Tesis sobre el tema "Grosses données"

Pour naviguer en temps réel dans un environnements virtuel, il faut être capable de fabriquer très rapidement des vues d'un modèle 3D décrivant cet environnement. Dans cette thèse nous nous intéressons à pré-calculer des résultats qui pourront être utilisés afin d'accélérer le rendu de ces images. Deux voies sont explorées. D'une part un pré-calcul de visibilité permet de déterminer, en chaque point de l'espace, une liste d'objets qui sont cachés par d'autres objets et n'ont donc pas besoin d'être affichés. Ce pré-calcul s'appuie sur un théorème dit " de réduction " : si en un point un objet réduit est caché par plusieurs objets eux-aussi réduits, alors au voisinage de ce point, l'objet est certainement caché. La première contribution de cette thèse est la démonstration de ce théorème qui formalise et généralise un résultat connu. La deuxième contribution est un algorithme robuste permettant de calculer de telles réductions pour un modèle quelconque, pourvu qu'il soit étanche (avec un extérieur et un intérieur bien définis). Une fois qu'est déterminé ce qui est visible, il reste à l'afficher de la manière la plus efficace possible. Une solution classique consiste à avoir pour chaque objet de l'environnement plusieurs représentations de plus en plus simplifiées. Selon la distance de l'objet à l'observateur, on affiche la simplification la mieux adaptée. La difficulté consiste alors à générer automatiquement ces différents niveaux de détails à partir du modèle initial. La troisième contribution de cette thèse est une nouvelle représentation, baptisée nuage de billboards, qui permet d'effectuer une simplification extrême tout en gardant une très bonne qualité visuelle. Un objet complexe est représenté par un petit nombre de polygones texturés avec de la transparence, dont l'enchevêtrement permet de restituer à la fois la forme et l'apparence de l'objet. Un algorithme complètement automatique permet de fabriquer un tel nuage à partir d'un modèle polygonal quelconque.

La qualité des données présente un grand enjeu au sein d'une organisation et influe énormément sur la qualité de ses services et sur sa rentabilité. La présence de données erronées engendre donc des préoccupations importantes autour de cette qualité. Ce rapport traite la problématique de l'amélioration de la qualité des données dans les grosses masses de données. Notre approche consiste à aider l'utilisateur afin de mieux comprendre les schémas des données manipulées, mais aussi définir les actions à réaliser sur celles-ci. Nous abordons plusieurs concepts tels que les anomalies des données au sein d'une même colonne, et les anomalies entre les colonnes relatives aux dépendances fonctionnelles. Nous proposons dans ce contexte plusieurs moyens de pallier ces défauts en nous intéressons à la performance des traitements ainsi opérés
Data quality represents a major challenge because the cost of anomalies can be very high especially for large databases in enterprises that need to exchange information between systems and integrate large amounts of data. Decision making using erroneous data has a bad influence on the activities of organizations. Quantity of data continues to increase as well as the risks of anomalies. The automatic correction of these anomalies is a topic that is becoming more important both in business and in the academic world. In this report, we propose an approach to better understand the semantics and the structure of the data. Our approach helps to correct automatically the intra-column anomalies and the inter-columns ones. We aim to improve the quality of data by processing the null values and the semantic dependencies between columns

La qualité des données présente un grand enjeu au sein d'une organisation et influe énormément sur la qualité de ses services et sur sa rentabilité. La présence de données erronées engendre donc des préoccupations importantes autour de cette qualité. Ce rapport traite la problématique de l'amélioration de la qualité des données dans les grosses masses de données. Notre approche consiste à aider l'utilisateur afin de mieux comprendre les schémas des données manipulées, mais aussi définir les actions à réaliser sur celles-ci. Nous abordons plusieurs concepts tels que les anomalies des données au sein d'une même colonne, et les anomalies entre les colonnes relatives aux dépendances fonctionnelles. Nous proposons dans ce contexte plusieurs moyens de pallier ces défauts en nous intéressons à la performance des traitements ainsi opérés
Data quality represents a major challenge because the cost of anomalies can be very high especially for large databases in enterprises that need to exchange information between systems and integrate large amounts of data. Decision making using erroneous data has a bad influence on the activities of organizations. Quantity of data continues to increase as well as the risks of anomalies. The automatic correction of these anomalies is a topic that is becoming more important both in business and in the academic world. In this report, we propose an approach to better understand the semantics and the structure of the data. Our approach helps to correct automatically the intra-column anomalies and the inter-columns ones. We aim to improve the quality of data by processing the null values and the semantic dependencies between columns

Aerosols are small, micrometer-sized particles, whose optical effects coupled with their impact on cloud properties is a source of large uncertainty in climate models. While their radiative forcing impact is largely of a cooling nature, there can be significant variations in the degree of their impact, depending on the size and the nature of the aerosols. The radiative and optical impact of aerosols are, first and foremost, dependent on their concentration or number density (an extensive parameter) and secondly on the size and nature of the aerosols (intensive, per particle, parameters). We employed passive (sunphotmetry) and active (backscatter lidar) measurements to retrieve extensive optical signals (aerosol optical depth or AOD and backscatter coefficient respectively) and semi-intensive optical signals (fine and coarse mode OD and fine and coarse mode backscatter coefficient respectively) and compared the optical coherency of these retrievals over a variety of aerosol and thin cloud events (pollution, dust, volcanic, smoke, thin cloud dominated). The retrievals were performed using an existing spectral deconvolution method applied to the sunphotometry data (SDA) and a new retrieval technique for the lidar based on a colour ratio thresholding technique. The validation of the lidar retrieval was accomplished by comparing the vertical integrations of the fine mode, coarse mode and total backscatter coefficients of the lidar with their sunphotometry analogues where lidar ratios (the intensive parameter required to transform backscatter coefficients into extinction coefficients) were (a) computed independently using the SDA retrievals for fine mode aerosols or prescribed for coarse mode aerosols and clouds or (b) computed by forcing the computed (fine, coarse and total) lidar ODs to be equal to their analog sunphotometry ODs. Comparisons between cases (a) and (b) as well as the semi-qualitative verification of the derived fine and coarse mode vertical profiles with the expected backscatter coefficient behavior of fine and coarse mode aerosols yielded satisfactory agreement (notably that the fine, coarse and total OD errors were <~ sunphotometry instrument errors). Comparisons between cases (a) and (b) also showed a degree of optical coherency between the fine mode lidar ratios.

