats identifient plusieurs voies oncogéniques impliquées dans le lymphome NK/T de type nasal ainsi que de nouveaux biomarqueurs diagnostiques - comme granzyme H - et des cicles thérapeutiques d'intérêt. L'étude en cours du profil d'expression des microARNs pourrait apporter un éclairage sur les mécanismes impliqués dans certaines voies identifiéesIn Western countries, mature natural killer (NK)- and T-cell lymphomas account for 15% to 20% of aggressive lymphomas and around 10 % of all non-Hodgkin lymphomas. This number is higher in Asia, with 25% in Japan and 39% in Taiwan. Among those T- and NK-cell lymphomas with primary extranodal presentation, extranodal NK/T-cell lymphoma of nasal type (nasal NKTCL) is one of the most common entities in Asian, Central and South American populations. It classically arises in the nasal region showing a predilection for young adults with male predominance. This tumor morphologically exhibits an angiocentric and angio destructive growth pattern, admixed with polymorphous non-neoplastic infiltrates. Most tumor cells have a cytoplasmic CD3+, CD5-, CD56+, CD4-/CD8- phenotype with expression of cytotoxic granule-associated proteins and without rearrangement of T-cell receptors genes. Killer immunoglobulin-like receptors have been reproted to be expressed in a subset of this lymphoma and its expression might be associated with prognosis. Epstein-Barr virus is present in virtually all neoplastic cells in its clonal episomal form with type II latency program, implying a role in oncogenesis. Although the results were variable between different studies, methylations of TP73 (p73) and CDKN2A (p16) and mutations of FAS and TP53 (p53) were frequently found in nasal NKTCL. Genomic alterations have also been reported in nasal NKTCL with frequent deletion in chromosome 6q. A very recent study also identified both methylations and mutations of three putative tumor suppressor genes PRDM, ATG5, and AIM1 mapping to del6q21 in nasal NKTCL cell times. We performed integrative gene expression profiling and array-based comparative genomic hybridization analyses of nasal NKTCL tumors as well as tumour-derived cell lines, compared to that of normal NK cells and peripheral T-cell lymphomas, not otherwise specified (PTCL, NOS). We identified the distinctive molecular signature of nasal NKTCL with high transcript levels for NK-cell markers ans cytotoxic molecules, especially granzyme H in nasal NKTCL compared to PTCL, NOS. By immunohistochemistry, we validated expression of grnzyme H which appears a novel sensitive biomarker of nasal NKTCL. Compared to normal NK cells, nasal NKTCL tumors were closer to activated than resting cells and overexpressed several genes related to vascular biology, EBV-induced genes and PDGFRA. Notably, we confirmed the expression of PDGFRa and its phosphorylated form at the protein level, and in vitro the MEC04, nasal NKTCL-cell line, was sensitive to imatinib mesylate. Deregulation of the AKT, JAK-STAT and NF-kB pathways suggested by bioinformatical analysis, was corroborated by nuclear expression of phosphorylated AKT, STAT3 and RelA in nasal NKTCL, and several deregulated genes in these pathways mapped to regions of recurrent copy number aberrations (AKT3 (1q44), IL6R (1q21.3), CCL2 (17q12), TNFRSF21 (6p12.3)). In addition to constitutive activation of STAT3 as confirmed by the demonstration of phosphorylated STAT3 in the nuclei of neoplastic nasal NKTCL cells, growth inhibition and cell death of nasal NKTCL cells induced by STAT3 inhibition implied the role of STAT3 in the nasal NK/T-cell lymphomagenesis. Integrative analysis and qRT-PCR analysis also evidenced deregulation of another tumor suppressor HACE1 in the frequently deleed 6q21 region. Although the exact mechanism of activation of several pathways as well as that of HACE1 deregulation remains to be determined, our studies highlight emerging oncogenic pathways in nasal NKTCL and identify novel diagnostic and therapeutic targets. The ongoing investigation of microRNA expression profiling might shed light in a better understanding of the pathogenesis of nasal NKTCL and especially of the activation of oncogenic pathways. Connectivity map analysis may also help to depict other targeted therapies useful to improve the prognosis of this agressive lymphoma
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Bahri, Racha. "Séquençage du génome complet du virus d’Epstein-Barr dans des prélèvements issus de lymphomes T angio-immunoblastiques". Thesis, Limoges, 2017. http://www.theses.fr/2017LIMO0106.
Texto completoResumen
Le virus d’Epstein-Barr (EBV) est un herpèsvirus humain qui infecte plus de 90% de la population mondiale. Il est décrit comme associé à plusieurs pathologies cancéreuses humaines comme les carcinomes nasopharyngés et gastriques et divers lymphomes, comme le lymphome de Burkitt, les lymphomes NK/T et certains lymphomes de Hodgkin. Le lymphome T angio-immunoblastique (LTAI), un cancer des cellules T folliculaires helper TFH, contient souvent des cellules B porteuses de l’EBV. Mais jusqu’à présent le rôle de l’EBV dans la pathogenèse de cette maladie reste inconnu. Dans ce contexte, notre travail avait pour objectif de déterminer si l’EBV associé au LTAI présentait une particularité laissant envisager son rôle dans cette pathologie. Pour ce faire, nous avons étudié la séquence complète de l’EBV au sein d’échantillons de LTAI et comparé les résultats à ceux obtenus pour d’autres lymphomes (B, NK/T) ainsi qu’aux séquences publiées. Le séquençage a tout d’abord été réalisé sur 7 lignées cellulaires positives pour l’EBV, afin de valider la technique, et a ensuite été appliqué aux échantillons d’adénopathies de 40 patients atteints de syndrome lymphoprolifératif, parmi lesquels 20 souffraient de LTAI. L’enrichissement en génome viral a été réalisé par capture à l’aide de sondes spécifiques du génome de l’EBV. Ensuite les librairies ont été synthétisées et séquencées sur les plateformes Illumina MiSeq et NextSeq. Dans un deuxième temps, nous avons réalisé l’assemblage de novo des reads et déterminé la séquence complète du virus majoritaire dans chaque échantillon. Les données obtenues ont été analysées bioinformatiquement. D’une manière intéressante, le virus a été trouvé clonal ou quasi-clonal dans les LTAI alors que les lymphocytes B étaient dans la plupart des cas polyclonaux. En outre, le profil de mutations trouvé présentait des similitudes avec ce qui était trouvé pour les autres lymphomes associés à l’EBV, notamment au niveau des épitopes cibles des cellules de l’immunité suggérant un processus de sélection de la souche virale identique à celui d’une tumeur clonale associée à l’EBV. Ceci pourrait jouer un rôle important dans l’échappement au système immunitaire du virus dans ce contexte multicellulaire complexe. La présence de cellules B polyclonales avec un EBV clonal dans un compartiment T tumoral clonal pourrait relever d’une double sélection tumorale, endogène T et exogène EBV clonal, et pourrait suggérer l’existence de cross-talk entre les cellules B-TMore than 90% of the world's population is infected by Epstein-Barr virus (EBV), a human herpesvirus. EBV is thought to be implicated in the pathogenesis of several human malignancies including epithelial tumors such as nasopharyngeal and gastric carcinomas as well as lymphoproliferative diseases such as Burkitt's lymphoma, NK/T lymphomas and some Hodgkin lymphomas. In angioimmunoblastic T-cell lymphoma (AITL), a peripheral neoplasm of follicular helper T (TFH) cells, a recurrent finding is the presence of EBV-positive B lymphocytes at the beginning of the disease. However, whether this EBV infection of B cells plays a role in AITL pathogenesis remains unclear. In this context, our work aimed to determine if the EBV associated with the AITL presented an oncogenic profile allowing us to consider its role in this pathology. To do this, we sequenced the whole EBV genomes in AIL samples and compared the results to those obtained for other lymphomas (B, NK / T) as well as to previously published sequences. Sequencing was first performed on 7 EBV-positive cell lines to validate the technique, and then was applied to lymphadenopathy specimens from 40 patients with lymphoproliferative disease, of whom 20 had AITL. Enrichment of the viral genome was performed by capture using specific EBV genome probes. The libraries were synthesized and sequenced on Illumina MiSeq and NextSeq platforms. In a second step, we performed de novo assembly and determined the sequence of the virus in each sample. The data obtained were analyzed bioinformatically. Interestingly, the virus was found to be clonal or quasi-clonal in AITL, while B cells were in some cases polyclonal. In addition, the mutational pattern was similar to other EBV-associated lymphomas, especially at the level of the target epitopes of immune cells suggesting a process of selection of the viral strain identical to that of a clone tumor associated with EBV. This could play an important role in the virus escape from the immune system in this context. The presence of polyclonal B cells with clonal EBV in a clonal tumor T cell compartment could be a dual tumor selection; or that is endogenous T and exogenous clonal EBV, and could therefore suggest the existence of a cross-talk between B-T cells
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Bourbon, Estelle. "Developing logic-gated CAR T cells for saferT-cell lymphoma therapy". Electronic Thesis or Diss., université Paris-Saclay, 2025. http://www.theses.fr/2025UPASL006.
Texto completoResumen
La thérapie par cellules T à récepteur antigénique chimérique (CAR) est apparue comme l'une des percées les plus convaincantes dans le traitement du cancer au cours de la dernière décennie. Cependant, les résultats remarquables obtenus dans les hémopathies B ne se sont pas encore étendus aux lymphomes T (LT) où l'éventuelle toxicité « on-target off-tumor » a limité le développement d'approches similaires.Dans ce travail, nous avons développé une plateforme NOT-gate, tirant parti de la perte d'expression du CD7 dans les LT pour distinguer les cellules T tumorales des cellules T normales. Cette plateforme associe un CAR 4-28^1 XX activateur ciblant le CD4, un antigène T fortement exprimé dans les LT, à un CAR 7PD1 inhibiteur ciblant le CD7. Les nouvelles cellules CAR T 4-28(1XX, éditées CD4 pour limiter le fratricide, ont démontré une activité antitumorale robuste contre les cellules tumorales CD4-positives in vitro et in vivo dans des modèles murins de LT disséminé. Cependant, la perte du CD4 a démasqué un phenotype hyperproliferatif reponsable d'une infiltration tissulaire létale, dont les mécanismes exacts restent à élucider. L'ajout d'un CAR inhibiteur 7PD1 a permis de réduire la sécrétion de cytokines et la dégranulation des cellules T CAR4-28C1XX, mais il a été plus difficile d'obtenir une inhibition de la cytotoxicité globale. De nombreux paramètres doivent être optimisés pour une plateforme NOT- gate plus efficace, comprenant principalement le rapport stoechiométrique CAR/cible et l'intensité du signal médié par chaque CARChimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy has emerged as one of the most compelling breakthroughs in cancer treatment in the past decade. However, the remarkable results achieved in B-cell malignancies hâve not yet translated in T-cell lymphomas (TCL) where concerns over potential "on- target off-tumor" toxicity hâve hindered the development of similar approaches. In this work, we sought to developp a NOT-gate platform, leveraging CD7 loss in mature T-cell malignancies to distinguish tumor from normal T- cells. This platform intergates an activating 4-28£1XX CARtargeting CD4, a T-cell antigen highly expressed in TCL, paired with an inhibitory 7PD1 CAR targeting CD7. The novel 4-28(1XX CAR T cells, CD4-edited to prevent fratricide, demonstrated robust antitumor activity against CD4-positive tumor cells in vitro and in vivo in disseminated TCL murine models. However, CD4-disruption unleashed léthal hyperproliferative CAR T cell infiltration, whose exact mechanisms remains to be elucidated. The addition of a 7PD1 inhibitory CAR allowed for decreased sécrétion of cytokine and degranulation of the 4-28(1XX CAR T cells, but overall killing inhibition was more difficult to achieve. Numerous parameters are to be optimized for a more efficient NOT-gate platform, including mainly CAR/target stoechiometry ratio and the signaling strenght of each CAR
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Hocke, Claudine. "Chimiothérapie générale des lymphomes cutanés à cellule T : étude rétrospective de 53 observations (1972-1989)". Bordeaux 2, 1990. http://www.theses.fr/1990BOR25194.
