Literatura académica sobre el tema "Ligands (biochimie) – Teneur en cuivre"

Le cuivre est un métal endogène et redox actif présent dans plusieurs protéines et enzymes essentielles à la vie et joue un rôle important dans différents processus biologiques. Cependant, son activité redox rend également le Cu potentiellement toxique car il peut favoriser la formation d'espèces réactives de l'oxygène (ROS). Ce comportement à double tranchant intéresse les chercheurs depuis longtemps et son exploitation est cruciale pour développer des complexes de Cu aux propriétés thérapeutiques. Dans ce travail de thèse, différents ligands pour la coordination du Cu ont été conçus et explorés dans deux contextes différents : le cancer et la maladie d'Alzheimer (MA). La première partie de cette thèse est consacrée à approfondir les connaissances relatives aux effets cytotoxiques produits par les complexes de Cu (C1, C2). Des études in vitro réalisées sur des lignées cellulaires normales (IMR-90, HUVEC) et cancéreuses (A2780, MCF-7) ont indiqué que C1 et C2 internalisaient les cellules et favorisaient la formation de ROS. La deuxième partie de la thèse évalue les capacités de chélation du Cu de L1 et L2 en tant qu'agents thérapeutiques potentiels pour la MA. Les données ont montré que L1 peut arrêter efficacement la production de ROS catalysée par Cu(I)/Cu(II) en présence et en l'absence de peptide Aβ16 et de zinc. Les données suggèrent que le rapport L1 : Cu joue un rôle important dans l'efficacité de L1 pour arrêter la production de ROS. L1 a été modifié avec succès sans altérer ses propriétés de chélation du Cu pour fournir une perméabilité à la barrière hémato-encéphalique
Copper is a versatile redox active endogenous metal that is present in many proteins and enzymes critical for life and plays important roles in different biological processes. However, its redox activity also renders Cu potentially toxic because it can promote the formation of reactive oxygen species (ROS). This double-edged sword behavior has interested researchers for long time and its harnessing is crucial to develop Cu complexes with unique biological, catalytic, diagnostic and therapeutic properties. In this Ph.D. thesis different ligands for Cu coordination have been designed and explored in two different contexts: cancer and Alzheimer disease (AD). The first part of this thesis is devoted to providing more insights into the cytotoxic effects produced by the Cu(II) complexes (C1, C2) of two ligands (L1, L2). Although the complexes showed weak interactions with DNA, in vitro studies performed in normal (IMR-90, HUVEC) and cancer cell lines (A2780, MCF-7) indicated that C1 and C2 internalize the cells and promote the production of ROS. While cytotoxic effects were not detected in MCF-7 cells, they were higher in A2780 than in normal cells. L1 and L2 were further modified to improve cytotoxicity. The second part of the thesis evaluates the Cu chelating abilities of L1 and L2 as potential therapeutic agents for AD. Data showed that L1 can arrest efficiently the generation of ROS catalyzed by Cu in presence and absence of Aβ peptide and zinc. Evidence suggests that the ratio L1:Cu plays an important role in the effectiveness of L1 to stop ROS production. L1 was successfully modified without altering its Cu chelating properties to provide blood-brain-barrier permeability

