Literatura académica sobre el tema "Distonia DYT1"

As síndromes distônicas apresentam uma grande variabilidade clínica e genética. Hoje, existe uma tendência crescente à classificação genética das formas hereditárias de distonia. O avanço das técnicas de biologia molecular vem permitindo o mapeamento genético e alguns tipos de distonia já tiveram os seus respectivos genes identificados, como a distonia primária ligada ao DYT1 e a distonia doparresponsiva. Apresentamos uma breve revisão sobre os aspectos clínicos e genéticos de algumas formas hereditárias de distonia, enfatizando aquelas nas quais a distonia apresenta-se como sintoma único ou predominante.

Introducción: Para utilizar un meta-análisis de todos los casos reportados de la estimulación cerebral profunda (DBS) para la distonía para determinar cuáles son los factores significativos resultados influencia relacionada con el destino. La escala de movimiento Burke-Fahn-Marsden (BFM), la medida más informado, fue elegida como la principal medida de resultado para este análisis. Material y Métodos: Una búsqueda en MEDLINE identificaron 137 pacientes que se sometieron a DBS para la distonía en 24 estudios que tenían puntuaciones individuales BFM. Datos de los pacientes individuales, incluyendo la edad de inicio de la distonía, la edad de la cirugía, el género, la distribución de la distonía, la etiología de la distonía, la presencia de características asociadas, anormalidad de las imágenes reoperatorias, cirugías estereotáxica anteriores, el núcleo estimulado, el tipo de anestesia que se utiliza, el tiempo de respuesta a la estimulación, y el momento de la evaluación de resultados se introdujeron en una base de datos de SPSS para el análisis estadístico. Resultados: La media BFM cambio porcentual (mejora en la puntuación postoperatoria de la línea de base) fue 51,8% (rango - 34% a 100%). Significativamente se lograron mejores resultados con la estimulación del globo pálido interno (GPI) que con la estimulación de la parte posterior del núcleo lateral ventral (VLP) del tálamo (p = 0,0001). La etiología de la distonía también tuvo un efecto significativo en los resultados. Mejorías estadísticamente significativas en los resultados se observaron para todas las categorías etiológicos, exceptoencefalitis. Distonía debido a la lesión en el parto y la encefalitis tenían significativamente peores resultados de los pacientes que eran positivos DYT1 gen, gen DYT1 negativos o tenían asociada a pantotenato quinasa-degeneración neuro (PKAN), disquinesia tardía y distonías idiopáticas y postraumático. La mayor duración de síntomas relacionados con distonía una correlación negativa con el resultado quirúrgico. Modelo de regresión utilizando el sitio tres variables-estimulación, la etiología de la distonía, y la duración de la distonía síntomas-explicó el 51% de la varianza en los resultados. Conclusión: La estimulación cerebral profunda de la IPG proporciona una mejoría en las puntuaciones de BFM en una variedad de condiciones distónicos.

Orientador: Prof. Dr. Helio Afonso G. Teive<br>Anexo cd-rom<br>Tese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Medicina Interna. Defesa : Curitiba, 09/11/2013<br>Inclui referências<br>Resumo: A distonia é um distúrbio do movimento caracterizado por contrações musculares sustentadas ou intermitentes, causando posturas, movimentos, ou posturas e movimentos, anormais e frequentemente repetitivos. A apresentação mais comum é a distonia cervical (DC), que afeta a musculatura do pescoço de forma localizada ou associada a outras partes do corpo. O presente estudo tem como objetivos identificar os aspectos clínicos dos pacientes com DC, comparando-se os casos esporádicos aos casos com história familiar de distonia, e as suas correlações com mutações nos genes DYT1 e DYT6. Foram selecionados 88 pacientes com DC nos ambulatórios de Toxina Botulínica e Distúrbios do Movimento do Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná (HC-UFPR), entre maio de 2008 e agosto de 2009, e submetidos à avaliação clínica, laboratorial, neuroimagem e genética. O DNA foi extraído do sangue periférico e análises para mutações nos genes DYT1 e DYT6 foram realizadas por PCR, conforme protocolos previamente estabelecidos. A relação masculino:feminino foi de 1:1,75. A média de idade de início dos sintomas de pacientes com distonia focal (41,05±16,87 anos) e distonia segmentar (35±23,14 anos) foram maiores que a encontrada em pacientes com distonia generalizada, 12,36±9,10 anos (p<0,001). Houve uma tendência linear de diminuição da incidência de casos de distonia generalizada com o aumento da idade. Vinte e três pacientes apresentaram história familiar de distonia. Nos casos com história familiar, houve maior prevalência de distonia generalizada que distonia focal (relação 2,2:1), ocorrendo relação inversa nos casos esporádicos (1:1,83). Os casos de distonia focal em pacientes com história familiar foram menos graves (p<0,05) e menos dolorosos (p<0,05) que os casos esporádicos. Os casos esporádicos de distonia generalizada referiram menos dor que os pacientes com distonia generalizada e história familiar de distonia. Dois pacientes com história familiar de distonia, distonia generalizada, iniciada nos membros inferiores (MMII), com idade de 6 e 12 anos, apresentaram a mutação c.907GAGdel no gene DYT1. Três pacientes apresentaram a inédita mutação nonsense c.289A>G (p.Gln97X) no gene DYT6. Um paciente não tinha história familiar de distonia e teve seus sintomas iniciados pelos membros superiores (MMSS) aos 22 anos, com posterior generalização. As duas outras pacientes com a mutação eram de uma mesma família. Uma apresentou quadro iniciado aos 18 anos no MSD, permanecendo com distonia segmentar (crânio-cervical e MMSS). A outra paciente apresentava também a mutação missense c.506G>A (p.Arg169Gln). Ela iniciou com os sintomas aos 6 anos e evolui com generalização associada a alterações de fala. Esses achados estão em conformidade com os relatos de baixa penetrância à grande variabilidade fenotípica dos pacientes com distonia DYT6, independente da mutação encontrada. Em relação à associação com outros distúrbios do movimento, não foram encontradas alterações nos genes DYT1 e DYT6 de quatro pacientes com mioclonias e três com parkinsonismo. Podemos afirmar, em concordância com estudos prévios, que a análise para mutações no gene DYT1 em pacientes com distonia cervical deve ser realizada nos pacientes com quadros generalizados e com história familiar de distonia. Também em conformidade com estudos anteriores, a análise para o gene DYT6 pode ser realizada em pacientes com distonia cervical independentemente da distribuição, ou da história familiar. Palavras-chaves: Distonia. Distonia cervical. Genética. DYT1. DYT6.<br>Abstract: Dystonia is a movement disorder characterized by sustained or intermittent muscle contraction causing abnormal, often repetitive, movements, postures, or both. Cervical dystonia (CD) affects the musculature of the neck in a focal way or associated to other parts of the body. CD is the most common form of dystonia. The present study objectives to obtain clinical and genetic information of patients with CD. Eighty-eight patients with CD were recruited in Botulinum Toxin Clinic and Movement Disorders Clinic of Hospital de Clinicas of the Federal University of Paraná (HC-UFPR) between May of 2008 and August of 2009. They were submitted the clinical, laboratorial, neuro-imaging and genetic evaluation. DNA was extracted from periferic blood and submitted at analysis to DYT1 and DYT6 mutations by PCR according to standard protocols. The male:female ratio was 1:1.75. The average ages at onset for focal dystonia (41.05±16.87 years) and for segmental dystonia (35±23.14 years) were larger than generalized dystonia (12.36±9.10 years). There was a direct decreased of incidence of generalized dystonia with the age. Twenty-three patients had cases of CD in the family. In these cases there were more prevalence of generalized dystonia than focal dystonia (ratio 2.2:1), in opposition of sporadic cases (ratio 1:1.83). The focal dystonia in patients with familiar history of dystonia was less severe and less painful than sporadic cases (p<0.05). The generalized sporadic cases complained less painful than familiar generalized cases. Two patients, with familiar and generalized dystonia beginning in legs with 6 and 12 years old, had c.907GAGdel mutation on DYT6 gene. Three patients had the unprecedent c.289 (p.Gln97X) DYT6 gene nonsense mutation. One of them had no familiar history of dystonia. This patient started his symptoms by arms at 22 years old, and he had secondary generalization. The other two patients were from the same family. The first opened the symptoms at 18 years old by right arm keeping segmental dystonia (cranial-cervical and arms). The second had the c.506G>A (p.Arg169Gln) missense mutation plus. She has started the symptoms at 6 years old and sprayed the dystonia for generalizations associated with speech disorders. These findings are in line with the low penetrance and great phenotypic variability related in DYT6 patients, independent of mutation found. Regarding the association with other movement disorders, DYT1 and DYT6 mutations were not found in four patients with myoclonic movements and in three patients with Parkinsonism. We can state, in agreement with previous studies, that analysis for DYT1 mutations in patients with cervical dystonia should be performed in patients with generalized and familiar dystonia. The DYT6 analysis can be performed in patients with cervical dystonia regardless the distribution or the familiar history. Key words: Dystonia. Cervical dystonia. Genetic. DYT1. DYT6.

