Tesis sobre el tema "Effet de ligand"

La reconnaissance moléculaire est un problème très intéressant et surtout un défi actuel pour la chimie biophysique. Avoir des prévisions fiables sur la reconnaissance spécifique entre les molécules est hautement prioritaire, car il fournira un aperçu des problèmes fondamentaux et suscitera des applications technologiques pertinentes. La thèse présentée ici est centrée sur une analyse quantitatif de la reconnaissance moléculaire en solution pour la liaison l'hôte-invité, la liaison protéine-ligand et la catalyse. Le cadre de la mécanique statistique utilisé pour décrire l'état de la technique de liaison récepteur-ligand est un point d'inflexion pour le développement de nouvelles méthodes améliorées. En fait, un modèle très performant et précis a été obtenu pour l'analyse de la liaison hôte-invité. Enfin, les modèles présentés ont été utilisés comme outils prédictifs fiables pour la découverte de nouvelles entités chimiques destinées à améliorer la catalyse en solution
Molecular recognition is a very interesting problem, and foremost, a current challenge for biophysical chemistry. Having reliable predictions on the specific recognition between molecules is highly priority as it will provide an insight of fundamental problems and will raise relevant technological applications. The dissertation presented here is centered on a quantitative analysis of molecular recognition in solution for host-guest, protein-ligand binding and catalysis. The statistical mechanics framework used to describe the state-of-the-art for receptor-ligand binding is an inflection point for the developing of new improved and methods. In fact, a highly performanced and accurate model was obtained for the analysis of host-guest binding. Finally, the presented models were used as a reliable predictive tools for discovering new chemical entities for enhance catalysis in solution

Les nanoparticules (NP) métalliques ultra-petites possèdent des propriétés uniques en raison de leur taille : un rapport surface sur volume élevé et une quantification de leurs propriétés physiques. Ces caractéristiques en font des objets d'étude populaires en catalyse, en auto-assemblage (AA), en photophysique ou en transport de charge. Des ligands stabilisants sont généralement utilisés pour préserver la petite taille et la dispersion des NP, en plus d'influencer leurs propriétés fonctionnelles. Dans cette thèse, nous étudions comment les ligands peuvent moduler les propriétés intrinsèques des NP de platine et comment ces connaissances peuvent être appliquées dans différentes sphères, de l'auto-assemblage à la catalyse. Cette thèse est composée de cinq chapitres : une revue de la littérature et quatre études expérimentales qui couvrent des projets indépendants, où les NP UP à base de platine sont l'objet principal de la recherche.Le chapitre 1 regroupe des exemples représentatifs de l'influence des ligands sur la synthèse, l'AA et les propriétés catalytiques de NP à base de métal. Dans la première partie, les ligands organiques classiques tels que les thiols ou les polymères sont pris en compte, tandis que la deuxième partie couvre des exemples de ce que l'on appelle les "systèmes hybrides" où des complexes métalliques stabilisent ou interagissent avec les NP.Le chapitre 2 présente la synthèse, la caractérisation et les propriétés catalytiques des nanoparticules de platine stabilisées par des macrocycles de pyranose - les cyclodextrines (CD). L'influence du groupement fonctionnel de la CD (motifs thiol ou oxyde de phosphine secondaire) et l'effet de la quantité relative de ligand sur la performance d'hydrogénation des NP de Pt sont discutés.Le chapitre 3 est consacré à la synthèse de NP de FePt immobilisées sur des phases liquides ioniques supportées (SILP) à base de silice, et à leur utilisation en tant que catalyseurs. Dans ce chapitre, l'importance de la modulation de la teneur en Fe ainsi que le rôle du support modifié par le liquide ionique sont démonstrés en hydrogénation et l'hydrodésoxygénation catalytiques sélectives de cétones et d’aldéhydes.Le chapitre 4 décrit des systèmes hybrides composés de NP de Pt et de porphyrines ou de porphyrines métalliques fonctionnalisées. En particulier, la formation d’AA de différentes formes et les changements évidents dans les propriétés photophysiques des systèmes sont rationalisés et corrélés à la force des interactions entre les NP de Pt et les porphyrines.Le chapitre 5 décrit la synthèse et la caractérisation de systèmes hybrides contenant des NP de Pt UP et des complexes de ruthénium(II) bipyridyle modifiés par des fragments imidazolium attachés de manière covalente. Les systèmes NP-antennes préparés sont des candidats prometteurs pour la photocatalyse.En conclusion, cette thèse présente des résultats de valeur sur le contrôle par les ligands de la synthèse, de l'AA et des propriétés catalytiques des NP de Pt ultra-petites. Cette étude souligne l'importance d'un choix minutieux des ligands pour produire des NP stables et actives. Les résultats de cette recherche peuvent servir de ligne directrice pour la conception rationnelle de nanocomposites afin de former des systèmes auto-assemblés ou des catalyseurs sélectifs
Ultra-small metal nanoparticles (NPs) have unique properties originating from their size such as a high surface-to-volume ratio and a quantization of their physical properties. These characteristics make them a popular object of investigation in catalysis, self-assembly (SA), photophysics or charge transport. Stabilizing ligands that are generally used to preserve the small size and the dispersion of NPs can also influence their functional properties. In this thesis, we investigate how ligands can modulate the intrinsic properties of platinum NPs and how this knowledge can be applied in different spheres, from self-assembly to catalysis. This manuscript consists of five chapters: a literature review and four experimental studies that cover independent projects, where US platinum-based NPs are the main object of investigation.Chapter 1 gathers representative examples of ligand influence on the synthesis, SA, and catalytic properties of metal-based NPs. In the first part, classical organic ligands like thiols or polymers are considered, while the second part covers examples of so-called “hybrid systems” where metal complexes stabilize or interact with NPs.Chapter 2 reports the synthesis, characterization and catalytic properties of Pt NPs stabilized with pyranose macrocycles - cyclodextrins (CD). The influence of the functional group of the CD (thiol or secondary phosphine oxide moieties) and the effect of the ligand relative quantity on the hydrogenation performance of Pt NPs are discussed.Chapter 3 is dedicated to FePt NPs immobilized on silica-based supported ionic liquid phases (SILP). In this chapter, the importance of the Fe content modulation as well as the role of the ionic liquid-modified support are demonstrated in selective catalytic hydrogenation and hydrodeoxygenation of ketones and aldehydes.Chapter 4 describes hybrid systems made of Pt NPs and functionalized porphyrins or metal porphyrins. Particularly, the formation of SAs of different shapes and obvious changes in the photophysical properties of the systems are rationalized and correlated to the strength of interactions between the Pt NP and the porphyrins.Chapter 5 describes the synthesis and the characterization of hybrid systems containing Pt NPs and covalently attached ruthenium (II) bipyridyl complexes modified with imidazolium fragments. The prepared NP-antenna systems are promising candidates in photocatalysis.In conclusion, this thesis demonstrates valuable findings about ligand control of the synthesis, SA, and catalytic properties of ultra-small Pt NPs. This study highlights the importance of a thorough ligand choice to produce stable and active NPs. The results of this research can serve as a guideline for a rational design of nanocomposites to form self-assembled systems or selective catalysts

En interagissant avec leurs récepteurs couplés aux protéines G, les chimiokines, ou cytokines chimio-attractantes, induisent le recrutement spécifique des leucocytes et participent ainsi à la réponse immune et à de multiples processus homéostatiques, inflammatoires et pathologiques. En particulier, le couple adhésif formé par la chimiokine CX3CL1 et son récepteur, le CX3CR1, joue un rôle important dans, entre autres, l'athérosclérose, le glioblastome et la DMLA. Ce travail de thèse comprend deux aspects : d'une part une approche biophysique de la structure du CX3CR1 et d'autre part une étude de l'effet anti-tumoral de la molécule F2, un analogue du CX3CL1. Par la technique de BRET (Bioluminescence Resonance Energy Transfer), j'ai testé le CX3CR1 et l'effet des variations naturelles V249I et T280M. Les résultats suggèrent que tous les variants du CX3CR1 forment des oligomères et que la technique de BRET est suffisamment sensible pour détecter les différences conformationnelles entre variants. Les résultats ont été confirmés par FRET entre CX3CL1 fluorescentes. La modélisation moléculaire propose des éléments d'explication sur l'impact qu'ont les variations V249I et T280M sur les positions respectives des domaines transmembranaires I, VI et VII du CX3CR1. Par ailleurs, j'ai constaté dans un modèle murin de tumeurs sous-cutanées EG7 que l'injection intra-tumorale de protéines de fusion à base du super-agoniste F2 et d'immunoglobuline (F2-Ig) inhibait la croissance tumorale mais au même niveau que la protéine CX3CL1-Ig. Cependant, la poursuite de la caractérisation de F2 devrait permettre d'identifier des super-agonistes pouvant donner lieu à des molécules thérapeutiques

