Tesis:

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Van, Hijfte Nathalie. "Conception et synthèse de nouveaux inhibiteurs potentiels de la protéine mTOR". Le Havre, 2011. http://www.theses.fr/2011LEHA0007.

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Resumen

MTOR (mammalian target of Rapamycin) est une protéine kinase qui intervient dans la voie de signalisation PI3K/Akt/mTOR, impliquée dans le contrôle de la croissance, la prolifération et la survie cellulaire. Cette voie étant fréquemment dérégulée dans les cellules cancéreuses, la recherche de médicaments ciblant la protéine mTOR présente un grand intérêt. Ces dix dernières années, un nouveau mode d’inhibition a été mis en avant, par inhibition compétitive et sélective du site catalytique de l’ATP de mTOR. L’objectif du projet de thèse a consisté, à partir d’un modèle tricyclique commun, en la conception et la synthèse de nouveaux composés capables d’interagir avec la poche ATP de mTOR. De plus, la synthèse d’un nouveau synthon a également été mise au point lors de ce travail. L’évaluation biologique de différents composés a été réalisée dans les laboratoires de notre partenaire industriel (Janssen) ainsi que par le National Cancer Institute (NCI)
Mammalian target of Rapamycin (mTOR) is a protein kinase, involved in the PI3K/Akt/mTOR signaling pathway, which controls cell growth, proliferation, and cellular survival. This pathway is often deregulated in cancer, and there is a great interest in developing drugs that target the protein mTOR. During the last ten years, a new inhibition mode has been highlighted: it consists in the competitive and selective inhibition of the catalytic site of mTOR. The aim of this PhD project was to design and synthesize new compounds, from a common tricyclic scaffold, able to interact with the ATP pocket of mTOR. The synthesis of a new scaffold has also been determined during this work. Biological evaluations were performed in laboratories of our industrial partner (Janssen) as well as the National Cancer Institute (NCI)

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Leproult, Émeline. "Évaluation des protéines kinases en tant que cibles thérapeutiques : application à la conception rationnelle d'inhibiteurs allostériques covalents". Strasbourg, 2011. http://www.theses.fr/2011STRA6112.

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Resumen

Les protéines kinases sont l’une des familles de cibles thérapeutiques les plus étudiées par l’industrie pharmaceutique. Elles représentent pourtant un défi majeur car beaucoup d’inhibiteurs de kinases sont rejetés des phases cliniques, pour des problèmes de sélectivité ou par manque d’efficacité. Le succès récent d’inhibiteurs covalents de la kinase EGFR laisse à penser que cette nouvelle génération d’inhibiteurs peut résoudre les problèmes précités, en réagissant avec une cystéine peu conservée du site de liaison de l’ATP, ce qui leur confère une très bonne affinité. Afin d’évaluer l’étendue des opportunités pour la conception d’inhibiteurs covalents adressant d’autres membres de la famille, nous avons voulu identifier en automatique les kinases humaines disposant d’une cystéine accessible dans leur site de liaison. Puisque la forme de ce site dépend de la conformation adoptée, nous avons procédé à une étude préliminaire consistant à distinguer les diverses conformations adoptées parmi l’ensemble des structures 3D de kinases disponibles. Une fois ces résultats obtenus, nous avons conçu un inhibiteur susceptible d’inactiver la kinase KIT de manière covalente en réagissant avec une cystéine faiblement conservée et qui n’est accessible que lorsque KIT adopte la conformation inactive « DFG out ». La liaison covalente entre notre inhibiteur et KIT a été validée par spectrométrie de masse. Des tests d’activité sur l’ensemble des kinases ont confirmé l’affinité de cet inhibiteur pour KIT et son très bon profil de sélectivité. De fait, ce travail constitue un référentiel pour la conception d’une nouvelle génération d’inhibiteurs de kinases hautement efficaces et sélectifs
The protein kinase family is one of the most pursued classes of therapeutic targets in the pharmaceutical industry. It is also one of the most challenging families since many kinase inhibitors are rejected from clinical trials, because of either selectivity problems or a lack of efficacy. The recent success of a few covalent inhibitors of EGFR kinase indicates that this new generation of inhibitors could solve both of these problems at the same time, by reacting with an unconserved cysteine residue of the ATP binding site using an electrophilic group attached to the ligand, and providing high affinity. In order to investigate the opportunities for the design of covalent inhibitors addressing other members of the kinase family, our main focus consisted in automatically identifying all human kinases bearing a reactive cysteine in their binding site. Since the shape of the binding site depends on the kinase conformation, we performed a preliminary study to distinguish the different adopted conformations among all the available kinase 3D structures. With our results in hand, we designed a inhibitor liable to covalently bind and inactivate KIT kinase by reacting with a cysteine residue specific to a small kinase subset and accessible only in the inactive “DFG out” kinase conformation that KIT can adopt. The covalent bond between our inhibitor and KIT was confirmed by mass spectrometry. Activity assays on a large panel of kinases confirmed the affinity of this inhibitor for KIT and its very good selectivity profile. Finally, this work gives insights on how to design a new generation of highly selective and efficient kinase inhibitors

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Coulibaly, Wacothon Karime. "Conception, synthèse de bis-(5-arylidène-imidazolinone) et de bis (5-arylidène thiazolidinone) dérivés du modèle de la pentamidine (pour la malaria) et évaluations biologiques". Rennes 1, 2012. http://www.theses.fr/2012REN1S087.

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Resumen

Ce manuscrit décrit le développement synthétique de systèmes hétérocycliques symétriques mimant la pentamidine. La première partie est un état des lieux de la malaria, en particulier sur les aspects physiopathologiques, les médicaments et les phénomènes de résistance. Ensuite sont décrits les protéines kinases, leurs implications cellulaires et leur intérêt dans la découverte de nouveaux inhibiteurs pour le développement de nouveaux médicaments. Enfin cette première partie se termine par la description et l'utilisation de la technologie micro-onde comme outil d'activation thermique en synthèse organique. La seconde partie concerne la mise au point synthétique de bis-(5-arylidène imidazolinone) pontées et symétriques sous irradiation micro-onde et sans solvant. Les bras espaceurs assurant le pontage entre les deux entités hétérocycliques sont des diamines du type éthylènediamine, pipérazine et 1,4-bis(3-aminopropyl)pipérazine. Cette approche a été ensuite étendue à la synthèse de bis-(5-arylidène thiazolidinone)pontées en utilisant les mêmes bras espaceurs dans cette troisième partie. Ensuite, la mise au point d'une réaction "one-pot" à trois composants sous irradiation micro-onde a permis la construction de nouvelles bis-(5-arylidène rhodanine)pontées et des 5-arylidène thiazolidine-4-ones fonctionnalisées en position N-3 avec une chaîne alkylamino de longueur et de structure variable. Enfin l'ensemble de ces composés ont été l'objet d'évaluation d'activité biologique dans le cadre d'une étude relation structure-activité (RSA): --inhibition de protéines kinases (CDKs, DYRKs, CLKs, GSK-3, PI3k, etc) - cytotoxicité in-vitro sur des lignées cellulaires cancéreuses, - évaluation anti-plasmodium en milieu abiotique. Plusieurs molécules se sont révélées être actives à l'échelle sub-micromolaire
This manuscript describes the synthetic development of symmetric heterocyclic systems miming the pentamidine. The first part is a current inventory of the malaria, in particular on the physiopathological aspects, the drugs and the resistance. Then are described protein kinases, their role in cells and their interest in the discovery of new inhibitors of protein kinases for the development of new drugs. Finally the end of this part concerns the description and the use of the microwave technology as useful tool for thermal activation in organic synthesis. The second part is the synthetis of bis-(5-arylidène imidazolinone)bridged and symmetric diamines using solventless microwave reaction conditions. The spacer-arm between the two heterocyclic entities are diamines as ethylenediamine, piperazine and 1,4-bis(3-aminopropyl piperazine. This approach was then extended to the synthesis of bis(5-arylidène thiazolidinone)diamines using the same spacer-arms in this third part. Then, the use of a one-pot three component reaction under microwave irradiation allowed to the preparation of new bis-(5-arylidène rhodanine)diamines and 5-arylidène thiazolidine-4-ones functionalized in position N-3 with various alkylamino chains. Finally the biological activity of all of these compounds have been evaluated for a structure/activity relationship (SAR) study: - inhibition of proteins kinases (CDKs, DYRKs, CLKs, GSK-3, PI3k, etc. ) - in vitro antiproliferative activities on cells, - in vitro assessment of antimalarial activity. Several molecules have been identified as active with IC50 < 0. 1 mM for DYRK1A and IC50 ~ 100 mM for in vitro antimalarial activity

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Esvan, Yannick. "Conception et synthèse de nouveaux composés hétéroaromatiques inhibiteurs potentiels de kinases". Thesis, Clermont-Ferrand 2, 2016. http://www.theses.fr/2016CLF22743.

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Resumen

Depuis la mise en évidence de l’existence des protéines kinases vers la fin des années 1950 cette famille d’enzymes s’est vu attribuer d’importants rôles dans divers mécanismes pathologiques notamment dans des processus de cancérisations. Plus récemment ces enzymes ont été identifiées comme potentiellement impliquées dans d’autres types de maladies telles que les maladies neurodégénératives.Deux projets de recherche seront présentés. Le premier projet expose la conception et la synthèse de nouveaux composés tricycliques de la famille des pyrido[3,4-g]quinazolines. Les propriétés inhibitrices de kinases des premiers dérivés ont été évaluées sur un panel de cinq kinases (CDK5, CK1, GSK3, CLK1 and DYRK1A) connues pour leurs implications dans la maladie d’Alzheimer. L’intérêt de ces nouveaux squelettes tricycliques comme inhibiteurs de kinases a été validé par des activités inhibitrices nanomolaire à l’encontre des kinases DYRK1A et CLK1. D’autre part l’obtention de structures co-crystallographiques d’interaction de deux dérivés avec le site ATP de la kinase CLK1 a permis de rationnaliser la substitution du motif pyrido[3,4-g]quinazoline. Le second projet présente le développement d’un nouveau dérivé de la staurosporine aglycone (K252c) dans lequel la partie lactame a été remplacée par un noyau pyrazole. Une étude préliminaire des propriétés biologiques de l’indolopyrazolocarbazole obtenu met en avant une cytotoxicité, du même ordre de grandeur que K252c, contre les lignées cellulaires K562 (leucémie humaine) et HCT116 (carcinome du colon). En revanche, le composé chef de file s’est révélé être un faible inhibiteur de cibles connues de K252c, les isoformes α and γ de la protéine kinase C et présente un bon potentiel inhibiteur des kinases Pim 1-3. Ce nouveau chemotype pourrait être un inhibiteur de kinases prometteur
In 1950’s protein kinases were found to play a critical role in cell signaling, rising strong research potential for this enzyme family. Initially investigated for their implications in cancerogenesis they were more recently found to be involved in a wide variety of diseases including neurodegenerative pathologies. Herein will be presented two research projects that offer bright new perspectives for the inhibition of kinases involved whether in neurodegenerative diseases or cancers.First, the design and synthesis of new pyrido[3,4-g]quinazoline derivatives will be described as well as their protein kinase inhibitory potencies toward five CMGC family members (CDK5, CK1, GSK3, CLK1 and DYRK1A) that are known to play a potential role in Alzheimer’s disease. The interest for this original tricyclic heteroaromatic scaffold as modulators of CLK1/ DYRK1A activity was validated by nanomolar potencies. CLK1 co-crystal structures with two inhibitors revealed the binding mode of these compounds within the ATP-binding pocket and led to the synthesis of new diversely substituted pyrido[3,4-g]quinazolines.Then the synthesis of a new derivative of the staurosporine aglycon (K252c), in which the lactam ring was replaced by a pyrazole moiety, will be depicted. The resulting indolopyrazolocarbazole inhibited Pim isoforms 1–3 whereas it did not impair the activity of two known targets of K252c, protein kinase C isoforms α and γ . The lead compound exhibited same cytotoxic activity as K252c toward both human leukemia and colon carcinoma cell lines (K562 and HCT116), strongly suggesting that this new scaffold deserves further investigations for treatment of malignancies associated with kinases activities

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Visseq, Alexia. "Conception et synthèse d’inhibiteurs sélectifs de protéines kinases pour le traitement de l’allodynie mécanique". Thesis, Université Clermont Auvergne‎ (2017-2020), 2019. http://www.theses.fr/2019CLFAC048.

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Resumen

La douleur chronique constitue aujourd’hui un problème majeur de santé publique qui touche près de 20% de la population. L’allodynie mécanique, une douleur provoquée par une stimulation normalement non douloureuse, est le symptôme le plus fréquent chez les patients atteints de douleur chronique. Malheureusement, les traitements actuellement disponibles ne sont pas réellement efficaces ou bien présentent d’importants effets secondaires ou contre-indications. L’objectif de ce projet est de concevoir, synthétiser et évaluer biologiquement des inhibiteurs sélectifs de protéines kinases pour le traitement de l’allodynie mécanique. Au cours de ce travail de thèse, nous avons découvert de nouveaux inhibiteurs sélectifs de p38α, une protéine kinase bien connue pour son implication dans la douleur chronique et l’allodynie mécanique. Une étude des relations structure-activités a été réalisée pour identifier les éléments structuraux importants permettant d’améliorer l’activité des molécules in vitro et in vivo sur un modèle animal. Les meilleures molécules ont présenté des IC50 submicromolaires sur p38α et une forte inhibition de l’allodynie mécanique in vivo
Chronic pain is a global public health priority which affects more than 20% of Europeans. Mechanical allodynia, a pain in response to normally innocuous stimuli, is one of the most prevalent pain symptoms. Despite intensive research toward the study of pain mechanisms, currently available treatments of pain are not always effective, and can produce side-effects. In this context, the aim of the project is to design, synthesize and evaluate selective inhibitors of protein kinases for the treatment of mechanical allodynia. During this PhD work, new selective inhibitors of the protein kinase p38α has been discovered. This protein kinase is known for its implication in chronic pain and mechanical allodynia. A structure-activity relationship study was performed to identify the important structural features allowing a gain of activity of molecules in vitro and in vivo using an animal model. The best compounds showed submicromolar IC50 values toward p38α and a strong inhibition of mechanical allodynia in vivo

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Ravez, Séverine. "Conception, synthèse et évaluation pharmacologique d’hétérocycles azotés à visée anticancéreuse". Thesis, Lille 2, 2014. http://www.theses.fr/2014LIL2S018/document.

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Resumen

Avec près de 150 000 décès estimés en 2012 d’après l’Agence internationale pour la Recherche sur le Cancer, le cancer représente la première cause de mortalité en France. Cette maladie est caractérisée par la prolifération anarchique et incontrôlée de certaines cellules de l’organisme qui échappent aux mécanismes de contrôle. A l’heure actuelle, les thérapies anticancéreuses visent principalement ces cellules tumorales en agissant sur des protéines qu’elles surexpriment, telles que les récepteurs aux facteurs de croissance à activité tyrosine kinase.Nos travaux se sont essentiellement portés sur quatre de ces récepteurs : l’EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), le VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor), le PDGFR (Platelet-Derived Growth Factor Receptor) et le récepteur c-Kit. Plusieurs hétérocycles azotés (quinazoline, benzotriazine, thiénopyrimidine) se différenciant par leur motif anilino ou aryloxy en position 4 ont été conçus, synthétisés et évalués pharmacologiquement. Parmi ces produits, les 4-aryloxyquinazolines substituées en position 7 par des chaînes aminoalkoxy se sont révélées être de puissants inhibiteurs des récepteurs VEGFR, PDGFR et c-Kit présentant un fort pouvoir anti-angiogénique. En parallèle de ces travaux, des dérivés de type 2-aminoquinazoliniques ont été conçus. Ces composés substitués par différentes anilines en position 4 ont montré un pouvoir antiprolifératif intéressant grâce à leur intercalation entre les paires de bases de l’ADN
According to the International Agency for Research on Cancer, cancer is the first cause of death in France with about 150 000 deaths estimated in 2012. This disease is characterized by anarchistic and uncontrolled proliferation of cells that escape control mechanisms. Currently, the anticancer drugs target mainly the cancerous cells that overexpress proteins, such as growth factor receptors with tyrosine kinase activity.Our work is mainly carried on four of these receptors: EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor), PDGFR (Platelet-Derived Growth Factor Receptor) and c-Kit receptor. Several heterocycles (quinazoline, benzotriazine, thienopyrimidine) differing by their aniline or aryloxy moiety in C-4 position were designed, synthesized and evaluated. Among these products, the 4-aryloxyquinazolines substituted by aminoalkoxy chains in C-7 position have the characteristic to be potent inhibitors of VEGFR, PDGFR and c-kit receptor with high anti-angiogenic potency. Simultaneously, 2-aminoquinazoline derivatives were designed. These compounds substituted by various anilines in C-4 position showed interesting antiproliferative activity through their intercalation between the pairs of DNA bases

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Braka, Abdennour. "Prédiction de la cinétique des inhibiteurs de protéines kinases et de leur affinité par docking flexible". Thesis, Orléans, 2018. http://www.theses.fr/2018ORLE2016.

