Literatura académica sobre el tema "Inhibiteurs CDK4/6"

L’hormonorésistance acquise constitue l’un des défis majeurs dans le traitement du cancer du sein avancé exprimant le récepteur aux estrogènes (RE) et sans surexpression de HER2. Les mutations activatrices du gène ESR1 affectant le domaine de liaison du ligand ont récemment été identifiées comme l’un des principaux mécanismes de résistance aux inhibiteurs de l’aromatase (IA). Ces mutations peuvent être recherchées sur des prélèvements histologiques ou sur ADN tumoral circulant, par PCR ou séquençage de nouvelle génération (NGS). Elles induisent une activation constitutionnelle du RE conduisant à une résistance acquise aux IA ; le tamoxifène, le fulvestrant et les thérapies ciblées anti-mTOR ou anti-CDK4/6 conservent leur efficacité. La place en pratique clinique de la détection des mutations du gène ESR1 reste encore à définir.

Chez ces patientes, il est primordial de rechercher la notion de crise viscérale, qui définira la stratégie du traitement. La crise viscérale est définie selon ABC comme un dysfonctionnement sévère d’un organe entrainant des signes et des symptômes, des anomalies biologiques ou une progression rapide de la maladie. La crise viscérale n’est pas synonyme de métastases viscérales mais une évolution rapide nécessitant un traitement rapidement efficace. Dans les cancers du sein métastatiques RH+/Her2-, la prise en charge a changé ces dernières années. L’hormonothérapie (HT) est devenue le traitement de base de ces cancers en dehors de deux situations particulières à savoir la crise viscérale et la maladie oligo-métastatique. Dans la méta-analyse de la Cochrane publiée en 2003, la chimiothérapie ne fait pas mieux que l’HT mais avec une toxicité plus élevée. Ainsi, un traitement par HT sera proposé aussi longtemps que la maladie reste hormonosensible et cela que l’on soit en première, en deuxième qu’en troisième ligne thérapeutique. Le choix des traitements dépendra à la fois du statut ménopausique, du délai de la rechute et de la disponibilité des drogues. En première ligne métastatique, une nouvelle classe de thérapies ciblées appelées les inhibiteurs de cyclines. Trois molécules sont disponibles : Palbociclib, Ribociclib et Abémaciclib. L’association de ces inhibiteurs des CDK4/6 avec une anti-aromatase ou du Fulvestrant a entrainé un doublement de la survie sans progression de la maladie à plus de deux ans dans des essais de phase III et cela avec une tolérance acceptable. Une deuxième option thérapeutique en première ligne chez les patientes naïves de traitement, est le Fulvestrant 500 mg, qui avait montré dans l’étude de phase III FALCON, une amélioration de la survie sans progression par rapport à un anti-aromatase. Au-delà de la première ligne, il y avait plusieurs options thérapeutiques, à savoir les anti-CD4/6 + AA ou Fulvestrant, s’ils n’ont pas été utilisés en premières ligne, l’association Evérolimus et Exemestane dans l’étude de phase III BOLERO 2, le Fulvestrant 500, les AA, le Tamoxiféne, l’Alpélisib. L’Everolimus est globalement bien toléré. Les effets secondaires se manifestent le plus souvent au premier trimestre. Il s’agit souvent de mucite, d’hyperglycémie, d’hyperlipidémie, pneumopathies et asthénie. L’Evérolimus garde toujours sa place dans le traitement des cancers du sein métastatique RH+/Her2- en deuxième. Actuellement le traitement du cancer du sein métastatique doit se faire à la carte.

