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Tesis sobre el tema "Diabète de type 2 – étiologie"
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Begorre, Marc-Antoine. "Physopathologie du récepteur de type 2 à l'angiotensine I l (AT2R) clans le développement du diabète et de ses conséquences cardiovasculaires". Angers, 2013. https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01024122/document.
Texto completoResumen
Le diabète est une pathologie dont l'incidence est en constante augmentation ces dix dernières années. Le traitement de base actuel repose sur l'insulinothérapie pour la régulation de la glycémie, et sur plusieurs molécules de référence du système cardiovasculaire pour ses complications. Pourtant la pathologie est toujours en progression et une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans son développement est nécessaire afin d'améliorer la prise en charge des patients diabétiques. C'est dans ce contexte que se place notre étude, où nous avons clarifié le rôle du récepteur de type 2 à l'angiotensine Il (AT2R) dans le développement et les complications liées à la pathologie diabétique. En effet, le système rénine-angiotensine occupe une place centrale dans la physiopathologie du diabète et n'est aujourd'hui ciblé que par des antagonistes du récepteur de type 1 à l'angiotensine Il (ATI R) ou des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Nous montrons ici à l'aide de deux modèles de diabète (de type 1 et de type 2) et d'un modèle de souris déficientes en AT2R qu'il possède de façon intéressante deux rôles opposés dans cette pathologie : un rôle protecteur dans l'induction et le développement du diabète, et un rôle perturbateur au niveau vasculaire. En effet il prévient l'augmentation de la glycémie mais renforce la dysfonction endothéliale et le remodelage vasculaire associés au diabète. Ces résultats ouvrent sur de nombreuses perspectives thérapeutiques quant à la modulation pharmacologique d'AT2R dans le diabèteDiabetes is a constantly progressing pathology described by a high blood-glucose levels. Its treatment is currently based on insulin therapy to regulate glycaemia levels, and several drugs standards for cardiovascular diseases. However, a better understanding of mecanisms involved in its physiopathology remain needed to improve patients care. Thus, we studied here the role of angiotensin Il type 2 receptor (AT2R) in development and cardiovascular complications of diabetes mellitus. Indeed renin-angiontensin system is a key regulator of diabetes physiopathology but is targeted mostly by angiotensin Il type 1 receptor antagonists and angiotensin converting enzyme inhibitors. By using two models of diabetes mellitus (type 1 and type 2) and a AT2R knock-out mouse model that AT2R interestingly possesses two opposite roles in diabetic pathology : it protects from diabetes induction and development but improve vascular complications associated with diabetes as endothelial dysfunction and vascular remodeling. Our results show that AT2R could be a new therapeutic target in diabetes
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Maurin, Lucas. "A multi-omics approach to identify key genes in the endocrine and exocrine pancreas and their role in T2D". Electronic Thesis or Diss., Université de Lille (2022-....), 2024. http://www.theses.fr/2024ULILS068.
Texto completoResumen
Le diabète de type 2 (DT2) est une maladie multifactorielle caractérisée par une hyperglycémie chronique, et causée par des facteurs génétiques et environnementaux, tels que le vieillissement. Alors que les études d'association pangénomique (GWAS) ont commencé à identifier les causes génétiques du DT2, les études d'association épigénomique (EWAS) ont rencontré un succès limité dans la caractérisation de l'impact de l’environnement en raison de la taille très réduite des échantillons étudiés et du manque d'études fonctionnelles. De plus, l'ampleur de l'interaction entre la variation génétique et épigénétique reste mal comprise. L'objectif de cette thèse était de contribuer à notre compréhension de la façon dont les facteurs environnementaux influencent la pathogenèse du DT2 et sa progression vers des complications associées, notamment l'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC). Dans le premier projet, nous avons étudié l'interaction entre les modifications épigénétiques associées au DT2 et l'âge, et la variation génétique dans les îlots pancréatiques de 124 individus, dont 16 atteints de DT2. Nous avons développé une approche intégrative combinant la méthylation de l'ADN, l'expression génique et le génotypage pour identifier des associations en triade, en examinant si les variations génétiques et épigénétiques s'influencent mutuellement. Nous avons identifié 301 et 743 CpG associés à l'âge et au DT2, qui influencent l'expression des gènes voisins. Parmi ceux-ci, moins de 10 % étaient influencés par des variants génétiques, suggérant que les modifications épigénétiques induites par l'environnement sont indépendantes de la variation génétique. Notamment, seuls trois gènes, SIX3, ST6GAL1 et TIPIN, se colocalisaient avec des variants de risque du GWAS du DT2 et étaient également sous régulation épigénétique. La caractérisation des gènes régulés épigénétiquement a mis en évidence des candidats clés du DT2, notamment OPRD1 et MEG3. Finalement, nous montrons que l'ajout de scores de risque épigénétique aux scores de risque polygénique a amélioré la prédiction du risque de DT2. Nos résultats suggèrent que la plupart des gènes sont régulés soit par des facteurs génétiques, soit par des facteurs épigénétiques, mais rarement par les deux.Dans le deuxième projet, nous avons exploré l'influence épigénétique du DT2 sur le pancréas exocrine afin de comprendre pourquoi les individus atteints de DT2 sont plus à risque de développer le PDAC, l'un des cancers les plus mortels. Nous avons réalisé une EWAS pour le DT2 (25 individus atteints de DT2 et 116 non-diabétiques) et identifié une seule hyperméthylation dans cg15549216, située dans le gène Pancreatic Lipase Related Protein 1 (PNLIPRP1), qui était corrélée à une diminution de l'expression du gène. L'inhibition de Pnliprp1 dans la lignée cellulaire acinaire de rat AR42J a augmenté les niveaux de cholestérol, réduit la prolifération et induit une métaplasie acino-canalaire (ADM), caractéristiques des premiers stades du PDAC. Il est à noter que cet effet a été inversé par un traitement avec des statines, mettant en évidence le potentiel translationnel de ces résultats. De plus, une analyse de variants rares à partir de la UK Biobank a lié PNLIPRP1 au cholestérol LDL, confirmant les résultats fonctionnels. Nous proposons un modèle où les mécanismes épigénétiques et génétiques agissent indépendamment mais synergisent pour favoriser les lésions du pancréas et la progression de la maladie.Cette thèse souligne l'importance d'étudier la méthylation de l’ADN pour identifier les facteurs environnementaux qui contribuent à la maladie. Nos résultats révèlent que ces altérations épigénétiques sont en grande partie indépendantes des facteurs génétiques, soulignant leur rôle complémentaire dans la pathogenèse du DT2. De plus, PNLIPRP1 illustre comment les études épigénomiques peuvent identifier de nouveaux biomarqueurs à pertinence translationnelle, offrant de nouvelles perspectives sur le DT2Type 2 diabetes (T2D) is a multifactorial, complex disease characterised by chronic elevated blood glucose, and caused by genetic and environmental factors, such as ageing. While genome-wide association studies (GWAS) have successfully identified the genetic causes of T2D, epigenome-wide association studies (EWAS) have had limited success in capturing the environmental impact due to the tissue-specificity of epigenetic changes, very small sample sizes, and the lack of functional studies. Furthermore, the extent of the interaction between genetic and epigenetic variation remains poorly understood. The objective of this thesis was to contribute to our understanding of how environmental factors contribute to T2D pathogenesis, and its progression towards related complications, notably pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC).In the first project, we investigated the interplay between age and T2D-associated epigenetic changes and genetic variation in pancreatic islets of 124 individuals, of which 16 had T2D. We developed a novel integrative approach combining DNA methylation, gene expression, and genotyping to identify triad associations, examining whether genetic and epigenetic influence each other. We identified 301 and 743 CpGs associated with age and T2D, respectively, which impacted nearby gene expression (within a 2 Mb window). Of these, less than 10 % were influenced by nearby genetic variants, suggesting that environmentally-driven epigenetic changes operate largely independently of genetic variation. Notably, only three genes, SIX3, ST6GAL1, and TIPIN, were found to co-localise with T2D GWAS risk variants, and were also under epigenetic regulation. Characterisation of the epigenetically-regulated genes highlighted key T2D candidates, including OPRD1 and MEG3. Importantly, adding methylation risk scores (MRS) to polygenic risk scores (PGS) improved T2D risk prediction, underscoring the additive value of epigenetic studies. Our findings suggest that most genes are regulated either by genetic or epigenetic factors, but rarely both.In the second project, we explored the epigenetic influence of T2D in the exocrine pancreas, to explore why T2D individuals are at a higher risk of developing pancreatic disease, notably PDAC, one of the deadliest cancers. We performed an EWAS for T2D (25 T2D individuals and 116 non-diabetic) and identified a single hypermethylation in cg15549216, located in the Pancreatic Lipase Related Protein 1 (PNLIPRP1) gene, which was corelated with a decreased expression of the gene. Knockdown of Pnliprp1 in the rat acinar cell line AR42J increased cholesterol levels, reduced proliferation, and induced acinar-to-ductal metaplasia (ADM), hallmarks of the early stages of PDAC. Notably, this effect was reversed by treatment of statin, highlighting the translational potential of these findings. Additionally, a rare variant analysis using the UKBiobank linked PNLIPRP1 to LDL-cholesterol, confirming the functional results. We propose a model where epigenetic and genetic mechanisms act independently but synergise to promote pancreas injury and disease progression.This thesis underscores the importance of studying DNA methylation as an unbiased approach for identifying environmental factors that contribute to disease. Our findings reveal that these epigenetic alterations are largely independent of genetic factors, underscoring their complementary role T2D pathogenesis. Additionally, PNLIPRP1 serves as an example of how epigenomic studies can indeed identify novel biomarkers with a translational relevance, offering new insights into disease mechanisms and progression
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Salazar, Vázquez Lilian Shadai. "How protein misfolding can lead to cellular dysfunction and disease : the case of islet amyloid polypeptide involved in type 2 diabetes mellitus". Thesis, Sorbonne université, 2019. https://accesdistant.sorbonne-universite.fr/login?url=http://theses-intra.upmc.fr/modules/resources/download/theses/2019SORUS371.pdf.
Texto completoResumen
Pour avoir une fonction biologique, une protéine se replie dans une structure spécifique. La cellule contrôle le repliement correct des protéines et dispose de mécanismes pour détecter et éliminer les protéines mal repliées. Néanmoins, certaines protéines évitent ce processus de contrôle. Les protéines amyloïdes sont des protéines mal repliées qui forment un type caractéristique de fibrilles amyloïdes allongées; en fonction de la séquence protéique et du site de dépôt de l'amyloïde, ils sont liés à différentes maladies. Le polypeptide amyloïde d'îlot (IAPP), un peptide de 37 acides aminés coproduit et co-sécrété avec l'insuline par les cellules β, est impliqué dans le diabète de type 2 et appartient à ce groupe de protéines amyloïdes. Les fibrilles sont formées dans l'îlot pancréatique. Cependant, les conditions dans lesquelles les fibres sont formées et leur cytotoxicité dans d'autres cellules sont encore inconnues. Nous montrons ici que les peptides flanquants de l'IAPP humain, produits au cours de la maturation de l'hIAPP, des extrémités N-terminale et C-terminale ne sont pas amyloïdogènes et que la toxicité de l'IAPP humain dans différentes lignées cellulaires. Nous trouvons par des tests biophysiques ThT, TEM et CD que les résidus N-terminaux et C-terminaux de l'IAPP ne forment pas de fibrilles en solution, dans les vésicules artificielles ou dans les cellules et ne modifient pas l'effet toxique de l'hIAPP. Pour la toxicité de hIAPP, nous utilisons les lignées Ins-1 (cellules β), SHSY5 (neuronales), F442A et 3T3L1 (adipeuses), mhAT3F (hépatique) et C2C12 (muscle). Nous observons la formation de fibrilles dans toutes les lignées cellulaires, mais la toxicité n’est pas directement liée à la présence de fibrilles. Nous nous attendons à ce que notre test soit le point de départ d'autres études in vitro sur différentes lignées cellulaires. En outre, l’inhibition de la fibrille de l’IAPP pourrait être une cible pour le développement de médicaments anti-amyloïdesTo have a biological function, a protein folds into a specific structure. The cell controls the correct folding of the proteins and has mechanisms to detect and eliminate misfolded proteins; nevertheless some proteins achieve to avoid this control process. Amyloid proteins are misfolded proteins that form a characteristic type of elongated amyloid fibril; depending on the protein sequence and the site of amyloid deposition they are related to different human diseases. Islet amyloid polypeptide (IAPP) a 37 amino acid peptide co-produced and co-secreted with insulin by β-cells, is involve in type 2 diabetes disease and belongs to this group of amyloid proteins. The fibrils are formed in the pancreatic islet. However the conditions under which the fibers are formed and their cytotoxicity in other cells are still unknown. Here we show that the human IAPP flanking peptides, produced during hIAPP maturation, N-terminal and C-terminal are not amyloidogenic and the toxicity of human IAPP in different cell lines. We find through biophysical assays ThT, TEM and CD that N-terminal and C-terminal residues of IAPP do not form fibrils in solution, in artificial vesicles or in cells and do not modify hIAPP toxic effect. For the toxicity of hIAPP we use Ins-1 (β-cells), SHSY5 (neuronal), F442A and 3T3L1 (adipose), mhAT3F (hepatic) and C2C12 (muscle) lines. We observe fibril formation in all cell lines, however the toxicity do not related directly with the presence of fibril. We anticipate our assay to be a starting point for more in vitro studies in different cells lines. Furthermore, IAPP fibril inhibition could be a target for anti-amyloid drug development
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Ramadan, Wiâm. "Étude des répercussions d'un régime enrichi en graisses, du diabète de type 2 et de la metformine sur la fonction respiratoire à l'éveil et au cours du sommeil chez le rat mâle adulte". Amiens, 2005. http://www.theses.fr/2005AMIED004.
