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Tesis sobre el tema "Croissance des cellules cancéreuses"
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Chopin, Valérie. "Mécanismes d'action du butyrate sur la croissance des cellules cancéreuses de sein". Lille 1, 2003. https://pepite-depot.univ-lille.fr/LIBRE/Th_Num/2003/50376-2003-179-180.pdf.
Texto completoResumen
Le cancer du sein est le premier cancer féminin de la communauté européenne avec près de 210 000 nouveaux cas par an. Face aux limites des thérapies classiques, la découverte de nouvelles molécules anti-tumorales et des approches combinant plusieurs agents anticancéreux font l'objet de nombreuses recherches. Dans ce cadre, le butyrate de sodium (NaB) a été proposé en tant qu'agent anticancéreux potentiel. Nos résultats montrent que le NaB inhibe la croissance des cellules cancéreuses de sein. Cette inhibition est due à un blocage du cycle cel1ulaire et à une induction de l'apoptose. Ces deux phénomènes dépendent de l'inhibiteur de CDK (Cyclin Dependent Kinase) P21wafI et non du suppresseur de tumeurs P53. De plus, l'induction de l'apoptose par le NaB impliquerait l'interaction de PCNA (Proliferating Cell Nuclear Antigen) avec P21wafI tandis que l'inhibition de la prolifération serait le résultat de l'inhibition des CDKs. Par ailleurs, des ligands de la superfamille du récepteur du TNP-alpha (Tumor Necrosis Factor alpha) tels que TNP-alpha, TRAIL (TNF-alpha Related Apoptosis Inducing Ligand) et Fas L potentialisent l'apoptose induite par le NaB. Ce phénomène est observé à la fois sur des lignées cancéreuses de sein hormono-sensibles (MCF-7, T47-D) et des lignées hormono-résistantes (BT-20). Cette induction synergique de l'apoptose est associée à une augmentation de plusieurs protéines clefs impliquées dans la voie de signalisation des récepteurs de mort telles que les récepteurs de mort, l'adaptateur FADD, les caspases 8 et 9, Bid le membre pro-apoptotique de la famille Bel-2, et le cytochrome c cytosolique. La transfection transitoire d'un plasmide p2I wafI antisens ou déficient pour son interaction avec PCNA diminue fortement l'induction synergique de l' apoptose. Cette inhibition est associée à l'absence de relargage du cytochrome c de la mitochondrie vers le cytosol. De manière intéressante, les cellules épithéliales mammaires normales ne sont pas induites en apoptose par les cotraitements. L'ensemble de ces travaux montrent que le NaB, seul ou en combinaison avec des ligands des récepteurs de mort, induit l'apoptose des cellules cancéreuses de sein. Cette apoptose est sous le contrôle P2I wafI et non de P53. Ces résultats sont d'autant plus intéressants que 30 à 50% des tumeurs mammaires présentent des mutations de P53. Cependant, une meilleure compréhension du mécanisme d'action du NaB, ainsi que le test in vivo de l'efficacité des cotraitements dans l'inhibition du développement tumoral devraient contribuer à ouvrir de nouvelles perspectives dans la lutte contre le cancer du sein.
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Ernould, Anne-Pascale. "Rôle de la phosphorylation des résidus tyrosine dans la croissance des cellules cancéreuses". Paris 5, 1988. http://www.theses.fr/1988PA05P262.
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Roger, Sébastien. "Intervention des canaux sodiques dépendants du voltage dans l'invasivité de cellules tumorales". Tours, 2005. http://www.theses.fr/2005TOUR4008.
Texto completoResumen
Les canaux ioniques sont des protéines transmembranaires connues pour leur rôle dans le fonctionnement des cellules excitables mais seulement impliquées depuis peu dans certaines propriétés cancéreuses. L'objectif général de cette thèse a été l'étude et la caractérisation électrophysiologique de différentes lignées de cellules cancéreuses mammaires et pulmonaires. Nous avons ainsi enregistré la fonctionnalité de canaux sodiques dépendants du voltage dans de nombreuses lignées de cellules invasives. Nous avons alors réalisé la caractérisation électrophysiologique, pharmacologique et moléculaire des canaux sodiques fonctionnels. Nous avons par ailleurs montré que l'activité de ces canaux régule les propriétés invasives des cellules cancéreuses. Cet effet est dû à la régulation de l'activité de certaines protéases matricielles. Nous avons montré que les protéases impliquées appartiennent à la famille des cystéine-protéases, et que les courants sodiques modulent leur sécrétion, via une modulation de l'homéostasie sodique intracellulaireIonic channels are transmembrane proteins well known for their role in excitable cells and recently involved in numerous cancerous properties. The aim of this thesis was to electrophysiologically study numerous breast and lung cancer cell lines. Indeed, we recorded the functionality of voltage-gated sodium channels in numerous cancer cell lines. We then performed the electrophysiological, pharmacological and molecular characterisations of these sodium channels. Moreover, we shown that the activity of these sodium channels is linked to the invasive properties of cancer cells. This effect is due to the regulation of extracellular matrix proteases. The involved proteases are cystein-proteases their secretion is controlled by sodium channels, through the modulation of the intracellular sodium homeostasis
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Klein, Jean-Louis. "Inhibition de la prolifération de cellules cancéreuses : études comparatives entre un nouveau facteur placentaire et le TGF Beta". Lyon 1, 1992. http://www.theses.fr/1992LYO1T113.
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Gadéa, Gilles. "Etude des mécanismes de contrôle de la migration cellulaire par le gène suppresseur de tumeurs p53". Montpellier 2, 2004. http://www.theses.fr/2004MON20083.
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Gu, Zong-Jiang. "Facteurs de croissance des cellules tumorales dans le myélome multiple humain". Montpellier 2, 1996. http://www.theses.fr/1996MON20075.
Texto completoResumen
Le myelome multiple (mm) est une neoplasie lymphocytaire b caracterisee par l'accumulation, principalement dans la moelle osseuse, d'un clone plasmocytaire tumoral detruisant la matrice osseuse. Notre travail de these a consiste a etudier les cytokines impliquees dans cette pathologie. L'interleukine-6 (il-6) est un puissant facteur de croissance des cellules plasmocytaires malignes, et permet d'obtenir des lignees cellulaires myelomateuses dont la proliferation est dependante d'il-6 exogene. Nous avons montre que les quatre cytokines (l'il-11, l'om, le cntf et le lif) utilisant la meme chaine transductrice que l'il-6 sont egalement des facteurs de croissance des cellules myelomateuses. Nous avons obtenu une lignee, nommee xg4-cntf, dont la croissance est completement dependante d'addition de cntf ou des autres cytokines gp130. Nous avons utilise cette lignee pour caracteriser des anticorps monoclonaux anti-gp130. Les quinze anticorps monoclonaux anti-gp130 que nous avons obtenus ont ete classes en 7 groupes en fonction des epitopes qu'ils reconnaissent d'apres des tests de competition en elisa. Ces anticorps anti-gp130 peuvent aussi etre divises deux groupes: un groupe antagoniste et un groupe agoniste en fonction de leurs activites biologiques. La mise en evidence d'anticorps anti-gp130 bloquant specifiquement les differentes cytokines gp130 montre pour la premiere fois que des epitopes differents de la gp130 sont impliques dans les activites biologiques des differentes cytokines qui utilisent la chaine transductrice gp130. Nous avons montre egalement que l'il-10, une cytokine jouant un role important dans la differenciation des lymphocytes b, est un puissant facteur de croissance des plasmocytes tumoraux. Nous montrons que l'il-10 genere une boucle autocrine fonctionnelle de l'om par induction d'un co-recepteur de l'om (lif recepteur) dans les cellules myelomateuses qui produisent l'om
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Pharaboz-Joly, Marie-Odile. "Analyse in vivo et in vitro des effets de l'oestradiol sur la croissance des cellules de la tumeur Mt TF4". Lyon 1, 1988. http://www.theses.fr/1988LYO1W259.
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Delcros, Jean-Guy. "Mise en évidence de polyamines liées lors de la croissance tumorale et de la métastase : rôle des transglutaminases". Lyon 1, 1987. http://www.theses.fr/1987LYO1W039.
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Lagadec, Chann. "Incidence de la sur expression de TrkA sur la croissance des cellules cancéreuses de sein". Lille 1, 2007. https://pepite-depot.univ-lille.fr/LIBRE/Th_Num/2007/50376-2007-135.pdf.
Texto completoResumen
Nous avions montré au laboratoire que la croissance des cellules cancéreuses de sein pouvait être stimulée par le NGF de manière autocrine via 2 récepteurs : TrkA impliqué dans la prolifération cellulaire et p75NTR intervenant dans la survie cellulaire. Afin de comprendre le rôle de TrkA dans le développement du cancer du sein, les cellules MDA-MB-231 ont été stablement transfectées avec un vecteur d'expression contenant la séquence de TrkA. Le phénotype des cellules surexprimant TrkA a alors été étudié. On a observé une augmentation de la croissance, de la clonogénicité, de la migration et de l'invasion. La surexpression de TrkA diminue l'anoïkis et l'apoptose. De plus, la surexpression provoque une augmentation de la croissance tumorale et de la métastase dans des modèles de xénogreffes. Ces résultats suggèrent que TrkA a la capacité d'augmenter l'agressivité de cette pathologie. Nos résultats montrent également que les voies PI3K/Akt et ERK MAPK sont essentiels aux effets biologiques observés dans ces cellules. Nous avons ensuite montré que l'interaction entre TrkA et la protéine Ku70 est essentielle à la survie des cellules. D'autre part, une approche protéomique a permis d'identifier des cibles moléculaires de TrkA. Nous avons ainsi montré que la surexpression de TrkA induit une augmentation de l'expression de Ku86 globale. Cette augmentation de Ku86 est impliquée dans l'augmentation de la migration des cellules surexprimant TrkA. L'ensemble de ces résultats montrent que la surexpression de TrkA induit une augmentation de l'agressivité tumorale et que, dans ce contexte, le recherche d'inhibiteurs visant TrkA est pertinente dans le traitement du cancer de sein.
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Wannous, Ramez. "L'inhibition du récepteur nucléaire PPARB diminue la croissance et l'invasivité des cellules cancéreuses mammaires humaines". Thesis, Tours, 2014. http://www.theses.fr/2014TOUR3307/document.
Texto completoResumen
Les récepteurs nucléaires PPAR sont régulés par les acides gras polyinsaturés n-3 (AGPI n-3), dont l’acide docosahexaènoïque (DHA, 22:6n-3) qui inhibe la croissance des lignées de cellules cancéreuses mammaires. Des siRNA et des ligands pharmacologiques des PPAR (α, β et γ) ont permis de montrer que PPARβ régule cet effet inhibiteur du DHA. Dans un modèle murin de tumeur mammaire, la supplémentation en AGPI n-3 diminue l’expression de PPARβ et les tumeurs qui régressent le plus, sous chimiothérapie, sont celles qui expriment le moins PPARβ. L’invasivité des cellules cancéreuses mammaires et l’activité du canal sodique NaV1.5, qui promeut l’invasivité, sont inhibées par le DHA. Des antagonistes de PPARβ, comme l’inhibition de son expression, diminuent l’invasivité, le courant NaV1.5 et l’activité de son partenaire, l’échangeur Na+/H+ de type 1 (NHE-1). Les activités NaV1.5 et NHE-1 sont aussi diminuées dans les cellules qui n'expriment plus PPARβ. Cette étude montrant un lien mécanistique entre DHA, PPARβ, NaV1.5 et NHE-1, indique que l’inhibition de PPARβ par des AGPI n-3 à longue chaîne pourrait compléter les traitements actuels du cancer du seinPeroxisome proliferator-activated receptors (PPAR) are nuclear receptors for n-3 polyunsaturated fatty acids (n-3 PUFA), such as docosahexaenoic acid (DHA, 22:6n-3) which inhibits breast cancer cell growth. Using siRNA and pharmacological ligands of PPAR (α, β or γ) in breast cancer cell lines, we showed that PPARβ regulated DHA-induced inhibition of cell growth. In a rat mammary tumor model supplemented with n-3 PUFA, PPARβ expression diminished and tumors that regressed most, under docetaxel treatment, displayed the lowest PPARβ expression. Breast cancer cells invasiveness and activity of NaV1.5 voltage-gated sodium channel, known to promote invasiveness, were both inhibited by DHA. Antagonizing PPARβ, or inhibiting its expression, reduced invasiveness and NaV1.5 current as well as its accompanying Na+/H+ exchanger type 1 (NHE-1) activity. NaV1.5 and NHE-1 activities were also reduced in cells knocked-down for PPARβ. This study shows a mechanistic link between DHA, PPARβ, NaV1.5 current and NHE-1 pro-invasive activities, advocating for the inhibition of PPARβ with long chain n-3 PUFA to complement current breast cancer therapies
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Bessard, Anne. "Mécanismes moléculaires de la cascade de signalisation des MAPKinases contrôlant la motilité et la prolifération des cellules hépatiques normales et transformées". Rennes 1, 2006. http://www.theses.fr/2006REN1S035.
