Literatura académica sobre el tema "Feocromocitoma/paraganglioma"

El feocromocitoma y el paraganglioma son tumores neuroendocrinos derivados de la cresta neural. Son tumores infrecuentes en la práctica clínica diaria. El feocromocitoma está localizado en la médula suprarrenal y el paraganglioma es un tumor localizado en los paraganglios del sistema nervioso autónomo, por ende, su localización es extraadrenal. Existen predictores clínicos de malignidad como el tamaño, la localización y las mutaciones en SHDB. La presencia de predictores clínicos y la supervivencia según el compromiso metastásico en aquellos casos con feocromocitoma/ paraganglioma maligno ha permitido por primera vez crear la clasificación TNM para esta enfermedad. Adicionalmente, la evaluación genética se ha establecido como el paradigma de manejo. Los resultados del análisis del genoma del feocromocitoma confirman una alta heredabilidad de esta enfermedad y descubren nuevos genes que pueden convertirse en objetivosterapéuticos para el futuro.

El feocromocitoma y el paraganglioma son tumores neuroendocrinos derivados de las células cromafines. El feocromocitoma está ubicado en la médula suprarrenal y el paraganglioma en los paraganglios. Esta enfermedad tiene un componente genético importante. Se considera infrecuente. En este artículo se presenta la historia del primer paciente reportado con feocromocitoma. Se trata de una mujer de 18 años alemana con palpitaciones, taquicardia, retinopatía hipertensiva, constipación y crisis de pánico que falleció en el Hospital de Friburgo de Brisgovia, en Alemania. La autopsia demostró la presencia de tumores adrenales bilaterales, 120 años después se confirmó la presencia de mutaciones en el proto-oncogen RET y los familiares de la paciente tenían feocromocitoma y carcinoma medular de tiroides. El primer caso conocido de feocromocitoma fue bilateral y secundario a una neoplasia endocrina múltiple tipo 2.AbstractPheochromocytoma and paraganglioma are neuroendocrine tumors arising from chromafin cells. Pheochromocytoma is located in the adrenal medulla and paraganglioma are located in the paraganglioma. This disease has a strong genetic component. It is a very rare disease. In this manuscript, the history of the first known report of pheochromocytoma is presented. An18-year-old woman from Germany presents with palpitations, tachycardia, hypertensive retinopathy, constipation and panic attacks. The patient died at the Freiburg Hospital in Germany. The autopsy showed the presence of bilateral adrenal tumor. A mutation in the proto-oncogen RET was demonstrated 120 years later. Relatives of the patient had pheochromocytoma and medullary thyroid carcinoma. The first known case of pheochromocytoma had bilateral disease secondary to multiple endocrine neoplasia type 2.

El feocromocitoma es una enfermedad poco frecuente, correspondiente a un tumor derivado de las células cromafines, originado en la médula de la glándula suprarrenal. Cuando este tumor se origina en los paraganglios el término correcto es paraganglioma. Las manifestaciones clínicas son variables y secundarias a la masa tumoral o a la producción exagerada de catecolaminas. Los síntomas originados por el crecimiento de la masa tumoral incluyen dolor abdominal, malestar epigástrico, obstrucción de estructuras cercanas como la vía biliar y los uréteres, y, cuando está localizado en otros sitios como el mediastino, disnea. Los síntomas secundarios a la hiperproducción de catecolaminas son diaforesis, palpitaciones, cefalea, crisis hipertensivas, hipertensión sostenida, constipación, náuseas, vómito y, en la forma más exagerada, crisis catecolaminérgicas. El diagnóstico se realiza mediante la medición de metanefrinas libres en orina de 24 horas o en plasma, y como alternativa se puede realizar medición de catecolaminas en orina de 24 horas. La medición de ácido vanilmandélico es poco sensible, lo mismo que la medición de catecolaminas en plasma, la cual no es recomendada. El tratamiento de esta enfermedad es quirúrgico. En aquellos pacientes con feocromocitoma maligno o paraganglioma se puede realizar una estrategia de observación activa y en quienes tengan progresión de la enfermedad el uso de quimioterapia o, según el grado de compromiso, el uso de metayodobencilguanidina marcada con yodo-131 es la terapia de elección. El uso de terapia molecular diana utilizando inhibidores de tirosina quinasa es un área de investigación activa.

Introducción: La feocromocitoma y paraganglioma son tumores neuroendocrinos de células cromafines de baja incidencia, la mayor parte se localiza en las glándulas suprarrenales y entre un 25% se de localización extra adrenal denominándose paraganglioma. Material y métodos: Paciente de 56 años con el diagnóstico de feocromocitoma, con sintomatología de hipertensión arterial paroxística, taquicardia, sudoración, ansiedad y con un informe de tomografía abdominal que reporta: masa de 4 x 1,8 x 3,5 centímetros localizada por detrás de la VCI compatible con un paraganglioma o feocromocitoma. Es sometida a resección del tumor con alto riesgo de desgarro de la vena cava inferior, se realizó monitorización invasiva, profundidad anestésica, administración de drogas vasoactivas para disminuir los picos de hipertensión arterial, hipotensión arterial, arritmias evitando las complicaciones y otorgando seguridad al paciente. Discusión: El manejo anestésico es un desafío por la inestabilidad hemodinámica durante el intraoperatorio. Entre los medicamentos recomendados para mayor éxito: doxazosina, sulfato de magnesio los cuales previenen la liberación de catecolaminas, la dexmedetomidina por sus efectos simpaticolíticos producen disminución de los niveles plasmáticos de norepinefrina. Conclusiones: Gracias al trabajo multidisciplinario, al avance de la tecnología y medicamentos es posible que el riesgo de la cirugía y anestesia sean más segura.

La revisión y análisis de la literatura sobre casos de feocromocitoma tiene el propósito de dar a conocer las diversas presentaciones clínicas de esta patología. El estudio incluyó cinco casos de pacientes con diagnóstico de feocromocitoma. Dos casos fueron de tipo hereditario en padre e hijo, ambos asociados a sintomatología anginosa y cardiopatía isquémica. Un caso presentó taquicardia supraventricular y crisis hipertensiva. Otro, paraganglioma maligno implantado en vejiga, con metástasis a hueso, cuya presentación fue por sintomatología postmiccional, hipertensión arterial sistémica (HTAS), temblor, cefalea y diaforesis (triada clásica). 1l último caso presentó dolor tipo cólico lumbar. Aunque la triada clásica y la HTAS paroxística son los datos más sugestivos de feocromocitoma no siempre se presentan juntos para el diagnóstico. Se deben tomar en cuenta los antecedentes familiares, ya que en algunos casos es hereditario. LUX MÉDICA AÑO9, NÚMERO 28, SEPTIEMBRE-DICIEMBRE 2014 PP 39-45