Orientadores: Anelyssa Cysne Frota D'Abreu, Iscia Teresinha Lopes-Cendes<br>Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas<br>Made available in DSpace on 2018-08-25T05:40:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Piovesana_LuizaGonzaga_M.pdf: 1656872 bytes, checksum: 2a3571bb0d9dc43e8f0405aa2c799a5e (MD5) Previous issue date: 2014<br>Resumo: As distonias caracterizam-se por movimentos involuntários e torsionais, que se manifestam de diferentes formas e podem afetar quaisquer músculos voluntários. Diversas mutações genéticas foram associadas às distonias primárias, destacando-se a DYT1, DYT5 e DYT6. O gene DYT1/TOR1A foi o primeiro identificado, ao apresentar uma deleção GAG que produz uma proteína mutante que altera conexões núcleo-cito-esqueléticas e o processamento proteico. O fenótipo típico inicia-se dos três aos 26 anos, tem penetrância de 30%, sendo 60% com acometimento generalizado ou multifocal. O gene DYT6/THAP1 possui diversos polimorfismos descritos e acredita-se que seja o segundo em prevalência entre as distonias hereditárias. Possui penetrância ainda menor e fenótipo de início precoce, envolvimento crânio-cervical e de fala. A frequência, etiologia e as alterações genéticas das distonias não são conhecidas na população brasileira, que por suas características específicas, não podem ter os resultados de outras populações simplesmente transpostos para a nossa. Nosso objetivo, portanto, foi caracterizar genética e clinicamente uma amostra de pacientes brasileiros com distonia. Os indivíduos foram recrutados no Ambulatório de Distúrbios do Movimento e de Distonia. Os pacientes foram avaliados por um questionário padronizado, seguido por pesquisa das mutações DYT1 e DYT6. A avaliação clínica demonstrou que a nossa coorte apresenta padrão semelhante ao internacional, com pacientes de início jovem tendendo a apresentar quadros generalizados e com história familiar positiva e pacientes adultos mantendo quadros focais ou segmentares e esporádicos. A pesquisa de mutações identificou 1 mutação missense já descrita na literatura, envolvida na penetrância da DYT1 em indivíduos com a mutação causadora clássica da doença e que pode conferir risco quando encontrada isoladamente. Também encontramos uma deleção de 6 pares de base no fim do exon 1 do gene THAP1 que em avaliações preliminares altera o sitio de splicing e acaba por abortar a tradução da proteína por meio de um stop códon precoce. Concluímos que nossos pacientes tem apresentação clinica semelhante a literatura mundial, porém com características genotípicas diferentes, pois não encontramos em nenhum individuo as mutações mais classicamente associadas as doenças. A diferenciação das distonias em subtipos e o entendimento das vias moleculares comuns devem fazer parte de investigações futuras<br>Abstract: Dystonia is characterized by involuntary and torsional movements, which manifest themselves in various forms and can affect any voluntary muscle. Several genetic mutations have been associated with isolated hereditary dystonia, most notably the DYT1 and DYT6. The DYT1 is caused by a GAG deletion at the TOR1A gene, which produces a protein that alters intracellular membranes connections and protein processing. The typical phenotype starts from three to 26 years of age, it has penetrance of 30 % and 60% of the subjects will progress to a generalized or multifocal involvement. The DYT6/THAP1 gene has several polymorphisms described, believed to be the second in prevalence among the hereditary dystonias. DYT6 has an even lower penetrance. It is characteristically an early-onset, dystonia with craniocervical and speech involvement. The frequency, etiology and genetic alterations of dystonia are not known in the Brazilian population, which due to its specific characteristics may not share of the same genetic background. Our aim was to evaluate genetically and clinically a sample of Brazilian patients with dystonia. Subjects were recruited from the Outpatient Movement Disorders and Dystonia Clinics. Patients were assessed by a standardized questionnaire, followed by molecular testing for DYT1 and DYT6. Our cohort showed similar results with the literature, where young, generalized and positive family history commonly group together, as focal and segmental cases that appear in adulthood tend to stabilize. Sequencing of the DYT1 gene found a known missense mutation that contributes to low penetrance in individual with the typical DYT1 mutation but might be a risk factor when found in isolation. Sequencing of the DYT6 gene showed a novel 6bp deletion at the end of exon 1, causing alternate splicing and a premature stop codon in preliminary analysis. Subdividing phenotypes and understanding common molecular pathways through new genetic data is in the future of dystonia research<br>Mestrado<br>Fisiopatologia Médica<br>Mestra em Ciências