Avec l'avènement de la technologie de séquençage de la prochaine génération, une quantité sans cesse croissante de données génomiques est produite à mesure que le coût du séquençage diminue. Cela a permis au domaine de la métagénomique de se développer rapidement. Par conséquent, la communauté bioinformatique est confrontée à des goulots d'étranglement informatiques sans précédent pour traiter les énormes ensembles de données métagénomiques. Les pipelines traditionnels de métagénomique se composent de plusieurs étapes, utilisant différentes plates-formes de calcul distribuées et parallèles pour améliorer leurs performances. Cependant, l'évolutivité de ces outils n'est pas efficace. Ils affichent de lourds frais généraux d'exécution lors du prétraitement de grandes quantités de données et ne sont pas en mesure de passer automatiquement à l'échelle supérieure pour collecter davantage de ressources informatiques. De plus, l'absence de modularité intégrée rend également leur maintenance et leur évolutivité difficiles. Ici, nous avons conçu QMSpy, une nouvelle plate-forme tout-en-un à la fois évolutive et modulaire. Dès le début, les lectures brutes de séquençage sont stockées sur stockage distribué et transformées en objets distribués, qui sont prétraités (rognés, nettoyés, filtrés, etc.), mis en correspondance avec le catalogue du génome de référence et comptés pour générer des tables d'abondance. QMSpy a été construit sur un cluster de calcul haute performance, utilisant le framework PySpark - un logiciel adaptatif qui supporte Python on Spark et étend le modèle Hadoop MapReduce. QMSpy a été testé avec des ensembles de données simulées et réelles. Dans ce pipeline, nous avons intégré des outils bioinformatiques bien connus tels que Bowtie2, Trimmomatic, Bwa, HiSat, Minimap, etc. pour traiter le séquençage des données. Notre approche prend en charge la création de workflows personnalisables en utilisant une enveloppe d'outils pour distribuer des logiciels externes dans des modules exécutables à déployer sur le cluster Spark et à exécuter en parallèle. De plus, QMSpy peut être déployé sur presque toutes les plates-formes de services informatiques à haute performance populaires telles que Google Cloud, Amazon Web Services, Microsoft Azure ou Docker et s'intégrer de manière flexible dans l'environnement d'entreprise et organisationnel tel que Hortonwork Data Platform, Salesforce, Teradata etc. En comparant QMSpy avec des ensembles de données réelles et simulées, nous avons identifié certains des facteurs les plus importants qui influencent l'exactitude du processus de quantification. Enfin, QMSpy avec ses caractéristiques telles que l'évolutivité et la modularité permettent aux bioinformaticiens de proposer de nouveaux algorithmes qui améliorent la quantification génétique, taxonomique et fonctionnelle des écosystèmes microbiens. Et nous croyons que cette ressource sera d'une grande valeur pour le domaine de la gestion de la quantitative metagenomics
The assessment and characterization of the gut microbiome has become a focus of research in the area of human autoimmune diseases. Many diseases such as obesity, inflammatory bowel (IBD), lean or beses twins, colorectal cancers and so on (Qin et al. 2010; Turnbaugh et al. 2009) have already been found to be associated with changes in the human microbiome. To investigate these relationships, quantitative metagenomics (QM) studies based on sequencing data could be performed. Understanding the role of the microbiome in human health and how it can be modulated is becoming increasingly relevant for precision medicine and for the medical management of chronic diseases. Results from such QM studies which report the organisms present in the samples and profile their abundances, will be used for continuous analyses. The terms microbiome and microbiota are used indistinctly to describe the community of microorganisms that live in a given environment. The development of high-throughput DNA sequencing technologies has boosted microbiome research through the study of microbial genomes allowing a more precise quantification of microbial and functional abundance. However, microbiome data analysis is challenging because it involves high-dimensional structured multivariate sparse data and because of its compositional structure of microbiome data. The data preprocessing is typically implemented as a pipeline (workflow) with third-party software that each process input files and produces output files. The pipelines are often deep, with ten or more tools, which could be very diverse from different languages such as R, Python, Perl etc. and integrated into different frameworks (Leipzig 2017) such as Galaxy, Apache Taverna, Toil etc. The challenges with existing approaches is that they are not always efficient with very large datasets in terms of scalability for individual tools in a metagenomics pipeline and their execution speed also has not met the expectations of the bioinformaticians. To date, more and more data are captured or generated from many different research areas such as Physics, Climatology, Sociology, Remote sensing or Management as well as bioinformatics. Indeed, Big Data Analytics (BDA) describes the unprecedented growth of data generated and collected from all kinds of data sources as mentioned above. This growth could be in the volume of data, in the speed of data moving in/out or in the speed of analyzing data which depends on high-performance computing (HPC) technologies. In the past few decades since the invention of the computer, HPC has contributed significantly to our quality of life - driving scientific innovation, enhancing engineering design and consumer goods manufacturing, as well as strengthening national and international security. This has been recognised and emphasised by both government and industry, with major ongoing investments in areas encompassing weather forecasting, scientific research and development as well as drug design and healthcare outcomes. In many ways, those two worlds (HPC and big data) are slowly, but surely converging. They are the keys to overcome limitations of bioinformatics analysis in general and quantitative metagenomics analysis in particular. Within the scope of this thesis, we contributed a novel bioinformatics framework and pipeline called QMSpy which helped bioinformaticians overcome limitations related to HPC and big data domains in the context of quantitative metagenomics. QMSpy tackles two challenges introduced by large scale NGS data: (i) sequencing data alignment - a computation intensive task and (ii) quantify metagenomics objects - a memory intensive task. By leveraging the powerful distributed computing engine (Apache Spark), in combination with the workflow management of big data processing (Hortonwork Data Platform), QMSpy allows us not only to bypass [...]

Le paludisme gestationnel est un problème de santé publique en Afrique. L’infection placentaire (IP) en est l’indicateur standard. On connaît mal l’information donnée par cette mesure sur le statut palustre de la femme enceinte pendant la grossesse, et l’effet de l’infection aux différentes périodes de la grossesse sur le poids de naissance (PN) du nouveau-né. Notre analyse de données d’une cohorte de femmes enceintes au Burkina Faso a montré que l’IP, associée à l’infection en fin mais aussi en début de grossesse est un bon indicateur des infections pendant la grossesse. L’infection en fin de grossesse est associée à une baisse du PN moyen et à un risque accru de faible PN. Le début de grossesse pourrait occasionner une diminution du PN moyen. Actuellement le traitement préventif intermittent (TPI) pendant la grossesse est proscrit au premier trimestre. L’utilisation précoce de moustiquaires imprégnées d’insecticide complémentaire au TPI est souhaitable.

Dans le cadre du programme commun d’études pharmaco-épidémiologiques de la caisse nationale de l'assurance maladie et de l’agence nationale de sécurité du médicament, visant à évaluer l'impact sanitaire en France de l'exposition in utero à l’acide valproïque à partir des bases de données médico-administratives (BDMA) françaises, l’objectif de cette thèse était d’étudier l’utilisation des antiépileptiques pendant la grossesse et les risques de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux associés chez l’enfant. Le premier volet de cette thèse a consisté à formaliser et publier un algorithme d’identification des grossesses spécifiquement adapté aux BDMA françaises. L’application de cet algorithme à la description de l’utilisation des antiépileptiques pendant la grossesse a permis d’estimer à 6,7‰ la prévalence de l’utilisation des antiépileptiques pendant la grossesse et de montrer une baisse de l’utilisation des antiépileptiques de première génération, en particulier de l’acide valproïque, au bénéfice des antiépileptiques de deuxième génération entre 2007 et 2014. Dans le deuxième volet de cette thèse, l’exposition in utero à l’acide valproïque a été retrouvée associée à une augmentation du risque d’un grand nombre des malformations congénitales majeures (MCM) étudiées, avec une relation dose-effet pour les MCM les plus fréquentes, et l’exposition in utero au topiramate à une augmentation du risque de fentes oro-faciales. Des signaux relatifs à la prégabaline, au clonazépam et au phénobarbital ont aussi été identifiés. Dans le troisième volet de cette thèse, l’exposition in utero à l’acide valproïque a été retrouvée associée à une augmentation du risque de chacun des événements neuro-développementaux précoces étudiés versus lamotrigine, avec une relation dose-effet, à l’inverse des autres antiépileptiques. La réalisation d’études pharmaco-épidémiologiques à partir des BDMA françaises a permis aux autorités sanitaires de fournir rapidement des données sur l’utilisation des antiépileptiques pendant la grossesse en France. La réalisation de ces études a aussi permis de participer à l’enrichissement de la littérature observationnelle internationale sur les conséquences de l’exposition in utero aux antiépileptiques pour l’enfant à naitre
The works of this thesis have been carried out within a programme of pharmacoepidemiological studies initiated by the National Agency of Medicine and Health Product Safety (ANSM) and the National Health Insurance fund (Cnam) in order to evaluate the public health situation in relation to prenatal exposure to valproic acid in France on the basis of the French health care databases. The objective of this thesis was to study antiepileptic drug (AED) use during pregnancy and the risks of congenital malformations and neurodevelopmental disorders associated with prenatal exposure to these drugs. In a first study, we developed an algorithm to identify pregnancy episodes and related outcomes using the French health care claims databases and applied it to study AED use during pregnancy between 2007 and 2014. Over the study period, 6.7 per 1000 pregnancies were exposed to an AED. The use of newer AEDs increased concomitantly with the decreased use of valproic acid and the other older AEDs. In a second study, prenatal exposure to valproic acid was found to be associated with a wide range of malformations among those investigated, with a dose-response relationship for half of them, and prenatal exposure to topiramate with an increased risk of cleft lip with or without cleft palate. Signals concerning pregabalin, clonazepam and phenobarbital have also been identified. In a third study, prenatal exposure to valproic acid was found to be associated with increased risks of all early neurodevelopmental outcomes investigated compared with lamotrigine, with a dose-response relationship. Prenatal exposure to the other AEDs was not associated with an increased risk of any of these neurodevelopmental outcomes versus lamotrigine. Conducting pharmacoepidemiological studies based on the French health care databases enabled the health authorities to rapidly provide data on the use of AED during pregnancy in France. It also brought additional evidence to the international observational literature on the consequences of prenatal exposure to AEDs for the unborn child