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Bégué, Elodie. "La T-plastine : un marqueur caractéristique de la physiopathologie des lymphomes T cutanés". Paris 7, 2011. http://www.theses.fr/2011PA077136.
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Les lymphomes T cutanés sont des pathologies complexes dont le diagnostic est souvent délicat à établir alors qu'une prise en charge précoce améliore la qualité de vie et le pronostic des patients. Parmi les particularités des lymphocytes T tumoraux de syndrome de Sézary (SZ), on retrouve l'expression ectopique d'une protéine de liaison à l'actine, la T-plastine, normalement restreinte aux cellules non hématopoïétiques. Cette expression spécifique confère à la T-plastine un rôle de biomarqueur utile chez trois patients sur quatre dans le diagnostic et le suivi de la maladie résiduelle. Ses propriétés interviennent dans deux caractéristiques de la physiopathologie des SZ, la résistance à l'apoptose et la localisation cutanée. Au cours de cette thèse trois axes ont été choisis : Un premier axe visant à mieux comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans l'expression de la T-plastine que nous avons abordés par l'activation et l'inhibition par des agents pharmacologiques, ainsi que le clonage du promoteur du gène de la T-plastine et l'analyse du statut de méthylation de ce promoteur. Un deuxième axe portant sur l'analyse des conséquences fonctionnelles de l'expression de la T-plastine dans les lymphocytes T tumoraux des patients atteints de syndrome de Sézary, notamment en termes de résistance à l'apoptose et de migration cellulaire. Le troisième axe en cours, validant sur une large cohorte de patients SZ l'utilisation''en routine de la T-plastine associée aux marqueurs KIR3DL2 et TWIST, comme outils diagnostiques et de suivi de la maladie résiduelle dans les SZ. Les résultats obtenus ouvrent de nouvelles perspectives pour le traitement des patients atteints de SZCutaneous T cell lymphomas are complex diseases for which diagnosis is often difficult to establish, although an early treatment would improve the quality of life and the patients' prognosis. A molecular feature of Sezary syndrome (SZ) is the abnormal expression of T-plastin, an actin-binding protein, normally not expressed by hematopoietic cells. This specific expression confers T-plastin a biomarker role for establishing diagnosis and monitoring of residual disease, however only in 3 on 4 SZ patients since T-cells from 1 on 4 patients do not express T-plastin. In this thesis, three axis have been followed: A first one to better understand the molecular mechanisms involved in the expression of T-plastin, by assessing activation of its synthesis by calcium entry and inhibition by pharmacological agents not only in lymphocytes from patients with SZ, but also in T-cells from patients with various lymphoproliferative malignancies or inflammatory cutaneous diseases as well as from normal subjects controls. We completed this axis by cloning T plastin promoter and analysis of the methylation status of this promoter. A second axis was based on the analysis of functional consequences of the T-plastin expression in tumor T lymphocytes from patients with Sezary syndrome, particularly in terms of resistance to drug-induced apoptosis and cell migration. The third axis attends, on a large cohort of SZ patients, to validate the use of T-plastin in association with two markers, KIR3DL2 and TWIST, as tools for diagnosis and monitoring of residual disease in SZ. The results bring new therapeutic perspectives for the treatment of patients with SZ
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Mac, Grogan Gaëtan. "Lymphomes cutanés à grandes cellules CD30 positives". Bordeaux 2, 1993. http://www.theses.fr/1993BOR23110.
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Ionescu, Marius Anton. "L' activation éosinophilique dans les lymphomes T cutanés primitifs". Paris 7, 2003. http://www.theses.fr/2003PA077056.
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Prochazkova, Martina. "Recherche d'anomalies cytogénétiques spécifiques des lymphomes T cutanés primitifs". Bordeaux 2, 2003. http://www.theses.fr/2003BOR21046.
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Les lymphomes cutanés primitifs (LCP) sont des lymphoproliférations malignes, strictement localisées à la peau lors du diagnostic. Les lymphomes T cutanés primitifs CD30 positifs à grandes cellules (LTCP CD30+) représentent 9 % des LCP. Le pronostic des LTCP CD30+ est favorable, contrairement à celui des mycosis fongoi͏̈des transformés en lymphome T cutané à grandes cellules (MF-T). La méconnaissance cytogénétique de LTCP CD30+ et MF-T a conduit notre équipe à rechercher des anomalies chromosomiques associées à ces lymphoproliférations. Nous avons choisi d'utiliser l'hybridation génomique comparative (CGH) qui permet d'identifier de manière globale l'ensemble des déséquilibres génétiques présents dans une tumeur. D'autre part, nous avons réussi à établir un protocole de mise en culture des LTCP dans le but d'obtenir des chromosomes tumoraux et ainsi d'étudier leur caryotype par le marquage en bandes G et en couleurs multiples. Nous avons réalisé une étude CGH sur une série de 17 tumeurs LTCP CD30+ et nous avons mis en évidence une distribution non-aléatoire des anomalies chromosomiques entre LTCP CD30+ non-récidivants et récidivants. LTCP CD30+ non-récidivants ne présentent soit aucune anomalie, soit une seule anomalie. En revanche, les LTCP CD30+ récidivants arborent en moyenne huit déséquilibres. Des gains sur les chromosomes 1,9 et 17 et des délétions sur les chromosomes 6, 8 et 18 sont observés de façon récurrente. Nous avons ensuite réalisé une étude par CGH sur six tumeurs de MF-T. Nos premiers résultats montrent que le profil des anomalies chromosomiques de MF-T est différent du profil des LTCP CD30+. Même si des études cytogénétiques et moléculaires complémentaires sont nécessaires pour augmenter le nombre de LTCP étudiés ainsi que pour caractériser les régions minimales de délétion et de gain, les travaux présentés dans cette thèse ont abouti à des résultats originaux dont l'exploitation pourrait mettre en évidence de gènes impliqués dans la lymphomagenèse des LTCPPrimary cutaneous lymphomas (PCL) are malignant non-Hodgkin's lymphoproliferations, presenting in the skin at the time of diagnosis. Primary cutaneous CD30-positive large T-cell lymphomas (CD30+ CTCL) represent 9 % of all PCL. The prognosis of CD30+ CTCL is usually favourable, in contrast to mycosis fungoI͏̈DE transformed to CD30+ CTCL (MF-T). As cytogenetic abnormalities that could play a role in CD30+ CTCL and MF-T remain unknown, we investigated the chromosomal aberrations involved in these lymphoproliferations by the use of comparative genomic hybridization (CGH) In addition, we established a protocol for PCL cell culture in order to obtain tumour chromosomes spreads allowing karyotype analysis by G-banding and multicolour fluorescence in situ hybridization. CGH study was performed in a series of 17 CD30+ CTCL tumour skin samples. We demonstrated that chromosomal abnormalities were non-randomly distributed between relapsing and non-relapsing CD30+ CTCL tumours. In relapsing tumours several chromosome alterations were identified, whereas in non-relapsing tumours no chromosome aberration or only one chromosome abnormality was observed. In relapsing tumours, the mean number of chromosome imbalances is 8 per tumour sample. Gains affecting chromosomes 1,9 and 17, and losses on chromosomes 6, 8 and 18 are detected recurrently in CD30+ CTCL cells. Moreover in a series of six MF-T tumour samples was also performed a CGH analysis. In this preliminary study our results showed differences between chromosome imbalances found in CD30+ CTCL and MF-T. Although further molecular and cytogenetic studies of PCL tumours are required to increase the number of tumor samples analysed and to define minimal chromosome region of deletion and gain, data presented here provide original insight into chromosomal events that may be significant in explaining PCL pathogenesis and could lead to the identification of genes implicated in PCL progression
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Krug, Adrien. "Identification de nouvelles approches thérapeutiques pour les lymphomes T périphériques". Electronic Thesis or Diss., Université Côte d'Azur, 2023. https://intranet-theses.unice.fr/2023COAZ6031.
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Le lymphome Angioimmunoblastique T (AITL) est un cancer hématologique extrêmement rare et invasif pour lequel il n'existe, à l'heure actuelle, aucune stratégie thérapeutique spécifique et efficace. Les échantillons de patients étant très rares, certains modèles murins ont émergé ces dernières années afin de pouvoir établir un terrain d'étude. Parmi ces modèles, nous pouvons citer la souris « plck-GAPDH » qui présente une surexpression de l'enzyme glycolytique GAPDH exclusivement dans les lymphocytes T et qui à un âge avancée (18 mois ou plus) développe une pathologie équivalente à l'AITL humain. Ces souris développent des signes cliniques similaires à l'AITL tels que la splénomégalie, l'élargissement des ganglions, la surreprésentation de la sous-population des lymphocytes Tfh CD4+ PD1high CXCR5+ ICOS+ largement prolifératives et clonales et étroitement liés aux lymphocytes B des centres germinatifs eux aussi largement présents dans le microenvironnement tumoral.Par ailleurs, le métabolisme est un aspect extrêmement important dans le cas de cancers et suscite de plus en plus la curiosité quant à son importance dans l'apparition et la progression tumorale et donc de par son éventuel ciblage thérapeutique. Ainsi, dans le cas de l'AITL, le modèle plck-GAPDH m'a permis d'identifier la phosphorylation oxydative comme source d'énergie majoritaire de la population tumorale, les cellules T CD4+ PD1high. Le ciblage thérapeutique de cette voie via des inhibiteurs du Complexe I de la chaine respiratoire mitochondriale tel que la Metformine ou l'IACS-010759 ont permis l'augmentation de survie de souris présentant un lymphome AITL ainsi que l'élimination de cellules tumorales humaines in vitro. Des analyses de protéomique et de métabolomique ont également permis de mettre en avant l'importance du métabolisme lipidique dans cette pathologie via la surexpression de la voie de Kennedy (la voie lipidique CDP-choline) ainsi qu'une augmentation de l'oxydation des acides gras via la bêta-oxydation. La voie de Kennedy mène à la synthèse de phosphatidylcholine, un composant majeure dans la membrane cellulaire et très important pour la prolifération des cellules cancéreuses et la bêta-oxydation assure un équilibre du métabolisme lipidique global.Une inhibition de ces voies par l'utilisation d'etomoxir, inhibant la protéine CPT1, importante pour l'entrée des acides gras de le cycle de la bêta-oxydation, a également permis une meilleure survie des souris AITL ainsi qu'une meilleure élimination de cellules malignes humaines in vitro. De plus, l'utilisation de MN58b, un inhibiteur de la voie de Kennedy a montré dans notre modèle AITL murin préclinique une réduction de la taille des tumeurs jusqu' à leur disparition. Dans des biopsies des patients AITL le même traitement a également permit l'élimination des cellules CD4+ AITL.En plus du ciblage métabolique, la thérapie génique à récemment apporté de nouvelles stratégies thérapeutiques en oncohématologie dont la stratégie de cellules CAR T. Grâce à cela, j'ai pu utiliser des vecteurs lentiviraux ciblant les cellules CD8 (exprimé par les cellules cytotoxiques saines) afin de les transduire et leur faire exprimer spécifiquement un récepteur chimérique CAR dirigé contre le récepteur CD4 présent à la surface des cellules AITL malignes. Grâce à cette stratégie nous avons également pu augmenter la cytotoxicité des cellules CD8 et diminuer drastiquement la population de cellules CD4 malignes in vitro.Pour conclure, notre modèle AITL préclinique murin présente un phénotype symptomatique et cellulaire semblable à l'AITL humain et nous a permis de caractériser le métabolisme utilisé par les cellules tumorales. Nous avons pu cibler efficacement ces cellules grâce à des inhibiteurs métaboliques mais également par le biais de stratégies d'immunothérapie du type CARAngioimmunoblastic T cell lymphoma (AITL) is an extremely rare and invasive hematological cancer for which there is currently no specific nor effective therapeutic strategy. As patient samples are extremely rare, a number of mouse models have emerged in recent years providing opportunities to study AITL. One model is the "plck-GAPDH" mouse, which overexpresses the glycolytic enzyme GAPDH exclusively in T lymphocytes, and developed a pathology equivalent to human AITL at an advanced age (18 months or more). These mice demonstrated clearly clinical signs similar to AITL, such as splenomegaly, enlarged lymph nodes and over-representation of the CD4+ PD1high CXCR5+ ICOS+ Tfh lymphocyte subpopulation, which is highly proliferative and clonal, and closely linked to germinal center B lymphocytes, also over-represented in the tumor microenvironment.Metabolism is also an extremely important aspect of cancer, and there is growing curiosity as to its importance in tumor development and progression, and therefore its potential therapeutic targeting. The preclinical murine AITL model enabled me to identify oxidative phosphorylation as the major energy source of the CD4+ PD1high tumor cell population. Therapeutic targeting of this pathway via inhibitors of Complex I of the mitochondrial respiratory chain, such as Metformin or IACS-010759, led to increased survival of mice displaying the AILT phenotype. Both drugs also eliminated the malignant CD4 T cells from the AITL patient biopsies in vitro. Combining proteomic and metabolomic analyses also highlighted the importance of lipid metabolism in this pathology. A clear increased activity of one of the branches from the Kennedy pathway was revealed next to an increased fatty acid oxidation via Beta-oxidation. The latter assures an equilibrium in global lipid metabolism, while the former leads to phosphatidylcholine production, a major lipid component of cellular membranes and essential for tumor cell proliferation.Inhibition of fatty acid oxidation using etomoxir, a CPT1 protein inhibitor, led to improved survival of AITL developing mice, as well as better elimination of human malignant cells in AITL patient biopsies in vitro.In addition to metabolic targeting, gene therapy has recently provided new therapeutic strategies in oncohaematology, including the CAR T cell strategy. In this context, I have developed lentiviral vectors that target exclusively CD8 T cells for transduction (expressed by healthy cytotoxic cells) in order to let these CD8 T cells express a chimeric receptor directed against CD4 (which is present on AITL malignant cells). Thanks to this immunotherapeutic strategy, we were also able to render the CAR+ CD8 cells cytotoxic which then drastically reduced the population of malignant CD4 AITL cells in vitro.To conclude, the AITL preclinical mouse model with a symptomatic and cellular phenotype similar to human AITL enabled us to characterize the metabolic pathway used by the tumor cells, which we were able to target effectively with inhibitors but also using a gene therapy approach such as a the CAR immunotherapy, targeted towards the AITL malignant cells
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Robinot, Rémy. "Lymphomes Natural-Killer T cells (NKT) : impact des stimulations antigéniques chroniques et mécanismes de la lymphomagénèse". Thesis, Lyon, 2017. http://www.theses.fr/2017LYSE1255/document.