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Resumen

Dans le cadre d’un projet de drug design, l’amélioration de la prédiction de l’affinité représente toujours un défi malgré les nombreux efforts déployés dans ce sens. De plus, les constantes cinétiques d’association et de dissociation sont d'un intérêt majeur pour la découverte de nouveaux médicaments, notamment au stade précoce de l'optimisation des molécules afin de mieux évaluer leurs tolérances et efficacités. De par la récente émergence des études de constantes cinétiques, il existe peu de méthodes de prédiction de ces dernières et aucune approche efficace n'a encore été développée pour estimer correctement ces paramètres cinétiques.En relevant ces deux défis, le premier volet de cette thèse consiste au développement de nouvelles méthodes qui permettent dans un premier temps d’améliorer la prédiction de l’affinité par docking flexible et dans un deuxième temps la prédiction des constantes cinétiques d’association et de dissociations (kon et koff) grâce à des simulations de dynamique moléculaire accélérées.Dans le second volet de cette thèse, nous avons conçu de nouveaux inhibiteurs des LIM kinases, cibles émergentes impliquées dans plusieurs physiopathologies incluant la neurofibromatose et le cancer. Nos composés ont de bonnes affinités et sélectivités in vitro, et d’excellentes activités et tolérances évaluées sur des tests cellulaires
In a drug design project, improving the prediction of affinity is still an issue despite the considerable efforts made in this direction. In addition, binding kinetic constants are of major interest for the discovery of new drugs, in particular at the early stage of molecules optimization to better evaluate their tolerance and efficacy. Due to the recent emergence of the importance of binding kinetics, methods of kinetic rates prediction remain scarce and no efficient computational approach has still been developed to correctly estimate kinetic parameters.In order to challenge these two problematics, the first part of this thesis consists in the development of new methods that allow, first, to improve the prediction of affinity by a flexible docking and, second, to predict the ligand binding/unbinding pathways and binding kinetic rates (kon and koff) by enhanced molecular dynamics simulations.In the second part of this thesis, we have designed novel inhibitors of LIM kinases, emerging targets involved in several pathophysiologies including neurofibromatosis and cancer. Our compounds have good affinities and selectivities in vitro, and excellent activities and tolerances evaluated on cellular tests

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Moine, Esperance. "Conception, synthese et évaluation de nouvelles imidazoazines anti-apicomplexes à visée thérapeutique". Thesis, Tours, 2015. http://www.theses.fr/2015TOUR3802.

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Resumen

Les parasites apicomplexes sont ubiquitaires et ont une forte incidence en médecine humaine et vétérinaire. Certains de ces parasites, comme Plasmodium falciparum, l’agent du paludisme, ou Toxoplasma gondii, l’agent de la toxoplasmose, posent des problèmes de santé publique. Les thérapies existantes montrent parfois une efficacité limitée, une forte toxicité et entraînent des résistances, d’où la nécessité de nouvelles approches plus spécifiques. Dans ce contexte, nous avons développé deux approches d’inhibition des apicomplexes : -la synthèse de biphénylimidazoazines à large spectre efficaces au micromolaire sur cinq parasites apicomplexes différents in vitro. -la synthèse d’imidazo[1,2-b]pyridazines ciblant spécifiquement une protéine kinase (CDPK1) de T. gondii et efficaces au submicromolaire sur le parasite in vitro. Une diminution de plus de 90 % de la charge parasitaire chez la souris et une innocuité à court terme font de ces imidazo[1,2-b]pyridazines de bons candidats thérapeutiques
Apicomplexan parasites are ubiquitous and have a strong incidence in veterinary and human medicine. Some of them, like Plasmodium falciparum, causing malaria, or Toxoplasma gondii, causing toxoplasmosis, are matter of public health concern. The existing therapies may have limited efficiency, high toxicity, and may lead to resistance, highlighting the necessity of new more specific approaches. In this context, we have developed two approaches to inhibit Apicomplexa: -the synthesis of biphenylimidazoazines with broad-spectrum and efficient at the micromolar range on five different apicomplexan parasites in vitro. -the synthesis of imidazo[1,2-b]pyridazines specifically targeting a kinase protein (CDPK1) of T. gondii and efficient at the submicromolar range on the parasite in vitro. More than 90% diminution of parasite burden in mice and short term safety make these imidazo[1,2-b]pyridazines good therapeutic candidates

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Juillet, Charlotte. "Conception, synthèse et évaluation pharmacologique d’analogues simplifiés de métabolites marins, inhibiteurs de la kinase Aurora B, à visée anticancéreuse". Thesis, université Paris-Saclay, 2020. http://www.theses.fr/2020UPASF019.

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Resumen

Ce manuscrit porte sur la conception, la synthèse et l’évaluation biologique d’analogues de l’oroïdine, monomère de la benzosceptrine C. Ces molécules sont issues de la famille des pyrrole-2-aminoimidazoles, isolées d’éponges marines. La stratégie de simplification et de diversification structurale a conduit à l’identification d’un hit sélectif, inhibiteur de la kinase Aurora B. Celle-ci joue un rôle essentiel dans la division cellulaire et son inhibition conduit à des anomalies mitotiques sévères. De plus, elle est surexprimée dans de nombreux cancers, en faisant une cible thérapeutique de choix en oncologie. L’objectif du projet, à l’interface entre la chimie et la biologie, était de synthétiser un composé chef de file pouvant conduire à un candidat médicament à visée anticancéreuse. Le squelette du hit est constitué de trois parties : une partie 4,5-dibromopyrrole, une partie imidazo[1,2-a]pyrimidine et enfin un linker alcyne. Le travail de chimie médicinal s’est articulé autour de ces trois sites de modulation structurale, qui ont été successivement modifiés et font l’objet des chapitres II à IV, après le chapitre I dédié à l’introduction. Finalement, quatre-vingt deux dérivés ont été synthétisés et évalués in vitro sur Aurora B et un panel de kinases impliquées dans différentes pathologies. Plusieurs analogues se sont avérés très actifs, avec des IC50 allant jusqu’à 34 nM, soit 150 fois plus actifs que le hit initial. Le dernier chapitre porte sur l’étude du mode d’action des inhibiteurs les plus actifs. Des études de cinétiques enzymatiques ont mis en évidence un mode d’inhibition non-ATP compétitif, jusqu’alors jamais décrit pour Aurora B. Par ailleurs, des expériences d’immunomarquage ont permis d’évaluer et de quantifier les effets du meilleur composé sur les cellules traitées, montrant des résultats cohérents avec l’inhibition d’Aurora B. Enfin, des études de modélisation moléculaire avec le meilleur inhibiteur nous ont permis de situer le site de fixation potentiel de nos inhibiteurs afin de poursuivre les pharmacomodulations et l’étude SAR. Le manuscript se termine par une conclusion générale et des perspectives qui proposent des pistes pour optimiser les propriétés physicochimiques et pharmacocinétiques afin d’améliorer les propriétés nécessaires à un candidat médicament
This manuscript describes the design, synthesis and biological evaluation of oroidin analogs. Oroidin is a monomer of benzosceptrin C, belonging to the pyrrole-2-aminoimidazole family, isolated from marine sponges. The simplification and structural diversification approaches led us to the identification of a non-natural hit displaying selective inhibitory activity against the kinase Aurora B. This kinase plays a key role in cell division and its inhibition leads to severe mitotic abnormalities. Aurora B is found to be up-regulated in many human cancers, indicating that this kinase is a cancer-relevant target. The objective of the study at the interface between chemistry and biology is to optimize the discovered hit into a lead. The hit scaffold is divided in three parts: the 4,5-dibromopyrrole, the imidazo[1,2-a]pyrimidine and the alkyne moieties. After the first introductive chapter, chapters II to IV are dedicated to the pharmacomodulations of each part. We finally managed to synthesize eighty-two analogs for in vitro evaluations toward Aurora B and a panel of kinases involved in diverse human pathologies. Several compounds were found to be very active with IC50 down to 34 nM, displaying a 150-fold higher activity than the initial hit. The last chapter discusses the mode of action of the most active inhibitors from the hit expansion. The enzymatic kinetic assays revealed an uncommon mode of action with allosteric inhibitors (type IV) of Aurora B. Immunostaining experiments highlighted the typical effects of Aurora B inhibition in treated cells as well as its quantification. At last, molecular docking study with the best inhibitor showed the most probable allosteric binding pocket of Aurora B, providing crucial support in hit-to-lead optimization. In conclusion and perspectives, the efforts to be pursued in order to improve physicochemical and pharmacokinetic properties in the lead-to-candidate process are pointed

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Berabez, Rayan. "Conception et validation préclinique de nouveaux inhibiteurs de LIMK pour le traitement de la Neurofibromatose de type 1". Electronic Thesis or Diss., Orléans, 2023. http://www.theses.fr/2023ORLE1070.

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Resumen

La neurofibromatose de type 1 (NF1) est une maladie génétique qui se manifeste entre autre par l'apparition de tumeurs bénignes localisées au niveaux des terminaux nerveux appelés neurofibromes cutanés (NFc). Au cours de ces dernières années, de nouvelles cibles thérapeutiques sont apparues telles que les LIM kinases (LIMKs), enzymes responsables du dynamisme du cytosquelette et dont la suractivation est liée à différentes pathologies comme la NF1, le glioblastome ou l'ostéosarcome. Un travail de chimie médicinale a été donc initié dans le but de concevoir de nouveaux inhibiteurs sélectifs des LIMKs. Dans un premier temps, des études de relations structure-activité (RSA) ont été réalisées sur les 3 principaux sites de pharmacomodulations du composé de type pyrrolopyrimidine préalablement développé par notre équipe. Le développement de différentes stratégies de synthèse a été entrepris permettant un accès efficace à un grand nombre de produits finaux (84). L'optimisation de la partie aniline des composés a mené à la synthèse de 49 inhibiteurs des LIMKs, avec des constantes d'inhibition inférieures à 5 nM pour certains d'entre eux. Par la suite, l'élaboration d'une voie de synthèse optimisée en 15 étapes a permis de remplacer le cycle central 3,6-dihydropyridine jusqu'alors inchangé, par un dérivé de l'acide 1-aminocyclohex-3-ène-1-carboxylique. Enfin, une nouvelle série d'inhibiteurs a été préparée en remplaçant la base hétérocyclique pyrrolo[2,3-d]pyrimidine par des dérivés 7-azaindoliques. Nous avons observé une meilleure sélectivité pour les LIMKs vis-à-vis des ROCKs pour les 23 produits obtenus. Des évaluations in vitro approfondies de nos meilleurs inhibiteurs sur plusieurs lignées cellulaires ont mené à la sélection de deux composés pour être utilisés lors d'essais in vivo sur un modèle de souris original de NF1. En parallèle, de nouveaux modes d'inhibition des LIMKs ont été développés avec la synthèse d'un inhibiteur irréversible ciblant LIMK1, ainsi que 4 PROTACs qui ont provoqué la dégradation des LIMKs par la voie protéasome-ubiquitine sur plusieurs lignées cellulaires
Neurofibromatosis type 1 (NF1) is a genetic disease characterized by the development of cutaneous neurofibromas (cNF) (benign tumors) located at nerve endings. LIM kinases (LIMKs), enzymes responsible for cytoskeleton dynamics, have emerged in recent years as valid therapeutic targets for this disease. These enzymes are overactivated in several pathologies including NF1, glioblastoma or osteosarcoma. A medicinal chemistry project was therefore initiated with the aim of designing new selective inhibitors of LIMKs. Initially, structure-activity relationship (SAR) studies were conducted on the 3 main pharmacomodulation sites of the pyrrolopyrimidine-type compounds previously developed by our team. The development of various synthetic strategies was undertaken, allowing efficient access to a large number of final products (84). Optimization of the aniline portion of the compounds led to the synthesis of 49 LIMKs inhibitors, with inhibition constants lower than 5 nM for several derivatives. Subsequently, an optimized 15 steps synthetic route was developed to replace the previously unchanged central ring 3,6-dihydropyridine with a derivative of 1-aminocyclohex-3-ene-1-carboxylic acid. Finally, a new series of inhibitors was developed by replacing the heterocyclic pyrrolo[2,3-d]pyrimidine base by 7-azaindole derivatives. Improved LIMK vs. ROCK selectivity was observed among the 23 obtained products. Following extensive in vitro evaluation of our best inhibitors on several cell lines, two compounds were selected for in vivo trials on an original mouse model of NF1. In parallel, new modes of LIMKs inhibition were developed with the synthesis of an irreversible inhibitor targeting LIMK1, as well as 4 PROTACs that induced LIMKs degradation through the ubiquitin-proteasome system in several cell lines

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Pescheteau, Clémentine. "Conception et synthèse d’inhibiteurs duaux de DYRK1A et CLK1, kinases impliquées dans la maladie d’Alzheimer". Electronic Thesis or Diss., Orléans, 2021. http://www.theses.fr/2021ORLE3203.

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Resumen

La maladie d’Alzheimer est la forme de démence la plus répandue dans le monde et à ce jour, aucun traitement efficace n’existe malgré de nombreuses recherches en cours. De nouvelles stratégies thérapeutiques ont émergé, ciblant des protéines kinases impliquées dans les processus de neurodégénération et de neuroinflammation. DYRK1A et CLK1 ont notamment été identifiées comme des cibles intéressantes pour lutter contre des pathologies du système nerveux central, et sont particulièrement impliquées dans la maladie d’Alzheimer. Afin de concevoir des inhibiteurs puissants et sélectifs de ces deux kinases, nous avons synthétisé des molécules hétérocycliques originales constituées de noyaux aromatiques de type [5-5] et [6-5]. Nous avons d’abord poursuivi les études du laboratoire sur les imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazoles, puis créé une librairie de composés originaux qui a révélé des activités intéressantes contre DYRK1A et CLK1. Nous avons optimisé les voies d’accès aux inhibiteurs duaux les plus prometteurs, et leurs évaluations biologiques menées par nos collaborateurs ont permis d’identifier un hit moléculaire qui sera engagé dans des études in vivo. Nous avons ensuite exploré d’autres séries moléculaires grâce à la modulation du scaffold de nos composés. L’accès au bicycle [1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazole a été étudié pour concevoir des analogues de nos structures, et une méthodologie de synthèse efficace d’imidazo[1,2-d][1,2,4]thiadiazoles a été développée pour accéder à une diversité de molécules à haut potentiel de valorisation. D’autre part, le scaffold [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine de type [6-5] a été employé, et les pharmacomodulations de ses substituants nous ont permis d’affiner les relations de structure-activité des inhibiteurs obtenus. Des structures innovantes ont également été développées, comme des macrocycles inhibant sélectivement nos deux kinases d’intérêt
Alzheimer's disease is the most common form of dementia worldwide. To date, no effective treatment exists despite many ongoing research projects. New therapeutic strategies have emerged, targeting protein kinases involved in neurodegeneration and neuroinflammation, processes leading to diseases of the central nervous system. DYRK1A and CLK1 have been identified as interesting targets against some neuropathologies, and are particularly involved in Alzheimer's disease. In order to design powerful and selective inhibitors of these two kinases, we have synthesized original heterocyclic molecules with aromatic [5-5] and [6-5] core rings. We first continued our team’s studies on imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazoles and we created a library of original compounds which revealed interesting activities against DYRK1A and CLK1. We optimized the access routes to the most promising dual inhibitors, and their biological evaluations carried out by our collaborators allowed us to identify a molecular hit that will be studied in vivo. We then explored other molecular series by modulating the scaffold of our compounds. Access to the bicycle [1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazole has been studied to design analogs of our structures. An efficient synthetic methodology of imidazo[1,2-d][1,2,4]thiadiazoles was then developed to reach a variety of molecules with high value potential. Furthermore, the [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine scaffold was used, and pharmacomodulations of its substituents allowed us to refine the structure-activity relationships of the designed inhibitors. Finally, innovative structures were developed, such as selective inhibitory macrocycles of our two kinases of interest

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Lebeau, Alexandre. "Conception d’inhibiteurs de l’activité tyrosine kinase basée sur la plasticité conformationnelle : applications aux domaines kinase des protéines Axl, Abl et Src". Thesis, Montpellier 2, 2013. http://www.theses.fr/2013MON20250/document.