El feocromocitoma es una neoplasia neuroendocrina de células cromafines que biosintetiza, almacena, metaboliza y secreta concentraciones elevadas de catecolaminas y sus metabolitos. La incidencia es de dos a ocho casos por millón y es frecuente en la cuarta y quinta décadas de la vida. Presentación del caso: mujer de 19 años con cifras tensionales elevadas en controles médicos por antecedente de asma desde la niñez, que se estudia con análisis bioquímicos y TAC abdominal. Se llevó a cirugía ante la sospecha de un tumor adrenal y la neoplasia se caracteriza en el servicio de patología. Conclusiones: el diagnóstico de feocromocitoma y paragangliomas simpáticos que sintetizan y secretan catecolaminas (adrenalina, noradrenalina y dopamina) se basa en el examen físico y el estudio analítico; el principal síntoma es hipertensión arterial. El tratamiento es quirúrgico con curación completa en más del 90%. Abreviaturas: FC, feocromocitoma(s); PG, paraganglioma(s).

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciência da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciência da Saúde, 2014.
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INTRODUÇÃO: Feocromocitomas (FEO) e paragangliomas (PGL) são tumores neuroendócrinos, originários de células chromafins, localizados na medula supra-renal e em tecidos extra-adrenais, respectivamente. FEO e PGL são geralmente benignos, com morbidade e mortalidade relacionadas com a produção de catecolaminas. Malignidade é relatada em aproximadamente 10%, dos casos. Estudos recentes têm mostrado que, pelo menos, 25% de todos os casos de FEO / PGL podem ter uma base genética. MÉTODOS: 17 pacientes com FEO / PGL foram incluídos. Os dados clínicos, bioquímicos e radiológicos foram obtidos dos prontuários médicos. Estudos histopatológicos e imuno-histoquímico para marcadores neuroendócrinos foram realizados. DNA genômico foi extraído e as regiões codificantes dos genes VHL, SDHB, SDHC SDHD, MAX foram amplificados e seqüenciados automaticamente. A técnica de MLPA foi utilizada para a triagem de grandes deleções / inserções. A análise do gene RET foi realizada em um paciente com evidência clínica de neoplasia endócrina múltipla do tipo 2A (MEN2A). O consentimento livre e esclarecido foi obtido de todos os pacientes. RESULTADOS: Este estudo é composto por 6 casos de PGL e 11 FEO, 5 pacientes tiveram história familiar postivia e 4 apresentaram malignidade. A análise Imunohistoquímica confirmou a origem de neuroendócrina de todos os tumores. A análise genética revelou a mutação (p.Q164R) no gene VHL em uma paciente do sexo feminino com FEO e hemangioblastoma cerebelar e sua filha assintomática. Uma mutação no gene RET foi encontrada (p.C618R), em uma paciente do sexo feminino com FEO e carcinoma medular da tiróide (CMT; NEM2A) e seus 2 filhas com CMT. Uma grande dleção do exon 1 do gene SDHB foi encontrada em quatro pacientes: Duas irmãs com PGL paraaortico, e dois casos aparentemente esporádicos apresentando PGL. DISCUSSÃO: O diagnóstico molecular feito pelo seqüenciamento de Sanger juntamente com o MLPA constitui uma estratégia adequada para procurar tanto mutações pontuais quanto grandes deleções. Associações genótipo-fenótipo para VHL e RET são bem descritos, mas os efeitos fisiopatológicos das grandes deleções no SDHB ainda não estão bem elucidados. Correlações fenotípicas ainda não foram bem caracterizados já que grandes deleções no SDHB tem uma apresentação muito variável. O SDHB pode atuar como um gene supressor tumoral, e uma grande deleção pode conduzir a um fenótipo tumoral. Estudos genéticos em pacientes com FEO e PGL são recomendados, uma vez que as mutações podem também ser encontrados em casos aparentemente esporádicos, e que um resultado positivo pode influenciar a monitorização clínica e o aconselhamento genético dos pacientes e seus descendentes. ___________________________________________________________________________ ABSTRACT
INTRODUCTION: Pheochromocytomas (PCC) and Paragangliomas (PGL) are neuroendocrine tumors originating from chromafin cells, located in the adrenal medulla and extra-adrenal tissue, respectively. PCC and PGL are usually benign, with morbidity and mortality related to the production of catecholamines. Malignancy is reported in approximately 10%; of cases. Recent studies have shown that at least 25%; of all PCC/PGL cases may have a genetic basis. METHODS: 17 patients with PCC/PGL were included. Clinical, biochemical and radiological data were obtained from medical records. Histopathological and immunohistochemical studies for neuroendocrine markers were performed. Genomic DNA was extracted and the coding regions of VHL, SDHB, SDHC SDHD, MAX were amplified and automatically sequenced. Multiplex ligand-probe amplification (MLPA) was used for screening large deletions/insertions. RET gene analysis was also performed in one patient with clinical evidence of multiple endocrine neoplasia type 2A (MEN2A). Genuine consent was obtained from all. RESULTS: Our series consisted of 6 PGLs and 11 PCCs patients; 5 had familial history and 4 were malignant. Immunohistochemistry confirmed the neuroendocrine origin of all tumors. Genetic analysis revealed the (p.Q164R) VHL mutation in a woman with PCC and cerebellar hemangioblastoma and her asymptomatic daughter. A RET mutation was found (p.C618R) in a woman with PCC and thyroid medullary carcinoma (TMCa; MEN2A) and her 2 daughters with TMCa. A large deletion of SDHB exon 1 was found in 4 patients: Two sisters with paraortic PGL, and two apparently sporadic cases presenting with PGL. DISCUSSION: Molecular diagnosis done by Sanger’s sequencing combined with MLPA constitute an adequate strategy to search for both point mutations and large deletions. Genotype-phenotype associations for VHL and RET are well described, but the pathophysiological effects of large deletions on SDHB are still unclear. No phenotype correlations have been characterized for large SDHB deletions due to a highly variable presentation. SDHB may act as a tumor suppressor, and a large deletion may lead to a tumor phenotype. Rational recommendations for genetic studies in PCCs and PGLs are in progress given that mutations may also be found in apparently sporadic cases, and that a positive result might influence clinical monitoring and genetic counseling of patients and their offspring.