Texto completoResumen
Actuellement, il est difficile de distinguer le rôle respectif de l'obésité et des troubles métaboliques associés comme l'insulino-résistance et/ou le diabète de type 2 dans la génération des désordres respiratoires et notamment des apnées du sommeil puisque ces derniers sont généralement diagnostiqués tardivement. Les données de la littérature suggèrent que, malgré l'augmentation de la morbidité et de la mortalité par ce syndrome, les mécanismes qui permettent d'expliquer cette anomalie restent insuffisants. Ce manque de connaissance provient en partie du manque de modèles animaux permettant d'étudier la survenue naturelle d'apnées du sommeil. Le but de ce travail était d'étudier les répercussions de l'insulino-résistance et du diabète de type 2 sur le métabolisme énergétique, la ventilation, l'occurrence des apnées en absence d'obésité et la contractilité diaphragmatique en adaptant le modèle de rat nourri avec un régime riche en graisses développé par Reed et al (Metabolism, 2000). Les effets de la metformine, molécule connue pour traiter l'insulino-résistance, ont été étudiés pour déterminer si ce traitement permet de réduire, voir supprimer les éventuelles répercussions induites par cette pathologie sur la respiration. Notre étude montre que l'insulino-résistance augmente le score d'apnées durant le sommeil en absence d'obésité. Cette augmentation est réversible sous metformine renforçant ainsi l'idée que l'insulino-résistance peut, à elle seule, entraîner des troubles ventilatoires pendant le sommeil, indépendamment de l'obésité. Cette étude a également montré que la prise de metformine en parallèle avec le régime hyperlipidique présente un effet préventif sur le développement d'un syndrome d'apnées du sommeil. La diminution, in vitro, de la force du diaphragme, principal effecteur inspiratoire, pourrait être reliée avec l'augmentation des apnées du sommeil. Par ailleurs, des modifications morphologiques des fibres diaphragmatiques ont été observées chez les rats diabétiques avec une augmentation de la proportion des fibres de types IIb et une diminution des fibres de type I et IIaTo day, it is difficult to distinguish the respective role of obesity and metabolic disorders as insulin resistance and/or type 2 diabetes mellitus in the occurrence of respiratory disorders and notably sleep apneas since these disorders are typically diagnosed late in their course. Data from literature suggest that, although increase morbidity and mortality from this syndrome, the mechanisms underlying this pathology remain poorly understood. This lack of knowledge stems in part from a paucity of animal models to study naturally occurring apnea during sleep. The aim of this work was to study insulin resistance and type 2 diabetes mellitus repercussions on energetic metabolism, ventilation, apneas occurrence in absence of obesity and diaphragmatic contractility by using the rat model fed high fat diet developed by Reed et al (metabolism, 2000). Our study was also designed to assess whether the use of metformin, one of the most common drugs used in the treatment of insulin resistance, could reverse or suppress the possible ventilation impairments and apnea occurrence. This study demonstrates that insulin resistance increases apneas score during sleep in absence of obesity. This increase was reversed by metformin treatment reinforcing the idea that insulin resistance could induce ventilatory disorders during sleep independently of obesity. This study also demonstrated that metformin treatment in parallel with high fat fed diet prevent the development of sleep apnea syndrome. The decrease, in vitro, of the force of diaphragm, the principal inspiratory muscle, could be linked to an increase of apnea during sleep. Indeed, morphological modifications in diaphragmatic fibres had been shown with an increase of type IIb fibres and a decrease of type I and IIa fibres in diabetic rats
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Bauvin, Pierre. "Modélisation de la stéatose hépatique (NAFLD) et de ses facteurs de risque par apprentissage sur des données de santé". Thesis, Lille 2, 2020. http://www.theses.fr/2020LIL2S028.
Texto completoResumen
La stéatose hépatique non-alcoolique (NAFLD) est une maladie chronique du foie regroupant la stéatose simple à évolution lente, et la stéatohépatite non-alcoolique (NASH), forme inflammatoire accélérant son évolution. On estime qu’une personne sur quatre dans le monde est atteinte de NAFLD, et cette prévalence augmente rapidement, en parallèle avec celle de ses principaux facteurs de risque : le surpoids, l’obésité et le diabète. Cette pathologie est asymptomatique jusqu’aux complications, la cirrhose et le cancer du foie (carcinome hépatocellulaire, CHC), ce qui induit un diagnostic tardif et un impact négatif sur la morbidité et mortalité associées. De plus, le diagnostic de référence nécessite une biopsie hépatique, un examen invasif qui ne peut être réalisé en routine. En conséquence, la progression de la maladie est mal connue et son estimation peut souffrir d’un biais de sélection, vers les patients présentant des facteurs de risques importants, qui nécessitaient une biopsie en premier lieu. Mieux l’appréhender permettrait de mettre en place des stratégies diminuant son fardeau.L’approche par modélisation est appropriée pour prendre en compte l’ensemble des patients susceptibles, sans avoir à réaliser d’étude de suivi à large échelle par biopsie hépatique chez des patients en majorité asymptomatiques. Les objectifs de cette thèse sont de décrire et quantifier la progression de la NAFLD, de prédire la morbidité et mortalité associées, ainsi que d’identifier la population à risque, par modèles de Markov. Pour cela, il est nécessaire de renseigner une partie des paramètres de progression via une revue de la littérature, de caractériser les états initiaux (population susceptible de développer la NAFLD) et les états finaux (mortalité due à la NAFLD), pour en déduire les paramètres de progression manquants entre l’entrée dans la maladie et la mortalité, par rétro-calcul.Pour caractériser la mortalité due à la NAFLD de manière exhaustive, nous avons identifié tous les patients avec une cirrhose ou un CHC à partir des bases de données nationales des hôpitaux, soit plus de 380 000 patients. Nous avons ensuite élaboré un algorithme d’identification pour déterminer l’étiologie sous-jacente à la complication hépatique, à partir de l’ensemble des séjours des patients identifiés. Cet algorithme nécessite d’identifier les patients avec cirrhose ou CHC d’origine alcoolique ou virale, pour obtenir par élimination uniquement les patients NAFLD.Une fois les données de mortalité spécifiques obtenues, nous avons estimé la population susceptible de développer la NAFLD, définie comme l’ensemble des individus avec un surpoids ou un diabète de type 2, en excluant la population de buveurs excessifs. Nous avons estimé la prévalence et l’incidence de cette population, et modélisé son évolution avec l’âge et les années, à partir de données individuelles d’enquêtes représentatives de la population française.Enfin, nous avons quantifié la progression de la NAFLD, et l’impact des facteurs de risque, via deux approches : à partir de la littérature, et à partir de données de biopsies de plus de 1 800 patients obèses candidats à la chirurgie bariatrique, aboutissant à un outil de prédiction de la progression de la NAFLD dans cette population. Nous avons choisi de rétro-calculer les paramètres de progression correspondant aux états asymptomatiques, les plus susceptibles au biais de sélection.Nous avons obtenu un modèle de l’évolution de la NAFLD, prenant en compte la distribution dynamique de la population parmi les classes de poids et le statut de diabète, et aboutissant aux statistiques observées de décès dus à la NAFLD. Le modèle prend en compte le sexe, l’âge, l’année, la classe d’IMC, le statut de diabète et la présence d’un polymorphisme génétique (PNPLA3 rs738409, C→G) comme covariables de progression. Il constitue un outil permettant d’évaluer l’impact d’un éventuel traitement ou d’une politique de santé publique sur la morbi-mortalitéNon-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a chronic liver disease which is a combination of simple, slowly progressing steatosis, and non-alcoholic steatohepatitis (NASH), an inflammatory form which accelerates its progression. It is estimated that one in four people in the world is affected by NAFLD, and its prevalence is increasing rapidly, in parallel with the prevalence of its main risk factors: overweight, obesity and type 2 diabetes.This pathology is asymptomatic up to the complications, cirrhosis and liver cancer (hepatocellular carcinoma, HCC), which leads to late diagnosis and a negative impact on the associated morbidity and mortality. Furthermore, the reference diagnosis requires a liver biopsy, an invasive examination that cannot be performed routinely. As a result, the progression of the disease is poorly known and its estimation may suffer from a selection bias, towards patients with significant risk factors, who require a biopsy in the first place. A better understanding would allow the implementation of strategies to reduce its burden.The modelling approach is appropriate to take into account all susceptible patients, without having to carry out a large-scale follow-up study using liver biopsies in patients who are mostly asymptomatic. The objectives of this thesis are to describe and quantify the progression of NAFLD, to predict the associated morbidity and mortality, and to identify the population at risk, using Markov models. To do this, it is necessary to fill in some of the progression parameters via a literature review, to characterise the initial states (population likely to develop NAFLD) and the final states (mortality due to NAFLD), in order to deduce the missing progression parameters between the onset of the disease and mortality, by back-calculation.To exhaustively characterise NAFLD mortality, we identified all patients with cirrhosis or HCC from national hospital databases, representing more than 380,000 patients. We then developed an identification algorithm to determine the etiology underlying the hepatic complication, based on all the stays of the identified patients. This algorithm requires the identification of patients with cirrhosis or HCC of alcoholic or viral origin, to obtain by elimination only NAFLD patients. Once the specific mortality data had been obtained, we estimated the population likely to develop NAFLD, defined as all individuals with overweight or type 2 diabetes, excluding the population of excessive drinkers. We estimated the prevalence and incidence of this population, and modelled its evolution with age and years, based on individual data from surveys representative of the French population.Finally, we quantified the progression of NAFLD, and the impact of risk factors, using two approaches: from the literature, and from biopsy data from more than 1,800 obese patients who were candidates for bariatric surgery, resulting in a tool for predicting the progression of NAFLD in this population. We chose to back-calculate the progression parameters corresponding to the asymptomatic states, which are the most susceptible to selection bias.We obtained a model of the progression of NAFLD, taking into account the dynamic distribution of the population among weight classes and diabetes status, and resulting in the observed statistics of NAFLD deaths. The model takes into account gender, age, year, BMI (body mass index) class, diabetes status and the presence of a genetic polymorphism (PNPLA3 rs738409, C→G) as covariates of progression. It is a tool for assessing the impact of a possible treatment or public health policy on morbidity and mortality
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St-Yves, Annie. "Diabète gestationnel : le risque et la prévention du diabète de type 2". Thesis, Université Laval, 2012. http://www.theses.ulaval.ca/2012/28802/28802.pdf.
Texto completoResumen
Les femmes ayant eu un diabète gestationnel (DbG) sont considérées à risque de développer le diabète de type 2 (DbT2). Chez les femmes avec un antécédent de DbG de notre étude, un gain de poids durant la période de procréation a été associé à la détérioration de la sensibilité à l’insuline ainsi qu’au risque accru de DbT2. Il s’est avéré que l’alimentation n’était pas optimale chez ce groupe à risque afin de prévenir ou retarder le DbT2. Par l’application de la théorie du comportement planifié, il a été ressorti qu’une intervention afin d’augmenter l’intention d’adopter la saine alimentation chez les femmes avec un antécédent de DbG devrait porter sur l’importance de la saine alimentation pour le contrôle du poids, favoriser la capacité à surmonter le manque d’information sur la saine alimentation et favoriser la capacité à surmonter l’influence de la disponibilité des aliments de type « gâterie ».Women with prior gestational diabetes (GDM) are at risk of type 2 diabetes (T2D). Weight gain during childbearing-age period was associated with deteriorated insulin sensitivity and higher risk of T2D among women with prior GDM of our study. Healthy eating was not optimal in order to prevent T2D among these women. Application of the theory of planned behavior suggest that an intervention to increase intention to adopt healthy eating among women with prior GDM would need to focus on straightening the perception of its beneficial effect on weight control and on providing information on healthy eating and coping with availability of non-healthy foods in order to prevent future development of T2D among these women.
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Ferret-Bernard, Stéphanie. "Rôle des cellules myéloi͏̈des dans la pathogénie du diabète de type 1 : mise en évidence d'un déficit de différenciation, de maturation et de fonction des macrophages inhibiteurs chez la souris Non Obese Diabetic". Nantes, 2004. http://www.theses.fr/2004NANT2015.
Texto completoResumen
Les macrophages inhibiteurs (iMacs), mobilisés lors d'une réponse immunitaire intense, exercent une action suppressive via la sécrétion de NO et des contacts cellulaires avec les lymphocytes T activés. Ces cellules pourraient limiter l'expansion des lymphocytes T autoréactifs et participer ainsi au contrôle du développement des maladies autoimmunes. L'objectif de notre étude a été de caractériser le phénotype et la fonction des iMacs dans un modèle privilégié de diabète autoimmun, la souris NOD (non obese diabetic) comparativement aux souris BALB/c. Après avoir précisé l'origine, jusqu'alors peu connue, des iMacs à partir de progéniteurs hématopoi͏̈étiques, nous avons montré un défaut de différenciation et de maturation de ces cellules chez la souris NOD. Enfin, suite à un traitement immunosuppresseur au cyclophosphamide, connu pour induire un recrutement des iMacs au sein de la rate, nous avons observé une déficience de différenciation et de fonction de ces cellules chez la souris NODInhibitory macrophages (iMacs), recruited during intense immune responses, exert immunosuppressive functions via a NO secretion and cellular interactions with activated T lymphocytes. These cells could limit expansion of autoreactive T cells and may thus participate to the control of autoimmune disease development. The aim of our study was to characterize iMacs phenotype and function in a privileged model of autoimmune diabetes, the non obese diabetic (NOD) mouse comparatively to the BALB/c mouse. As the origin of iMacs was poorly known, we showed firstly their differentiation from hematopoietic progenitor cells. Secondly, we described that iMacs could not differentiate and mature in vitro efficiently from hematopoietic progenitors of NOD mouse. Finally, following an immunosuppressive treatment with cyclophosphamide, known to induce iMacs recruitment in spleen of BALB/c mice, we observed deficiencies of NOD mouse iMacs differentiation and function
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Nguyen, Thi Thu Ha. "Antidépresseurs et diabète de type 2 : une approche pharmacoépidémiologique". Thesis, Toulouse 3, 2019. http://www.theses.fr/2019TOU30096.
Texto completoResumen
L'association entre l'utilisation des antidépresseurs et la survenue de diabète de type 2 est controversée. Nous avons supposé que, s'il existe, ce risque pourrait différer entre les classes d'antidépresseurs, voire entre les antidépresseurs, en fonction de leurs caractéristiques pharmacodynamiques. Certaines cibles pharmacologiques des antidépresseurs pourraient être plus particulièrement impliquées dans cet effet indésirable médicamenteux. Nous avons appliqué une approche combinée " Pharmacoépidémiologie-Pharmacodynamie " (PE-PD) pour tester ces hypothèses dans la base de données internationale de l'Organisation Mondiale de la Santé des effets indésirables médicamenteux (VigiBase®). Cette méthode permet d'émettre des hypothèses sur les mécanismes d'apparition des effets indésirables médicamenteux déterminés par des études pharmacoépidémiologiques en tenant compte des données fondamentales (par exemple, l'affinité des substances pour leurs cibles). Un signal significatif en faveur d'une augmentation du risque de notifications spontanées d'effet indésirable de diabète de type 2 a été trouvé pour les antidépresseurs en comparaison avec tous les autres médicaments présents dans VigiBase®. L'approche PE-PD a suggéré qu'une inhibition de la recapture de la sérotonine par inhibition du transporteur de la sérotonine (SERT) pourrait être impliquée dans l'apparition de diabète de type 2 induit par les antidépresseurs. Ainsi, les antidépresseurs pourraient induire un diabète de type 2 dès une courte période d'exposition en inhibant la sécrétion d'insuline par les cellules ß du pancréas consécutivement à une augmentation de la concentration de la sérotonine endogène. Nous avons examiné l'impact des antidépresseurs sur la survenue de diabète de type 2 à court-terme, en menant une étude exploratoire de cohorte appariée exposée-non exposée aux antidépresseurs dans la base de données de soins primaires du Royaume Uni (Clinical Practice Research Datalink). Les "nouveaux utilisateurs d'antidépresseurs" ont été appariés à des "nouveaux utilisateurs d'anxiolytiques" et suivis pendant un an à partir de leur entrée dans la cohorte. Les cas incidents de diabète de type 2 ont été identifiés. Les analyses de survie à un an ont montré qu'il n'y avait pas de différence significative entre la survenue de diabète de type 2 et l'exposition aux antidépresseurs en comparaison avec le groupe de patients sous anxiolytiques. En revanche, une augmentation significative de cas incidents de diabète de type 2 a été observée pour une exposition de moins de 3 mois aux antidépresseurs et le diabète semblait être réversible chez certains patients. En conclusion, les résultats de ce travail ont suggéré (1) qu'une forte affinité des antidépresseurs pour le SERT pourrait partiellement expliquer la survenue de diabète de type 2, et que (2) si le diabète apparait rapidement, il pourrait être réversible chez certains patientsThe association between antidepressant (AD) use and the occurrence of type 2 diabetes mellitus (T2D) is debated. We hypothesized that if it exists, this risk may differ between AD classes and even between individual ADs depending on their pharmacodynamic characteristics. Several pharmacological targets of ADs could more specifically be involved in this Adverse Drug Reaction (ADR). We applied a combined "Pharmacoepidemiological-Pharmacodynamic" (PE-PD) approach to test these hypotheses in the World Health Organization international database of suspected ADRs (VigiBase®). This method allows establishing ADR mechanism hypotheses through pharmacoepidemiological studies considering fundamental data (e.g. binding affinity). A significant signal for an increased T2D reporting risk was found with ADs in comparison with all other drugs presented in VigiBase®. The PE-PD study suggested that the inhibition of serotonin reuptake via serotonin transporter (SERT) could be involved in AD-induced T2D. Indeed, the inhibition of serotonin reuptake owing to ADs (resulting in an excess of serotonin transmission) may induce T2D in a short time mediated by inhibiting insulin release. We then aimed to investigate the impact of ADs on short-term (1 year) T2D occurrence by conducting an exploratory study. We performed a retrospective matched exposed-unexposed to AD cohort study in the UK primary care database (the Clinical Practice Research Datalink). "New AD users" and matched "new anxiolytic (AX) users" were included in the study and were followed up during the first year from their cohort entry. Outcome was new-onset T2D. Survival analysis at the first year of follow-up demonstrated that there was no difference between the occurrence of T2D and AD exposure in general in comparison with the control group of AX users. However, a significant increase of incident T2D cases was observed for AD exposure duration less than 3 months and this T2D seemed to be reversible in some patients. In conclusion, the results suggested that (1) high affinity for the SERT could partially explain the appearance of T2D in AD users, and (2) when rapidly appraising this ADR could be reversible in some patients
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Poussin, Agathe. "Hypercortisolisme infra-clinique dans le diabète de type 2". Bordeaux 2, 2001. http://www.theses.fr/2001BOR23003.