Les travaux décrits dans cette thèse rapportent tout d’abord la conception de nouveaux ligands phénantroline et de leurs complexes homoleptiques de cuivre (I) associés. Le but est d’engager ces complexes comme photosensibilisateur dans des processus d’extinction réductrice de l’état excité (RQ). L’élaboration des ligands phénantroline suit une stratégie de di-symétrisation qui a pour but, dans un premier temps, de contraindre la structure au tétraèdre avec la substitution de la position 2 de la phénantroline par un groupement alkyle et, dans un second temps, de stabiliser la structure à l’aide d’interactions π par l’ajout de groupements aromatiques sur la position 9 de la phénantroline. Les chapitres 2 et 3, présentent deux générations de complexes innovants construits sur ce principe. Ces deux générations, développent des interactions π de nature et d’intensité variable et des pouvoirs photo-oxydants améliorés plus propices à la réalisation du processus de RQ. Le chapitre 4 traite de nouveaux donneurs sacrificiels d’électrons de type benzimidazoline dont le potentiel d’oxydation est si bas qu’il nous a permis de les engager avec les nouveaux complexes formés dans des processus de RQ. Leur synthèse a pu mettre à jour la possibilité d’une réduction in situ de deux groupements nitro sur la 1,2-diméthoxy-4,5-dinitrobenzène dans des conditions douces, bon marché et non dangereuses
This thesis describes the design and the conception of new phenanthroline ligands and their associated homoleptic copper (I) complexes. The aim is to involve these complexes as photosensitizers in reductive quenching of the excited state (RQ). The elaboration of phenanthroline ligands is based on a di-symmetrisation strategy which consists, on one side, to introduce in position 2 of the phenanthroline an alkyl group to force a tetrahedral geometry and, on the other side, in position 9 to introduce an aromatic group to develop stabilizing π-stacking interactions. Chapters 2 and 3 present two new generations of innovative complexes build on this principle. This two generations, develop variable π interactions in nature and intensity and suitable photo-oxidant powers for the realization of a RQ process. Chapter 4 deals with new sacrificial electron donors as benzimidazolines whose oxidation potential is so low that they could be involved, with the new complexes synthesized in this thesis, in RQ processes. Their synthesis unravelled the possibility of an in situ, low cost and safe reduction reaction of two nitro groups on the 1,2-dimethoxy-4,5-dinitrobenzene

Ce travail a porté sur l'étude de la chimie de coordination de ligands silanes et disilanes avec les métaux du groupe 11. Pour mener cette étude, nous nous sommes appuyés sur une stratégie consistant à utiliser des ligands polyfonctionnels, incorporant des fragments (di)silane et des groupements chélatants de type phosphines pour mettre en évidence de nouvelles interactions métal/ligands. Nous avons utilisé une approche conjointe expérience/ théorie pour adresser ces questions fondamentales. Dans le premier chapitre, nous avons mis en évidence que les ligands silane et stannane pouvaient se comporter comme des ligands sigma-accepteurs par le biais d'une interaction Au->Si et Au->Sn. Lors de l'étude de l'influence des substituents sur le silicium, nous avons démontré qu'une interaction considérable Au->Si n'est observée que seulement si un atome de fluor est en position trans de l'or. En effet, ceci permet d'optimiser le recouvrement entre l'orbitale acceptrice basse du silicium (sigma*SiF) et l'orbitale donneuse (d) de l'or. Dans le second chapitre, nous avons mis en évidence différents modes de coordination de liaison sigma-SiSi avec le cuivre, l'argent et l'or. Avec le cuivre, nous avons isolé et caractérisé le premier complexe sigma avec un métal du groupe 11 caractérisé cristallographiquement. Nous avons aussi démontré à travers le complexe analogue d'argent, ne présentant pas de coordination de la liaison sigma-SiSi, que l'interaction sigma(SiSi)->Cu n'est pas imposée par la structure du ligand. Finalement, avec l'or nous avons mis en évidence un processus original d'addition oxydante de la liaison sigma-SiSi qui a conduit à la formation de complexe d'or(III) bissilyle. Dans le troisième chapitre, le comportement inusuel de l'or vis-à-vis de la liaison Si-Si a été étudié plus en détail. Nous avons ainsi démontré que le processus d'addition oxydante été généralisable à la version intermoléculaire. Nous avons également mis en évidence trois types de réactivité originale avec les complexes d'or : (i) l'insertion d'oxygène dans la liaison Si-Si grâce à une séquence redox Au(I)/Au(III), (ii) une réaction formelle de métathèse sigma-SiSi et (iii) une étape d'insertion migratoire d'un alcyne avec un complexe d'or(I) silyle
The aim of this PhD work was to study the coordination chemistry of silane and disilane ligand with coinage metals. In this perspective, we developed polyfunctional ligand incorporating (di)silane fragments and phosphine chelating groups in order to evidence new metal/ligand interactions. We used a joint experimental/theoretical approach to address these fundamental questions. In the first chapter, we evidenced that silane and stannane ligand could act as sigma-acceptor ligands by an Au->Si and Au->Sn interaction. During the study of the influence of silicon substituents we showed that a significant Au->Si interaction is only observed when the fluorine atom is positioned trans to the donor gold center. Indeed, it allows to optimize the overlap between the low-lying, accepting orbital centered at silicon (sigma*SiF) and the occupied, donating d orbital at gold. In the second chapter, we evidenced different coordination modes between sigma-SiSi bonds and copper, silver and gold. With copper we isolated and characterized the first sigma-complex of coinage metal structurally characterized. We also showed throughout the analogous silver complex, in which the sigma-SiSi bond remains pendant, that the sigma(SiSi)->Cu interaction is not imposed by the ligand structure. Finally, with gold an original process that is the sigma-SiSi oxidative addition to afford a gold (III) bissilyl complex was evidenced. In the third chapter, we further investigated the unusual behavior of gold toward sigma-SiSi bond. Thought, we showed that the oxidative addition is a general process, and was observed even in an intermolecular version. We also evidenced three types of original reactivities with gold complexes: (i) oxygen insertion into the Si-Si bond involving a Au(I)/Au(III) sequence, (ii) formal metathesis of sigma-SiSi bond and (iii) migratory insertion reaction of an alkyne with a gold(I) silyl complex