Os feocromocitomas são tumores neuroendócrinos constituídos de células cromafins secretoras de catecolaminas e neuropeptídeos diversos, cuja manifestação clínica mais comum é a hipertensão. Doze a 24% dos tumores aparentemente esporádicos, apresentam mutações germinativas em genes até então associados a síndromes herdadas, como, RET, VHL, SDHB e SDHD. A doença de von Hippel-Lindau é causada por mutações no gene VHL. As proteínas codificadas pelos genes SDHB e SDHD fazem parte do complexo mitocondrial II e da cadeia aeróbica de transporte de elétrons. O objetivo deste projeto de pesquisa foi o rastreamento de mutações nos genes VHL, SDHB e SDHD em pacientes portadores de feocromocitoma ou, também, paraganglioma esporádicos acompanhados no Serviço de Endocrinologia do Hospital das Clínicas da FMUSP. Todos os exons dos três genes estudados foram amplificados por PCR e analisados por dHPLC. Os amplicons que apresentaram cromatogramas suspeitos ao dHPLC foram submetidos ao seqüenciamento automático. Nenhuma mutação foi encontrada no gene VHL, apenas dois polimorfismos previamente descritos no exon 1, c. -77 C>T em dois pacientes e c - 195 G>A em 58,6% do total de alelos dos pacientes estudados. No gene SDHB foram encontrados dois polimorfismos previamente descritos (c. 201-36 G>T e c.487 T>C) em quatro pacientes, uma mutação silenciosa não descrita (c.540 G>A) e uma mutação previamente descrita em portadores de feocromocitoma (c. 293 G>A). Um mesmo paciente apresentou a mutação silenciosa c.540 G>A e o polimorfismo c.201-36 G>T. No gene SDHD foram encontrados dois polimorfismos descritos (c.204 C>T e c.315-32 T>C) em um paciente cada, uma variante alélica descrita na literatura na região 3\' não codificante cuja freqüência nunca foi estudada em outras populações (c.*612 C>T) e duas substituições nunca descritas na região 3\' não codificante (c.*799 T>C e c.*803 A>G). As variantes c.*612 C>T e c.*799 T>C foram detectadas em apenas um paciente cada e não foram encontradas em 200 alelos de controles normais estudados. A variante c.*803 A>G foi encontrada em nove de 76 alelos dos 38 pacientes (11,8%) e em cinco de 200 alelos de 100 controles não afetados (2,5%), sendo, portanto, um polimorfismo significativamente mais freqüente entre os portadores de feocromocitoma ou paraganglioma. Dentre os sete pacientes portadores do polimorfismo c.*803 A>G, três pacientes heterozigotos para este polimorfismo apresentaram um segundo polimorfismo no gene SDHD, sendo que um desses pacientes também apresentava uma mutação no gene SDHB. Dentre os demais quatro pacientes, dois apresentavam o polimorfismo c.*803 A>G em homozigose. Este polimorfismo ocorre no nucleotídeo localizado na posição -1 imediatamente 5\' ao Sítio de Clivagem do pré-mRNA para que ocorra a inserção da cauda Poli(A), fundamental para a estabilidade do mRNA. A substituição da base A pela base G muito provavelmente apresenta uma repercussão funcional, pois a base A na posição -1 é considerada como a mais eficiente na promoção da clivagem do pré-mRNA, enquanto a base G é considerada a menos eficiente (ordem de eficiência de clivagem A > U > C > G). Desta forma, a possibilidade desse polimorfismo conferir susceptibilidade ao desenvolvimento do feocromocitoma e do paraganglioma não está descartada, sendo provável que outros eventos genéticos sejam necessários para promover a tumorigênese. Em conclusão, esse estudo evidenciou uma baixa freqüência de mutações nas regiões codificantes dos genes VHL (mutações não detectadas), SDHB (5,2%) e SDHD (mutações não detectadas) nessa série de pacientes com feocromocitomas e paragangliomas esporádicos, porém, encontrou um polimorfismo na região 3\' não codificante do gene SDHD significativamente mais freqüente nos portadores desses tumores que em indivíduos controles não afetados, e que, por suas características, pode estar relacionado à etiopatogenia do feocromocitoma e do paraganglioma.
Pheochromocytomas are neuroendocrine tumors composed of chromaffin cells that produce and secrete catecholamines as well as a variety of neuropeptides, whose most common clinical manifestation is arterial hypertension. Twelve to 24% of the apparently sporadic pheochromocytomas, present germline mutations in genes previously associated to inherited familiar syndromes, such as, RET, VHL, SDHB e SDHD. The von Hippel-Lindau (VHL) disease occurs upon the VHL gene mutation - a tumor suppressor gene whose product encodes complexes with other proteins leading proteic substracts to the proteolysis. The proteins encoded by the SDHD and SDHB genes are parts of the complex mitochondrial II, as well as the aerobic chain of the electron transport. The aim of the present study was the screening of mutations in the VHL, SDHB and SDHD genes in patients harboring sporadic pheochromocytoma and/or paraganglioma, followed by the Endocrinology Service of Hospital das Clínicas of the University of São Paulo School of Medicine. All the three studied gene exons were amplified by polymerase chain reaction (PCR) and were analyzed by dHPLC, which was the method used for screen mutations. The samples with altered eluting progress were directly sequenced. No mutations were found in the VHL gene, only two polymorphisms previously described in the exon 1, c. -77 C>T in two patients and c - 195 G> in 58.6% out of the total alleles of the studied patients. Two polymorphisms previously described (c. 201-36 G>T and c.487 T>C) in the SDHB gene were found in four patients, as well as silent mutation not yet described (c.540 G>A) and a mutation previously described in patients with pheochromocytoma (c. 293 G>A). A particular patient presented the silent mutation c.540 G>A and the polymorphism c.201-36 G>T. In the SDHD gene two polymorpfisms previously described (c.204 C>T and c.315-32 T>C) were found, one in each patient, as well as an allelic variant previously described in the 3\' non-coding region whose frequency has never been studied in other populations (c.*612 C>T) and two substitutions never described in the 3\' non-coding region (c.*799 T>C and c.*803 A>G). The variants c.*612 C>T and c.*799 T>C were detected in only one patient each and have not been found in 200 alleles of normal control subjects studied. The variant c.*803 A>G was found in nine out of 76 alleles from 38 patients (11.8%) and in five out of 200 alleles from 100 non-affected subjects (2.5%), being, then, a polymorphism significantly more frequent among patients with pheochromocytoma or paraganglioma. Among those seven patients with the polymorphism c.*803 A>G, three patients heterozygotous for the polymorphism presented a second polymorphism in the SDHD gene and one of those patients also presented a mutation in the SDHB gene. Out of the other four patients, two presented the polymorphism c.*803 A>G in heterozygosis. This polymorphism occurs in the nucleotide localized in the position -1 immediately 5\' to the site where the pre-mRNA is cleaved for the insertion of the poly(A) tail, which is essencial to the mRNA stability. The substitution of the A to the G probably presents a functional repercussion, because the A in the position -1 is considered as the most efficient nucleotide in the pre-mRNA cleavage promotion, while the G is considered the least efficient one (scale of cleavage efficiency A > U > C > G). Therefore, the possibility of this polymorphism be associated with susceptibility to the development of pheochromocytoma and paraganglioma is not discarded, being possible that other genetic events are necessary to promote tumorigenesis. In conclusion, this study evidenced a low frequency of mutations in the coding regions of the genes VHL (mutations not detected), SDHB (5,2%) and SDHD (mutations not detected) in this series of patients with sporadic pheochromocytomas and paragangliomas, however, a polymorphism significantly more frequent in patients harboring those tumors was found in the 3\' non-coding region of the SDHD gene and, for its specific characteristics, it can very well be related to the etiopathogenesis of the pheochromocytoma and paraganglioma