Les télomères sont des complexes nucléoprotéiques situés à lʼextrémité des chromosomes. Le rôle des télomères dans la protection du génome, et leur implication dans la sénescence et le cancer en font une cible privilégiée dans la lutte contre le cancer. Une stratégie originale consiste à bloquer lʼaccès de lʼextrémité télomérique aux protéines nécessaires à sa réplication et à sa stabilité comme par exemple la télomérase qui est activée dans 85% des cancers ou les protéines POT1 et TRF2 qui protègent lʼextrémité télomérique. A cause de la répétition en guanines du brin G, lʼextrémité des télomères peut former des structures en quadruplexes de guanines (G- quadruplexes) dont la stabilisation par des ligands spécifiques (Ligands G4) bloque la réplication des télomères et altère son intégrité. Le traitement de cellules tumorales par des ligands G4 provoque une dysfonction télomérique associée à une dissociation des protéines POT1 et TRF2 et conduit à une apoptose ou une sénescence des cellules. Lʼanalyse de la séquence terminale de lʼextrémité télomérique par la méthode STELA (Single Telomere Length Analysis) montre que la séquence terminale du brin C se termine majoritairement par la séquence ATC-5ʼ. La protéine POT1 est responsable de la résection du brin C des télomères en recrutant une exo- nucléase capable de créer le substrat simple-brin pour la télomérase. La déplétion de POT1 par ARN interférence provoque une dérégulation de la terminaison du brin C. Nous avons étudié au cours de notre travail lʼeffet de ligands G4 sur la séquence terminale du brin C télomérique au niveau des télomères du chromosome XpYp et au niveau de lʼensemble des télomères en utilisant une modification de la technique de STELA. Nos résultats montrent quʼune faible concentration des dérivés de la série des pyridines dicarboxamides provoque un effet mineur mais significatif au niveau de la séquence terminale des télomères XpYp et au niveau de lʼensemble des télo- mères dans la lignée HT1080. Au contraire, une concentration plus importante ne modifie pas la séquence terminale du brin C dans les cellules HT1080, A549 et HeLa, mais induit un stress réplicatif. Lʼeffet modeste de ces ligands sʼexplique par une activité de dissociation incomplete de la protéine POT1 des télomères comparativement à sa déplétion par ARN interférence. En effet, nous avons également montré que la déplétion quasi complète de POT1 par shARN induit une randomisation de la séquence terminale du brin C
The role of telomeres in protecting the genome, and their involvement in senescence and cancer make them a prime target in the fight against cancer. An original strategy is to block the access of proteins to the telomeric end necessary for replication and stability, such as telomerase which is activated in 85% of cancers or TRF2 and POT1, proteins that protect the telomeric end. Because of the guanine repetition on the G strand, telomeric ends can form quadruplex structures in guanine (G-quadruplexes) whose stabilization by specific ligands (G4 ligands) blocks the replication of telomeres and alters its integrity. Treatment of tumor cells with G4 ligands causes a dysfunction associated with the dissociation of telomeric proteins POT1 and TRF2 and leads to apoptosis or cell senescence. The analysis of the telomeric end terminal sequence by the STELA method (Single Telomere Length Analysis) shows that the C-terminal sequence of the strand ends mainly by the sequence ATC-5 ʼ. POT1 protein is responsible for the resection of the C strand of telomeres by recruiting an exonuclease capable of creating a single-stranded substrate for telomerase. Depletion of POT1 by RNA interference causes a deregulation of the C strand end. We studied in our work the effect of G4 ligands on the terminal sequence of the telomeric C strand at the telomere of chromosome XpYp and at all telomeres using a modification of the technique of STELA. Our results show that a low concentration of derivatives of the pyridine dicarboxamides series causes a minor but significant effect on the terminal sequence of XpYp telomeres and of all telomeres in HT1080 cell line. On the contrary, a higher concentration does not alter the C strand termination in HT1080, A549 and HeLa cells but induces a replicative stress. The modest effect of these ligands can be explained by an incomplete activity of dissociation of the protein POT1 of telomeres compared to its depletion by RNA interference. Indeed, we also showed that the nearly complete depletion of POT1 by shRNA randomizes the terminal sequence of the C strand

Ce travail de thèse est consacré à la conception de métalloenzymes artificielles. Un tel concept permet de combiner les avantages des catalyseurs enzymatiques et organométalliques, tels que la sélectivité catalytique élevée et l'efficacité des systèmes enzymatiques et la large portée de substrats des catalyseurs des métaux de transition. Notre approche repose sur l’utilisation de complexes de métaux de transition avec un ligand prochiral hémilabile, qui une fois insérés dans la protéine hôte sera forcé d’adopter une configuration spécifique. La chiralité sera ainsi amenée au plus près du centre métallique et permettra d’augmenter l’énantioselectivité des réactions catalysées. Dans cette thèse, nous rapportons la synthèse de nouveaux complexes de palladium à ligands pinces NCN hémilabiles prochiraux et l’étude de leurs propriétés structurales. De plus, l’ancrage supramoléculaire de ces complexes dans la β-lactoglobuline (β-LG) bovine a été étudié expérimentalement et théoriquement par modélisation moléculaire. Ces constructions ont montré une activité catalytique dans la condensation d’aldol dans l’eau, et permettent d’obtenir, dans certains cas, le produit Cis. Cette diastéréosélectivité inhabituelle résulte de la seconde sphère de coordination apportée par l'hôte protéique. Dans une deuxième partie, on rapporte la synthèse de nouveaux complexes semi-sandwich de ruthénium avec des ligands β-aminothioéther hémilabiles, ainsi que l'étude de leur insertion dans la protéine. Les hybrides catalysent l'hydrogénation par transfert d'arylcétones avec une énantiosélectivité élevée. L'amélioration de la sélectivité a été attribuée au transfert de chiralité de la protéine vers le complexe et à son tour vers le produit de réaction
This PhD work focused on the development of artificial metalloenzymes. Such a concept allows to combine typical advantages of both enzymatic and organometallic catalysts, such as high catalytic selectivity and efficiency of enzymatic systems and wide substrate scope of transition metals catalysts. Our approach consists in the utilization of transition metal complexes with a prochiral hemilabile ligand, once embedded within the protein host, could be forced to adopt a specific stereoconfiguration. This would in turn make possible to bring the chirality centers closer to the catalytic metal center and, therefore, to increase the enantioselectivity of catalyzed reactions.In this thesis, we report the synthesis of new palladium complexes of prochiral hemilabile NCN pincer ligands and the study of their structural properties. Furthermore, the supramolecular anchoring of these complexes to bovine β-lactoglobulin (β-LG) was studied both experimentally and theorically by computational calculation. These constructs were shown to catalyze aldol condensation reactions in aqueous media, affording, in some cases, the less-favorable cis product. This unusual diastereoselectivity was ensued by the second sphere of coordination brought by the protein host. In a second part, the synthesis of new half sandwich ruthenium complexes of prochiral hemilabile β-aminothioether ligands is reported as well as the study of their insertion in the protein. The hybrids catalyzed the transfer hydrogenation of arylketones with high enantioselectivity. The enhancement of selectivity was attributed to chirality

Les auto-organisations à 3D de nanocristaux (NCx) métalliques constituent une nouvelle génération de matériaux nanostructurés, appelés supercristaux. Ils présentent de nouvelles propriétés collectives, ce qui permet de les impliquer dans différentes applications technologiques. Dans cette thèse, nous proposons une étude comparative concernant la croissance hétérogène et homogène en absence ou présence d’un champ magnétique, de supercristaux de nanocristaux de cobalt obtenus par la voie micellaire (7,5 nm, σ: 11 %, type cfc) et par la dismutation d’un sel organométallique ([CoCl(PPh3)3]) (9 nm, σ: 10 %, type hc). Les premiers sont passivés avec l’acide dodécanoïque et les seconds avec l’oleylamine. En contrôlant la quantité d’oleylamine dans la solution colloïdale de NCx de Co-hc ainsi que le volume de solution déposée, nous favorisons la croissance de supercristaux, relativement similaires à ceux obtenus avec les NCx de Co-cfc. Une nouvelle méthode d’échange de ligands (de l’oleylamine à l’acide dodécanoïque) est proposée, favorisant des NCx de Co-hc dont l’interaction avec l’acide dodécanoïque est covalente. Les dépôts menés avec ces NCx favorisent pour la première fois des cristaux colloïdaux de NCx de Co-hc passivés d’acide dodécanoïque. En utilisant une méthode d’oxydation en solution, des nanocristaux cœur/coquille [Co (ferromagnétique)@ CoO (antiferromagnétique)] de taille uniforme, ont été obtenus avec un cœur métallique monocristallin (hc) et une coquille cfc. Les études préliminaires des propriétés magnétiques montrent un couplage d’échange magnétique à l’interface ferromagnétique/antiferromagnétique
Metallic nanocrystals 3D self-organization (NCx) is a new generation of nanostructured materials, called supercrystals. They present a new collective property, which allows them to be involved in different technological applications. In this thesis, we propose a comparative study concerning heterogeneous and homogeneous growth in the absence or presence of a magnetic field, of cobalt nanocrystals, obtained by the micellar route (7.5 nm, σ: 11%, fcc type) and by the dismutation of an organometallic salt ([CoCl(PPh3)3]) (9 nm, σ: 10%, hc type). The former are passivated with dodecanoic acid and the latter with oleylamine. By controlling the amount of oleylamine in Co-hc NCx colloidal solution and the volume of solution deposited, we promote the growth of super crystals, relatively similar to those obtained with Co-fcc NCx. A new method of ligand exchange (from oleylamine to dodecanoic acid) is proposed, promoting Co-hc NCx whose interaction with dodecanoic acid is covalent. The deposits conducted with these NCx promote for the first time colloidal crystals of Co-hc NCx passivated with dodecanoic acid. Using a solution oxidation method, core/shell nanocrystals [Co (ferromagnetic)@ CoO (antiferromagnetic)] of uniform size were obtained with a monocrystalline metal core (hc) and an fcc shell. Preliminary studies of magnetic properties show magnetic exchange coupling at the ferromagnetic/antiferromagnetic interface