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Le récepteur tyrosine kinase Axl a été découvert en 1988. Depuis, son implication dans les phénomènes de cancérisation a été mis en lumière. Ce récepteur est surexprimé, entre autres, dans les lignées cellulaires du cancer du pancréas et du cancer du sein triple négatif. Le succès des inhibiteurs de kinase contre les cancers (imatinib, erlotinib …) nous a poussés à nous focaliser sur la conception d'inhibiteurs du domaine kinase de la protéine Axl afin d'élaborer de nouveaux anticancéreux. Pour ce faire, nous avons décidé de modéliser le domaine kinase de la protéine Axl en conformations dites ‘active' et ‘inactive'. Les modèles ont ensuite été validés par différentes méthodes : des méthodes de bioinformatique structurale mais aussi par amarrage comparatif et par criblage virtuel focalisé. Sur la base de ces modèles, une chimiothèque virtuelle focalisée a été construite et amarrée dans les modèles d'Axl. J'ai ensuite effectué la synthèse chimique de 15 des ligands conçus à l'étape précédente et ciblant la conformation ‘inactive' du domaine kinase d'Axl. Aucun de ces ligands n'est apparu actif dans les tests in vitro. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés à la chimie des noyaux 4- et 7-azaindoles. Ces travaux ont permis la synthèse de 12 ligands dirigés contre les conformations ‘inactives' des domaines kinases d'Abl et de Src dont certains ont montré une activité prometteuse. Parallèlement, un criblage a très large échelle a été publié et nous avons utilisé ces nouveaux résultats pour réévaluer l'existence d'une conformation -inactive' – de type « DFG-out » - du domaine kinase d'Axl. Ces travaux permettront la conception de nouveaux ligands ciblant efficacement Axl
The receptor tyrosine kinase Axl was discovered in 1988. Latter on, its involvement in the cancer development was highlighted. Axl is overexpressed in pancreatic cancer and triple-negative breast cancer cell lines. The success of kinase inhibitors (imatinib, erlotinib ...) led us to focus on the design of inhibitors targetting the kinase domain of Axl. As a guide, we modeled the protein-kinase domain in its active and inactive conformations to perform structure-based drug design. The models were then validated by different methods: structural bioinformatics, comparative docking and focused virtual screening. A virtual chemical library was built and docked into Axl models.Then, I synthetized 15 chemical compounds targetting the ‘inactive' conformation of the kinase domain of Axl. However, none were active in an in vitro assay. Then we were interested in the chemistry of 4 and 7-azaindole cores. This work led to the synthesis of 12 ligands among which several showed promising activity against the ‘inactive' conformation of the kinase domains of Abl and Src.Meanwhile, a large-scale screening was published and we used that new data to re-evaluate the modeling of a "DFG-out" inactive conformation of Axl

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Champiré, Anthony. "Conception rationnelle, synthèse et évaluation biologique d'inhibiteurs de la voie de signalisation LIMK/ROCK". Thesis, Orléans, 2018. http://www.theses.fr/2018ORLE2049.

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Les LIMKs sont deux protéines kinases responsables de la régulation de la dynamique du cytosquelette d’actine et des microtubules. Leur dérégulation peut jouer un rôle prépondérant dans l’apparition de certaines maladies telles que la neurofibromatose de type 1, le cancer ou la sclérose latérale amyotrophique.Au cours de ce projet collaboratif, nous avons cherché à concevoir des inhibiteurs à la fois puissants et sélectifs des LIMKs en nous inspirant du composé le plus performant de l’époque développé par Lexicon Pharmaceuticals.Nous avons, dans un premier temps, travaillé sur la base hétérocyclique en remplaçant la pyrrolo[2,3-d]pyrimidine par différentes pyridopyrimidines et une triazolopyridopyrimidine. Cette dernière modification a ouvert la voie à un sujet de méthodologie autour du réarrangement de Dimroth. Nous avons ensuite modifié le cycle central pipérazine par une 3,6-dihydropyridine ou une pipéridine différemment substituée et avons fait varier la substitution au niveau de l’arylurée. Enfin, nous sommes revenus apporter quelques modifications structurales à la pyrrolo[2,3-d]pyrimidine de départ.Finalement, nous avons créé, à l’aide de méthodologies de synthèse efficaces, un large panel de composés originaux qui ont été testés in vitro et in cellulo sur nos cibles.Au travers de ce projet de chimie médicinale, nous avons pu approfondir les relations structure-activité afin de concevoir des inhibiteurs des LIMKs très prometteurs
LIMKs are two protein kinases involved in regulating cytoskeleton and microtubule actin dynamics. Their deregulation can play a major role in the onset of several diseases such as neurofibromatosis type 1, cancer or amyotrophic lateral sclerosis.During this collaborative project, we have sought to design both potent and selective LIMKs inhibitors based on one of the most efficient compounds of the day developed by Lexicon Pharmaceuticals.We first worked on the heterocyclic base by replacing the pyrrolo[2,3-d]pyrimidine by different pyridopyrimidines and a triazolopyridopyrimidine. This last modification lead to a directed synthetic methodology study around the Dimroth rearrangement. We then modified the piperazine central ring with a differently substituted 3,6-dihydropyridine or piperidine and varied the substitution at the arylurea. Lastly, we made some further structural changes to the starting pyrrolo[2,3-d]pyrimidine.In conclusion, we have created, using effective synthetic methodology, a wide range of original compounds that have been tested in vitro and in cellulo on our targets.Through this medicinal chemistry project, we now have a better understanding of the structure-activity relationships needed in order to design very promising LIMK inhibitors

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Asses, Yasmine. "Conception par modélisation et criblage in silico d'inhibiteurs du récepteur c-Met". Phd thesis, Université Henri Poincaré - Nancy I, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00653609.

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L'enjeu des travaux effectués au cours de cette thèse est l'extraction in silico de molécules potentiellement intéressantes dans le processus d'inhibition du récepteur tyrosine kinase c-Met. La faculté de cette protéine à interagir dans les phénomènes d'embryogenèse et de réparation tissulaires rendent son inhibition cruciale dans les traitements contre les développements tumoraux où c-Met se trouve impliquée. Dans ce but, la stratégie que nous avons employée implique l'utilisation de plusieurs méthodes in silico de conception rationnelle de médicaments. Nous avons utilisé comme support les multiples structures cristallographiques publiées sur la ProteinData Base (PDB). Un travail de modélisation par homologie fut tout d'abord nécessaire pour combler les lacunes des structures cristallographiques collectées. Afin d'échantillonner au mieux l'espace conformationnel du récepteur kinase c-Met et de caractériser sa flexibilité, une longue campagne de simulation de Dynamique Moléculaire (DM) fut menée concernant les formes apo et holo des structures cristallographiques disponibles. Pour compléter ces simulations, une partie du travail consista à utiliser également la méthode des modes normaux de vibration (NM). De ces 2 approches (DM et NM), nous avons extrait un ensemble de 10 conformères considérés comme les plus représentatifs de l'espace conformationnel simulé pour la kinase c-Met et avons proposé un mode de fonctionnement de ce récepteur. Utilisant les conformations extraites de l'échantillonnage conformationnel, nous avons ensuite mené une importante campagne de criblage virtuel sur plusieurs chimiothèques constituant au total environ 70.000 composés. L'analyse des résultats de l'arrimage moléculaire nous a conduits à la sélection de plusieurs molécules intéressantes possédant théoriquement une bonne affinité pour la kinase c-Met. Ces molécules ont été soumises aux tests expérimentaux effectués par l'équipe de biologistes associée à nos travaux.

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Place, Matthieu. "Méthodologies de synthèses d'hétérocycles bicycliques (6-5) et (5-5). Application à la conception d'inhibiteurs de kinases impliquées en oncologie et dans les maladies du système nerveux central". Thesis, Orléans, 2017. http://www.theses.fr/2017ORLE2056.

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Depuis le début des années 2000, la connaissance précise du kinome a entraîné l’émergence de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant des protéines kinases impliquées dans de nombreuses pathologies en oncologie et dans les maladies du système nerveux central. Afin de cibler les kinases d’intérêts identifiées au sein de ces travaux, nous avons effectué, dans une démarche orientée vers la diversité moléculaire, la synthèse de nouveaux hétérocycliques a fort potentiel de valorisation. Nous nous sommes appuyé sur la création et la fonctionnalisation de bicycles à 5 ou 6chaînons de type [6-5] ou [5-5], ces espèces chimiques représentant la voie d’accès à des inhibiteurs compétitifs du substrat naturel des kinases, l’ATP. Nous avons dans un premier temps travaillé autour des imidazo[1,2-b]pyridazines puis des[1,2,4] triazolo[4,3-b]pyridazines, scaffold plus original, pour concevoir des inhibiteurs plus actifs et spécifiques de la kinase HASPIN, nouvelle cible prometteuse en oncologie.Nous avons ensuite poursuivi les études précédentes du laboratoire sur les imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazoles. Nous basant sur une méthodologie de synthèse bien développée, nous avons créé une librairie de composés dirigés contre les kinases DYRK1A et CLK1 impliquées dans les processus de neuro dégénération, notamment dans la maladie d’Alzheimer. Ainsi, au travers d’analogues des imidazothiadiazoles originaux, nous avons proposé des méthodologies de synthèses de ces nouveaux hétérocycles permettant des pharmaco modulations aisées.Ces divers projets de chimie médicinale ont pu être entrepris de façon à améliorer les connaissances des relations structure-activité, et concevoir de nouveaux inhibiteurs puissants des kinases HASPIN, DYRK1A etCLK1
Since the early 2000s, precise knowledge of kinome has induced the emergence of novel therapies targeting kinases involved in several kinds of pathologies in oncology and nervous central systems disorders.In order to target original kinases of interest identified in this work, we have developed diversity-oriented synthesis to create new high-valuable heterocycles. We have focused our efforts on the design and functionalization of [6-5] or [5-5] fused ring bicycles. Those chemical species representing a great pathway tocreate competitive inhibitors of ATP; the natural substrate of kinases.First-of-all, we have worked on imidazo[1,2-b]pyridazines and then on [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinesscaffolds, to create more active and selective HASPIN kinase inhibitors, a new hot-target in oncology.Then, we have pursued previous laboratory studies on imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazoles. Based on a well-built methodology, we have synthesized severals DYRK1A and CLK1 kinases inhibitors involved in neurodegenerative disorders, as Alzheimer’s disease. Thus, through original imidazothiadiazoles analogues,we have proposed synthetic methodologies to design these novel heterocycles allowding esay pharmacomodulations.These medicinal chemistry projects have been undertaken to improved knowledge of structure-activityrelashionship, and providing novel strong inhibitors of HASPIN, DYRK1A or CLK1 kinases

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Lopez, Ramos Miriam. "Conception et synthèse d'inhibiteurs de la protéine kinase CK2". Paris 5, 2008. http://www.theses.fr/2008PA05P633.

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La protéine kinase CK2 exerce une activité de suppression de l'apoptose, et son inhibition permet de restaurer l’apoptose. La Chimiothèque de l’Institut Curie a été criblée à haut débit, ce qui a permis de découvrir de nouveaux inhibiteurs. L’objectif du travail de thèse consiste à améliorer la constante d’inhibition de ces molécules pour en faire un outil biochimique d’investigation sur le rôle de cette kinase et un potentiel médicament pour traiter certaines formes de cancer. Nous avons synthétisé des analogues des touches identifiées lors du screening à haut débit. La modélisation moléculaire a permis de mieux comprendre comment les molécules se fixent dans le site actif de la protéine. Nous avons obtenu une position dans le site actif de CK2 pour chaque composé actif. La co-cristallisation d’un des inhibiteurs a permis de valider ce modèle. Nous avons aussi tenté de retrouver par criblage virtuel les résultats expérimentaux obtenus lors du criblage de la Chimiothèque
The protein kinase CK2 is engaged in suppression of apoptosis, and its inhibition helps to restore apoptosis. The Library of the Institut Curie was screened, which led to the discovery of new inhibitors. The aim of the thesis work is to improve the inhibition of these molecules to obtain a biochemical tool to investigate the role of this kinase and a potential drug to treat certain forms of cancer. We have synthesized analogues of hit compounds. Molecular modeling allowed a better understanding of how molecules bind in the active site of the protein. We thus obtained a position in the active site of CK2 for each active compound. Co-crystallization of one of the inhibitors helped validating this model. We also performed virtual screening on a subset of compounds from the library

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Bourotte, Maryline. "Synthèse d'inhibiteurs de protéines kinases : approches pharmacochimiques". Strasbourg 1, 2004. https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2004/BOUROTTE_Maryline_2004.pdf.

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Les protéines kinases représentent une des plus grandes familles de protéines-cibles pour le développement de futurs médicaments. Ce sont des enzymes comptant plus de 500 membres dans le génome humain. Ces protéines kinases (PK) sont impliquées dans la plupart des voies de transduction du signal régulant le fonctionnement cellulaire sous tous ses aspects. La plupart des cancers sont associés au dérèglement de protéines kinases, tels que des mutations génétiques qui conduisent à une sur-expression ou à une activation constitutive de ces protéines. Elles sont également impliquées dans de nombreuses autres pathologies, d'où l'intérêt d'obtenir des inhibiteurs sélectifs et puissants capables de moduler l'action de ces kinases dans un but thérapeutique ou dans un but plus fondamental (outil pharmacologique). Dans un premier temps, notre travail s'est basé sur la synthèse et l'identification d'inhibiteurs de l'enzyme bifonctionnelle HPr Kinase/Phosphatase de B. Subtilis. La recherche d'inhibiteurs de cette kinase pourrait constituer une nouvelle approche pour un traitement anti-bactérien original. Au départ d'un composé chef de file bis-cationique dérivé de benzimidazole issu d'un criblage systématique de chimiothèques, une phase d'optimisation structurale a été réalisée. L'étude des relations structure-activité de ce composé, a permis de déterminer les requis structuraux nécessaires à l'obtention d'un inhibiteur de l'HPrK/P. Dans un deuxième temps notre attention s'est portée sur une autre kinase, la CaMKII pour laquelle une touche a été mise en évidence par le criblage systématique de la chimiothèque patrimoine. Un dérivé d'aminopyridazine a été identifié comme chef de file. Dans un objectif d'optimisation structurale de ce composé, une méthode de synthèse pallado-catalysée a été mise au point afin d'introduire de la diversité en position 4 de cet hétérocycle. Enfin nous nous sommes également intéressés à l'étude et au développement de séries d'hétérocycles fluorescents (imidazolones, oxazolones, buténolides et pyrrolinones) proches du chromophore de la "Green Fluorescent Protein" (GFP). Une étude des relations entre la structure des différents dérivés et la variation de leurs propriétés fluorescentes, a permis d'obtenir des composés fluorescents prometteurs. Par ailleurs, une nouvelle voie de synthèse par couplage au palladium a été mise au point. Elle permet d'introduire rapidement de la diversité structurale en position 2 des imidazolones
Protein kinases represent one of the largest protein superfamilies which are attractive targets in the search for new therapeutic agents. The human genome encodes for more than 500 members. Protein kinases are the central switches controlling intracellular communication, regulation, and signal transduction. Most cancers are associated with disregulation of protein kinases, usually through genetic mutation that lead either to overexpression, or to constitutive activity. Pathologies and therapies also of other serious diseases are increasingly recognized to involve protein kinases. As a consequence, inhibitors of this family of enzymes may serve as potential therapeutics and as pharmacological tools. On one hand, our work was based on the synthesis and identification of HPrK/P inhibitors. Since deficiency of HPrK/P in B. Subtilis mutants leads to severe growth deficits, inhibitors of the enzyme may constitute a new family of antibiotic drugs. Starting from a specific bis-cationic hit deriving from 3-benzyl-2-aminobenzimidazole, a structure-activity relationship analysis clearly identified specific features needed to HPrK/P inhibition. On the other hand, we focused our efforts on the optimization of a CaMKII inhibitor derived from screening. Thus, we have performed an efficient method using palladium-catalysed cross-coupling reactions for the preparation of 3-aminopyridazines substituted at position 4. Finally, we synthesized and investigated new interesting structural analogues of the Green Fluorescent Protein chromophore (imidazolones, oxazolones, butenolides and pyrrolinones). A study of relationships between compound structure and variation of their fluorescence properties yielded promising fluorescent compounds. Moreover, a new methodology for the synthesis of 2-arylimidazolin-5-ones based on palladium cross-coupling reactions was developed

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Benltifa, Mahmoud. "Synthèses de glyco-héterocycles inhibiteurs de la glycogène phosphorylase et de protéine kinases". Lyon 1, 2006. http://www.theses.fr/2006LYO10115.