We consider rare tumors in pediatric age those tumors with an incidence less than 2 cases/1.000.000 children/year, which are not included in treatment protocols of the Associazione Italiana di Emato-Oncologia Pediatrica (AIEOP). These tumors are object of a national project called TREP, aiming to register patients with rare tumors and promote studies of these cancers. We hypothesize that infancy-onset of typically adulthood tumors, extremely rare in pediatric age, could be the expression of an underlying predisposing genetic condition. In fact, the earliest is the age of onset, the least is the exposition to environmental factors. The renal cell carcinoma (RCC) occurs in a sporadic form or as part of genetic diseases, such as Von Hippel-Lindau disease. Likewise, phechromocytoma and paraganglioma occur in a sporadic form or associated with hereditary disorders such as Von Hippel-Lindau disease, Hereditary Paraganglioma-Pheochromocytoma Syndrome, Multiple endocrine neoplasia type 2 (MEN2) syndrome and neurofibromatosis, type 1. AIM We report the preliminary results of a retrospective and prospective study of a TREP project aiming to evaluate the prevalence of main hereditary syndromes associated with renal cell carcinoma and pheochromocytoma in pediatric age. MATERIALS AND METHODS. Patients diagnosed with renal cell carcinoma or pheochromocitoma from January 2000 until May 2009 (age at diagnosis <18 years) and registered in the TREP, alive, with or without disease, were considered for this study. These patients were registered at 18 reference Italian Pediatric Surgery or Oncology centers. Patients were contacted by the Reference Center in order to obtain blood DNA to detect germ-line mutation of the following genes: VHL (Von Hippel-Lindau disease): in renal cell carcinomas and pheochromocytomas RET (MEN2), SDHB, SDHC, SDHD (Hereditary Paraganglioma-Pheochromocytoma Syndrome): in pheochromocytomas only. For patients with renal cell carcinoma, referring clinicians were asked to complete a questionnaire, aimed to enlighten the presence of signs and symptoms suggestive of the possible associated syndromes. Mutation scanning of the VHL gene for identification of point or small size mutations was conducted on the entire coding sequence and intron-exon boundaries, by PCR amplification, DHPLC and direct sequence analysis. Quantitative Real Time PCR for the identification of deletions of part or the entire gene, was performed on genomic DNA fragments representing each VHL exon. Genetic analysis of RET, SDHB, SDHC, SDHD genes was conducted by direct sequencing of coding sequence and intron-exon boundaries. For RET gene, exons 8, 10, 11, 13, 15 and 16 were sequenced. For SDHx genes, all 8 SDHB exons, all 6 SDHC and 4 SDHD exons were entirely sequenced. Rearrangement analysis was conducted by MLPA (Multiple Ligation Probe Assay). Finally we analyzed clinical data in relation to the presence of genetic syndromes. RESULTS Genetic analysis was performed in 13 on 32 eligible patients with renal cell carcinoma. In all cases no mutation were found. In no case the questionnaire, completed in 11 patients, suggested the presence of an underlying genetic syndrome. 14 patients with pheochromocytoma (on 20 eligible) underwent the genetic analysis: we found a germ-line mutation in 7 (2 VHL, 1 SDHD, 4 SDHB) with an overall prevalence of 50%. When possible, genetic analysis was extended to family members: until now we found 9 mutations in SDHB gene and 1 mutation of SDHD. From a clinical point of view our data support the role of a complete surgery of the tumor. Patients with genetic syndrome did not significantly differ from nonsyndromic ones in terms of clinical manifestations and prognosis. CONCLUSIONS As far as renal cell carcinoma is concerned, the limited number of cases analyzed until today does not allow to draw any significant conclusion. Particularly, we could not detect an association with VHL disease. We found an high prevalence (50%) of genetic disorders associated with pheochromocytoma otherwise labeled "sporadics". This prevalence is higher than what reported in adulthood, confirming that the incidence of pheochromocytoma in pediatric age is more frequently associated to an inherited disorder. Our data show that some rare tumors in pediatric age can be the first manifestation of a genetic syndrome. Both renal cell carcinoma and pheochromocytoma clinical outcome strictly depend on completeness of surgery; however these patients need to be considered also from a genetic point of view for the possible implication that a family cancer syndrome can have for the patient and other family members.
Consideriamo "tumori rari in età  pediatrica" quei tumori con un incidenza inferiore ai 2 casi/1.000.000 bambini/anno e che non sono inclusi in protocolli di trattamento dell'Associazione Italiana di Emato-Oncologia Pediatrica (AIEOP). Questi Tumori sono l'oggetto di un progetto nazionale denominato Progetto TREP che si propone fra gli obiettivi la registrazione dei pazienti con tumore raro e l'avvio di studi a loro dedicati. Questo studio si basa sull'ipotesi che l'insorgenza in un bambino di un tumore tipico dell'età  adulta, ma estremamente raro in età  pediatrica possa essere l'espressione di una condizione genetica predisponente. Infatti più è precoce l'età  di insorgenza di un tumore meno è facile che sia avvenuta un' esposizione a fattori ambientali. Il carcinoma renale (CR) può presentarsi in forma sporadica o come parte del quadro clinico di alcune malattie genetiche, tra cui la malattia di Von Hippel-Lindau. Analogamente feocromocitoma e paraganglioma possono presentarsi sia in forma sporadica che associati ad alcune malattie geneticamente trasmissibili tra cui la malattia di Von Hippel-Lindau, la sindrome del feocromocitoma/paraganglioma ereditario, la sindrome da neoplasie endocrine multiple tipo 2 (MEN 2) e la neurofibromatosi tipo 1. SCOPO Nella tesi riportiamo i dati preliminari di uno studio retrospettivo e prospettico condotto nell'ambito del Progetto TREP, che ha lo scopo di valutare la prevalenza delle principali sindromi genetiche associate a carcinoma renale e a feocromocitoma in età  pediatrica. MATERIALI E METODI Sono stati considerati i pazienti con carcinoma renale e con feocromocitoma registrati nel Progetto TREP di età  <18 anni, con diagnosi da gennaio 2000 a maggio 2009 e vivi, con o senza evidenza di malattia, al momento dello svolgimento di questo studio. Questi pazienti sono stati registrati da 18 Centri italiani di Chirurgia o Oncologia Pediatrica. I pazienti, sono stati ricontattati dal medico del centro di riferimento e gli è stato proposto di essere sottoposti a prelievo di sangue periferico per ricerca di alterazioni genetiche. In particolare sono state ricercate: VHL (malattia di Von Hippel-Lindau): sia per i carcinomi renali che per i feocromocitomi RET (MEN2), SDHB, SDHC e SDHD (sindrome del feocromocitoma/paraganglioma familiare): solo per i feocromocitomi. Inoltre per i carcinomi renali è stato compilato dal clinico che aveva in cura il paziente un questionario che cercava di identificare sintomi e segni delle possibili sindromi associate. L'analisi delle mutazioni del gene VHL per l'identificazione di mutazioni puntiformi o di piccola taglia è stata condotta sull'intera sequenza codificante e sulle zone di giunzione introne-esone attraverso amplificazione in PCR, DHPLC e sequenziamento diretto. La PCR Real Time quantitativa è stata utilizzata su frammenti di DNA genomico rappresentanti ogni esone del gene VHL per identificare delezioni di parti o dell'intero gene. L'analisi genetica del gene RET e dei geni SDHB, SDHC ed SDHD è stata condotta mediante sequenziamento diretto delle regioni codificanti e delle regioni introniche fiancheggianti. Per il gene RET sono stati sequenziali gli esoni 8, 10, 11, 13, 15 e 16. Per quanto riguarda i geni SDHx sono stati sequenziati interamente gli 8 esoni di SDHB, i 6 di SDHC e i 4 di SDHD; inoltre è stata condotta l'analisi dei riarrangiamenti mediante MLPA (Multiple Ligation Probe Assay). Abbiamo infine analizzato i risultati del trattamento correlandoli alla presenza di una sindrome genetica. RISULTATI Per quanto riguarda i carcinomi renali sono stati identificati 32 pazienti eligibili al nostro studio. La scheda anamnestica è stata somministrata in 11 pazienti, e non ha posto in nessun paziente il sospetto clinico di una sindrome genetica associata. L'analisi genetica per VHL è stata condotta in 13 pazienti ed in tutti i casi ha dato esito negativo. Clinicamente la prognosi è apparsa correlata con lo stadio e quindi con la chirurgia: i pazienti con tumore localizzato asportato completamente hanno mostrato un' ottima sopravvivenza. Per i feocromocitomi l'analisi genetica è stata condotta in 14 pazienti su 20 eligibili ed ha evidenziato una mutazione germinale in 7 (2 VHL, 1 SDHD, 4 SDHB) con una prevalenza totale del 50%. Ove possibile l'analisi genetica è stata estesa anche ai familiari: finora sono stati identificati 9 familiari con mutazione del gene SDHB e uno con mutazione di SDHD. Dal punto di vista clinico i nostri dati confermano l'importanza di una chirurgia completa del tumore. Non è stata riscontrata una differenza significativa nelle manifestazioni cliniche e nella prognosi dei pazienti sindormici quando confrontati a quelli non sindormici. CONCLUSIONI Per quanto riguarda il carcinoma renale, non siamo riusciti ad evidenziare una associazione con la sindrome di VHL, ma la limitata numerosità del campione esaminato ci permette di trarre solo delle conclusioni preliminari. Nei feocromocitomi abbiamo riscontrato un' elevata prevalenza (50%) di sindromi genetiche associate. Tale frequenza è superiore rispetto a quanto riportato in casistiche di pazienti adulti confermando che l'insorgenza di un feocromocitoma in età  pediatrica è maggiormente associata ad una sindrome genetica. I nostri dati dimostrano che alcuni tumori rari per l'età pediatrica possono rappresentare la prima manifestazione di una sindrome genetica. Il risultato del trattamento è strettamente correlato all' esito della chirurgia sia per i carcinomi renali che per il feocromocitoma. E' però importante sottolineare che oltre le problematiche inerenti al trattamento vanno considerate quelle di tipo genetico per le implicazioni che una family cancer syndrome può avere per la famiglia e il paziente stesso.