Texto completoResumen
Ce travail est centré sur l'étude des mécanismes d'induction et de répression des signaux mitogènes et de motilité des hépatocytes. Le blocage de la prolifération et de la survie des cellules transformées représente un enjeu important dans le développement de traitement anti-cancéreux. Cet objectif, nous a conduit à : 1/ préciser l'implication de la voie MEK/ERK dans l'équilibre prolifération / motilité et démontrer l'incidence de MLCK dans l'intégration des signaux mitogènes dans les hépatocytes normaux ; 2/ analyser les mécanismes MEK/ERK dépendants, régulant la motilité et la prolifération des cellules issues d'hépatocarcinomes ; 3/ appréhender plusieurs techniques d'imagerie afin de visualiser au mieux la tumeur induite suite à l'injection de cellules cancéreuses en ectopique et en orthotopique. Toutes les informations obtenues à l'issue de ces différentes approches devraient nous permettre un meilleur suivi de la croissance tumorale in vivo et de définir de nouvelles cibles thérapeutiques.
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Terzian, Tamar. "Créatine kinase-BB (CK-BB) : spécificités izoenzymatiques, localisation nucléaire et rôle dans la croissance des cellules tumorales MCF-7". Lyon 1, 2000. http://www.theses.fr/2000LYO1T106.
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Berenguer, Caroline. "Rôle de l'adrénomédulline dans le cancer de la prostate : implication dans la différenciation neuroendocrine et dans la progression tumorale". Aix-Marseille 2, 2006. http://www.theses.fr/2006AIX20691.
Texto completoResumen
Les cancers prostatiques (CaP) sont des pathologies des plus fréquentes et représentent donc un problème de santé publique. Ils constituent actuellement un enjeu thérapeutique puisque 25% des patients traités par hormonothérapie sont victimes à plus ou moins longue échéance d’une baisse de l’efficacité du traitement : « échappement hormonal ou androgéno-indépendance ». Une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans ce phénomène est donc indispensable. Plusieurs études suggèrent un rôle des cellules neuroendocrines dans l’émergence de l’hormonoindépendance des CaP. Ces cellules neuroendocrines présentent dans la prostate ne sont pas dépendantes des androgènes pour leur croissance et leur survie. Elles synthétisent une variété de neuropeptides spécifiques des cellules neuronales (ChgA, NSE, 5-HT) et des peptides bioactifs (somatostatine, bombésine, CGRP…). Parmi les différents facteurs de régulation, nous nous sommes intéressés aux peptides bioactifs, amidés en C-terminal par l’enzyme bifonctionnelle : Peptidylglycine-α-Amitating Monooxygénase (PAM), et décrits comme étant capables d’induire et de stimuler la croissance tumorale. Parmi les peptides amidés criblés, nous avons retenu comme candidat l’Adrénomédulline (AM), peptide mitogénique et angiogénique. Dans cette étude, nous avons émis l’hypothèse selon laquelle l’AM peut jouer un rôle dans l’évolution du CaP vers l’androgéno-indépendance et plus spécifiquement dans la composante neuroendocrine associée à cette phase de résistance thérapeutique. Nous avons également mis en évidence une augmentation de l’expression et de la synthèse de l’AM dans les cellules hormonodépendantes LNCaP en absence d’androgènes. L’analyse morphologique, histologique et moléculaire des cellules privées d’hormones, a mis en évidence une relation directe entre le phénotype neuroendocrine (prolongements cytoplasmiques, marqueurs neuroendocrines : NSE et ChgA) et le sysytème AM/Récepteur de l’AM. Confortant notre l’hypothèse sur le rôle de l’AM dans la composante neuroendocrine observée et décrite dans le CaP évoluant vers l’hormonorésistance. La deuxième partie de ce travail est dédiée à l’étude de l’AM au cours de l’hormonoindépendance. Nous avons ainsi mis en évidence un rôle de l’AM sur la croissance tumorale, sur la vascularisation intratumorale, chez des souris xénogreffées avec des cellules hormonoindépendantes DU145. Dans les tumeurs traitées par l’anticorps anti-AM, outre la diminution du volume tumoral, les structures vasculaires sont profondément modifiées. Ces résultats montre l’implication de l’AM dans les interactions entre les différents compartiments cellulaires (stroma/épithélium) et le microenvironnement tumoral. En conséquence, l'AM constitue une voie de recherche stimulante visant à améliorer la thérapie anti-cancéreuse au niveau de la prostate mais aussi au niveau d'autres types de tumeurs présentant une forte expression de ce peptide amidé.
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Dollé, Laurent. "Stimulation autocrine de la croissance des cellules du cancer du sein par le Nerve Growth Factor". Lille 1, 2003. https://pepite-depot.univ-lille.fr/LIBRE/Th_Num/2003/50376-2003-59-60.pdf.
Texto completoResumen
Plus d'un demi siècle d'études sépare la mise en évidence de l'effet neurotrophique du Nerve Growth Factor (NGF) sur les neurones de la découverte de ses effets stimulateurs de la croissance du cancer du sein. Notre laboratoire a précédemment montré que le NGF est mitogène et anti-apoptotique pour les cellules de cancer du sein via ses deux catégories de récepteurs membranaires : p140TkrA (tyrosine kinase) et p75NTR (membre de la famille du TNF-R). Dans le présent travail, nous montrons pour la première fois que le NGF est synthétisé, puis libéré par les cellules cancéreuses. Ceci a été montré in vitro, en culture de cellules, et in vivo, dans les biopsies tumorales. Cette expression de NGF est spécifique des cellules cancéreuses, puisque les cellules épithéliales mammaires normales ne produisent pas ce facteur de croissance. Ceci indique la valeur marqueur potentielle du NGF dans le cancer du sein. De plus, nous montrons la présence du NGF dans des vésicules de sécrétion, indiquant l'existence d'un mécanisme de stockage et de libération de ce facteur de croissance. Enfin, à l'aide d'inhibiteurs spécifiques et d'anticorps, nous avons montré que le NGF libéré par les cellules de cancer du sein est biologiquement actif et qu'il stimule de façon autocrine la croissance des ces cellules. Nous avons aussi montré que le 4-OH-tamoxifène inhibe l'effet mitogène du NGF par induction d'une tyrosine phosphatase FAP-1/ PTPL1, en inhibant la phosphorylation de p140TrkA et des MAPKs. Une analyse protéomique préliminaire nous a permis d'identifier des partenaires moléculaires potentiels de FAP-1. Nous avons ensuite démontré que la voie de signalisation de p75NTR nécessite la fixation de TRADD (TNF-R associated death domain protein) pour l'obtention de l'effet stimulateur de la survie des cellules tumorales par le NGF. En conclusion, nos résultats montrent que le NGF et sa signalisation sont des marqueurs et des cibles thérapeutiques potentielles dans le cancer du sein.
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Chiche, Johanna. "Les modifications métaboliques à l'origine de l'acidité, l'une des caractéristiques d'une cellule cancéreuseValidation des systèmes de régulation du pH intracellulaire induits sous hypoxie, tels que les anhydrases carboniques et les transporteurs d'acides lactique, comme nouvelles cibles anti-cancer prometteuses". Montpellier 1, 2009. http://www.theses.fr/2009MON1T020.
Texto completoResumen
Le maintien de l'homéostasie cellulaire et du pH intracellulaire (pHi) est un phénomène dans l'évolution. De nombreux systèmes de régulation du pHi coopèrent pour assurer le maintien du pHi dans des valeurs permissives avec la survie, la production d'énergie et la prolifération cellulaire. Une des caractéristiques communes aux tumeurs solides concerne les modifications métaboliques générées par l'hypoxie ou par les activations oncogéniques qui ont pour conséquence l'acidification du microenvironnement. Cependant, sous hypoxie, le facteur de transcription clé Hypoxia-Inducible Factor et plus particulièrement HIF-1, est stabilisé et activé pour permettre l'induction d'un panel de gènes comprenant certains systèmes de régulation du pHi. Dans ce manuscrit, nous nous sommes focalisé sur la caractérisation et la validation en tant que nouvelles cibles anti-cancer, des régulateurs du pHi induits sous hypoxie, que sont CAIX, CAXII et MCT4. Comprendre lesmécanismes qui régulent le pHi est essentiel pour proposer une nouvelle approche anti-cancer basée surle métabolisme des tumeurs et leur capacité à survivre en milieu hypoxique et acide. Les cibles étudiées ne participent pas uniquement à la croissance de la tumeur primaire, mais ont un rôle important dans les coopérations e��nergétiques qui opèrent entre les cellules tumorales et les cellules du stoma recrutées par le microenvironnement. Une stratégie visant le métabolisme et la régiulation du pHi des cellules tumorales et des cellules du stoma pourraient être une alternative pour contourner la résistance des tumeurs à la radio- et à la chimio-thérapie et bloquer leur croissance et la formation de métastasesMaintenance of cellular pH homeostasis is fundamental to life. A number of key intracellular pH (pHi) regulating systems cooperate in maintaining a pHi that is permissive for cell survival. A common feature of solid tumors is acidosis caused by hypoxia (low oxygen tension). In addition to oncogene activation and transformation, hypoxia is responsible for inducing acidosis through a shift in cellular metabolism that generates a high acid load int he tumor microenvironment. However, hypoxia and oncogene activation also allow cells to adapt to the potentially toxic effect of excessive acidosis. Hypoxia does so by inducing the activity of a transcription factor the hypoxia-inducible factor (HIF), and particularly HIF-1, that in turn enhances the expression of a number of pHi regulating systems that cope with acidosis. In this thesis I will focus on characterization of the function and on validation of some of the robust hypoxia-inducible pHi-regulating systems, such as CAIX, CAXII and MCT4, as new anti-cancer targets. It is essential to understand the fundamentals of pHi regulation to meet the challenge that consists in targeting tumor metabolism and acidosis as an anti-tumor approach. I also suggest that these targets not only favor growth of cells of the primary tumor but also play key roles in metabolic cooperation between tumor and stromal cells that are recruited by tumor cells into the microenvironment. Thus, a strategy targeting tumor metabolism and intracellular and extracellular pH regulation of the primary tumor and stromal cells would turn around metastatic growth and resistance to chemotherapy and radiotherapy
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Vanoverberghe, Karine. "Étude de l'altération de l'homéostasie calcique dans l'arrêt de croissance et la différenciation neuroendocrine des cellules cancéreuses prostatiques humaines". Lille 1, 2003. https://pepite-depot.univ-lille.fr/RESTREINT/Th_Num/2003/50376-2003-49.pdf.
Texto completoResumen
Le cancer prostatique évolue vers un stade androgéno-indépendant où aucun traitement hormonal ne peut provoquer un arrêt de la croissance cellulaire. Ce stade de la maladie est également caractérisé par la présence de cellules cancéreuses neuroendocrines, résistantes à l'apoptose. Le calcium joue un rôle primordial dans le contrôle de la croissance cellulaire. Aucune caractérisation des mécanismes calciques responsables d'un arrêt de croissance des cellules prostatiques cancéreuses androgéno-indépendantes et de la différentiation neuroendocrine, n'a été préalablement publié. Notre objectif fut donc de caractériser ces mécanismes. Nous montrons qu'une diminution de la concentration en calcium libre du réticulum endosplasmique ([Ca2+]RE) provoque l'arrêt de prolifération des cellules androgéno-indépendantes et que la différentiation neuroendocrine induit une réorganisation du cytosquelette, responsable d'une diminution de l'influx calcique et de la [Ca2+]RE que nous suggérons impliquée dans la résistance à l'apoptose des cellules neuroendocrines.