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Les lymphomes T périphériques (PTCL) sont des néoplasmes rares et agressifs représentant environ 12% des lymphomes chez l’Homme. Nos travaux récents dans des souris p53-/- ont révélé une nouvelle entité de PTCL, émergeant de cellules Natural-Killer T-cell (NKT), un type particulier de lymphocyte T reconnaissant des antigènes lipidiques. Nous avons montré que ces lymphomes NKT (PTCL-NKT) présentent des caractéristiques de NKT stimulés chroniquement, et que la lymphomagenèse est initiée via l’activation chronique du TCR. Chez l’Homme, de nombreux PTCL sont suspectés pour être associés à des stimulations antigéniques chroniques, mais les mécanismes de transformation impliqués sont encore mal connus. Borrelia burgdorferi (Bb), l’agent responsable de la maladie de Lyme, provoque des infections chroniques dont l’implication dans certains lymphomes T cutanés (CTCL) a été suggérée. Cependant, cette observation manque de preuves cliniques et expérimentales. De manière intéressante, Bb est connue pour exprimer des glycolipides activateurs des NKT. Nous avons donc infecté des souris p53-/- avec des Bb vivantes, et montré que l’infection augmente significativement la fréquence des PTCL-NKT. Par traitement antibiotique précoce de souris infectées et par injections de Bb inactivées, nous avons également démontré que la chronicité de l’infection est nécessaire au développement de ces lymphomes. L’analyse phénotypique de ces PTCL-NKT a confirmé nos observations précédentes, montrant des caractéristiques de cellules NKT activées chroniquement, telles que l’expression de marqueurs d’activation et d’exhaustion (perte de NK1.1, surexpression de PD-1). Ces résultats suggèrent une implication de Borrelia dans la lymphomagenèse T. En se basant sur l’analyse de différents marqueurs phénotypiques et de leur production cytokinique, nous avons également montré que ces lymphomes présentent un profil dérégulé se rapprochant du sous-type NKT2. Une étude génomique par séquençage whole-exome sur 6 PTCL-NKT a révélé de larges pertes récurrentes du chromosome 13. Au sein de la zone minimale de délétion, nous avons identifié Jarid2, codant un facteur épigénétique impliqué dans le développement NKT par une activité histone-methytransférase. Ce gène est retrouvé altéré dans 20% des CTCL. De manière intéressante, les souris Jarid2-/- présentent une expansion périphérique de NKT au profil immature/NKT2, partageant donc des caractéristiques avec les PTCL-NKT. La perte de Jarid2 a été détectée dans presque tous les PTCL-NKT. Nous avons confirmé la perte de Jarid2 au niveau ARN et protéique. Nos résultats préliminaires montrent une hypométhylation de la lysine 9 de l’histone H3 (H3K9), la cible de Jarid2, soutenant un effet fonctionnel dans la physiopathologie des PTCL-NKT. Par conséquent, nous pensons que la perte de Jarid2 pourrait être un événement important de la lymphomagenèse NKT, puisque de plus en plus d’altérations de facteurs épigénétiques sont retrouvées dans les PTCL humains. Pour réponse à cette question, nous sommes notamment en train de générer des souris p53-/- x Jarid2-/-. En conclusion, nos données viennent renforcer le concept selon lequel certaines infections peuvent initier la transformation des cellules T par l’activation chronique du TCR. Nous avons également identifié un nouveau facteur épigénétique potentiellement impliqué dans la lymphomagenèse NKTPeripheral T-cell lymphomas (PTCL) are aggressive and heterogeneous neoplasms that represent around 12% of Human lymphomas. Our recent work in p53-/- mice revealed a new PTCL entity, arising from Natural-Killer T-cell (NKT), a particular type of T cell recognizing lipidic antigens. We found that NKT lymphomas (NKTL) present features of chronically stimulated NKT-cells and that lymphomagenesis is driven through chronic TCR activation by microbial glycolipids. In human, many PTCL are suspected to be associated with chronic antigenic stimulation, but this transformation mechanism is still poorly understood.Borrelia burgdorferi (Bb), the causative agent of Lyme disease, induces chronic infection and has recently been suggested to be involved in cutaneous T-cell lymphomas (CTCL). However, this observation lacks clinical and experimental proofs. Interestingly, Bb is known to express NKT-activating glycolipids. We therefore infected p53-/- mice by live intradermal Bb injection and showed that Bb infection significantly increased NKTL rate. Phenotypic characterization of these NKTL confirmed our previously described features of chronically stimulated NKT-cells, with expression of activation and exhaustion markers (loss of NK1.1, upregulation of PD-1). Based on surface markers, transcription factors and cytokine production analysis, we also found that our lymphomas mostly present a NKT2 subtype profile, sometimes surprisingly mixed with NKT17 or NKT1. Genomic study by whole-exome sequencing on few of these lymphomas revealed recurrent large losses in the chromosome 13. Within the minimal deletion region, we identified Jarid2, a gene involved in NKT development by epigenetic regulation and which is found altered in 20% of CTCL. Jarid2 loss was detected in almost all NKTL. Interestingly, Jarid2-/- mice show increased NKT number in the periphery with an immature/NKT2 phenotype, sharing features with our NKTL.Thus, we believe that Jarid2 loss may be an important event in NKT lymphomagenesis, as more and more epigenetic factors are found mutated in several human PTCL. To answer this question we are currently breeding p53-/- x Jarid2-/- mice. In conclusion, our data reinforced the concept that chronic bacterial activation of T-cells through their TCR can effectively drive T-cell transformation. We also identified a new potential epigenetic factor that may be involved in lymphomagenesis
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Chebly, Alain. "L'épigénétique comme modulateur de l'expression de hTERT dans les lymphomes T cutanés". Thesis, Bordeaux, 2020. http://www.theses.fr/2020BORD0321.
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Les lymphomes T-cutanés (CTCL) sont des tumeurs télomérase-positives exprimant hTERT, dans lesquelles ni l'amplification, ni les réarrangements, ni les mutations hotspots du promoteur peuvent expliquer la ré-expression du gène. Comme le promoteur de hTERT est riche en CpG, nous avons étudié la contribution des mécanismes épigénétiques dans sa ré-expression, puisqu’aucune étude à ce jour n’a été rapporté dans les CTCL. Nous avons analysé le statut de méthylation du promoteur de hTERT dans des lignées cellulaires, des cellules de patients ainsi que dans des cellules issues de donneurs sains. Nous avons également étudié la présence sur le promoteur de hTERT des histones H3K27ac et H3K27me3. Les analyses de méthylation spécifiques des cellules CTCL ont révélé un profil de méthylation caractéristique limité aux cellules tumorales, englobant une région distale hyperméthylée de -650 pb à -150 pb et une région proximale hypométhylée de -150 pb à + 150 pb, à partir du TSS. Ce double profil de méthylation observé sur le promoteur de hTERT est identique à celui observé dans d’autres types de tumeurs. La région distale hyperméthylée identifiée dans les cellules tumorales CTCL correspond à la région nommée récemment « région TERT oncogénique hyperméthylée » (THOR) et qui est rapportée associée à la réactivation de la télomérase dans les tumeurs, mais jusqu'à présent non rapportée dans les lymphomes. Nous avons évalué l'effet sur THOR de deux inhibiteurs d’histone désacétylases (HDACi), la romidepsine et le vorinostat, tous deux approuvés pour le traitement des CTCL ainsi que d'un inhibiteur de l'ADN méthyltransférase (DNMTi) 5-azacytidine, non approuvé pour les CTCL. Nos résultats obtenus à partir d’une cohorte limitée semblent suggérer, que la 5-azacytidine ne provoque pas la déméthylation de la région hyperméthylée du promoteur de hTERT alors que ce traitement s’accompagne d’une diminution de l’expression de hTERT et, fonctionnellement d’une baisse des capacités clonogènes des cellules. La romidepsine et le vorinostat modifient peu les marques d'histones H3K27ac et H3K27me3 présentes au niveau du promoteur hTERT. En conclusion, les résultats obtenus dans les cellules CTCL comparées à ceux de cellules saines confirment que la méthylation du promoteur de hTERT dans les cellules tumorales est particulière et spécifique à ces cellules, faisant de cette méthylation un biomarqueur de la cellule tumorale. De plus, ils révèlent que la méthylation du promoteur hTERT est relativement stable même sous la pression de thérapies épigénétiques, suggérant que la régulation de hTERT par ces thérapies s’opère en priorité de manière indirecteCutaneous T-lymphomas (CTCL) are telomerase-positive tumors expressing hTERT, in which neither amplification, nor rearrangement, nor promoter hotspot mutations can explain the re-expression of the gene. As the hTERT promoter is rich in CpG, we investigated the contribution of epigenetic mechanisms in its re-expression, since no studies to date have been reported in CTCL. We analyzed the methylation status of the hTERT promoter in cell lines, patients’ cells and in cells from healthy donors. We also studied the presence, on the hTERT promoter, of histones H3K27ac and H3K27me3. Methylation analyzes in CTCL cells revealed a characteristic methylation profile specific to tumor cells, encompassing a distal hypermethylated region from -650 bp to -150 bp and a proximal hypomethylated region from -150 bp to +150 bp, relatively to the TSS. This dual methylation profile on hTERT promoter is identical to the profile seen in other types of tumors. The hypermethylated distal region identified in CTCL tumor cells corresponds to the region recently named “TERT hypermethylated oncogenic region” (THOR) and which is reported to be associated with telomerase reactivation in several tumors, but so far not reported in lymphomas. We evaluated the effect on THOR of two histone deacetylases inhibitors (HDACi), romidepsin and vorinostat, both approved for the treatment of CTCL as well as a DNA methyltransferase inhibitor (DNMTi) 5- azacytidine, not approved for CTCL. Our results, obtained from a limited cohort, seem to suggest that 5-azacytidine does not cause a demethylation of the hypermethylated region on hTERT promoter, while this treatment is accompanied by a decrease in the expression of hTERT and, functionally with a decrease in the clonogenic capacities of tumor cells. Romidepsin and vorinostat can slightly modify the H3K27ac and H3K27me3 histone marks present on hTERT promoter. In conclusion, the results obtained in CTCL cells compared with those of healthy cells confirm that hTERT promoter methylation is specific to CTCL cells, making this methylation a biomarker of tumor cells. Furthermore, they reveal that the methylation of hTERT promoter is relatively stable even under the pressure of epigenetic therapies, suggesting that the regulation of hTERT by these therapies can happen indirectly
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BOUABDALLAH, KAMAL. "Lymphomes t : correlation anatomo-clinique ; valeur pronostique des trous phenotypiques". Toulouse 3, 1989. http://www.theses.fr/1989TOU31705.