Les vésicules extracellulaires (VEs), nanoparticules dérivées des membranes cellulaires, sont vectrices de matériels biologiques et circulent via les fluides de l’organisme. Elles se positionnent aujourd’hui comme des biomarqueurs potentiels de la progression du cancer et de la réponse aux thérapies. Le cancer du sein (CS) demeure la première cause de décès par cancer chez la femme, malgré de nombreuses stratégies thérapeutiques innovantes qui permettent d’améliorer la prise en charge et le taux de survie. Ainsi, l’identification de biomarqueurs spécifiques représente un réel espoir pour surveiller l’évolution de la maladie et prédire l’efficacité des traitements. L’objectif principal de ce projet de recherche a été de caractériser les VEs plasmatiques en tant que biomarqueurs potentiels de la réponse au traitement par inhibiteurs de CDK4/6 chez les patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique (CSM) positif aux récepteurs hormonaux (RH+). Pour faciliter la recherche translationnelle sur l’utilisation des VEs en tant que biomarqueur circulant, nous avons établi une procédure en trois étapes, applicable en clinique : 1- les VEs ont été isolées du plasma par chromatographie d’exclusion de taille (SEC) semi-automatisée ; 2- la concentration plasmatique des VEs (i.e., vésiculémie) a été déterminée à l’aide du VideoDrop, un microscope utilisant le phénomène d’interférométrie ; et 3- la signature sphingo-lipidique a été analysée par spectrométrie de masse. Nous avons d’abord déterminé la vésiculémie dans une population saine afin d’établir une valeur de référence, en tenant compte des critères de sexe et d’âge. Ensuite, nous avons suivi l’évolution de la vésiculémie physiologique sur une période de 24 mois afin de la comparer avec celle des patientes atteintes d’un CSM RH+ à différents stades de leur prise en charge thérapeutique. Nos résultats révèlent que l’augmentation de la vésiculémie deux mois après le début du traitement est significativement associée à une progression précoce de la maladie. De plus, nous avons analysé la composition lipidique des VEs pour renforcer leur potentiel comme biomarqueurs de progression de la maladie. Une signature spécifique de 16 sphingolipides associés aux VEs nous a permis d’établir un score identifiant avec une précision de 82% les patientes résistantes au traitement par inhibiteurs de CDK4/6. Finalement, cette caractérisation des VEs plasmatiques comme biomarqueurs nous a conduit à explorer leur potentiel chez des patientes atteintes d’un CSM triple négatif et HER2+
Extracellular vesicles (EVs), nanoparticle entities derived from cellular membranes, transport biological materials and circulate through body fluids. They are currently positioned as potential biomarkers for cancer progression and therapeutic response. Despite numerous innovative therapeutic strategies improving management and survival rates, breast cancer (BC) remains the leading cause of cancer-related death in women. Thus, the identification of specific biomarkers represents a significant hope for monitoring disease progression and predicting treatment efficacy. The primary objective of this research project was to characterize plasma EVs as potential biomarkers of response to CDK4/6 inhibitors treatment in metastatic breast cancer (MBC) patients with hormone receptor-positive (HR+) status. To facilitate translational research on the use of EVs as circulating biomarkers, we established a three-step procedure clinically applicable: 1- EVs were isolated from plasma using semi-automated size-exclusion chromatography (SEC); 2- plasma EV concentration (i.e., vesiclemia) was determined using the VideoDrop, a microscope utilizing interferometry; and 3- the sphingo-lipidic signature was analyzed by mass spectrometry. We initially measured vesiclemia in a healthy population to establish a reference value, accounting for sex and age. Subsequently, we monitored the physiological vesiclemia evolution over 24 months and compared it with that of MBC HR+ patients at different treatment stages. Our results reveal that an increase in vesiclemia two months after treatment initiation is significantly associated with early disease progression. Furthermore, we analyzed the lipid composition of EVs to reinforce their potential as biomarkers of disease progression. A specific signature of 16 EV-associated sphingolipids enabled us to establish a score identifying CDK4/6 inhibitor-resistant patients with82% accuracy. Finally, this characterization of plasma EVs as biomarkers led us to explore their potential in MBC patients with triple-negative and HER2+ status

L'activité fonctionnelle des cellules immunes est régulée par un équilibre entre des signaux activateurs et inhibiteurs. Les récepteurs inhibiteurs KIR (Killer cell Ig-like Receptors) exprimés par les cellules NK et par les lymphocytes T effecteurs mémoires lient les molécules du CMH-I et suppriment l'activation cellulaire via le recrutement de SHP-1. Pour mieux comprendre le rôle des KIR sur les cellules T CD4⁺, des transfectants KIR2DL1 ont été obtenus à partir d'une lignée T Jurkat et de lymphocytes T CD4⁺ primaires. Suite à une stimulation du TCR, la production d'IL-2 est augmentée dans les cellules T CD4⁺ transfectées par le KIR2DL1 indépendamment de son engagement, mais suite à son engagement l'activation induite par le TCR est inhibée. La co-stimulation du signal positif initié par le TCR via le KIR2DL1 nécessite des ITIM intacts et fait suite à leur phosphorylation. Il s'en suit le recrutement de SHP-2 et une augmentation de la phosphorylation de PKCθ et ERK. Lors du contact avec une cellule cible, la synapse est caractérisée par une augmentation du recrutement des p-Tyr, de SHP-2 et de la PKCθ. L'interaction avec une cellule cible exprimant les ligands du KIR2DL1 induit sa forte accumulation à la synapse et le recrutement de SHP-1/SHP-2 qui inhibent la production d'IL-2. Le KIR2DL1 induirait deux signaux opposés dans les cellules T CD4⁺ dépendant ou non de son engagement. Les résultats inattendus observés sur la régulation des cellules T CD4⁺ par le KIR2DL1, de part la dualité fonctionnelle des ITIM est fondamentale pour déterminer la capacité du système immunitaire à développer une réponse appropriée, c'est à dire à maintenir la balance tolérance/immunité
The functional activity of immune cells is controlled by a balance between activators and inhibitors signals. The Inhibitory killer Ig-like receptors (KIR) expressed on NK cells and memory effectors T-cell recognize the CMH-I molecules and inhibit cellular activation by SHP-1 recruitment. To better understand the fonction of KIR receptors on CD4⁺ T-cells, KIR2DL1 transfectants were obtained from human T-cell line and from primary CD4⁺ T-cells. Following TCR stimulation, IL-2 production is increased in CD4+ T cells transfected by KIR2DL1 independently of its engagement. When KIR2DL1 is engaged by its cognate ligand the TCR activation is inhibited. Co-stimulation of the TCR signaling by KIR2DL1 requires intact ITIM and their phosphorylation. It induces a subséquent SHP-2 recruitment and an increased of PKCθ and ERK phosphorylation. Synapses leading to activation are characterized by an increase in the recruitment of p-Tyr, SHP-2, and p-PKCθ. Interaction of KIR2DL1 with its ligand leads to a strong synaptic KIR2DL1 accumulation and SHP-1/SHP-2 recruitment resulting in the inhibition of TCR-induced IL-2 production. These data reveal that KIR2DL1 may induce two opposite signaling outputs in CD4⁺ T cells, depending on whether the KIR receptor is bound to its ligand. The unexpected results observed on the regulation of CD4⁺ T cells by KIR2DL1 receptors, through the functional duality of ITIM, is fundamental to determine the immune System capacity to develop an adapted answer, i. E. To maintain the balance between tolerance and immunity