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Zerradi, Mouna. "L'implication de la 17Beta-Hydroxysteroide deshydrogenase type 1 et de la tropomyosine-1 alpha dans la progression et l'invasion des cellules cancéreuses du sein". Doctoral thesis, Université Laval, 2015. http://hdl.handle.net/20.500.11794/27290.
Texto completoResumen
Au Canada et partout dans le monde, le cancer du sein est un enjeu de taille en santé publique. L'exposition élevée à l'estradiol (E2) est considérée comme un facteur de risque majeur du cancer du sein. La synthèse de cette hormone est catalysée par la 17β-hydroxystéroïde déshydrogénase (17β-HSD), en particulier la 17β-HSD de type 1 (17β-HSD1) qui utilise le NADPH comme cofacteur et catalyse la conversion de l'estrone (E1) en E2. Le signal d'E2 est médié par le récepteur d'estrogène, une fois ce dernier activé par E2, on constate une stimulation de la croissance et de la prolifération cellulaire. Différents inhibiteurs sont utilisés en clinique pour bloquer la synthèse finale d'E2. Cependant aucun inhibiteur de la 17β-HSD1 n'est encore utilisé en clinique malgré l'importance de cette enzyme dans la conversion de l'E1 en E2. Ceci est certainement dû au fait que les inhibiteurs de la 17β-HSD1 sont des dérivés d'E2 d'où la difficulté d'éliminer complètement l'activité estrogénique non desirée. Dans nos travaux, nous avons tenté d'inhiber l'activité ou l'expression de la 17β-HSD1 pour étudier son effet sur la régulation du profil protéique et génomique, sur le cycle cellulaire et sur l'invasion cellulaire des cellules cancéreuses MCF7 et T47D. Nos résultats montrent que l'inhibition de la 17β-HSD1 module l'expression de diverses protéines impliquées dans la prolifération cellulaire tels que la tumor protein D54, dans le cycle cellulaire tels que la 14-3-3 epsilon et la tumor protein D53, et dans l'invasion cellulaire tels que la nm23. Aussi, l'inhibition de la 17β-HSD1 dans les cellules T47D régule l'expression des gènes impliqués dans le transport (RANBP3L, APOD), la liaison d'ADN (HIST1H2BM), le traitement de l'antigène et la présentation de l'antigène de peptide ou de polysaccharide par l'intermédiaire du CMH de classe II (HLA- DQA2), la régulation transcriptionnelle (TP63) et dans l'adhérence cellulaire (CD36). Au niveau des deux lignées cellulaires utilisées T47D et MCF7, l'inhibition de la 17β-HSD1 diminue la prolifération cellulaire, la formation d'E2, l'invasion et la migration cellulaire et mène aussi à l'arrêt du cycle cellulaire en phase G0/G1. Nos résultats montrent l'importance majeure de l'inhibition de la 17β-HSD1 dans un contexte de cancer du sein estrogéno-dépendant. Le cancer du sein est aussi une pathologie génétique associée à des modifications quantitatives et /ou iv qualitatives des gènes tels que le gène codant pour la tropomyosine (Tm). Il a été démontré que l'expression de la Tm1 est perdue dans les cellules cancéreuses métastatiques du sein. Mon deuxième projet de recherche consistait à étudier l'effet de la phosphorylation de la tropomyosine 1 alpha sur la prolifération, l'adhérence, la formation de colonies et la migration des cellules cancéreuses du sein MDA-MB231. Pour cet effet des transfectants MDA-MB231 stables exprimant soit la Tm-1α sauvage, soit la Tm-1α mutante non-phosphorylable (Ser283Ala) ou encore la Tm-1α mutante pseudophosphorylée (Ser283Glu) ont été générés. Nos résultats montrent que les cellules exprimant la forme phosphomimétique (pseudo-phosphorylée) de la Tm1 S283E/Tm1 sont caractérisées par une adhérence accrue au substrat. Aussi, la migration transendothéliale et la migration dans un essai de cicatrisation de ces cellules est réduite par rapport aux cellules parentales ou ceux exprimant la forme non-phosphorylable de la Tm1 (S283A). En outre, nous avons constaté que les cellules exprimant les mutants S283A forment plus de colonies en agar mou que ceux exprimant les mutants S283E, montrant ainsi que la phosphorylation de la Tm1 sur la Ser283 contribue à ses propriétés anti-tumorales.
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Chamlali, Mohamed. "Modulation du potentiel invasif des cellules cancéreuses mammaires humaines par le canal calcique Orai3". Electronic Thesis or Diss., Amiens, 2021. http://www.theses.fr/2021AMIE0078.
Texto completoResumen
Durant les processus métastatiques mammaires, les cellules acquièrent des capacités migratoires, notamment par un remaniement du cytosquelette, mais également un remodelage des capacités adhésives hautement dépendantes de la concentration calcique intracellulaire. Depuis deux décennies, plusieurs travaux ont montré l'implication des canaux calciques dans la modulation des capacités métastatiques mammaires. Récemment, plusieurs études ont permis d'établir un rôle du canal calcique Orai3 dans plusieurs processus tumoraux tels que la résistance à la chimiothérapie et la prolifération ainsi que l'apoptose des cellules cancéreuses exprimant les récepteurs aux œstrogènes. Cependant, le rôle du canal Orai3 dans l'agressivité tumorale mammaire tel que le processus métastatique demeure méconnu.Dans un premier temps, nous avons caractérisé l'entrée de calcium, par le canal Orai3, dans les lignées cancéreuses de type basal (MDA-MB-231 et MDA-MB-231 BrM2). En effet, nous avons montré, pour la première fois, que le canal Orai3 est activé au niveau basal, indépendamment des stocks calciques réticulaires, et régule la concentration calcique intracellulaire. D'autre part, nous avons démontré que cette signature calcique régule la migration des cellules cancéreuses mammaires. De plus, nous avons établi que cette modulation des capacités migratoires dépend des facultés adhésives cellulaires. Durant ce processus, la calpaïne (protéase hautement dépendante du calcium) voit son activité modifiée selon l'expression d'Orai3. Lorsque le canal Orai3 est moléculairement invalidé, l'activité de la calpaïne chute entrainant ainsi une adhésivité des cellules importante corrélée à une migration cellulaire réduite.D'autre part, nous avons mis en évidence une corrélation inverse entre l'expression d'Orai3 et la morphologie cellulaire des lignées cancéreuses utilisées. En effet, la diminution d'expression d'Orai3 est associée à une morphologie cellulaire arrondie. De façon intéressante, nous avons découvert que cette régulation de la morphologie cellulaire dépendante d'Orai3 passe par un remaniement du cytosquelette d'actine de façon indépendante du calcium suggérant un effet impliquant Orai3 en tant que protéine (et non pas son activité canalaire). Ce résultat suggère l'interaction d'Orai3 avec des protéines de signalisation impliquées dans le remodelage du cytosquelette d'actine. En effet, l'inhibition moléculaire d’Orai3 est associée à une diminution de l'expression de Focal Adhesion Kinase (FAK) sans pour autant moduler son activité.En conclusion, nos résultats révèlent le rôle pivot d'Orai3 dans les processus migratoires des cellules cancéreuses mammaires basales, via une modulation de l'adhésion cellulaire dépendante du calcium et du remodelage du cytosquelette d’actine indépendamment du calciumDuring breast cancer metastatic processes, cancer cells acquire migratory capacities through a reshaping of the cytoskeleton, but also a remodelling of the adhesive capacities highly dependent on the intracellular calcium concentration. For two decades, several studies have shown the involvement of calcium channels in the modulations of breast metastatic capacities. Recently, studies have demonstrated a role of Orai3 in several tumour processes such as resistance to chemotherapy and proliferation and apoptosis of breast cancer cells expressing oestrogen receptors. However, the role of the Orai3 calcium channel in breast tumour aggressiveness such as the metastatic process remains poorly understood.First, we characterized the entry of calcium, through the Orai3 channel, in basal-like cancer cell lines (MDA-MB-231 and MDA-MB-231 BrM2). Indeed, we have shown for the first time that the Orai3 channel is activated at the basal level, independently of the endoplasmic reticulum calcium stores, and regulates the intracellular calcium concentration. We have shown that this calcium signature regulates the cell migration of breast cancer cells. Indeed, cell migration is dependent on the entry of calcium by Orai3. Besides, we have established that this modulation of migratory capacities depends on cellular adhesive faculties. During this process, calpain (a highly calcium-dependent protease) presents a modified activity according to the expression of Orai3. During the silencing of Orai3, the activity of calpain drops, resulting in significant cell adhesiveness correlated with reduced cell migration.On the other hand, we have demonstrated an inverse correlation between the expression of Orai3 and the cell morphology of the cancer lines used. Indeed, the decrease in Orai3 expression is associated with a rounded cell morphology. Interestingly, we have discovered that this regulation of cell morphology involves a remodelling of the actin cytoskeleton in a calcium-independent manner suggesting an effect involving Orai3 as a protein (and not as a calcium channel). This result suggests the involvement of signalling proteins involved in the remodelling of the actin cytoskeleton. Indeed, the molecular inhibition of Orai3 is associated with a decrease in the expression of Focal Adhesion Kinase (FAK) without modulating its activity.In conclusion, our results reveal the pivotal role of Orai3 in the migratory processes of basal mammary cancer cells, via both calcium-dependent modulation of cell adhesion and calcium-independent actin cytoskeleton remodelling
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Bailet, Olivier. "Étude de la protéine tyrosine kinase Syk, un nouveau suppresseur de tumeur dans la transformation des mélanocytes en mélanome". Nice, 2008. http://www.theses.fr/2008NICE4051.
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Une étape cruciale de la transformation maligne est la perte de voie suppresseur de tumeur qui contrôle la sénescence cellulaire. La protéine tyrosine kinase cytoplasmique syk (spleen tyrosine kinase) a été récemment décrite comme un suppresseur de tumeur des mélanomes, un cancer issu de la transformation maligne des mélanocytes, cellules produisant les pigments mélaniques. Le mécanisme par lequel syk diminue la croissance des mélanomes reste à déterminer. Tout d’abord, nous avons observe que l’expression de syk est perdue dans la plupart des lignées de mélanome. L’inactivation de syk est épigénétique due a une hyperméthylation d’îlots cpg de son promoteur. Le traitement avec l’agent déméthylant 5-aza-2-desoxycytidine restaure son expression. Nous avons constate que la réintroduction de syk dans les cellules de mélanome réduit de façon spectaculaire leur croissance en deux et trois dimensions, leur capacité migratoire et invasive. La réexpression de syk favorise la senescence des cellules de mélanomes caracterisée par une diminution de la prolifération, une morphologie large et aplatie, une activité bêta galactosidase associe a la senescence et des foci d’hétérochromatine. De plus, syk induit une hypophosphorylation de rb et active la voie suppresseur de tumeur p53, regule positivement l’expression de p21 dépendamment de p53. Nous avons également identifie les protéines nck1 et nck2 comme de nouveaux partenaires de syk. Nos résultats démontrent que syk est un nouveau candidat suppresseur de la croissance des mélanomes et suggèrent que l’inactivation de syk dans ces tumeurs participe a la levéee de la sénescence qui conduit a la progression maligne des cellulesLoss of tumor suppressive pathways that control cellular senescence is a crucial step in malignant transformation. Spleen tyrosine kinase (syk) is a cytoplasmic tyrosine kinase that has been recently implicated in tumor suppression of melanoma, a deadly skin cancer deriving from pigments-producing melanocytes. However, the mechanism by which syk suppresses melanoma growth remains unclear. Here we report that re-expression of syk in melanoma cells induces a p53-dependent expression of the cyclin-dependent kinase inhibitor p21 and a senescence program. We first observed that syk expression is lost in a subset of melanoma cell lines, primarily by dna methylation mediated gene silencing and restored after treatment with the demethylating agent 5-aza-2-deoxycytidine. We analysed the significance of epigenetic inactivation of syk and found that reintroduction of syk in melanoma cells dramatically reduces clonogenic survival and three-dimensional tumor spheroid growth and invasion. Remarkably, melanoma cells re-expressing syk display hallmarks of senescent cells, including reduction of proliferative activity and dna synthesis, large and flattened morphology, senescence-associated beta galactosidase activity and heterochromatic foci. This phenotype is accompanied with hypophosphorylated retinoblastoma protein and accumulation of p21, which depends on functional p53. Futhermore, we showned that the proteins nck 1/2 are new effectors of syk in melanoma cells. Our results highlight a new role for syk tyrosine kinase in regulating cellular senescence and identify syk-mediated senescence as a novel tumor suppressor pathway whose inactivation may contribute to melanoma tumorigenicity
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Linares, Vera Peggy. "Recherche d'inhibiteurs spécifiques de la prolifération des cellules cancéreuses : étude de l'activité de la thioproline sur les cellules mammaires humaines HBL-100, normales et transformées". Paris 5, 1996. http://www.theses.fr/1996PA05P641.