Le cuivre est un métal essentiel, présent dans de nombreuses protéines de notre corps et joue un rôle crucial dans les processus biochimiques. Plus précisément, deux aspects ont fait du Cu un métal d’intérêt pour le traitement du cancer : le fait qu’il s’agisse d’un métal endogène, et qui devrait par conséquent avoir moins d’effets secondaires; et le couple redox Cu(II)/Cu(I) – rapporté comme pouvant générer des espèces réactives de l'oxygène (EROs). La première partie de la thèse est basée sur la synthèse, la caractérisation et l’étude de l’activité biologique d’un complexe dinucléaire de Cu(II) contenant un ligand de type salphène N,O-donneur (L1), conçu pour promouvoir une conversion rapide Cu(II)/Cu(I). Les tests cellulaires montrent une forte production d’EROs dans les lignées de cellules HeLa et plus de toxicité au sein des cellules cancéreuses que dans les saines. À partir de ce point de départ, L1 a été fonctionnalisé avec des groupes halogénés afin de moduler le potentiel rédox du couple Cu(II)/Cu(I). Cependant, tous les complexes correspondants présentent certains problèmes de solubilité. En ce sens, la deuxième partie de la thèse porte sur la dérivatisation du ligand L1 avec des groupes sulfonate, arginine et peptides avec capacité de pénetration intra cellulaire, afin d’améliorer sa biodisponibilité et penetrabilité en maintenant le même environnement de coordination autour du cuivre. La dernière partie de ce travail ouvre la porte à l’utilisation d’une plateforme dendritique multimodale pour être utilisé comme futur système d’administration de médicaments, en preuve de concept de ce système pour son utilisation dans de futures thérapies dirigées
Copper is an essential biometal, present in several proteins of our body and plays a crucial role in many biochemical processes. Two features make Cu attractive to be used in chemotherapy: its nature as an endogenous metal –which may imply fewer side effects than other exogenous metals- and its Cu(II)/Cu(I) redox pair –which can promote reactive oxygen species (ROS) generation. On the first part of this thesis work, we report the synthesis, characterization and biological evaluation of a dimeric Cu(II) complex bearing a N,O-donor salphen-like ligand (L1) specifically designed to promote a fast Cu(II)/Cu(I) redox interconversion. In vitro assays outline the high potentiality of the complex to undergo ROS generation inside HeLa cells, and that it shows higher cytotoxicity in cancer than in normal cell lines. From this promising starting point, L1 was functionalized with halogen groups to modulate the redox potential of the Cu(II)/Cu(I) redox pair. However, one of the main drawbacks faced with these complexes was their poor solubility. Therefore, the second part of the thesis was devoted to the functionalization of L1 with several groups/entities (sulfonate, arginine and/or Cell-Penetrating Peptides), in order to increase the solubility, bioavailability and the delivery of the complex inside the cell while maintaining the same Cu(II) coordination environment. Finally, the last part of our work opens the gate to the use of a multimodal dendritic platform as a promising drug carrier, in a proof-of-concept of the versatility of this system for future tailor-made anticancer targeted therapies