Made available in DSpace on 2015-12-06T23:04:51Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2004<br>Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)<br>Introdução: A distonia de torção primária (DTP) de início precoce é uma doença de herança autossômica dominante, com penetrância estimada entre 30 e 40 por cento, sendo que a maioria dos casos se inicia na primeira década de vida. Caracteristicamente, inicia-se em um dos membros e tende a generalizar-se. A deleção GAG no DYT1 é a única mutação até hoje identificada nestes casos. Estima-se que a mesma seja encontrada em cerca de dois terços dos casos de DTP com fenótipo clássico, mas existe um certo grau de heterogeneidade genética, onde mutações neste gene não são encontradas. Entre judeus asquenazitas, cerca de 90 por cento dos casos advêm de um único evento mutagênico ocorrido há cerca de 350 anos, uma mutação fundadora. A mesma mutação já foi descrita em pacientes das mais variadas etnias, mas na literatura não há dados suficientes que nos permitam afirmar se estas mutações são frutos de eventos independentes, o que seria um indício de que este sítio do DYT1 é particularmente propenso a mutações. No Brasil ainda não há relatos publicados que confirmem a presença desta mutação entre pacientes com DTP de início precoce. Objetivos: investigar a presença da deleção GAG no DM em pacientes brasileiros com DTP de início precoce e, através da análise de haplótipos ligados à mutação em pacientes de origens diferentes, verificar se este sítio no DM é propenso a mutações. Pacientes e métodos: 14 probandos brasileiros com DTP de início precoce foram investigados para a deleção GAG no DM através de cromatografia desnaturante de alta performance. Quando disponíveis, familiares destes pacientes também foram investigados. Para a pesquisa de haplótipos relacionados à mutação, fizemos genotipagem utilizando marcadores polimórficos próximos do gene. Foram avaliados vinte e oito indivíduos positivos para a mutação, de famílias diferentes e origens étnicas diversas. Resultados: dentre os 14 probandos brasileiros, 1 foi positivo para a mutação e a investigação de familiares revelou mais dois membros positivos para a mesma. A análise dos haplótipos de 28 pacientes revelou pelo menos 12 tipos diferentes. alguns compartilhados por indivíduos de mesma origem étnica, outros compartilhados por indivíduos de etnias diferentes. A análise dos haplótipos nos permitiu identificar uma mutação nova na família de brasileiros. Conclusões: a deleção GAG no DYT1 é encontrada entre brasileiros com DTP de início precoce. Em nosso meio também existe heterogeneidade genética, onde casos com fenótipo típico não apresentam esta mutação. A análise dos haplótipos identificou uma mutação nova e pelo menos 12 haplótipos diferentes num grupo de 28 pacientes, sugerindo que este sítio no DYT1 é particularmente propenso a mutações.<br>BV UNIFESP: Teses e dissertações

La distonia DYT1 è una grave forma di distonia generalizzata causata da una mutazione del gene DYT1 che codifica per la proteina TorsinA. La funzione di tale proteina rimane ancora poco chiara anche se è stato proposto che possa svolgere importanti funzioni nel traffico proteico intracellulare e nei processi secretori. Lo striato, all'interno dei gangli della base svolge un importante ruolo nella regolazione dell'attività motoria, ed alterazioni a carico di tale struttura appaiono essere coinvolti nella patogenesi della distonia. Ho registrato pertanto le correnti sinaptiche spontanee sia di tipo GABAergico che glutamatergico in neuroni spinosi striatali (MSNs) da animali che sovraesprimevano la proteina umana mutata (hMT) confrontandoli poi con animali di controllo (CTRL) e con quelli che esprimevano la proteina umana non-mutata (hWT). Gli animali mutati presentavano un significativo aumento nella frequenza degli eventi sinaptici GABAergici (sIPSCs) non accompagnato però da variazioni nell'ampiezza di tali correnti. Al contrario l'attività spontanea di tipo glutamatergico (sEPSC) risultava essere del tutto normale. L'inibizione GABAergica striatale è di origine esclusivamente instrinseca e deriva da due distinte fonti. Una delle più importanti tuttavia fa capo agli interneuroni GABAergici Fast Spiking (FS). Ho pertanto verificato l'ipotesi che tali cellule potessero presentare alterazioni nella loro normale funzionalità. Sia gli sIPSCs che gli sEPSC registrati risultavano tuttavia essere invariati fra gli animali hMT, hWT e quelli di controllo. In condizioni fisiologiche l'attivazione del recettore dopaminergico D2 agisce presinapticamente inibendo il rilascio di GABA. Nei MSNs di animali di controllo e hWT, tale funzionalità risultava essere del tutto preservata. L'applicazione di quinpirolo (agonista D2-like) portava infatti ad una significativa riduzione della frequenza degli sIPSCs misurati. Tale effetto tuttavia era assente negli animali hMT. Inoltre sia MSNs sia FS di topi hMT non presentavano l'effetto inibitorio tipico del quinpirolo sulle correnti sinaptiche evocate tramite stimolazione elettrica (eIPSCs). In conclusione il mio lavoro dimostra la presenza di un'alterata attività del circuito GABAergico striatale in un modello animale di distonia DYT1, che può essere in parte giustificata da una disfunzione del recettore dopaminergico D2.