Le cancer du sein a touché près de 49000 femmes en France en 2012. Deux pour cents surviennent chez des femmes de moins de 35 ans. Comme beaucoup de femmes reportent leur maternité à plus tard, les médecins font de plus en plus face aux questions relatives à une grossesse post-traitement. L’histoire reproductive, les influences hormonales et le cancer du sein semblent liés. Pourtant aucune étude n’a rapporté d’impact péjoratif de la grossesse sur l’évolution du cancer ; par contre beaucoup d’études ont annoncé que la grossesse n’avait aucun impact, et pourrait même avoir un effet de protection à long terme. Toutefois l’interprétation des résultats est souvent limitée par un biais de confusion connu, le « healthy mother bias » : seules les femmes se sentant en bonne santé vont mener une grossesse. La grossesse est donc un événement dont la survenue est liée au statut pronostique de la patiente et qui pourrait interagir avec l’hormonosensibilité du cancer du sein. Pour tenter de prendre en compte ce biais de confusion dans l’estimation et l’interprétation de l’effet d’une grossesse qui est un événement survenant au cours du temps, nous avons exploré deux approches. La grossesse est assimilée à une exposition survenant au cours du temps. Dans un premier temps nous avons appliqué le modèle « illness-death » sur des données de cohorte : l’exposition est l’état intermédiaire dont la valeur dépend du temps ; l’estimation des facteurs influençant le passage vers l’exposition permet une évaluation qualitative de la confusion. L’effet de l’exposition est étudié à partir de la comparaison des transitions vers l’événement d’intérêt : celles ayant eu l’événement intermédiaire versus les autres. Cet effet est estimé en prenant en compte l’interaction entre les facteurs pronostiques caractérisant le niveau de gravité de la maladie et l’exposition. Dans la seconde approche, nous avons constitué, à partir de la cohorte, des paires composées d’un sujet exposé et d’un sujet non exposé. Dans la littérature, l’appariement est réalisé en créant les paires a posteriori comme si la grossesse était connue lors du diagnostic du cancer. Nous proposons, dans ce cas particulier où l’événement caractérisant les sujets d’une paire survient au cours du temps, une nouvelle méthode d’appariement. De plus, nous étudions des modèles d’analyse connus et dédiés aux données censurées corrélées : le modèle de Cox stratifié de Holt et Prentice, le plus utilisé, et le modèle de Cox de Lee Wei et Amato. Tout le travail est basé sur une large étude de simulation afin d’estimer et interpréter l’effet pronostique d’un événement survenant au cours du temps et en lien avec le statut pronostique. Les conclusions de ces simulations ont été appliquées à l’analyse d’une cohorte réelle de patientes jeunes traitées pour un cancer du sein, afin d’évaluer l’effet d’une éventuelle grossesse post-traitement sur l’évolution de la maladie
Almost fifty thousand women were treated for breast cancer in France in 2012. Two percents occur in women under 35 years old. As more women are postponingchildbearing until later life, physicians are more often faced with questions regarding their subsequent pregnancy. Reproductive history, hormonal influences, and breastcarcinoma may be interrelated. However no study has reported a pejorative effect of the pregnancy on the breast cancer recurrences; many studies have found that pregnancy has no adverse effects on clinical outcome in women diagnosed previously with breast cancer, and may even have a long-term protective effect in some. This phenomenon may be due to the « healthy mother bias »: only women who feel well will pursue a subsequent pregnancy. So the pregnancy is an event which occurrence is linked to the prognostic status of the patient; and its appearance might interact with the hormonal sensitivity of the breast cancer. To try to take into account this confusion bias in the estimation and interpretation of the pregnancy effect, we explore two approaches. The pregnancy is considered as an exposure. In a first way, we apply the illness-death model to analyze cohort data: the exposition is the intermediate state which value depends on time; the estimation of the factors related to the transition to the exposure allows a qualitative evaluation of the confusion. The effect of the exposure is studied through the comparison between the transitions to the event of interest: those which underwent the intermediate state and the others. This effect is estimated by taking into account the interaction between the exposure and the prognostic factors characterizing the gravity of the disease as reflecting the health status. In the second approach, pairs composed of an exposed and a non-exposed subject are created from the cohort data. In the literature, the matching is realized by creating pairs a posteriori, as if the pregnancy was known at the cancer diagnosis date. We propose in this particular case where the event characterizing the member of the pair is an event occurring over time, a newmatching method. Moreover, we studied some known models of analysis dedicated to the censored correlated data: the stratified Cox model of Holt and Prentice, the more used, and the Cox model of Lee, Wei and Amato. All the work is based on a large simulation study in order to estimate and interpret the prognostic effect of an event occurring over time and related to the prognostic status. The simulations conclusions were applied to the analysis of real data of young women treated for a breast cancer, in order to evaluate the possible prognostic effect of a subsequent pregnancy

Des études de biosurveillance ont montré l’exposition des femmes enceintes à des substances de synthèse. Parallèlement, plusieurs études épidémiologiques ont mis en évidence des associations entre des concentrations mesurées dans le sang des femmes enceintes ou dans le sang de cordon et des effets néfastes sur le nouveau-né comme sur sa santé plus tard dans la vie. Néanmoins, ce type de mesures n’offre pas la certitude d’être représentatif des expositions intra-utérines tout au long de la grossesse, et il n’est pas envisageable de mesurer longitudinalement les concentrations fœtales pour des raisons éthiques évidentes. Les modèles pharmacocinétiques basés sur la physiologie pour la femme enceinte et son fœtus (pPBPK) permettent de simuler les expositions internes d’un xénobiotique dans différents organes au cours de la grossesse. Ils fournissent donc l’opportunité de parfaire les estimations de la relation entre dose et risque de survenue d’effets toxiques par une amélioration de la dosimétrie au niveau des tissus. Toutefois, même si les modèles pPBPK peuvent intégrer les changements physiologiques liés à la grossesse, la connaissance de certains processus reste parfois limitée. C’est notamment le cas du passage transplacentaire (PT). L’objectif de la thèse consiste à améliorer la prise en compte du PT dans la modélisation pPBPK en vue de prédire des expositions internes fœtales à partir de données de biosurveillance.Une revue de la littérature sur la modélisation du PT dans les modèles pPBPK a été menée. Ce travail a permis d’identifier 12 structures parmi 50 modèles originaux qui correspondent à 4 types de profils cinétiques liés au nombre de constantes de passage. Les données animales représentaient leur principale source de paramétrisation, même si celles-ci ne sont pas directement extrapolables à l’homme et impliquent le sacrifice de nombreux animaux. A partir de notre revue, nous avons développé un modèle pPBPK intégrant quatre modèles de PT non basés sur des données animales afin d’évaluer leurs performances prédictives de la dosimétrie fœtale sur 10 composés. Nos résultats montrent que ces performances variaient suivant les modèles et les substances, empêchant d’identifier un modèle prédictif de référence. Des simulations Monte-Carlo ont permis de montrer qu’un des modèles différait des trois autres concernant les variations de profils d’exposition fœtale au cours des trimestres de grossesse. Enfin, une analyse de sensibilité globale a souligné l’influence majeure des constantes de passage et dans une moindre mesure de la clairance métabolique comme de la fraction libre sur l’exposition fœtale simulée. La dernière partie de la thèse a consisté à utiliser le modèle pPBPK développé pour estimer les concentrations internes fœtales des enfants de la cohorte française ELFE pour deux PCB et deux PBDE à partir de concentrations plasmatiques maternelles. Pour ce faire, nous avons sélectionné un modèle de PT spécifique à chaque composé sur la base de la qualité de prédiction de ratios de concentrations fœtale sur maternelle à terme. Le classement des substances basé sur des indicateurs d’exposition simulés s’est révélé être variable entre la mère et le fœtus à terme, comme entre le premier et les deux autres trimestres dans le plasma fœtal.En conclusion, ce travail souligne le potentiel de la modélisation pPBPK pour l’évaluation des expositions prénatales. Il démontre la capacité d’un modèle à simuler des indicateurs d’exposition interne adéquats d’un point de vue mécanistique et temporel, notamment à partir de données de biosurveillance. Aussi, dans un contexte de fortes contraintes éthique et réglementaire, ce travail éclaire sur l’apport des méthodes alternatives dans la paramétrisation de processus clé de la dose interne fœtale tel que le passage transplacentaire. L’apport de cette thèse pourra être mis œuvre dans l’étude de l’exposome prénatal comme dans l’évaluation du risque de toxicité développementale d’une substance
Numerous biomonitoring studies have shown the exposure of pregnant women to synthetic substances. In parallel, several epidemiological studies have highlighted associations between maternal blood concentrations measured during pregnancy or cord blood concentrations measured at birth and adverse effects in the offspring at birth or later in life. However, this type of measurements does not guarantee being representative of in utero exposures throughout pregnancy. Furthermore, it is not possible to measure longitudinally fetal concentrations due to obvious ethical reasons. Pregnancy physiologically-based pharmacokinetic (pPBPK) models allow the simulation of xenobiotic internal exposures in different maternal and fetal organs during gestation. Therefore, they offer an opportunity to better estimate the relationship between the dose and the risk of a toxic effect by considering tissue dosimetry. Although pPBPK models often incorporate physiological changes associated with pregnancy, some processes are still poorly known such as placental transfer (PT). The aim of the thesis is to improve the integration of PT in pPBPK modelling in order to predict fetal internal exposures from biomonitoring data.First, a scientific literature review of the published pPBPK models was conducted with a focus on the various model structures used to describe PT. It allowed the identification of 12 structures among 50 original models which corresponded to 4 types of kinetic profiles according to the number of transfer constants. Animal in vivo data were identified as the main source to support their parameterization although they cannot be directly extrapolated to humans and imply the killing of numerous animals. From this basis, we developed a pPBPK model which integrated four transfer models calibrated using non-animal methods so as to assess their performance to predict the fetal dosimetry on a set of ten substances. Our results show that the performance varied among models and substances, preventing the identification of a reference predictive model. Monte-Carlo simulations showed that one of the transfer models differed from the others in terms of fetal exposure variation across trimesters. Finally, a global sensitivity analysis shed light on a great extent of influence of the transfer constants as well as the metabolic clearance and fraction unbound, to a lesser extent, on simulated fetal exposure. The last part of the thesis consisted in applying the developed pPBPK model to estimate the internal fetal concentrations of two PCB and two PBDE substances from observed maternal plasma concentrations taken from the French ELFE cohort. To that end, we selected a specific PT model for each compound based on the prediction of fetal to maternal concentrations ratio at term. The ranking of chemicals based on the simulated exposure indicators varied between mother and fetus at term, as between the first and the other two trimesters in fetal plasma.In conclusion, this work highlights the potential of pPBPK modelling in the prenatal exposures assessment. It demonstrates the ability of a model to simulate adequate internal exposure indicators from a mechanistic and temporal points of view, notably from biomonitoring data. Furthermore, in light of strong ethical and regulatory constraints, this work indicates the role of alternative methods in the parameterization of key processes of the internal fetal dose such as the transplacental passage. This work could be used for the assessment of the prenatal exposome as well as in the developmental toxicity risk assessment of a substance