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Dao, Thi Mai Anh. "Inflammation intestinale et diabète de type 2 : effet du Resveratrol". Thesis, Aix-Marseille 2, 2011. http://www.theses.fr/2011AIX22956.
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Le TD2 est caractérisé par un état inflammatoire de bas grade qui compromet la sécrétion et l‘action de l‘insuline. L‘installation de cette inflammation semble être la conséquence de l‘intoxication aux polluants environnementaux tels que les POP (Polluants Organiques Persistants) et/ou le changement de la flore intestinale, induit par un régime riche en graisse (HFD). L‘intestin est l‘un des premiers tissus exposés aux bactéries pathogènes et à certains POP. Cet organe est aussi le premier impliqué dans la régulation de l‘homéostasie glucidique. Il est donc raisonnable de supposer qu‘une inflammation chronique de l‘intestin puisse avoir des conséquences sur le développement du TD2. Nos objectifs généraux étaient donc : d‘évaluer le rôle de l‘inflammation entérocytaire dans le développement du diabète TD2 et de clarifier l‘effet du Resvératrol (RSV) sur cette maladie. Nos résultats suggèrent que l'inflammation intestinale est impliquée dans l‘établissement d‘un TD2. Cette inflammation pourrait intervenir en libérant des cytokines inflammatoires, en diminuant le taux de GLP-1 et en favorisant le passage des facteurs diabétogènes, de l‘intestin vers les tissus cibles de l‘insuline. L‘induction ou la diminution de l‘inflammation intestinale par des facteurs inflammatogènes (BaP) ou anti-inflammatoires (RSV) sont respectivement associées à l‘aggravation ou à l‘amélioration de l‘état diabétique.Nous avons également montré que le RSV pourrait améliorer l‘état diabétique en normalisant la flore intestinale modifiée par un régime HFD et en augmentant la concentration de GLP-1.. De plus, une co-administration du RSV avec le sitagliptine, un inhibiteur de l‘enzyme DPP4, dégradant le GLP-1, montre une potentialisation de l‘effet du RSV par le sitagliptine: Ces résultats ouvrent la porte pour l‘utilisation de RSV dans la prévention et le traitement du TD2The TD2 is characterized by a low-grade inflammatory state that impairs the secretion and action of insulin. Environmental pollutants such as POP (Persistent Organic Pollutants) and the change in gut flora induced by a high fat diet (HFD), are suspected to play an important role in the installation of this inflammation.The intestine is one of the first tissues exposed to pathogenic bacteria and some POP. This organ is also the first take part in the regulation of glucose homeostasis. So, it is reasonable to assume that chronic inflammation of the bowel may affect the development of TD2. Our objectives were: to assess the role of inflammation in the enterocyte development of diabetes TD2 and clarify the effect of Resveratrol (RSV) on the disease.Our results suggest that intestinal inflammation is involved in the establishment of a TD2. This inflammation could affect TD2 through releasing inflammatory cytokines, reducing the concentration of GLP-1 and promoting the passage of diabetogenic factors from the intestine to target tissues of insulin. The induction or reduction of intestinal inflammation by factor inflammatory (BaP) or anti-inflammatory (RSV) are respectively associated with worsening or improvement of the diabetic state.We also showed that the RSV could improve the diabetic state by normalizing the intestinal flora modified by diet and HFD, by increasing the concentration of GLP-1. In addition, co-administration of sitagliptin with RSV, an inhibitor of the enzyme DPP4,which degrade GLP-1, shows a potentiation of the effect of RSV in the sitagliptin: These results open the door for the use of RSV in the prevention and treatment of TD2.Keywords: Resveratrol, type 2 diabetes
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Tenenbaum, Florence. "Hormones vaso-actives et natriurétiques et hémodynamique rénale dans le diabète de type 2 (non insulino-dépendant) : étude avant et après normalisation glycémique". Amiens, 1990. http://www.theses.fr/1990AMIEM025.
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Sobngwi, Eugène. "Place du déficit de l'insulinosécrétion dans la physiopathologie du diabète de type 2 : étude de deux populations de descendants de parents diabétiques et d'une cohorte de patients diabétiques de type 2 à tendance cétosique". Paris 7, 2005. http://www.theses.fr/2005PA077049.
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Abderrazak, Amna. "Rôle de l'inflammasome NLRP3 dans l'athérosclérose et le diabète de type 2". Thesis, Paris 6, 2015. http://www.theses.fr/2015PA066735/document.
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L’inflammasome NLRP3, un complexe protéique pro-inflammatoire, joue un rôle essentiel dans le processus pathologique de l’athérosclérose et du diabète de type 2 (DT2). Il est responsable de la maturation de la pro-IL-1β et de la pro-IL-18 respectivement en IL-1β et IL-18 biologiquement actives. L’objectif de cette étude consiste à identifier et caractériser un inhibiteur spécifique de l’inflammasome NLRP3 qui pourrait contribuer à limiter l’évolution des plaques d’athérome et l’installation du DT2. Au cours de cette thèse, nous avons isolé l’Arglabine d’une plante, Artemisia glabella, connue pour ses vertus anti-tumorales. L’effet de l’Arglabine a été étudié au niveau des macrophages et des cellules β-pancréatiques, et chez des souris ApoE2.Ki et ApoE2.Ki/NLRP3-/- placées sous régime High Fat Diet (HFD). Les résultats in vitro montrent que l’Arglabine réduit, d’une façon dose-dépendante, l’activité de l’inflammasome NLRP3 et inhibe l’expression des protéines Nlrp3, IL-1β et caspase-1. Elle induit l’autophagie en augmentant significativement l’expression de la LC3-II au niveau des macrophages murins en culture. L’injection intra-péritonéale de deux doses journalières d’Arglabine (2.5 ng/g de m.c.) à des souris ApoE2.Ki placées sous régime HFD, normalise le profil lipidique et réduit l’oxydation des LDL au niveau du plasma des souris. Elle réduit le nombre des monocytes pro-inflammatoires (Ly-6Chigh) et augmente le nombre des monocytes anti-inflammatoires (Ly-6Clow). Au niveau des lésions artérielles, l’Arglabine oriente les macrophages présents vers un phénotype anti-inflammatoire M2. L’ensemble de ces résultats montre un rôle athéroprotecteur de l’Arglabine : elle réduit la surface des lésions artérielles au niveau du sinus aortique ainsi qu’au niveau de la totalité de l’aorte des souris ApoE2.Ki placées sous régime athérogène. De plus, le traitement par l’Arglabine normalise le profil glycémique et insulinémique des souris ApoE2.Ki. Elle réduit également l’activité de la caspase 3 au niveau des îlots de Langerhans et augmente de manière dose-dépendante l’expression de la protéine Bcl-2 au niveau des cellules β-pancréatiques. Par ailleurs, nous avons montré une augmentation de l’expression de protéines impliquées dans l’autophagie telles que la Becline 1 et la LC3-II sous l’effet de l’Arglabine. Ainsi, l’Arglabine réduit non seulement l’activité de l’inflammasome NLRP3 mais améliore aussi la survie des cellules β-pancréatiques. L’Arglabine constitue donc une molécule très prometteuse dans le traitement des maladies cardiovasculaires et le DT2The NLRP3 inflammasome activity is abnormally elevated in many human inflammatory diseases, including cardiovascular and metabolic diseases such as atherosclerosis and type 2 diabetes mellitus (T2DM) respectively. Therefore, there is considerable interest in the identification of effective therapeutics that selectively inhibit the NLRP3 inflammasome pathway. In this study, we have identified Arglabin as a potential small molecule inhibitor that targets the NLRP3 inflammasome activity in cell culture and in an animal model, the ApoE2.Ki mice fed a high-fat Western-type diet (HFD). Arglabin, a plant sesquiterpene lactone, has been used extensively as an herbal remedy that proved effective in treating cancer of the liver, lungs and breast at early stages. Arglabin inhibited, in a concentration-dependent manner, IL-1β and IL-18 production in lipopolysaccharide and cholesterol crystal-activated cultured mouse peritoneal macrophages. In addition, Arglabin activated autophagy as evidenced by the increase in LC3-II protein. Intraperitoneal injection of Arglabin (2.5 ng/g body weight twice daily for 13 weeks) into female ApoE2.Ki mice fed a HFD resulted in a decreased IL-1β plasma level and reduced plasma levels of total cholesterol and triglycerides. Treatment of ApoE2.Ki mice fed a HFD with Arglabin significantly reduced the plasma concentration of anti-oxLDL antibodies. Moreover, Arglabin oriented the proinflammatory M1 macrophages into the anti-inflammatory M2 phenotype in spleen and arterial lesions. Consequently, a marked reduction in atherosclerotic lesions was observed in the median areas in the sinus and whole aorta. In comparison to vehicle-treated mice, Arglabin reduced plasma levels of glucose and insulin. Immunohistochemical analysis revealed the presence of active caspase 3 in Langerhans islets of ApoE2.Ki mice fed a HFD that was significantly inhibited by Arglabin treatment. Moreover, Arglabin reduced susceptibility to apoptosis in cultured INS-1 cells by increasing concentration-dependently Bcl-2 levels, which led to concomitantly decreased Bax/Bcl-2 ratio. In cultured INS-1 cells, Arglabin increased the expression of the autophagic markers Becline 1 and LC3-II in a concentration-dependent manner. Consequently, our results indicate survival-promoting properties of the Arglabin molecule in pancreatic β-cells.In conclusion, our findings demonstrate that Arglabin may represent a promising new drug to treat atherosclerosis and T2DM
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Sartippour, Maryam Radimeh. "Caractérisation de la lipoprotéine lipase macrophagique dans le diabète de type 2". Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 2000. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk1/tape4/PQDD_0017/NQ53306.pdf.
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Perreault, Josiane. "Prédiction du diabète de type 2 à partir de paramètres cliniques simples". Thesis, Université Laval, 2009. http://www.theses.ulaval.ca/2009/26506/26506.pdf.
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Lecompte, Sophie. "Etude du rôle du gène PROX1 dans le diabète de type 2". Phd thesis, Université du Droit et de la Santé - Lille II, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00790524.
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PROX1 étant un facteur de susceptibilité au diabète de type 2 (DT2), nousavons réalisé des études génétiques et moléculaires afin de comprendre son rôledans l'étiologie du DT2.Nous avons analysé l'impact de 80 SNPs de PROX1 sur des phénotypescliniques associés au DT2 dans l'étude HELENA (n=1155 adolescents) et montréque trois SNPs (rs340838, rs340837 et rs340836) sont associés à l'insulinémie àjeun. Nous avons évalué la fonctionnalité de 9 SNPs (les 3 SNPs associés et 6 SNPsen déséquilibre de liaison) en utilisant un gène rapporteur Luciférase dans descellules HepG2 et MIN6. Les allèles associés à la diminution de l'insulinémie desSNPs rs340874, rs340873 et rs340835 sont associés à une diminution del'expression du gène rapporteur Luciférase, suggérant que l'expression de PROX1est diminuée chez les individus porteurs des allèles à risque.Nous avons aussi montré que l'inhibition de l'expression de Prox1 par siRNAsdans les cellules INS-1E engendrait une diminution de 1,7 fois de la sécrétiond'insuline en réponse au glucose et qu'une concentration élevée en glucose modulaitpositivement l'expression de la protéine Prox1.Des analyses transcriptomiques réalisées dans les cellules INS-1E ont permisde montrer que certains des gènes cibles de PROX1 dans les cellules bêta sont desgènes impliqués dans des voies de sécrétion d'insuline.Enfin, nous avons également observé que l'agoniste de PPARgamma, latroglitazone, diminuait l'expression de Prox1 dans les cellules INS-1E.Ces résultats suggèrent qu'une altération de l'expression de Prox1 par desvariants cis-régulateurs pourrait conduire à une sécrétion d'insuline en réponse auglucose altérée des cellules bêta, conférant ainsi une susceptibilité au DT2.
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Leblond, Julie. "Utilisation des thiazolidinediones chez les patients atteints de diabète de type 2". Mémoire, Université de Sherbrooke, 2003. http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/3351.
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Le diabète est une maladie importante, tant en raison du nombre de personnes atteintes qu'en raison des diverses répercussions cliniques et économiques. En 2000, une nouvelle classe d'agents antidiabétiques, les thiazolidinediones, a été ajoutée à l'arsenal thérapeutique du diabète au Canada. Actuellement, la plupart des informations disponibles sur ces molécules proviennent d'études cliniques et très peu d'études de population ont été réalisées sur le sujet. Toutefois, nous savons que l'utilisation des médicaments dans la réalité est typiquement différente de celle des études cliniques randomisées. Si l'utilisation de ces médicaments s'avérait inadéquate, des coûts élevés pourraient y être associés. Les objectifs de cette étude étaient de décrire l'adhérence, ainsi que la persistance au traitement avec les thiazolidinediones et d'identifier ses déterminants. Des données démographiques, médicales et pharmaceutiques ont été obtenues à partir des banques de données de la Régie de l'assurance maladie du Québec. Les patients inclus dans cette étude ont été identifiés, entre octobre 2000 et juillet 2002, par une première prescription dispensée (nommée date index) de thiazolidinediones, pour un suivi variant de 1 à 22 mois. Les patients qui n'étaient pas inscrits à l'assurance médicament au moins un an avant la date index étaient exclus de la cohorte, tout comme les patients ayant été hospitalisés 30 jours et plus durant la période de suivi. Le renouvellement des thiazolidinediones sans interruption durant la période de suivi définissait la persistance au traitement et l'adhérence était déterminée comme étant la prise de 80% à 120% de la médication antidiabétique prescrite. Le taux de persistance a été estimé à l'aide d'une analyse de Kaplan-Meier et les déterminants de la persistance ont été identifiés avec un modèle de Cox."--Résumé abrégé par UMI.