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Si les hétérocycles ont depuis longtemps des applications biologiques et technologiques variées, les rôles essentiels des sucres pour le Vivant en général ont récemment suscité l’étude d’analogues variés ou glycomimétiques, comme abordé lors de la présente thèse co-dirigée : SYNTHESE DE GLYCOHETEROCYCLES INHIBITEURS DE LA GLYCOGENE PHOSPHORYLASE ET DE PROTEINE KINASES. Le premier chapitre décrit une étude utilisant des acrylates et cinnamates osidiques dans des cycloadditions 1,3-dipolaires impliquant le triméthylsilyldiazométhane ou des oxydes de nitrile. Cette étude a montré des stéréoinductions modestes qui ont été améliorées en utilisant un oxyde de nitrile chiral. Le chapitre 2 concerne les cycloadditions 1,3-dipolaires entre divers oxydes de nitrile et des exo-glucals, une hydroximo-lactone ou le cyanure de -D-glucopyranosyle benzoylé. Le chapitre 3 expose la synthèse de 3-C-glucosyl-1,2,4-oxadiazoles obtenus par conversion de cyanures de -D-glucopyranosyle en amidoximes, suivie de O-acylation et cyclisation thermique. Les glycomimétiques ont été testés comme inhibiteurs de la glycogène phosphorylase (GP) et de protéines kinases (PK). Le meilleur inhibiteur de GP est une glucosyl-spiro-isoxazoline à substituant 2-naphthyle (Ki : 630 nM). Les 3-, et surtout les 5-C-glucosyl-1,2,4-oxadiazoles inhibent la GP comme l’indique leurs Ki (respectivement 26,2 et 2,4 M pour les analogues à substituant 2-naphthyl). Quelques composés inhibent aussi certaines PK
While heterocyclic compounds have found early wide applications because if their broad spectrum of bioactivities, the development of Glycosciences has shown the importance of carbohydrates for Life, and the crucial roles they exert for the normal development of living organisms, or their control based on glycomimics. These reasons explain the topic of this thesis : SYNTHESIS OF GLYCOHETEROCYCLES AS INHIBITORS OF GLYCOGEN PHOSPHORYLASE AND PROTEIN KINASES. The first chapter describes 1,3-dipolar cycloadditions reactions between sugar-based acrylates and cinnamates and such dipoles as trimethylsilyldiazomethane and nitrile oxides. Modest stereoinductions were observed, which were enhanced by using chiral dipoles. Chapter 2 is devoted to cycloadditions between several nitrile oxides and exo-glucals, one hydroximo-lactone or benzoylated -D-glucopyranosyl cyanide. Chapter 3 concerns synthetic routes toward 3-C-glucosyl-1,2,4-oxadiazoles obtained when -D-glucopyranosyl cyanides were converted into amidoximes, then reacted by O-acylation followed by thermal cyclization. The prepared glycomimics were tested as glycogen phosphorylase (GP) and protein kinases (PK) inhibitors. The best GP inhibitor was a glucosyl-spiro-isoxazoline with a 2-naphthyl substituent (Ki : 630 nM). The 5-C-glucosyl-1,2,4-oxadiazoles were better inhibors of GP as compared to their 3-C-glucosyl analogs, as indicated by their Ki (respectively 2,4 and 26,2 M for molecules with a 2-naphthyl substituent). Some compounds inhibited also various PK

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Desroses, Matthieu. "Conception, synthèse et évaluation pharmacologique d'aminoquinazolines, inhibiteurs potentiels d'activités tyrosine kinases". Lille 2, 2005. http://www.theses.fr/2005LIL2S026.

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La famille des récepteurs de facteur de croissance ErbB/HER est constituée de quatre récepteurs transmembranaires codés par les protooncogènes c-erbB-1/HER/EGFR, c-erbB-2/neu/HER-2, c-erbB-3/HER-3, c-erbB-4/HER-4. Ces récepteurs sont impliqués dans une grande variété de processus physiologiques cellulaires mais sont également associés à diverses pathologies, y compris le Cancer. Les voies de signalisation de l'EGFR jouent un rôle dans beaucoup d'aspects de la biologie des cellules tumorales et la surexpression de l'EGFR est rapportée dans un certain nombre de lignées cancéreuses humaines. En effet, il a été montré que l'activation de l'EGFR pouvait exalter des processus responsables de la croissance et de la progression tumorale, comme notamment la promotion de la prolifération, de l'angiogenèse et l'inhibition de l'apoptose. Par conséquent, les composés inhibant l'activité tyrosine kinase de l'EGFR sont potentiellement intéressants d'un point de vue thérapeutique comme nouveaux agents anticancéreux. Le milieu de la dernière décennie a été marqué par la découverte d'une série d'inhibiteurs de l'activité tyrosine kinase de l'EGFR sélectifs et compétitifs de l'ATP que sont les 4-anilinoquinazolines. L'IressaTM (ZD1839, Gefitinib) et le TarcevaTM (OSI774, Erlotinib) appartiennent à cette classe de composés et sont actuellement en études cliniques de phases III. Cependant, l'IressaTM qui a pour cible le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) n'a pas amélioré la survie de l'ensemble de la population sur laquelle il a été évalué. Par conséquent, il est primordial d'améliorer la structure de ce composé phare et ceci d'une part en termes de drug delivery et d'autre part sur la base d'études de modélisation moléculaire, en terme de sélectivité. En outre, le cancer de la prostate, associé entre autre à des dysfonctionnements relatifs à l'EGFR, souffre d'un manque important de traitements efficaces, en particulier dans sa phase hormono-indépendante. Les modifications structurales apportées à la structure du ZD1839 pourraient induire des propriétés intéressantes dans l'axe thérapeutique de ce type de cancer. Dans ce but, nous avons préparé une quarantaine de 4-aminoquinazolines possédant des chaînes éthers latérales 7-n. Butoxy et 6-diéthylaminoéthoxy et différent par la nature du groupement amino. Ces composés possèdent une dissymétrie au niveau des chaînes éthers jusqu'alors peu étudiée dans la littérature. Il nous a donc paru intéressant de synthétiser des composés dits " isomères de position ", possédant les chaînes éthers latérales 6-n. Butoxy et 7-diéthylaminoéthoxy. Nous discutons ici de la synthèse et des activités biologiques des différents composés. Les premiers résultats pharmacologiques obtenus, nous permettent de décrire quelques relations structures-activités
The ErbB/HER growth factor receptor family is constituted by four transmembrane receptors encoded by protooncogenes, c-erbB-1/HER/EGFR, c-erbB-2/neu/HER-2, c-erbB-3/HER-3, c-erbB-4/HER-4 and involved in a wide variety of normal cellular control processes and is also associated with various malignancies, including cancer. Overexpression of EGFR is reported in a variety of human tumors. EGFR signaling impacts on many aspects of tumor biology. Activation of EGFR has been shown to enhance processes responsible for tumor growth and progression, including the promotion of proliferation, angiogenesis and inhibition of apoptosis. Consequently, compounds which inhibit the kinase activity of EGFR are of potential interest as new therapeutic antitumor agents. The middle of the past decade was marked by the discovery of the 4-anilinoquinazolines, a series of potent and selective ATP-competitive inhibitors of EGFR kinase. IressaTM (ZD1839, Gefitinib) and TarcevaTM (OSI774, Erlotinib) are EGFR inhibitors belonging to this class of compounds and are currently in phase III trial. However, IressaTM which target the Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) failed to improve survival in the overall population and consequently it is crucial to improve the structure of the lead by modifications of side chains in terms of drug delivery and, on the basis of modeling studies, in terms of selectivity. In addition, such structural modifications could induce interesting properties on human prostate cancer which could be induced by EGFR dysfunctions and which suffers from a lack of efficient treatment, particularly in its hormone independent phase. For this purpose, we prepared several 4-aminoquinazolines bearing 7-n. Butoxy and 6-diethylaminoethoxy ethers side chains with modifications at the 4-amino substituent. These compounds have dissymmetric ethers chains, which are poorly studied in the literature. It thus appeared interesting to us to synthesize compounds called isomers of position, having the ethers side chains 6-n. Butoxy and 7-diethylaminoethoxy

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Primot, Aline. "Etude de la régulation de deux protéines kinases : : GSK-3 et polo". Rennes 1, 2001. http://hal.upmc.fr/tel-01117984.

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Nous avons étudié 2 protéines kinases : GSK-3 et Polo. La "Glycogen Synthase Kinase-3" intervient dans divers processus cellulaires. Nous avons démontré que GSK-3 peut être purifiée par chromatographie d'affinité sur axine fixée sur des billes de séraphose. Nous avons cloné le gène d'une protéine homologue de GSK-3 humaine chez le parasite responsable du paludisme. PfGSK-3 est localisée au niveau de la membrane plasmique de l'érythrocyte et à l'intérieur du parasite. L'utilisation de PfGSK-3 comme cible devrait permettre la découverte d'inhibiteurs sélectifs dont les effets thérapeutiques potentiels seront évalués. Polo intervient à différents niveaux de la régulation cellulaire. Le clonage d'une partie de l'ADNc de Polo d'oursin (Plu1) a permis la synthèse d'anticorps spécifiques. L'immunoprécipitation de la protéine Plu1 au cours des premières divisions d'embryon d'oursin a révélé que Plu1 se lie à différentes protéines au cours du cycle dont l'identité reste à confirmer.

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Loidreau, Yvonnick. "Synthèse de composés hétérocycliques [6,5,6] polyhétéroatomiques, inhibiteurs potentiels de kinases". Rouen, 2013. http://www.theses.fr/2013ROUES001.

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Ce manuscrit décrit la conception, la construction et les applications potentielles d'une chimiothèque construite autour de structures planes tricycliques [6,5,6] polyhétéroatomiques. Dans un premier temps, une étude des différentes voies d'accès aux précurseurs bicycliques clés [6,5] a été réalisée. Après l'obtention de ces synthons, une seconde étude a permis la formation du troisième cycle, soit à partir de la dégradation du formamide sous irradiation micro-ondes, soit à partir du réarrangement de Dimroth. A l'issue de ces travaux, une centaine de molécules a pu être synthétisée. Cette chimiothèque a ensuite été testée sur un panel de sept familles de kinases (CDK-5, GSK-3, CK-1, DYRK-1A, CK-1, EGF-R et VEGF-R) conduisant à la détermination d'un composé leadre 87 (0. 031 nM sur CK-1 et 0. 68 microM sur CLK-1). Une dernière étude a donc consisté à pharmacomoduler cette molécule, en s'appuyant sur la réaction de Suzuki. Au total, près de 200 molécules ont été obtenues et ce projet ouvre de nombreuses perspectives pharmacologiques
In this manuscript, we describe the design, synthesis and potential applications of a combinatorial library based on polyheteroatomic [6,5,6] planar tricyclic structure. Initially, a study of different synthetic ways to bicyclic [6,5] precursors was carried out. Upon completion of these scaffolds, the third heterocycle was generated by using decomposition of formamide or from the Dimroth rearrangement. More than one hundred molecules were obtained following this work. The products of this library were screened on seven families of kinases (CDK-5, GSK-3, CK-1, DYRK-1A, CK-1, EGF-R and VEGF-R) in order to determine a lead compound 87 (0. 031 nM on CK-1 and 0. 68 microM on CLK-1). A last study consisted in modulating this compound by Suzuki cross-coupling. Finally, more than two hundred molecules were synthetized and this project opens various pharmacological perspectives

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Laborie-Crémont, Hélène. "Synthèse de nouveaux inhibiteurs de kinases d'origine marine à visée thérapeutique". La Rochelle, 2009. http://www.theses.fr/2009LAROS278.

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Les protéines kinases représentent une des plus grandes familles d’enzymes impliquées dans la transduction et la régulation du signal intracellulaire. Leur dysfonctionnement est à l’origine de nombreux cancers et maladies neurodégénératives, d’où l’intérêt de rechercher de puissants ligands sélectifs capables de moduler l’activité de ces enzymes. Dans le cadre des recherches menées au laboratoire sur la conception, le design et la synthèse de molécules marines inhibitrices de kinases, nous nous sommes focalisés d’une part sur la préparation de nouveaux indigoïdes, structurellement proches des indirubines halogénées naturelles isolées du milieu marin qui sont reconnues pour leur forte activité anti-kinasique. Afin de dégager des relations structure-activité, notre choix s’est porté sur la modulation des parties ouest/est du squelette bis-indolique, par la préparation d’indoloazaindoles originaux diversement fonctionnalisés, d’indolobenzofuranes et de plusieurs oxindoles de type isoindigos et imino-oxindoles. D’autre part, mettant à profit notre savoir-faire sur la chimie de sel d’Appel, nous avons opté pour la synthèse d’alcaloïdes « tris-aromatiques » dérivés de l’hamacanthine, présentant un cycle 1,2,3-dithiazole. Une chimiothèque de 92 molécules a ainsi été constituée. L’évaluation biologique sur kinases a montré que bon nombre de ces composés sont actifs sur la GSK-3 et les CDKs. Avec une spécificité sur GSK-3 (IC50 de l’ordre du nanomolaire voire subnanomolaire) ; les indigoïdes constituent de nouvelles têtes de série avec un avenir prometteur pour un développement en thérapeutique
In an effort to develop new marine inhibitors of kinases as anticancer and anti-Alzheimer’s disease agents, we synthesized original indigoids substituted in position 1, 5, 5’, 6, structurally closed to marine indirubins. Because of their poor water solubility and low bioavailability, monoxime analogs were also prepared. The effect on cyclin dependant kinases, glycogen synthase kinase 3, casein kinase 1 and on the survival of human neuroblastoma SH-SY5Y cells were estimated. On the other hand, we synthesized new 1,2,3-dithiazoles via Appel’s Salt chemistry, which are closed to marine hamacanthin. These compounds were screened for their antibacterial, antifungal and antitumor activity

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Bunyapaiboonsri, Taridaporn. "Dynamic combinatorial chemistry : Exploration using biological receptors". Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2003. http://www.theses.fr/2003STR13065.

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La chimie combinatoire dynamique a été récemment introduite comme une approche nouvelle et attractive pour générer et cribler un grand nombre de bibliothèques de composés en une seule étape. Basé sur l'interconnexion réversible entre les composés de la bibliothèque, le processus d'auto-ajustement donne accès à la sélection et à l'amplification du meilleur inhibiteur en présence d'une cible. Au cours de cette thèse, nous avons choisi deux cibles biologiques qui nous ont permis d'explorer l'approche de la chimie combinatoire dynamique. La réversibilité du système a été rendue possible en utilisant l'échange de disulfures ou la formation réversible d'acyl hydrazones. Premièrement, une bibliothèque dynamique d'inhibiteurs d'acétylcholinestérase a été générée grâce à l'échange de disulfures. Nous avons observé la réversibilité du système à l'aide de la spectroscopie de RMN. A partir d'un mélange initial de 5 homodisulfures en présence d'un agent réducteur, une bibliothèque contenant 15 composantes a été obtenue. Les composantes de cette bibliothèque ont été mises en évidence par SM-ES et par EC. Deuxièmement, une bibliothèque combinatoire dynamique d'inhibiteurs d'acétylcholinesterase a été générée en se basant sur la formation réversible d'acyl-hydrazones. Le processus pré-équilibré a été utilisé pour obtentir d'une bibliothèque dynamique composée de 66 espèces possibles, à partir de 13 unités de bases. Nous avons ensuite identifié l'inhibiteur très puissant (IC50 et Ki de l'ordre de nM), en utilisant la méthode de la déconvolution dynamique. Finalement, le processus pré-équilibré combiné à la technique de la déconvolution dynamique a été employé pour identifier les inhibiteurs de la HPr kinase/phosphatase. Ainsi, nous avons pu préparer une bibliothèque dynamique constituée de 440 composés possibles, en une seule étape, à partir de 21 unités de bases. Le ligand hétérocyclique bis-cationique s'est révélé un inhibiteur relativement puissant (IC50 de l'ordre de mM)
Dynamic combinatorial chemistry (DCC) has recently been introduced as a new and attractive approach for generating and screening large numbers of library compounds in one step. Based upon the reversible interconnection between library components, the self-adjusting process give access to selection and amplification of the best binder in the presence of a target. In this thesis, two biological targets were chosen to explore the DCC approach. The reversibility of the system was achieved using disulfide interchange or reversible acyl hydrazone formation. Firstly, a dynamic library of acetylcholinesterase inhibitors was generated through disulfide exchange. The reversibility of the system was observed by NMR spectroscopy. Upon scrambling 5 initial homodisulfides in the presence of a reducing agent, a 15-compound library was produced. The library components were analyzed by ESI-MS and CE. Secondly, a dynamic combinatorial library of acetylcholinesterase inhibitors was further generated through reversible acyl hydrazone formation. The pre-equilibrated process was applied to produce a dynamic library composed of 66 possible species, from a set of 13 initial aldehyde and hydrazide building blocks. Using a technique called dynamic deconvolution, a highly potent inhibitor was identified with IC50 in the nanomolar range. Finally, the pre-equilibrated process combined with the dynamic deconvolution technique was further studied to identify HPr kinase/phosphatase inhibitors. From a set of 21 initial aldehyde and hydrazide builiding blocks, a dynamic library of 440 possible compounds was formed in one operation. A bis-cationic heterocyclic ligand was identified as a relatively potent inhibitor, displaying an IC50 in the micromolar range

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Tahtouh, Tania. "Optimisation et caractérisation de nouveaux inhibiteurs pharmacologiques de DYRKs et CLKs, les leucettines". Thesis, Rennes 1, 2013. http://www.theses.fr/2013REN1S015.