<br>DYT1 dystonia is a severe form of inherited generalized dystonia, caused by a deletion in the DYT1 gene encoding the protein torsinA. The physiological function of torsinA is unclear, though it has been proposed to perform chaperone-like functions, assist in protein trafficking, membrane fusion and participate in secretory processing. Alterations in GABAergic signaling have been involved in the pathogenesis of dystonia. I recorded GABA- and glutamate-mediated synaptic currents from striatal neurons obtained from a mouse model of DYT1 dystonia. In medium spiny neurons (MSNs) from mice expressing human mutant torsinA (hMT), we observed a significantly higher frequency, but not amplitude, of GABAergic spontaneous inhibitory postsynaptic currents (sIPSCs) and miniature currents (mIPSCs), whereas glutamatergic spontaneous excitatory synaptic potentials (sEPSCs) activity was normal. No alterations were found in mice overexpressing normal human torsinA (hWT). To identify the possible sources of the increased GABAergic tone, I recorded GABAergic Fast-Spiking (FS) interneurons that exert a feed-forward inhibition on MSNs. Both sEPSC and sIPSC recorded from hMT FS interneurons were comparable to hWT and controls.In physiological conditions, dopamine (DA) D2 receptor act presynaptically to reduce striatal GABA release. Notably, application of the D2-like receptor agonist quinpirole failed to reduce the frequency of sIPSCs in MSNs from hMT as compared to hWT and controls. Likewise, the inhibitory effect of quinpirole was lost on evoked IPSCs both in MSNs and FS interneurons from hMT mice. My findings demonstrate a disinhibition of GABAergic synaptic activity, that can be partially attributed to a D2 DA receptor dysregulation. A rise in GABA transmission would result in a profound alteration of striatal output, that might be relevant to the pathogenesis of dystonia.

Publicación a texto completo no autorizada por el autor<br>El documento digital no refiere asesor<br>Desarrolla una técnica de PCR para identificar la mutación 904_906delGAG/907_909delGAG del gen TORSINA1A. Utilizando 5 muestras de personas saludables (controles negativos) y 2 muestras de pacientes DYT1 (controles positivos). Se estandarizó dos protocolos de PCR convencional, uno con 4 y otro con 2 cebadores. Los cebadores fueron diseñados con el programa AmplifX. Los ensayos in vitro revelaron una baja especificidad de los cebadores 3 y 4 en el primer protocolo. El protocolo con 2 cebadores, mostró una banda adicional con un patrón de migración semejante a un fragmento de 250 pb, solo presente en controles positivos, y consistente con los resultados de PCR-RFLP, técnica estándar de oro para identificar esta deleción. Utilizando el protocolo PCR con dos cebadores, se identificó la deleción 904_906delGAG/907_909delGAG en 5 de 25 pacientes (20%) con sospecha de DYT1 atendidos en el servicio de Neurogenética del INCN. Un protocolo basado en PCR convencional con dos cebadores permite discriminar la presencia de la mutación 904_906delGAG/907_909delGAG del gen TORSINA1A vinculada a DYT1. Estudios posteriores que analicen la banda adicional obtenida con los cebadores 1 y 2, permitirían validar este procedimiento para diagnóstico en la práctica clínica.<br>Tesis

La distonia primaria di torsione DYT1 (PTD) è caratterizzata da contrazioni muscolari prolungate causanti movimenti torsionali e posture fisse (Bressman, 1998). Questo disordine dovuto ad una delezione di 3 paia di basi nel gene TOR1, si manifesta solamente nel 33% dei portatori della mutazione (Gambarin et al., 2006). Tipico della malattia è l’esordio precoce in un arto, ingenere il piede, con rapida generalizzazione ai quattro arti (Ozelius et al. 1997). Il meccanismo sottostante la ridotta penetranza è poco conosciuto, sebbene siano stati recentemente riscontrati 3 diversi polimorfismi del DYT1 che potrebbero influenzare la penetranza in modo diverso (Risch et al., 2007). Anche se poco conosciuta, la fisiopatologia della PTD è stata correlata ad una disfunzione dei gangli della base coinvolti non solo nello sviluppo dei sintomi predominanti motori, ma anche nelle alterazioni subcliniche. Il feed back sensoriale è cruciale per la guida dell’uscita motoria. Cosi’, almeno ad un primo livello intuitivo, il coinvolgimento delle funzioni sensoriali può giocare un ruolo fondamentale nella fisiopatologia della distonia (Hallet 1995; Tinazzi 2003). Molti difetti delle funzioni sensoriali sono stati dimostrati in diverse forme di distonia. La discriminazione temporale è un aspetto base della processazione somatosensoriale, essenziale per molte altre