Les cellules tueuses naturelles (NK) sont régulées par des récepteurs activateurs et inhibiteurs. La plupart des récepteurs inhibiteurs reconnaisse des molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) de classe I, et protège les cellules saines des phénomènes d'auto-immunité médiés par les cellules NK. Cependant, certains récepteurs activateurs, incluant le récepteur killer cell Ig-like receptor (KIR) 2DS1, reconnaissent aussi des ligands CMH de classe I. Cela pose la question de savoir comment les cellules NK qui expriment des récepteurs activateurs deviennent tolérantes au soi. Nous avons cherché à déterminer si la présence de HLA-C2, le ligand du récepteurs 2DS1, peut induire les cellules NK qui expriment le 2DS1 à développer un état de tolérance au soi. Indépendamment de la présence ou de l'absence du ligand HLA-C2 dans le donneur, une activité anti-HLA-C2 a été identifiée in vitro dans certains clones NK 2DS1-positifs. La fréquence des clones NK avec réactivité anti-HLA-C2 était élevée parmi les donneurs homozygotes pour HLA-C1. De façon étonnante, nous n'avons pas constaté de différence statistiquement significative dans la fréquence de cytotoxicité anti-HLA-C2 entre les donneurs HLA-C2 hétérozygotes et les donneurs sans ligand HLA-C2. Par contre, les donneurs HLA-C2 homozygotes montrent une fréquence réduite de clones NK avec réactivité anti-HLA-C2 par rapport aux autres donneurs. Clones 2DS1-positifs qui co-expriment des KIR inhibiteurs spécifiques des molécules HLA de classe I du soi n’étaient pas communément cytotoxiques, et la cytotoxicité anti-HLA-C2 était limité presque exclusivement à des clones positifs seulement pour 2DS1 (« single positive » 2DS1 clones). Nous avons aussi identifié des clones 2DS1 « single positive » avec réactivité anti-HLA-C2 dans des patients recevant une greffe de cellules souches hématopoïétiques à partir de donneurs 2DS1. Ces résultats montrent que plusieurs cellules NK avec réactivité anti-HLA-C2 sont présentes dans des donneurs 2DS1 soit hétérozygotes soit homozygotes pour HLA-C1. En revanche, les clones 2DS1-positifs obtenus par des donneurs homozygotes pour HLA-C2 sont fréquemment tolérants aux antigènes HLA-C2
NK cells are regulated by inhibiting and activating cell surface receptors. Most inhibitory receptors recognize MHC-class I antigens, and protect healthy cells from NK cell-mediated auto-aggression. However, certain activating receptors, including the human killer cell Ig-like receptor (KIR) 2DS1, also recognize MHC-class I. This raises the question of how NK cells expressing such activating receptors are tolerized to host tissues. We investigated whether the presence of HLA-C2, the cognate ligand for 2DS1, induces tolerance in 2DS1-expressing NK cells. Anti-HLA-C2 activity could be detected in vitro in some 2DS1 positive NK clones irrespective of presence or absence of HLA-C2 ligand in the donor. The frequency of anti-HLA-C2 reactivity was high in donors homozygous for HLA-C1. Surprisingly, there was no significant difference in frequency of anti-HLA-C2 cytotoxicity in donors heterozygous for HLA-C2 and donors without HLA-C2 ligand. However, donors homozygous for HLA-C2 had significantly reduced frequency of anti-HLA-C2 reactive clones as compared to all other donors. 2DS1 positive clones that express inhibitory KIR for self-HLA class I were commonly non-cytotoxic, and anti-HLA-C2 cytotoxicity was nearly exclusively restricted to 2DS1 single positive clones lacking inhibitory KIR. 2DS1 single positive NK clones with anti-HLA-C2 reactivity were also present post-transplantation in HLA-C2 positive recipients of hematopoietic stem cell transplants from 2DS1 positive donors. These results demonstrate that many NK cells with anti-HLA-C2 reactivity are present in HLA-C1 homozygous and heterozygous donors with 2DS1. In contrast, 2DS1 positive clones from HLA-C2 homozygous donors are frequently tolerant to HLA-C2

Le CD154 joue un rôle crucial dans l’activation des cellules présentatrices d’antigènes. Il a été démontré que le CD154 est incorporé à la surface du VIH-1 et que de tels virus activent des lymphocytes B. Nous avons vérifié s’ils ont également la capacité d’activer des macrophages humains. Nous avons observé une augmentation de la production d’IL-8 par les macrophages dérivés de monocytes (MDM), mais celle-ci varie grandement en fonction des différentes productions virales et des donneurs utilisés. L’induction de la sécrétion d’IL-8 est spécifique au CD154 puisqu’une forme mutée ne l’induit pas et est indépendante de la gp120. L’expression des MMP-1 et -2 est influencée par le CD154 sur les cellules 293T, mais l’effet spécifique de CD154 est perdu lorsque des virus sont utilisés. L’ensemble de ces résultats suggère que l’incorporation de CD154 par le virus pourrait être un moyen additionnel d’attirer des cellules cibles au site d’infection et ainsi favoriser la réplication virale.
CD154 interacts with CD40 found on antigen-presenting cells such as macrophages and plays a crucial role in activating these cells and initiating immune responses. We have previously reported that CD154 is incorporated within HIV-1 envelope and is effective at activating primary B lymphocytes. In this study, we tested if such CD154-bearing virions are also effective in activating human monocyte-derived-macrophages (MDM). We observed an increase in IL-8 secretion, but it is highly variable depending on viral productions and donors used. The induction of IL-8 production is specific to CD154 since a mutant form does not induce it and is independent of gp120. The production of MMP-1 and -2 is influenced by CD154 on 293T cells but the specificity is lost when viral particles are used. These results suggest a possible way used by the virus to attract target cells to the site of infection and thereby favour its own replication.

Nous avons réalisé un nouveau type de biocapteur consacré à la détection d'une interaction biomoléculaire via un signal électrique. Le principe du dispositif repose sur l'immobilisation de complexes ligand/récepteur entre des nanoélectrodes puis leur caractérisation par un signal électrique. Nous avons choisi l'interaction modèle entre la protéine A, imprimée sur une surface en silicium, et les immunoglobulines issues du sérum humain elles-mêmes reconnues par un anticorps secondaire marqué par des nanoparticules d'or. La première étape analyse la capacité d'un nanogap à capter des biomolécules spécifiques. Les nanocompartiments doivent être accessibles pour confiner les solutions réactives pendant les traitements. Nous avons vérifié ces propriétés à l'aide de la microscopie à force chimique, de mesures d'angle de contact et des nanoparticules d'or fonctionnelles. L'étape suivante a impliqué la conception de microélectrodes. En raison du microgap, un courant direct n'a pas été détecté. Néanmoins, une précipitation à l'argent, catalysée par les nanoparticules, a court-circuité le gap et permis des changements de conductivité facilement mesurables. Enfin, l'expérience principale a exploité deux nanostructures : un large gap noté A (30 → 280 nanomètres) et un gap étroit B (30 → 90 nanomètres). Dans les deux cas, une variation de conductivité a été observée après incubation de l'anticorps secondaire-or. La géométrie A a révélé un comportement ohmique d'après les courbes intensité-tension (courant multiplié par 50). Inversement, un blocage de Coulomb est apparu via la forme B dans lequel le courant (x 5000) est probablement transmis par tunneling dans les particules métalliques.

La plupart des composés organiques ont un atome de carbone tétravalent, où tous les électrons de valence sont utilisés pour former des liaisons covalentes. En parallèle, la chimie des composés divalents ayant un carbone(II) s’est développée après l’isolement de carbènes stables par Bertrand en 1985. Auparavant, en 1961, Ramirez a rapporté l’isolement de l’hexaphénylcarbodiphosphorane, que l’on peut considérer comme un composé présentant un carbone(0) avec ses deux doublets libres, lui permettant de coordiner jusqu’à deux acides de Lewis. A partir de 2006, les propriétés électroniques de ces ligands ont été étudiées au travers d’études théoriques par Frenking ; ce qui a permis à Bertrand et Fürstner d’isoler et d’ajouter des nouveaux membres à cette famille. Cette classe de ligand est aujourd’hui connue sous le nom de “carbônes”, avec comme formule générale CL2 (L = PR3 ou carbène).Cette famille n’a jamais été utilisée dans le domaine de la catalyse. C’est pourquoi nous avons, décidé d’etudier les propriétés électroniques de ce ces composés au travers de la catalyse à l’or, afin de les comparer aux NHC, phosphines, et phosphites. Récemment, nous avons utilisé ces composés pour générer des complexes donneur accepteur avec du GaCl3, et de corréler leurs différentes caractéristiques géometriques à leurs propriétés électroniques en utilisant les règles de Gutmann sur des adduits acide/base de Lewis. De plus, nous avons isolé des “dimères” ioniques dont la formation peut être expliquée par les propriétés intrinsèques des ligands. Nous avons ainsi démontré par ces deux approches que les “carbônes” sont de meilleurs donneurs que les NHC
Most organic compounds which are stable in the condensed phase contain tetravalent carbon atoms, where all four valence electrons are being engaged in chemical bonds. On the other hand, the chemistry of divalent carbon(II) was only recognized after the isolation of a stable persistent carbene by Bertrand and co-workers in 1985. Such products display one s-type lone pair orbital and are thus good ligands. Earlier on, concern was also paid to a new family of compounds, first reported in 1961 by Ramirez and co-workers. They can be considered as divalent carbon(0) derivatives with two lone pairs at the central carbon, with a possibility of double coordination of two Lewis acids to this carbon. This feature was proposed by Kaska in 1973, and verified later by the isolation of di-metalated adducts. From 2006, these compounds were the centre of extensive theoretical investigations by Frenking, which led to the isolation of new members of this family by Fürstner and Bertrand. This family is now referred to as “carbones”, of general formula CL2 (L =PR3 or carbene).“Carbones” are still virtually unused in catalysis. Thus, we have decided to study these derivatives, especially in the field of gold catalysis, and to compare them with well-known ligands such as NHCs, phosphines and phosphites. Recently, we were able to synthesize their corresponding GaCl3 complexes and to rationalize their electronic properties through Gutmann’s rules for Lewis acid/Lewis base adducts. In addition, we obtained some ionic “dimers” and we explained their formation on the basis of ligand’s electronic properties. We have shown through these two approaches that carbones are far better donors than NHCs

Malgré la complexité du processus de transformation, plusieurs systèmes modèles ont été développés dans lesquels les cellules normales se transforment d'une manière progressive par l'introduction d'éléments génétique. Ici, seules les cellules transformées rentrent en apoptose induite par TRAIL. Comme le milieu des cellules sénescentes a déjà été impliqué dans certaines caractéristiques tumorales (la prolifération, l'invasion et d'autres), notre objectif était d'évaluer soneffet potentiel sur l'acquisition de la sensibilité à TRAIL. Lorsque toutes les cellules de ce système de transformation sont incubés avec le milieu conditionné de cellules sénescentes (CMS) la sensibilisation à TRAIL a été observée dans les cellules pré-transformées mais pas dans les cellules immortalisées ou normales. Ainsi, nous avons conclu que les différentes étapes de la transformation fournissent un contexte cellulaire et moléculaire particulier qui agit en synergie avec le CMS afin de promouvoir la sensibilisation à TRAIL. Ces observations mettent l'accent sur le rôle spécifique descellules sénescentes et leur phénotype sécrétoire. Nous avons ensuite étudié les mécanismes activés dans les cellules pré-transformées par le CMS et responsables de leur sensibilisation à TRAIL. Nos résultats suggèrent un rôle clé de l'axe Myc-FLIPL dans la signalisation activée par le CMS.