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Les DYRKs (dual specificity, tyrosine phosphorylation regulated Kinases) et CLKs (cdc2-like kinases) sont deux familles de kinases du groupe CMGC. Elles sont impliquées dans le développement de la maladie d'Alzheimer et de la trisomie 21. Nous présentons ici une optimisation et une caractérisation biologique détaillée des Leucettines, une famille d’inhibiteurs pharmacologiques de DYRKs/CLKs dérivés de la Leucettamine B, un alcaloïde extrait d'une éponge marine. Nous avons étudié la relation structure/activité de cette classe d'inhibiteurs sur un ensemble de réponses biologiques. Afin d'étudier les cibles potentielles de ces inhibiteurs, nous avons mis en œuvre une méthode de chromatographie d’affinité. La sélectivité de la Leucettine L41, sélectionnée comme représentative des Leucettines, a été étudiée par des essais d'activité et d'interaction de kinases recombinantes in vitro, et des tests de chromatographie d'affinité (Leucettines immobilisées sur billes d'agarose, compétition sur billes d’inhibiteurs non sélectifs). Des approches transcriptomiques et protéomiques ont été utilisées afin de mieux comprendre le mécanisme d'action cellulaire de la Leucettine L41. Ces approches ont confirmé la sélectivité de la Leucettine L41 pour DYRKs et CLKs mais aussi révélé l’existence de cibles secondaires intéressantes. La Leucettine L41 module l'épissage alternatif de pré-ARNm. Elle présente des propriétés neuroprotectrices vis-à-vis de la mort cellulaire induite par le glutamate. Les Leucettines méritent un développement en tant qu'agents thérapeutiques potentiels pour le traitement de la maladie d'Alzheimer et de la trisomie 21
DYRKs (dual specificity, tyrosine phosphorylation regulated kinases) and CLKs (cdc2-like kinases) are two families of kinases belonging to the CMGC group. They are involved in the development of Alzheimer's disease and Down syndrome. We here present the optimization and a detailed biological characterization of Leucettines, a family of pharmacological inhibitors of DYRKs/CLKs derived from Leucettamine B, an alkaloid produced by a marine sponge. We studied the structure/activity relationship of this class of inhibitors on a set of biological responses. To investigate potential targets of these inhibitors, we implemented an affinity chromatography method. The selectivity of Leucettine L41, selected as a representative Leucettine, was studied by in vitro activity and interaction assays of recombinant kinases and affinity chromatography approaches (Leucettines immobilized on agarose beads, competition on non-selective inhibitors). Transcriptomics and proteomics approaches were used to better understand the cellular mechanism of action of Leucettine L41. These approaches confirmed the selectivity of Leucettine L41 for DYRKs and CLKs but also revealed the existence of interesting secondary targets. Leucettine L41 modulates alternative splicing of pre-mRNAs. It displays neuroprotective properties towards glutamate-induced cell death. Leucettines deserve further development as potential therapeutic agents for the treatment of Alzheimer's disease and Down syndrome

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Garron, Marie-Line. "Etudes structurales et fonctionnelles de FAT et de ses homologues". Montpellier 1, 2007. http://www.theses.fr/2007MON13520.

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Les adhésions focales (AFs) sont des complexes multi-protéiques cytoplasmiques qui régulent d’important processus cellulaires. La kinase des adhésions focales (FAK) est une protéine « d’échafaudage » centrale pour l’assemblage et le désassemblage des AFs. Son domaine C-terminal FAT (Focal Adhesion Targeting), en dépit de sa petite taille (15KDa), et de sa structure relativement simple (un faisceau de quatre hélices a antiparallèles), accomplit une panoplie de fonctions. Des études bio-informatiques ont montré que d’autres protéines des AFs présentaient des homologies de structure avec FAT. De plus, d’après la littérature, ces domaines sont tous des domaines C-terminaux, et jouent un rôle cellulaire comparable à FAT. Nous nous sommes donc interrogés s’il existait une famille de protéines structurellement et fonctionnellement homologues à FAT : les domaines HF (pour Homologue à FAT). Par une approche biophysique multidisciplinaire, nous avons étudié la structure, fonction et régulation de FAT, ainsi de deux de ses homologues potentiels, le domaine C-terminal de la famille de GIT et celui de la famille de CAS. Par des expériences de SAXS et de dichroïsme circulaire, nous avons pu confirmer un repliement homologue à FAT pour le domaine C-terminal de la famille de GIT. Une étude comparative entre FAT et GIT1, mêlant l’ITC et la mutagenèse, nous a permis de mettre en évidence le mécanisme de la régulation de leurs interactions avec les motifs LD de paxilline. Des études d’ITC portant sur la spécificité d’interaction entre FAT et les motifs dileucines nous ont permis de découvrir CD4 comme un nouveau ligand du domaine FAT, suggérant un rôle de FAK dans la signalisation des cellules T. Puis par cristallographie, nous avons pu déterminer la base moléculaire de cette interaction. Enfin, nous avons résolu, par des expériences de SAXS, la structure à basse résolution (14Å) d’un complexe atypique entre le domaine GEF (Guanine Nucleotide Exchange Factor) de AND-34 et le domaine C-terminal de la famille de CAS. Nos résultats soulignent la polyvalence de FAT, et suggèrent un lien évolutif pour les domaines C-terminaux des familles de FAK et GIT. Ces domaines fonderaient donc la nouvelle famille des domaines HF. Par contre, les domaines C-terminaux de la famille de CAS n’apparaissent être que des analogues structuraux. En effet, la structure en fagot d’hélice antiparallèle n’est pas typique des domaines HF, puisqu’on la retrouve dans beaucoup de domaines d’interaction des protéines des AFs. La capacité de ces structures en hélices à interagir entre elles semble importante pour former les interactions multiples et variées qui permettent aux AFs de se lier, de façon signal-dépendante, au cytosquelette
Focal adhesions (FAs) are multi-protein complexes involved in cellular processes such as proliferation, adhesion, migration, as well as in oncogenic transformation. The FA targeting (FAT) domain is the C-terminal domain of the docking protein FA kinase (FAK). FAT allows FAK localisation at FAs by interacting with paxillin LD motifs. This localisation is essential for FA assembly and regulation. Structure based sequence alignment revealed homology with C-terminal domains of three FA protein families: Vinculin, Cas, p95/GIT1. Currently, only the structures of the FAT and Vinculin tail domains have been determined. By Small Angle X-ray Scattering (SAXS) and circular dichroïsm experiments we now confirm structural similarity of HEF-1 (a Cas family member) and GIT1 C-terminal domains with FAT. Both domains are, like FAT, required for protein localisation at FAs. We show that regulation of the interaction between GIT1 and paxillin LD motifs are different from FAT. HEF-1, in contrast does not bind LD motifs, but, surprisingly, associates intimately with the Guanidine Exchange Factor (GEF) domain of AND-34, a recently discovered protein implicated in the resistance of breast cancer cells to anti-estrogen tamoxifen treatment. We here present first structural insights into this atypical interaction between a GEF domain and a non-G-protein. In summary, even though 4-helix structure and FA localisation are conserved features of FAT-like domain, they have evolved individual molecular mechanisms for recruitment and regulation. Inhibitors for FAT-like domains might prove useful in blocking formation of metastases

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Oumata, Nassima. "Inhibiteurs de kinases cyclines-dépendantes : synthèse et étude de leur mécanisme moléculaire d'action". Paris 5, 2008. http://www.theses.fr/2008PA05P619.

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Les kinases cyclines dépendantes sont dérégulées dans de nombreuses pathologies. Des hétérocycles inhibiteurs de kinases analogues de la roscovitine, antitumoral en stade clinique 2, ont été synthétisés. L’aspect de méthodologie chimique a d’abord été envisagé notamment en ce qui concerne la voie d’accès aux intermédiaires biaryliques. L’une des molécules le CR8 a fait l’objet d’une étude approfondie. La structure cristalline du complexe CR8- roscovitine a été déterminée mettant en évidence l’interaction de cet inhibiteur avec l’enzyme. L’équipe de biologie a pu établir que cette molécule bloque la production du facteur de survie MCL1 et induit l’apoptose par inhibition dose dépendante des caspases. Un second aspect a été abordé dans ce travail, il s’agit de la synthèse d’outils destinés à la détermination des cibles moléculaires des inhibiteurs. Il a été possible de simplifier la préparation des conjugués de la Roscovitine rendant ainsi plus facile la mise en œuvre de cet outil
Cyclin-dependent kinases (CDKs) are involved in key molecular features of numerous diseases such as cancer, diabete, polycystic-kidneys desease, Alzheimer’s desease. . . In the first part of this thesis, new series of 2,6,9-trisubstitued purines, structurally related to the CDK inhibitor roscovitine, have been prepared. They mainly differ by the substituent on the C-6 position. These compounds were screened for kinase inhibitory activities and antiproliferative effects. Two series of compounds could be distinguished. Biarylamines derivatives (arylanilines) displayed potent inhibition of both CDKs and CK1. Several derivatives were inhibitors of CDK1/cyclin B (IC50: 200-300 nM), CDK5/p25 (IC50 < 100 nM) and CK1 (IC50: < 50 nM). The most active product was able to prevent the CK1-dependent production of amyloid-ß in a cell model. The second series of compounds are biarylmethylamines (arylbenzylamines). These derivatives displayed high antiproliferative activity on various cancer cells. In particular against HT-116 cell line and leukaemia cells. The mechanism of the apoptotic activity was elucidated: they activated caspases in a dose-dependent manner. In the second part of this thesis tools useful for the elucidation of the molecular targets of CDKs inhibitors have been prepared. A new chemical approach has been proposed for the preparation of purine conjugates suitable for affinity chromatography or labeled with a fluorescent dansyl group. In an affinity chromatography experiment, the over-expression of CDK5 could be observed in polycystic kidney cells

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Boulahjar, Rajâa. "Synthèse et évaluation de nouveaux dérivés d'urées à base de tétrahydropyrido-isoindolones comme inhibiteurs de protéines kinases". Thesis, Orléans, 2011. http://www.theses.fr/2011ORLE2002.

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La chimiothérapie antitumorale fait appel à des molécules visant des cibles thérapeutiques précises, en particulier, les protéines kinases. Afin de générer de nouveaux inhibiteurs de kinases, nous avons choisi de synthétiser des isoindolones possédant un motif urée. Ces composés constituent de nouveaux candidats susceptibles de lutter contre le cancer. Ce travail a nécessité dans un premier temps, la préparation de différentes amines portées par un noyau original de type tétrahydropyridoisoindolone. Afin d’apporter une diversité fonctionnelle sur l’hétérocycle précédemment nommé, différentes séquences réactionnelles ont été mises au point. Par la suite les amines ont été reliées à une large variété d’hétéroaryles via une fonction urée et ce, en développant, une fois encore de nouvelles méthodologies de synthèse. Enfin, nos investigations nous ont conduit à inclure l’urée dans un motif cyclique. Pour ce faire, nous avons inséré celle-ci dans une pyridopyrimidinedione. Une bibliothèque de plus de 80 molécules finales a ainsi été synthétisée et évaluée in vitro sur CDK1, CDK5 et GSK3, ainsi que sur 6 lignées de cellules cancéreuses. Une analyse structure-activité a montré que nos composés constituent une nouvelle classe d’inhibiteurs dotée d’une activité biologique significative. Les tests in vivo, réalisés sur trois de nos molécules, ont permis de mettre en évidence un effet antitumoral remarquable
The anti-tumor Chemotherapy uses molecules for specific therapeutic targets, particularly, protein kinases. To generate new kinases inhibitors, we tried to synthesize isoindolones containing the urea pattern. These compounds seem susceptible to fight cancer. This involved firstly, the preparation of various amines carried by an original kernel, type tétrahydropyridoisoindolone. To provide a functional diversity on the heterocycle previously named, different reactional sequences have been developed. Subsequently, the amines have been linked to a wide variety of heteroaryl via an urea function by developing, once again, new synthetic methodologies. Finally, our investigations have led us to include urea in a cyclical pattern. To this end, we inserted it in a pyridopyrimidinedione. A library of over 80 final molecules has been synthesized and evaluated in vitro on CDK1, CDK5 and GSK3, as well as on 6 different tumor cell lines. A structure-activity analysis showed that these compounds represent a new class of inhibitors of kinases with a significant biological activity. In vivo tests were done on three of our molecules and helped to highlight a significant antitumor effect

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Naud, Josy Baldaheania. "Inhibition du transport des analogues nucléosidiques par l'inhibiteur de tyrosine kinase nilotinib". Master's thesis, Université Laval, 2013. http://hdl.handle.net/20.500.11794/24025.

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Le, Bescont Julie. "Inhibiteurs photo-contrôlables de la famille TAM - Méthodologie de sulfénylation directe d'imidazopyridines". Thesis, université Paris-Saclay, 2020. http://www.theses.fr/2020UPASF016.

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La famille TAM regroupe trois tyrosines kinases transmembranaires : Tyro3, Axl et Mer. Ces trois protéines sont impliquées dans de nombreux mécanismes de signalisation et de régulation cellulaire, notamment de croissance et d’apoptose. La famille TAM a été identifiée comme nouvelle cible thérapeutique prometteuse dans le traitement de certains cancers, de maladies auto-immunes et d’infections virales. Toutefois, il n’existe que peu de molécules ayant été spécialement conçues comme inhibiteurs de TAM, la plupart s’intéressant à Axl ou Mer. La première partie de ce manuscrit est consacrée à l’optimisation d’inhibiteurs de TAM basés sur le noyau imidazo[4,5-b]pyridine. La conception par modélisation moléculaire, la synthèse et l’évaluation biologique seront discutées. Pour contourner les problèmes de sélectivité inhérents aux protéines kinases, nous avons choisi d’appliquer le concept de la photopharmacologie. Cette stratégie permet de contrôler spatialement et temporellement l'activité de la drogue uniquement dans la zone à traiter par l’utilisation de la lumière, et donc d’éviter les effets secondaires. L’approche utilisant les groupements photo-labiles (GPL) consiste à masquer une fonction chimique importante pour l’activité thérapeutique, ce qui rend la molécule temporairement inactive. L’irradiation du composé induit le clivage du groupement et ainsi la restauration de l’activité inhibitrice. Nous avons introduit différents groupements photo-labiles (GPL) sur l’azote N3 de nos inhibiteurs. Le choix du groupement, la synthèse, l’étude du photo-clivage et l’évaluation biologique des composés seront présentés dans le deuxième chapitre. Enfin, nous avons développé une méthodologie de sulfénylation directe d’imidazopyridines utilisant le DABCO.(SO₂)₂, un précurseur de dioxyde de soufre comme source de soufre
The TAM family consists in 3 tyrosine kinases : Tyro3, Axl and Mer. These proteins are involved in many cellular processes and pathways. The TAM family has been identified as a new promising target for cancer therapy, autoimmune diseases and viral infections. However, only a few inhibitors have been developped for this family. The first chapter of this manuscript is dedicated to the conception, synthesis and biological evaluation of new inhibitors for the TAM family. To bypass the maindrawback of protein kinase inhibitors, selectivity, we chose to apply the concept of photopharmacology. This strategy enable spatial and temporal control of the drug activity upon irradiation. By blocking a key position of the inhibitor with a photoremovable group, we can inactivate the molecule, and restore the activity upon irradiation. We introduced different photoremovable protecting groups on our inhibitors. The choice of the groups, the synthesis, the photo-cleavage and the biological evaluation will be discussed in chapter 2.Finally, we also developped a methodology for direct sulfenylation of imidazopyridines using DABCO.(SO₂)₂ as sulfur source

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Harari, Marine. "Mise au point de méthodes de synthèse pour la fonctionnalisation de composés hétérocycliques potentiels inhibiteurs de kinases". Rouen, 2016. http://www.theses.fr/2016ROUES021.

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Ces travaux de thèse décrivent le développement de différentes stratégies pour la modulation des structures thiazoloquinazolinones. Notre intérêt s’est porté plus particulièrement sur la mise au point de méthodes de fonctionnalisation de ce système hétérocyclique par catalyse avec des métaux de transition. L’élaboration de nouvelles voies de synthèses pour la préparation d’analogues pyridiniques des thiazoloquinazolinones a également été abordée. La première partie de ce manuscrit concerne l’utilisation de métaux de transition dans des réactions de fonctionnalisation afin de développer de nouveaux outils pour la modulation des thiazoloquinazolinones. Malgré le manque de résultat des réactions de couplage décyanant, les réactions d’hydrodécyanation ont été mises au point avec succès, avec des rendements excellents. Les réactions d’arylation directe de liaison C-H ont aussi été étudiées, et ont conduit au développement de méthodes efficaces sur les quinazolin-4(3H)-ones et thiazolo[5,4-f]quinazolin-9(8H)-ones. A seconde partie de cette thèse décrit la synthèse d’analogues azotés des thiazoloquinazolinones. Différentes voies de synthèse pour accéder à ces composés sont étudiées. Plusieurs difficultés ont été rencontrées, et différentes méthodes pour les contournées ont été évaluées. Nfin, la troisième partie concerne l’évaluation biologique d’une grande partie des produits synthétisés au cours de ces travaux. L’activité inhibitrice de ces composés a été évaluée sur différentes protéines kinases
This thesis deals with the development of modulation strategies of the thiazoloquinazolinone structure. We are especially interested in elaborating transition metal-catalyzed methods in order to functionalize this heterocyclic system. Development of new synthetic routes for the synthesis of nitrogen containing analogues is also detailed. The first part of this manuscript concerns the use of transition metal in functionalization reactions in order to elaborate new tools for the modulation of thiazoloquinazolinones. Despite the failure with decyanative coupling reactions, the hydrodecyanation reactions took place in excellent yields. Direct C-H arylation reactions also were evaluated and efficient methods were elaborated with quinazolin-4(3H)-ones and thiazolo[5,4-f]quinazolin-9(8H)-ones substrates. The second part of this manuscript is focused on the synthesis of analogues containing an additional intracyclic nitrogen. Different pathways to access to these compounds are described. The third part deals with the biological evaluation of most of the compounds prepared along this work. Some protein kinases have been studied in order to evaluate the potential inhibition activity of our products

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Vandromme, Lucie. "Synthèse de purines trisubstituées en tant qu'inhibiteurs potentiels d'enzymes : application à l'inhibition des protéines kinases dépendantes des cyclines (CDK)". Paris 11, 2005. http://www.theses.fr/2005PA112160.