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Huet, Delphine. "Les lymphomes T cutanés : caractérisation moléculaire et fonctionnelle des récepteurs de la cellule de Sézary". Paris 12, 2005. https://athena.u-pec.fr/primo-explore/search?query=any,exact,990003942030204611&vid=upec.
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Les lymphomes T cutanés sont des lymphomes non-hodgkiniens caractérisés par la prolifération de cellules malignes épidermiotropiques. Le mycosis fungoïde (MF) et le syndrome de Sézary (SS) sont deux variantes majeures. Nos recherches ont permis d'éclaircir le phénotype de la cellule de Sézary, l'origine de sa prolifération et de son échappement au système immunitaire. Nous avons démontré que la vimentine, protéine du cytosquelette, peut être exposée à la surface des cellules de Sézary. Elles sont caractérisées également par l'expression de KIR3DL2/CD158k. Nous avons décrit la présence de formes inhibitrices et activatrices de deux types de KIR supplémentaires (CD158 a et b). CD158 a, b et k sont fonctionnels et leur recrutement induit une forte augmentation de la prolifération induite via CD3. L'invasion maligne résulterait donc de l'échappement immunitaire grâce à la sécrétion de cytokines immunosuppressives et à la prolifération potentialisée par les KIRCutaneous T cells Lymphoma represent a heterogeneous group of non-hodgkin lymphomas caracterized by a clonal proliferation of malignant epidermiotropic T cells. Mycosis fungoïdes (MF) and Sézary syndrome (SS) are two major clinical variants. Our studies cleared up the Sézary cells phenotype, the origin of their proliferation and their immune evasion. We have demonstrated that vimentin, a cytoskeletal protein, can be exposed on Sézary cell surface. They present on their cell surface KIR3DL2/CD158k. We have demonstrated here that they can present, in addition to KIR3DL2, other KIR. We have shown the presence of inhibitory and activatory forms of at least two additional KIR (CD158 a et b). CD158 a, b and k are functionnal and their recruitment leads to an up-regulation of CD3 induced proliferation. The malignant invasion may result from the immune escape due to an immunosuppressive cytokine profile added to a high proliferative potential induced by KIR expression
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Sibaud, Vincent. "Etude de la clonalite T lymphocytaire cutanée, sanguine et médullaire dans les lymphomes T cutanés". Bordeaux 2, 1999. http://www.theses.fr/1999BOR23081.
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Remtoula, Natacha. "Caractérisation fonctionnelle des récepteurs NK à la surface des lymphocytes T CD4+ tumoraux et normaux". Thesis, Paris Est, 2009. http://www.theses.fr/2009PEST0034.
Texto completoResumen
Le syndrome de Sézary (SS) est un variant leucémique et érythrodermique de lymphomes T cutanés. Il est caractérisé par la présence d’une population clonale de LT CD4+, présentant un noyau cérébriforme atypique, dans la peau, les ganglions lymphatiques et le sang périphérique. Après un bilan clinique, le diagnostic de cette pathologie est confirmé par l’analyse immunohistochimique d'une biopsie cutanée. Néanmoins, la cytomorphologie des cellules de Sézary circulantes n’est pas uniquement associée au SS. Notre laboratoire a identifié CD158k comme marqueur membranaire spécifique des cellules de Sézary. Ce récepteur offre un intérêt dans le diagnostic du SS et dans le suivi de l’évolution de la pathologie. Ainsi, nos résultats montrent qu’un immuno-marquage CD3+ CD158k+, analysé en cytométrie en flux, est une technique spécifique et sensible de détection de la cellule de Sézary par rapport à la cytomorphologie. Alors que dans plus de 30% des cas le SS passe inaperçu durant l’examen cytomorphologique, une analyse en cytométrie en flux permet la mise en évidence de cellules tumorales résiduelles. La présence systématique de CD158k à la surface des cellules de Sézary nous a conduit à rechercher l’expression d’autres KIRs. Sur les lymphocytes tumoraux circulants d’un patient ainsi que sur la lignée cellulaire correspondante, l’expression des formes activatrices et inhibitrices des récepteurs CD158a/h et CD158b/j est détectée. A la différence des lymphocytes NK et T CD8+, le récepteur présentant une fonction inhibitrice (KIR-L) ne l’emporte pas sur celui ayant une fonction activatrice (KIR-S) dans la cellule de Sézary. En fait, les KIR-L, à l’exception de CD158k, sont trouvés non fonctionnels dans la cellule tumorale. Ainsi, l’engagement des formes activatrices CD158h ou CD158j permet une régulation positive de la voie de signalisation CD3-dépendante de JNK et de la prolifération tumorale. Une étude fonctionnelle de la population T CD4+ KIR+, équivalent normal de la cellule de Sézary, a aussi été réalisée. Nous avons mis en évidence une expression préférentielle de la forme activatrice ou inhibitrice des récepteurs KIR homologues, selon le donneur. D’autre part, les KIRs activateurs ou inhibiteurs, exprimés à la surface des LT CD4+, jouent un rôle de co-récepteur vis-à-vis du TCR. Ainsi, une régulation positive ou négative de la prolifération et de la voie de signalisation CD3-dépendante de ERK est observée en fonction du type de récepteur co-engagé. Il est bien établi que les KIR-S s’associent à la molécule adaptatrice KARAP/DAP12 pour la transduction d’un signal d’activation. Dans les cellules T CD4+ saines et tumorales, la protéine recrutée par ces récepteurs est encore non identifiée. Notre étude sur la population T CD4+ CD158j+ de sujets sains montre l’implication de la protéine HS1 dans la signalisation mise en place par le récepteur KIR activateur. La réalisation de ce travail a permis de mieux comprendre les mécanismes mis en place à partir des KIRs dans les cellules T CD4+. Ce travail ouvre de nouvelles perspectives concernant le rôle de ces récepteurs dans les mécanismes permettant l'expansion tumorale des cellules de SézarySézary syndrome (SS) is a leukemic and erythrodermic variant of cutaneous T-cell lymphomas. It is characterized by the presence of a clonal CD4+ T lymphocyte population in the skin, lymphnodes and peripheral blood. After clinical assessment, diagnosis of this disease is confirmed by immunohistochemistry analysis of a skin biopsy. However, the cytomorphology of circulating Sézary cells is not just associated to SS. Our laboratory has identified CD158k as a phenotypic marker for Sézary cells. This receptor can be used in the diagnosis of the SS and in monitoring the evolution of the disease. Our results show that the CD3/CD158k immunostaining, analysed by flow cytométrie, is more specific and sensitive than cytomorphology to detect atypical circulating cells. While more than 30% of the SS is misdiagnosed by the cytomorphologic identification, flow cytometry analysis allows the detection of residual tumor cells. Given the systemic expression of CD158k on Sézary cells, we next investigated the expression of additional KIRs. On circulating malignant lymphocytes from one patient and the corresponding cell line, the expression of inhibitory and activating forms of CD158a/h and CD158b/j receptors was detected. In contrast to NK cells and CD8+ T lymphocytes, the inhibitory receptor signaling (KIR-L) does not outweigh the activating receptor signaling (KIR-S) in the Sézary cell. In fact, KIR-L, except CD158k, are found not functional in the tumor cell. Thus, CD158h or CD158j engagement results in an enhanced CD3-induced cell proliferation and JNK activation. A functional study of CD4+ KIR+ T lymphocyte population, the normal equivalent of Sézary cells, was then performed. We observed an exclusive expression of the activating or the inhibitory form of KIR receptors, depending on the donor. Activating or inhibitory KIRs, expressed on the CD4+ T cell surface, act as coreceptors. Thus, a positive or negative regulation of the CD3-induced cell proliferation and ERK activation is observed by triggering the KIR-S or -L respectively. It is well known that stimulatory KIR initiates intracellular signals through their association with the adaptor protein KARAP/DAP12. However, in normal and malignant CD4+ T cells the protein recruited by these receptors is still not identified. Our study on CD4+ CD158j+ T lymphocyte population from healthy individuals showed the involvement of HS1 protein as a potential adaptor molecule in the activating KIR signaling pathway. This work has provided insight into the mechanisms of KIRs signaling in CD4+ T cells and opens new perspectives on the role of these receptors in proliferation of Sézary cells
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Grange, Florent. "Contribution à l'étude du pronostic des lymphomes cutanés primitifs". Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2002. http://www.theses.fr/2002STR11401.
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Papin, Antonin. "Rôle du microenvironnement tumoral dans l'expansion des lymphomes B". Thesis, Nantes, 2019. http://www.theses.fr/2019NANT1009/document.
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Le lymphome à cellules du manteau (LCM) est un lymphome non-hodgkinien agressif associé à un mauvais pronostic. Malgré des améliorations récentes dans les stratégies thérapeutiques pour traiter le LCM, sa prise en charge demeure difficile. Des progrès technologiques dans le séquençage de nouvelle génération ont amélioré notre compréhension des anomalies intrinsèques de cellules de LCM mais le rôle des signauxextrinsèques reste largement inconnu. Des études récentes ont souligné le rôle central du microenvironnement du LCM dans la survie, la prolifération et la chimiorésistance des cellules tumorales. La caractérisation des niches tumorales du LCM et la compréhension des dialogues entre les cellules tumorales et les cellules environnantes au sein de leurmicroenvironnement sont nécessaires pour améliorer l’efficacité des traitements. Dans ce travail de thèse, nous présentons une revue de la littérature des niches tumorales du LCM ainsi que nos travaux sur le rôle du microenvironnement dans les lymphomes B. Ces connaissances apportent un rationnel pour l’élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques pour pallier à la chimiorésistance durant le traitement du LCMMantle cell lymphoma (MCL) is an aggressive non-Hodgkin lymphoma associated with poor prognosis, and despite recent improvements in the therapeutic strategies for treating MCL, its management remains challenging. While improvements in next generation sequencing technologyhave greatly increased our understanding of the intrinsic abnormalities of MCL, the role of extrinsic signaling remains largely unknown. Recent studies have highlighted the central role of the MCLmicroenvironment in tumor cell survival, drug resistance and proliferation. Characterization of the diverse MCL tumoral niches and comprehension of the crosstalk between tumor cells and surrounding cells within the MCL microenvironment are needed to increase treatment efficacy. In this work, we present a revue of MCL microenvironment and our results on the role of tumoral niches in B lymphomas. This knowledge could be rapidly translated into new therapeuticstrategies to overcome drug resistance during MCL treatment
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GUIGUE-ROBERT, BUREL NICOLE. "Lymphomes cutanes epidermotropes - gammapathies monoclonales : a propos de 3 cas". Lyon 1, 1988. http://www.theses.fr/1988LYO1M300.