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Lemiere, Sylvie. "Etude du rôle FGF-2 dans la croissance et la vascularisation tumorales". Bordeaux 1, 2004. http://www.theses.fr/2004BOR12932.
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Dans ces travaux, nous avons cherché à identifier le rôle du FGF-2 (facteur de croissance des fibroblastes basique) dans la croissance et la vascularisation du gliome. Pour cela, nous avons adopté deux stratégies : d'une part la dérégulation de la voie de signalisation des FGFs par la surexpression d'un récepteur dominant négatif, d'autre part la surexpression des différentes formes du FGF-2 humain. Pour nos études, nous avons décidé d'utiliser le modèle des cellules C6 qui sont des cellules de gliome de rat, car ces cellules expriment beaucoup de FGF-2 et sont capables de former des tumeurs très vascularisées in vivo. L'inhibition de la voie de signalisation des FGFs par la surexpression d'un récepteur dominant négatif in vitro et in vivo a montré que les FGFs sont impliqués dans la croissance autonome des cellules de gliome de rat, leur pouvoir tumorigène et leur capacité à induire la vascularisation. Les études in vivo ont montré que la surexpression du récepteur dominant négatif provoque une diminution de la croissance et de la vascularisation tumorales, cela dans des environnements très différents comme le cerveau et les tumeurs sous-cutanées, selon des mécanismes distincts. La surexpression des différentes formes du FGF-2 humain dans les cellules C6 a confirmé que la forme cytosolique de 18 kDa est impliquée dans la prolifération autonome de ces cellules, tandis que les formes nucléaires de haut poids moléculaire ont un effet inhibiteur sur la croissance des cellules de gliome de rat, aussi bien in vivo que in vitro. Cet effet inhibiteur confère aux cellules C6 un désavantage sélectif important, menant à la perte d'expression in vitro et in vivo. Enfin, cet effet inhibiteur semble être dû à un double blocage ou ralentissement du cycle cellulaire, à la fois en phase G1 et en phase G2/M.
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Bompard, Guillaume. "La protéine tyrosine phosphatase PTPL1 : localisation et rôles dans le contrôle de la croissance cellulaire et de l'apoptose". Montpellier 2, 2002. http://www.theses.fr/2002MON20124.
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Goursaud, Stéphanie. "Les récepteurs du PHI/PHM insensibles au GTP : régulation de l'expression au cours du développement et implication dans le contrôle de la prolifération cellulaire". Poitiers, 2004. http://www.theses.fr/2004POIT2284.
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Le VIP, le PHI/PHM ou le PACAP sont des neuropeptides impliqués dans le développement du système nerveux. Leurs effets sont transmis par les récepteurs VPAC1/2, polyvalents pour le VIP et le PACAP et PAC1 spécifique du PACAP. Un récepteur spécifique pour le PHI/PHM n'a pas encore été identifié. Le PHI peut interagir avec une haute affinité sur des sites insensibles au GTP, essentiels au neurodéveloppement des Rongeurs. Nous avons montré que: (i) Le PHI se lie sur des sites de haute affinité insensibles au GTP, dans différents organes de Rat nouveau-né. La sensibilité au GTP varie de 31 à 100% selon les tissus considérés chez l'adulte. Un composant de 24 kDa, apparenté à la calmoduline, pourrait réguler cette sensibilité au GTP au cours du développement. (ii) Le PHM et le VIP activent la croissance des lymphoblastes humains H9. Des sites de liaison de haute affinité appartenant probablement au récepteur VPAC1, insensibles au GTP, transmettraient les effets mitogènes du PHMThe neuropeptides VIP, PHI/PHM or PACAP modulate cells proliferation and differentiation, necessary for a normal neurodevelopment. They interact to VPAC1/2, receptors polyvalent for VIP and PACAP and PAC1, the PACAP-preferring receptor. A PHI/PHM specific receptor is not yet characterized. PHI can bind to high affinity GTP-insensitive sites, implicated in the Rodent neurodevelopment. We demonstrated that: (i) PHI could interact with high affinity GTP-insensitive sites only, in different newborn Rat tissues. GTP-sensitivity varied from 31 to 100% in the adult Rat tissues tested. A 24 kDa component, maybe a calmodulin-like protein, could regulate PHI binding sites GTP-sensitivity depending on developmental stages. (ii) PHM and VIP could stimulate the human H9 lymphoblasts proliferation. The VPAC1 receptor could probably transmit the PHM effects through high affinity GTP-insensitive binding sites
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Beghin, Anne. "Implications de la protéine ARL2 dans le phénotype tumoral et les mécanismes de chimiorésistance dans le cancer du sein". Lyon 1, 2007. http://tel.archives-ouvertes.fr/docs/00/14/79/54/PDF/These_Beghin_finale.pdf.
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La forme native des hétérodimères de tubulines, indispensable à leur incorporation aux microtubules, est obtenue après prise en charge des tubulines par différentes protéines chaperonnes. Arl2 (ADP Ribosylation Factor-like Protein 2) est une protéine qui régule l'action de certaines protéines chaperonnes des tubulines. En utilisant des modèles de cancer du sein, nous avons montré dans ce travail que des modifications de l'expression d'Arl2 induisaient (1) des perturbations importantes de la dynamique microtubulaire et de la mitose ; (2) une chimiorésistance à différents agents anticancéreux par un mécanisme dépendant de la phosphatase PP2A et associé au facteur de transcription p53 ; (3) des modifications de la croissance tumorale. Les résultats obtenus ont permis d’établir, pour la première fois, un lien entre des événements régulant la production de tubulines fonctionnelles et des perturbations au niveau des phénotypes microtubulaires et cellulaires de cellules cancéreuses humaines. Ce travail ouvre des perspectives nouvelles dans l’identification de facteurs influençant à la fois la chimiorésistance et le développement tumoral de cellules cancéreuses mammairesThe native form of tubulins heterodimers, essential for their polymerization into microtubules, is obtained after several chaperone proteins action. Arl2 (ADP Ribosylation Factor-like Protein 2) is involved in the regulation of some of these tubulin chaperone proteins. In breast cancer cells models, we have showed that Arl2 expression level perturbations induce (1) important modifications of microtubules dynamic and of mitosis ; (2) chemoresistance to different antitumoral agents by a PP2A-dependant mechanism and associated with p53 transcription factor and (3) alterations of tumoral development. These results have permitted to establish, for the first time, a correlation between regulations of functional tubulin production and microtubular and cellular phenotype of human cancer cells. This work opens new perspectives of identification of new factors implicated in chemoresistance and tumoral development in breast cancer cells
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Zhang, Xue Guang. "L'Interleukine-6 est le facteur central de croissance du clone tumoral dans le myélome multiple humain". Montpellier 2, 1990. http://www.theses.fr/1990MON20121.
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Le myelome multiple est une neoplasie caracterisee par le developpement dans la moelle osseuse d'un clone de plasmocytes tumoraux detruisant l'architecture medullaire et osseuse. Nos travaux ont permis d'identifier l'interleukine-6 (il-6) comme facteur central de proliferation des cellules myelomateuses in vitro et in vivo. Ceci est clairement illustre par l'obtention de lignees de myelome dont la proliferation est completement dependante d'il-6 exogene. Cette cytokine est produite en grande quantite in vivo par les cellules de l'environnement tumoral (principalement les cellules myelomonocytaires et les cellules stromales) et non par les cellules tumorales elles-memes. L'injection d'anticorps monoclonaux neutralisant l'il-6 permet de bloquer temporairement la proliferation tumorale in vivo chez des malades en phase leucemique terminale resistants a tout traitement, sans qu'aucun effet secondaire ne soit note. Ainsi nos travaux ouvrent la perspective tres interessante d'utilisation de therapeutique anti-il-6 chez les malades atteints de myelome. D'autres cytokines stimulent la proliferation des cellules plasmocytaires tumorales soit en augmentant la reponse a l'il-6 par les cellules tumorales (gm-csf et il-3), soit en induisant une production autocrine d'il-6 par les cellules tumorales elles-memes (tnf et ifn-. Au contraire, l'interferon gamma est un puissant inhibiteur de la proliferation des cellules myelomateuses induites par l'il-6.
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Saunier, Elise. "Impact des xénobiotiques sur la progression tumorale des cellules cancéreuses humaines". Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2015. http://www.theses.fr/2015USPCB148.
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L’impact de l’environnement dans le développement de certaines pathologies est avéré bien qu’il soit difficile à évaluer. L’Homme est chroniquement exposé à des cocktails de xénobiotiques -des molécules étrangères à l’organisme- dont la nature, la concentration et les interactions sont variables avec des effets néfastes ou bénéfiques pour la santé humaine. Parmi ceux-ci, les polluants environnementaux jouent un rôle non négligeable dans l’apparition de certains cancers. Au contraire, des molécules naturelles comme le resvératrol, possède des propriétés anti-cancéreuses. Au cours de la cancérogenèse, les cellules tumorales acquièrent un phénotype métabolique réversible caractérisé par une glycolyse et une production de lactate élevées en présence ou non d’oxygène (effet Warburg). La flexibilité du métabolisme permet aux cellules cancéreuses d’assurer des niveaux d’énergie et de métabolites et de co-facteurs suffisants pour maintenir leur phénotype tumoral dans un microenvironnement qui fluctue. Dans cette étude, les effets de différents xénobiotiques seuls ou en mélange ont été évalués sur la progression du phénotype tumoral dans des cellules tumorales humaines. Dans une 1ère partie, les effets de 2 polluants organiques persistants agissant via des voies de signalisation différentes, la tétrachlorodibenzo-para-dioxine (TCDD) et l’a-endosulfan, un pesticide organochloré, ont été étudiés, seuls ou en mélange, sur le phénotype tumoral des cellules tumorales coliques humaines (Caco2). Nous avons montré que la TCDD (25 nM) et l’a-endosulfan (10µM) diminuent les capacités oxydatives des cellules tumorales. Cet effet est plus marqué lorsque les cellules sont exposées au mélange des 2 polluants, suggérant un effet synergique. Ces altérations sont associées à une diminution drastique de la respiration mitochondriale, corrélée à une forte réduction de l’activité du complexe I de la chaine respiratoire des mitochondries. Ces observations sont en partie liées à une diminution de l’expression de NDUFS3, l’une des sous unité du complexe I. Parallèlement, nous avons mis en évidence que l’exposition aux polluants entraine l’engagement des cellules tumorales vers une transition épithélio-mésenchymateuse (EMT). Ces données suggèrent que les polluants favorisent la progression tumorale en altérant le métabolisme énergétique des cellules tumorales coliques humaines et en favorisant la mise en place d’une EMT. Le lien entre ces 2 processus ainsi que les voies de signalisation impliquées restent à élucider. Dans une 2ème partie, nous avons évalué les effets du resvératrol (RSV), un composé naturel présent entre autre dans le vin, sur sur la progression du phénotype tumoral. Ce polyphénol a été largement décrit pour ses effets bénéfiques sur le cancer et pour ses capacités à modifier le métabolisme, notamment en mimant la restriction calorique. Nous avons montré que le RSV, à une concentration proche des doses sériques mesurées chez l’Homme (10 µM), diminue la prolifération cellulaire sans affecter la viabilité. Le RSV réoriente le métabolisme énergétique des cellules tumorales en augmentant leurs capacités oxydatives et en diminuant leurs capacités glycolytiques et l’activité de la voie des pentoses phosphates. Nous avons identifié le complexe pyruvate déshydrogénase comme une cible du RSV, mis en évidence que le calcium est impliqué dans cette régulation et que les effets métaboliques induits par le RSV sont relayés en partie par la voie CamKKß/AMPK. L’ensemble de ces résultats démontre que l’environnement, via les xénobiotiques, peut moduler le phénotype tumoral, et que le métabolisme tumoral, en raison de son extrême flexibilité, est une cible majeure de ces modulationsThe impact of the environment in the development of several human diseases is well established but difficult to evaluate. Humans are chronically exposed to xenobiotics mixture - foreign chemicals substances which are not normally present within the organism – with different nature, concentration and interactions leading to deleterious or beneficial effects on human health. Among these xenobiotics, environmental pollutants play a significant role in the development of some cancers. On the contrary, a natural molecule like resveratrol has anti-cancer properties. During carcinogenesis, tumor cells acquire a reversible metabolic phenotype characterized by a high glycolysis and a massive lactate production with or without oxygen (Warburg effect). The flexibility of the metabolism allows cancer cells to provide sufficient levels of energy, metabolites and cofactors to maintain their tumor phenotype in a fluctuating microenvironment. In this study, the effects of several xenobiotics alone or in a mixture were assessed on human cancer cell progression. In the first part, the effects of 2 persistent organic pollutants acting by different signaling pathways, tetrachlorodibenzo-para-dioxin (TCDD) and a-endosulfan, an organochlorine pesticide, were studied alone or in a mixture, on human colonic cancer cells (Caco2) progression. We have shown that TCDD (25 nM) and a-endosulfan (10µM) decrease the oxidative capacity of tumor cells. This effect is more pronounced when cells are exposed to the mixture, suggesting a synergistic effect. These alterations are associated with a drastic decrease in mitochondrial respiration, correlated with a strong reduction in the activity of the mitochondrial respiratory chain complex I. These observations are in part linked to a decrease of NDUFS3 gene expression, one of the subunit of the complex I. We have also found that the dysregulation of tumor cell metabolism was associated with an epithelial-mesenchymal transition (EMT). Our data show that pollutants strengthen the Warburg effect associated with an EMT, which suggests that the pollutants affect the progression of the tumor phenotype. The signaling pathways involved in these observations are under investigation. In the second part, we assessed the effects of resveratrol (RSV), a natural compound present among other in wine, on cancer cell progression. This polyphenol has been widely described for its benefits on cancer and its ability to mimic caloric restriction. We have shown that the RSV, with a close concentration of serum doses measured in humans (10 µM), decreases cell proliferation without modulate cell viability. RSV redirects the energy metabolism of tumor cells by increasing their oxidative capacity, decreasing their glycolytic capacity and reducing the activity of the pentose phosphate pathway. We have identified the complex pyruvate dehydrogenase as a target of the RSV and highlighted that the calcium is involved in the regulation of PDH activity. We have also shown that the RSV induces its metabolic effects in part through CamKKß/AMPK signaling pathway. These results demonstrate that the xenobiotics can modulate tumor phenotype, and tumor metabolism, because of its extreme flexibility, is a major target of these modulations
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Katsogiannou, Maria. "Localisation et fonction du récepteur adrénergique a1A au sein de cavéoles des cellules cancéreuses prostatiques humaines". Electronic Thesis or Diss., Lille 1, 2009. http://www.theses.fr/2009LIL10032.