funzioni come la cinestesia, la grafestesia, il senso vibratorio, la steregnosi. Lo studio di questa funzione si effettua attraverso la soglia di discriminazione temporale definita come il piu’ breve intervallo di tempo al quale due stimoli sono percepiti come separati. Diversi lavori convergono nel definire che questa TDT è piu’ alta nei pazienti con distonia generalizzata, con distonia cervicale, con distonia focale della mano, rispetto ai soggetti di controllo sani (Bara-Jimenez et al., 2000; Aglioti et al., 2003; Fiorio et al, 2003; Tinazzi et al., 2004). Questo deficit è stato attribuito alla correlazione tra la distonia e i gangli della base, implicati non solo nel controllo motorio ma anche nella processazione temporale. (Lacrutz et al., 1991; Harrington at al., 1998). Nella distonia focale della mano il deficit sensoriale è stato riscontrato non soltanto nell’arto affetto, ma anche in quello non affetto (Fiorio et al., 2003). Questo fatto potrebbe suggerire che le alterazioni del sensorio avvengono prima delle manifestazioni motorie della distonia (Meunier et al., 2001; Fiorio et al., 2003). Molto poco si conosce riguardo la presenza del deficit sensoriale nelle persone portatrici del gene DYT1 siano esse affette o sane. Lo scopo della prima parte del nostro studio è stato quello di individuare se esista un deficit di alterazione somatosensoriale anche nella distonia DYT1, di capire se questa alterazione somatosensoriale possa essere riconducibile ad una alterazione del substrato genetico e di stabilire se questa alterazione somatosensoriale possa rappresentare un tratto endofenotipico della distonia. A questo scopo abbiamo applicato lo stesso paradigma di discriminazione temporale già utilizzato in precedenti studi (Fiorio et al., 2003) sia nei pazienti portatori del gene DYT1 affetti da distonia che nei familiari portatori della stessa mutazione ma non manifestanti il disturbo motorio. Inoltre abbiamo testato anche familiari senza il gene alterato e quindi senza distonia e soggetti di controllo esterni. Coppie di stimoli tattili, visivi, o visuo-tattili sono state somministrati in blocchi, controbilanciati per ordine. L’intervallo interstimolo aumentava da 0 a 400 ms (in steps di 10 ms). Ad ogni trial, i soggetti dovevano riportare se la percezione della coppia di stimoli era sincrona o separata. Abbiamo misurato il primo dei tre intervalli consecutivi ai quali i soggetti riconoscevano gli stimoli come separati temporalmente (TDT) e inoltre abbiamo registrato per ogni TDT l’ordine di giudizio temporale (TOJ), inteso come la capacità di stabilire quale dei due stimoli precedeva (o seguiva) l’altro all’interno della coppia somministrata. Abbiamo esaminato 9 pazienti manifesti del gene DYT1, 11 portatori del gene DYT1non manifesti, 9 parenti sani, 9 soggetti esterni ai soggetti di controllo. I risultati hanno dimostrato esistere un’elevata soglia di TDT e di TOJ tattile e visuotattile nei portatori del gene DYT1, sia nei manifesti che nei non manifesti della malattia rispetto ai parenti sani e ai soggetti di controllo esterni (per ogni paragone P<0.039). Ciò indica che la mutazione DYT1 determina alterazioni subcliniche che possono essere evidenziate dal compito neuropsicologico. Ancora, i risultati hanno notevole implicazione sul fatto che i deficit sensoriali non sono mera conseguenza di movimenti anormali, ma che possono accadere prima delle manifestazioni cliniche della malattia, rappresentando un tratto endofenotipico subclinico nei portatori della mutazione del gene DYT1. In diverse forme di distonia è stata dimostrata la presenza anche di un altro difetto delle funzioni sensoriali: il difetto della rappresentazione del movimento di parti del corpo. Questa funzione consiste nella capacità di prevedere la corretta sequenza dei movimenti da eseguire e la posizione finale della parte del corpo in movimento. Ci sono forti evidenze a favore del fatto che i gangli della base siano parte di una complessa rete neuronale implicata in questa funzione (Kosslyn et al., 1998; Vingerhoets et al., 2002; Wolbers et al., 2003; de Lange et al., 2005; Duncombe et al., 1994; Parson et al., 1994;1995; Bonda et al., 1995; Alvisatos et al., 1997; Ganis et al., 2000; Sirugu et al., 2001). Un utile strumento per indagare la pianificazione e la previsione del movimento è il paradigma di rotazione mentale, in cui i soggetti sono tenuti ad esprimere un giudizio sulla lateralità di immagini di parti del corpo presentate in diverse posture e con diversi gradi di orientamento (0 °, 60 °, 120 °, 180 °, 240 °, 300 °) . Questo compito richiede la capacità di immaginare un oggetto in una prospettiva diversa da quella in cui effettivamente appare, e sembra essere risolto dalla simulazione dell'effettivo movimento della stessa parte del corpo (Duncombe et al., 1994; Parson et al., 1994). Nei pazienti con altri tipi di distonia non DYT1, come la distonia focale dell’adulto e la distonia