Depuis les 25 dernières années, la prévalence de l’obésité augmente considérablement chez les personnes de tous les âges. Cette tendance inquiétante s’accentue chez les femmes en âge de procréer. Une femme obèse enceinte se prédispose et expose son fœtus à des facteurs de risque importants. En tant qu’infirmière, la possibilité d’avoir à intervenir, auprès de femmes enceintes obèses ou en surplus de poids se présente de plus en plus fréquemment. Cependant, le domaine de recherche sur les connaissances et les perceptions des infirmières sur la femme obèse et son nouveau-né est peu développé. Un devis de recherche quantitative de type descriptif a été utilisé afin d’identifier les connaissances erronées et/ou manquantes des infirmières. Ceci, dans le but de formuler des recommandations visant à améliorer la formation des infirmières en périnatalité. La collecte de données a été réalisée auprès de 76 infirmières qui ont répondu à un questionnaire structuré selon trois des quatre savoirs infirmiers de Carper (1975); soit le savoir empirique, le savoir personnel et le savoir éthique. Les résultats montrent que les infirmières ont davantage de lacunes dans le savoir-science. Au terme de cette recherche, on apprend que les infirmières ne prennent pas suffisamment en considération les complications et les risques possibles lorsqu’elles interviennent auprès des patientes obèses et de leurs nouveaux nés. Par contre, comparativement aux quelques auteurs qui se sont penchés sur les perceptions des infirmières quant à l’obésité, les infirmières de l’échantillon posent tout de même un regard positif sur leurs patientes obèses. Les résultats de cette étude représentent une contribution importante à l’approfondissement des connaissances au sujet des perceptions et des savoirs des infirmières de la femme obèse qui donne naissance. Les recommandations qui en découlent permettront d’améliorer la formation des infirmières en périnatalité et la qualité des soins offerts à ces patientes.

Les études sur les couples traités par fécondation in vitro (FIV) ont jusqu'à présent porté essentiellement sur l'évaluation du succès en FIV. Très peu de données sont disponibles sur le devenir à long terme de couples traités par FIV. L'objectif de ce travail était d'estimer la fréquence de réalisation du projet parental à long terme, et d'étudier les facteurs associés aux interruptions précoces des traitements et aux naissances naturelles.L'enquête DAIFI-2009 a inclus 6 507 couples ayant débuté un programme de FIV en 2000-2002 dans l'un des 8 centres de FIV participant à l'étude. Les données médicales des couples et leur parcours dans le centre ont été obtenus à partir des dossiers médicaux des centres de FIV pour tous les couples. L'information sur le devenir des couples après le départ du centre a été obtenue par questionnaire postal auprès des couples en 2008-2009 (38% de participation 7 à 9 ans après l'initiation des FIV). L'étude des facteurs associés à la participation à l'enquête postale suggérait que la fréquence de réalisation du projet parental estimée sur les répondants seulement pourrait être biaisée. Les différentes méthodes mises en œuvre pour corriger la non réponse (pondération, imputation multiple) n'ont pas modifié l'estimation de la fréquence de réalisation du projet parental. Au total, 7 à 9 ans après l'initiation des FIV, 60% des couples ont réalisé leur projet parental de façon biologique, suite à un traitement ou suite à une conception naturelle. Lorsque les adoptions sont aussi prises en compte, 71% des couples ont réalisé leur projet parental. Après l'échec d'une première tentative de FIV, un couple sur 4 (26%) a interrompu les FIV dans le centre d'inclusion. Globalement, les couples avec de mauvais facteurs pronostiques ont un plus grand risque d'interrompre les FIV. Cependant, la proportion plus importante d'interruption parmi les couples avec une origine inexpliquée de l'infécondité pourrait s'expliquer par la survenue plus fréquente de naissance naturelle dans ce sous-groupe de couples. Parmi les couples n'ayant pas eu d'enfant suite aux traitements, 24% ont ensuite conçu naturellement en médiane 28 mois après l'initiation des FIV. Parmi les couples ayant eu un enfant suite aux traitements, 17% ont ensuite conçu naturellement en médiane 33 mois après la naissance de l'enfant conçu par AMP. Les facteurs associés aux naissances naturelles sont des indicateurs d'un meilleur pronostic de fertilité, particulièrement chez les couples sans enfant AMP.L'enquête DAIFI-2009 a permis d'apporter des informations sur le parcours à long terme des couples traités par FIV qui n'avait jusqu'à présent été que peu étudié, souvent sur de faibles effectifs et avec un suivi plus court. Ces résultats doivent apporter de l'espoir aux couples inféconds, puisque la majorité d'entre eux ont finalement réalisé leur projet parental, même si cela peut prendre de nombreuses années.