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Oca, Karine. "Intérêt de l'autosurveillance glycémique dans le diabète de type 2 : l'expérience dacquoise". Bordeaux 2, 2001. http://www.theses.fr/2001BOR2M001.
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Le, Collen Lauriane. "Médecine de précision du diabète de type 2 et des obésités génétiques". Electronic Thesis or Diss., Université de Lille (2022-....), 2023. http://www.theses.fr/2023ULILS042.
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Cette thèse de sciences s'est consacrée à une exploration approfondie de la composante génétique de cas de diabète, d'obésité et de lipodystrophies familiales (FPLD). Ces maladies métaboliques d'origine multifactorielle sont des enjeux de santé cruciaux en raison de leurs impact majeur sur l'espérance et la qualité de vie des malades, mais aussi sur les systèmes collectifs de santé. L'objectif central était d'exploiter les capacités du séquençage de nouvelle génération (NGS), par exome, pour détecter des variants au sein de gènes déjà associés à ces affections chez des patients en errance diagnostic. Il est maintenant démontré qu'au moins 2% des cas de diabète de type 2 peuvent être attribués à des variants pathogènes dans des gènes liés au diabète Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY). Cette étude avait pour objectif d'améliorer le processus de diagnostic et d'optimiser la prise en charge thérapeutique de ces patients, tout en démontrant l'efficacité de l'approche de séquençage dans la gestion globale de ces affections complexes. Dans un premier cas, nous avons démontré l'importance de cette démarche en examinant un patient présentant un diabète atypique de forme syndromique. Nous avons identifié un variant hétérozygote pathogène dans WFS1, transmis par le père atteint de diabète. Cette découverte a eu un impact majeur sur le traitement de ce patient, mettant en évidence l'efficacité d'un traitement par analogue du GLP1 pour optimiser la gestion de son diabète. Notre étude a aussi examiné l'impact d'une délétion en 16q24.2 de novo, ayant le potentiel d'affecter la régulation d'un gène voisin, FOXC2, impliqué dans le syndrome lymphœdème-distichiasis. Ce cas soulevait aussi des questions sur les troubles neurodéveloppementaux, liés potentiellement à la délétion et à un variant hérité de sa mère dans USP9X. Ces résultats mettent en lumière l'importance cruciale du diagnostic précis dans le choix des traitements appropriés. Notre recherche a aussi porté sur PDX1 (MODY4), en analysant les porteurs hétérozygotes de variants pathogènes. Nos investigations ont révélé une pénétrance complète du diabète, une augmentation de l'indice de masse corporelle et un risque accru d'insuffisance pancréatique chez ces individus. Une fois de plus, l'utilisation d'analogues du GLP1 s'est révélée bénéfique pour optimiser la gestion de la glycémie.Ensuite, nous avons exploré le cas d'une patiente souffrant d'obésité morbide, présentant un déficit hypophysaire combiné et une hétérozygotie composite en POMC. Cette observation a remis en question la notion selon laquelle l'hétérozygotie en POMC pouvait être la cause d'une obésité monogénique. Cela soulève la question de l'efficacité du traitement par agonistes de MC4R chez ces patients, qu'il convient de réserver aux cas dont l'étiologie génétique est avérée.Enfin, nous avons étudié une famille présentant un syndrome métabolique associé à une possible FPLD. L'analyse génétique a révélé un variant dans ZMPSTE24, déjà identifié dans la même région géographique, ce qui a soulevé la question d'un variant fondateur. Cependant, la contribution de ce variant hétérozygote à la FPLD reste à confirmer, nécessitant des études complémentaires pour établir définitivement son rôle.En conclusion, cette thèse a mis en évidence l'efficacité du NGS pour élucider des cas complexes de diabète et d'obésité atypiques, mettant en avant des formes monogéniques de ces affections. Cette recherche a élargi la portée de ses investigations en examinant ces données à l'échelle de la population générale, grâce à une revue de la littérature et à l'analyse de différentes bases de données, telles que Human Gene Mutation Database, RaDIO et UK Biobank. Nous espérons que ces résultats convaincants contribueront à encourager une adoption plus répandue du séquençage génétique, ouvrant ainsi la voie à une personnalisation accrue des traitements en fonction du génotype des patients dans un avenir procheThis scientific thesis delves deeply into critical health issues, specifically diabetes, obesity, and rare familial lipodystrophies. These health concerns hold immense importance due to their substantial medical and financial implications, impacting individuals, healthcare systems, and national economies. The central aim of this research was to harness the capabilities of next-generation sequencing (NGS), such as exome sequencing, to detect genetic mutations within genes already associated with these conditions in diagnostically challenging patients. It is now established that up to 2% of cases of type 2 diabetes can be attributed to pathogenic variants in genes related to Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY). This study sought to enhance the diagnostic process and optimize therapeutic management for these complex conditions while demonstrating the effectiveness of the sequencing approach in comprehensive disease management.In a first case, we showcased the significance of this approach by examining a patient with an atypical syndromic form of diabetes. Through in-depth genetic analysis using NGS, we identified a pathogenic heterozygous variant in the WFS1 gene inherited from the diabetic father. This discovery had a profound impact on the patient's treatment, highlighting the effectiveness of GLP1 analog therapy in optimizing diabetes management. Furthermore, our study investigated the impact of a de novo deletion in 16q24.2, which had the potential to affect the regulation of a neighboring gene, FOXC2, implicated in lymphedema-distichiasis syndrome. This case also raised questions about neurodevelopmental disorders, potentially linked to this deletion and a variant located in USP9X inherited from the patient's mother. These results underscore the critical importance of precise diagnosis in selecting appropriate treatments.In a second article, our research focused on the PDX1 gene, responsible for MODY 4, by analyzing heterozygous carriers of pathogenic variants. Our investigations revealed complete penetrance of diabetes, an increase in body mass index, and an elevated risk of pancreatic insufficiency in these individuals. Once again, the judicious use of GLP1 analogs proved beneficial in optimizing glycemic control.Next, we explored the case of a patient suffering from morbid obesity, presenting with combined pituitary deficiency and composite heterozygosity in POMC. This observation challenged the previous notion that heterozygosity in POMC could cause monogenic obesity. This reconsideration raises crucial questions about the effectiveness of targeted treatment with MC4R agonists in POMC heterozygotes, posing significant financial challenges for its use in this indication.Finally, we studied a large family with a severe metabolic syndrome associated with partial lipodystrophy. Genetic analysis revealed a variant in the ZMPSTE24 gene, previously identified in the same geographic region, raising the question of a founder variant. However, the contribution of this heterozygous variant to partial lipodystrophy remains to be confirmed, necessitating further studies to definitively establish its role.In conclusion, this thesis has highlighted the remarkable efficacy of next-generation sequencing in elucidating complex cases of atypical diabetes and obesity, shedding light on monogenic forms of these conditions. Moreover, this research expanded its investigations to the broader population through comprehensive literature reviews and analysis of various databases, including the Human Gene Mutation Database, RaDIO, and UK Biobank. We hope that these compelling results will encourage wider adoption of genetic sequencing, paving the way for increased customization of treatments based on patients' genotypes in the near future
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Poggi-Travert, Florence. "Contribution de l'hyperglycémie au risque cardiovasculaire des diabétiques de type 2". Paris 6, 2008. http://www.theses.fr/2008PA066497.
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Il s’agit de travaux de Recherche Clinique sur la thématique « Une intervention chez des diabétiques de type 2 entraînant le retour à une glycémie normale permet elle le retour à un risque cardiovasculaire proche de celui de la population générale ? ». Le travail présenté, réalisé de 2004 à 2007 sous la direction du Pr Marre, en collaboration avec l’ Université de Sydney contribue à y répondre. L’essai ADVANCE auquel j’ai participé, portait sur 11000 patients diabétiques de type 2 et comparait l’effet d’une intensification du traitement hypoglycémiant sur le risque de développer ou d’aggraver une complication micro/macrovasculaire du diabète. Cette étude a été menée à son terme, nous avons obtenu des résultats interprétables et les avons publiés dans une revue importante : Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes - N Engl J Med. 2008 Jun 12; 358(24):2560-2572. Le contexte, le protocole, les aspects stratégiques et opérationnels, les résultats, et les discussions qui s’y rattachent sont développés dans cette thèse. Un programme d’analyses et de protocoles à suivre est également introduit.
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Bouhier-Roddier, Muriel. "Le diabète, entre culture et santé publique : approche anthropologique des représentations du diabète de type 2 à la Réunion". La Réunion, 1999. http://elgebar.univ-reunion.fr/login?url=http://thesesenligne.univ.run/99_20_Bouhier.pdf.
Texto completoResumen
Le diabète sucré est une pathologie chronique aux graves complications. Le nombre croissant de malades à travers le monde et le coût élevé de leur prise en charge font du diabète un problème majeur de santé publique. En France, les décideurs ont évalué les difficultés diagnostiques et thérapeutiques. Ils tentent maintenant de réorganiser les systèmes de soins concernant le diabète et globalement les maladies chroniques. À La Réunion, le diabète est actuellement une priorité régionale de santé à cause de sa forte prévalence et d'une situation de soins insatisfaisante. Celle-ci s'expliquerait principalement, selon nous, par l'absence de prise en compte du particularisme individuel dans la prévention ou le traitement du diabète, outre le rôle de l'histoire médicale du diabète, creuset commun des mentalités des praticiens et des profanes, ou celui des caractéristiques pathologiques et des conceptions populaires issus du XVIIème siècle. La recherche anthropologique porte sur une quarantaine de diabétiques de type 2, réunionnais, interrogés surtout en secteur hospitalier. L'analyse de leur discours permet de saisir le sens de leur itinéraire de soins, déterminé par leurs conceptions étiologiques et leurs choix thérapeutiques. L'approche de l'hérédité, de l'alimentation et des croyances traditionnelles précise les représentations biomédicales et profanes du diabète. L'analyse des comportements face aux facteurs de risque, comme l'obésité, montre l'écart entre les valeurs des soignants et celles du public, en particulier féminin. Les femmes ont un rôle social prépondérant en tant que médiatrices des messages sanitaires, non exploité par les soignants. Les actions des professionnels révèlent des positions figées et d'autres négociées. On en conclut qu'il est capital de mieux connaître "l'espace anthropomédical" du malade pour l'aider à continuer à "vivre avec"sa maladie et à gérer la maladie chronique de façon autonome.
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Lafarge, Jean-Charles. "Cathepsine S : nouvelle cible dans le diabète de type 2 associé à l’obésité ?" Paris 6, 2013. http://www.theses.fr/2013PA066107.
Texto completoResumen
La Cathepsine S (CatS), est une protéase dont l’expression est la concentration circulante sont augmentées chez les patients obèses. Les taux circulants de CatS corrèlent positivement avec des index d’insulino-résistance, suggérant un rôle de la CatS dans la régulation de l’homéostasie glucidique. Pour apporter une preuve de concept, nous avons soumis des souris de��ficientes pour la Cathepsine S (CatS-KO) à un régime hyper-lipidique. Ces souris présentent la même prise de poids avec cependant une glycémie diminuée de 25% par rapport aux souris Wild-type. Les souris CatS-KO bénéficient d’une amélioration de la tolérance au glucose observée lors d’un test de tolérance au glucose oral. Les diminutions : du taux de renouvellement de glucose en condition basale, du niveau d’expression des gènes de la néoglucogenèse hépatique, de la réponse à des substrats néoglucogéniques à jeun, sont des faisceaux de preuves convergeant vers une diminution globale de la production hépatique de glucose chez les souris CatS-KO. En parallèle, nous avons testé un inhibiteur sélectif de la Cathepsine S. Après 8 jours de traitement, les souris présentaient une diminution significative de la glycémie sans aucune modification de poids corporel ou de prise alimentaire avec une diminution de la réponse à des substrats néoglucogéniques, comparable à celle des souris CatS-KO. Ces résultats ont révélé une implication inattendue de la CatS dans l’homéostasie glucidique. Ainsi l’inhibition de la CatS pourrait être un nouvel outil thérapeutique pour réduire ou retarder l’hyperglycémie des sujets pré-diabétiques et obèsesCathepsin S (CatS) is a cysteine protease, which has been implicated in a wide range of disease, including autoimmune disorders and atherosclerosis. We previously showed that adipose tissue and serum CatS increased with obesity and decreased after weight loss. These variations coincide with alteration and improvement of glycemic status, respectively, leading us to investigate the impact of CatS on glucose homeostasis. In human studies, we found that serum CatS positively associated with blood-derived indices of glucose intolerance and insulin resistance. In mice studies, the deletion of CatS induced a robust reduction of serum glucose that persisted under high-fat diet and with aging. CatS deficient (CatS-KO) mice showed improved glucose tolerance, with no change in whole body insulin sensitivity. Hepatic glucose metabolism was predominantly affected by CatS deletion. Reduced rate of basal glucose turnover, blunted glycemic response to gluconeogenic substrates and down-regulation of key gluconeogenic genes collectively point to gluconeogenesis as the metabolic pathway targeted in CatS-KO mice liver. Pharmacological inhibition of CatS in diet-induced obese mice recapitulated the low glucose phenotype induced by CatS deletion by reducing hepatic gluconeogenesis. Hence, small molecule anti-CatS therapy has the potential to dampen elevated endogenous glucose production in obese subjects at risk for type 2 diabetes. These findings extend the pathogenic contribution of CatS to include glycemic deterioration and broaden the therapeutic field of CatS inhibitors to cardiometabolic complications in human obesity
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Saulnier, Pierre-Jean. "Étude des déterminants génétiques et environnementaux des complications du diabète de type 2". Thesis, Poitiers, 2012. http://www.theses.fr/2012POIT1403/document.
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Le diabète de type 2 (DT2) représente un enjeu de santé publique au regard de ses complications, qui sont des maladies complexes, où interagissent des déterminants génétiques et environnementaux.L'objectif de ce travail était d'étudier ces déterminants dans trois populations indépendantes de patients DT2 en couplant études transversales (DIAB2NEPHROGENE) et longitudinales (SURDIAGENE et DIABHYCAR) totalisant 7767 sujets. Via une approche gène-candidat, nous avons focalisé nos recherches sur le système des peptides natriurétiques, le gène NPR3 (codant le récepteur de clairance aux peptides natriurétiques) et les apports sodés puis la voie métabolique des hormones sexuelles, le gène CYP19A1 (codant l’aromatase) et les concentrations de stéroïdes sexuels. Nous avons montré que l'allèle G du rs2270915 du NPR3 est un allèle de risque de pression artérielle (PA) plus élevée et de moindre sensibilité pressive à la réduction sodée qui ne confère pas d'augmentation significative de risque d'évènements cardiovasculaires (ECV) contrairement au rs6889608. Enfin, la survie sans ECV est significativement modulée par les apports en sel avec un risque de morbi-mortalité réduit chez les sujets diabétiques consommant le plus de sel malgré un niveau de PA plus élevé.Nous avons confirmé que le sexe masculin est un facteur de risque pour la néphropathie diabétique (ND) mais également pour la survenue d'ECV. Nous avons montré, chez les hommes, que des concentrations plus élevés d'oestradiol s'associent à une prévalence plus importante de ND mais ne se traduisent pas par une augmentation des événements rénaux oucardiovasculaires. CYP19A1 n'est associé ni avec les niveaux d'oestradiol, ni avec la prévalence ou la sévérité de la ND. Deux SNP s'associent toutefois significativement avec la survenue d'insuffisance rénale chronique terminale.Au total, nous avons identifié dans 2 voies métaboliques distinctes des déterminants génétiques de complications du DT2 ainsi qu'une interaction gène-environnementType 2 diabetes (T2D) is a public health issue because of vascular and renal complications, which are complex diseases with interaction between genetic and environmental determinants.The objective of this work was to study these determinants in three independent populations of T2D patients by coupling cross-sectional (DIAB2NEPHROGENE) and longitudinal studies (SURDIAGENE and DIABHYCAR). Through a candidate-gene approach, we first focused on the natriuretic peptides system, NPR3 gene and sodium intake and then on the metabolic pathway of sex hormones, CYP19A1 gene (coding for aromatase) and sex steroid levels.Our first results showed that NPR3 rs2270915 G Allele was associated with high blood pressure (BP) and a reduced salt-sensitivity of BP. However, this SNP was not associated with any significant risk of cardio-vascular events (CVE) or death, at variance with rs6889608. Ultimately, CVE-free survival was impacted by salt intake with a reduced risk of morbi-mortality in those patients having the greatest intake, though a higher BP.In our second study, we confirmed that male gender was a risk factor for diabetic nephropathy (DN), but also for the occurrence of CVE. In men, we showed higher levels of estradiol (E2) associated with a higher prevalence of ND but without any significant increase in renal or CVE during follow-up. CYP19A1 variants were not associated with either E2 levels or the prevalence of ND. However, 2 SNPs tested, were significantly associated with the occurrence of end stage renal failure. Altogether, we have identified 2 different metabolic ways contributing to the genetic determinants of complications associated with T2D including a gene-environment interaction
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Marcouiller, François. "L'impact du diabète de type 2 sur la phosphorylation de tau in vivo". Thesis, Université Laval, 2011. http://www.theses.ulaval.ca/2011/28358/28358.pdf.