Depuis les années quatre-vingt, la construction d’édifices supramoléculaires à base de complexes de coordination suscite un intérêt considérable dans la recherche de nouveaux nanomatériaux fonctionnels. L’utilisation de complexes métalliques permet non seulement l’obtention d’une multitude de supramolécules de géométrie et de dimensionnalité très variées, mais également l’introduction de processus remarquables au sein des entités nanométriques, comme par exemple le transfert d’énergie lumineuse, le transport d’électrons et la séparation photo-induite de charges. La recherche menée au cours de cette thèse s’est plus particulièrement focalisée sur l’étude de deux types d’édifices supramoléculaires polymétalliques de dimensions différentes, l’un tridimensionnel, construit au départ d’ions ruthénium (II), l’autre unidimensionnel, obtenu à partir d’ions cuivre (II) ou cuivre (I).

Plus précisément, la première partie de ce travail a été consacrée à la synthèse d’un complexe hexanucléaire symétrique de Ru(II), à base de ligands pontants PHEHAT et TPAC, afin de développer de nouvelles antennes collectrices d’énergie lumineuse. Dans ce cadre, nos travaux se sont principalement concentrés sur la synthèse ainsi que sur l’étude électrochimique et photophysique de deux nouveaux composés précurseurs trinucléaires, le cis-{[(phen)2Ru(PHEHAT)]2Ru(CH3CN)2}6+ et le {[(phen)2Ru(PHEHAT)]2Ru(TPAC)}6+, pouvant également servir de bloc de construction pour l’élaboration d’entités de tailles encore plus importantes. Une analyse par spectrométrie de masse du produit obtenu par chélation de l’entité bis-CH3CN sur le composé trinucléaire à base de TPAC ne nous a pas permis de prouver la présence de l’entité hexanucléaire. La nature du composé identifié semble toutefois confirmer la formation de l’espèce souhaitée à un moment ou un autre.

La seconde partie de notre travail a consisté à tester le TPAC ainsi que deux ligands dérivés du dipyrrométhène (m-DipyH et m-dpDipyH) comme agents pontants pour la construction de nouveaux complexes polynucléaires cuivrés unidimensionnels. D’une part, nous nous sommes penchés sur la synthèse des sous-unités monométalliques [Cu(II)(Dipy)2]0, [Cu(II)(dpDipy)2]0 et [Cu(I)(dpDipy)2]-. L’ensemble des études réalisées sur les deux composés mononucléaires de Cu(II) a permis la mise en évidence de propriétés extrêmement différentes de celles des complexes de Cu(II) polypyridiniques, tant du point de vue structural, qu’électrochimique et photophysique. Par ailleurs, les analyses consacrées à la caractérisation du [Cu(I)(dpDipy)2]- ont révélé de manière surprenante un comportement instable pour cette entité, à l’inverse des complexes de Cu(I) à base de phénanthrolines « encombrées ». Le recours à des calculs théoriques nous a permis de proposer une hypothèse pouvant expliquer cette différence de comportement. D’autre part, bien que des incertitudes subsistent toujours quant à la possibilité de former des entités polynucléaires à base de Cu(II) et de TPAC, les résultats obtenus par spectrométrie de masse ont clairement prouvé l’obtention d’espèces de Cu(II) de très haute nucléarité au départ du m-DipyH. Les ligands pontants dérivés du dipyrrométhène se révèlent donc être de très bons candidats pour l’élaboration d’entités unidimensionnelles de Cu(II). Celles-ci pourraient susciter un grand intérêt dans le cadre d’une application impliquant l’utilisation de la lumière, en raison des propriétés d’absorption et de luminescence intéressantes détectées pour les sous-unités monométalliques de Cu(II).