L'analyse de la contractilité utérine par les techniques actuelles reste insuffisante pour un diagnostic fiable des menaces d'accouchement prématuré (MAP) et pour qu'un clinicien puisse obtenir toutes les informations qualitatives et quantitatives de cette activité. L'analyse de l'enregistrement de l'activité électrique utérine a été proposée de longue date pour évaluer l'activité contractile. Le signal enregistré, appelé l'électromyogramme (EMG) utérin, se révèle porteur d'informations supplémentaires relatives à l'efficacité de la contraction. C'est dans ce contexte que se développe depuis quelques années étude de l'EMG utérin pour le diagnostic précoce des MAP. Notre étude porte principalement sur l'analyse de l'EMG utérin le suivi de grossesse et la classification des contractions. Il s'agit ici, dans un premier temps, d'appliquer les différents types des techniques de traitement du signal (analyse spectrale, multiresolution, non-linéaire) afin de caractériser au mieux l'EMG utérin. Ensuite, un suivi de grossesse à l'aide des différents paramètres extraits des signaux enregistrés sur les mêmes femmes à différents termes de grossesse est réalisé. Cette approche est améliorée par l'application de l'analyse multiresolution basée sur la transformée en paquets d'ondelettes et la recherche d'une meilleure base adaptée au problème du suivi de grossesse. Afin de bénéficier de l'enregistrement multivoie des signaux EMG utérin pour l'étude de la propagation de l'activité électrique, nous réalisons une étude spatiale de cette activité afin de connaitre la façon dont elle varie tout au long de la grossesse. La dernière partie de notre travail consiste à classifier les signaux EMG utérin entre accouchement et grossesse. Une nouvelle approche basée sur l'analyse multivoie et l'application d'une règle de fusion des décisions individuelles de toutes les voies est proposée. Le taux élevé de classification correcte (92%) montre que cette approche pourrait être la solution appropriée pour le problème de détection des MAP
Uterine contraction monitoring provides important prognostic information during pregnancy and labor and can be used for an early detection of any sign of preterm labor. Current techniques used for monitoring the uterine contraction impose a compromise between accuracy and invasiveness. Recently, the uterine electrical activity has been proven to be representative of the uterine contractility. The uterine electromyogram (EMG), also called the electrohysterogram (EHG), is the bioelectrical signal associated with the uterine activity. Recorded noninvasively from the abdominal wall of pregnant women, uterine EMG gives valuable information about the function aspects of the uterine contractility. Numerous studies have analyzed the uterine recordings associated with pregnancy and labor: it has been proven that it is of interest to offer a good insight into the process of pregnancy and labor and may be also used to predict the risk of preterm labor. Our study focuses on feature extraction, pregnancy monitoring and signal classification. In the first part, we apply new signal processing techniques (spectral analysis, multiresolution analysis, nonlinear analysis…) in order to extract new features capable of provide the best characterization of the uterine EMG. Next, a pregnancy monitoring using the extracted features in presented. This study concerns different women recorded at several pregnancy terms. This approach is improved by applying the multiresolution analysis based on the wavelet packet transform. We searched for the best basis adapted for the problem of pregnancy monitoring. In order to benefit from the multichannel type of the recorded signals, we study the spatial variability of the electrical activity at different recording sites of the uterus. This multichannel-based approach allows us to know the way the electrical activity changes at throughout pregnancy over all the uterine muscle. In the last part, we present our work on classifying uterine EMG signals between two classes of contraction (pregnancy vs. Labor). A novel approach based on multisensor data fusion is presented. The high correct classification ratio (92%) obtained proves that this method may be the solution for the problem described

L’utilisation des médicaments est souvent nécessaire au cours de la grossesse malgré un manque de connaissance de leurs effets indésirables sur la grossesse ou le fœtus. L’identification des effets indésirables des médicaments commercialisés au moyen d’outils statistiques de détection de signaux repose classiquement sur l’exploitation de grandes bases de notifications spontanées dans lesquelles le statut de grossesse est peu présent. Les bases médico-administratives sont de plus en plus utilisées en pharmacoépidémiologie y compris chez la femme enceinte. Elles sont donc potentiellement intéressantes pour une pharmacovigilance automatisée. En France, le Système National des Données de Santé couvre la quasi-totalité de la population française et les travaux de la thèse portent sur l’exploitation de son échantillon permanent, l’Echantillon Généraliste des Bénéficiaires. Le premier axe décrit la prescription des médicaments chez la femme enceinte et plus particulièrement les médicaments tératogènes ou fœtotoxiques et les supplémentations recommandées au cours de la grossesse. Nous trouvons que les femmes enceintes se voient délivrer beaucoup de médicaments au cours de la grossesse. Les médicaments à risque connu sont peu délivrés et les supplémentations recommandées sont en augmentation durant la période d’étude. Les femmes enceintes ayant de faibles revenus ont plus de délivrances de médicaments mais ont moins de délivrances de supplémentations. Le deuxième axe porte sur le développement d’une méthodologie de détection de signal basée sur l’utilisation du score de propension ou du score pronostique en grande dimension. Cette méthodologie, déclinée en 21 modalités, est appliquée pour identifier des médicaments possiblement associés à une augmentation du risque de prématurité. Un critère de détection dérivé de ces scores, le p-RD (p-value relative decrease), est proposé et sa pertinence est évaluée grâce à un ensemble de référence créé à partir d’une revue manuelle de la littérature de MEDLINE complétée par une expertise pharmacologique. Les résultats montrent que l’utilisation du p-RD dérivé du score pronostique permet de mieux prendre en compte la confusion et de limiter les biais d’indication et protopathique. Pour le troisième axe, le p-RD est appliqué à vingt pathologies spécifiques ou non de la grossesse et combiné à un requêtage automatisé des mots-clés MeSH des articles de MEDLINE. La pertinence des signaux générés par le p-RD dépend à la fois de fréquence de l’exposition médicamenteuse et de la pathologie et du fait que la pathologie soit bien caractérisée. Le requêtage automatisé permet une annotation facilitée des effets indésirables médicamenteux connus. En conclusion, cette thèse montre l’intérêt des données médico-administratives pour analyser l’évolution de la prescription de médicaments au cours de la grossesse et pour la détection de signaux en pharmacovigilance chez la femme enceinte
The use of drugs is often necessary during pregnancy despite a lack of knowledge of their adverse effects on pregnancy or the fetus. The identification of adverse reactions to marketed drugs using statistical signal detection tools classically relies on the use of large spontaneous reporting databases in which pregnancy status is unfrequent. Health claims databases are increasingly used in pharmacoepidemiology studies, including those of pregnant women. They are therefore a potential resource for automated pharmacovigilance. In France, the National Health Data System covers almost the entire French population and the thesis focuses on the use of its permanent sample, the Permanent Beneficiaries Sample (EGB). The first axis describes the prescription of drugs for pregnant women and more particularly teratogenic or fetotoxic drugs and supplementations recommended during pregnancy. The results of this work are that pregnant women are dispensed a lot of medications. Known risk drugs are rarely prescribed during pregnancy and recommended supplementation is increased during the study period. Pregnant women on low incomes have more drug prescribed but fewer supplementations. The second axis focuses on the development of a signal detection methodology based on the use of the propensity score or the prognostic score in high dimension. This methodology is applied to identify drugs possibly associated with an increased risk of prematurity. A detection criterion derived from these scores, the p-RD (p-value relative decrease), is proposed and its relevance assessed through a reference set created from a manual review of the MEDLINE literature supplemented by pharmacological expertise. The results show that the use of the p-RD derived from the prognostic score makes it possible to better take into account confusion, and to limit indication and protopathic bias. For the third axis, the p-RD is applied to twenty specific or non-specific pregnancy pathologies and combined with an automated query of MeSH keywords from MEDLINE articles. The relevance of the signals generated by the p-RD depends on both the frequency of drug exposure and pathology and whether the pathology is well characterized. Automated query allows easy annotation of known adverse drug reactions. In conclusion, this thesis shows the value of medico-administrative data for analyzing the evolution of drug prescription during pregnancy and for the detection of pharmacovigilance signals in pregnancy