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Riant, Elodie. "Effets protecteurs des œstrogènes sur l'insulino-résistance et le diabète de type 2". Toulouse 3, 2009. http://thesesups.ups-tlse.fr/686/.
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De nombreuses données cliniques et expérimentales indiquent que les œstrogènes exercent un effet protecteur vis-à-vis de l'insulino-résistance et du développement d'un surpoids via l'activation de leur récepteur a (ERa), mais les cibles cellulaires et les mécanismes impliqués demeurent peu connus. Exclusivement basée sur l'étude de modèles animaux in vivo, notre approche expérimentale nous a permis de démontrer que : 1) L'activation de la voie du ERa in vivo exerce un effet protecteur dans un modèle de souris soumises à un régime hyperlipidique, et plus précisément : limite le développement du tissu adipeux, préserve la sensibilité à l'insuline des tissus périphériques et prévient également la survenue d'une hyperglycémie à jeun et d'une intolérance au glucose. 2) Parallèlement, l'activation du ERa majore la réponse inflammatoire caractérisée par la production de cytokines dans les organes sensibles à l'insuline (foie, tissus adipeux) et l'infiltration de macrophages dans le tissu adipeux. Cet effet pro-inflammatoire résulte de l'activation directe de cellules dérivées de la moelle, mais semble dissocié de l'effet protecteur vis-à-vis de l'homéostasie glucidique. En dépit de son effet pro-inflammatoire, l'activation sélective de la voie du ERa pourrait représenter une stratégie efficace pour réduire l'impact délétère des modes alimentaires hyperlipidiquesAlthought corroborating data indicate that estrogens protect against insulino-resistance and glucose metabolism throught the activation of the estrogen receptor a (ERa), it has not been established wether this pathway could represent an effective therapeutic target to fight against metabolic disturbances induced by a high-fat diet. Based on the study of animal models in vivo, our experimental approach allowed us to demonstrate that: 1) Activation of the path of ERa in vivo exerts a protective effect in a mouse model subjected to a fat diet, and more precisely, limits the development of adipose tissue, preserves insulin sensitivity of peripheral tissues and prevents also the occurrence of fasting hyperglycemia and glucose intolerance. 2) Furthermore, activation of ERa enhanced inflammatory response characterized by cytokine production in organs sensitive to insulin (liver, fat) and infiltration of macrophages in adipose tissue. This proinflammatory effect results from direct activation of cells derived from bone marrow, but appears dissociated from the metabolic protective effect. Despite its pro-inflammatory effect, selective activation of the path of ERa could be an effective strategy to reduce the deleterious impact of dietary patterns hyperlipidaemia
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Eid, Assaad. "Gluconéogenèse rénale in vitro dans des modèles animaux de diabète de type 2". Lyon 1, 2006. http://www.theses.fr/2006LYO10035.
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La néoglucogenèse rénale humaine est stimulée lors du diabète de type 2. Nous avons recherché cette stimulation dans deux modèles animaux de diabète de type 2 afin d'en étudier le mécanisme. Les tubules proximaux de reins de souris diabétiques db/db ne produisent pas plus de glucose que ceux des souris témoins que ce soit à partir du lactate ou de la glutamine. Les tubules proximaux des reins de rats ZDF diabétiques synthétisent plus de glucose à partir du lactate, de la glutamine et du glycérol que ceux issus de rats non diabétiques. Cette stimulation est corrélée à une augmentation de l'activité des enzymes clés de la néoglucogenèse et du niveau de leurs ARN messagers. Les résultats suggèrent que les glucocorticoïdes et l'AMPc sont deux facteurs responsables de cette stimulation.
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Dupont, Sophie. "Etude des déterminants génétiques du diabète de type 2 dans la population française". Lille 1, 2000. https://pepite-depot.univ-lille.fr/RESTREINT/Th_Num/2000/50376-2000-308.pdf.
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Le diabete de type 2 (dmt2), affecte pres de 5% de la population occidentale. Les mecanismes physiopathologiques responsables de l'hyperglycemie associent un trouble de l'insulino-secretion et une insulino-resistance, sans que l'on sache exactement quelle est l'anomalie primitive. Le dmt2 est une maladie multifactorielle ou de multiples facteurs genetiques et facteurs d'environnement sont etroitement associes. Afin de mieux comprendre l'etiologie du dmt2, nous avons entrepris de localiser puis d'identifier les genes impliques dans son developpement par clonage positionnel, dans une grande collection de familles francaises diabetiques. L'expansion du triplet gaa au sein du gene frda, responsable de l'ataxie de friedreich (maladie associee au developpement de certaines formes d'hyperglycemie) a ete recherchee chez des patients diabetiques. Nous avons egalement etudie les genes codant des facteurs de developpement pancreatique, pax4, neurod1, acvr2b, ainsi que le gene mc3r, codant le recepteur a la melanocortine 3, implique dans le metabolisme des carbohydrates. L'etude de ces differents genes candidats a montre qu'ils n'etaient pas des determinants majeurs du dmt2 dans la population francaise. En parallele, nous avons entrepris l'etude systematique du genome ( genome screen ) de 143 familles diabetiques. Il nous a ainsi ete possible d'identifier des regions du genome liees au dmt2, particulierement sur les chromosomes 3q27-ter, 1q21-q24, 2p21-p16, 20p et 20q. Une etude plus fine de ces regions nous a permis de confirmer la liaison entre ces loci et le dmt2. Dans chaque region chromosomique d'interet, il faut maintenant caracteriser les genes responsables de la maladie. L'identification de ces genes permettra de mieux apprehender les mecanismes physiopathologiques de ce desordre metabolique, de realiser un depistage precoce des sujets porteurs de la susceptibilite genetique et de developper de nouvelles therapeutiques plus etiologiques.
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Pérol, Louis. "Immunothérapie par faibles doses d'IL-2 : potentiel therapeutique dans le diabète de type 1". Thesis, Paris 6, 2014. http://www.theses.fr/2014PA066328.
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L'interleukine-2 (IL-2) est nécessaire à l'homéostasie des lymphocytes T régulateurs CD4+ Foxp3+ (Tregs) et son administration à faibles doses permet d'induire une expansion spécifique et dose-dépendante de ces cellules. Nous avons précédemment démontré que l'administration d'IL-2 à faibles doses permet de restaurer la tolérance immunitaire chez la souris NOD (modèle murin de diabète autoimmun). Toutefois cette stratégie n'est efficace à long terme que chez 30% des souris traitées.Mon travail de thèse a porte? sur l'amélioration de la thérapie par faibles doses d'IL-2. Dans un premier temps, nous avons démontré que la combinaison de l'IL-2 avec la rapamycine, une drogue ciblant préférentiellement les lymphocytes T effecteurs et épargnant les Tregs, ne permet pas d'améliorer le traitement. Au contraire, la rapamycine abolit de façon transitoire la tolérance induite par l'IL-2. Dans un deuxième temps, nous avons essayé d'augmenter les doses d'IL-2, dans le but d'induire une activation plus forte des Tregs. Néanmoins, le traitement par fortes doses d'IL-2 ne prévient pas le diabète autoimmun mais accélère son développement et est associé à une très forte toxicité.Ensuite, un deuxième axe de ma thèse s'est articulé autour de notre découverte de l'existence d'autoanticorps anti-IL-2 neutralisants chez la souris NOD et les patients souffrant de diabète de type 1. Ces autoanticorps modulent négativement l'homéostasie des Tregs in vivo, suggérant un rôle potentiel dans la physiopathologie du diabète autoimmun.Dans l'ensemble, ces résultats permettent de reconsidérer l'utilisation de l'IL-2 à faibles doses, seule ou combinée, dans le contexte du diabète de type 1CD4+ Foxp3+ regulatory T cells (Treg cells) are essential for the maintenance of immune tolerance. Interleukin-2 (IL-2) is mandatory for the homeostasis of Treg cells and its administration at low-doses induces a specific dose-dependent boost of Treg cells. Previous work has demonstrated that a short-tem treatment with low-doses IL-2 can revert established autoimmune diabetes in the NOD mouse model. However, this strategy induces long-term reversal in only 30% of the treated mice and can be optimized. During my PHD, my work has focused on the optimization of T1D therapy with low-doses of IL-2. First, we tried to combine low-doses of IL-2 with rapamycin, an immunosuppressive drug known to mainly affect Teff cells. The combined treatment (IL-2/Rapa) did not induce diabetes reversal and even reversibly broke IL-2-induced tolerance. Then, we tried to increase the IL-2 dose in order to increase the amplitude of the Treg boost. However, despite an important Treg cell boost, high-doses IL-2 administration to pre-diabetic NOD mice was toxic and precipitated T1D onset. In a second project, we described the existence of neutralizing anti-IL-2 autoantibodies in NOD mice and T1D patients. Our data suggested that anti-IL-2 autoantibodies negatively impacted on Treg cell homeostasis in vivo, contributing to the impaired immune tolerance observed in NOD mice and T1D patients. Altogether, our results lead to the consideration of low-doses IL-2, alone or combined, for the treatment of T1D. In addition, our demonstration of the existence of anti-IL-2 autoantibodies in NOD mice and T1D patients leads to a better understanding of T1D physiopathology
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Plourde, Charles-Étienne. "Les mécanismes de résolutions du diabète de type 2 induits par la chirurgie bariatrique". Mémoire, Université de Sherbrooke, 2015. http://hdl.handle.net/11143/6038.
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Mélangez obésité, diabète et chirurgie bariatrique et vous obtiendrez ce mémoire. Il y sera question d’obésité, de son étiologie et de ses complications. Parmi celles-ci, nous traiterons majoritairement du diabète de type 2 (DT2) et de sa pathophysiologie. Lorsque nous combinons ces deux maladies, nous nous trouvons devant une combinaison complexe qui demande une intervention thérapeuthique. La plus efficace connue à ce jour est, sans contredit, la chirurgie bariatrique.
La résolution du DT2 se produit rapidement après la chirurgie bariatrique, et ce indépendamment de la perte de poids. À ce jour, les mécanismes qui pourraient expliquer ces phénomènes sont mal compris. L’amélioration du DT2 varie selon le type de procédures. La dérivation biliopancréatique (DBP) est la chirurgie qui a le plus grand impact sur le renversement de la résistance à l’insuline, avec une résolution de la maladie jusqu’à 98 % des patients. Différents mécanismes ont été proposés, pour expliquer cet effet, comme la modulation de certaines hormones gastro-intestinales telles que le GLP-1 et le GIP. Ces hormones varient après la chirurgie en raison du réarrangement de l’anatomie intestinale. De plus, la restriction calorique sévère est connue depuis longtemps pour ses effets rapides sur l’homéostasie du glucose.
À l’aide de notre étude nous avons voulu déterminer le rôle de la restriction calorique dans l’amélioration rapide de la sensibilité à l’insuline ainsi que la fonction des cellules β suite à la DBP.
Pour ce faire nous avons administré un repas test avant et après la DBP soit au jour 3-4-5 post-opératoire afin de mesurer l’apport calorique, les courbes d’excursion glycémique ainsi que la sensibilité et la sécrétion d’insuline. Nous avions un groupe DT2 pairé à des sujets normo glycémiques (NG). Dans une autre étude effectuée parallèlement, un autre groupe de DT2 a subit le même repas test avant et après une restriction calorique identique à celle mesurée en post-opératoire. Ce même groupe était aussi en post opératoire.
Les résultats ont démontrés une améloration du HOMA-IR chez les DT2 au jour 3 post DBP ainsi qu’après la restriction calorique. L’index de disposition (ID) s’améliore rapidement chez les DT2 autant après la DBP qu’après la restriction calorique. L’ID était plus haut chex les NG et ne changeait pas suivant la DBP. Les changements du glucagon like peptide-1, du gastric inhibitory peptide, du peptide tyrosine tyrosine, la ghrelin et du polypeptide pancréatique n’étaient pas associés avec la variation de l’ID observé chez les participant
Il s’est avéré que l’amélioration de la résistance à l’insuline et de la fonction des cellules β sont similaires après trois jours de restriction calorique comparativement avec la DBP; et ce indépendamment des changements au niveau des incrétines. La restriction calorique est donc un mécanisme majeur dans la résolution du DT2 après la DBP. Mon mémoire fournit les bases physiologiques et cliniques afin de mieux comprendre ces mécanismes.
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Pereira, Laëtitia. "Physiologie et pathologie du couplage excitation-contraction cardiaque : cardiomyopathie du diabète de type 2". Montpellier 1, 2007. http://www.theses.fr/2007MON1T033.
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Le Ca2+, lors du couplage excitation-contraction (CEC), régule la fonction cardiaque. Il est donc essentiel d'en connaître la modulation physiopathologique. Après la découverte de l'Epac, protéine activée par l'AMPc, nous avons voulu connaître son rôle dans la régulation du CEC avant de nous focaliser sur la cardiomyopathie diabétique de type 2 (DII), maladie de plus en plus répandue et dont les possibles altérations du CEC restent méconnues. Nous avons analysé la modulation de la libération calcique par l'Epac et par le DII. Nous avons vu, en microscopie confocale, que l'Epac augmente la fréquence des sparks Ca2+. Cet effet est bloqué par un inhibiteur de la CaMKII. Nous avons montré par immunoblot que l'Epac induit la phosphorylation des RRys sur la Ser-2815, site de la CaMKII. Sur les souris db/db, modèle du DII, la fréquence des sparks Ca2+ est réduite. Cette diminution induit une chute du transitoire [Ca2+]i visualisé sur coeur entier par microscopie bi-photonique. Une analyse du CEC par patch-clamp et microscopie confocale a révélé une altération globale du CEC, à savoir une diminution de la densité d'Ica, du transitoire [Ca2+]i et de la charge Ca2+ du réticulum sarcoplasmique. Des western-blots et marquages radioactifs ont montré une chute de l'expression des canaux Ca2+ et des RRys. La phosphorylation des RRys sur le site PKA (Ser-2809) est augmentée chez les mâles db/db et réduite chez les femelles db/db. En conclusion, l'Epac apparaît comme un nouvel élément régulateur de la libération Ca2+ par une phosphorylation des RRys via la CaMKII et le DII se caractérise par une altération globale du CEC avec une altération de la phosphorylation des RRys dépendante du genre.