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Martinvalet, Denis. "Interactions cellulaires dans les lymphomes t cutanes et mecanismes d'echappement tumoral". Paris 6, 2000. http://www.theses.fr/2000PA066313.
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Les lymphomes t cutanes (ctcl) dont le mycosis fongoide (mf) sont des desordres lymphoproliferatifs de cellules t monoclonales de phenotype cd4 + cd45ro + cd8. Nous avons cherche a etudier les interactions cellulaires dans les lymphomes t cutanes et caracteriser les mecanismes d'echappement a la reponse immunitaire. Malgre une expression du recepteur pour le tnf (p55 et p75), de fas et fasl, les cellules tumorales sont resistantes a l'action du tnf et l'activite cytotoxique des clones tc5 et tc7 exprimant fasl passe par la voie perforine/granzyme et probablement par trail. Des etudes par rt-pcr de l'expression des messagers codant pour les cytokines ont montre que les clones tc7 et tc5 ont un profil type th-1 (il2, ifn ) et le gm-csf alors que les cellules tumorales ont un profil th-2 (il4, il6, il10) et le tgf. Ces resultats confirment, d'une part le caractere de ctl anti-tumoral des clones tc5 et tc7 et d'autre part, demontrent que le profil cytokinique des cellules tumorales peut diminuer la reponse anti-cancereuse, favorisant l'echappement de la tumeur a la reponse immunitaire. Nous avons aussi isole un troisieme clone anti-tumoral restreint par hla-a2. Ce clone cd8 den-1 a rearrange les segments v13. 2-j2. 5 comme la lignee tumorale. Den-1 exprime les kirs p58a, p58b, p70 et cd94. Ces resultats demontrent pour la premiere fois que l'expression de kirs peut conduire a l'inhibition de la reponse t specifique dans le lymphome t cutane. Une troisieme lignee tumorale coul3, qui presente une autoreconnaissance accompagnee d'une autoproliferation a ete isolee. Cette autoreconnaissance n'etait pas accompagnee d'autocytotoxicite malgre un tcr fonctionnel. Le fait que le clone cou-l3 presente une autoreactivite entrainant l'autoactivation et la proliferation cellulaire, suppose l'existence d'une boucle positive autocrine d'activation favorisant la tumeur.
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Bergman-Copie, Christiane. "Les lymphomes primitifs T de l'intestin grêle : à propos de 5 cas". Montpellier 1, 1994. http://www.theses.fr/1994MON11119.
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Ghernati, Imène. "Établissement de lignées lymphoïdes productrices de rétrovirus, à partir de lymphomes et leucémies CD8+ canines". Lyon 1, 1999. http://www.theses.fr/1999LYO1T095.
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Claret, Emmanuel. "Profil de sécrétion cytokinique de clones T dérivés des lymphocytes T activés infiltrant la tumeur dans les lymphomes malins". Grenoble 1, 1992. http://www.theses.fr/1992GRE10115.
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Plusieurs observations indiquent que les lymphocytes t infiltrant les ganglions envahis par un lymphome malin non hodgkinien b (lmnh b) ou la maladie de hodgkin (mh), sont impliques dans le processus tumoral. Afin de caracteriser les proprietes fonctionnelles de ces lymphocytes, nous avons etudie leur profil de secretion cytokinique au niveau clonal. Comme reference, des clones t ont ete obtenus a partir de situations non malignes (ganglions hyperplasiques benins (hb), sang peripherique de donneurs sains (sp)). Nous avons etudie 347 clones t (116 derives de lmnh b, 98 de mh, 95 d'hb et 38 de sp). Si la capacite de production d'il4 est restreinte a un nombre reduit de clones (37), la quasi totalite des clones etudies secrete les autres cytokines dosees. Cependant, il existe une tres grande variabilite de capacite secretrice d'un clone a l'autre. De cette diversite emergent deux groupes de clones: une population de clones produisant de faibles niveaux de cytokines que l'on retrouve dans toutes les situations malignes ou non et une population produisant de forts niveaux d'une ou plusieurs cytokines, que l'on retrouve principalement dans les ganglions malins. Dans les ganglions atteints de mh, ces clones ont une capacite de production d'il2 decrue. De part leur profil de secretion, l'on peut penser que ces lymphocytes ont un role in vivo sur le comportement de la tumeur, et particulierement dans la formation du granulome observe dans certains ganglions malins
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Bonnefoix, Thierry. "Les lymphocytes T intra-tumoraux dans les lymphomes malins non hodgkiniens B : activation, prolifération et production de facteurs de régulation des cellules B". Grenoble 1, 1991. http://www.theses.fr/1991GRE10153.
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Les lymphocytes t sont constamment presents dans les ganglions envahis par un lymphome malin non hodgkinien b. Ce travail a permis de reunir des arguments en faveur de l'implication de ces cellules t dans le processus tumoral: diminution de la capacite des cellules t a produire de l'interleukine 2 (il2) et a proliferer en presence de pha; pourcentages eleves de cellules t dr+ (activees), et cd4+cd45ra-(memoires), ainsi que de cellules t cd25+ (p55 du recepteur de l'il2); a partir des cellules t cd25+ totales, il a ete obtenu des clones t capables de proliferer au contact des cellules b malignes autologues, mais pas au contact des cellules b normales (b-ebv) autologues; la nature des relations fonctionnelles entre les cellules t intra-tumorales et les cellules b malignes autologues reste a determiner: en utilisant des cellules b normales comme cibles des cellules t, il n'a pu etre mis en evidence aucune anomalie de production d'activites bcgf et bcdf mu et gamma
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Cheminant, Morgane. "Rôle des récepteurs NK dans les lymphoproliférations T matures. Exemple des leucémies/lymphomes T de l'adulte associés à l'HTLV-1 et des lymphoproliférations T intestinales primitives". Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018SACLS301.
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Les lymphomes T périphériques (PTCLs) sont des entités hétérogènes dont la classification a récemment été révisée. Plus de 25 entités de lymphomes T ou NK matures sont ainsi classées selon leur présentation clinico-biologique et leur origine cellulaire présumée, justifiant l’étude approfondie de leur phénotype. Des récepteurs NK (NKRs) ont été mis en évidence dans certains lymphomes cutanés. En outre, un lymphome intra-épithélial intestinal, appelé maladie coeliaque réfractaire de type II (MCRII), dérive d’un lymphocyte caractérisé par des marqueurs T et NK. Ces constatations nous ont amenés à évaluer l’expression de NKRs sur un panel représentatif de PTCLs, constitué en particulier de PTCLs primitifs intestinaux et de leucémies/lymphomes T de l’adulte associés à l’HTLV-1 (ATL). Dans l’ATL, nous montrons que KIR3DL2 est exprimé par les cellules tumorales des formes aigües. Le virus HTLV-1 et la méthylation de son promoteur jouent un rôle dans l’expression de KIR3DL2. Enfin, un anticorps monoclonal dirigé contre KIR3DL2, IPH4102, est capable de tuer spécifiquement les cellules primaires d’ATL KIR3DL2 ex vivo par un mécanisme dépendant d’effecteurs NK autologues. Dans les lymphoproliférations T intestinales primitives, nous montrons que NKp46 est un nouveau biomarqueur pour leur diagnostic et leur stratification thérapeutique. En effet, NKp46 est exprimé sur les cellules anormales de la MCRII, et sur les lymphomes T primitifs intestinaux agressifs, mais pas sur les indolents et les MC non compliquées. Enfin, les cellules primaires exprimant NKp46 sont sensibles ex vivo à la cytotoxicité induite par un anticorps monoclonal dirigé contre NKp46 et couplé à une toxine.Ces résultats nous ont permis de discuter l’origine cellulaire de ces lymphomes et le rôle de ces NKRs dans la lymphomagénèse. Dans une optique translationnelle, l’expression des NKRs peut aider au diagnostic de ces entités parfois difficiles à individualiser, et enfin constituer une cible thérapeutique intéressantePeripheral T-cell lymphoma (PTCLs) are heterogeneous entities whose classification has recently been revised. More than 25 entities are thus classified according to their clinico-biological presentation and their presumed cellular origin, justifying the in-depth study of their phenotype. NK receptors (NKRs) have been demonstrated in some cutaneous lymphomas. In addition, a less known intestinal lymphoma, called type II refractory celiac disease (RCDII), arises from an intraepithelial lymphocyte characterized by T and NK markers. These findings led us to evaluate the expression of NKRs on a representative panel of PTCLs, focusing on primary gastrointestinal (GI) T-cell lymphoproliferative diseases (T-LPD) and HTLV-1 associated adult T leukemia/lymphoma (ATL).In ATL, we show that KIR3DL2 expression is mainly associated with acute-type ATL. HTLV-1 has a preferential tropism for KIR3DL2+ lymphocytes and may play a role in KIR3DL2 expression induction, combined with the hypomethylation status of KIR3DL2 promoter. The benefit of targeting KIR3DL2 by IPH4102 should be further investigating in acute ATL patients.In GI T-LPD, we show that NKp46 is a novel biomarker useful for diagnosis and therapeutic stratification, as NKp46 is a hallmark of RCDII tumor cells, shared by EATL. Strong preclinical rationale identifies anti-NKp46-PBD as a promising therapy for RCDII, EATL and MEITL.These results allowed us to discuss the cellular origin of these lymphomas and the role of NKRs in lymphomagenesis. From a translational point of view, NKRs could represent useful biomarkers in these entities that are sometimes difficult to individualize, and finally constitute an interesting therapeutic target
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FLEISCHMANN, MARC. "Traitement des lymphomes cutanes t epidermotropes par interferon alapha : resultats a 12 mois". Nantes, 1990. http://www.theses.fr/1990NANT130M.
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Vergier, Béatrice. "Intérêts de la microdissection unicellulaire dans l'étude des lymphomes". Bordeaux 2, 2001. http://www.theses.fr/2001BOR28871.