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Le cancer de la prostate est un réel problème de santé publique, essentiellement dû à une rechute des patients par échappement hormonal après traitement. Lors de sa progression, le cancer de la prostate, initialement androgéno-dépendant, évolue vers un état androgéno-indépendant supposant que des facteurs autres que les androgènes régulent la croissance et la survie des cellules cancéreuses. Il existe des évidences de l’implication des neurotransmetteurs et leurs récepteurs couplés aux protéines G dans le cancer de la prostate. De plus, la cavéoline-1, constituant majeur des cavéoles membranaires, a été associée à la progression maligne du cancer de la prostate. La localisation privilégiée des récepteurs couplés aux protéines G au sein des cavéoles favoriserait la transmission des signaux aboutissant à l’échappement hormonal des cellules cancéreuses androgéno-indépendantes. Je me suis alors intéressée à la localisation et au rôle du récepteur adrénergique a1A dans les cellules prostatiques androgéno-indépendantes DU145. J’ai tenté de mettre en évidence l’implication des cavéoles dans une fonction de survie et/ou de croissance du récepteur. Nos résultats démontrent que le récepteur adrénergique a1A peut être associé à la cavéoline-1, au sein de cavéoles dans les cellules androgéno-indépendantes. Nous avons aussi mis en évidence que la stimulation du récepteur participe à la protection de ces cellules vis-àvis de stimuli apoptotiques et ce via les cavéoles. Enfin, le profil d’expression du récepteur a1A et de la cavéoline-1 suggère qu’il y ait une corrélation positive avec l’état pathologique de la prostateProstate cancer has become a real public health issue, mainly due to patients’ relapse by hormone-refractory disease after treatment. During its progression, initially androgendependent prostate cancer evolves in an androgen-independent state supposing that factors others than androgens regulate growth and survival of cancer cells. There is growing evidence concerning the involvement of neurotransmitters and their G-protein coupled receptors in prostate cancer. Moreover, overexpression of a major caveolae constituent, caveolin-1 has been associated with aggressive prostate cancer. Privileged localisation of G-protein coupled receptors in caveolae could enhance signalling pathways leading to hormone-refractory mechanisms in androgen-independent prostate cancer cells. I was therefore interested in determining the localisation and functional role of the a1A-adrenoceptor in the DU145 androgen-independent prostate cells. I attempted to demonstrate the involvement of caveolae in a growth/survival function of this receptor. Our results showed that the a1A-adrenoceptor can be associated with caveolin-1 in caveolae of these androgen-independent cells. We also demonstrated that a1A-adrenoceptor stimulation mediated through caveolae contributes to the protection of these cells from apoptotic stimuli. Finally, the expression of a1A-adrenoceptor and caveolin-1 seems to be positively correlated with prostate pathological state
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Briozzo, Pierre. "Interactions entre les cellules cancéreuses mammaires, la matrice extracellulaire et le bFGF : rôle potentiel de la cathepsine D". Montpellier 1, 1991. http://www.theses.fr/1991MON13502.
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Thareja, Gaurav. "Mapping the adaptive landscape of cancer cells using a multiomics approach". Electronic Thesis or Diss., université Paris-Saclay, 2024. http://www.theses.fr/2024UPASL075.
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Le cancer est considéré principalement comme une maladie de la cellule. Certaines cellules cancéreuses acquièrent un avantage adaptatif sous la pression sélective d’un microenvironnement dynamique qui leur permet de surpasser les autres cellules cancéreuses, favorisant leur expansion. Par conséquent, ce travail de thèse vise à cartographier le paysage adaptatif des cellules cancéreuses à l’aide d’une approche multiomique.L’étude d’association pangénomique a montré l’effet des mutations germinales sur les niveaux d’expression 64 protéines cancéreuses listées dans OncoKB et a permis l’identification de 17 oncogènes thérapeutiquement exploitables. J'ai en outre démontré que différentes conditions de co-culture conduisait à l'activation et à l'inhibition de voies de signalisation dans la cellule cancéreuse qui les aident à s’adapter à des niches spécifiques. Enfin, ces cellules cancéreuses peuvent moduler des signaux extrinsèques dans les ganglions sentinelles qui conduisent à l'acquisition de nouvelles propriétés métastatiques. Ces études montrent globalement le caractère adaptatif et la trajectoire évolutive des cellules cancéreusesCancer is considered primarily a disease of the cell. Some cancer cells gain an adaptive advantage under the selective pressure of a dynamic microenvironment that allows them to outcompete other cancer cells, promoting their expansion. Therefore, this thesis aims to map cancer cells' adaptive landscape using a multiomics approach. The genome-wide association study showed the effect of germline mutations on the expression levels of 64 cancer proteins listed in OncoKB and allowed the identification of 17 therapeutically exploitable oncogenes. I further demonstrated that different co-culture conditions led to activating and inhibiting signaling pathways in the cancer cells that help them adapt to specific niches. Finally, these cancer cells can modulate extrinsic signals in sentinel lymph nodes that lead to the acquisition of new metastatic properties. These studies generally show the adaptive nature and evolutionary trajectory of cancer cells
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Katsogiannou, Maria. "Localisation et fonction du récepteur adrénergique a1A au sein de cavéoles des cellules cancéreuses prostatiques humaines". Thesis, Lille 1, 2009. http://www.theses.fr/2009LIL10032/document.
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Le cancer de la prostate est un réel problème de santé publique, essentiellement dû à une rechute des patients par échappement hormonal après traitement. Lors de sa progression, le cancer de la prostate, initialement androgéno-dépendant, évolue vers un état androgéno-indépendant supposant que des facteurs autres que les androgènes régulent la croissance et la survie des cellules cancéreuses. Il existe des évidences de l’implication des neurotransmetteurs et leurs récepteurs couplés aux protéines G dans le cancer de la prostate. De plus, la cavéoline-1, constituant majeur des cavéoles membranaires, a été associée à la progression maligne du cancer de la prostate. La localisation privilégiée des récepteurs couplés aux protéines G au sein des cavéoles favoriserait la transmission des signaux aboutissant à l’échappement hormonal des cellules cancéreuses androgéno-indépendantes. Je me suis alors intéressée à la localisation et au rôle du récepteur adrénergique a1A dans les cellules prostatiques androgéno-indépendantes DU145. J’ai tenté de mettre en évidence l’implication des cavéoles dans une fonction de survie et/ou de croissance du récepteur. Nos résultats démontrent que le récepteur adrénergique a1A peut être associé à la cavéoline-1, au sein de cavéoles dans les cellules androgéno-indépendantes. Nous avons aussi mis en évidence que la stimulation du récepteur participe à la protection de ces cellules vis-àvis de stimuli apoptotiques et ce via les cavéoles. Enfin, le profil d’expression du récepteur a1A et de la cavéoline-1 suggère qu’il y ait une corrélation positive avec l’état pathologique de la prostateProstate cancer has become a real public health issue, mainly due to patients’ relapse by hormone-refractory disease after treatment. During its progression, initially androgendependent prostate cancer evolves in an androgen-independent state supposing that factors others than androgens regulate growth and survival of cancer cells. There is growing evidence concerning the involvement of neurotransmitters and their G-protein coupled receptors in prostate cancer. Moreover, overexpression of a major caveolae constituent, caveolin-1 has been associated with aggressive prostate cancer. Privileged localisation of G-protein coupled receptors in caveolae could enhance signalling pathways leading to hormone-refractory mechanisms in androgen-independent prostate cancer cells. I was therefore interested in determining the localisation and functional role of the a1A-adrenoceptor in the DU145 androgen-independent prostate cells. I attempted to demonstrate the involvement of caveolae in a growth/survival function of this receptor. Our results showed that the a1A-adrenoceptor can be associated with caveolin-1 in caveolae of these androgen-independent cells. We also demonstrated that a1A-adrenoceptor stimulation mediated through caveolae contributes to the protection of these cells from apoptotic stimuli. Finally, the expression of a1A-adrenoceptor and caveolin-1 seems to be positively correlated with prostate pathological state
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Fanjul, Marjorie. "Les structures différenciées des cellules cancéreuses pancréatiques humaines Capan-1 et leurs relations avec le échanges ioniques : [Thèse en partie soutenue sur un ensemble de travaux]". Toulouse 3, 1992. http://www.theses.fr/1992TOU30148.