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Jlali, Islem. "Le diabète de type 1 et le diabète de type 2, deux acteurs de déconditionnent physique : implication de la fonction pulmonaire et de l'oxygénation musculaire et cérébrale". Electronic Thesis or Diss., Université de Lille (2022-....), 2023. https://pepite-depot.univ-lille.fr/ToutIDP/EDBSL/2023/2023ULILS076.pdf.
Texto completoResumen
Les personnes atteintes de diabètes développent un métabolisme anormal du glucose et des lipides qui sont tous les deux impliqués dans l’altération structurelle et fonctionnelle de différents organes cibles comme les poumons et les tissus musculaire et cérébrale. La littérature sur l’altération de la fonction pulmonaire et l’oxygénation musculaire et cérébrale chez les personnes atteintes de diabète est très vaste mais parfois contradictoire et stipule qu’elle peut même être apparente lors de situations de la vie quotidienne comme l’exercice. Constamment, ces altérations sont associées à la présence des complications micro et macrovasculaires du diabète. Bien que l’exercice régulier soit reconnu pour améliorer le contrôle glycémique et par conséquence limiter les micro et macroangiopathies, le diabète est associé à une faible aptitude aérobie et une intolérance à l’effort.L’objectif général de ce travail est d’évaluer l’effet de diabète et de l’hyperglycémie chronique sur différentes étapes de la chaine de transport de l’oxygène au repos et à l’exercice chez les personnes atteintes de diabètes indemnes des complications micro et macrovasculaires.Dans un premier lieu, nous nous sommes intéressés à l’étude de l’effet de diabète sur la fonction pulmonaire au repos à savoir les débits et volumes pulmonaires (mesurés par spirométrie) et la capacité de diffusion alvéolo capillaire. Nous avons démontré, qu’au repos, les personnes atteintes de DT1 présentent une capacité de diffusion alvéolo capillaire et une spirométrie comparable aux sujets sains. Également, nous avons constaté que les personnes atteintes de DT2 avaient des débits et volumes pulmonaire réguliers et que ces derniers n’étaient pas altérés au repos même après l’effort maximal.Dans un second lieu, nous sommes attardés à examiner des systèmes de la chaine de transport d’oxygène sollicités pendant l’exercice maximal. Nous avons étudié l’impact du diabète sur la réponse ventilatoire, l’oxygénation musculaire et cérébrale pendant un exercice incrémental maximal. En ce qui concerne la réponse ventilatoire, nous avons remarqué que le volume courant était moins important chez les personnes avec DT1 durant l’exercice maximal, ce qui pourrait expliquer la faible consommation maximale d’oxygène (VO2max). Cette faible VO2max a été aussi observée chez les personnes atteintes de DT2 qui présentent ainsi une baisse de la désoxyhémolobine (HHb) et une baisse de l’hémoglobine totale (Hbtot) reflétant la réduction de volume sanguin au niveau du muscle actif. En outre, nous avons montré que les personnes avec le DT2 avaient des altérations aux niveaux de l’hémodynamique cérébrale (baisse de l’oxyhémoglobine (HbO2) et de l’hémoglobine totale) pendant l’effort maximal.Au vu des résultats, nous constatons que, bien que les atteintes de fonction pulmonaire qui est le premier système sollicité dans la chaine de transport de l’oxygène soient encore absentes au repos, l’exercice maximal met en évidence des troubles subcliniques des autres systèmes comme l’oxygénation musculaire et cérébrales chez les personnes atteintes de diabète même avant l’apparition des complications micro et macrovasculairesDiabetes is a complex metabolic condition characterized by disruption of glucose and lipid metabolism. This metabolic alteration has structural and functional repercussions on several target organs such as the lungs and muscle and cerebral tissue. The literature about impaired pulmonary function as well as muscle and cerebral dysfunction in individuals with diabetes, is very large and sometimes contradictory. Furthermore, these alterations can manifest in daily situations, such as exercise, and are frequently associated with micro- and macrovascular complications of diabetes. Although regular exercise is known to improve glycemic control and consequently limit micro- and macroangiopathy, often individuals with diabetes have limited aerobic fitness and exercise intolerance.The main objective of this thesis work was to evaluate the impact of diabetes and chronic hyperglycemia on several stages of the oxygen transport chain at rest and during exercise in individuals with diabetes free from micro and macrovascular complications.In a first part, we examined the effect of diabetes on pulmonary function at rest, by measuring pulmonary flow and volumes using spirometry, as well as alveolar capillary diffusion capacity. Our results showed that, at rest, people with type 1 diabetes (T1D) had values comparable to those of healthy subjects for alveolar capillary diffusion capacity. Furthermore, in individuals with type 2 diabetes (T2D), lung flow and volumes were similar to those of healthy individuals and were not altered, even after maximal exercise.In a second part, we looked at ventilatory responses and muscle and cerebral oxygenation during maximal incremental exercise. We observed, in individuals with T1D, that tidal volume was reduced during maximal exercise, which could explain the altered maximum oxygen consumption (VO2max). This altered VO2max is also observed in people with T2D who present a reduced deoxyhemolobin (HHb) and a reduced total hemoglobin (Hbtot) reflecting impaired blood volume in the active muscle. Furthermore, in people with T2D, we observedalterations in cerebral hemodynamics, characterized by a decrease in oxyhemoglobin (HbO2) and total hemoglobin during maximal exercise.In conclusion, our results highlight that, although alterations in pulmonary function are still absent at rest, subclinical alterations appear in muscle and cerebral oxygenation during exercise in individuals with diabetes, even in the absence of micro and macrovascular complications. The research work of this thesis contributes to a better understanding of the mechanisms underlying the functional limitations observed in individuals with diabetes and opens perspectives for more targeted management of their metabolic and cardiorespiratory health
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Berardet, Corentin. "Développement de techniques physiques et chimiques pour l’étude et l’inhibition de l’oligomérisation et de l’agrégation de IAPP : intérêt dans le diabète de type II". Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018SACLS445.
Texto completoResumen
La prévalence croissante du diabète de type II et les risques cardiovasculaires associés, sont maintenant considérés comme un enjeu majeur de santé publique. L'agrégation du polypeptide amyloïde humain des îlots (hIAPP) est liée à une dégénérescence des cel-lules β pancréatiques et à la pathogénèse du diabète de type II. Le mécanisme de la toxi-cité de hIAPP et la nature des espèces concernées (oligomères et/ou fibres) sont loin d'être élucidés, bien que de récentes études ont montré que les oligomères formés lors des étapes précoces du processus pourraient être les plus toxiques. Très peu de tech-niques permettent à l’heure actuelle de suivre cette oligomérisation en temps réel et d’évaluer des inhibiteurs de ce processus pathologique. Au cours de cette thèse, nous avons exploré la CE et l’IMS-MS comme techniques permettant de suivre l’oligomérisation de hIAPP in vitro en temps réel. Une méthode de CE a été développée, permettant d’évaluer de nouveaux inhibiteurs envers cette oligomérisation. Une méthode d’IMS-MS a également été développée pour décrire les interactions formées entre hIAPP et un inhibiteur.Des inhibiteurs peptidomimétiques ont été rationnellement conçus et syn-thétisés afin de déstabiliser les structures β formées lors de l’oligomérisation de hIAPP. L’évaluation de ces composés a permis de mettre en évidence la relation entre leurs structures et leurs activités inhibitrices. Des études de viabilité cellulaire sont en cours afin d’améliorer la compréhension de l’activité de ces moléculesThe rising prevalence of type II diabetes, and associated adverse cardiovascular risks, is now considered as a major public health challenge. The aggregation of human islet amyloid polypeptide (hIAPP) is linked to beta-cell degeneration and to the pathogenesis of type II diabetes. The mechanism of hIAPP toxicity and the species involved (oligomers and/or fibrils) are far to be elucidated, although recent studies have shown that early formed species could be the most toxic species. Very few techniques are currently available to monitor in real time this oligomerization and to evaluate inhibitors of this pathological process. During this PhD project, we investigated CE and IMS-MS as potential techniques to monitor in vitro and in real time the oligomerization of hIAPP. A CE-UV method has been developed, which allows the activity evaluation of new inhibitors. An IMS-MS method has also been developed to investigate the interactions formed between hIAPP and the inhibitors. Peptidomimetics inhibitors have been rationally designed and synthesized in order to destabilize beta-sheets structures formed during the oligomerization process of hIAPP. The evaluation of those compounds revealed a relation between their structures and their inhibitory activities. Cellular viability tests are on-going to get more insights on those molecules activity
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Feseke, Keboya Solange. "L'association entre les niveaux d'arsenic urinaire et la prévalence du diabète de type 2 au Canada". Master's thesis, Université Laval, 2014. http://hdl.handle.net/20.500.11794/25875.
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OBJECTIF: Évaluer l’association entre les niveaux d’arsenic urinaire et la prévalence du diabète de type 2 dans la population canadienne. MÉTHODES : L’étude a concerné 3517 adultes participant à l’Enquête canadienne sur les mesures de santé réalisée de 2007 à 2009. Tous les participants ont eu une prise de sang pour la détermination du glucose et de l’hémoglobine glyquée ainsi qu’une analyse d’urine pour la détermination de l’arsenic total. De plus, ils ont répondu à un questionnaire détaillé sur leurs habitudes de vie et leurs antécédents médicaux. L’analyse statistique a utilisé la régression logistique multivariée. RÉSULTATS : L’As total urinaire est positivement associé au diabète de type 2 et au pré-diabète : Rapport de cotes ajusté de 1,81 (IC à 95%: 1,12 à 2,95) et 2,04 (IC à 95% CI: 1,02 à 4,07) respectivement. L’As total urinaire est aussi associé avec le taux d’hémoglobine glyquée chez les diabétiques non traités. CONCLUSION : L’association entre l’exposition à l’arsenic et la prévalence de diabète et de pré-diabète est observée dans la population canadienne.OBJECTIVES: This study evaluated the association between As exposure, as measured by total As concentration in urine, and the prevalence of type 2 diabetes. METHODS: The study involved 3517 adults who participated in the Canadian Health Measures Survey (CHMS) carried out from 2007 to 2009. All participants had a blood test for glucose and glycated hemoglobin determination. Urine analysis was also performed for total arsenic determination. In addition, participants answered a detailed questionnaire about their lifestyle and medical history questionnaire. Statistical analysis was performed using multivariate logistic regression to identify significant relationships, while adjusting for potential confounders. RESULTS: Total urinary As is positively associated with type 2 diabetes and pre- diabetes: Adjusted odds ratio of 1.81 (95% CI: 1.12 to 2.95) and 2.04 (95% CI: 1.02 to 4.07), respectively. Total urinary As is also associated with glycated hemoglobin in untreated diabetics. CONCLUSIONS: The association between arsenic exposure and the prevalence of diabetes and pre-diabetes is observed in the Canadian population.
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Pérez, Herrera Norma Maria. "Passage à l'insuline chez les aînés diabétiques de type 2". Thesis, Université Laval, 2007. http://www.theses.ulaval.ca/2007/24234/24234.pdf.
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Vigneault, Jessica. "Étude des altérations métaboliques associées au diabète de type 2 selon le statut pondéral après une grossesse compliquée par un diabète gestationnel". Master's thesis, Université Laval, 2014. http://hdl.handle.net/20.500.11794/25796.
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Les femmes avec un antécédent de diabète gestationnel présentent un risque élevé de développer plusieurs complications au cours de leur vie, dont le diabète de type 2. La prévalence du diabète de grossesse s'accroît et reflète proportionnellement l'augmentation du diabète de type 2 et de l’obésité. Ces travaux suggèrent qu’un score de risque génétique relié au diabète de type 2 est associé au diabète de grossesse ainsi qu’à la progression du prédiabète et du diabète de type 2 chez ces femmes. D'autre part, les altérations métaboliques associées au diabète de type 2 ont été étudiées en fonction du statut pondéral après la grossesse. Même avec un poids normal, les femmes avec un antécédent de diabète de grossesse présentent un risque plus élevé de développer le diabète et présentent les mêmes facteurs de risque clinique que les femmes avec embonpoint et obésité. Cependant, un excès pondéral augmente l’apparition des complications métaboliques.Women with prior gestational diabetes present higher risk to develop adverse metabolic complications such as type 2 diabetes in the years following delivery. In recent years, the prevalence of gestational diabetes has increased and proportionally reflects the increase in the rates of type 2 diabetes and obesity. Findings from the present study suggest that a genetic score is associated with both gestational diabetes and progression to prediabetes and type 2 diabetes in women with prior gestational diabetes. Secondly, metabolic deteriorations associated with gestational diabetes were investigated on glucose and insulin homeostasis according to weight status after delivery. Even with a normal weight, women with previous gestational diabetes present higher risk to develop type 2 diabetes and present same clinical risk factors compared to overweight and obese women. A further increase in postpartum weight favours the apparition of metabolic deteriorations in women with gestational diabetes.
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Ben, Abdeljelil Anis. "Le traitement du diabète de type 2 chez les moins de 65 ans : description et qualité du traitement". Thesis, Université Laval, 2009. http://www.theses.ulaval.ca/2009/26384/26384.pdf.
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Munkonda, Mercedes Nancy. "Le rôle de l'ASP dans la résistance à l'insuline et le diabète de type 2". Thesis, Université Laval, 2012. http://www.theses.ulaval.ca/2012/29282/29282.pdf.
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Hamdi, Haithem. "Usage des IECA / ARA II chez des aînés traités contre le diabète de type 2". Thesis, Université Laval, 2011. http://www.theses.ulaval.ca/2011/28259/28259.pdf.
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Ramin-Mangata, Stéphane. "Le rôle du récepteur aux LDL et de PCSK9 dans le diabète de type 2". Thesis, La Réunion, 2020. http://www.theses.fr/2020LARE0005.