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Les lymphomes se caractérisent par une très grande hétérogénéité cellulaire conduisant à utiliser des approches unicellulaires. Notre travail de thèse a été de mettre au point la technique de microdissection unicellulaire et d'optimiser les méthodes d'amplification de l'ADN pour analyse à l'échelon d'une cellule de plusieurs événements moléculaires. Nous avons adapté une méthode de pré-amplification génomique (PEP-PCR) permettant, à partir d'un lymphocyte, l'étude combinée du réarrangement des gènes du TCRγ (sensibilité 28 %), des IgH (sensibilité 40 % ), et des translocations t(14 ; 18) ou t(11 ; 14). Nous avons appliqué cette méthode à différentes problématiques. Tout d'abord à l'étude des lymphomes bigénotypiques : l'incidence d'un double réarrangement majoritaire des gènes IgH et TCRγ était parmi les 398 lymphomes analysés de 13 % pour les lymphomes B et de 10 % pour les lymphomes T. L'analyse combinée de 4 lymphomes représentatifs a montré dans 2 cas (1 syndrome de Sézary et 1 lymphome du manteau) qu'il s'agissait de "vrais" lymphomes bigénotypiques (la même cellule portant les 2 réarrangements) et dans 2 cas (un lymphome B diffus à grandes cellules et un lymphome T angio-immunoblastique) que chaque réarrangement était porté par 2 populations différentes. La deuxième application a permis le suivi évolutif moléculaire d'un patient porteur successivement d'un lymphome du MALT (Epstein Barr Virus, EBV négatif), d'une maladie de Hodgkin (EBV +) et d'un lymphome B diffus à grandes cellules (EBV+). Nous avons prouvé l'homogénéité clonale de la population lymphomateuse qui était morphologiquement et phénotypiquement hétérogène. Enfin la dernière application a porté sur l'étude de la t(14 ; 18) dans les lymphomes B folliculaires cutanés. Au total, l'analyse combinée de plusieurs gènes après microdissection unicellulaire permet de corréler à l'échelon d'une cellule sa morphologie, sa localisation, son phénotype, son génotype et ses anomalies moléculairesLymphomas consist of heterogenous cells making necessary the use of unicellular analysis. So, we have developed single cell microdissection and adapted PCR analysis to study at single cell level several molecular events. After a whole genome amplification step, we have designed a single cell combined TCR γ (sensibility, 28 %), IGH (sensibility, 40 %) gene analysis and t(14 ; 18) detection. We applied this method to analyse different problems. Firstly the bigenotypic lymphomas : we have observed a dual genotype in 13 % of B-cell lymphomas among the 398 lymphoma cases. This single cell combined PCR approach allowed to identify, among 4 cases studied, 2 true bigenotypic lymphomas (one Sézary Syndrome and one mantle cell lumphoma) as both IgH and TCR γ monoclonal rearrangements were detected in the same cells. Conversely, in the 2 other cases (one diffuse large B-cell lymphoma and one angio-immunoblastic T-cell lymphoma), large CD22 + single cells exhibited only the monoclonal IgH rearrangement but not the TCR γ gene that was detected in CD3+ single cells. Secondly this approach was found useful for the molecular follow-up of different lymphoproliferations arising in same patient. We studied a patient who have presented first MALT Lymphoma (EBV -) then mediastinal Hodgkin disease (EBV +) and at last large B-cell lymphoma of the colon (EBV+). Our method, proved the common clonal origin of large cells despite the fact that they were morphologically and phenotypically (CD30 + or-, CD22 + or -, EBV+ or -) different. Lastly, we studied the t(14 ; 18) in follicular B-cells lymphoma by comparing 2 techniques (real-time PCR, Taqman vs "classic" PCR). Finally, this single cell/multiple gene analysis makes it possible to attribute specific genetic abnormalities, such as translocations and/or oncogenic alterations, to lymphoid cells defined both by their location, morphology, phenotype and their antigen receptor gene rearrangement
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Dereure, Olivier. "Étude des gènes suppresseurs de tumeurs et gouvernant l'apoptose dans les lymphomes cutanés T épidermotropes". Montpellier 1, 2000. http://www.theses.fr/2000MON1T028.
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Mi, Jian-Qing. "Génération et mécanismes d'action anti-tumorale d'effecteurs lymphocytaires T CD4+ dans les lymphomes B malins". Phd thesis, Université Joseph Fourier (Grenoble), 2005. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00011308.
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Le rôle des lymphocytes T CD4+ dans la réponse immune anti-tumorale s'est révélé être de plus en plus important au cours de ces dix dernières années. Nous nous sommes attachés à l'étude de leur fonction dans les lymphomes malins non hodgkiniens de type B. Dans la première partie de ce travail de thèse, nous avons étudié un modèle à partir des cellules fraîches splénique d'un patient porteur d'un lymphome B splénique de la zone marginale. Nous avons pu déterminer un effet fonctionnel des lymphocytes T CD4+ réactifs par rapport aux cellules malignes B autologues. Ces cellules T CD4+ sont capables d'induire une différenciation des lymphocytes B tumoraux en plasmocytes, et cette induction a été dévoilée pour la première fois dans un système cellulaire autologue.
Nous avons ensuite étudié la capacité fonctionnelle des lymphocytes T CD4+ réactifs sur une lignée de lymphome B folliculaire obtenue dans notre laboratoire. Nous avons obtenu un effet cytotoxique par les cellules T CD4+ totales autologues venant des lymphocytes du sang périphérique. Cependant, cette cytotoxicité s'est montrée à la fois sur les cellules B malignes et les cellules B normales lymphoblastoïdes. Un clonage a été ensuite réalisé dans le but d'écarter les clones non spécifiques et de trouver des clones T cytotoxiques spécifiques des cellules malignes. Parmi les six clones obtenus, trois sont spécifiques et ils possèdent un TCR identique Vb17-Db1-Jb1.2. Ces clones exercent une cytotoxicité contre les cellules tumorales en reconnaissant l'antigène tumoral présenté par la molécule HLA-II DP et leur mécanisme de lyse correspond à la voie perforine/granzymes.
Ces deux résultats nous ont permis de conclure que les cellules T CD4+ peuvent induire un effet direct anti-tumoral avec des mécanismes variés. Ce travail donne de nouveaux arguments concernant le rôle pivot des lymphocytes T CD4+ dans l'immunité anti-tumorale et permet d'envisager l'identification de l'antigène tumoral.
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Piccinni, Marie-Pierre. "Activités stimulantes et inhibitrices de la granulopoièse produites par les lymphocytes T associés aux cellules malignes dans les lymphomes malins". Grenoble 1, 1988. http://www.theses.fr/1988GRE10089.
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Semac, Isabelle. "Signalisation dans les lymphocytes B et T : Influence des protéines de surface CD20 et CD4 dans les microdomaines". Aix-Marseille 2, 2003. http://www.theses.fr/2003AIX22015.
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Moimeaux, Valérie. "Place de l'interféron alfa-2 dans le traitement des lymphomes cutanés à cellules T épidermotropes". Bordeaux 2, 1993. http://www.theses.fr/1993BOR23045.
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Larrat-Renon, Brigitte. "Facteurs pronostiques des lymphomes cutanés à cellules T : place de l'atteinte ganglionnaire, étude rétrospective de 36 dossiers". Bordeaux 2, 1991. http://www.theses.fr/1991BOR2M204.
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Laurent, Camille. "Étude de l'immuno-infiltration et du rôle fonctionnel des lymphocytes T cytotoxiques dans les lymphomes folliculaires". Toulouse 3, 2012. http://thesesups.ups-tlse.fr/1907/.
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Le lymphome folliculaire (LF) est le second des lymphomes malins en fréquence. Le LF est une maladie encore considérée comme incurable. Dans ce contexte, l'immuno-intervention est une approche prometteuse dans la mesure où des données cliniques et expérimentales suggèrent que les cellules de LF sont sensibles aux effecteurs cellulaires de l'immunité. Pour les lymphocytes T cytotoxiques (CTL), de nombreuses inconnues persistent toutefois quant à leur localisation, leur capacité à former synapse avec les cellules cibles et leur capacité fonctionnelle in situ. Pour répondre à ces questions, nous avons utilisé des techniques immunohistochimiques conventionnelles mais aussi développé une méthode par microcopie confocale sur coupes épaisses couplée à une analyse multicouleur. A partir de 80 échantillons de LF, nous avons pu ainsi décrire l'existence d'une population CTL (CD8+granzyme+) se disposant dans les espaces interfolliculaires à la bordure des follicules de LF. Le degré d'activation de la population T variant d'un échantillon à l'autre, nous avons pu définir un "score granzyme", reflet de l'immuno-réactivité, élevé dans la moitié des cas. Un score élevé est corrélé à une durée sans progression significativement allongée dans la cohorte des 80 patients tous traités par l'association rituxima + chimiothérapie. Cette observation suggère que les CTL interviennent dans le contrôle de la maladie lors de la phase post-thérapeutique. La microscopie confocale montre qu'une fraction des CTL interagit directement avec les cellules de LF et que les cellules tumorales engagées par les CTL expriment la forme activitée de la caspase-3. Au total, ce travail montre pour la première fois que l'immunoinfiltration des tumeurs par les CTL peut induire in situ des phénomènes de reconnaissance et d'interaction fonctionnelle conduisant à la lyse des cellules tumorales par un mécanisme médié par les granules cytotoxiques. Ce travail identifie le score granzyme comme un nouveau marqueur biologique de l'évolution des LF traités par immunochimiothérapieFollicular lymphoma (FL) is the second most frequent non-Hodgkin lymphoma. FL is still considered as an incurable disease. In this context, immunointervention represents an attractive approach since both clinical observations and experimental evidences suggest that FL cell are sensitive to immune cellular effectors. However, as far as cytotoxic T lymphocytes (CTL) are concerned, very little is know about localization, synapse capacity and in situ cytotoxicy potential. To answer these questions, we have used not only conventional immunohistochemistry but also a new technique based on confocal microscopy applied to thick slides coupled to multicolor analysis. From 80 samples, we describe here that CTL(CD8+ granzyme+) do infiltrate the perifollicular region at the border of FL nodules. The variation of CTL profile from one sample to another, allowed us to define a "granzyme score", which reflects immunoreactivity. High score was found in half cases and correlated with longer progression-free survival in a cohort of 80 patients all treated with the combination of rituximab and chemotherapy. This observation suggests that CTL are important contributors in disease control during the post-treatment period. Confocal microscopy revealed that a fraction of CTL interacted with LF cells. Importantly, tumor cells engaged by CTL expressed activated caspase-3. Finally, this study shows for the first time that tumor infiltration by CTL may result in recognition and functional interaction leading to tumor cell death through a cystotoxic granules-dependent mechanism. Moreover, this study identifies granzyme score as a new marker of favorable outcome at the rituximab-chemotherapy era
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ORIOL, SERGE. "Lymphomes malins t peripheriques non epidermotropes : etude clinique, histologique, immunologique, cytogenetique et moleculaire : a propos de 16 observations". Saint-Etienne, 1992. http://www.theses.fr/1992STET6213.
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LETOURNEL, BOULLAND MARIE-LAURE. "Contribution a l'etude des lymphomes t et nk : importance du phenotype cytotoxique, implication de l'interleukine-10". Paris 12, 2000. http://www.theses.fr/2000PA120025.
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Les lymphomes non hodgkiniens (lnh) t representent dans les pays occidentaux environ 15% des lnh et constituent un groupe heterogene sur les plans clinique, morphologique et immunophenotypique. Depuis quelques annees, l'existence de lymphomes derives de cellules nk est soupconnee. Une entite particuliere, de presentation le plus souvent nasale et associee au virus epstein-barr (ebv), exprime des marqueurs a la fois de cellules t et nk. Dans une premiere etude, nous avons montre que ces lymphomes etaient derives de cellules nk sur la base d'un phenotype (cd5-cd56+cd3+tcr-cd2+cd7+/-), et d'un genotype (absence de rearrangement clonal des genes du tcr) particuliers. Le terme lymphome t/nk nasal ou de type nasal est desormais attribue a ces proliferations, rares en occident et de mauvais pronostic. Les cellules nk et certaines sous-populations de lymphocytes t ont une fonction cytotoxique pouvant avoir un interet physiopathologique dans la caracterisation des lnh t/nk. Nous avons analyse l'expression de proteines cytotoxiques (tia-1, perforine, granzyme b) par immunohistochimie dans une serie de lnht et nk et de lymphoproliferations t cutanees et montre que la presence de ces molecules etait associee a l'origine cellulaire nk ou t du lymphome, a sa localisation extraganglionnaire et a l'expression de l'antigene cd30. Les mecanismes impliques dans la pathogenie des lnh t et nk cytotoxiques sont mal connus. Le role d'antigenes, notamment l'ebv, a ete suggere bcrf-1, proteine de la phase lytique de l'infection par l'ebv, possede de fortes homologies avec l'interleukine-10 humaine (il-10h). Par hybridation in situ, nous avons montre une expression importante des arnm de l'il-10 au niveau de cellules d'allure tumorale dans les lymphomes nk et les lymphomes t anaplasiques. Seule l'il-10h et non l'il-10 virale a pu etre mise en evidence par rt-pcr. Le role, direct ou indirect (par ses capacites d'immunosuppression) de l'il-10 dans la proliferation tumorale est discute.