Doctorat en Sciences
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L'objectif de ce travail de thèse était d'évaluer l'implication de différents ligands cellulaires dans la séquestration du cadmium, du cuivre et du zinc chez des Mollusques bivalves. Dans le cadre d'une exposition chronique de spécimens de Pyganodon grandis récoltés dans neuf lacs de la région de Rouyn-Noranda (Québec), la concentration en Cd accumulé dépend à la fois de la concentration en métal dissous, de la nature et de l'abondance des ligands de l'organe considéré (branchies versus glande digestive). Dans la glande digestive, le Cd est largement séquestré par la métallothionéine (MT) alors que dans les branchies les granules représentent le principal site de stockage des trois métaux étudiés. Une expérience de transplantation, impliquant un changement de régime d'exposition, a permis de montrer la précocité de la fixation du Cd au niveau des granules qui apparaît concomitante à l'induction de MT. Une approche de biologie moléculaire réalisée sur Dreissena polymorpha au laboratoire visait à étudier la précocité de la réponse d'une isoforme MT
The main goal of this research was to evaluate the involvement of different cellular ligands in cadmium, copper and zinc sequestration in bivalves. Indigenous specimens of the bivalve Pyganodon grandis were collected from nine lakes along a metal contamination gradient in the Rouyn-Noranda area (Quebec). In these chronically exposed animals, the accumulated Cd concentrations depend on the environmental dissolved Cd concentrations, and on the nature and the abundance of the biological ligands, which differed among organs (gills versus digestive gland). In the digestive gland, Cd is largely sequestered by the metallothioneins (MT), whereas granules represent the main sink for Cd, Cu and Zn in the gills. A transplantation experiment, involving a change in the exposure regime, demonstrated the precocity of Cd sequestration at the granules level, which appears concomitantly with MT biosynthesis. A molecular approach biology carried out in the laboratory on Dreissena polymorpha aimed at studying the precocity of the response of an isoform of MT

Ce travail s'articule autour des ligands carbènes N-hétérocycliques (abrégés NHCs) en tant que ligands ancillaires ou intermédiaires de catalyse. La première partie concerne l'étude de la chimie des NHCs avec le complexe de ruthénium(0), Ru(CO)2(PPh3)3. Nous avons montré que l'activation C-H en position 2 d'un sel d'imidazolium par ce complexe est réalisée seulement si elle est assistée par la précoordination d'un bras homoallyle de l'imidazolium. Cette réaction aboutit alors à la formation d'un complexe de Ru(II)-alkyle comportant un métallacycle stable à cinq chaînons NHC-alkyle. Un complexe de Ru(0) à ligand bidente NHC-oléfine a pu également être synthétisé et sa réaction avec un acide nous a permis d'observer les différents intermédiaires survenant lors de l'isomérisation du bras alkyle dans la première réaction. Dans la deuxième partie, nous avons étudié la chimie d'un nouveau NHC anionique à 5 chaînons dont le squelette est constitué par une fonction énolate : l'imidazol-2-ylidène-4-olate. Après avoir élaboré une méthode simple et efficace pour la préparation de leurs précurseurs 1,3-diaryl-4-hydroxyimidazoliums et étudié leur réactivité, nous avons développé la chimie de coordination du ligand NHC anionique et en particulier la possibilité de le fonctionnaliser après sa complexation par réaction de l'unité énolate avec divers électrophiles. Nous avons également montré que ces variations ont un profond effet sur les propriétés électroniques du carbène
This work concerns the use of N-heterocyclic carbenes as ancillary ligands or as active species in catalysis. The first part deals with the chemistry of N-heterocyclic carbenes and their imidazolium precursors with the ruthenium(0) complex Ru(CO)2(PPh3)3 (Roper’s complex). We have shown that these reactions need to be chelation-assisted and the nature of directing group is determinant. It results that the C-H activation in position 2 of the imidazolium salt by the Ru(0) complex occurs only with a precoordinated homoallylic arm on one nitrogen and gives a Ru(II)-alkyl complex with a five-membered metallacycle. A Ru(0)-NHC complex has also been prepared by reaction of the NHC-olefin ligand and the Roper’s complex. The reactivity of this Ru(0)-NHC-olefin complex with acids allowed the observation of intermediates involved in the isomerisation process of the olefinic arm which ultimately led to the five membered metallacycle. The second part of this work focuses on the study of a new five-membered anionic NHC, the imidazol-2-ylidene-4-olate. First, we have developed an easy synthetic method to prepare the imidazolium precursor of this carbene and we have studied its reactivity with electrophiles. Then, we have studied the coordination chemistry of the anionic carbene. In particular we have found a way to functionalize the enolate moiety after complexation on a metal center. According to this method we have synthesized several M-NHC complexes (M = Rh, Cu) with different functional groups on the backbone of the heterocycle. These modifications were found to have a deep influence on the electronic properties of the ligand