cervicale, è già stata dimostrata la presenza di alterazioni nella rotazione mentale sia di parti del corpo affette che non affette da distonia (Fiorio et al., 2006; 2007), suggerendo la possibilità effettiva che anche queste alterazioni di performance rappresentino un tratto endofenotipico di distonia. Così nella seconda parte dello studio abbiamo esaminato se esista un deficit della rotazione mentale anche nella distonia DYT1. Per fare questo abbiamo applicato lo stesso paradigma della rotazione mentale già utilizzato in precedenti studi (Fiorio et al., 2006; 2007) sia nei pazienti portatori del gene DYT1 affetti che nei familiari portatori del gene non manifesti della malattia, che nei soggetti di controllo sani. Tutti i partecipanti allo studio dovevano osservare lo schermo di un computer sul quale venivano presentate parti del corpo (mano, faccia, piede) e parti non del corpo (macchina). Gli stimoli erano presentati via via a diversi gradi di angolazione. I soggetti dovevano ruotare mentalmente gli stimoli presentati e fornire un giudizio di lateralità. Sono stati misurati il tempo di reazione e l’accuratezza di risposta. Abbiamo trovato che i portatori DYT1, manifesti e non manifesti della malattia, si presentavano più lenti nelle rotazioni delle parti del corpo (ma non in quelle non del corpo), rispetto ai soggetto di controllo. Cosi’ le nostre conclusioni sono state che la mutazione genica DYT1 sia associata ad una lentezza della rotazione mentale del movimento indipendentemente dalla presenza dei sintomi motori e questo ci ha portato ad ipotizzare che la rappresentazione cognitiva del movimento del corpo alterata nella distonia possa considerarsi come tratto endofenotipico della malattia. I risultati dei due lavori presentati confermano la distonia quale sindrome complessa in cui accanto al più evidente disturbo motorio, è possibile la contemporanea presenza di deficits subclinici delle funzioni sensoriali e percettive, e supportano l’ipotesi della comune regolazione ai due sistemi, motorio e sensitivo, da parte dei gangli della base. Il fatto che sia la discriminazione temporale che la rotazione mentale siano state riscontrate alterate sia nei portatori del gene affetti dalla malattia che in quelli non affetti, suggerisce l’ipotesi che il deficit sensoriale possa essere indipendente dallo sviluppo dei sintomi motori e possa costituire un tratto endofenotipico di distonia. Serviranno ulteriori studi multicentrici per stabilire se i nostri paradigmi possano costituire effettivamente un utile strumento diagnostico di diagnosi precoce di distonia.<br>DYT1 primary torsion dystonia (PTD) is characterised by prolonged muscular contractions causing abnormal torsion movements and sustained postures (Bressman, 1998). This disorder is due to a 3bp GAG deletion in the TOR1 gene, which manifests in only 33% mutation carriers (Gambarin et al., 2006). Typical of the disease is the early-onset in a limb and rapid generalization (Ozelius et al. 1997). The mechanisms underlying reduced penetrance are poorly understood, although three DYT1 polymorphisms have been recently shown to influence penetrance (Risch et al., 2007). Albeit still largely unknown, the pathophysiology of PTD has been related to basal ganglia dysfunctions leading not only to the most prominent motor symptoms, but also to subclinical sensory deficits. Sensory feedback is crucial for driving motor outputs. Thus, although at first counterintuitive, the impairment of sensory functions may play a fundamental role in the pathophysiology of dystonia (Hallet 1995; Tinazzi 2003). Indeed, defective sensory functions have been demonstrated in several forms of dystonia. Temporal discrimination is a basic aspect of somatosensory processing, essential for a number of functions including kinaesthesia, graphesthesia, vibratory sense and stereognosis. Assessment of this function has been carried out by using temporal discrimination threshold (TDT), defined as the shortest time at witch two stimuli are perceived as separate. Studies converge to indicate that thresholds were much higher in patients with generalised, cervical and focal-hand dystonia than control subjects (Bara-Jimenez et al., 2000; Aglioti et al., 2003; Fiorio et al, 2003; Tinazzi et al., 2004). These deficits have been interpreted in light of the relation between dystonia and dysfunctions of basal ganglia that are implicated not only in motor control but also in temporal processing (Lacrutz et al., 1991; Harrington at al., 1998). Interestingly sensory deficit has been observed in the unaffected hand of patient with unilateral focal-hand dystonia (Fiorio et al., 2003). This would suggest that sensory abnormalities occur before overt manifestation of dystonia (Meunier et al., 2001; Fiorio et al., 2003). Little or no information about the presence of sensory abnormalities in DYT1 gene manifesting and non manifesting carriers is available. The main aim of