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Les CDK sont les enzymes régulatrices du cycle cellulaire et leur dérégulation est impliquée dans l'apparition du cancer. Elles représentent de ce fait des cibles de choix dans la thérapie anti-cancéreuse. Au laboratoire, les recherches sont donc focalisées sur la synthèse d'inhibiteurs de CDK à la fois puissants et spécifiques. Des inhibiteurs synthétiques efficaces ont pu être découverts malgré la grande similitude structurale existant entre chaque CDK, et les purines constituent une des familles comportant les inhibiteurs les plus spécifiques. Au sein du laboratoire, la synthèse de purines 2,6,9-trisubstituées en tant qu'inhibiteurs potentiels de CDK est effectuée par synthèse parallèle. Cette stratégie a été appliquée tout d'abord en solution, et devra être optimisée sur résine pour ensuite aboutir à des bibliothèques de produits par synthèse supportée. L'objectif de ce travail de thèse est la synthèse de bibliothèques de purines originales à l'aide de la chimie du palladium, ainsi que leur évaluation biologique. Ainsi, après optimisation des conditions opératoires, de nouvelles purines ont pu être obtenues en solution en utilisant les réactions de Suzuki, de Sonogashira, d'amidation ou de carbonylation, puis leur activité inhibitrice de CDK a été déterminée. Une première approche sur support solide a consisté à étudier l'influence de la longueur du bras espaceur sur certaines réactions de couplage au palladium
CDK are key regulatory of cell cycle enzymes and their deregulation is involved in cancer. Therefore, they are targets of choice for cancer therapy. In the laboratory, researches are focused on the synthesis of powerful and specific CDK inhibitors. Effective synthetic inhibitors have been discovered despite the great structural similarity between each CDK, and purines are one of several families which include the most specific inhibitors. The synthesis of 2,6,9-trisubstituted purines as potential CDK inhibitors is carried out by parallel synthesis. This strategy was applied in solution at first, and should be optimized on resin to lead then to supported syntheses of libraries. This thesis deals with synthesis of new original purine libraries obtained by palladium coupling reactions, and their biological evaluation. Thus, after rection conditions optimization, new purines have been obtained using Suzuki, Sonogashira, amidation or carbonylation reactions. Then their CDK inhibitory activity has been tested. As a first approach on solid support, the influence of the spacer arm length in some palladium coupling reactions has been studied

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Saugues, Emmanuelle. "Synthèse de nouveaux inhibiteurs de kinases Pim et de modulateurs des protéines de la famille des Bcl-2, anticancéreux potentiels". Phd thesis, Université Blaise Pascal - Clermont-Ferrand II, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00743912.

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La formation de cancers est liée à des dérèglements de la progression du cycle cellulaire ou de l'apoptose. L'identification des acteurs cellulaires mis en jeu dans la maladie et l'élucidation des mécanismes responsables de ces dysfonctionnements sont à la base de nouveaux traitements anticancéreux. Ainsi, en vue du développement de thérapies ciblées, les kinases Pim et les protéines anti-apoptotiques de la famille des Bcl-2, surexprimées dans de nombreux types de cancers et associées à des phénomènes de chimiorésistance, constituent des cibles pertinentes. Les kinases Pim (Pim-1,-2 et -3) sont une famille de sérine / thréonine kinases qui jouent un rôle fondamental dans les processus de survie, de prolifération ou de différenciation cellulaire. Bien qu'elles possèdent un substrat commun avec les autres protéines kinases, l'ATP, des différences structurales permettent de les différencier et de les inhiber sélectivement. En tenant compte de ces spécificités, nous nous sommes intéressés à la synthèse de nouveaux inhibiteurs sélectifs des kinases Pim, compétitifs de l'ATP. Parmi les autres agents impliqués dans la formation de tumeurs, les protéines de la famille des Bcl-2, responsables du phénomène d'apoptose ou mort cellulaire programmée, font l'objet d'un domaine d'étude récent. Elles se classent en deux familles selon leur fonction : les protéines pro-apoptotiques et les protéines anti-apoptotiques dont la surexpression est observée dans de nombreux cancers. Nous avons poursuivi l'étude de relations structure-activité initiée au laboratoire à partir de trimères d'alkoxyquinoléines, inhibiteurs micromolaires des protéines anti-apoptotiques Bcl-2 et Bcl-xL, en préparant de nouveaux analogues.

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Bendjeddou, Lyamin. "Synthèse et évaluation biologique de nouveaux inhibiteurs de kinases : identification d‘inhibiteurs de kinases parasitaires". Thesis, Paris 5, 2014. http://www.theses.fr/2014PA05P615.

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La phosphorylation des protéines par les kinases est l’une plus importantes modification post-traductionnelle dans les processus cellulaires tels que la division, la différenciation, la prolifération et l’apoptose. Due à leur rôle clef, un dérèglement des protéines kinases peut entrainer de nombreuses pathologies proliférative telles que le cancer et non prolifératives telles que les maladies neurodégénératives. Le travail de thèse s’est construit autour de 2 séries d’inhibiteurs de protéine kinases comportant les noyaux imidazo[1,2-b]pyridazine et imidazo[4,5-b]pyridine. L’objectif est d’inhiber sélectivement les protéines kinases choisies, pour leurs implications dans les pathologies visées au laboratoire. Les imidazo[1,2-b]pyridazines ont été préparées pour identifier des inhibiteurs de CLK1 et DYRK1A, cibles potentielles dans la maladie d’Alzheimer. Parmi les imidazo[1,2-b]pyridazines synthétisées, plusieurs molécules se sont révélées particulièrement sélectives de DYRKs et CLKs, avec des IC50 < 100 nM. Une relation structure-activité basée sur la synthèse de 70 molécules, a permis de dégager des éléments structuraux de la sélectivité des molécules. L’évaluation des produits a également été portée sur les kinases de parasites. Il a ainsi été possible d’identifier quelques inhibiteurs actifs sur PfCLK1. La seconde partie de cette thèse avait pour objectif l’optimisation du protocole de synthèse imidazo[4,5-b]pyridines, analogue de la roscovitine. Des dérivés s’étaient révélés capables d’inhiber la formation de kystes, dans un modèle cellulaire de polykystose rénale. Une synthèse en sept étapes a conduit à plusieurs grammes d’imidazo[4,5-b]pyridine 3,5,7 trisubstitués, qui sont ainsi disponibles pour l’évaluation in vivo
Phosphorylation by protein kinases is one of the most important post-translational modification in cellular processes such as division, differentiation, proliferation and apoptosis. Kinase deregulation is associated with numerous diseases such as cancer or neurodegenerative diseases. Imidazo[1,2-b]pyridazine and imidazo[4,5-b]pyridine were prepared to inhibit protein kinases involved in diseases targeted in the laboratory. The imidazo[1,2-b]pyridazines were synthesized to identify inhibitors of CLK1 and DYRK1A, potential targets in Alzheimer's disease. Among the imidazo[1,2-b]pyridazines synthesized, several molecules were found selective of DYRKs and CLKs, with IC50 < 100 nM. A structure-activity relationship based on the synthesis of 70 molecules, led to the identification of the structural bases of the selectivity. Products were also evaluated against parasite kinases. It was possible to identify some highly potent inhibitors on PfCLK1. The aim of second part of this thesis was to optimize the synthetic process to obtain imidazo[4,5-b]pyridines, which are close analogues of roscovitine. Derivatives had proved capable of inhibiting the formation of cysts in a cellular model of polycystic kidney disease. A seven-step synthesis has led to several grams of 3,5,7-trisubstituted imidazo[4,5-b]pyridine which is now available for evaluation in vivo

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Dang-Trung, Khoi͏̈-Nguyên. "Intérêt potentiel en chimiothérapie anticancéreuse des inhibiteurs de protéines à activité tyrosine kinase : exemple de la génistéine". Paris 5, 1995. http://www.theses.fr/1995PA05P119.

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Amoussou, Nathalie. "Conception, synthèse, extraction phytochimique et étude biologique d'inhibiteurs potentiels de kinases à visées anticancéreuse". Thesis, Nantes, 2017. http://www.theses.fr/2017NANT1003.

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Les protéines kinases constituent un groupe d’enzymes jouant un rôle essentiel dans la physiologie cellulaire. La kinase Haspin est une sérine/thréonine kinase appartenant au groupe des protéines kinases atypiques. A ce jour, son seul substrat connu est l’histone H3. Elle joue un rôle important au cours de la mitose notamment dans la cohésion des chromosomes. Du fait de ce rôle primordial, la kinase Haspin constitue une cible de choix dans la thérapie anticancéreuse. Ce travail a pour objectif principal la valorisation des structures d’origine naturelle dans une application antiproliférative ou immunomodulatrice potentielle. Elle est organisée en deux parties: -la première partie est constituée d’un travail de pharmacomodulation d’une structure connue pour améliorer ses caractéristiques physico-chimiques ainsi que son activité biologique. Le modèle utilisé, une structure 8-amino-4-oxo-3,4-dihydro-5H-pyridazino[4,5- b]indole, est inspiré du scaffold fourni par les grossularines A et B. Les nouveaux analogues synthétisés ont été testés sur un panel de kinases et sur deux lignées cancéreuses. -la deuxième partie repose sur l’étude d’extraits éthanoliques de cinq plantes de la pharmacopée traditionnelle béninoise : Amaranthus spinosus, Momordica charantia, Boerhaavia erecta, Boerhaavia diffusa et Combretum paniculatum. Les tests phytochimiques réalisés ont permis d’identifier les différents groupes de métabolites contenus dans ces plantes. Un test de toxicité aiguë a aussi été réalisé avec ces extraits. Après fractionnement de l’extrait total de Combretum paniculatum, les différentes fractions ont été testées sur un panel de kinases
Proteins kinases constitute a large group of enzymes that catalyze that play an essential role in the several cellular processes. Haspin, a serine/threonine kinase, is often classified as an atypical member of eukaryotic protein kinase family. The only substrate of Haspin identified to date is histone H3. Haspin plays an important role during mitosis and appears to be vital for maintaining chromosome cohesion. Due to it important role during mitosis, Haspin may have therapeutic utility in treating cancer. The aim of this work was to identify and valorize natural product as effective anti-cancer agents. This work is divided in two parts: - Firstly, we modulated a known structure to improve physico-chemical characteristics as well as biological activity. 8-amino-4-oxo-3,4-dihydro-5H-pyridazino[4,5- b]indole scaffold based on the grossularines A and B structure was designed. These new analogs were tested against many kinases and also evaluated against two human cancer cell lines. - In the second part, we studied five Beninese traditional medicine plants extracts: Amaranthus spinosus, Momordica charantia, Boerhaavia erecta, Boerhaavia diffusa and Combretum paniculatum. Phytochemical studies revealed that these plants have several active constituents. Acute toxicity studies were performed with plants extracts. After fractionation of the total extract of Combretum paniculatum, the various fractions were tested against many kinases

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Gally, José-Manuel. "Développement d'outils de chémoinformatique pour l'identification d'inhibiteurs de protéines kinases à partir de fragments". Thesis, Orléans, 2017. http://www.theses.fr/2017ORLE2033.

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La conception de médicaments est un long processus complexe impliquant de nombreuses disciplines différentes. Entre la découverte de la touche (molécule active initiale) puis de la tête de série (molécule optimisée), jusqu’à la mise sur le marché du produit fini (médicament), il s’écoule en général une dizaine d’année, pour un coût avoisinant le milliard d’euros. Afin d’optimiser ce processus, de nombreuses approches sont développées pour identifier plus rapidement les molécules les plus prometteuses pour une cible thérapeutique donnée. Les protéines kinases (PK) jouent un rôle majeur dans la signalisation moléculaire et dans les mécanismes cellulaires. La dérégulation d’une PK peut engendrer des pathologies graves telles que des maladies neurodégénératives ou le cancer ; la conception d’inhibiteurs de PK (PKI) est ainsi un domaine de recherche thérapeutique extrêmement actif. Dans ce manuscrit de thèse, deux approches de chémoinformatique complémentaires sont explorées pour l’identification de nouveaux PKI. Tout d’abord, un criblage virtuel de produits naturels a été réalisé dans un contexte de recherche de molécules bioactives à finalité cosmétique ou thérapeutique. Pour ce travail, il a d’abord été nécessaire de développer un outil in silico de préparation de molécules, VSPrep, qui s’appuie sur des outils gratuits pour les chercheurs académiques. Enfin, un nouvel outil de conception de molécules bioactives à partir de fragments moléculaires (FBDD) a également été développé. L’implémentation de cet outil, Frags2Drugs, ainsi que sa validation dans des projets FBDD sont décrites dans ce manuscrit
Drug design is a long and complex multidisciplinary process. From the discovery of the initial hit (bioactive molecule), to the lead (optimized compound), and finally to the commercialization of the end product (drug), almost 10 years are necessary and this process costs an average of $1 billion dollars. In order to optimize this process, new methods are relentlessly developed so that novel promising molecules might be identified faster for a given target. Protein kinases (PK) play a central role in most molecular pathways and are essential to control cellular mechanisms. The mutation of one PK can lead to severe pathologies such as neurodegenerative diseases or cancer, making the research of PK inhibitors (PKI) an intense area of therapeutic research. In this manuscript, two complementary chemoinformatics approaches are discussed for identifying PKI, and both depend on the preparation of small molecules (ligands). For this specific task, a new workflow protocol, VSPrep, was developed using only freely available tools for academics. First, a virtual screening approach of natural products was performed in order to identify bioactive molecules for cosmetics or therapeutic applications. Second, a novel in silico Fragment-Based Drug Discovery (FBDD) tool, Frags2Drugs, was developed specifically for kinase research. It combines molecular fragments derived from PKI into novel inhibitors bound to specific protein kinases. The tool was validated on several internal kinase projects leading to novel protein kinase inhibitors with acceptable drug-like properties

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Valot, Gaëlle. "Extending the diversity of privileged natural product motifs : Synthesis of a library of resorcylic acid lactones and studies towards the guaianes and pseudoguaianes". Strasbourg, 2011. https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2011/VALOT_Gaelle_2011.pdf.

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Les macrolides du résorcinol présentant une fonction cis-enone se sont révélés être de puissants et irréversibles inhibiteurs de protéines kinases, des enzymes impliquées dans toutes les transductions de signaux dont le dysfonctionnement est à l’origine de pathologies telles que le cancer, les inflammations ou les maladies neurodégénératives. Attiré par leur activité biologique, notre laboratoire a développé une voie synthétique pour ces composés, basée sur la technologie des tags fluorés. La première partie de ma thèse a consisté à appliquer cette synthèse à l’élaboration d’une chimiothèque de 51 macrocycles. Cette dernière a permis d’identifier deux modifications permettant d’accroître l’activité biologique : l’ajout d’un carbone supplémentaire dans le macrocycle et d’un groupement hydroxyl en position β du diol. La seconde partie de ma thèse a consisté à développer une voie de synthèse générale permettant d’accéder à divers membres d’une autre classe de puissants inhibiteurs irréversibles : les lactones sesquiterpéniques. Ces composés présentent un large spectre de propriétés biologiques comme des propriétés cytotoxiques, anti-tumorales et anti-inflammatoires. Malheureusement la plupart des cibles biologiques et mécanismes associés à ces propriétés n’ont pas encore été identifiés. La voie de synthèse élaborée, basée sur un intermédiaire central bicyclique simple accessible en 13 étapes (avec pour étape clé une métathèse domino d’enyne) et inspirée de la biosynthèse, devrait permettre de développer des « composés outils » pour lever ces interrogations. Cette synthèse a notamment pu être appliquée à la préparation des molécules naturelles geigérine et 6-deoxy-geigérine
The resorcylic acid lactones bearing a cis-enone functionality proved to be potent and irreversible inhibitors of protein kinases, a class of enzymes implicated in every transduction pathways whose dysfunction is at the origin of pathologies ranging from oncology to inflammation and neurodegenerative diseases. Attracted by their important biological activity, our laboratory developed a synthetic pathway to these pharmacophores, based on the fluorous tags technology. The first part of my thesis consisted in applying this synthesis to the elaboration of a library of 51 macrocycles. This library allowed to identify two modifications as increasing the biological activity : the introduction of an extra carbon in the macrocycle and of a hydroxyl group in β position of the diol. The second part of my thesis consisted in developing a general synthetic pathway to access various members of another class of potent irreversible inhibitors : the sesquiterpene lactones. These compounds exibit a wide spectrum of biological activity including cytotoxic, anti-tumor and anti-inflammatory properties. Unfortunately most of the targets and mode of action associated with these properties have not been identified yet. The synthetic pathway developed, based on a simple central bicyclic intermediate achievable in 13 steps (with the key step being a domino enyne metathesis) and inspired by the biogenesis, should allow the development of "tool compounds" to address these questions. This synthesis has been applied in particular to the preparation of the natural products geigerin and 6-deoxy-geigerin

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Cortier, Marion. "Mécanismes de sensibilisation des cellules cancéreuses coliques humaines au glycéryltrinitrate associé à un inhibiteur de kinases". Dijon, 2009. http://www.theses.fr/2009DIJOS045.