Thesis (Ph.D.)--Massachusetts Institute of Technology, Dept. of Chemical Engineering, 1999.
Includes bibliographical references.
A key problem in biomedical engineering today is in understanding the mechanisms which control cellular functions such as cell proliferation, migration and differentiation. The ability to engineer tissue replacements requires understanding of the interactions between the cell and its environment - the surface with which it interfaces and the fluid medium surrounding it. We are interested in designing a biologically inspired substrata which controls mammalian cell migration based on principles of receptor/ligand interactions involved in its regulation. Recent studies have shown that integrin cell surface receptors for the extracellular matrix (ECM) proteins initiate signaling cascades, some of which are in common with those initiated by growth factors. We have quantitatively investigated the potential synergy between growth factors and ECM ligands in governance of cell motility. In initial experiments using a model system of the ECM protein fibronectin and epidermal growth factor (EGF), we found that locomotion speed of a mouse fibroblast cell line is affected by combinations of EGF and fibronectin in diverse ways that can be accounted for by a biophysical model for migration. Following on these finding, we have designed a minimalistic artificial matrix using the linear peptide sequence, arginine-glycine-aspartic acid (ROD), derived from fibronectin as the adhesion ligand, conjugated to a protein resistant poly (ethylene oxide) (PEO) surface. With this system, we have identified a role for the micro-level spatial presentation of the ROD peptide integrin ligand in stimulating migration. In addition, we have investigated the role of presentation of EGF as a soluble ligand in its governance of cell motility. We find that presentation of EGF in an autocrine manner in human mammary epithelial cells, where the cell simultaneously synthesizes the receptor and the ligand, results in the regulation of the directionality of cell motion. Formation of cell surface EGF/EGFR complexes in an autocrine manner causes an increased persistence of cell motion which is abrogated upon addition of EGF into the bulk extracellular media. These studies highlight the importance of quantitative deconstruction of a biological problem and have important ramifications for the rational design of cell receptor/ligand interactions to control cell behavior.
by Gargi Maheshwari.
Ph.D.

Dans ce travail de thèse, nous nous sommes intéressés à la synthèse et l'utilisation d'outils chimiques pour l'étude des interactions intermoléculaires dans le domaine des nanostructures et dans celui de la biologie.
Dans ce but, nous avons développé une famille de molécules, les triazatrinaphthylènes (TrisK), se caractérisant par un large coeur aromatique ainsi que par la diversité des chaînes latérales qui peuvent y être introduites, leur nature gouvernant le type d'application désirée.
L'introduction de chaînes lipophiles confère aux TrisKs des propriétés d'auto-assemblage sur des surfaces. Les monocouches auto-assemblées obtenues sont étudiées par microscopie à effet tunnel (STM). Ces études constituent un premier pas dans la caractérisation des TrisKs en tant qu'éventuels composants actifs dans le domaine des matériaux organiques.
La substitution des TrisKs par des chaînes aminées leur apporte de l'hydro-solubilité, les rendant particulièrement adaptés pour le ciblage d'une structure particulière d'ADN,
l'ADN G-quadruplexe. Cette structure est actuellement étudiée de manière intensive pour son rôle central dans ce qui pourrait constituer une nouvelle stratégie anti-cancéreuse. Nous avons également développé l'utilisation de complexes de platine pour interagir sélectivement avec ces structures.

Ce travail concerne l'elaboration et l'etude de ligands (azotes et oxygenes) a base cyclohexanique, susceptibles d'effectuer la separation selective des lanthanides et des actinides trivalents. Les ligands ont ete obtenus soit par hydrogenation catalytique d'aromatiques polyfonctionnels, soit par substitution nucleophile sur des derives cyclohexaniques polysulfones. Des complexes ml et ml#2 ont ete caracterises en phase solide (par diffraction des rayons x) avec les ligands polyhydroxyles l1 (1,3,5-cyclohexane-triol) et l2 (1,2,3-cyclohexane-triol). Les complexes se forment dans des solvants organiques (acetonitrile pour l1, methanol pour l2) et sont detruits au contact de l'eau. En solution organique, l'analyse par rmn a basse temperature associee a la spectrometrie de masse (es-ms) a mis en evidence la presence d'un equilibre entre deux formes complexees (ml et ml#2). Cet equilibre evolue en fonction de rapport de concentration (metal/ligand), du cation lanthanide et de l'anion. La selectivite des deux ligands a ete estimee par competition de sel. Elle reste faible sur la serie des lanthanides (quelques unites sur la serie). Le taci (1,3,5-triamino-2,4,6-trihydroxy-cyclohexane) et le tdci (1,3,5-tridimethylamino-2,4,6-trihydroxy-cyclohexane) fournissent des complexes m#3l#2 stables en solution aqueuse. La formation des complexes qui depend du ph est associee a une reaction acido-basique. Chaque metal est lie a quatre alcoolates et deux amines. Des mesures potentiometriques ont permis d'evaluer les constantes de formation des complexes sur la serie des lanthanides. Elles evoluent de facon monotone du lanthane au lutetium (qui est l'element le mieux complexe). La selectivite du taci et du tdci est elevee et permet de separer les lanthanides specifiquement. Une etude preliminaire d'extraction liquide-liquide a ete realisee sur ces ligands. De facon generale, ces essais ont confirme l'insuffisance de lipophilie des extractants.

Etude parrpe et par des mesures de la conductivite dc et de la reponse dielectrique ac hyperfrequence. Mise en evidence de la nature radicalaire de type pi du systeme, a l'etat cristallin comme en solution; effet du solvant et de la temperature; observation de sauts de l'electron non apparie d'un macrocycle a l'autre a une frequence voisine de 1 mhz. Mise en evidence de la possibilite de formation de deux systemes cristallins (empilement de chaines ou de plans paralleles) et de leur caractere 1d ou 2d au moyen du modele de richards. La susceptibilite du systeme mesomorphe indique un desordre magnetique comparable a celui de la phase liquide; la conductivite est celle des systemes desordonnes. Les cristaux solvates sont des semiconducteurs moleculaires intrinseques

Des ligands tridentales de la famille des terpyridines sont préparés. Ces ligands sont fonctionnalisés en position 4', soit par hytérocycles tels que la furanne, le thiophène ou le pyrrole, ou bien par une fonction acide carboxylique (ou un précurseur). Pour préparer ces composés une nouvelle méthode utilisant l'alumine comme base, sans solvant, est utilisée. Ces ligands sont utilisés dans la préparation de complexes du ruthénium (II). Deux types de complexes sont préparés : des complexes homoleptiques dont deux ligands sont fonctionnalisés par un hétérocycle, et des complexes hétéroleptiques dont un ligand est fonctionnalisé par un hétérocycle, et l'autre par une fonction acide carboxylique. Une nouvelle voie d'accès à ce dernier type de complexe est présentée. Elle est basée sur l'oxydation d'un cycle furanne en acide carboxylique directement sur le complexe. Les propríétés photo-physiques et électrochimiques des complexes sont étudiées. Les complexes sont aussi utilisés dans la préparation de nouveau matériaux. Les homoleptiques permettent l'obtention d'oligomères incluant des centre métaalliques par l'électro-polymérisation. Les hétéroleptiques sont utilisés dans la modification d'électrode par accrochage covalent via la fonction acide carbonique
Terpyridine ligands are prepared. These ligands are functionalised at position 4' either by heterocycles such as furan, thiophene and pyrrole, or by a carboxylic acid (or a precursor). To prepare these compounds, a new method using alumina as a base without solvent is used. These ligands are used in the preparation of ruthenium (II) complexes. Two kinds of complexes are prepared : homoleptic complexes in which both ligands are functionalised by an heterocycle, and heteroleptic ones in which one ligand is functionalised by an heterocycle, and the other one by carboxylic acid function. For the latter, a new access is presented. It is based on the oxidation of a furan ring into a carboxylic acid, directly on the complex. Photo-physical and electrochemical properties of these complexes are studied. These complexes are also used in preparation of new materials. Homeleptic ones allow preparation of oligomers containing metallic centres by electro-polymerisation. Heteroleptic ones are used in the preparation of modified electrodes by covalent bonding with the carboxylic acid function

In this thesis, we use a particle coupled to a phonon bath to accurately model biological and chemical reactions. The path decomposition expansion (PDX) formalism is used to determine the tunneling dynamics of the particle. By decomposing the potential energy landscape into the classically allowed and classically forbidden regions, we can calculate the path integrals associated with each region and connect them to evaluate the full Green's function. We will also discuss how deuteration of ligand molecules may affect enzyme-substrate binding in GPCR systems. It has been theorized that binding may be dependent on a molecular vibrational component. We investigate this in the β-adrenergic receptor system using the deuterated and non-deuterated forms of the ligand epinephrine. The measurement for successful binding is determined by the amounts of second messenger cyclic-AMP produced. However, our results proved inconclusive and a discussion of possible problems as well as recommendations is included.
Science, Faculty of
Physics and Astronomy, Department of
Graduate