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Lemonnier, François. "Mutations d'IDH2, TET2 et DNMT3A dans les lymphomes T périphériques : de la biologie à la clinique". Thesis, Paris Est, 2016. http://www.theses.fr/2016PESC0082.
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Les mutations de TET2, IDH2 et DNMT3A, 3 gènes impliqués dans la régulation de la méthylation de l'ADN, sont fréquentes dans les lymphomes T périphériques (PTCL), mais leurs conséquences sont mal connues. Nous avons montré que les mutations d'IDH2 dans les lymphomes angioimmunoblastiques (AITL) sont restreintes aux cellules T tumorales et que l'enzyme mutée, exprimée dans des lymphocytes T, produit bien l'oncometabolite D-2 hydroxyglutarate (D-2HG). Utilisant des modèles de souris transgéniques, nous avons montré que, dans un lymphocyte T, seule la mutation IDH2R172K produit suffisamment de D-2HG pour inhiber les protéines TET et altérer la différentiation lymphoïde. Ceci peut expliquer qu'IDH2R172 soit la seule mutation d'IDH retrouvée dans les AITL. Les mutations d'IDH2 inhibant les protéines TET, ce qui conduit à une baisse de la 5 hydroxyméthylcytosine (5hmC), nous avons évalué le niveau de 5hmC dans des PTCL mutés ou non pour TET2, IDH2 et/ou DNMT3A. Par rapport aux lymphocytes T normaux, nous avons vu une perte de 5hmC dans les cellules tumorales des PTCL, qui de façon intéressante était présente dans toutes les entités étudiées, quel que soit le statut mutationnel, à l'exception des lymphomes T hépatospléniques. Dans une démarche plus transversale, nous avons montré que la fréquence élevée de mutations de TET2, IDH2 et DNMT3A dans des PTCL présentant des caractéristiques TFH permet d'apporter un argument moléculaire, qui s'ajoute aux similitudes histologiques et phénotypiques pour regrouper ces lymphomes avec les AITL. Enfin, la description de l'efficacité d'un traitement par 5 azacytidine chez une patiente atteinte de AITL mutée pour TET2, suggère que les traitements ciblant l'épigénétique pourraient être efficaces dans ces maladiesTET2, IDH2 and DNMT3A, 3 genes involved in the regulation of DNA methylation, are frequently mutated in Peripheral T Cell Lymphomas (PTCL). However, the consequences of these mutations are poorly understood. Focusing on IDH2 mutation, we demonstrated that this mutation is restricted to tumor T cells within angioimmunoblastic lymphoma (AITL) tumor tissue. We also demonstrated that, in AITL, IDH2 mutated T cells had the ability to produce D-2 hydroxyglutarate (D-2HG), a metabolite that has oncogenic effect. Using transgenic mouse models, we showed that IDH2R172K was the only IDH mutation that, when expressed in T cells, produced enough D-2HG to inhibit TET proteins and impairing lymphoid differentiation. This likely explains why IDH2R172 is the only IDH mutation found in AITL. As IDH2 mutation results in TET2 inhibition, which impairs 5hmC formation, we assessed the level of 5hmC in AITL, and described 5hmC loss, compared to normal TFH, in all AITL, regardless of the TET2, IDH2 and DNMT3A mutational status. We extended these finding to main nodal and extranodal PTCL entities, showing that 5hmC loss was a general mechanism present in all PTCL, with the exception of hepatosplenic T cell lymphoma. In a translational approach, we saw that the high frequency of TET2, DNMT3A and RHOA mutations in TFH like PTCL suggest a common molecular basis shared with AITL that could argue, in addition to phenotypic and histological similarities, to group these 2 entities into a single category. Finally, we described the first complete remission of a patient with a TET2 mutated AITL with 5 azacytidine, suggesting that hypomethylating agents could be active in PTCL
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Halabi, Mohamad Adnan. "Polymorphisme du gène LMP1 de l’EBV chez des patients français atteints de lymphome NK/T : évolution sous traitement à base de L-asparaginase". Limoges, 2013. https://aurore.unilim.fr/theses/nxfile/default/3ddf2db6-14a0-4c09-89b3-ddb2c4ae29ac/blobholder:0/2013LIMO330B.pdf.
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Les lymphomes extra-ganglionnaires NKT sont des pathologies rares dont l’évolution est très rapidement fatale. Ces lymphomes sont décrits pour être associés au virus d’Epstein et Barr (EBV) dans 100% des cas. Récemment un traitement associant la L-asparaginase à une chimiothérapie conventionnelle a permis d’augmenter de manière significative la survie des patients. Le travail que nous avons réalisé consiste à caractériser l’EBV au niveau sanguin chez 13 patients atteints de lymphome NK/T pour voir si une souche virale particulière était associée à cette pathologie et/ou à la sensibilité au traitement. Les souches ont été caractérisées par séquençage de 6 clones du gène LMP1. La capacité de ces souches à activer NFκB a été testée par gel retard. Les résultats montrent la présence d’une souche de type A dans la plupart des cas. Comparativement à B95. 8, trois séquences différentes du gène LMP1 ont été trouvées : sans délétion, avec une délétion de 15 pb ou de 30 pb. La délétion du gène semblait être associée à une espérance de vie faible et à une non-efficacité ou une faible efficacité du traitement. Par la suite, 9 biopsies de patients ont été testées par une nouvelle technique de séquençage, toujours concernant le gène LMP1 : 6 biopsies portaient une souche délétée de 30 pbNatural killer/T-cell lymphomas are rare and aggressive diseases whose development is rapidly fatal. These lymphomas are associated with Epstein-Barr virus (EBV) in 100% of cases. Recently, a treatment combining L-asparaginase with conventional chemotherapy has increased significantly the survival of patients. Our work consists on characterizing EBV (particularly LMP1 modifications) in the blood of NK lymphoma’s patients to see if a particular strain is associated with this disease and/or with the sensitivity to treatment. Our Work has focused on 13 patients before starting their treatment and 9 patients before and during their treatment. The strains were characterized in the blood and biopsies of patients by sequencing the LMP1 gene through techniques of Sanger sequencing and NGS. In addition, the ability of these strains to activate NFκB was tested. The results show the presence of a strain of type A in most cases. Compared to B95. 8 strain, three different sequences of LMP1 gene were found: without deletion, with a deletion of 15 bp or 30 bp. Deletion of the gene appeared to be associated with a poor chance of life expectancy and non-effectiveness or ineffectiveness of treatment. In addition, the results of NGS performed on biopsies showed the presence of different strains carrying the 30 bp deletion
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Rouget-Quermalet, Vincent. "Lymphomes NK/T de type nasal : physiopathologie et rôle de la protocadherine 15 et de ses isoformes". Paris 12, 2007. https://athena.u-pec.fr/primo-explore/search?query=any,exact,990005215580204611&vid=upec.
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Les lymphocytes NK (Tueurs Naturels) sont des cellules clés dans la réponse immunitaire innée grâce à leurs fonctions cytotoxiques et régulatrices. Ces lymphocytes peuvent être à l'origine d'hémopathies souvent très agressives et à mauvais pronostic vital, notamment en cas d'infection par le virus d'Epstein-Barr. Les mécanismes de leur physiopathologie sont encore mal connus, d'où des thérapeutiques souvent peu efficaces à long terme. C'est dans ce contexte que nous avons entrepris nos recherches pour améliorer les connaissances sur la physiologie des lymphocytes NK et de leurs équivalents néoplasiques. Notre premier objectif a été d'identifier de nouveaux marqueurs de ces cellules. La production de l'anticorps AY19 dirigé contre la lignée leucémique NK humaine YT nous a permis de mettre en évidence par approche protéomique, une nouvelle isoforme de la protocadhérine 15 (PCDH15) jusqu'ici décrite comme non hématopoïétique. Nous avons démontré après clonage de son cDNA, que cette nouvelle isoforme, la PCDH15C, est une protéine sécrétée. De plus lors de l'étude de lignées cellulaires, nous avons constaté que les transcrits de cette isoforme soluble et de la forme longue transmembranaire, la PCDH15A, sont restreints aux lymphomes NK/T extraganglionnaires de type nasal, aux leucémies NK ainsi qu'aux infections chroniques actives à l'EBV (CAEBV). Les premières investigations sur les prélèvements de lymphomes NK/T extraganglionnaires ont permis de mettre en évidence le transcrit de la PCDH15A et doivent être étendues aux pathologies dont les lignées dérivées sont positives. L'étude de prélèvements de sujets sains a également révélé pour la première fois, une expression du transcrit de la forme longue de la PCDH15 dans les organes lymphoïdes secondaires alors que les cellules du sang sont négatives. Ceci nous indique que la PCDH15A doit également avoir un rôle dans la régulation du système immunitaire en situation physiologique normale. La mise au point d'anticorps dirigés contre les deux isoformes, nous a permis de confirmer leur présence dans certaines lignées dérivées de lymphoproliférations NK et T. L'existence de motifs riches en proline dans la région cytosolique de la PCDH15A, le caractère sécrété de la PCDH15C et le rôle maintenant bien établi des protocadhérines et plus généralement des cadhérines dans la physiopathologie tumorale suggère un rôle essentiel de la PCDH15 dans ces désordres lymphoprolifératifs. Au vue de nos connaissances sur la PCDH15A, nous pensons que cette protéine pourrait induire des signaux par action en trans sur les cellules adjacentes PCDH15A positives voir être un marqueur de résidence. La PCDH15C pourrait quant à elle, être un facteur d'échappement au système immunitaire à l'image du rôle des cadhérines classiques qui agissent via la molécule KLRG1 exprimée sur les lymphocytes NK. Pour mieux comprendre la physiopathologie de ces désordres lymphoprolifératifs, nous avons entrepris de déterminer le profil des récepteurs lymphoïdes exprimés sur des lignées cellulaires dérivées de patients atteints de lymphomes NK/T extraganglionnaire de type nasal, ainsi que de CAEBV, qui évoluent fréquemment en lymphomes. Ces investigations nous ont permis de révéler un déficit d'expression des récepteurs KIR sur la lignée lymphoïdes NK de lymphome NK/T. Ce phénotype serait un des facteurs à l'origine de ces hémopathies puisqu'il autorise la prolifération des cellules en cas de signal activateur. La lignée NK issue de CAEBV présente quant à elle un phénotype KIR- NKG2A-. Nous avons également démontré une absence de cytotoxicité de ces lignées NK contre les cellules K562 malgré un phénotype NKp30+, ce qui confirme les données récentes de la littérature quant à l'incapacité des lymphocytes NK KIR- NKG2A- à lyser des cellules cibles. Ceci suggère de nouvelles voies de physiopathologie de ces désordres lymphoprolifératifs, indépendantes des processus de cytotoxicité granzyme/perforine dépendantsNatural Killer (NK) cells are key cells of the innate immune response thanks to their cytotoxic and regulatory functions. These lymphocytes can give rise to hemopathies which are often aggressive and with a bad vital prognosis, notably after Epstein-Barr virus infection. Their physiopathological mechanisms are still poorly known and treatments are often not efficient. It's in this context that we started our investigations to improve knowledge about NK cells and their neoplasic counterparts. Our first purpose was to identify new marker of these cells. AY19 antibody, which recognises YT NK cell line derived from human leukemia, allowed us to discover by a proteomic approach, a new protocadherin (PCDH) 15's isoforme. Until now, PCDH15 was described as a protein whose expression pattern was non-hematopoietic. We demonstrated after cDNA cloning, that this new isoforme, the PCDH15C, was secreted. Furthermore, we discovered that transcripts of PCDH15C and of the transmembrane form PCDH15A, were expressed in cell lines derived from nasal NK/T cell lymphomas, leukemic NK and chronic active EBV infections. First investigations on NK/T lymphoma biopsies, allowed us to show the presence of the PCDH15A transcript and must be extended to other pathologies whose derived cell lines were positive. Normal secondary lymphoid tissue's study also revealed for the first time, the presence of the PCDH15's long form transcript whereas peripheral blood cells are negative. This protein may therefore have a function in normal physiologic conditions. Production of antibody against these two PCDH15 form, allowed us to confirm their expression in some cell lines derived from NK and T cell lymphoproliferative disorders which were positive in RT-PCR. The PCDH15A's prolin-rich domains, the soluble property of PCDH15C and the now well established role of protocadherins and cadherins in tumoral physiopathology, suggest an essential role for PCDH15 in lymphoproliferatives disorders. We believe that PCDH15A could induce a positive signal delivered in trans to nearby cells expressing PCDH15A, or be a resident marker. The PCDH15C could be an escaping factor in immune response, such as classical cadherins which inhibit NK cells through KLRG1. To better understand the physiopathology of these lymphoproliferative disorders, we determined the receptor pattern in derived cell lines. Our investigations showed a lack of KIR receptor expression in the nasal NK/T lymphoma cell lines, which would be a factor allowing beginning of these hemopathies, since it allows proliferation in case of activating signal. The CAEBV derived cell line display a KIR- NKG2A- phenotype. We also demonstrated a lack of cytotoxicity of these NK cell lines against K562, which confirms the inability of KIRNKG2A- NK cells to lyse these target cells. These results suggest new physiopathological pathways in these lymphoproliferative disorders, which are independent of granzyme/perforine cytotxicity
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RAMEZ, MOHAMED. "Caracterisation fonctionnelle du recepteur de la neurotensine 1 exprime a la surface des lymphomes t cutanes humains". Paris 12, 2000. http://www.theses.fr/2000PA120063.