Trabalho Final do Curso de Mestrado Integrado em Medicina, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2018
Este trabalho consiste numa revisão bibliográfica relativa ao tema de feocromocitoma e paraganglioma no contexto de um relato de caso de paraganglioma. A revisão bibliográfica aborda principalmente os temas de genética, apresentação clínica, abordagem diagnóstica, terapêutica e prognóstico, tendo por objectivo dar ao clínico conhecimento das actualizações mais recentes relativas a estes temas. O caso relatado ilustra uma apresentação clínica atípica de um tumor neuroendócrino caracterizada pela ausência de hipertensão arterial e um perfil bioquímico incomum, com produção de noradrenalina e dopamina, que está acompanhado de outras comorbilidades que mascaram os sintomas habituais. Este caso destaca a importância de um elevado índice de suspeição clínica para uma eficaz marcha diagnóstica, abordagem terapêutica e respectivas implicações prognósticas, particularmente na presença de manifestações atípicas.
The following paper consists of a literature review in the context of a paraganglioma case report. This literature review acknowledges the topics of genetics, clinical presentation, diagnosis, treatment and prognosis aiming to give the clinician knowledge of the most recent updates regarding these topics. This case report consists of an atypical clinical presentation of a neuroendocrine tumor characterized by the absence of arterial hypertension and an unusual biochemical profile with an overproduction of norepinephrine and dopamine, which was masked by the presence of comorbidities. This case underlines the importance of a major clinical suspicion for an efficient diagnosis, treatment approach, and their respective implications in prognosis, especially in such cases with an atypical clinical presentation.