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Les statines sont des médicaments hypolipémiants largement prescrits dans le cadre des maladies cardiovasculaires. Elles inhibent la synthèse endogène de cholestérol et induisent l’activation de l’expression du LDLR par le facteur de transcription SREBP-2. Ce sont des médicaments dont le bénéfice est indiscutable d’un point de vue cardiovasculaire. Néanmoins, l’action des statines est limitée par la proprotéine convertase subtilisin kexin type 9 (PCSK9), l’inhibiteur naturel du récepteur aux LDL (LDLR), qui est également sous la dépendance de SREBP-2. Ainsi, de nouvelles stratégies hypolipémiantes ciblant la forme circulante de PCSK9 ont été développées et autorisées. Ce sont les inhibiteurs de PCSK9. Bien que bénéfique, l’utilisation de statines à forte dose et à long terme induit dans certains cas l’apparition d’un diabète de type 2 chez les individus prédisposés. De plus, des variants génétiques « perte de fonction » de PCSK9 sont associés à l’apparition du diabète de type 2. Les effets des inhibiteurs de PCSK9 sur la survenue du diabète de type 2 à long terme ne sont pas connus à ce jour. Ainsi, nous avons émis l’hypothèse que l’engorgement en cholestérol des cellules β pancréatiques associé à des niveaux très élevés d’abondance du LDLR à la membrane suite à l’utilisation des statines et d’inhibiteurs de PCSK9 induit un dysfonctionnement cellulaire, une altération de la sécrétion d’insuline et à terme le diabète de type 2. Les objectifs de mes travaux de thèse ont été (i) de déterminer la modulation des taux de PCSK9 par les statines chez des individus diabétiques de type 2, (ii) d’étudier si les niveaux circulants réduits en PCSK9 seraient prédictifs de la survenue du diabète de type 2 et enfin (iii) d’évaluer l’effet des statines, de PCSK9 et des inhibiteurs de PCSK9 sur la sécrétion d’insuline par les cellules β. Au moyen de trois cohortes de patients, nous avons montré que la concentration plasmatique de PCSK9 est augmentée chez les diabétiques de types 2 et que les niveaux de PCSK9 circulants réduits sont négativement associés à une résistance à l’insuline et à une altération de la glycémie à jeun. En utilisant des sections de pancréas humains et des lignées de cellules β pancréatiques humaines, nous avons démontré pour la première fois que PCSK9 est exprimé, synthétisé et sécrété uniquement par les cellules β pancréatiques au niveau des îlots de Langerhans. Nous n’avons pas observé d’effet de PCSK9 et de ses inhibiteurs sur la sécrétion d’insuline en réponse au glucose. L’ensemble des résultats de mes travaux de thèse indiquent que l’inhibition de PCSK9 n’aura vraisemblablement pas d’effet pro-diabétogène, ce qui est rassurant pour le développement de ces nouvelles thérapies hypocholestérolémiantsStatins are lipid-lowering drugs widely prescribed to prevent cardiovascular diseases. They inhibit the endogenous synthesis of cholesterol and thereby increase LDLR gene expression by activating the SREPB-2 transcription factor. The positive effects of statins regarding cardiovascular diseases are undisputable. However, their action is limited by the proprotein convertases subtilisin kexin type 9 (PCSK9), the natural inhibitor of the LDL receptor (LDLR), which is also activated by the SREBP-2 transcription factor. As a result, novel lipid-lowering strategies targeting circulating PCSK9 have emerged and have been approved recently. These are the PCSK9 inhibitors. Despite their well-established beneficial effects, the use of high doses of statins for long-term treatments induces in rare instances the onset of type 2 diabetes in predisposed individuals. In addition, “loss of function” genetic variants of PCSK9 are associated with an increased risk of type 2 diabetes. The effects of long term use of PCSK9 inhibitors on the risk of type 2 diabetes remain to be established. Thus, we hypothesized that cholesterol overload of insulin secreting pancreatic beta cells induced by the overexpression of the LDLR at their plasma membranes following treatment with statins and PCSK9 inhibitors may cause cell dysfunction, lower insulin secretion, and ultimately type 2 diabetes. The aims of my thesis were (i) to determine the circulating levels of PCSK9 and their modulation by statins in patients with type 2 diabetes, (ii) to determine if reduced circulating PCSK9 levels are predictive of new onset type 2 diabetes and finally (iii) to investigate the effect of statins, PCSK9, and PCSK9 inhibitors on beta cell function. Using three cohorts of patients, we showed that circulating PCSK9 plasma levels are increased in patients with type 2 diabetes and that reduced circulating PCSK9 levels are negatively associated with insulin resistance and elevated fasting blood glucose. In human pancreatic sections and human pancreatic beta cell lines, we showed for the first time that PCSK9 is expressed, synthesized and secreted only by beta cells in pancreatic islets. We did not find any significant effect of PCSK9 or PCSK9 inhibitors on glucose stimulated insulin secretion. Altogether, my thesis works underpin that the use of PCSK9 inhibitors in the clinic will probably not be diabetogenic. This is reassuring regarding the development of these new lipid-lowering therapies
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Deloumeaux-Tyndal, Jacqueline. "Aspects épidémiologiques des anomalies du métabolisme glucidique et du diabète de type 2 en Guadeloupe". Bordeaux 2, 2006. http://www.theses.fr/2006BOR21376.
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Le diabète de type 2 est désormais qualifié d'épidémie mondiale par l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) et son association aux co-morbidités que sont l'hypertension artérielle et les dyslipidémies en font une cible prioritaire des actions de prévention des prochaines décennies. La Guadeloupe, archipel caribéen de plus de 422000 habitants, a une population multiethnique, composée d'individus afro-caribéens, indo-caribéens et caucasiens. La prévalence du diabète de type 2 y est de 6,6 % en population générale et de 22,5 % parmi les indo-caribéens soit respectivement 2 et 7 fois supérieure aux chiffres métropolitains. Les sujets diabétiques représentent par ailleurs près de 30 % des sujets dyalisés avec une mortalité 3 fois plus élevée que celle des sujets non diabétiques. Nos travaux sur le diabète sont présentés dans 4 études précédées chacune d'une revue de la littérature. L'association des paramètres anthropométriques (seuils définis par l'OMS) au diabète de type 2 a été étudiée afin de déterminer leur intérêt en pratique clinique dans une population d'âge moyen supérieur à 50 ans. La distribution du syndrome métabolique, impliqué dans la survenue du diabète de type 2 et des complications cardiovasculaires, a été abordée en comparant des sujets indo-caribéens à des sujets issus de la population générale. Dans une troisième étude, nous rapportons l'association de la pression artérielle pulsée, facteur de risque non traditionnel, aux complications cardiovasculaires chez les patients diabétiques en dialyse. Enfin, la place des anomalies glucidiques et lipidiques ainsi que le rôle des cytokines de l'inflammation (adiponectine et leptine) comme facteurs de risque de survenue d'une insulino-résistance ont été étudiés au sein d'une cohorte de patients infectés par le VIHType 2 diabetes is now qualified as a worldwide epidemic by the World Health Organization (WHO). The links of type 2 diabetes with co morbidities such as hypertension and dyslipidemia, focuse on the need of primary health care in the next decades. Guadeloupe is a French Carobbean archipelago with more than 422 000 inhabitants including people of Indian and African descents and Caucasians. Prevalence of type 2 diabetes reaches 6,6 % in general population compared to 22,5 % in subjects of Indian descents which are respectively 2 and 7 fold higher than in mainland France. Diabetic subjects represent about 30 % of patients on hemodialysis with a mortality rate 3 fold higher than non diabetic subjects. Our works are presented in four studies preceded by a review of the literature. The association between anthropometric parameters (WHO criteria) and type 2 diabetes was studied for potential use in clinical practice in a population with a mean age over 50 years old. The distribution of metabolic syndrome, involved in type 2 diabetes and cardiovascular complications, was studied by comparing subjects of Indian descents with subjects of the general population. We report in a third study, the association of arterial pulse pressure, a non-traditional risk factor, with cardiovascular complications in type 2 diabetic patients undergoing haemodialysis. We finally study, glucose metabolism abnormalities, dyslipidemia and proinflammatory cytokines (adiponectin and leptin), as risk factors for insulin resistance in an HIV infected cohort of patients
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Dursoniah, Danilo. "Modélisation computationnelle de l’absorption intestinale du glucose pour la prédiction du diabète de Type 2". Electronic Thesis or Diss., Université de Lille (2022-....), 2024. http://www.theses.fr/2024ULILB023.
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Les travaux sur le diabète de types 2 (DT2) se sont jusqu'à présent très majoritairement focalisés sur le rôle de la fonction bêta du pancréas et de la sensibilité à l'insuline. De nombreux indices, de précision et de pertinence variables, ont été proposés pour les mesurer. Ces indices sont calculés à partir de modèles plus ou moins complexes utilisant des données statiques de glycémie à jeun, ou des données dynamiques de test glycémique oral.La chirurgie bariatrique a mis en évidence l'existence d'un troisième paramètre pouvant potentiellement être une cause de DT2 : l'absorption intestinale de glucose (IGA). Contrairement à la fonction bêta du pancréas et à la sensibilité à l'insuline, aucun indice n'a encore été proposé pour mesurer l'effet de ce paramètre sur le DT2. Mesurer expérimentalement l'absorption intestinale de glucose nécessite l'accès à la veine porte, ce qui est en pratique impossible sur les humains. Une technique expérimentale de multi-traceur utilisant le glucose marqué a été proposée en alternative mais celle-ci demeure très difficile à réaliser et demande une expertise qui ne permet pas son utilisant en routine clinique. Notons aussi que les approches de modélisation jusqu'à présent proposées pour prédire la réponse postprandiale de glucose nécessitent ce gold standard. Les rares modèles existants ne sont que partiellement mécanistiques et sont relativement complexes. Cette thèse propose de surmonter ces problèmes.Ainsi en première contribution, nous reproduisons, dans un premier temps, le modèle post-prandial de Dalla Man et les simulations de l'article de référence (Dalla Man et al., 2007). Ce modèle étant décrit exclusivement à l'aide d'EDO, nous l'avons partiellement retranscrit en un système de réactions chimiques afin de mettre en perspective les aspects relevant de mécanismes physiologiques. Cette implémentation a d'abord permis de réaliser un travail de reproductibilité - malgré l'absence des données originales de l'article de référence - puis de confronter le modèle à nos données cliniques OBEDIAB, montrant ainsi ses limites en terme d'estimations et d'identifiabilité. C'est ainsi, qu'en seconde contribution majeure, pour contourner le recours au gold standard du multi-traceur, nous avons utilisé le D-xylose, un sucre analogue du glucose, comme biomarqueur afin d'observer directement l'IGA, disponibles dans notre jeu de données pré-cliniques, issu d'expériences effectuées sur des cochons nains, ou minipigs. Nous avons réalisé le premier modèle de D-xylose à notre connaissance. Ce modèle a été sélectionné par estimation de paramètres sur nos jeux de données, puis à l'aide d'une analyse d'identifiabilité pratique et d'une analyse de sensibilité globale. Ces analyses ont également permis d'étudier les contributions relatives de la vidange gastrique et de l'absorption intestinale sur le profil de la dynamique de D-xylose. Enfin nous nous interrogerons sur les liens entre la modélisation de la glycémie et celle de la réponse de D-xylose postprandial tout en envisageant les applications cliniques et les limites du modèle de D-xylose.Mots-clés: Biologie des systèmes, modélisation, réseaux de réactions chimiques, équations différentielles ordinaires, estimation de paramètres, analyse d'identifiabilité, diabète de type 2, D-xyloseResearch on type 2 diabetes (T2D) has so far predominantly focused on the role of pancreatic beta function and insulin sensitivity. Numerous indices, of varying precision and relevance, have been proposed to measure these factors. These indices are calculated using more or less complex models based on static fasting glucose data or dynamic oral glucose test data.Bariatric surgery has highlighted the existence of a third parameter that could potentially be a cause of T2D: intestinal glucose absorption (IGA). Unlike pancreatic beta function and insulin sensitivity, no index has yet been proposed to measure the effect of this parameter on T2D. Experimentally measuring intestinal glucose absorption requires access to the portal vein, which is practically impossible in humans. An experimental multi-tracer technique using labeled glucose has been proposed as an alternative, but it remains very difficult to implement and requires expertise that prevents its routine clinical use. It should also be noted that the modeling approaches proposed so far to predict the postprandial glucose response require this gold standard. The few existing models are only partially mechanistic and relatively complex. This thesis proposes to overcome these problems.Thus, as a first contribution, we initially reproduce the postprandial model of Dalla Man and the simulations from the reference article (Dalla Man et al., 2007). Since this model is exclusively described using ODEs, we have partially transcribed it into a system of chemical reactions to put the relevant physiological mechanisms into perspective. This implementation first allowed us to carry out reproducibility work - despite the absence of the original data from the reference article - and then to compare the model with our OBEDIAB clinical data, thus showing its limitations in terms of estimations and identifiability.As a second major contribution, to circumvent the use of the multi-tracer gold standard, we used D-xylose, a glucose analog, as a biomarker to directly observe IGA, available in our pre-clinical dataset from experiments conducted on minipigs. To our knowledge, we developed the first D-xylose model. This model was selected through parameter estimation on our datasets, followed by a practical identifiability analysis and a global sensitivity analysis. These analyses also allowed us to study the relative contributions of gastric emptying and intestinal absorption on the D-xylose dynamic profile. Finally, we will explore the links between blood glucose modeling and postprandial D-xylose response modeling while considering the clinical applications and limitations of the D-xylose model.Keywords: Systems biology, modeling, chemical reaction networks, ordinary differential equations, parameter estimation, identifiability analysis, type 2 diabetes, D-xylose
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Dow, Courtney. "Dietary Factors, Type 2 Diabetes and Diabetic Retinopathy". Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018SACLS380/document.
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Contexte : Le diabète de type 2 (DT2) constitue une pathologie majeure, au lourd fardeau, associ ée à de nombreuses complications, comme la rétinopathie diabétique (RD). Des facteurs modifiables, comme l’alimentation, ont déjà été identifiés pour le DT2 et la RD mais certains aspects de leurs rôles restent à préciser. Objectifs : Les objectifs de cette thèse étaient d’examiner le rôle de l’alimentation, en particulier la consommation d’acides gras (AGs), et des autres facteurs modifiables liés au mode de vie sur le risque de DT2 et de synthétiser, interpréter et analyser la relation entre l’alimentation et la RD. Résultats : Les résultats suggèrent que le rôle des AGs sur le risque de DT2 et de la RD pourrait être différent selon leur type, et même varier au sein d’un groupe comme les AG polyinsaturés (AGPI). Les résultats suggèrent aussi qu’une forte adhésion aux recommandations alimentaires n’est pas associée avec le développement d’un DT2, mais en revanche une forte adhérence aux autres recommandations de santé (concernant le tour de taille, l’activité physique et le statut tabagique) est fortement associée avec un moindre risque de DT2. On a montré qu’avoir un mode de vie sain aurait pu empêcher la survenue de plus de la moitié des cas de DT2. Conclusions : Cette thèse a permis de préciser l’importance et la complexité du rôle de l’alimentation dans le développement du DT2 et de la RD. Elle montre aussi l’impact des comportements sains dans la pathologie de DT2 et confirme que le DT2 est en grande partie, une maladie évitable. Les efforts devraient se focaliser sur la modification des comportements de santé à la fois dans la population générale et atteinte de DT2 et notamment encourager une alimentation modérée et variéeBackground : Type 2 diabetes (T2D) presents a significant health burden that is associated with many complications, such as diabetic retinopathy (DR), that further burden people with diabetes. Modifiable risk factors, such as the diet, have been identified for both T2D and DR; yet certain aspects of the role of the diet remain unclear. Objectives : The main objectives of this thesis were therefore to examine the role and impact of the diet, and in particular, the consumption of fatty acids (FAs), and other modifiable behaviours on the risk of T2D and to summarize, interpret and analyze the relationship between the diet and DR using data from both the E3N and AusDiab cohort studies. Results : The results suggest that the role of FAs on the risk of T2D and DR may differ between and within subgroups, and by individual polyunsaturated fatty acids (PUFAs). The findings also suggest that strongly adhering to national dietary guidelines is not associated with the development of T2D, but strongly adhering to other recommendations for healthy behaviours (for waist circumference, physical activity and smoking) is strongly inversely associated with T2D. Modifiable behaviour could have prevented more than half of the cases of T2D. Conclusions : This work underlines the importance and the complexity of the role of the diet in the development of T2D and DR. It also illustrates the impact of healthy behaviour in the etiology of T2D and confirms that T2D is largely preventable. Efforts should focus on the modification of multiple healthy behaviours in populations, and promote diets that are moderate and widely varied
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Gingras, Véronique. "Prévention du diabète de type 2 chez les femmes avec un antécédent de diabète gestationnel : étude d'outils de dépistage et de mesures préventives". Thesis, Université Laval, 2012. http://www.theses.ulaval.ca/2012/29514/29514.pdf.