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Peu de modeles existent pour etudier au niveau cellulaire la secretion des ions hco#3# par les cellules canalaires pancreatiques. Toutefois, les cellules cancereuses pancreatiques humaines de la lignee capan-1 consideree comme d'origine canalaire forment, in vitro, des domes temoins d'echanges transepitheliaux d'eau et d'electrolytes; l'hypothese selon laquelle ces cellules auraient conserve la propriete d'echanger des ions et en particulier des ions hco#3# a ete emise. Dans ce travail, nous avons etabli i) les caracteristiques morphologiques et physiologiques permettant d'etayer cette hypothese, ii) un modele cellulaire presentant une conformation proche de celle des canaux pancreatiques. Nous avons montre que les cellules capan-1 cultivees en monocouche presentent, a l'etat polarise, des phosphatases alcalines (pa) et des atpases-ca#2#+ sur leurs membranes plasmiques apicales et basolaterales respectivement. Des cristaux d'hydroxyapatite ont ete mis en evidence sous la monocouche cellulaire permettant de supposer un transfert des ions phosphate et ca#2#+ probablement media par les pa et les atpases-ca#2#+ respectivement. 3 types de canaux cl# dont un pourrait aussi laisser passer les ions hco#3# ont ete mis en evidence sur la membrane plasmique apicale des cellules capan-1. De plus, ces cellules exocytent a l'etat polarise, des mucines m1 de type gastrique; cette exocytose est regulable par le vip et la carbamylcholine. La culture en suspension des cellules capan-1 a permis d'obtenir des structures tridimensionnelles turgescentes (spheroides), limitees par une monocouche de cellules polarisees, organisees radiairement autour d'une cavite close ; leur pole apical etant tourne vers le milieu de culture. Les cellules des spheroides presentent les memes caracteristiques que les cellules cultivees en monocouche: presence de pa et d'atpases-ca#2#+ sur les membranes apicales et basolaterales, presence de cristaux d'hydroxyapatite dans les espaces clos et expression de mucines m1. De plus l'expression de mucines m3 de type colique et d'anhydrases carboniques, enzymes pouvant participer a la synthese et/ou a la secretion des ions hco#3# ont ete montrees. Les caracteristiques cytophysiologiques et leur agencement en structures tridimensionnelles font des cellules capan-1 un modele approprie pour l'etude de la regulation des secretions des ions hco#3# par les cellules canalaires pancreatiques
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Binetruy, Bernard. "Fonctions virales impliquées dans la progression tumorale induite par le virus du papillome bovin de type 1 dans le fibroblaste de rat". Nice, 1988. http://www.theses.fr/1988NICE4238.
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Meunier, Sylvain. "Translokine et trafic intracellulaire atypique du facteur de croissance fibroblastique 2". Toulouse 3, 2006. http://www.theses.fr/2006TOU30068.
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La famille des facteurs de croissance fibroblastiques (FGFs) comprend à ce jour 23 membres. Le FGF2, prototype de cette famille, est capable de stimuler, in vitro, la prolifération et la différenciation cellulaires. In vivo, ce facteur intervient dans la cicatrisation, le développement embryonnaire et l'angiogenèse. Le FGF2 intervient également dans des processus pathologiques tels la transformation et l'immortalisation cellulaires, ainsi que la néovascularisation des tumeurs. La petite forme de 18kDa de FGF2 est cytoplasmique. Elle peut être sécrétée par un mécanisme mal connu, le FGF2 étant dépourvu de peptide signal. À l'extérieur de la cellule, le FGF2 exerce son activité biologique via son interaction avec ses récepteurs (FGFR). Parallèlement à ce phénomène de transduction du signal classique, le FGF2 peut aussi être internalisé, puis importé dans le noyau, bien qu'il ne possède pas de séquence de localisation nucléaire (NLS). Ce système de translocation nucléaire est essentiel à son activité mitogène. Ces deux mécanismes de sécrétion atypique et de nucléarisation du FGF2 sont encore très mal compris, bien qu'essentiels à l'activité biologique du facteur de croissance. Au laboratoire, un crible double-hybride a permis l'identification d'un nouveau partenaire protéique intracellulaire du FGF2 : la Translokine, que nous avons montré indispensable à l'import nucléaire du FGF2 exogène (Bossard et al. , 2003). Afin de préciser les mécanismes moléculaires du trafic intracellulaire atypique du FGF2 impliquant Translokine, nous avons entrepris un crible double-hybride qui a permis l'identification d'une douzaine de partenaires protéiques de Translokine. Deux de ces partenaires, SNX6 et RanBPM, ont été particulièrement étudiés. Ces deux protéines ont été montrées comme indispensables à l'import nucléaire du FGF2, et intervenant dans deux étapes distinctes : SNX6 intervenant plutôt dans l'internalisation et RanBPM dans la nucléarisation du facteur de croissance. Deux autres partenaires protéiques de Translokine, le couple de kinésines KIF3A/KIF3B, ont été retrouvés associés au FGF2 endogène. D'après nos résultats, la Translokine semble impliquée dans la sécrétion du FGF2 endogène, via son interaction avec ces kinésines. Cette double fonction possible de Translokine, dans la sécrétion atypique du FGF2 et dans sa nucléarisation, semble en faire un point central de la régulation de son activité biologique et montre un nouveau niveau de régulation de l'activité du facteur de croissance : la régulation de sa localisation subcellulaire, via son adaptateur cytoplasmique Translokine.
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Gackière, Florian. "Rôle du canal calcique de type T Cav3.2 dans les cellules cancéreuses prostatiques humaines". Thesis, Lille 1, 2008. http://www.theses.fr/2008LIL10066/document.
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Le cancer de la prostate évolue progressivement vers l'androgéno-indépendance, stade incurable pour lequel la recherche biomédicale tente de déterminer de nouvelles cibles thérapeutiques. Cette évolution est marquée par une différenciation neuroendocrine des cellules prostatiques qui s'accompagne d'une surexpression de canaux calciques voltage-dépendants de type T (Cav3.2) responsable d'une altération de l'homéostasie calcique intracellulaire. L'objectif de cette thèse était donc de déterminer l'implication des Cav3.2 dans les cellules cancéreuses prostatiques humaines, et notamment dans les cellules neuroendocrines. Nos résultats montrent que, dans ces cellules non-excitables, les Cav3.2 participent à l'homéostasie calcique en permettant une entrée basale de calcium au potentiel de repos sans contribuer à une entrée capacitive de calcium provoquée par la vidange des réserves intracellulaires de calcium. De plus, ces canaux interviennent dans la sécrétion de la Phosphatase Acide Prostatique, un marqueur des cellules épithéliales prostatiques, dans les cellules neuroendocrines. Par ailleurs, nous montrons l'existence d'un couplage fonctionnel entre les Cav3.2 et les canaux de type BK qui constituent les principales conductances potassiques voltage-dépendantes des cellules prostatiques. Enfin, nos travaux mettent en évidence que ce couplage entre ces deux canaux participe à la prolifération cellulaire des cellules cancéreuses prostatiques. En conclusion, ce travail de thèse contribue à élargir les connaissances sur les canaux calciques de type T, Cav3.2 en particulier, et leur rôle au sein des cellules prostatiques cancéreuses humainesProstate cancer inevitably evolves towards an incurable androgen-independent stage for which biomedical research attempts to identity new therapeutic targets. This progression is characterized by a neuroendocrine differentiation of prostate cells accompanied by an overexpression of voltage-dependent T-type calcium channels (Cav3.2), responsible for an alteration of intracellular calcium homeostasis. The aim of this PhD thesis was to determine the involvement of Cav3.2 in human prostate cancer cells, mainly in neuroendocrine cells. Our results show that, in these non-excitable cells, Cav3.2 channels participate to basal calcium homeostasis by promoting calcium entry at resting membrane potential without contributing to the capacitative calcium entry triggered by calcium depletion from endoplasmic reticulum stores. ln addition, these channels are involved in the secretion of Prostatic Acid Phosphatase, a marker of prostatic epithelial cells, in neuroendocrine cells. Furthermore, we show that Cav3.2 channels are functionaly coupled to BK channels which constitute the main voltage-dependent potassium conductances in prostate cells. Finally, our work demonstrates that this coupling between both channels regulates prostate cancer cell proliferation. As a conclusion, this work contributes to the understanding of the role of Cav3.2 T-type calcium channels in human prostate cancer cells
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Oulidi, Agathe. "Rôles du calcium et des canaux TRP dans la croissance, la migration et la réponse au stress réticulaire des cellules cancéreuses prostatiques et urothéliales". Thesis, Lille 1, 2011. http://www.theses.fr/2011LIL10141/document.
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Les cellules cancéreuses acquièrent lors de la cancérogenèse des caractéristiques telles qu’une insensibilité aux signaux antiprolifératifs, une résistance à l‘apoptose et au stress réticulaire, l’acquisition d’un pouvoir invasif. De nombreux travaux montrent l’implication du calcium dans ces différentes caractéristiques. Selon des données récentes, les canaux de la famille TRP (Transient Receptor Potential) sont des acteurs clefs dans l'homéostasie calcique. Plusieurs travaux ont montré que les changements d’expression de certains canaux TRP pouvaient contribuer à la cancérisation, entre autres TRPV6 et TRPV2 dans les cancers de prostate et de vessie. Nous montrons ici que la vitamine D3, étudiée depuis longtemps dans le cadre de thérapie anticancéreuse pour ses pouvoirs anti-prolifératifs, peut aussi stimuler la prolifération des cellules prostatiques cancéreuses, en augmentant l’expression de TRPV6 et le Ca2+ entrant par ce canal. Ainsi, nos résultats remettent en cause l’utilisation de la vitamine D3 en thérapie. Nous montrons également que l’adrénomédulline (AM), connue pour être impliquée dans la progression tumorale vers les métastases, stimule la migration et l’invasion des cellules cancéreuses prostatiques et urothéliales. Cet effet nécessite la présence du canal TRPV2; l’AM agit en induisant la translocation à la membrane plasmique du canal TRPV2 et de ce fait en augmentant la [Ca2+]i. Enfin, nous mettons en évidence que dans des conditions de stress réticulaire dans les cellules prostatiques cancéreuses, le translocon est le canal de fuite calcique majoritaire du réticulum endoplasmique menant à la vidange des stocks réticulaires et à la mort cellulaireCancer cells acquire during carcinogenesis some characteristics such as insensitivity to the antiproliferative signals, resistance to apoptosis and reticular stress, the acquisition of invasive capacity. Numerous studies show involvement of calcium (Ca2+) in these different characteristics. According to recent data, the TRP channels (Transient Receptor Potential) are key players in calcium homeostasis. Several recent works have shown that changes of expression of some TRP channels could contribute to carcinogenesis, among other TRPV6 and TRPV2 in prostate and bladder cancers. Here we show that vitamin D3, studied for many years in cancer therapy for its anti-proliferative capacity, could also stimulates prostate cancer cells proliferation, this effect being associated with overexpression of TRPV6 and the subsequent increase in the Ca2+ entering through this channel. Thus, our results challenge the use of vitamin D3 in prostate cancer therapy. We also show that adrenomedullin (AM), known to be involved in tumor progression to metastasis, stimulates migration and invasion of prostate and urothelial cancer cells. This effect requires the presence of TRPV2; AM acts by inducing TRPV2 translocation to plasmamembrane and the subsequent increase of [Ca2+]i. Finally, we highlight that under conditions of reticular stress in prostate cancer cells, the translocon represents the endoplasmic reticulum calcium leak channel leading to the emptying of reticular stocks and cell death
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Lambrecht, Valérie. "Régulation des sites de fixation du FGF-2 des cellules épithéliales mammaires normales et cancéreuses par des inhibiteurs de prolifération". Lille 1, 1997. http://www.theses.fr/1997LIL10095.