Trabalho final de mestrado integrado em Medicina (Endocrinologia), apresentado á Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra
Os feocromocitomas e paranganliomas malignos são tumores muito raros com mau prognóstico. A malignidade caracteriza-se pela presença de metástases em locais que não têm células cromafins. No entanto, o potencial maligno destes tumores é muito difícil de prever. Visto que grande parte dos tumores malignos apresenta metastização apenas anos mais tarde do diagnóstico inicial, têm sido estudados vários marcadores a nível bioquímico, histológico, imunohistoquímico e imagiológico que possam indicar o potencial maligno. Até hoje, nenhum destes mostrou ser totalmente eficaz na identificação do carácter maligno do tumor. Aqueles que mostraram ter maior relação com o risco potencial de disseminação à distância foram tumor de grandes dimensões, localização extra-adrenal e secreção de dopamina. Novos marcadores moleculares como a telomerase, a Hsp90 e o SNAIL parecem ser promissores. Nos últimos anos, foram descobertos novos genes relacionados com o aparecimento de feocromocitomas e paragangliomas e concluiu-se que cerca dum terço destes tumores estão associados à presença de mutações genéticas herdadas. O estudo dos genes e das suas funções a nível celular permitiu decifrar as principais vias moleculares de oncogénese, identificando possíveis alvos moleculares para terapêuticas personalizadas que estão actualmente sob estudo. Esta investigação tem grande importância dado que o tratamento dos casos malignos continua sem apresentar resultados favoráveis. A análise genética permitiu estabelecer uma relação entre as alterações genéticas e o fenótipo dos indivíduos afectados. As mutações que conferem maior risco de malignidade são principalmente aquelas localizadas no gene SDHB, embora a mutação NF1 tenha também alguma predisposição para essa evolução. O teste genético tem um papel importante no futuro da abordagem a estes indivíduos, dando indicações quanto ao prognóstico da doença, à possibilidade da realização de terapêuticas personalizadas e à necessidade de investigar os seus familiares.
Malignant pheochromocytomas and paragangliomas are very rare tumours with a poor prognosis. Malignancy is characterized by the presence of metastases in sites devoid of chromaffin tissue. However, the malignant potential of these tumours is very difficult to predict. As a large part of the malignant tumours may present metastization just several years after diagnosis, there have been studied many biochemical, histological, immunohistochemical and imagiological markers that possibly indicate malignant potential. Until now, none of these has shown to be totally efficient in identifying the malignant tumour’s nature. Large size, extraadrenal location and dopamine secretion are the ones that have demonstrated to be more related to distance dissemination. New molecular markers like telomerase, Hsp90 or SNAIL are under investigation, promising good results in the near future. During the last years, new genes related to pheochromocytomas and paragangliomas have been identified and it has been concluded that around one third of these tumours are associated with the presence of mutations genetically inherited. The study of the genes and their cellular functions has permitted to uncover the major pathways involved in the oncogenesis, identifying possible targets for targeted therapy. This kind of treatment is being studied before its validation, due to the inefficacy shown by the current therapeutic methods. Genetic analysis has permitted to establish a relationship between genotype and phenotype in the affected individuals. Considering the malignancy risk, the mutations that confer greater predisposition to this development are those localized in the SDHB, although NF1 mutations and the recently described MAX seem to have some risk too. Genetic testing has a major role in the future approach to these patients, as it gives information about the disease prognostic, the possibility of administration of targeted therapies and the need to investigate other family members.

“CT characteristics of pheochromocytoma – relevance for the evaluation of adrenal incidentaloma” Background: Fino al 7% di tutti gli incidentalomi surrenalici sono feocromocitomi (FEO). Nella valutazione degli incidentalomi è generalmente raccomandato di escludere la presenza di patologia cromaffine misurando le metanefrine plasmatiche o sulle urine delle 24 ore. Recenti studi hanno suggerito di evitare le indagini biochimiche nei casi di lesioni con caratteristiche TC compatibili con adenoma. Scopo: Determinare la proporzione di FEO con caratteristiche di attenuazione alla TC diretta o valore di washout compatibili con adenoma. Metodi: Studio multicentrico retrospettivo nel quale sono stati valutati i referti delle TC di 533 pazienti affetti da 548 FEO confermati all’esame istologico. I referti sono stati esaminati indipendentemente da due ricercatori. I dati relativi alle dimensioni delle lesioni, all’attenuazione (HU) alla TC diretta e al washout assoluto (APW) e relativo (RPW) sono stati collezionati insieme ai dati clinici. Risultati: Tra i 376 feocromocitomi per i quali erano disponibili i dati relativi all’attenuazione diretta, 374 avevano un valore > 10 HU (99.5%). In due casi (0.5%), l’attenuazione era esattamente 10 HU, che rappresenta il cut off comunemente utilizzato per identificare lesioni adenomatose. Nel gruppo dei 76 feocromocitomi con HU > 10 e valori di washout disponibili, 22 (28.9%) avevano un alto APW e/o RPW suggestivi di un adenoma. Conclusioni: In considerazione della mancanza di FEO con attenuazione diretta < 10 HU e della bassa proporzione (0.5%) con attenuazione pari a 10 HU, sembra ragionevole evitare le indagini biochimiche per FEO in incidentalomi con attenuazione diretta ≤10 HU. I risultati ottenuti con l’utilizzo del mezzo di contrasto non sono affidabili per escludere la presenza di un FEO. “Feocromocitoma/Paraganglioma ed altre neoplasie. Studio multicentrico retrospettivo e confronto con la popolazione generale” Background: Negli ultimi anni è cresciuto l’interesse verso l’identificazione di associazioni tra feocromocitoma (FEO)/paraganglioma (PGL) ed altre neoplasie. I dati fino ad oggi presenti in letteratura riguardano principalmente forme familiari ed in particolar modo pazienti con mutazioni a carico dei geni della succinato deidrogenasi (SDH), responsabili delle paragangliomatosi familiari 1-5. Le associazioni più frequentemente descritte riguardano GIST, RCC ed adenomi ipofisari. Materiali e metodi: Studio multicentrico retrospettivo a cui hanno preso parte 10 Centri Italiani di Endocrinologia. Sono stati inclusi 652 pazienti valutati tra il 1962 ed il 2017 con un follow up minimo di 12 mesi, operati con diagnosi istologica di FEO/PGL o non operati con diagnosi strumentale e/o laboratoristica di patologia cromaffine, non affetti da forme sindromiche (VHL, MEN2 ed NF1). Scopo: identificare le seconde neoplasie presenti in pazienti affetti da FEO/PGL ed eventuali fattori predisponenti. In secondi luogo valutare se l’incidenza di neoplasie associate nella nostra coorte sia maggiore rispetto all’incidenza di neoplasie maligne presenti nella popolazione generale (dati tratti dal registro AIRTUM 2008) e se nei nostri pazienti ci sia un maggior rischio di sviluppare una seconda neoplasia maligna rispetto alla popolazione generale (registro AIRTUM 2013). Risultati: Abbiamo analizzato i dati di 652 pazienti. L’analisi genetica è risultata positiva in 138/466 pazienti (29.6%). Settantasei (64.4%) delle 118 neoplasie associate erano di natura maligna. Dall’analisi univariata i pazienti con neoplasie associate sono risultati avere un’età maggiore al momento della diagnosi di FEO/PGL (p<0.001), una maggior familiarità positiva per neoplasie (p=0.027) e assenza di mutazioni a carico dei geni di suscettibilità (p<0.001), dati mantenuti significativi anche all’analisi multivariata. Dal confronto con i dati relativi all’incidenza di neoplasie maligne in popolazione generale (registro AIRTUM 2008), il SIR è risultato 1.56 [1.0-2.42] nelle femmine con il riscontro di un rischio aumentato nella nostra popolazione femminile. Dal confronto invece con l’incidenza di tumori multipli in popolazione generale (registro AIRTUM 2013) il SIR è risultato 0.88 [0.65-1.21] senza riscontro di differenze statisticamente significative. Conclusioni: Dai dati del nostro studio sembra emergere che la popolazione femminile affetta da FEO/PGL potrebbe beneficiare di un più stretto follow per la ricerca di seconde neoplasie. Non è invece indicata una differente gestione nei pazienti con analisi genetica positiva.