Les centres d’information sur les tératogènes (CIT) fournissent aux professionnels de la santé ainsi qu’au public de l’information sur les risques et bienfaits associés à l’utilisation des médicaments durant la grossesse et l’allaitement. Le Centre IMAGe (Info-Médicaments en Allaitement et Grossesse) du CHU Sainte-Justine (Centre Hospitalier Universitaire Sainte-Justine) au Québec, est un CIT qui offre depuis 1997 un service téléphonique d’information gratuit aux professionnels de la santé. Deux études ont été réalisées à partir des appels reçus au Centre IMAGe. La première étude a été réalisée sur l’ensemble des appels reçus entre janvier 2004 et avril 2007 au sujet de femmes qui prenaient ou envisageaient prendre un médicament durant la grossesse ou l’allaitement. Les objectifs de cette étude visaient à déterminer les classes de médicaments les plus fréquentes ainsi que les indications d’utilisation et les déterminants d’un appel à leur sujet (caractéristiques maternelles associées). Les antidépresseurs, les anti-inflammatoires, les antibiotiques, les benzodiazépines et les antipsychotiques sont les classes de médicaments qui correspondaient aux plus grands nombres d’appels. Cela porte à croire que pour ces classes de médicaments, il existe chez les professionnels de la santé un besoin d’information en ce qui concerne les risques et bienfaits de leur utilisation durant la grossesse et l’allaitement. La dépression représentait une des trois indications les plus prévalentes chez les femmes qui prenaient ou désiraient prendre des antidépresseurs, des benzodiazépines ou des anti-psychotiques durant la grossesse ou l’allaitement. Le tabagisme était associé à l’utilisation des antidépresseurs et des anti-psychotiques durant la grossesse, ainsi qu’à un appel au sujet des anti-inflammatoires durant l’allaitement. La deuxième étude a été réalisée sur l’ensemble des appels reçus entre janvier 2003 et mars 2008. Cette étude visait à déterminer l’impact des avis émis par Santé Canada concernant les risques de l’exposition aux antidépresseurs durant la grossesse et celui concernant le retrait du rofécoxib, sur le nombre d’appels reçus à IMAGe. L’analyse des séries temporelles du nombre hebdomadaire d’appels reçus a révélé que l’avis de Santé Canada sur les risques de malformations cardiaques associés à l’utilisation de la paroxétine lors du premier trimestre de la grossesse a généré une augmentation statistiquement significative, soudaine et permanente du nombre d’appels reçus à IMAGe au sujet des antidépresseurs. Ces études permettent de mieux comprendre le besoin d’information des professionnels de la santé sur les risques et bienfaits de l’utilisation des médicaments durant la grossesse et l’allaitement.
Teratogen Information Services (TIS) are giving information on the risks and benefits associated with medication use during pregnancy and lactation, to the health care providers and the public. IMAGe Center at the CHU Sainte-Justine in Quebec is a TIS which providing since 1997 a free telephone information service to the health care providers. Two studies were conducted using the calls received at IMAGe Center. The first study included all the calls received between January 2004, and April 2007, concerning women who used or expected to use medication during pregnancy or lactation. The objectives of this study aimed to identify the most frequent medication classes, the indications of use, and the predictors of a call concerning them (associated maternal characteristics). Antidepressants, anti-inflammatory drugs, antibiotics, benzodiazepines, and anti-psychotics represented the medication classes with the greater amount of calls. These results rise to the possibility that more information about the risks and benefits associated with the use of these medication classes during pregnancy and lactation is needed by the health care providers. Depression was in the top three of the most prevalent indications of use for the antidepressants, benzodiazepines, and anti-psychotics. Smoking was associated with the use of antidepressants and anti-psychotics during pregnancy, and with a call concerning the anti-inflammatory drugs during lactation. The second study included all the calls received between January 2003, and March 2008. This study aimed to identify the impact of the Health Canada (HC) warnings, concerning the risks of antidepressant use during pregnancy, and related to the rofecoxib market withdrawal, on the number of calls received to IMAGe. Time series of the weekly number of calls received demonstrated that the Health Canada warning on the risk of cardiac malformations associated with paroxetine use during the first trimester of pregnancy generated a statistically significant abrupt and permanent increase of the calls received at IMAGe about the antidepressants. These studies ensure to better understand the information need of the health care providers concerning the risks and benefits of medication use during pregnancy and lactation.

L’asthme maternel complique environ 3,4% à 12,4% des grossesses dans les pays développés ce qui en fait une des maladies chroniques les plus fréquentes pouvant engendrer de sérieux problèmes médicaux chez la mère et le fœtus. D’autre part, un taux relativement important de femmes enceintes, soit 4 à 7%, utilisent des médicaments anti-asthmatiques. La mortinaissance, la mortalité néonatale et/ou la mortalité périnatale sont les issues de grossesses les plus dramatiques pour l’enfant et la famille. Toutefois, l’effet de l’asthme et de l’utilisation des corticostéroïdes inhalés (CSI) pendant la grossesse sur ces complications a été inadéquatement évalué. La majorité des études qui ont évalué ces associations souffraient d’un manque de puissance statistique et/ou d’une absence ou d’un ajustement inadéquat pour les variables potentiellement confondantes. Les travaux présentés dans cette thèse ont donc pour objectif d’évaluer le risque de mortalité périnatale chez les femmes asthmatiques comparativement aux femmes non- asthmatiques. Cette thèse vise également à évaluer si les femmes asthmatiques exposées aux CSI courent plus de risque de mortalité périnatale que les femmes asthmatiques non exposées et si le risque de mortalité périnatale varie en fonction de la dose quotidienne de CSI utilisée par la mère pendant la grossesse. À l’aide du croisement de trois bases de données administratives du Québec, une large cohorte de femmes asthmatiques et non-asthmatiques qui ont eu au moins une grossesse entre 1990 et 2002 a été construite (n=41 142). À partir de cette cohorte, deux cohortes de grossesses ont été constituées. Les deux premières études présentées dans cette thèse sont basées sur toute la cohorte alors que la dernière étude est basée uniquement sur les grossesses de femmes asthmatiques. Une étude de cohorte a d’abord été réalisée afin d’évaluer l’effet de l’asthme maternel sur le risque de mortalité périnatale permettant l’ajustement pour les variables provenant des bases de données administratives. Afin de mieux estimer le risque de mortalité périnatale chez les femmes asthmatiques une étude de cohorte comprenant deux phases d’échantillonnage a ensuite été réalisée à l’aide d’informations additionnelles sur le tabagisme, l’utilisation de drogue illicite et l’histoire de mortinaissances, colligées à partir du dossier médical de la mère. Finalement, le risque de mortalité périnatale chez les femmes asthmatiques qui ont utilisé des CSI pendant la grossesse et le risque de mortalité périnatale en fonction de la dose moyenne quotidienne de CSI consommée par la mère pendant la grossesse ont été investigués à l’aide d’une étude de cohorte à deux phases d’échantillonnage chez les femmes asthmatiques uniquement. Nous avons premièrement observé que l’asthme pendant la grossesse pourrait augmenter le risque de mortalité périnatale due à l’augmentation du risque de bébés de petits poids et de bébés prématurés chez les femmes asthmatiques (OR=1,30; IC 95%: 1,05-1,57). Toutefois, après avoir ajusté pour le tabagisme pendant la grossesse, le risque relatif de mortalité périnatale a diminué à 12% et l’association n’est pas demeurée statistiquement significative (OR= 1,12; IC 95%: 0,87-1,45). Finalement, l’utilisation de CSI pendant la grossesse, lorsque la dose n’a pas été considérée, n’a pas été associé à une augmentation significative du risque de mortalité périnatale (OR= 1,07; IC 95% : 0,70-1,61) et un effet protecteur non-significatif de l’utilisation de doses de CSI de 250 ug ou moins par jour a été observé (OR=0,89; IC 95%: 0,55 -1,44). Toutefois, les femmes qui ont pris des doses >250 ug/jour avaient un risque accru de mortalité périnatale de 52%, mais cette association n’était pas statistiquement significative (OR=1,52; IC 95%: 0,62-3,76). Cette augmentation du risque pourrait toutefois résulter d’un ajustement imparfait pour la sévérité et le contrôle de l’asthme (les femmes asthmatiques qui ont utlisé >250 ug/jour sont susceptibles d’avoir un asthme plus sévère ou inadéquatement maîtrisé). Les conclusions de nos travaux qui sont plutôt rassurantes pourront contribuer à une meilleure prise en charge des femmes enceintes asthmatiques, à aider les médecins dans la prescription de CSI pendant la grossesse et à rassurer les femmes enceintes souffrant d’asthme et les femmes enceintes qui doivent utiliser des CSI. Toutefois, des études supplémentaires sont nécessaires afin de pouvoir conclure que l’utilisation de doses plus élevées de CSI (>250 ug/jour) pendant la grossesse sont sécuritaires.
Maternal asthma is one of the most common medical conditions in developed contries that can cause serious problems for the mother and the foetus with 3.4% to 12.4% of pregnancies complicated by asthma. On the other hand, a relatively important rate of of pregnant women, 4% to 7%, uses anti-asthmatic drugs. Stillbirth, neonatal mortality and/or perinatal mortality are the most dramatic perinatal pregnancy outcomes for children and families. However, the effect of asthma and the use of inhaled corticosteroids (ICS) during pregnancy on these perinatal outcomes have been inadequately evaluated. Most studies that have evaluated these associations suffer from a lack of statistical power and/or a lack or an inadequate adjustment for potential confounding variables. The objectives of this thesis were to evaluate the risk of perinatal mortality among asthmatic women compared to non-asthmatic women. This thesis also aims at evaluating whether or not asthmatic women exposed to ICS during pregnancy are more at risk of perinatal mortality than asthmatic women who are not exposed to ICS as well as estimating the risk of perinatal mortality as a function of the daily dose of ICS taken by the mother during pregnancy. From the linkage of three of Quebec’s administrative databases, a large cohort was created including asthmatics and non-asthmatic women who had at least one pregnancy between 1990 and 2002 (n=41 142). From this cohort, two cohorts of pregnancies were constructed. The first two studies presented in this thesis were based on the entire cohort, whereas the third study was based only on the pregnancies of asthmatic women. A cohort study was first conducted to evaluate the effect of maternal asthma on the risk of perinatal mortality while adjusting for confounding variables derived from the administrative databases. To better quantify the association between maternal asthma and the risk of perinatal mortality, a two-stage sampling cohort design was conducted using additional information on smoking, illicit drug use and history of stillbirths, which were gathered from the medical charts of a sampling of mothers. Finally, the risk of perinatal mortality among asthmatic women exposed to ICS during pregnancy and the risk of perinatal mortality according to the daily dose of ICS taken during pregnancy were evaluated with a two-stage sampling cohort design among asthmatics women only. Firstly, we observed that asthma during pregnancy may increase the risk of perinatal mortality due to an increased risk of low birth weight and premature delivery among asthmatic women (OR=1.30; 95%CI: 1.05-1.57). However, after adjusting for cigarette smoking, the relative risk of perinatal mortality decreased to 12% and did not remain statistically significant. Finally, no significant increased risk of perinatal mortality among asthmatic women exposed to ICS during pregnancy (any doses) as compared to asthmatic women who were not exposed to ICS during pregnancy was observed (OR=1.07 (95% CI: 0.70 -1.61)) and a non-significant protective effect was observed among women who used 250 ug or less of ICS per day (OR=0.89; 95% CI: 0.55 -1.44)). However, the use of more than 250 ug/day of ICS was associated with a 52% increased risk of perinatal mortality, but the association was not significant (OR=1.52; 95% CI: 0.62-3.76). This increased risk may be explain by an inadequate adjustment for asthma severity and control (asthmatic women who used more than 250 ug/day of ICS may have more severe and uncontrolled asthma). The conclusions of our work which is rather reassuring can contribute to a better management of asthma during pregnancy, assist physicians in prescribing ICS during pregnancy and reassure pregnant women with asthma and pregnant women who should use ICS. However, additional studies are needed before we can conclude that higher doses of ICS (> 250 ug/day) are safe during pregnancy.