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Le monoxyde d’azote ou NO (Nitric Oxide) produit par l’activation de la NO-synthase inductible ou par un donneur chimique peut sensibiliser in vitro des cellules cancéreuses à la mort induite par des cytokines ou par des agents cytotoxiques peu efficaces par eux-mêmes. Ces résultats sont confirmés chez l’homme où un donneur de NO, le glycéryltrinitrate (GTN) a montré des effets bénéfiques dans le traitement du cancer dans plusieurs essais cliniques. Dans notre laboratoire, nous avons montré que, in vitro, de fortes concentrations de GTN induisent l’apoptose des cellules cancéreuses coliques humaines, alors qu’à des concentrations pharmacologiques, le GTN n’est pas toxique. Il le devient lorsqu’il est associé à un inhibiteur de kinases, H89. Le projet que nous avons réalisé se proposait de caractériser les voies de signalisation qui sont à l’origine de cette sensibilisation. Nous avons montré que cette sensibilisation implique plusieurs acteurs de la signalisation cellulaire : 1) Elle dépend de la production à la fois du NO et d’espèces radicalaires oxygénées (ROS). 2) Elle fait intervenir les caspases et est corrélée à une dépolarisation de la mitochondrie. 3) Elle implique les récepteurs purinergiques qui seraient capables de reconnaître H89 (jamais décrit). Les perspectives offertes par cette étude seraient de sélectionner certaines protéines de la signalisation cellulaire qui pourraient à terme constituer de nouvelles cibles thérapeutiques à développer dans le traitement du cancer du côlon
In vitro, nitric oxide (NO), produced by the activation of inducible NO synthase or by NO donor, sensitizes cancer cells to death induced by cytokines or cytotoxic agents ineffective by themselves. These results are confirmed in humans since a NO donor, nitroglycerin (NTG), has shown beneficial effects in cancer treatment in several clinical trials. In our laboratory, we showed in vitro that high concentrations of GTN induced apoptosis in human colon cancer cells, whereas pharmacological concentrations did not. Low concentrations of GTN are toxic when combined with a kinase inhibitor, H89. This project proposed to characterize the signaling pathways that are the source of this sensitization. We have shown that this mechanism involves several actors of cell signaling: 1) It depends on the production of both NO and free reactive oxygen species (ROS). 2) It involves caspases and correlates with depolarization of the mitochondria. 3) It involves the purinergic receptors that are capable of recognizing H89 (never described). The prospects offered by this study would select some proteins of the cell signaling that could eventually form new therapeutic targets to develop in the treatment of colon cancer

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Oyallon, Bruno. "Conception, synthèse et évaluation de quinoxalines et d'analogues comme inhibiteurs de la kinase HsPim-1". Thesis, Tours, 2019. http://www.theses.fr/2019TOUR3803.

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Les kinases Pim (proviral integration site for moloney murine leukemia virus) sont impliquées dans la survie, la prolifération et la différenciation cellulaire ainsi que dans l’apoptose et la chimiorésistance. Elles agissent comme des facteurs de survie oncogéniques. De par leurs particularités structurales et leur implication dans l’oncogénèse, les kinases Pim représentent des cibles de choix pour le développement de nouveaux traitements anti-cancéreux. Des travaux préliminaires ont permis d'identifier un nouveau chef de file 1 de type acide quinoxalin-2-carboxylique, capable d'inhiber in vitro l'activité enzymatique de Pim-1 (CI50 = 74 nM). Les études in silico suggèrent que ce composé agit comme un inhibiteur non mimétique de l’ATP. L'objectif de ce projet était de concevoir des analogues du composé 1 inhibiteurs de Pim-1. Ces composés ont été testés sur un panel de kinases de mammifères incluant Pim-1 ainsi que sur 3 lignées cellulaires de leucémie
Pim (proviral integration site for Moloney murine leukemia virus) kinases play a crucial role in cell survival, proliferation and cell differentiation as well as in apoptosis and chemoresistance. They act as oncogenic survival factors. Due to their structural features and their role in oncogenesis, Pim kinases are relevant targets for new anti-cancer therapies.Preliminary studies permitted to identify quinoxaline-2-carboxylic acid 1 as a new lead compound. This compound was able to inhibit Pim-1 in vitro activity (IC50 = 74 nM). In silico studies have shown that this compound could act as a non-mimetic ATP inhibitor. Our objective was to design and synthesize analogues of compound 1 with an optimised activity on Pim-1. These compounds were tested on a panel of mammalian kinases and on 3 leukemic cell lines

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Miambo, Raimundo F. "Synthèse et évaluation biologique d'analogues "thia" de pyrrolo [3,4-b]carbazole-1,3-diones et de 3,4-(bis)indolylmaléimides". Reims, 2010. http://www.theses.fr/2010REIMP206.

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Plusieurs systèmes polycycliques comportant le noyau indolique possèdent des activités anti-cancéreuses importantes. Parmi des dérivés de la pyrrolo[3,4-b]carbazole-1,3-dione, préparés au Laboratoires, deux, portant des chaînes aminoalkylées ont montré des activités cytotoxiques de l’ordre micromolaire et ont eu une affinité à l’ADN. Sur la base de ces résultats, nous nous sommes intéressés à la préparation d’analogues ‘thia’ où la maléimide a été remplacée par le motif 3-isothiazolone-1,(1)-(di)oxyde. L’approche, pour accéder à ces composés, est basée sur l’utilisation d’indolo-2,3-quinodiméthanes comme diènes, formés in-situ dans des réactions de Diels-Alder. La cycloaddition entre une gramine convenablement substituée, précurseur d’indoloquinodiméthanes, et le 3-isothiazolone-1-oxyde s’est révélée efficace : deux cycloadduits de nature régioisomérique ont été obtenus. La suite de la synthèse, permettant d’accéder aux cibles moléculaires, consiste en l’aromatisation du cycle C, suivie par la déprotection du groupe t-Bu et la fonctionnalisation par l’introduction des chaînes aminoalkylées. Les différents tests biologiques (kinases, topo I…) ont donné des résultats plutôt modestes. La préparation des diénophiles de type 3-isothiazolone-1,(1)-(di)oxyde a conduit à leur analogues mono- ou dichlorés. Dans la deuxième partie du projet nous avons utilisé ces dérivés halogénés, analogues ‘thia’ de la maléimide halogénée dans des couplages palladocatalysés, permettant d’accéder, avec un rendement qui reste encore à améliorer, à des analogues ‘thia’ de la 3,4-bisindolylmaléimide
Several polycyclic indole-heterocycles possess interesting anti-cancer activities. In this field we had prepared some alkylamino side-chain substituted pyrrolo[3,4-b]carbazole-1,3-dione type derivatives displaying promising cytotoxic activities (IC50 = 0. 3-3 M) and affinity to DNA. On the basis of these results we were interested in the preparation of their ‘thia’ analogs where maleimide ring was replaced by 3-isothiazolone-1-oxide or 3-isothiazolone-1,1-dioxide moieties. The synthetic approach leading to such type of compounds was based on a Diels-Alder reaction as key-step implying an in-situ formed indolo-2,3-quinodimethane as diene. Cycloadditions between a conveniently substituted ‘gramine’ as thermal precursor of indoloquinodimethanes and 3-isothiazolone-1-oxide proved to be efficient: two regioisomer cycloadducts were obtained. The next steps of the synthesis consisted of a C-cycle aromatisation, followed by t-Bu group removal and introduction of aminoalkyl side-chains by simple functional group transformations. Biological evaluations of the prepared carbazole derivatives showed rather modest inhibitory activities (kinases, topoisomerases). The preparation of 3-isothiazolone-1,(1)-(di)oxide type dienophiles resulted in their mono- (4- or 5-) or 4,5-dihalogenated analogs as side-products. In the second part of this project we successfully used these ‘thia’ analogs of halogenated maleimides in Pd0-catalyzed Suzuki couplings affording the ‘thia’ analogs of 3,4-bisindolylmaleimides

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Patry, Cédric. "Pharmacomodulation de structures polyhétérocycliques d'origine marine : synthèse d'analogues structuraux des grossularines comme inhibiteurs potentiels de kinases, à visée antitumorale". Nantes, 2008. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=9b150883-617c-4422-8ab5-79ec1b93969c.

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Le cancer est un problème de santé publique majeur. La recherche en chimiothérapie progresse, afin de développer de nouveaux composés plus spécifiques, diminuant les effets secondaires et les phénomènes de résistance. Ainsi la synthèse de nouvelles structures inspirée de molécules, comme les grossularines, issues d’organisme marin pourraient permettre de mettre au jour de nouveaux agents anticancéreux. Dans une première partie de ce travail les synthèses et les pharmacomodulations d’analogues de grossularines inversées ont été réalisés. Les 3,5-dihydro-4H-imidazo[4,5-c]quinoléin-4-ones ont été synthétisés par annélation palladocatalysée de N-aryl–2-imidazocarboxamides et la synthèse des 1,5-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-c]quinoléin-4-ones est envisagée à partir d’anhydride isatoique par synthèse malonique. Dans la seconde partie de ce travail une nouvelle structure à été développée avec le soutien de la modélisation moléculaire. Cette conception « de novo » a permis l’obtention d’une structure qui sera synthétisée par une méthode efficace en deux étapes. Cette structure 3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-4-one permet l’introduction de multiples groupements par acylation de Friedel-Craft pendant la synthèse. Ces molécules ont été évaluées sur kinases et sur lignées cellulaires cancéreuses. Sur kinases le composé le plus actif possède une CI50 de l’ordre de 5 μM. Sur lignées cellulaires, les CI50 des composés les plus actifs sont inférieures à 1 μM
Cancer is a major problem of public health. The research in chemotherapy advances, to develop new more specific compounds, diminishing side effects and resistances. So, the synthesis of new structures was inspired by molecules, as grossularines, exits of marine organism could allow to bring to light of new anticancerous agent. In a first part, this job syntheses and pharmacomodulations of analogues of reversed grossularines were accomplished. 3,5-dihydro-4H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-one was synthetized by palladocatalysed annelation of N-aryl-2-imidazocarboxamides and the synthesis of 1,5-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-c]quinolin-4-one envisaged from isatoic anhydrides by malonic synthesis. In a second part, a new structure has been developed with the support of molecular modelling. This comprehension « de novo » has allows the getting of a structure which will be synthetized by an efficient method in two stages. This structure 3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-4-one allows the introduction of numerous groups by acylation of Friedel-Craft during the synthesis. These molecules were assessed on kinases and on cancerous cell descendants. On kinases the most active compound has IC50 in the order of 5 μM. On cells, IC50 of the most active compounds is less than 1 μM

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Feneyrolles, Clémence. "Identification et optimisation de nouvelles séries chimiques anti-kinases". Thesis, Montpellier 2, 2014. http://www.theses.fr/2014MON20238.

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Les kinases représentent une famille importante des protéines humaines, avec 518 membres identifiés à ce jour. Leurs rôles dans de nombreuses fonctions essentielles du vivant telles que la prolifération, la survie, la migration cellulaire, mais aussi l'apoptose en font des cibles thérapeutiques potentielles particulièrement étudiées. En particulier, de nombreux cancers sont associés à un dysfonctionnement des kinases, que ce soit à cause de leur sur-activation ou surpression ou bien au contraire de leur répression. Elles sont également impliquées dans d'autres maladies telles que des maladies inflammatoires ou auto-immunes. Le développement d'inhibiteurs de kinase est un challenge pour la chimie médicinale moderne. En effet, la haute conservation des kinases entre elles, en particulier de leur domaine à activité catalytique, rend difficile l'obtention d'inhibiteurs spécifiques, pourtant indispensables au vu du large spectre de phénomènes régulés. La kinase que nous nous proposons de cibler a été validée thérapeutiquement comme d'intérêt, notamment dans le traitement de différents cancers. Néanmoins, aucune thérapie spécifique n'est disponible à ce jour sur le marché. A partir d'un hit obtenu antérieurement, nous avons décidé d'optimiser pas à pas ce composé afin d'obtenir de molécules nouvelles à fort potentiel contre cette kinase
Kinases are an important family among human proteins that include 518 identified members so far. They play key roles in the living functions such as proliferation, survival, migration of cells and apoptosis that make them of tremendous interest as potential and highly studied therapeutical targets. In particular, many cancers are associated with kinase dysfunction, overactivation, overexpression or repression. They are also involved in auto-immune and inflammatory diseases. Kinase inhibitors development is a challenge of modern medicinal chemistry, as the high conservation of their activity domain makes it difficult to design of specific inhibitors as well as mandatory given the broad spectrum of regulated phenomenon through their pathways. We hereby propose to design a specific inhibitor of a therapeutically validated kinase in the field of oncology. That kinase is however and despite the need not specifically targeted by any compound in the market so far. We previously obtained a small and highly derivatizable hit that we decided to optimize step by step in order to obtain new chemical entities of high potential toward that specific kinase

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Pierlot, Christel. "Conception et synthèse en série nucléotidique et nucléosidique de molécules à visée anti-HIV". Lille 1, 1991. http://www.theses.fr/1991LIL10080.

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Ce travail consiste en l'obtention d'inhibiteurs du VIH, l'agent causal du SIDA. La première partie intéresse la modification chimique en phase solide d'oligodésoxyribonucléotides à l'extrémité 5'. L'amino-fonctionnalisation a permis le couplage original par les réactifs Bop et DCC d'acides de nature différente. La modification a été appliquée à la stratégie anti-sens, ainsi la fixation d'un reste dexaméthasone en 5' d'une séquence susceptible de s'hybrider au niveau du gène pol viral a été réalisée et l'activité biologique évaluée. Pour augmenter le seuil de détection des sondes froides, la multiplication simple de groupes reporteurs a été étudiée en phase solide à partir de la lysine: les produits obtenus ont été caractérisés par chromatographie liquide haute performance et spectrométrie de masse «temps de vol». La deuxième partie est consacrée à la conception et à la synthèse de prodrogues de la 2',3'-didésoxy-2',3'-didéhydro-thymidine (D4T). Sur le dérivé monophosphate possédant un avantage métabolique par rapport à l'AZT ont été construits des analogues capables de traverses les membranes cellulaires et de présenter une pharmacocinétique favorable. Dans le but d'une vectorisation par les LDL, l'incorporation d'un analogue fluorophore dans les LDL a été mise en évidence ainsi que le passage dans les cellules U937 via le récepteur spécifique

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Letribot, Boris. "Synthèse et évaluation biologique de nouveaux composés hétérocycliques potentiellement inhibiteurs de protéine-kinases". Thesis, La Rochelle, 2015. http://www.theses.fr/2015LAROS002/document.