Feocromocitoma (FEO) e paraganglioma (PGL) sono rari tumori derivati dalla cresta neurale la cui incidenza è di 0.8 casi/100.000/anno. Si distinguono lesioni simpatergiche (FEO e PGL toraco-addominali) e lesioni parasimpatergiche (PGL del distretto testa-collo, head and neck PGL, HNPGL). In circa il 50% dei casi di FEO/PGL si riconosce una base ereditaria. I geni di suscettibilità per FEO/PGL in base al profilo trascrizionale sono distinti in due clusters: cluster 1 (es. VHL, SDHx, NF1) e cluster 2 (es. RET, MAX, TMEM127). Negli ultimi anni è cresciuto l’interesse sull’insorgenza di seconde neoplasie non cromaffini nei pazienti affetti da FEO/PGL. In particolare, i dati riportati in letteratura sono focalizzati sulle mutazioni del complesso SDHx, risultate più frequentemente associate ai tumori stromali gastrointestinali (GIST), ai carcinomi renali (RCC) e agli adenomi ipofisari (PA). Lo scopo di questo studio multicentrico è stato quello di identificare quali fossero le più frequenti seconde neoplasie maligne non cromaffini presenti nei pazienti con FEO/PGL, se vi fossero dei fattori predisponenti all’insorgenza di seconde neoplasie maligne e se la loro incidenza nella nostra popolazione fosse superiore a quella della popolazione generale, utilizzando i dati dell’Associazione Italiana Registri Tumori (AIRTUM) relativi al 2019. Sono stati inclusi 741 pazienti affetti da FEO/PGL afferiti tra il 1962 al 2019 in 12 Centri italiani. Sono stati esclusi i FEO/PGL insorti nell’ambito di forme sindromiche, quali la sindrome di Von Hippen Lindau (VHL), la Neoplasia Endocrina Multipla di tipo 2 (MEN2) e la Neurofibromatosi di tipo 1 (NF1). L’analisi genetica è stata considerata solo se almeno SDHx, MAX e TMEM127 erano stati valutati. L’analisi dei dati è stata condotta con R, versione 3.5.0. La mediana dell’età alla diagnosi di FEO/PGL era di 49 anni [36-60]; lo 0.4% presentava lesioni parasimpatergiche, il 36.2% lesioni simpatergiche ed il 63.4% sia lesioni simpatergiche che parasimpatergiche. Il 66.3% aveva lesioni secernenti, una malattia metastatica è stata riportata nell’8.8% dei casi. La mediana del follow up è stata di 48 mesi [12-108]. Un’anamnesi familiare positiva per patologia oncologica era presente nel 36.3% dei pazienti, il 23.7% riferiva un’abitudine tabagica, il 4.7% consumava alcol abitualmente e il 4.6% presentava un’esposizione a fattori di rischio ambientali. Il 31.1% dei pazienti presentava una mutazione (16.2% SDHD, 8.3% SDHB, 2.3% MAX, 2.2% TMEM127, 1.3% SDHC, 0.6% SDHA, 0.2% SDHAF2). Novantacinque (12.8%) pazienti hanno sviluppato una seconda neoplasia maligna nel corso del follow up. Le tre neoplasie maligne più frequentemente riscontrate sono risultate il carcinoma della mammella (16.8%), il carcinoma tiroideo (11.6%) ed il melanoma (11.6%). L’età alla diagnosi di FEO/PGL si è mostrata un fattore di rischio per lo sviluppo di una seconda neoplasia maligna (p<0.001) così come l’assenza di mutazioni (p=0.003). Invece, tra i pazienti mutati quelli che hanno sviluppato una seconda neoplasia appartenevano meno frequentemente al cluster 1 (p=0.006). Dal confronto con i dati AIRTUM è emerso un rischio maggiore di 9.59 volte (IC 95% 5.46- 15.71) nei maschi e di 13.21 volte (IC 95% 7.52 – 21.63) nelle femmine con FEO/PGL rispetto alla popolazione generale. I dati derivati da questo studio multicentrico hanno dimostrato una maggiore incidenza di seconde neoplasie maligne nei pazienti affetti da FEO/PGL rispetto alla popolazione generale. In particolare, il rischio è risultato più elevato nel sesso femminile, dunque, questa classe di pazienti potrebbe beneficiare di una maggiore attenzione nella ricerca di altre neoplasie associate nel corso del follow up per la patologia cromaffine. Differentemente da quanto atteso, la presenza di mutazioni a carico dei geni di suscettibilità per FEO/PGL non si è mostrata un fattore di rischio per lo sviluppo di un secondo tumore non cromaffine. Tale risultato rafforza la necessità di uno stretto monitoraggio dei pazienti wild type al fine di diagnosticare precocemente l’insorgenza di una seconda neoplasia associata.