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Fourny, Natacha. "Du prédiabète au diabète de type 2 : quels impacts sur la santé cardiovasculaire dans le sexe féminin ? : approche thérapeutique par le Resvératrol contre les lésions myocardiques liées à l’ischémie-reperfusion dans le diabète de type 2". Thesis, Aix-Marseille, 2019. http://www.theses.fr/2019AIXM0142.
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Les femmes diabétiques de type 2 présentent un risque cardiovasculaire (CV) plus élevé que les hommes diabétiques de type 2, mais peu d’études s’intéressent au sexe féminin dans ce contexte. L’objectif de ce doctorat était i) d’étudier les altérations CV induites par le prédiabète/diabète de type 2 dans le sexe féminin ; ii) de proposer une approche thérapeutique par le Resvératrol (RSV) chez des rates diabétiques de type 2 ; et iii) d’étudier l’effet du sexe sur les modifications physiologiques induites lors d’un prédiabète et sur la tolérance myocardique à un épisode d’ischémie-reperfusion (IR). Nous avons utilisé le rat prédiabétique induit par un régime riche en graisse et en sucre (HFS), et le rat Goto-Kakizaki (GK) diabétique de type 2. Nous avons réalisé des expériences d’imagerie, de spectroscopie par résonance magnétique in vivo et ex vivo et des analyses biochimiques. Nous avons mis en évidence un épaississement et une augmentation de la perfusion myocardiques chez les femelles HFS, ainsi qu’une forte sensibilité myocardique à un épisode d’IR, impliquant un stress oxydant exacerbé. Le RSV a induit chez les femelles GK une cardioprotection en augmentant les composés riches en énergie et les protéines de la voie du monoxyde d’azote lors d’un épisode d’IR. Enfin, il n’y a pas de dimorphisme sexuel dans la tolérance myocardique à un épisode d’IR lors d’un prédiabète, bien que le régime HFS ait induit des modifications physiologiques différentes selon le sexe. En conclusion, nous avons montré que les dysfonctions endothéliale et mitochondriale jouent un rôle important dans les complications CV associées au diabète de type 2 dans le sexe fémininType 2 diabetic women have a higher cardiovascular (CV) risk than type 2 diabetic men, but few studies focus on the female sex in this context. The objective of this PhD was i) to study CV alterations induced by prediabetes/type 2 diabetes in female; ii) to propose a therapeutic approach by Resveratrol (RSV) in type 2 diabetic female; and iii) to study the effect of sex on the prediabetes-induced physiological modifications and on the myocardial tolerance to ischemia-reperfusion (IR) injury. We used the prediabetic rat induced by a high-fat high-sucrose diet (HFS), and the type 2 diabetic Goto-Kakizaki rat (GK). We performed in vivo and ex vivo cardiovascular magnetic resonance imaging and spectroscopy experiments and biochemical analyses. We highlighted myocardial thickening and increased perfusion in female HFS, as well as high myocardial sensitivity to IR involving exacerbated oxidative stress. RSV treatment of female GK induced cardioprotection by increasing the high-energy compounds and the proteins of the nitric oxide pathway during IR injury. Finally, there was no sexual dimorphism in myocardial tolerance to IR injury in prediabetes, although the HFS diet induced sex-specific physiological changes. In conclusion, we have shown that endothelial and mitochondrial dysfunctions play an important role in CV complications associated to type 2 diabetes in the female sex
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Piché, Marie-Eve. "Étude des facteurs de risque associés à la maladie cardiovasculaire et au diabète de type 2". Thesis, Université Laval, 2007. http://www.theses.ulaval.ca/2007/24206/24206.pdf.
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Normand-Lauzière, François. "Anomalies postprandiales du métabolisme des acides gras libres dans l'évolution naturelle du diabète de type 2". Mémoire, Université de Sherbrooke, 2010. http://hdl.handle.net/11143/5545.
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Le diabète de type 2 (DM2) représente un fléau qui guette les habitants du continent nord-américain et est en lien avec l'épidémie d'obésité que nous vivons depuis quelques années. Cette pathologie à évolution lente fait intervenir deux éléments physiopathologiques cardinaux, soient la résistance à l'insuline (RI) et la diminution de sécrétion d'insuline en réponse au glucose (GSIS). Ces deux entités mèneront ultimement à l'hyperglycémie chronique par une atteinte directe de la régulation du métabolisme énergétique et de la physiologie de l'insuline. Plusieurs hypothèses de travail ont été mises de l'avant afin de tenter d'expliquer les dysfonctions métaboliques présentes chez ces patients. La surexposition des tissus non-adipeux aux acides gras libres (AGL), la lipotoxicité, est une candidate potentielle à l'identification d'une étiologie liée à la progression naturelle du diabète de type 2. Il est donc très pertinent d'étudier les effets lipotoxiques des AGL chez des sujets non-diabétiques enfants de deux parents diabétiques, qui sont à haut risque de développer cette pathologie. Notre équipe a récemment déterminé que ces sujets présentaient une augmentation de l'apparition des AGL plasmatiques ainsi qu'une augmentation de leur oxydation au cours d'une élévation expérimentales des niveaux d'AGL circulants. En conditions physiologiques, via l'ingestion d'un repas standardisé, les sujets non-diabétiques enfants de deux parents diabétiques, tout comme les sujets diabétiques, montrent une hypertriglycéridémie postprandiale qui n'est pas corrigée lorsque les niveaux de glucose sont contrôlés. De plus, ces sujets à haut risque de développer le DM2 ne se comportent pas comme les sujets diabétiques à ce qui à [i.e. a] trait aux niveaux d'apparition des AGL et de leur oxydation, comme il aurait été attendu. Les sujets diabétiques présentent une nette élévation des niveaux d'apparition et d'oxydation des AGL même si les niveaux de glucose sont corrigés. Ces anomalies semblent fortement associées avec la présence d'une adiposité abdominale chez les sujets DM2. Ces résultats expérimentaux suggèrent donc que les enfants de deux parents diabétiques ne possèdent pas encore les dysfonctions métaboliques qui mèneront ultimement à une surexposition des tissus non-adipeux aux acides gras libres via une augmentation de leur apparition plasmatique.
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Lamri, Amel. "Interaction entre variabilité génétique et consommation de lipides dans la survenue du diabète de type 2". Paris 7, 2013. http://www.theses.fr/2013PA077012.
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La détection des gènes impliqués dans le risque de diabète de type 2 revêt une importance capitale pour une meilleure compréhension de l'étiologie de la maladie et la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques. A ce jour, plus d'une soixantaine de loci ont été associés au risque de diabète de type 2. Cependant, ces derniers n'expliquent que faiblement la part imputable à la génétique. L'étude des interactions génétique-nutrition pourrait permettre de mettre évidence de nouveaux gènes impliqués dans la maladie. L'objectif de ce travail consiste à évaluer les effets d'interaction entre la consommation de lipides et le génotype de polymorphismes de gènes candidats, sur le risque de diabète de type 2 dans une cohorte prospective issue de la population générale française, la cohorte D. E. S. I. R. Nous nous sommes notament intéréssé à deux groupes de gènes:- Gènes senseurs de lipides dont l'activité est modulée par les niveaux d'acides gras, tels que les gènes codant les récepteurs nucléaires PPARy et PPARa et le récepteur couplé aux proteines G GPR120. Gènes du transport inverse du cholestérol (TIC) tel que ABCA1, la CETP, et des lipases hépatique (LIPC) et endothéliale (LIPG) dont le rôle dans la régulation de l'homéostasie glucidique reste à déterminer. Nos résultats ont mis en évidence un effet des polymorphismes de PPARG, PPARA, GPR120, ABCA1, LIPG et CETP sur le risque de diabète. Ces effets ne sont détectables que lorsque la consommation de lipides est prise en compte. Ceci souligne l'importance des interactions gène-environnement dans la survenue d'une maladie complexe tel que le diabète de type 2The detection of the genes associated with type 2 diabetes risk is essential for a better comprehension of the etiology of the disease. To date, more than sixty loci have been associated with the onset of type 2 diabetes. Nevertheless, these loci explain only a small part of the heritability of the disease. The study of interactions between gene and nutrition could help to reveal new genes involved in the onset of type 2 diabetes. The objective of our work was to estimate the interaction between dietary fat intake and the genotype of polymorphisms of candidate genes on type 2 diabetes incidence in a large cohort drawn from the French general population (the D. E. S. I. R study). Given the data available for this cohort (DNA, nutritional habits, glyceamic status) the interactions genotype-fat intake were analyzed for polymorphisms of two groups of genes:Lipid sensor genes, encoding for proteins whose activity is regulated by fatty acidssuch as the nuclear receptors PPARa, y, and the G protein coupled receptor GPR120. Reverse cholesterol transport genes, such as ABCA1, CETP, hepatic and endothelial lipases (LIPC and LIPG) whose implication in the onset of type 2 diabetes needs to be clarified. Our results revealed different associations between polymorphisms of PPARA, PPARG, GPR120, ABCA1 and LIPC on the risk of type 2 diabetes. These effects were detected only when dietary fat intake was considered. These results highlight the importance of gene-environment interactions in the onset of complex diseases such as type 2 diabetes
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Carpentier, Joëlle. "Déterminants de la pratique d'activité physique chez les adultes québécois attteints du diabète de type 2". Thèse, Université du Québec à Trois-Rivières, 2014. http://depot-e.uqtr.ca/7336/1/030673395.pdf.
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Caliaperoumal, Guavri. "Impact du diabète de type 2 sur la réparation osseuse et vasculaire des défauts osseux craniaux". Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. http://www.theses.fr/2018USPCC166/document.
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A l’heure où le diabète prend des proportions pandémiques, nous nous sommes intéressés dans le cadre de cette thèse à l’étude de l’impact du diabète de type 2 (TD2M) sur l’os. Il y a peu d’études documentant l’impact de T2DM sur les os maxillo-faciaux d’origine endomembranaire et leurs réparations. Après une introduction bibliographique sur l’os, le diabète et les modèles d’études animaux, nous exposerons nos résultats sur (i) l’étude de la réparation vasculaire et osseuse des défauts de calvaria de rats diabètiques ZDF; (ii) l’impact du T2DM sur la structure osseuse et vasculaire des fémurs de rats ZDF; et (iii) l’altération des propriétés angiogéniques et du sécrétome des cellules souches mésenchymateuses de la moelle osseuse (BMSC) par le T2DM. Ces études ont permis de mettre en évidence l’altération de la réparation osseuse dans les défauts de taille-critique et l’altération de la réparation vasculaire dans les défauts de tailles critique et sous-critique de la calvaria de rats T2DM. De même, la microarchitecture osseuse (corticale et trabéculaire) et la vascularisation se trouvent significativement altérées par le T2DM dans les fémurs de rats ZDF. Au niveau cellulaire, le sécrétome des BMSCs de rat ZDF présente un profil angiogénique différent de celui des rats ZL contrôles, ce qui peut apporter des éléments de réponses permettant la compréhension de la vascularisation paradoxale dans un contexte T2DM. Ces résultats devraient permettre d’améliorer la compréhension de l’effet du T2DM sur la cicatrisation osseuse, afin d’améliorer les stratégies thérapeutiquesNow that diabetes reaches pandemic proportions, this thesis focuses on the effect of T2DM on bone. Very few studies document the effect of T2DM on maxillo-facial bone and their endomembraneous repair.After a short review on bone, diabetes and animal study models, we will showcase our results of the impact of T2DM on, (i) vascular and bone repair of calvarial defects in ZDF rats; (ii) the vascular and bone microarchitechture of ZDF rat’s femur; (iii) the secretome and angiogenic properties of zdf rat’s bone marrow stromal cells (BMSC). These studies showed an alteration of bone repair in critical size defects, and an impaired vascular repair in critical and subcritical T2DM defects. We also found evidences of bone and vascular microarchitechture impairement in ZDF femur. At a cellular level, T2DM BMSCs have an unique angiogenic profile. These findings may contribute to the better understanding of the adverse vascular healing in T2DM and provide successful bone healing therapies for patients with T2DM
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Bizet, Faustine. "Mimes de Béta-hairpin inhibiteurs de l’agrégation de IAPP : Intérêt pour le diabète de type 2". Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018SACLS363.
Texto completoResumen
Le diabète de type 2 (DT2) est une maladie dégénérative liée à une résistance des tissus à l’insuline et à la mort des cellules β-pancréatiques. Il touche près de 400 millions de personnes dans le monde. Les traitements actuels sont symptomatiques et présentent soit des effets secondaires importants soit peu d’effet sur la réduction de la mortalité ou des complications cardiovasculaires. L’agrégation du peptide amyloïde hIAPP (human Islet Amyloid PolyPeptide) est impliquée dans la destruction des cellules β-pancréatiques. A l’état pathologique, hIAPP adopte une conformation en feuillets β, conduisant à son agrégation en formant des oligomères toxiques responsables de la mort des cellules β-pancréatiques. Bloquer cette agrégation est une voie à explorer pour un traitement étiologique du DT2. Des peptides et des peptidomimétiques de type azapeptide, basés sur les séquences peptidiques clés impliquées dans la structuration de hIAPP agrégé, ont été conçus rationnellement dans le but d’interagir avec le peptide de manière sélective et d’inhiber son agrégation. Le développement de différentes voies de synthèse des azapeptides contenant 2 acides aza-aminés consécutifs a été réalisé. L’activité anti-fibrillation des composés a été évaluée par fluorescence à la Thioflavine-T et par microscopie électronique en transmission. Pour les composés les plus prometteurs, l’activité anti-oligomérisation a été évaluée par électrophorèse capillaire et par spectrométrie de masse à mobilité ionique. Ce travail a ainsi permis de développer des composés peptidomimétiques originaux, présentant une activité inhibitrice prometteuse de l’agrégation du peptide amyloïdogénique hIAPP, impliqué dans le diabète de type 2Type II diabetes (T2D) is a degenerative disease linked to insulin resistance and pancreatic β-cells death. Worldwide, approximately 400 million people currently have T2D. Actual treatments are symptomatic and have either significant side effects or little effect on reducing mortality or cardiovascular complications. The aggregation of hIAPP peptide (human Islet Amyloid PolyPeptide) is involved in pancreatic β-cells destruction. At the pathologic state, hIAPP adopt a β-sheet rich conformation, leading to its aggregation forming toxic oligomers responsible of pancreatic β-cells death. Blocking this aggregation is a way to explore for etiological treatment of T2D. Peptides and peptidomimetics of azapeptide type, based on key sequences linked to the structuration of aggregated hIAPP, have been rationally designed, to interact with the peptide in a selective manner, and to inhibit its aggregation. The development of different synthetic routes to prepare azapeptides containing 2 consecutive aza-amino acids, have been performed. The anti-fibrillization activity of the compounds have been evaluated by Thioflavin-T fluorescence and by transmission electronic microscopy. For the most promising compounds, the anti-oligomerization activity has been evaluated by capillary electrophoresis and by Ion mobility spectrometry-mass spectrometry. Thus, this work allowed to develop original peptidomimetic compounds displaying a promising inhibitory activity of hIAPP peptide aggregation, involved in type II diabetes