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Le FGF-2, facteur de croissance ubiquitaire à large spectre d'action, exerce ses activités biologiques par l'intermédiaire de deux catégories de sites de fixation : des récepteurs membranaires de haute affinité à activité tyrosine kinase (FGFr) et des sites de liaison de basse affinité correspondant à des protéoglycanes de type héparane sulfate (HSPg). Ce facteur stimule de manière autocrine la prolifération et la migration d'un grand nombre de cellules cancéreuses et semble par conséquent jouer un rôle important dans la croissance tumorale et la formation de métastases. Afin d'apprécier le rôle du FGF-2 dans le contrôle de la cancérogenèse mammaire, nous avons recherche la régulation des sites de fixation de ce facteur après avoir tente de restituer aux cellules cancéreuses mammaires une physiologie normale, tant sur le plan de leur prolifération que de leur mobilité, en les soumettant a l'action d'inhibiteurs de prolifération et/ou d'inducteurs de différenciation : le TGF1, le butyrate de sodium (NAB) et l'acide rétinoique (RA). Notre étude a porte sur deux lignées cancéreuses différant par leur statut de dépendance hormonale et leur pouvoir métastatique ainsi que sur des cellules épithéliales mammaires normales issues de réductions mammaires et servant de témoin. Il apparaît que chacun des inhibiteurs utilises agit de façon particulière sur la prolifération/différenciation et le système UPA/pai-1 (système régule par le FGF-2 et intervenant dans la migration cellulaire). Le TGF1, bien que bon inhibiteur de la prolifération et du système UPA/pai-1 des cellules normales, n'exerce aucun effet favorable sur la normalisation des cellules cancéreusesLe ra est capable de réduire la croissance et d'induire une faible différenciation des seules cellules cancéreuses hormono-dependantes ; il n'entraîne cependant aucune diminution de l'activité UPA des cellules mammaires. Le NAB se révèle être un bon agent anticancéreux, capable de réduire a la fois la prolifération et le système UPA/pai-1 des cellules et pouvant en outre réorienter les cellules cancéreuses hormono-dépendantes vers un phénotype de cellules mammaires normales. Nous avons ainsi obtenu des situations expérimentales variées permettant l'étude de la régulation des sites de liaison du FGF-2. Aucun des agents utilises ne modifie de façon significative le nombre et l'affinité des FGFr mais le TGF1 et le NAB réduisent la prolifération cellulaire et l'activité UPA tout en augmentant la synthèse des HSPg. Ces deux agents pourraient donc exercer leurs effets biologiques en réduisant la biodisponibilité du FGF-2 endogène par séquestration dans les HSPg néosynthétisés. Afin de vérifier cette hypothèse nous avons soumis les cellules a l 'action des carraghenanes, recréant ainsi un environnement cellulaire proche de celui obtenu après action du TGF1 et du NAB. Nous avons observe que ces molécules régulent différemment la prolifération et l'activité UPA des cellules mammaires suggérant ainsi que le FGF-2 agit de manière distincte selon le statut normal ou cancéreux des cellules : ce facteur de croissance n'affecterait que la prolifération des cellules normales alors qu'il influencerait a la fois la prolifération et l'activité UPA des cellules tumorales. L'ensemble de nos résultats souligne donc le rôle important des HSPg dans le contrôle de la prolifération et de l'activité UPA des cellules cancéreuses mammaires
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Ravaud, Alain. "Modèle in vitro d'immunisation active antitumorale humaine par des cellules de présentation". Bordeaux 2, 1998. http://www.theses.fr/1998BOR28579.
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Baron, Sylvain. "Dialogue entre le recepteur des oestrogènes alpha et le facteur de croissance IGF-I dans l'activation transcriptionnelle des cellules cancéreuses mammaires". Phd thesis, Université Paul Sabatier - Toulouse III, 2007. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00155908.
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Le contrôle de la prolifération des cellules cancéreuses mammaires est un phénomène complexe. Les oestrogènes jouent un rôle important dans le contrôle de cette prolifération. L'action des oestrogènes se fait via le récepteur des oestrogènes α (REα), un facteur de transcription qui complexé à l'oestradiol, est capable de moduler la transcription de nombreux gènes impliqués dans la prolifération, l'apoptose ou la différentiation cellulaire. L'utilisation d'anti-hormones qui sont des inhibiteurs compétitifs de l'œstradiol bloquent la prolifération des cellules cancéreuses mammaires. Malheureusement les patientes métastatiques traitées par ce type de molécules développent systématiquement une résistance aux thérapies anti-hormonales. Les facteurs de croissance, tels que l'EGF ou l'IGF-I, qui entraînent une activation du REα de manière ligand indépendante pourraient être responsable de l'apparition de ces phénomènes de résistance. L'étude des voies d'activation du REα par ces facteurs de croissance est donc importante. Le facteur de croissance IGF-I participe au contrôle du développement de la glande mammaire pendant l'embryogenèse et il a une activité œstrogène dans les cellules cancéreuses mammaires. Cette activité oestrogène de l'IGF-I requiert l'expression du récepteur des oestrogènes α (REα), mais on ne connaît pas les mécanismes moléculaires mis en jeu. Nous avons démontré que sur un promoteur complexe tel que le promoteur du gène oestrogéno régulé pS2/TFF1, qui contient un site de liaison au REα et un site de liaison au complexe AP1, l'activation transcriptionnelle de ce gène requiert le REα et le complexe AP1. L'ensemble de ces travaux a permis de mettre en évidence un mécanisme d'action original et non conventionnel du REΑ, en absence d'hormone. En présence du facteur de croissance IGF-I, le REα est nécessaire mais pas suffisant pour activer la transcription et le complexe AP1 joue un rôle aussi important que le REα dans l'activation transcriptionnelle du gène pS2/TFF1. Ce complexe AP1, ou les voies conduisant à son activation pourrait donc être des cibles thérapeutique de choix pour le traitement du cancer du sein.
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Baron, Sylvain. "Dialogue entre le récepteur des oestrogènes alpha et le facteur de croissance IGF-I dans l'activation transcriptionnelle des cellules cancéreuses mammaires". Toulouse 3, 2007. http://www.theses.fr/2007TOU30053.
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Le contrôle de la prolifération des cellules cancéreuses mammaires est un phénomène complexe. Les oestrogènes jouent un rôle important dans le contrôle de cette prolifération. L'action des oestrogènes se fait via le récepteur des oestrogènes α (REα), un facteur de transcription qui complexé à l'oestradiol, est capable de moduler la transcription de nombreux gènes impliqués dans la prolifération, l'apoptose ou la différentiation cellulaire. L'utilisation d'anti-hormones qui sont des inhibiteurs compétitifs de l'œstradiol bloquent la prolifération des cellules cancéreuses mammaires. Malheureusement les patientes métastatiques traitées par ce type de molécules développent systématiquement une résistance aux thérapies anti-hormonales. Les facteurs de croissance, tels que l'EGF ou l'IGF-I, qui entraînent une activation du REα de manière ligand indépendante pourraient être responsable de l'apparition de ces phénomènes de résistance. L'étude des voies d'activation du REα par ces facteurs de croissance est donc importante. Le facteur de croissance IGF-I participe au contrôle du développement de la glande mammaire pendant l'embryogenèse et il a une activité œstrogène dans les cellules cancéreuses mammaires. Cette activité oestrogène de l'IGF-I requiert l'expression du récepteur des oestrogènes α (REα), mais on ne connaît pas les mécanismes moléculaires mis en jeu. Nous avons démontré que sur un promoteur complexe tel que le promoteur du gène oestrogéno régulé pS2/TFF1, qui contient un site de liaison au REα et un site de liaison au complexe AP1, l'activation transcriptionnelle de ce gène requiert le REα et le complexe AP1. L'ensemble de ces travaux a permis de mettre en évidence un mécanisme d'action original et non conventionnel du RE, en absence d'hormone. En présence du facteur de croissance IGF-I, le REα est nécessaire mais pas suffisant pour activer la transcription et le complexe AP1 joue un rôle aussi important que le REα dans l'activation transcriptionnelle du gène pS2/TFF1. Ce complexe AP1, ou les voies conduisant à son activation pourrait donc être des cibles thérapeutique de choix pour le traitement du cancer du seinInsulin like growth factor I (IGF-I) displays estrogenic activity in breast cancer cells. This activity is strictly dependent on the presence of estrogen receptor (ER). However the precise molecular mechanisms involved in this process are still unclear. IGF-I treatment induces phosphorylation of the AF1 domain of ERα and activation of estrogen regulated genes. These genes are characterized by important differences in promoter architecture and response element composition. We show that promoter structure is crucial for IGF-I induced transcription activation. We demonstrate that on a complex promoter such as the pS2/TFF1 promoter, which contains binding sites for ERα and for the AP1 complex, transcriptional activation by IGF-I requires both ERα and the AP1 complex. IGF-I is unable to stimulate transcription of an estrogen-regulated gene under the control of a minimal promoter containing only a binding site for ERα. We propose a molecular mechanism with stepwise assembly of the AP1 complex and ERα during transcription activation of pS2/TFF1 by IGF-I. IGF-I stimulation induces rapid phosphorylation and an increase in protein levels of the AP1 complex. Binding of the phosphorylated AP1 complex to the pS2/TFF1 promoter allows recruitment of the chromatin remodeling factor Brg1 followed by binding of ERα, via its interaction with c-Jun
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Plantureux, Léa. "Conséquences de l'interaction des plaquettes avec les cellules cancéreuses sur le développement de la tumeur et la formation de métastases : cas du cancer colorectal". Thesis, Aix-Marseille, 2018. http://www.theses.fr/2018AIXM0691.
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Les plaquettes participent activement à la formation de métastases. Cependant, leurs rôles dans la croissance tumorale sont controversés. Dans cette étude, nous avons décidé d’étudier les interactions des plaquettes avec des tumeurs colorectales. Nous avons démontré que les plaquettes s’extravasent dans le microenvironnement et interagissent avec les cellules tumorales via la cadhérine-6. Cette interaction induit la génération de trois types de microparticules, nommée iMPs, exprimant des marqueurs plaquettaires, tumoraux ou les deux et sont retrouvées dans le plasma et dans les tumeurs primaires de patients souffrant d’un cancer colorectal. Dans le microenvironnement tumoral, les plaquettes induisent une diminution de la croissance tumorale et une augmentation du nombre de macrophages intra-tumoraux. Les iMPs participent au recrutement des macrophages dans le microenvironnement et activent leur capacités anti-tumorales à travers les cytokines IFN-g et Il-4. Ce mécanisme mène à l’arrêt du cycle cellulaire via l’induction de la protéine P21. En revanche, dans la circulation, les plaquettes et la production des iMPs augmentent l’adhésion des cellules tumorales à l’endothélium principalement par le transfert de l’intégrine ß3 aux cellules tumorales et via l’activation des cellules endothéliales. Dans le microenvironnement tumoral, les interactions cadhérine-6 dépendantes entre les plaquettes et les cellules tumorales induisent la génération de iMPs menant au recrutement et à l’activation des macrophages tumoricides, alors que dans la circulation, les plaquettes et les iMPs favorisent l’adhésion des cellules tumorales à l’endothélium, promouvant la formation de métastasesIncreasing evidence has demonstrated that platelets actively participate to the progression of metastasis. However, their roles in tumor growth are still subject to controversy. Here, we investigated the interaction of platelets with colorectal tumors. We showed that platelets extravasate in the tumor microenvironment and interact with the tumor cells in a cadherin-6 dependent manner. This interaction induces the spreading of platelets, the release of their granules content and the generation of three types of microparticles named iMPs expressing makers of platelets, tumor and both. The presence of iMPs was confirmed in patients suffering from a colorectal cancer. In the microenvironment, platelets induce a significant diminution of the tumor growth and a significant increase in the number of intratumoral macrophages. iMPs participate in the recruitment of macrophages by vectorizing the cytokines RANTES, CCL2 and CXCL12 and activate their tumor cell killing capacity through IFN-gamma and IL-4. This lead to the cell cycle arrest of the tumor in a P21 dependent pathway. In contrast, in the bloodstream, platelets and production of iMPs induce the adhesion of tumor cells to the endothelium mainly via the transfer of ß3 integrin from platelets to tumor and the activation of endothelial cells. Altogether, our results indicate that, in the tumor microenvironment, Cadherin- 6 dependent platelet-tumor cells interactions induce the generation of iMPs leading to the recruitment and the activation of tumoricidal macrophages whereas, in bloodstream, platelets and circulating iMPs favor the interaction of tumor cells with the endothelium, promoting the formation of metastasis
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Lejeune, Pascale. "Rôle du monoxyde d'azote dans la croissance tumorale et dans la régression tumorale induite par une immunothérapie, dans un modèle de cancer colique chez le rat". Lyon 1, 1994. http://www.theses.fr/1994LYO1T052.
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Daniel, Laurent. "Rôle des molécules d'adhésion et des glycoconjugués dans le processus cancéreux". Aix-Marseille 2, 2001. http://theses.univ-amu.fr.lama.univ-amu.fr/2001AIX20685.pdf.
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Freiss, Gilles. "Oestrogènes, antioestrogènes et cancer du sein : 1/ anticorps monoclonaux et dosage de la pro-cathepsine D : 2/ antioestrogènes et facteurs de croissance". Montpellier 2, 1990. http://www.theses.fr/1990MON20191.