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Les protéine-kinases appartiennent à une large famille d’enzymes impliquées dans de multiples processus cellulaires. Habituellement soumises à un fin contrôle, leur dérégulation est à l’origine de nombreuses maladies parmi lesquelles les cancers et les pathologies neurodégénératives. Le développement de puissants inhibiteurs sélectifs des protéine-kinases permettant de réguler leur activité représente une piste prometteuse pour traiter les pathologies associées. Dans le cadre de la recherche de nouveaux inhibiteurs de kinases et la valorisation des produits de la mer en thérapeutique, nous avons envisagé la conception et la synthèse de nouveaux hétérocycles à sous structures 3-alcényl-oxindole, 3-alcényl-azaoxindole et 3-alcényl-diazaoxindole. Bon nombre d’alcaloïdes naturels issus du milieu terrestre ou du milieu marin, ou encore des agents thérapeutiques tel que le Sunitinib présentent une structure de type alcényl-oxindole. Par l’intermédiaire de la chimie du chlorure de 4,5-dichloro-1,2,3-dithiazolium (sel d’Appel), nous avons développé et étudié au départ de divers dérivés azotés à méthylène actif (oxindoles, azaoxindoles et diazaoxindoles) de nouvelles voies d’accès permettant d’obtenir des séries originales de dérivés de 3-alcényl-oxindoles portant au niveau de l’alcène exocyclique des hétérocycles, des amino-nitriles et des thio-nitriles. Impulsé par le fort pouvoir inhibiteur de kinases des bis-oxindoles mimes de l’alcaloïde indirubine, nous avons entrepris la synthèse de nouveaux indirubinoïdes et isoindigoïdes polyazotés. Afin de dégager des relations structure activité, plus de 80 nouveaux dérivés 3-alcényl-oxindoles, azaoxindoles, diazaoxindoles présentant une grande diversité chimique ont été préparés et évalués sur différentes cibles biologiques. Plusieurs de ces dérivés présentent des activités micromolaires sur les kinases DYRK1A, GSK3 et submicromolaire sur CK1. Les évaluations biologiques sur des lignées de cellules cancéreuses ont permis d’identifier plusieurs thio et amino-3-alcényl-oxindoles cytotoxiques avec des activités de l’ordre du micromolaire
Deregulation of protein kinases leads to numerous pathologies such as cancers and neurodegenerative diseases. In order to identify new scaffolds able to inhibit this proteins we synthesized new 3-alkenyl-oxindoles. By the mean of Appel’s salt chemistry, we develop a new synthetic route to this skeleton. Our approach allows variation of the substituent of the exocyclic akene which can be functionalized by heterocycles, amino-nitriles or thio-nitrile which are obtained after selective ring opening of (1,2,3)-dithiazoles. In another part, given powerful indirubin kinase inhibitory potency, we synthesized new analogs indiribunoids and isoindigoids. In both cases (3-akenyl-oxindoles from Appel’s salt chemistry and indigoids), the aromatic ring were substituted by various electron withdrawing group and nitrogen were incorporated to determinate structure activity relationship. All this 80 original 3-alkenyl-oxindoles were evaluated for their ability to inhibit kinase activity and cell proliferation

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Guihéneuf, Solène. "Synthèse et évaluation biologique d'analogues d'un alcaloïde marin, le dispacamide A, contre le cancer et la maladie d'Alzheimer". Rennes 1, 2012. http://www.theses.fr/2012REN1S070.

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Depuis une dizaine d'années, la recherche sur les molécules d'origine marine est l'objet de développements intenses. Certains de ces composés naturels, extraits d'organismes marins, ont été évalués en tant qu'inhibiteurs potentiels de kinases impliquées dans le cancer ou pour les maladies neurodégénératives (Alzheimer). L'objectif de nos travaux de recherche est de synthétiser et d'évaluer des analogues d'un alcaloïde marin appartenant à la famille des alcaloïdes pyrroles-imidazoles C₁₁N₅, le Dispacamide A, extrait d'une éponge marine (Agelas dispar) et isolé pour la première fois en 1992. L'exploration pharmacologique et les évaluations biologiques de ce composé sont peu décrites dans la littérature. Au sein du laboratoire, plusieurs projets combinant les méthodologies de la synthèse organique en accord avec les 12 principes de la chimie du développement durable (micro‑ondes, réactions multicomposantes…) et la synthèse de dérivés 2-amino-imidazol‑4‑ones, ont permis de développer des molécules possédant une activité inhibitrice vis-à-vis de certaines kinases (notamment des analogues de la leucettamine B). C'est en s'appuyant sur ce savoir-faire que nous avons synthétisé des analogues originaux du Dispacamide A dérivés d'imidazolin-4-ones et de thiazolin-4-ones, afin de tester leur activité sur des kinases impliquées dans des processus biologiques liés au cancer ou à la pathologie d'Alzheimer (DYRK, CDK, GSK3, CLK, PI3K, CK1) en partenariat avec la station biologique de Roscoff, la plateforme biologique d'Orléans et l'Inserm de Rennes
Since several years, marine molecules have been widely studied. Some of these natural compounds from marine organisms have been evaluated as kinase inhibitors in cancer or in neurodegenerative diseases (Alzheimer). Our goal is to synthesize and to evaluate marine alkaloid analogs derived from the Dispacamide A, a member of C11N5 pyrrole-imidazole family extracted from a marine sponge (Agelas Dispar) in 1992. Few pharmacologic exploration and biological evaluation are described in literature. In our laboratory, many projects combinating green chemistry (microwaves, multicomponent reactions…) and synthesis of 2-amino-imidazol-4-ones, have led to the development of new kinase inhibitors (mostly Leucettamine B analogs). Based on this experience, we aim at synthesize and evaluate new Dispacamide A analogs, derived from imidazolin-4-ones and thiazolin-4-ones, as potential kinase inhibitors against cancer and Alzheimer disease (DYRK, CDK, GSK3, CLK, PI3K, CK1). Biological screening is realized in partnership with the Station Biologique de Roscoff, the Plateforme kinase d’Orléans and the Inserm de Rennes

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VELAYOUDON, MICHEL. "Conception et synthese de nouveaux analogues des tyrphostines, inhibiteurs de tyrosine kinases : influence de differents groupements fluores sur l'activite biologique". Paris 6, 1995. http://www.theses.fr/1995PA066229.

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Face a la multiplication d'un grand nombre de maladies proliferatrices, les chercheurs disposent entre autre dans leur arsenal therapeutique de la chimiotherapie antitumorale. Cependant, ce type de traitement, base sur la destruction de cellules tumorales, se heurte a plusieurs problemes: le manque de specifite des drogues, leur effet mutagene et l'apparition de cellules resistantes. Grace a la decouverte des oncogenes et de leurs produits, les proteines tyrosine kinases (ptks) responsables de la transformation neoplasique, la lutte efficace contre le cancer et les maladies apparentees est desormais possible, en agissant sur le signal mitotique par blocage de la ptk. Son mecanisme d'action est complexe et encore loin d'etre elucide. La structure tridimensionnelle de ces proteines n'est pas encore tres bien connue. Toutefois, on sait que le site actif est constitue d'un sous-site recevant les proteines substrats et d'un sous-site recevant l'atp, donneur du groupe phosphate. Les nombreux inhibiteurs de l'activite tk associes a des recepteurs ou a des proteines oncogenes sont competitifs avec l'atp ou avec des peptides substrats. Dans ce travail, nous avons cherche a elaborer des inhibiteurs de l'activite tk associee au recepteur de l'egf, surexprime dans de nombreuses formes de cancers humains. Nous avons donc choisi comme modele de base les tyrphostines, puissants inhibiteurs de la ptk de regf. Nous avons module leur structure en faisant varier d'une part la partie aromatique et ses substituants, mais egalement les substituants electroattracteurs qui semblent impliques dans l'activite biologique. Les molecules ont ete synthetisees par utilisation des reactions de wittig et de knoevenagel. En general, nos molecules se sont revelees peu actives sur les ptks, comme les produits de reference. Cependant, quelques derives presentent une bonne activite sur la poliferation cellulaire et le cycle cellulaire in vitro. Leur cible semble etre le fuseau cellulaire

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Domarkas, Juozas. "Conception, synthèse et évaluation pharmacologique d'inhibiteurs pseudopeptidiques de la farnésyltransférase, potentiellement utilisables dans le traitement du cancer". Lille 2, 2001. http://www.theses.fr/2001LIL2MT09.

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Bosc, Nicolas. "Développement de nouvelles approches protéo-chimiométriques appliquées à l'étude des interactions et de la sélectivité des inhibiteurs de kinases". Thesis, Orléans, 2015. http://www.theses.fr/2015ORLE2051/document.

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Le kinome humain comprend 518 protéines. Elles participent au processus de phosphorylation des protéines qui joue un rôle important dans les voies de signalisation cellulaire. Leur dérégulation est connue comme étant une cause de nombreuses maladies graves telle que les cancers. Du fait de leur grande similarité structurale des protéines kinases, il est difficile de développer des inhibiteurs qui soient à la fois efficaces et sélectifs. L’absence de sélectivité conduit le plus souvent à des effets secondaires particulièrement néfastes pour l’organisme. Au cours de cette thèse, nous avons d’abord développé de nouvelles métriques dont le but est de déterminer la sélectivité d’inhibiteurs à partir de données d’inhibition. Elles présentent l’avantage, comparées à d’autres métriques, d’être applicables sur n’importe quel type de données. Dans un deuxième temps, nous avons développé une approche protéométrique dans le but de comprendre pourquoi certaines protéines kinases ne sont jamais inhibées par des inhibiteurs de Type II. Le modèle statistique mis en place nous a permis d’identifier plusieurs résidus discriminants dont certains déjà décrits expérimentalement dans la littérature. Dans un troisième temps, nous avons développé un nouveau descripteur 3D de protéines kinases avec lequel nous avons mis en place et validé des modèles protéo-chimiométriques visant à étudier et découvrir de nouveaux inhibiteurs
The human kinome contains 518 proteins. They share a common mechanism of protein phosphorylation known to play an important role in cellular signaling pathways. Impaired kinase function is recognized to be involved in severe diseases like cancer. Due to high structural similarity between protein kinases, development of potent and selective kinase inhibitors is a challenging task. The selectivity of kinase inhibitors may lead to side effects potentially harmful. In this thesis, we first developed new selectivity metrics to determine inhibitor selectivity directly from biological inhibition data. Compared to existing metrics, the new selectivity scores can be applied on diverse inhibition data types. Second, we developed a proteometric approach in order to understand why some protein kinases are never inhibited by Type II inhibitors. The statistical model built for this purpose allowed us to identify several discriminant residues of which few of them correspond to experimentally described residues of interest. Third, using a new 3D protein kinase descriptor, we developed and validated novel proteo-chemometrics approaches to study and discover new kinase inhibitors

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Baladi, Tom. "Autour du noyau imidazo[4,5-b]pyridine : inhibiteurs potentiels de la protéine kinase Tyro3 et fonctionnalisation directe de liaisons C – H". Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2016. http://www.theses.fr/2016SACLS386/document.

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Etant au quatrième rang des cancers les plus fréquents chez l'homme, le cancer de la vessie représente un enjeu médical important. Pourtant, à ce jour, seuls des traitements chirurgicaux handicapants et/ou chimiothérapiques non spécifiques peuvent être envisagés. Le projet de thèse s'inscrit dans le cadre de la recherche de thérapies ciblées du cancer de la vessie en ayant pour objectif le blocage, au niveau moléculaire et de manière sélective, des voies de signalisation mises en œuvre par la tyrosine kinase Tyro3 au sein des cellules cancéreuses. La mise en évidence de la surexpression de ce récepteur membranaire dans la majorité des tumeurs de vessie et son rôle dans la survie des cellules cancéreuses ont en effet permis de valider Tyro3 comme cible thérapeutique pour ce type de cancers. Le projet peut se diviser en trois parties : le développement de nouvelles méthodologies de synthèse autour du motif imidazo[4,5-b]pyridine, la synthèse d'une librairie de candidats inhibiteurs en utilisant les méthodes mises au point et enfin l'étude des relations structure-activité vis-à-vis de la protéine kinase Tyro3
Bladder cancer is a major medical issue, being the fourth most frequent cancer in men and treatable only with heavy surgery and/or broad-spectrum chemotherapy. This thesis project deals with the discovery of new targeted therapies of bladder cancer by blocking specifically, at a molecular scale in cancer cells, the signaling pathways in which protein kinase Tyro3 is involved. Indeed, its overexpression in most bladder cancers and the major part it plays in cancer cells survival have led to the validation of protein kinase Tyro3 as a therapeutic target for the treatment of bladder cancer. This thesis project can be divided into three main parts: the development of new synthetic methods around the imidazo[4,5-b]pyridine scaffold, the synthesis of a library of compounds using these methods and eventually the study of structure-activity relationships of these compounds versus Tyro3

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Matheux, Alice. "Implication de PXR, Pregnane X Receptor, dans la résistance aux inhibiteurs de kinases en cancérologie : application au cancer de la prostate et mélanome". Thesis, Montpellier, 2020. http://www.theses.fr/2020MONTT049.

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La résistance clinique aux anticancéreux reste l’une des causes majeures de l’échec des traitements. Cette résistance est multifactorielle et implique un ensemble de mécanismes dont certains ne sont pas encore totalement élucidés. Parmi eux se trouvent des mécanismes impliquant les enzymes du métabolisme et du transport des médicaments dont les gènes sont majoritairement régulés par les récepteurs nucléaires, et notamment PXR (Pregnane X Receptor) ou NR1I2. Son expression et activité via l’expression de ses gènes cibles a souvent été décrite comme étant associée à la chimiorésistance dans des cellules cancéreuses, notamment dans le cancer de la prostate. Le cancer de la prostate résistant à la castration (CPRC) fait partie des cancers pour lequel aucun inhibiteur de kinase (IK) n’a été approuvé malgré un nombre conséquent d’essais cliniques qui se sont soldés par des échecs. Notre travail de Thèse a consisté à étudier l’impact de l’activité de PXR sur l’efficacité des inhibiteurs de kinases dans le contexte du CPRC. Nous avons premièrement confirmé la plus grande fréquence de l’expression de PXR dans les stades avancés de cancer de la prostate sur une cohorte de 512 tissus de patients. Nous avons également démontré que la surexpression stable de PXR dans les cellules de cancer de la prostate 22RV1 conférait une hypersensibilité à l’afatinib, l’erlotinib ou le dabrafénib alors qu’elle conférait une résistance au dasatinib et n’affectait pas la réponse aux autres inhibiteurs testés. L’hypersensibilité à l’afatinib était associée à une augmentation de la concentration intracellulaire de l’inhibiteur et une surexpression significative du transporteur d’influx SLC16A1. De manière intéressante, l’inhibition pharmacologique de SLC16A1 par le dérivé BAY-8002 inhibe l’effet de sensibilisation à l’afatinib par la surexpression de PXR, démontrant pour la première fois le rôle clé de ce transporteur dans la réponse à ce médicament. En parallèle, nous nous sommes intéressés à la possibilité que les inhibiteurs de kinases puissent avoir un effet agoniste de PXR et être à l’origine d’interactions médicamenteuses. Ce volet repose sur des données publiées démontrant une activité agoniste de PXR pour le dabrafénib, pouvant induire l’expression des gènes cibles de PXR tout aussi efficacement que l’agoniste de référence SR12813. Nous avons donc étudié l’effet de la surexpression de PXR sur la réponse aux combinaisons d’inhibiteurs de kinases ciblant BRAF et MEK approuvées dans le mélanome. Nos résultats préliminaires démontrent que dans les cellules de mélanome A375 mutées BRAF V600E, la surexpression de PXR induit une sensibilisation aux combinaisons dabrafenib+tramétinib et vémurafénib+cobimétinib aussi bien qu’aux inhibiteurs utilisés seuls, suggérant que les effets agonistes de PXR ne sont pas responsables de cette sensibilisation mais que d’autres mécanismes, qui sont en cours d’étude, soient mis en jeu. Ils renforcent néanmoins l’intérêt d’utiliser PXR en tant que nouveau marqueur prédictif de l’efficacité des inhibiteurs de kinases en clinique
Clinical resistance to anti-cancer drugs remains one of the major causes of treatment failure. This resistance is pleiotropic and involves various mechanisms, including drug transport and metabolism that implicate key enzymes the expression of which is regulated by nuclear receptors, in particular the Pregnane X Receptor (PXR or NR1I2). The expression of PXR and of its target genes have been associated with chemoresistance in various cancer cell models, including prostate cancer cells. There are currently very few options for the treatment of castration-resistant prostate cancer (CRPC), and despite numerous clinical trials, no kinase inhibitor has been approved in that indication. Our project was intended to study the impact of PXR activity on the efficacy of kinase inhibitors in CRPC. Using a tissue microarray of 512 patients, we first confirmed that the expression of PXR was more frequently detected in late stages of prostate cancers. We also demonstrated that stable expression of human PXR could sensitize 22RV1 prostate cancer cells to afatinib, erlotinib or dabrafenib, whereas it conferred a resistance to dasatinib and had no significant effect on other kinase inhibitors tested. Hypersensitivity to afatinib was associated with an increase in the intracellular concentration of the drug and a significant increase in the expression of the monocarboxylate transporter SLC16A1. Interestingly, pharmacological inhibition of SLC16A1 by the BAY-8002 derivative inhibited PXR-mediated sensitization of 22RV1 cells to afatinib, demonstrating for the first time the critical role of this transporter in the cell response to this kinase inhibitor. In parallel, we also studied whether kinase inhibitors could exert an agonist activity towards PXR and be responsible for potential drug-drug interactions. This relied on published observations demonstrating that dabrafenib is a PXR agonist, able to induce the expression of PXR target genes with the same potency as the reference agonist SR12813. We then studied the effect of PXR expression on the cell response to combinations of kinases inhibitors targeting BRAF and MEK that are approved in the treatment of melanomas. Our preliminary results demonstrate that, in BRAF V600E mutated A375 melanoma cells, stable expression of PXR could induce a sensitization to dabrafenib+trametinib and vemurafenib+cobimetinib combinations and to each inhibitor used alone, suggesting that other mechanisms currently under investigation, but not PXR agonist activity, are involved in this process. Nevertheless, our results further strengthen the fact that PXR could be used as a new predictive biomarker of the efficacy of kinases inhibitors in the clinic

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Tesis sobre el tema "Inhibiteurs des protéines kinases – Conception"

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