Trabalho Final do Mestrado Integrado em Medicina apresentado à Faculdade de Medicina
Introdução: Os feocromocitomas (FEO) e paragangliomas (PGL) metastáticos (FEO/PGLM) são definidos pela objetivação de metástases em locais não cromafins. Neste sentido, vários estudos foram realizados com intuito de identificar os fatores preditores de malignidade dos FEO/PGL, no entanto, verifica-se ausência de evidência científica sobre o comportamento tumoral dos mesmos. Até à data, não existem estudos em coortes portugueses sobre a temática. Pretendeu-se, assim, identificar potenciais fatores preditores de malignidade e de agressividade tumoral nos doentes com FEO/PGLM seguidos no Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra.Materiais e Métodos: Foram analisados retrospetivamente 11 doentes com diagnóstico de FEO/PGLM, desde 1983 até ao final de 2020. Todos os doentes foram caracterizados na sua demografia, clínica, bioquímica, genética, histopatologia, imagiologia, terapêutica e sobrevivência. Para a avaliação de resposta à terapêutica foi utilizada a classificação Response Evaluation Criteria in Solid Tumours 1.1. Conceptualizou-se agressividade tumoral pela presença de doença progressiva, em resposta à terapêutica, ou morte por FEO/PGLM.Resultados: Evidenciou-se metastização em 8,64 anos (0-18 anos) após o diagnóstico do tumor primário (TP), observando-se uma maior incidência no género feminino e uma média de idades aquando diagnóstico do TP de 38,36 anos (12-72 anos). O perfil tumoral noradrenérgico correspondeu a doentes com metastização síncrona e diâmetro tumoral máximo (DTM) superior. Verificou-se elevação da cromogranina A síncrona com a existência de metastização. O DTM médio foi de 7,41 cm, onde 87,5% dos doentes apresentaram um DTM ≥ 5 cm. Mais de 70% demonstrou um Pheochromocytoma of the Adrenal Gland Scaled Score superior a 4. 36,36% doentes apresentaram maior agressividade tumoral, onde se incluíram os PGL, DTM superior e todos os doentes com metastização hepática. As curvas de Kaplan-Meier aquando o diagnóstico do TP e metastização demonstraram uma taxa de sobrevivência geral aos 15 anos de 90% e 57,1%, respetivamente.Discussão: Os preditores de malignidade elencados corroboram a evidência científica conhecida. Relativo à agressividade tumoral, é de interesse aprofundar o seu conceito. Nenhum estudo apresentou a definição de agressividade tumoral defendida. Acredita-se que todos os FEO/PGL apresentam potencial metastático, o que traduz um importante papel no seguimento do doente, devendo este ser alvo de uma maior reflexão nas instituições de saúde. Conclusão: Até ao momento nenhum marcador é 100% preditivo de metastização ou agressividade tumoral. Dadas as limitações do estudo, apela-se à implementação de um estudo multicêntrico e prospetivo com base nas características estudadas, nomeadamente no que concerne à investigação da agressividade tumoral.
Introduction: Metastatic pheochromocytomas (PHEO) and paragangliomas (PGL) (MPPGL) are defined by the objectivation of metastases in non-chromaffin tissue. Therefore, several studies were performed to identify PHEO/PGL predictors of malignancy, however there is a lack of scientific evidence about the tumoral behaviour. Until this date, there are no studies in Portuguese cohorts on the subject. Thus, it was intended to identify potential predictors of malignancy and tumour aggressiveness in MPPGL patients of the Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra.Materials and methods: 11 patients with MPPGL diagnosis were analysed retrospectively between 1983 until end of 2020. All patients were characterized based on demographics, clinics, biochemistry, genetics, histopathology, imageology, therapeutics and survival. The Response Evaluation Criteria in Solid Tumours 1.1 classification was used to evaluate response to therapy. Tumour aggressiveness was conceptualized by the presence of progressive disease, in response to therapy, or death by MPPGL.Results: Metastasis was observed 8.64 years (0-18 years) after the diagnosis of the primary tumour (PT) with a bigger incidence in the female gender and a median age of PT diagnosis of 38.36 years (12-72 years). The noradrenergic tumour profile was seen in patients with synchronous metastases and a superior maximum tumour diameter (MTD). The elevation of chromogranin A was synchronous with the presence of metastases. Medium MTD was 7.41 cm, with 87.5% of the patients presenting MTD ≥ 5 cm. More than 70% demonstrated a Pheochromocytoma of the Adrenal Gland Scaled Score superior to 4. A higher tumoral aggressiveness was seen in 36.36% of the patients, which included PGL, superior MTD and all the patients with liver metastases. The Kaplan-Meier curves upon PT diagnosis and metastasis demonstrated an overall survival rate at 15 years of 90% and 57,1%, respectively. Discussion: The predictors of malignancy listed confirm the known scientific evidence. Concerning tumoral aggressiveness, it is of interest to deepen the concept. No other study presented the definition of tumour aggressiveness defended in this study. It is believed that all PHEO/PGL have metastatic potential, which translates into an important role in patient follow-up that should be the subject of further reflection in health institutions.Conclusion: As of right now, no marker is 100% predictive of metastasis or tumour aggressiveness. Given the limitations of the study, the implementation of a multicentre and prospective study based on the characteristics studied is recommended, namely regarding the investigation of tumour aggressiveness.

Trabalho Final do Curso de Mestrado Integrado em Medicina, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2020
Fundamento: Os adenomas hipofisários podem ser de natureza esporádica ou hereditária. Uma minoria destes tumores surge no contexto de uma síndrome endócrina familiar. A Síndrome de Paragangliomas Familiares é uma destas situações; resulta de mutações nos genes SDHx, e caracteriza-se pelo desenvolvimento de feocromocitomas, paragangliomas e, raramente, tumores do estroma gastrointestinal, carcinomas de células renais e adenomas hipofisários. Caso clínico: Homem de 40 anos com o diagnóstico de prolactinoma gigante, aparentemente esporádico, que após uma anamnese rigorosa, passa a ser considerado candidato para a Síndrome de Paragangliomas Familiares tipo 4. Após a realização do teste genético, foi encontrada a mutação conhecida num ramo da família: deleção do exão 1 do gene SDHB. Por esse motivo, também os seus familiares de primeiro grau realizaram o teste genético, que revelou que o irmão e o filho mais velho eram igualmente portadores. Os três foram submetidos a rastreio para feocromocitomas e paragangliomas, cujo resultado foi negativo para todos. Na sequência do tratamento com cabergolina, dirigido para o problema ativo, observou-se uma melhoria dos sintomas, diminuição dos níveis séricos de prolactina e redução franca da massa tumoral. Tanto o doente como os elementos da família identificados como portadores da mesma mutação, mantêm vigilância regular para deteção precoce de Feocromocitoma/Paragangliomas. Conclusões: Uma anamnese rigorosa e focada na história familiar de cada paciente é da máxima importância, e pode fazer a diferença, permitindo um seguimento mais adequado do doente bem como o diagnóstico pré-clínico dos seus familiares.
Background: Pituitary adenomas can be sporadic or hereditary. In a minority of individuals, pituitary adenomas are a component of hereditary endocrine syndromes. Paraganglioma syndromes types 1-5 are endocrine syndromes which result from mutations in SDHx genes, and they are associated with pheochromocytomas, paragangliomas, and rarely, gastrointestinal stromal tumours, renal cell carcinomas and pituitary adenomas. Case report: We describe a 40-year-old man diagnosed with what seemed to be a giant prolactinoma of sporadic nature, that a thorough interview turned into a possible candidate of paraganglioma syndrome type 4. The patient was offered genetic testing and the mutation known in the family, the deletion of exon 1 in the SDHB gene, was found. Given the results, three first-degree relatives were also tested and his brother and oldest son were found to be carriers. The three underwent screening for pheochromocytomas and paragangliomas, which was negative in all three. After the patient started cabergoline, clinical symptoms improved, prolactin level dropped and the tumour shrank. Conclusions: A thorough interview focusing on the family history of every patient is essential and can make the difference in allowing a more adequate management of the patient and a pre-clinical diagnosis of family members.