the first part of our study was to reveal whether any sensory dysfunctions in DYT1 may be related to the abnormal genetic substrate and thus considered a sensory endophenotipic trait of disease. So we applied the same temporal discrimination paradigm (Fiorio et al. 2003) in manifesting and non carrier relatives and in external control subjects. Pairs of tactile, visual or visual-tactile stimuli were delivered in blocked, counter-balanced order. Interval between stimuli increased from 0 to 400 ms (in 10 ms steps). On each trial, subjects had to report whether stimuli occurred simultaneously or asynchronously. We measured the first out of three consecutive interstimulus intervals at witch subjects recognised the two stimuli as temporally separated (TDT) and the first of the three consecutive intervals at witch they also reported correctly with stimulus in the pair preceded (or followed) the other temporal order judgment (TOJ). We assessed 9 DYT1 manifesting patients, 11 DYT1 non manifesting relatives, 9 non carrier relatives and 9 external control subjects. Results showed hither tactile and visuotactile TDTs and TOJs in DYT1 carriers, both manifesting and non-manifesting, compared with non carrier relatives and with external control subjects (for all comparison, P< 0.039). This finding indicates that the DYT1 mutation determines subclinical sensory alterations, with could be disclosed by a psychophysical task. Moreover the results have notable implication that sensory deficits in dystonia are not mere consequence of abnormal movements, but the may even occur before overt clinical manifestation, representing a subclinical phenotype in DYT1 mutation carriers. An other defective sensory functions, the body movement representation, have been demonstrated in several forms of dystonia. A fundamental mechanism underlying motor control is the ability to predict the correct sequence of movements to be executed and the final position of the body part. A useful tool to investigate movement prediction is the mental rotation paradigm, based on the ability to image a body part or an object in a different perspective from the one in which it actually appears. This process requires an inner simulation of real perceptual and motor performance and, when regarding body parts, it is carried out by simulating actual body movements (Parson, 1994). Cortical and subcortical networks probably underlying mental rotation of body parts and objects include posterior parietal and occipital cortices, motor, premotor and supplementary motor areas, basal ganglia, and cerebellum (Bonda et al., 1995; Pearson et al., 1995). Interestingly, patients with primary non-DYT1, late onset focal-hand and cervical dystonia showed impaired mental rotation of body parts either affected or unaffected by dystonia (Fiorio et al, 2006; 2007), raising the possibility that altered performance represents an endophenotypic trait of primary dystonia. So in the second part of our study we examined whether the mental rotation of body parts was impaired in DYT1 carriers, both manifesting and non-manifesting dystonic symptoms, as compared to normal subjects. DYT1 manifesting patients, DYT1 non manifesting carriers and control subjects were asked to fixate body (hand, foot, face) on non body (car) stimuli on a computer screen. Stimuli were presented at different degrees of orientations and subjects had to mentally rotate them, in order to give a laterality judgement. Reaction times and accuracy were collocated. We founded that DYT1 carriers, manifesting and non manifesting dystonic symptoms, were slower in mentally rotating body parts (but not cars) than control subjects and our conclusion was that DYT1 gene mutation is associated with a slowness in mental simulation of movements, independently from the presence of motor symptoms and than this suggests that the cognitive representation of body movements altered subclinically in dystonia, may be contributing to the endophenotypic trait of the disease. The advances described in the two parts of this study indicate that PTD DYT1 is a complex syndrome in witch abnormal subclinical sensory and perceptual functions may coexist with the most prominent motor symptoms. The subclinical alterations may be related to new evidence and to the concept that basal ganglia come into play only in motor but also in sensory and cognitive functions. The fact that both in temporal discrimination study and in mental rotation, non affected DYT1 gene carriers may also show similar abnormalities suggests the hypothesis that sensory deficits might be independent of motor symptoms and might even pre-exist overt clinical manifestations, constituting subclinical endophenotypic traits of disease. Whether ours paradigms might became a useful tool to diagnose the envelope of dystonia before the starting of the motor symptoms, needs further validation on a larger sample of gene carriers and control subjects.