Kainate receptors (KARs) serve a crucial role as modulators of synaptic transmission and plasticity and their dysfunction has been linked to several disease states such as epilepsy, chronic pain and neurodegenerative diseases. Trafficking of KARs is modulated in a number of ways, including ligand binding and subunit composition, with GluKl-3 trafficking as homomeric receptors and GluK4/S only trafficking as heteromeric receptors following assembly with GluKl-3. In this study we used molecular modelling of the GluKl-3 5152 domains to identify amino acid residues which are likely to be critical for ligand binding. Using site directed mutagenesis we have changed a threonine residue to valine in GluKl-3 (T70SV, T690V, T692V) and AS18L in GluK2. Residues were also identified that differed between the GluKl-3 subunits and could serve to determine ligand selectivity, and also served as control mutations as they have retained ligand binding. These include a reciprocal mutation at the Asn/5er residue (GluK1 N73S5/5736N, GluK2 5720N/N7215 and GluK3 N7225) and the Thr/Ala residue (GluK1 TS33A, GluK2 AS18T). Residues were also determined that control UBP161 GluK1 specificity this was identified to be possibly due to the 5674 residue, which in GluK3 the equivalent residue is A660, which when mutated to Ser increased UBP161 affinity for GluK3 consistent with a subunit switch. Another ligand UBP32S, a biotinylated prototype was tested and found to selectively isolate GluK1 receptors. The predicted changes in ligand binding activities were confirmed using radioligand binding assays. In line with previous studies of iGluRs, homomeric KARs with impaired ligand binding sites were retained in the ER, in both biotinylation and endoglycosidase analysis and showed no detectable Ca2+ currents. Assessment of the stability and expression levels of these KAR assemblies by inhibition of protein synthesis, revealed that although loss of . ligand binding decreased expression levels, it did not significantly increase the degradation rate of the KAR assemblies with impaired ligand binding. However, impaired subunits were able to co-assemble with GluKS, overruling the ER retention of both GluK2 with impaired ligand binding, and GluKS. Determination of the critical residues that determine surface targeting and ligand selectivity between the GluKl-3 subunits is crucial. As it allows the design of specific ligands, that can be targeted to these specific residue differences, leading to the production of more subunit specific ligands. In addition the study of the GluK2 and 5 heteromeric assemblies, allows the functional effects of ligands on the GluKS subunits to be analysed when the GluK2 subunit has no functional responses due to a lack of ligand binding.

La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative multifactorielle encore mal comprise. Les médicaments actuellement utilisés contre la MA, principalement des inhibiteurs de cholinestérases (IChE), sont considérés comme ayant un service médical rendu insuffisant et sont responsables d’effets secondaires délétères. Les ChE suscitent toutefois un regain d’intérêt grâce à la découverte du rôle de chaperon joué dans la pathogenèse de la MA. Ces enzymes pourraient également servir de protéine d'activation pour les promédicaments pléiotropes. En effet, l'inhibition des ChE centrales par des molécules possédant un groupement carbamate, conçus pour passer la barrière hématoencéphalique, et capables de se lier de manière covalente à l'enzyme permettrait de libérer des métabolites actifs dans le cerveau. Ceci pourrait constituer une approche plus efficace sur le plan clinique, qui en permettrait de diminuer les effets secondaires périphériques.Cette thèse a permis d’ouvrir de nouvelles voies de synthèse et a conduit à des études in vitro et in vivo de promédicaments pléiotropes ciblant à la fois l’AChE ou la BuChE et une autre cible thérapeutique telle que les récepteurs sérotoninergiques 5-HT4 et / ou 5-HT6, mais aussi l’étude de composés innovants : les ligands autoimmolables pléiotropes.Cette polyactivité pourrait apporter aux patients atteints de MA de réels bénéfices thérapeutiques à la fois symptomatiques et curatifs, ainsi qu’une relative innocuité
Alzheimer’s disease (AD) is a multifactorial neurodegenerative disease which is still poorly understood. The drugs currently used against AD, mainly cholinesterase inhibitors (ChEI), are considered clinically insufficient and are responsible for deleterious side effects. ChE are, however, currently receiving renewed interest through the discovery of a chaperone role played in the pathogenesis of AD. But ChE could also serve as an activating protein for pleiotropic prodrugs. Indeed, inhibiting central ChE with brain-penetrating designed carbamates which are able to covalently bind to the enzyme and to concomitantly liberate active metabolites in the brain could constitute a clinically more efficient approach which, additionally, is less likely to cause peripheral side effects.This thesis has opened up new synthetic pathways, coupled with in vitro and in vivo studies of pleiotropic prodrugs targeting both AChE and BuChE with another therapeutic target such as 5-HT4 and / or 5-HT6 serotoninergic receptors. But also the study new compounds very interesting and never yet describes: pleiotropic self-immolative linkers.This plural activity could bring to AD patients effective, relatively safe, symptomatic and disease-modifying therapeutic benefits

Risk assessment of trace-metal contamination in soils requires predictive models that can accurately describe the complex uptake processes at the soil-plant interface, which are usually characterized by the coexistence of and interaction between multiple components. Competing cations such as Ca and H can affect metal availability to plants and subsequent rhizotoxicity. The biotic ligand model (BLM) has been proposed as a promising approach to model these interactive processes. Under the BLM assumption, we designed experiments to investigate how the solution chemistry is correlated with metal uptake and rhizotoxicity. Our first goal is to acquire a set of BLM parameters that can accurately represent the experimental data over varied solution conditions and parameters that are easy to integrate with general speciation models. The second objective is to get insight into the physical nature of the interactions. Our titration experiments revealed three types of biotic ligands in the pea roots with defined site densities and stability constants with H. Our ion sorption experiments estimated the surface-adsorption stability constants of Ca, Mg, Cd, Cu, Ni, and Zn with excised fresh pea roots. Our 48-h root growth tests have established the formation constants (KMe's) of living pea roots with Ca, Cd, Cu, Ni, and Zn. In these studies, we hypothesized and confirmed that the concentration of the metal-root complexes correlated with observed rhizotoxicity and that Ca, H, and trace metals competed for root absorption where lower solution pH decreased both Ca and metal uptake. Root elongation was found to be highly sensitive to root Ca content rather than merely to the direct toxic effects of the trace metals. It is shown that the physiological complexity arising from a living root affected our modeling so that adjustable KMe values, as a function of solution and root chemistry, are required for good model fits. The established model parameters were tested in hydroponic mixture solutions for their ability to predict the uptake of multiple metals simultaneously. The joint effects of Cd, Cu, and Ni in mixtures on root growth were studied and the potential interactions between these ions were also investigated.

L'etude des proprietes redox d'une vingtaine de complexes mono-, di-, tri- et tetranucleaires du palladium et du platine a ete effectuee par des methodes electrochimiques (electrode a disque tournant, voltamperometrie cyclique et coulometrie) associees a des methodes spectroscopiques (spectrophotometrie d'absorption electronique, rpe et rmn). Les differents mecanismes des reactions redox ont ete etablis en fonction de la nature des metaux et des ligands dans le complexe. On montre qu'on peut modifier de maniere controlee les potentiels d'oxydoreduction et la reversibilite des transferts de charge par un choix convenable de parametres: metaux, ligands (phosphine, co) et milieu d'etude. Les resultats obtenus contribuent a l'etude de la reactivite electrochimique de la liaison metal-metal dans les complexes des metaux de transition

Au quotidien, nous sommes exposés au travers de notre alimentation et de notre environnement à des micronutriments et/ou des contaminants dont certains sont ligands de différents facteurs de transcription tels que PPARα et AhR. Parmi ces ligands nous pouvons trouver des acides gras, des HAPs, des résidus tels que les dioxines et les PCB. L’intestin, par son rôle physiologique est un des premiers tissus exposés à de tels ligands. Une telle exposition peut moduler l’état physiologique de l’intestin, par exemple, l’inflammation intestinale, et ceci pourrait avoir des conséquences sur le développement ultérieur du diabète de type 2. Les données indiquent que AhR a un rôle très important dans l’inflammation par son action sur les gènes codant des cytokines proinflammatoires (TNFα, IL1β), ainsi que par son interaction avec le facteur NF-B qui est considéré comme un moteur de l’inflammation. D’autre, part plusieurs études ont confirmé que l’inflammation représente un facteur de risque du développement du diabète de type 2. Sur la base de ces données, nous avons émis l’hypothèse que l’exposition chronique aux HAPs peut provoquer une l’inflammation et plus tard participer au développement du diabète de type 2. Nous avons étudié in vitro et in vivo, l’effet de certains agonistes de AhR (3MC, BaP) ainsi que des agonistes de PPARα (WY), sur l’expression de gènes impliqués dans l’inflammation et dans le diabète. Nos résultats in vitro indiquent que le traitement des cellules CACO-2 par le 3MC augmente l’expression de IL-1β et de MMP9. Un Co-traitement avec du 3MC et du WY se traduit par une potentialisation de l’induction du CYP1A1 alors que l’activité anti-inflammatoire n’est pas renforcée. In vivo, nous avons étudié l’expression de gènes impliqués dans l’inflammation et le diabète de type 2 (TNFα, IL1β, TGFβ, GLP-1,…) dans les quatre parties de l’intestin (duodénum, jéjunum, iléon, colon) et le foie chez des souris rendues diabétiques par un régime riche en graisse (HFD) supplémenté ou pas avec du BaP. Les résultats indiquent que le HFD est capable d’induire un état pré-diabétique, état renforcé avec un Co-traitement avec du BaP. En conclusion, nous montrons que l’exposition aux agonistes de AhR in vitro et in vivo a des effets proinflammatoires qui peuvent être différents selon la nature de la co-exposition. Selon les expositions, il est clair qu’il peut donc y avoir des conséquences sur le risque de développement de diverses pathologies liées à l’état inflammatoire dont le diabète de type 2.