Il a été démontré dans plusieurs études épidémiologiques qu’il existe un risque important de dépression chez les femmes souffrant d'asthme en dehors de la grossesse. Cependant, on en connait peu sur l'association entre l'asthme pendant la grossesse et la dépression post-partum. Par conséquent, le but de cette étude était de quantifier la force de l’association entre l'asthme pendant la grossesse et la dépression post-partum. À l’aide des bases de données administratives du Québec, nous avons construit une cohorte de 35,520 grossesses de femmes asthmatiques et 197,057 grossesses de femmes non asthmatiques qui ont accouchées entre 1998 et 2009. Les femmes asthmatiques ont été identifiées à l'aide d’une définition opérationnelle validée. Nous avons utilisé la définition de Statistiques Canada pour détecter la dépression post-partum. Cette définition se base sur les codes diagnostics de la dépression enregistrés dans les bases de données de la RAMQ et de MED-ECHO dans l’année suivant l’accouchement. Un modèle d'équations généralisées a été utilisé pour estimer les ratios de cotes (RC) brutes et ajustés et les intervalles de confiance (IC) à 95% entre l’asthme pendant la grossesse et la dépression post-partum. La proportion de femmes ayant eu une dépression post-partum au cours de l’année suivant l’accouchement était plus élevée chez les asthmatiques que chez les non-asthmatiques (6,1% contre 2,9%). Après ajustement pour les variables potentiellement confondantes, nous avons observé que les femmes asthmatiques étaient 58% plus susceptibles de souffrir de dépression post-partum que les femmes non-asthmatiques (RC ajusté : 1,58 ; IC 95%, 1,50 à 1,67). Les résultats de notre étude suggèrent un risque accru de dépression post-partum chez les femmes asthmatiques. Une attention particulière devrait être accordée aux symptômes dépressifs chez les femmes asthmatiques dans l’année suivant l’accouchement pour détecter la dépression post-partum plus rapidement et intervenir plus efficacement.
There is evidence from several epidemiological studies on the increased risk of depression among women with asthma outside of pregnancy. However, we found no studies designed to investigate the association between asthma during pregnancy and postpartum depression. Therefore, the purpose of this study was to assess the association between asthma during pregnancy and postpartum depression. Based on Quebec administrative databases, we constructed a cohort of 35,520 pregnancies from asthmatic women and 197,057 pregnancies from non-asthmatic women who delivered between 1998 and 2009. Asthmatic women were identified using a validated operational definition. Postpartum depression was defined and specified with diagnostic codes for depression from the definition of Statistics Canada recorded in the RAMQ or MED-ECHO databases and assessed 1 year postpartum. A generalized estimating equation model was used to estimate the crude and adjusted odds ratios (ORs) of postpartum depression and 95% confidence intervals (CI) comparing women with and without asthma during pregnancy. The proportion of postpartum depression 1 year after delivery was higher among asthmatic compared to non-asthmatic pregnant women (6.1% vs. 2.9%). After adjusting for potential confounders, we observed that women with asthma were 58% more likely to have postpartum depression (adjusted OR: 1.58; 95%CI, 1.50-1.67) than women without asthma during pregnancy. The findings of our study suggest an increased risk of postpartum depression among asthmatic women. Attention should be given to depressive symptoms in asthmatic women in the year postpartum to detect postpartum depression more rapidly and intervene more efficiently.