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Les lymphomes t cutanes sont des lymphocytes malignes cd4+. Le mycosis fungoides est represente par des lymphomes t cutanes epidermotropes dans la forme aggressive est caracterisee par des cellules malignes qui devienne non epidermotropiques. Le role des neuropeptides dans la croissance et la capacite migratoire des cellules de lymphomes t cutanes demeure inconnue. Dans ce travail, nous avons demontre que les cellules de lymphomes t cutanes (ctcl), ainsi que les sous populations lymphocytaires, sont capables de lier la neurotensine (nt). Dans l'objectif d'etudier le role de la nt sur la proliferation et la migration des cellules malignes, nous avons fait appel a des clones ctcl dependants de l'il-2. Dans un premier temps, nous avons demontrer que les cellules malignes expriment le recepteur 1 de la nt (nt 1r) mais pas le nt 2r au niveau de leur membrane cellulaire. Les resultats de l'etude fonctionnelle indiquent que la nt ne stimule pas la croissance des lignees cellulaires. Par ailleurs, nous avons demontre que la nt stimule la migration spontanee et chimio induite des cellules malignes. Cette etude suggere que la nt present dans la peau joue un role dans la progression de la maladie en limitant la reponse de la croissance des cellules tumorales aux cytokines et en stimulant leur capacite migratoire.
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Chaperot, Laurence. "Étude de l'immunogénicité des cellules B malignes de lymphomes : application à la génération de lymphocytes T cytotoxiques antitumoraux". Université Joseph Fourier (Grenoble), 1996. http://www.theses.fr/1996GRE19010.
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Callanan, Mary. "Caractérisation moléculaire d'une t(1;22)(q21;q11) impliquée dans la progression tumorale dans les lymphomes malins non Hodgkiniens". Université Joseph Fourier (Grenoble ; 1971-2015), 1997. http://www.theses.fr/1997GRE10177.
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Les rearrangements du bras long du chromosome 1 sont parmi les plus frequemment observes dans les tumeurs humaines. La plupart de ces rearrangements impliquent la bande chromosomique 1q21. Ce sont soit des translocations desequilibrees soit moins frequemment des translocations equilibrees avec de nombreux chromosomes partenaires. Ces anomalies surviennent plutot au cours de l'evolution d'une tumeur et seraient donc impliquees dans la progression tumorale. Cependant elles ont aussi ete observees dans des etats preneoplasiques precedant de plusieurs mois, voire annees, l'eclosion de la tumeur maligne. Malgre leur frequence elevee et leur role potentiel dans les processus de tumorogenese, on ne connait ni les genes cibles de ces rearrangements en 1q21, ni les sites de cassure preferentiels. A ce titre, l'objectif de ce travail etait de cloner et caracteriser les points de cassure d'une translocation t(1;22) observee dans une lignee tumorale (b593) etablie a partir d'un lymphome de haut grade de malignite. Cette translocation implique sur le chromosome 1 la bande 1q21, point chaud de cassures dans les lymphomes, et sur le chromosome 22 la bande 22q11, locus des genes d'immunoglobulines lambda. Le fragment de jonction de cette translocation a ete clone, cartographie en detail et differents clones appartenant a la bande 1q21 isoles. La recherche systematique de sequences transcrites dans une region de 16,5kb entourant la jonction n'a revele la presence d'aucune unite transcriptionnelle fonctionnelle. Cependant un pseudogene original de la proteine ribosomique l31 a ete identifie a 6kb de la jonction et la lignee b593 montre un taux eleve d'arnm l31. Ce pseudogene presente les caracteres habituels des retroposons, il est flanque par des repetitions directes, ne comporte pas d'introns et porte une queue poly a. Il est cependant particulier du fait de la presence en 5' d'une sequence polypyrimidique terminale (5' terminal oligopyrimidine tract - 5' top), site d'initiation transcriptionnelle caracteristique des genes codant pour des proteines ribosomiques. Cette sequence est precedee d'une boite type tata, alors que les promoteurs de genes codant pour les proteines ribosomiques en sont depourvus. La signification de ces resultats dans le contexte d'une expression elevee de l31 est discutee. Afin de preciser la localisation du point de la cassure 1q21 observee dans la lignee b593, nous l'avons positionne par fish sur la carte physique/genetique integree du consortium du ceph, a l'aide de yacs de cette region. Cette approche a permis de localiser le point de cassure dans un grand intervalle de 8cm borne par les yacs 910c8 en position proximale et 907a11 en position distale, une region jusqu'alors non impliquee dans des cancers. Des yacs specifiques de la jonction ont ensuite ete isoles par criblage de la banque de yacs du ceph avec des amorces specifiques du point de cassure, permettant l'identification du yac 851a10 chevauchant le point de cassure 1q21 de la lignee b593. Le point de cassure d'une autre t(1;22) observee chez un deuxieme malade a egalement ete localise dans ce yac. Ce resultat suggere l'existence d'au moins un site oncogenique dans la region de 1q21 homologue au yac 851a10.
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Incan, Michel d'. "L'infection par le virus htlv-1 est-elle une etiologie des lymphomes cutanes a cellules t en france ? revue generale sur le virus htlv-1 en pathologie humaine, et etude personnelle de 42 cas de lymphomes cutanes au moyen de la technique d'amplification genique invi-vitro". Clermont-Ferrand 1, 1990. http://www.theses.fr/1990CLF13816.
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Caillet, Nina. "Rôle de la méthylation de l'ADN et des microARN dans les lymphomes T anaplasiques à grandes cellules ALK positifs". Thesis, Toulouse 3, 2019. http://www.theses.fr/2019TOU30139.
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Le lymphome anaplasique à grandes cellules (LAGC) est le lymphome T pédiatrique le plus fréquent. Majoritairement de phénotype CD4, il exprime,dans environ 80% des cas, la tyrosine kinase oncogénique NPM-ALK. A partir d'un séquençage à haut débit de cellules humaines de LAGC NPM-ALK(+) traitées par la décitabine, ou transfectées avec un siARN anti-ALK, j'ai montré que NPM-ALK, STAT3 et l'ADN méthyltransferase(DNMT1), induisent l'hyperméthylation du gène MIR125. In vitro, l'inhibition de l'ADN topoisomérase II par la doxorubicine empêche la fixation de la DNMT1 sur le promoteur du gène MIR125B et induit son expression. En utilisant une approche par purification de microARN-biotinylé l'ARNm BAK1 a été identifié comme cible de miR125b. Chez les patients,miR125b et la protéine pro-apoptotique BAK1 sont associés à une rechute après chimiothérapie. Parallèlement, j'ai généré des modèles cellulaires de LAGC NPM-ALK(+) à partir de lymphocytes T CD4 humains (CD4/NPM-ALK(+)). Une analyse intégrant des données de méthylome, et de transcriptome,a montré que les CD4/NPM-ALK(+) et les patients LAGC NPM-ALK(+)présentent des profils semblables, proches des précurseurs thymiques et éloignés de celuides lymphocytes CD4 normaux. L'analyse préliminaire du miRNome suggère également que les CD4/NPM-ALK(+)) sont différents des lymphocytes CD4 normaux. De plus, mes données mettent en avant une diminution d'expression, par méthylation de l'ADN, de facteurs de transcription essentiels à la différenciation des précurseurs thymiques. Une augmentation de facteurs de transcription de pluripotence est également observée. Defaçoncohérente, j'aiobservé une corrélation entre l'hypométhylation du promoteur du gène EPAS1 et la surexpression de la protéine HIF2a, connue pour affecter la différenciation et la survie des précurseurs hématopoïétiques. Le potentiel thérapeutique des antagonistes de HIF2a en tant que traitement potentiel des LAGCest proposé.En conclusion,nous suggérons queNPM-ALK via la méthylation de l'ADN i) peut réprimer l'expression de microARN impliqué dans la résistance à la chimiothérapie etii) que dans les lymphocytes T périphériques matures il pourrait restaurer des caractéristiques analogues à un progéniteur thymiqueAnaplastic Large Cell Lymphoma (ALCL) is the most common pediatric T lymphoma. Mostly CD4(+), in about 80% of cases ALCL expresses the oncogenic tyrosine kinase NPM-ALK. Using a high-throughput sequencing of human NPM-ALK(+) ALCL treated with decitabine, or transfected with siRNA against ALK, I have shown that NPM-ALK, STAT3, and methyltransferase DNA 1 (DNMT1), induce hypermethylation of the MIR125 genes. In vitro, inhibition of topoisomerase II activity by doxorubicin inhibits the fixation of DNMT1 at the MIR125B gene promoter. Using microRNA-biotinyled purification we identified BAK1 mRNA as target of miR125b. In primary ALCL, miR125b and the pro-apoptotic protein BAK1 were correlated with relapse risk after chemotherapy. Moreover, I developed cellular NPM-ALK(+) ALCLmodels by transduced human CD4 lymphocytes (CD4/NPM-ALK(+)). Integrative analysis of methylome and transcriptome showed that CD4/NPM-ALK(+) and primary NPM-ALK(+) ALCLhave similar profile, close to thymic precursors but different to normal CD4 lymphocytes. Preliminary miRNome analysis also suggests that CD4/NPM-ALK (+) are different from normal CD4 cells. In addition, we observed a expression decrease by DNA methylation of transcription factors essential to the differentiation of T precursors. An increase of expression of pluripotency transcription factors is also observed. Coherent way, we noted a correlation between the hypomethylation of the EPAS1 gene promoter and the overexpression of the HIF2a protein which affects the differentiation and survival of hematopoietic precursors. We have highlighted the therapeutic potential of HIF2a antagonists as potential treatments. Altogether, our findings suggest that NPM-ALK through DNA methylation i) represses expression of microRNA implicated in chemotherapy resistanceand ii) could restore progenitor-like features in mature peripheral T-cells in keeping with a thymic progenitor-like pattern