L'échelle moléculaire est de plus en plus considérée comme une solution alternative pour la miniaturisation des composants électroniques en vue de la construction de dispositifs fonctionnels. L'approche actuelle "top-down" basée sur la technologie du silicium force les chimistes du solide, les physiciens et les électroniciens à manipuler progressivement des quantités de matière de plus en plus faibles. Dans ce domaine, les dispositifs moléculaires offrent des perspectives remarquables avec des niveaux de sensibilité et de sélectivité qui ne peuvent pas être atteints avec les matériaux à semi-conducteurs conventionnels. Dans ce contexte, les complexes ou polymères de coordination représentent une classe importante de composés possédant des propriétés de commutation magnétiques, optiques et électrochimiques intéressantes. En particulier, les composés à transition de spin (transition intra-métallique de l'état haut spin vers l'état bas spin) des métaux de transition sont bien adaptés à cette stratégie car ils peuvent être le siège d'une transition réversible du premier ordre avec hystérésis sous l'effet d'une perturbation extérieure (température, pression ou éclairement) impliquant des modifications magnétique, optique et structurale. Dans ces travaux de thèse, des matériaux susceptibles de présenter des propriétés de bistabilité avec hystérésis autour de la température ambiante sont présentés et discutés. Un des objectifs est d'étudier l'évolution de leurs propriétés en fonction de la taille et de valoriser ces matériaux. Pour cela, ces composés ont été nano-structurés. Ainsi nous avons élaboré des nanoparticules à base de composé à transition de spin par différentes voies de synthèse et réalisé des films minces et des nanostructures de ces matériaux par des méthodes de lithographie douce et de lithographie électronique. Pour caractériser les propriétés de ces nouveaux objets, nous nous sommes orienté vers l'utilisation de nouvelles techniques de détection optiques et en particulier vers des techniques qui permettent la mesure de la variation du changement d'indice optique de ces matériaux, à savoir, des mesures de la variation des plasmons de surface lorsque des couches minces bistables de ces composés sont mises au contact de surface d'or et des mesures de variation de l'efficacité de diffraction à partir de réseaux de motifs de tailles micro- et nanométriques. Par ailleurs, une méthode basée sur la variation de l'intensité de fluorescence d'un fluorophore sélectionné et intégré au sein de composé mixte (composé à transition de spin - fluorophore) a également été développée. L'ensemble de ces méthodes concourt à pouvoir détecter un objet unique de taille nanométrique
The thesis is devoted to the preparation of new nanoobjects and nanocomposites of spin crossover complexes [Fe(Htrz)2(trz)](BF4) and [Fe(NH2-trz)3](NO3)2 (where Htrz - 1,2,4-triazole, trz - 1,2,4-trazolato, NH2-trz - 4-amino-1,2,4-triazole) and investigation their properties. Nanoobjects of mixed-ligand complexes with different ratio of 4-amino-1,2,4-triazole to 1,2,4-triazole were synthesized in reverse emulsions. It was shown that the increasing of the of 4-amino-1,2,4-triazole quantity leads to the increasing of nanoparticles anisotropy while spin crossover temperatures decrease. Double-step spin transition was observed at 20% mol of 4-amino-1,2,4-triazole, while at concentrations over 50% mol. spin crossover properties of [Fe(Htrz)2(trz)](BF4) completely disappear. Investigations of their morpholgy, size and spin transition characteristics as well as investigations of mechanisms of the fluorescent properties change under the spin switching process are shown. We consider obtaining nanoobjects of mixed-ligand complexes of iron (II) based on 1,2,4-triazole and 4-amino-1,2,4-triazole. The ligands ratio influences the morphology, size and characteristics of the spin transition of nanoobjects obtained. New modification of the complex [Fe(NH2-trz)3](NO3)2 in the form of nanoobjects was obtained using ligand excess. High transition temperature of this form was evidenced by various methods of analysis. This form was found to be isostructural with a resolved structure of [Fe(NH2-trz)3](NO3)2 · 2H2O. Series of nanocomposites with plasmonic and luminescent properties were prepares. For the core-shell composite with gold nanoparticles higher efficiency of the spin state switching due to the photothermal effect was demonstrated in comparison to the control sample. Fluorescent spin crossover composites with quantum dots, organic luminophors and terbium complexes were described. For all these composites the luminescence intensity variation as a function of temperature have been found. The mechanisms responsable of the luminescence intensity variation at two spin state are discussed. These mechanisms include resonant energy transfer, mechanical strain and photon reabsorption. High photostability fort he terbium - spin crossover composite is demonstrated comparing to previously obtained similar spin crossover luminescetnt composites. An example of a practical application of obtained composites for manufacturing fluorescent thermosensitive paper is shown

Les comportements intrinseques (resonnant, anti-resonnant, presque-periodique) d'un systeme quantique x-l-y sont etudies apres sa preparation dans l'etat non stationnaire x*-l-y. L est ici un ligand pontant x et y. Il est montre comment controler ces comportements en intervenant dans l'hamiltonien de l. Une fois ce controle analyse (allongement de l, asymetrie dans l, polarisation et interference), des ligands fil et commutateur intramoleculaire sont etudies pour etre experimentes dans des complexes dinucleaires a valence mixte. Deux nouvelles methodes de calcul du couplage entre x et y au travers de l sont introduites. On utilise les hamiltoniens effectifs generalises a des situations non stationnaires, l'autre analyse statistiquement l'evolution dans le temps de x*-l-y a partir de la formule de kac. La premiere est appliquee aux molecules a partir d'un calcul huckel etendu du complexe a valence mixte. Chaque molecule est ensuite supposee greffee entre 2 fils de taille nanoscopique separes par un gap tunnel afin de controler l'intensite du courant dans le circuit. Apres avoir discute la realisation d'un tel dispositif, le courant tunnel au travers d'une seule molecule est calcule. Une generalisation de la formule de landauer au cas d'une molecule est proposee permettant ainsi la definition de la conductance elastique d'une seule molecule. Comme pour le couplage effectif, le coefficient de transmission quantique dont depend cette conductance est d'abord calcule sur des systemes modeles avant de calculer la conductance d'une seule molecule inseree entre 2 fils d'or de 5 atomes de section. Certaines des molecules qui controle le couplage effectif dans un complexe a valence mixte remplissent la meme fonction sur la conductance: fil, commutateur conformationnel intramoleculaire et modulation par polarisation et interference. L'optimisation de l dans ce complexe permet donc de concevoir des actuate

Les radiations ionisantes sont couramment employees dans les domaines industriels et medicaux. En radiotherapie notamment, les neutrons et les photons sont utilisees pour detruire les cellules tumorales. La cible cellulaire principale des radiations est l'adn qui subit differents types de dommages localises sur ses bases ou ses sucres. Or, la radiosensibilite des cellules differe selon l'etape du cycle cellulaire, c'est-a-dire selon la structure de l'adn et sa complexation avec d'autres composes. Il est donc fondamental d'etudier la radiosensibilite de l'adn in vitro. C'est pourquoi nous nous interessons aux effets de certains ligands charges sur coupures de chaine d'un plasmide et de fragments de differentes tailles et de differentes sequences. Dans nos conditions experimentales, les coupures de chaine, que nous etudions par electrophorese, sont principalement dues aux radicaux hydroxyle (oh#. ) issus de la radiolyse de l'eau. Dans ce travail, nous montrons que l'ion cu#2#+ augmente le nombre de coupures radiolytiques d'adn par generation de radicaux hydroxyle (oh#. ) via des reactions chimiques de type fenton. Les autres ligands etudies sont des molecules naturelles telles que les polyamines ou les protamines ainsi que des drogues synthetiques telles que des aminothiols ou des aminodisulfures. Leur effet radioprotecteur de l'adn est mis en evidence. La protection se fait par differents mecanismes : capture des oh#. , reparation chimique des dommages de l'adn, masquage des sites d'attaque des oh#. , compaction de l'adn. En comparant les probabilites de coupure a chaque nucleotide d'un fragment d'adn, les particularites structurales de cette sequence et la simulation de l'attaque des oh#. Sur la double helice, nous montrons l'influence de la conformation intrinseque de l'adn sur sa radiosensibilite. Par le meme type d'approche, nous determinons les modifications conformationnelles induites par la fixation de certains des ligands precedemment cites et leur role dans la modulation de la radiosensibilite de l'adn.