L’utilisation de médicaments contre l’asthme pendant la grossesse est recommandée par les lignes directrices internationales pour maintenir le contrôle des symptômes puisqu’il a été démontré qu’un mauvais contrôle de l’asthme augmente le risque d’effets périnataux indésirables. À ce jour, aucune étude n’a évalué l’association entre le moment du diagnostic d’asthme et l’utilisation des médicaments antiasthmatiques pendant la grossesse. L’objectif de cette étude est d’évaluer si l’utilisation des médicaments antiasthmatiques pendant la grossesse diffère chez les femmes souffrant d’asthme diagnostiqué au cours des 19 premières semaines de grossesse par rapport à celles diagnostiquées deux ans avant la grossesse. Nous avons mené une étude de cohorte rétrospective en utilisant la base de données québécoise sur l’asthme et la grossesse. L’issue principale était l’utilisation de corticostéroïdes inhalés (CSI), CSI/ß2-agonistes à longue durée d’action (BALA) et ß2-agonistes à courte durée d’action (BACA) pendant la grossesse définie comme le nombre d’ordonnances remplies dès 20 semaines de grossesse (entrée à la cohorte – EC –) jusqu’à l’accouchement. L’utilisation de corticostéroïdes oraux (CSO) pendant la grossesse a été définie comme le nombre de jours d’ordonnances remplies d’EC jusqu’à l’accouchement. Des modèles de régression de Poisson ont été utilisés pour comparer les taux d’utilisation des médicaments contre l’asthme entre les femmes diagnostiquées avant et au début de la grossesse, tout en ajustant pour les facteurs de confusion potentiels. Les issues secondaires étaient le traitement rempli au moment du diagnostic, défini comme les médicaments antiasthmatiques dispensés à la pharmacie au cours du mois précédent et du mois suivant la date du diagnostic d’asthme et l’adhésion aux CSI pendant la période de suivi, estimée avec la proportion de jours couverts (PDC). La cohorte comprenait 1 731 femmes souffrant d’asthme diagnostiqué avant la grossesse et 359 au début de la grossesse. Les femmes diagnostiquées en début de grossesse étaient plus susceptibles d’utiliser les CSI [aRR 1.9, IC à 95 % 1.6–2.3] et les SABA [aRR 2.0, IC à 95 % 1.7–2.4] que les femmes diagnostiquées avant la grossesse. Pas de différence au niveau de l’utilisation des CSI/BALA [aRR 0.9, IC à 95 % 0.7–1.3] et des CSO [aRR 0.8, IC à 95 % 0.6–1.2]. Les médicaments de contrôle et de secours les plus couramment dispensés étaient les CSI et BACA au cours du mois précédant le diagnostic et le mois suivant le diagnostic, respectivement, pour les deux sous-cohortes. Le PDC moyen pendant la période de suivi chez les utilisatrices de contrôleurs basés sur les CSI parmi les femmes diagnostiquées avant la grossesse était assez similaire à celui des femmes diagnostiquées en début de grossesse (27,7%; IC 95% 25,3–30,1 vs 24,5%; IC 95% 21,3–27,8). En ce qui concerne l’adhésion, le modèle de régression linéaire a révélé que la différence ajustée de l’adhésion aux CSI n’était pas statistiquement significative (-3,6; IC à 95 % - 7,9 à 0,6). L’asthme diagnostiqué en début de grossesse pourrait suggérer un asthme plus persistant de nature en raison des changements hormonaux nécessitant une plus grande utilisation des CSI et des BACA. Compte tenu de la faible adhésion et utilisation des médicaments antiasthmatiques pendant la grossesse, ces résultats supportent un suivi médical étroit des femmes asthmatiques nouvellement diagnostiquées avant ou au début de le grossesse en fournissant aux patientes des ressources éducatives sur la gestion de l’asthme pour maintenir l’asthme sous contrôle et prévenir des conséquences périnatales graves.
Asthma medication use during pregnancy is recommended by international guidelines to maintain control of symptoms since poor control has been shown to increase the risk of adverse perinatal outcomes. To date, no studies have evaluated the association between the timing of new-onset asthma and the use of asthma medications during pregnancy. The objective of this study is to assess whether asthma medication use during pregnancy differs in women with asthma diagnosed during the first 19 weeks of pregnancy compared to those diagnosed 2 years before pregnancy. We conducted a retrospective cohort study using the Quebec asthma and pregnancy database. The primary outcome was the use of inhaled corticosteroids (ICS), ICS/long-acting ß2-agonists (LABA) and short-acting ß2-agonists (SABA) during pregnancy defined as the number of filled prescriptions from 20 weeks of pregnancy (Cohort entry – CE –) until delivery. Oral corticosteroids (OCS) use during pregnancy was defined as the number of days of filled prescriptions from CE until delivery. Poisson regression models were used to compare the rates of asthma medication use between women diagnosed before and early in pregnancy, while adjusting for potential confounders. The secondary outcomes were the treatment dispensed at diagnosis defined as asthma medications filled at the pharmacy in the month prior and the month following the date of asthma diagnosis and adherence to ICS during follow-up estimated with the proportion of days covered (PDC). The cohort included 1 731 women with asthma diagnosed before and 359 early in pregnancy. Women diagnosed early in pregnancy were more likely to use ICS [aRR 1.9, 95% CI 1.6–2.3] and SABA [aRR 2.0, 95% CI 1.7–2.4] than women diagnosed pre-pregnancy. No difference in the use ICS/LABA [aRR 0.9, 95% CI 0.7–1.3] and OCS [aRR 0.8, 95% CI 0.6–1.2]. The most common asthma controller and reliever dispensed in the month prior to diagnosis and the month after diagnosis were ICS and SABA, respectively, for both sub-cohorts. The mean PDC over the study follow-up among users of ICS-based controllers in women diagnosed pre-pregnancy was quite similar to those diagnosed early in pregnancy (27.7%; 95% CI 25.3–30.1 vs 24.5%; 95% CI 21.3–27.8). With respect to adherence, the linear regression model revealed that the adjusted difference in ICS adherence was not statistically significant (-3.6; 95% CI -7.9 to 0.6). Asthma diagnosed early in pregnancy might suggest a more persistent asthma in nature due to hormonal changes requiring more use of ICS and SABA. Taking into consideration low asthma medication use and adherence during pregnancy, these results support a closer medical follow-up of asthmatic women newly diagnosed before or early in pregnancy by providing patients with educational resources about asthma management to maintain asthma under control and prevent serious perinatal outcomes.

L'obtention des données a été subventionnée par CIORA (Canadian Initiative for Outcomes in Rheumatology Care). CIORA a aussi financé l'analyse des données effectuées par Justine Zehr. L'Initiative Canadienne Pour Des Resultats En Soins Rhumatologiques (ICORA) a financé l'obtention des données et une partie de l'analyse statistique présentée dans ce mémoire.
La plupart des femmes ayant été atteintes d’arthrite juvénile idiopathique (AJI) continuent de souffrir d’arthrite à l’âge adulte. Certains des médicaments utilisés dans le traitement de l’arthrite tels que les corticostéroïdes et les antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS) ne sont pas recommandés durant la grossesse. Le but de ce mémoire est d’estimer l’impact de la prise de ces médicaments sur les événements néfastes à l’accouchement chez ces femmes et leur bébé. Des données administratives sur les prescriptions de médicaments et les hospitalisations d’une cohorte de 1756 femmes ayant souffert d’AJI sont utilisées. Elles ont permis de reconstruire l’historique de consommation de médicaments contre l’arthrite chez les femmes durant la grossesse et l’année précédente. Pour ce faire, deux sous-cohortes de femmes ayant souffert d’AJI ont été formées : une pour la période grossesse et une autre pour la grossesse et l’année précédant celle-ci. Les événements d’intérêt étaient : malformations congénitales, complications néonatales, complications maternelles et petit poids pour l’âge gestationnel. Les proportions de cas présentant l’un de ces événements variaient entre 11,52% et 37,08%. Les médicaments ont été modélisés en terme d’utilisation ou de durée totale de consommation durant la période d’étude. Pour chaque événement, des modèles logistiques ont été estimés pour mesurer l’association entre la prise de médicaments et l’événement, en ajustant pour des variables de confusion potentielles : hypertension avant la grossesse, âge à l’accouchement et obtention du diplôme de secondaire. La consommation de corticostéroïdes semble augmenter statistiquement significativement le risque de présenter des malformations congénitales mais n’avoir aucun impact sur les autres événements. Aucun lien statistiquement significatif n’a été observé entre la consommation de AINS et les événements d’intérêt.
Most women diagnosed with juvenile idiopathic arthritis (JIA) continue to suffer from arthritis in adulthood. Some of the drugs used to treat arthritis such as corticosteroids and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are not recommended during pregnancy. The objective of this thesis is to estimate the impact of these drugs on adverse birth outcomes in women previously diagnosed with JIA and their baby. Administrative data on drug prescriptions and hospitalizations in a cohort of 1756 women with a history of JIA were used to determine individual histories of drug use for the treatment of arthritis during pregnancy and during the year leading to the pregnancy. Two sub-cohorts of women who suffered from JIA were created : one corresponding to the pregnancy and the other to the pregnancy and the year leading to the pregnancy. The events of interest were : congenital anomalies, neonatal adverse outcomes, maternal adverse outcomes and small for gestational age babies. Proportions of the events ranged between 11,52% and 37,08%. Drugs were modelled in terms of use or duration of use during each of the study periods. Logistic regression models were fitted to measure the association between drugs and each of the events, adjusting for the following potential confounding variables : hypertension before pregnancy, maternal age and graduating from high school. The consumption of corticosteroids was associated with a statistically significant increased risk of congenital anomalies but had no impact on the other adverse events. No statistically significant associations were observed between consumption of NSAIDs and the adverse events of interest.