De nouveaux complexes de cuivre(I) cationiques de formule générale [Cu(P^P)(N^N)][PF6] où P^P représente un ligand bis-phosphine chélatant, bis-[2- (diphenylphosphino)phenyl]ether (DPEPhos) et N^N, des ligands 2,2-bis-pyridyls ont été développés. Les complexes ont montré des émissions à l’état solide couvrant tout le spectre du visible et la présence de la fluorescence retardée activée thermiquement (TADF) a été démontrée. Ces complexes ont été évaluées dans des cellules électrochimiques luminescentes (LECs) et ont conduit aux LECs émettant dans de différentes couleurs, i.e., bleue, verte, jaune, orange, rouge, et enfin des LECs blanches
New cationic copper(I) complexes with the general formula of [Cu(P^P)(N^N)][PF6] where P^P is a chelating bis-phosphine ligand bis-[2-(diphenylphosphino)phenyl]ether (DPEPhos) and N^N 2,2-bis-pyridyl ligand derivatives were developed. The complexes featured solid-state emissions covering the entire visible spectrum and the presence of the thermally activated delayed fluorescence (TADF) was demonstrated. Furthermore, the complexes were incorporated in light-emitting electrochemical cells (LEC) and led to devices emitting in different colors, i.e., blue, green, yellow, orange, red, and ultimately white-emitting LECs

Des complexes salen et dipyrrophénolate de fer comportant des unités phénolatesenrichies en électron (substituants tert-butyl ou methoxy) ont été préparés. Leur chimieoxydative conduit à des espèces radicalaires dont une a été caractérisée par diffraction desRX. Les complexes dipyrrophénolate de manganèse et cuivre ont été également étésynthétisés et oxydés, engendrant des espèces radicalaires. Le premier s’est avéré efficace entermes d’oxygénation d’oléfines, le second pour l’oxydation d’alcools.La fonctionnalisation des phénols par des chaînes alkylimidazolium rend les complexeshydrosolubles. Les salophen de nickel ainsi préparés interagissent fortement avec l’ADN Gquadruplexe(KD < 1-2 mM) en s’empilant sur le dernier quartet de guanine. Ils stabilisent lesG-quadruplexes contre la dénaturation thermique et bloquent l’activité de la télomérase avecdes IC50 < 3 mM
We prepared salen and dipyrrophenolate iron complexes involving electron rich (tertbutyland methoxy substituents) phenolate moieties. Their oxidative chemistry leads to radicalspecies, one of them being characterized by X-Ray diffraction. The manganese and copperdipyrrophenolate complexes were also synthesized and oxidized, affording radical species.The first ones are efficient catalysts for the oxygenation of olefins, while the second ones areactive towards alcohol oxidation.Functionnalization of the phenols by alkylimidazolium chains makes the compoundshydrosoluble. The so-prepared nickel salophen complexes interact strongly with GquadruplexDNA (KD < 1-2 mM), mainly through p-stacking interactions over the lastguanine quartet. They stabilize the G-quadruplex structures against thermal denaturation andinhibit telomerase activity with IC50 < 3 mM