Oxidative transformation is one of the fundamental reactions occurring in organic chemistry and is the basis of many synthetic processes. This ia an area of an ongoing research work addressed both to the synthetic application and to the understanding of the mechanism involved in these processes, whose interest include reactions occurring in biological system also. In enzymes, as in artificial catalysts, the presence of metals in high oxidation state allow the activation of hydrogen peroxide (H2O2) and alkyl hydroperoxides (RO2H) and the subsequent oxidation of different organic substrates. Both in enzymes and in artificial systems the sourranding environment of the peroxidic reactive species is of great importance. The ligands bounded to a metal center, such as proteins or molecules from synthesis, are able to increase not only the stability and reactivity, but also the stereoselectivity of the metal. However, there are numerous examples in the literature of how the reactivity, stability and stereoselectivity of cataytic synthetic processes catalyzed by polidentate catalysts may be largely influenced by the presence of additives or monodentate ligands able to bind to the metal center. The influence that polidentate ligands or monodentate ligands may exsert on the reactivity of several catalytic systems is part of the topics covered in the first chapter of this thesis. In particular, we have addressed our attention to catalytic oxidative processes which are accelerated after the bind of ligands both poly- and monodentate. Numerous examples from recent literature have been reported. They are divided into two classes of phenomena: the "ligand accelerated catalysis (LAC) and the co-ligand accelerated catalysis (LAC-CO ). In LAC, as defined by Sharpless, the addition of a polydentate chiral ligand induces the genaration, towards ligand exchange, of a new chiral metallic complex characterized by an increased reactivity. In CO-LAC, the addition of a chiral or achiral monodentate ligand allows the modification of the reactivity of the original metal complex without the occurrency of a ligand exchange. In Chapter 2 we have focused our attention on the reactivity of a polyhedral oligomeric silsesquioxane trisilanolate vanadium(V) complex towards oxidation reactions. This catalyst, at room temeperature and in the presence of cumyl hydroperoxide as the terminal oxidant is efficient in oxygen transfer processes towards sulfides, tertiary amine and secondary amine. Sulfoxidations and N-oxidations have been carried out yielding the corrisponding products in good yields. The addition of a Lewis base as a co-ligand can markedly affect reactivity, stability, chemo- and stereo-selectivity. A proposal for the intermolecular activation, using Gutmann analysis supported by MP2/TZVP calculations, has been presented. In Chapter 3 catalytic sulfoxidations, using cumylhydroperoxide as primary oxidant, has been tested in a series of eight aminotriphenolate d0 metals complexes [Sc(III), Ti(IV), Zr(IV), Hf(IV), V(V), Nb(V), Ta(V), Mo(VI)]. The reactivity and selectivity properties ,both in presence and in absence of a strong Lewis Base (dimethylhexyl-N-oxide) as co-ligand, has been determined experimentally. The experimental values have been correlated with the Sanderson value of electronegativity. MP2/LANL2DZ theoretical calculations on model complexes have furnished more insights on the characteristics of the reactive peroxo specie. The experimentals combined with the theoretical calculations have offered the possibility to propose a general mechanism for the peroxide activation and reactivity. The study described in Chapter 4 pertains to V(V)-oxo amine triphenolate complexes as functional and structural model of vanadium haloperoxidases: their trigonal bypiramidal geometry emulates the one found in the enzymes and their ability to catalyse efficiently sulfoxidations as well as chlorination and bromination of trimethoxybenzene reflects the properties of the enzyme. In particular, sulfoxidations using hydrogen peroxide as terminal oxidant are performaed in quantitative yields and high selectivities ( catalyst loading down to 0.01%, TONs up to 9900, TOF up to 8000 h-1), while in the second case TONs up to 1260 and TOF up to 220 h-1 are achieved with a acatlyst loading down to 0.05%. In Chapter 5 some synthtic method for the preparation of a new fluorinated incompletely condensed polyhedral oligomeric silsesquioxane suitable to be immobilized on polymeric fluorous membranes or in addition able to be dissolved in fluorous solvents have been reported.
La trasformazione ossidativa di gruppi funzionali costituisce una delle reazioni fondamentali della chimica organica ed è alla base di moltissimi processi sintetici. Si tratta di un settore che è oggetto di un continuo lavoro di ricerca, indirizzato sia alla risoluzione di problemi sintetico-applicativi che alla comprensione dei meccanismi che operano in tali processi il cui interesse è così vasto da includere reazioni che avvengono anche in sistemi biologici. Negli enzimi, così come nei catalizzatori artificiali, la presenza di metalli in elevato stato di ossidazione permette l'attivazione di acqua ossigenata (H2O2) e di idroperossidi alchilici (RO2H) consentendo l’ossidazione di diversi substrati organici. Sia negli enzimi che nei sistemi artificiali particolare importanza riveste l’intorno chimico della specie reattiva metalloperossidica responsabile del trasferimento di ossigeno. I leganti al centro metallico, siano essi di natura proteica o costituiti da molecole di sintesi, sono in grado di aumentare non solo la stabilità e la reattività ma anche la capacità di stereoselezione del centro reattivo. Tuttavia, si trovano in letteratura numerosi esempi di come la reattività, la stabilità e la stereoselezione di processi sintetici catalizzati da complessi con leganti polidentati vengano ampiamente influenzati anche dalla presenza di additivi, o leganti monodentati per lo più basici, in seguito alla loro interazione con il metallo. L’influenza che leganti polidentati e co-leganti monodentati possono avere sulla reattività di numerosi sistemi catalitici è parte degli argomenti trattati nel primo capitolo di questa tesi di dottorato. In particolare abbiamo voluto indirizzare la nostra attenzione verso processi reattivi, soprattutto di tipo ossidativo, che vengono accelerati in seguito all’azione sia di leganti polidentati che di co-leganti monodentati. I numerosi esempi che sono stati riportati su questo argomento, tratti dalla recente letteratura, sono stati suddivisi all’interno di due classi di fenomeni: la “ligand accelerated catalysis” (LAC) e la “co-ligand accelerated catalysis” (CO-LAC). Nella LAC, secondo la definizione di Sharpless, l’aggiunta di un legante chirale polidentato induce la formazione, tramite scambio di legante, di un nuovo complesso metallico dotato di una aumentata reattività che spesso si accompagna anche ad una aumentata stereoselettività. Nella CO-LAC invece, l’aggiunta di un legante monodentato chirale o achirale, induce una modificazione della reattività del complesso metallico senza che vi sia scambio di legante. Numerosi esempi di CO-LAC prevedono l’utilizzo di leganti monodentati basici. Durante questo dottorato, abbiamo potuto constatare che il processo di trasferimento di ossigeno verso il metil p-tolil solfuro catalizzato da un complesso polisilosanico di V(V) recanti sostituenti iso-butilici in presenza di CHP come ossidante primario viene accelerato, anche di 24 volte, a seguito dell’aggiunta di basi di Lewis in quantità confrontabili con quelle del catalizzatore. Nel Capitolo 2 i dati sperimentali riportati evidenziano l’esistenza di una corrispondenza tra accelerazione osservata del processo e natura elettron donatrice della base di Lewis usata. Più elettron ricca è la base di Lewis maggiore è la reattività del sistema e, probabilmente a causa delle migliori capacità coordinanti del co-legante, minore è la quantità di base di Lewis necessaria per avere l’effetto massimo. Calcoli computazionali condotti hanno dimostrato come la coordinazione di basi di Lewis al vanadio inducano variazioni di distribuzione elettronica con aumento di densità elettronica all’ossigeno della specie reattiva metalloperossidica coinvolto nel trasferimento di ossigeno e contemporanea diminuzione della stessa a livello del centro metallico con conseguente stabilizzazione dell’intermedio reattivo. Lo studio sugli effetti delle basi di Lewis in processi di trasferimento di ossigeno a solfuri organici è stato esteso anche verso un’altra classe di leganti ossia le trifenolammine. Nel Capitolo 3 sono stati investigati processi catalitici di ossidazione del metil p-tolil solfuro per mezzo di cumilidroperossido come ossidante primario in presenza di otto complessi ammino tri-fenolati di metalli d0 [Sc(III), Ti(IV), Zr(IV), Hf(IV), V(V), Nb(V), Ta(V), Mo(VI)]. La reattività e la selettività di questi processi, sia in assenza che in presenza di una base di Lewis forte come il dimetilesil-N-ossido è stata determinata sperimentalmente. I dati sperimentali ottenuti sono stati correlati con i valori di elettronegatività di Sanderson e tramite studi teorici sono state tratte delle delucidazioni sulle caratteristiche della specie reattiva metalloperossidica. I dati sperimentali raccolti e i calcoli teorici ci hanno permesso di proporre un meccanismo generale per spiegare l’attivazione della specie perossidica e la sua reattività. Nel Capitolo 4 sono descritti i complessi ammino tri-fenolati di ossovanadio(V) come modelli funzionali e strutturali di aloperossidasi, grazie alla loro geometria trigonale bipiramidale e alla loro abilità nel catalizzare efficacemente sia le solfossidazioni così come la bromurazione e la clorurazione del trimetossibenzene. In particolare, nell’ossidazione di solfuri, usando perossido d’idrogeno come ossidante primario, sono state ottenute con rese quantitative in prodotto con alta chemoselettività, anche in presenza dello 0.01% di catalizzatore, con TON fino a 9900 e TOF fino a 8000 h-1. Nel caso della bromurazione si sono ottenuti TON pari a 1260 e TOF fino a 220 h-1 usando fino allo 0.05% di catalizzatore. Nel Capitolo 5 viene riportata una serie di strategie di sintesi per la formazione di un nuovo legante trisilanolico polisilossanico recante lunghe catene perfluorurate come sostituenti.

Background: Microglial cells can be regarded as the macrophages of the central nervous system. Their activation has protective functions in the destruction of pathogens, removal of debris and release of neurotrophic factors, but excessive activation can exacerbate the effects of inflammation contributing to neurodegenerative conditions such as Alzheimers disease. The cannabinoids have a variety of anti-inflammatory properties and the main aim of this project is to determine the role of cannabinoids in modulation of microglial cell function using in vitro approaches, and to investigate the molecular mechanisms underlying such modulation. Methods: BV-2 murine microglial and primary murine microglial cells were activated using bacterial lipopolysaccharide (LPS). Nitric oxide (NO) was determined with a Griess assay. Western blotting was used to measure the expression of NFκB p65, Ikβα, inducible nitric oxide synthase (iNOS), COX-2, and total and phosphorylated forms of the MAP kinases, p38, JNK1/2 and ERK1/2; blots were analysed with an Odyssey imaging system (Li-Cor Bioscience), Expression of GPR55 mRNA was determined by RT-PCR. Phagocytosis was assessed in BV-2, HAPI and primary murine microglial cells and in RAW 264.7 monocyte/macrophages using fluorescent latex beads and the cells viewed by confocal microscopy. Fluorescent bead accumulation was quantified on consecutive image and rate phagocytic was calculated by normalizing the number of beads to the number of cells in each field. Western blotting was used to measure the expression of the receptor channels TRPV2 and TRPV1 and AKT. Immunocytochemistry was used to investigate the translocation of TRPV2, and the involvement of MLC11, PLCγ2, PKCα, ε in phagocytosis. Fura-2-based Ca2+ imaging of microglia was undertaken and migration was assessed using a novel “Compass” device. Result: BV-2 cells did not express CB1 or CB2 receptor mRNA; however, the cannabinoid receptor agonist CP55-940, the CB1 antagonist AM251and the non-psychoactive cannabinoid cannabidiol (CBD) all at 10μM produced significant inhibitions of lipopolysaccharide (LPS; 100ng/ml)-stimulated nitric oxide (NO) formation. The putative GPR55 receptor agonists VSN16R and O1916 (were without effect, as was the endogenous GPR55 agonist lysophosphatidylinositol (LPI). A number of other cannabinoid receptor agonists and antagonists and the phytocannabinoids (CBG, CBDV, THCV, CBDA and CBGA (Pertwee, 2008) (all 10 µM) were without. Cannabidiol inhibited LPS-enhancement of both iNOS and COX-2 expression. LPS significantly induced phosphorylation of the MAP kinases ERK 1/2, p38 and JNK and CBD inhibited both LPS-induced p38 and JNK phosphorylation but was without effect on phosphorylation of ERK1/2. The p38 inhibitor SB203580 (10 µM) also significantly reduced iNOS expression after 24 hours of LPS stimulation. LPS increased NF-KB p65 expression and this was significantly attenuated by CBD. LPS also stimulated NF-KB p65 translocation to the nucleus whereas CBD inhibited the effect. CBD-induced phagocytosis of BSA latex beads was similarly induced in HAPI, RAW264.7 and primary murine microglial cells. Inhibitors of Rho kinase (Y27632) and PI (3)kinase (wortmannin) inhibited basal but not CBD-enhanced phagocytosis. CBD increased intracellular calcium in BV-2 cells and the TRP channel blocker ruthenium red reversed CBD-induced phagocytosis. CBD increased expression of TRPV2 protein and mRNA and caused a translocation to the cell membrane. This was abolished in presence of cycloheximide and PI3K inhibitor. Other cannabinoids and phytocannabinoids (CBG, CBDV, THCV, CBDA and CBGA) were without effect. CBD also increased BV-2 cell migration. Conclusion: The data presented demonstrate that CBD, despite inhibiting NO formation, mediated by reduction of NF-kβ P38 MAPK, JNK and ROS activity, enhances microglial migration and phagocytosis. The mechanism of action appears to involve TRPV2 channel activation accompanied by increased protein synthesis and translocation to the cell membrane. Therefore, CBD might be developed as a useful treatment for neurodegenerative disease.

The nicotinic cholinergic receptor protein of the fish electric organ, Torpedo fuscomaculata, has been isolated, purified and shown to represent a true model for the nAChR from other species and higher vertebrates. It is an integral membrane protein composed of four different subunits, tightly associated with other functional, but non-specific proteins. Purification of the nicotinic cholinergic receptor by chromatofocusing demonstrates an improved method over that of affinity and ion-exchange chromatography. Gel chromatography and SDS-polyacrylamide gel electrophoresis show evidence of four subunits; a(40-44 kDa), 6(53 kDa ),'Y(63 kDa) and 6(66 kDa) despite some degradation of receptor molecules by intracellular proteases. Spectrophotometric and fluorimetric studies of receptor-ligand interactions, show the functional and chemical integrity of the receptor to remain intact after solubilisation. The effect of cholinergic ligands on purified receptor preparations indicate quenching of the intrinsic fluorescence of the receptor. Agonists, like acetylcholine, bind and cause local conformational transitions, changing the active region from a hydrophobic to a hydrophilic environment. This phenomenon is illustrated by the 10-fold increase in fluorescence when the receptor is in a desensitised state. Antagonists, such as d-Tubocurarine, block this conformational transition. In vitro rectus abdominis muscle preparations . show the nitrosamines, dimethylnitrosamine and diphenylnitrosamine, to be true agonists of the nAChR. However their low affinity and specificity for the receptor precludes them as photoaffmity labelling agents. Photoactivation of dimethylnitrosamine occurs when associated with an acidic hydrogen at the active site of the receptor, suggesting energy-transfer labelling to be more facile than photoaffmity labelling. The membrane-bound receptor, in the presence of these nitrosamines, undergoes conformational transitions regulating the opening and closing of the ion-channel. Desensitisation and receptor activation are shown to involve one and the same molecular transition.

Understanding how nanoparticles interact with one another and their surroundings is critical to controlling their colloidal stability and assembly behaviour, and surface ligands play a vital role in determining the inter-particle forces both during and after synthesis. How- ever, our ability to predict the effect of these molecules on how nanoparticles behave in solution is currently poor. This thesis presents a theoretical study of the effect of surface ligands on the colloidal stability, sedimentation and shape deformation of apolar nanoparticles. In particular, inspired by recent experimental results, we develop models of Au and CdSe nanoparticles coated with apolar ligands in apolar solvents and use molecular dynamics simulations to study the conformational and energetic state of the ligand shell and to characterise the interaction between nanoparticles in solution. This work is divided in two parts. In Part I, we characterise and explain the effect of surface ligands on the colloidal stability of apolar nanoparticles. We show that agglomeration in solution can be induced either by the van der Waals attraction between the cores or the attractive interaction between ordered ligand shells, depending on the particle size. We find that in the shell-dominated case, stability depends strongly on the difference in free energy between the ordered and disordered states of the ligands, being affected by even small changes in ligand and solvent structure. In Part II, we show that ligands can strongly affect other properties of nanoparticles in solution, which we do by studying the sedimentation and shape deformation of apolar CdSe nanoparticles. Overall, our results provide a microscopic description of the forces induced by surface ligands and explain why classical colloid theories often fail to explain the colloidal stability of apolar nanoparticles.

Ce mémoire résume l'étude des perturbations engendrées par un groupe borylé sur le cycle de l'indène. La synthèse d'indène substitué en position 1, 2 ou 3 par un groupe borylé a été décrite ainsi que l'isomérisation catalysée ou autocatalysée du composé allylique (produit cinétiquement stable) en vinylique (produit thermodynamique borylé en position 3). La synthèse des premiers sels d'indénylboranes à l'aide de bases encombrées telle que la 2,2,6,6-tétraméthylpipéridinure de lithium a été également étudiée. Une structure du 1-bis(diméthylamino)borylindényl de lithium, des études en RMN et une méthode de calculs ont permis de mettre en évidence une délocalisation partielle des électrons du cycle a cinq atomes de carbone de l'indényle sur l'atome de bore. La réaction entre ClSiMe#3 et certains sels d'indénylboranes donne naissance à un mélange d'isomères dont les proportions semblent contrôlées par des facteurs thermodynamiques et cinétiques. Ce mémoire relate également la synthèse de complexes mixtes et symétriques du fer, du rhénium et du zirconium à partir des sels d'indénylboranes obtenus précédemment. Par ailleurs, la réactivité de certains composés a été étudiée.

Trois types de ligands peuvent se lier sur le site récepteur des benzodiazépines : les agonistes comme les benzodiazépines qui sont anticonvulsivants, anxiolytiques et amnésiants e ; les agonistes inverses comme la bêta-CCM, qui sont convulsivants et anxiogènes et les antagonistes comme le Rc 15-1788, dépourvus d’effets par eux-mêmes, mais capables de bloquer les actions des deux premiers types de ligands. Cette thèse montre que d’autres convulsivants agissant sur le complexe récepteur GABA-benzodiazépines comme le pentylènetétrazol ou la picrotoxine sont également anxiogènes. La strychnine, qui n’agit pas sur le complexe récepteur GABA-benzodiazépines n’est pas anxiogène. En ce qui concerne les processus mnésiques, les convulsivants anxiogènes (bêta-CCM ; pentylènetétrazo, picrotoxine) facilitent ces processus alors que la strychnine est sans effet. L’ensemble de ces résultats permet d’impliquer, chez les Mammifères, les complexe récepteur GABA-benzodiazépines dans les manifestations d’anxiété aussi bien que dans les mécanismes d’apprentissage. Cependant, nos résultats obtenus chez le Poussin suggèrent l’existence possible de différents types de récepteurs.

Drug abuse and addiction are considered to be a result, at least in part, of the rewarding effects produced by increasing dopamine levels. 5-HT3 serotonin receptors have been shown to indirectly affect dopamine levels. Therefore, the effect of the 5-HT3 receptor partial agonist, MD-354, on the actions of psychomotor stimulants was analyzed in mouse locomotor activity assays to determine whether MD-354 is working through a 5-HT3 receptor agonist or antagonist mode of action. Studies with (+)amphetamine and (+)methamphetamine in combination with MD-354 indicated MD-354 is either devoid of action or is behaving similar to the 5-HT3 receptor antagonist, ondansetron. This effect could be occurring centrally; however peripheral effects can not be discounted. In combination with cocaine, MD-354 behaved similar to the 5-HT3 receptor agonist, SR 57227A, known to act both centrally and peripherally. This difference between central and peripheral effects could account for the different modes of action observed with MD-354. Studies also involved synthesis of potentially brain-penetrant carbamate analogs of MD-354, and QSAR to assist in validating a 5-HT3 receptor agonist pharmacophore.

Le biocartol ou acide (1r)-cis-hemicaronaldehydique, un compose cyclopropanique enantiopur provenant de la synthese industrielle d'insecticides pyrethroides, est utilise comme synthon pour la preparation de nouvelles porphyrines chirales. Nous decrivons la synthese d'amides du biocartol, puis la synthese des porphyrines correspondantes par condensation avec le pyrrole. Celles-ci sont obtenues exclusivement sous la forme de l'atropoisomere , avec un rendement variant de 7 a 60%. Une serie de complexes de manganese (iii) de ces chiroporphyrines, derivees d'amides et d'esters du biocartol, ont ete prepares. Ces complexes sont de bons catalyseurs pour l'epoxydation asymetrique d'olefines prochirales. Les substrats a structure rigide cyclique sont epoxydes avec la plus grande selectivite. Ainsi, des exces enantiometriques allant jusqu'a 86% ont ete obtenus pour l'epoxydation du 1,2-dihydronaphtalene en (1s, 2r)-epoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphtalene. L'influence de differents facteurs (nature des substituants, solvant, ligand axial, metal) sur la reactivite et l'enantioselectivite ont ete etudies. Des etudes structurales par resonance magnetique nucleaire et par diffraction des rayons x ont permis d'etablir une correlation entre structure et induction asymetrique dans cette serie. Nous avons mis en evidence que l'encombrement sterique au niveau du centre metallique lors de l'epoxydation est le determinant principal de l'enantioselectivite. Ces resultats sont interpretes par un modele geometrique de l'approche de l'olefine vers le centre metallique. La complexation d'amines derivees d'olefines prochirales par les chiroporphyrines de cobalt (iii) a egalement ete etudiee.

Ce travail porte sur l'etude de complexes du zirconocene comportant le ligand ch#2pph#2 et dans lesquels les groupements cyclopentadienyle portent des substituants encombrants; l'influence de ces groupements sur les proprietes structurales et la reactivite stoechiometrique et catalytique a ete etudiee. Deux nouveaux complexes du zirconium (iv) ont ete caracterises: (c#5h#4cme#3)#2zr(ch#2pph#2)#2, 1 et (c#5h#4cme)#2zrcl(ch#2pph#2), 2 et leur reactivite a ete etudiee; la reduction chimique de 1, conduit a une espece hydrure du zirconium(iii) active en hydrogenation des olefines. Plusieurs complexes bimetalliques zr-rh, ti-rh ont ete caracterises, la structure rx a ete determinee pour le complexe (c#5h#4cme#3)#2zr(ch#2pph#2)#2rh#2(co)#2(scme#3)#2 4. L'activite catalytique de ces systemes pour l'hydroformylation des mono et diolefines a ete etudiee