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Dans la premiere partie de ce travail, nous avons isole, et caracterise 2 anticorps monoclonaux specifiques du precurseur de la cathepsine d qui nous ont permis de developper des etudes fondamentales et un dosage specifique de cette forme de l'enzyme dans les cytosols de biopsies mammaires. Les premieres etudes cliniques comparatives realisees avec les 2 dosages semblent indiquer que le dosage de la pro-cathepsine d permet de mieux discriminer les cancers mammaires des mastopathies benignes ainsi que d'evaluer la reponse precoce des tumeurs aux traitements endocriniens. Dans la deuxieme partie de ce travail, nous avons montre que l'antioestrogene non steroidien 4-hydroxytamoxifene (oh-tam) peut inhiber, via le recepteur des oestrogenes, l'actvite mitogene de l'egf et de l'igf-i par 2 mecanismes differents: 1) il induit une diminution de 60% du nombre de recepteurs d'igf-i qui peut expliquer la baisse d'activite mitogene de facteur. 2) il induit une augmentation du nombre de recepteurs d'egf de haute affinite, mais inhibe leur capacite d'autophosphorylation. Ceci semble indiquer que l'oh-tam inhibe l'activite mitogene de l'egf en agissant sur l'activite tyrosine kinase intrinseque du recepteur de ce facteur, dont le role dans la transmission du signal mitogenique est tres important
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Verbeke, Stéphanie. "Étude des voies de signalisation du récepteur p75NTR impliquées dans la croissance des cellules de cancer du sein". Thesis, Lille 1, 2010. http://www.theses.fr/2010LIL10136/document.
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Les données accumulées par notre laboratoire montrent une action pro-tumorale des neurotrophines dans le cancer du sein via notamment des effets anti-apoptotiques du NGF, du BDNF et de la NT4/5. Ces effets sont tous relayés par leur récepteur commun p75NTR, je me suis donc appliquée à préciser le rôle de ce récepteur et sa signalisation dans le cancer du sein. Pour cela, nous avons établi une lignée cellulaire surexprimant de manière inductible p75NTR. Ce modèle d’étude a permis de montrer que la survie induite par le récepteur était associée à une inhibition de la voie intrinsèque de l’apoptose. De plus, p75NTR ralentit la prolifération en provoquant une accumulation des cellules dans les phases G0/G1 du cycle cellulaire. In vitro, ces deux effets passent par une augmentation de p21Waf1 car son invalidation par siRNA, non seulement restore la prolifération, mais abolit totalement la survie, faisant de p21Waf1 une protéine clé dans la signalisation de p75NTR. In vivo, la surexpression de p75NTR conduit à une augmentation du volume tumoral et à une résistance accrue à l’apoptogène TRAIL. Enfin, l’analyse de la protéolyse de p75NTR montre qu’il subit deux clivages successifs dans les cellules cancéreuses mammaires. Le premier clivage réalisé par l’enzyme ADAM17/TACE semble indispensable à son effet anti-apoptotique alors que le second clivage n’intervient pas, suggérant plutôt un processus de dégradation du récepteur. Ces travaux ont permis d’approfondir les mécanismes d’action de p75NTR dans les cellules cancéreuses mammaires et suggèrent que ce récepteur pourrait contribuer à la croissance tumorale en favorisant la résistance aux drogues anticancéreusesOur laboratory has shown a pro-tumoral action of the neurotrophins in breast cancer especially by the anti-apoptotic effects of NGF, BDNF and NT4/5. These effects are all mediated by their common receptor p75NTR. My thesis work has therefore been to elucidate further the role of p75NTR in breast cancer cells and its signaling. For this purpose, we established breast cancer cells which stably overexpress p75NTR in an inducible manner. This model allowed us to show that its pro-survival effect is associated with an inhibition of the intrinsic pathway of apoptosis. Moreover, p75NTR slows down the cell growth through a cell accumulation in G0/G1 phases. Interestingly, these both effect are mediated by p21Waf1 since its inhibition by siRNA not only restores proliferation but also abolishes the pro-survival effect of p75NTR, indicating the key role of p21waf1 in the biological functions of p75NTR. In a SCID mice xenograft model, p75NTR overexpression favors tumor growth and strongly increases tumor resistance to TRAIL treatment. Finally, the study of p75NTR proteolysis has shown that this receptor undergoes two sequential cleavages in breast cancer cells. The first cleavage by the enzyme ADAM17/TACE is essential to its anti-apoptotic effect. Meanwhile, the second cleavage by the γ-secretase complex doesn’t seem to be involved rather suggesting a degradation process. Together, our findings have improved the knowledge of p75NTR functions in breast cancer cells and suggest that p75NTR overexpression in breast tumor cells could favor tumor survival and contribute to tumor resistance to drugs
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Konukoglu, Ender. "Modélisation de la croissance des gliomes et personnalisation des modéles de croissance à l'aide d'images médicales". Phd thesis, Université de Nice Sophia-Antipolis, 2009. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00633697.
Texto completoResumen
Les modèles mathématiques et plus spécifiquement les modèles basés sur l'équation de réaction-diffusion ont été utilisés largement dans la littérature pour modéliser la croissance des gliomes cérébraux et des tumeurs en général. De plus la grande littérature de recherche qui concentre sur les expériences biologiques et microscopiques, récemment les modèles ont commencé intégrer l'imagerie médicale dans ses formulations. Incluant la géométrie du cerveau et celle de la tumeur, les structures des différentes tissues et la direction de diffusion, ils ont montré qu'il est possible de simuler la croissance de la tumeur comme c'est observé dans les images médicales. Bien que des modèles génériques ont été proposés, les méthodes pour adapter ces modèles aux images d'un patient reste un domaine inexploré. Dans cette thèse nous nous adressons au problème de 'personnalisation de modèle mathématique de la croissance de tumeurs'. Nous nous focalisons sur les modèles de réaction-diffusion et leurs applications sur la croissance des gliomes cérébrales. Dans la première étape, nous proposons une méthode pour l'identification automatique des paramètres 'patient-spécifiques' du modèle à partir d'une série d'images. En observant la divergence entre la visualisation des gliomes dans les IRMs et les modèles réaction-diffusion, nous déduisons une nouvelle formulation pour expliquer l'évolution de la délinéation de la tumeur. Ce modèle 'Eikonal anistropique modifié' est utilisé plus tard pour l'estimation des paramètres à partir des images. Nous avons théoriquement analysé la méthode proposée à l'aide d'un base donne synthétique et nous avons montré la capacité de la méthode et aussi sa limitation. En plus, les résultats préliminaires, sur les cas réels montrent des potentiels prometteurs de la méthode d'estimation des paramètres et du modèle de réaction-diffusion pour la quantification de la croissance de tumeur et aussi pour la prédiction de l'évolution futur de la tumeur. En suivant la personnalisation, nous nous concentrons sur les applications cliniques des modèles 'patient-spécifiques'. Spécifiquement, nous nous attaquons au problème de la visualisation limitée d'infiltration de gliome dans l'IRM. En effet, les images ne montrent qu'une partie de la tumeur et masquent l'infiltration basse-densité. Cette information absente est cruciale pour la radiothérapie et aussi pour d'autre type de traitements. Dans ce travail, nous proposons pour ce problème une formulation basée sur les modèles 'patient-spécifiques'. Dans l'analyse de cette méthode nous montrons également les bénéfices potentiels pour la planification de la radiothérapie. La dernière étape de cette thèse se concentre sur les méthodes numériques de l'équation 'Eikonal anisotropique'. Ce type d'équation est utilisé dans beaucoup de problèmes différents tel que la modélisation, le traitement d'image, la vision par ordinateur et l'optique géométrique. Ici nous proposons une méthode numérique rapide et efficace pour résoudre l'équation Eikonal anisotropique. En la comparant avec une autre méthode état-de-l'art nous démontrons les avantages de la technique proposée.
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Philips, Alexandre. "Interférences transcriptionnelles entre des facteurs de croissance et des ligands du récepteur aux oestrogènes dans des lignées cellulaires de cancer du sein humain". Montpellier 1, 1993. http://www.theses.fr/1993MON1T020.
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Descamps, Simon. "Mise en évidence du rôle du Nerve Growth Factor dans le cancer du sein : effets biologiques et signalisation intracellulaire". Lille 1, 2000. https://pepite-depot.univ-lille.fr/LIBRE/Th_Num/2000/50376-2000-129.pdf.
Texto completoResumen
Le Nerve Growth Factor (ngf) est le facteur de croissance neurotrophique par excellence. Nous avons démontré que le ngf est un puissant mitogène pour les cellules de cancer du sein mais qu'il n'a pas d'effet sur la croissance des cellules épithéliales normales. Nous avons également mis en évidence l'activité anti-apoptotique du ngf sur les cellules mammaires cancéreuses. Nous avons ensuite étudié les mécanismes de signalisations responsables de l'effet mitogène et de l'effet anti-apoptotique du ngf. Nos résultats démontrent que le ngf active les récepteurs trka et les map-kinases pour stimuler la prolifération et active p75 et le facteur de transcription nf-b pour inhiber l'apoptose. Nous avons donc démontré que le ngf emprunte deux voies de signalisation bien distinctes pour aboutir à ces deux effets biologiques. Nous avons enfin mesuré par rt-pcr quantitative en temps réel, l'expression des ARNm des récepteurs du ngf, trka et p75, sur une série de biopsies de cancers du sein. Nos résultats montrent que l'expression importante du récepteur trka est associée a une survie prolongée des patientes. L'ensemble de notre travail montre pour la première fois que le ngf est impliqué dans le développement du cancer du sein et ouvre de nouvelles perspectives pour le pronostic et le traitement de cette pathologie.
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Petitprez, Amélie. "Influence de l'exposition prolongée à l‘Irinotecan sur la biologie des cellules cancéreuses colorectales : implications thérapeutiques". Thesis, Paris 5, 2012. http://www.theses.fr/2012PA05P607.
Texto completoResumen
L’irinotecan est un agent anticancéreux majeur utilisé dans le traitement du cancer du côlon où il agit à la fois comme un agent causant des dommages à l’ADN et un inhibiteur de l’angiogenèse. L’activité de l’irinotécan dans les cancers colorectaux est limitée par le développement d’une résistance acquise au médicament. Le but de ce travail est de caractériser l’influence d’une exposition prolongée à l’irinotécan sur la biologie des cellules cancéreuses colorectales in vivo et in vitro. Résultats majeurs : Nous avons exposé les cellules de cancer colorectal, HT-29 (LOH) et HCT-116 (MSI), au SN-38 (le métabolite actif de l'irinotécan) pendant un an. Ceci a permis de sélectionner des cellules résistances à l’irinotécan et ceci de manière stable. Une caractérisation plus approfondie a révélé que la résistance acquise à l’irinotécan était accompagnée d’altérations multiples, y compris la diminution de la formation de complexes clivables et de cassures double brins. Nos études ont montré des changements inattendus dans la distribution du cycle cellulaire et la vitesse de croissance des deux lignées résistantes. La pertinence in vivo de nos modèles cellulaires a ensuite été confirmée dans des modèles de xénogreffe.D’autres résultats basé sur l’inhibition de l’angiogenèse montrent que l'exposition prolongée à l’irinotécan est accompagnée d’une modification majeure de la voie HIF, VEGF / VEGFR dans les cellules tumorales. Ces travaux ont permis d’identifier des modifications biologiques dans les cellules résistantes susceptibles de les rendre plus résistantes ou sensibles à d’autres classes d’agents anticancéreux afin de proposer de nouvelles combinaisons thérapeutiques.Ce travail est financé par l’Institut National du CancerColorectal cancer (CRC) is one of the most common tumors and a leading cause of cancer death worldwide. Until recently, fluorouracil in combination with leucovorin was the only effective systemic treatment for CRC. During the last few years, four new treatments have been approved for advanced CRC including the topoisomerase I (topo I) inhibitor irinotecan, the epidermal growth factor receptor (EGFR)-directed monoclonal antibody cetuximab and the vascular endothelial growth factor (VEGF)-directed monoclonal antibody bevacizumab. Unfortunetly their clinical activity is often limited by the development of resistance. Several lines of experimental evidence suggest a functional interaction between topo I and EGFR. Furthermore, topo I can regulate hypoxia-inducible factor 1 alpha (HIF-1alpha), a key regulator of cellular response to hypoxia, leading to VEGF production.We propose to study the EGFR-signaling pathway on the cellular response to cytotoxic agents with the topo I inhibitor irinotecan/SN-38 as model.Resistant cells were obtained by culturing HT-29 and HCT-116 cells in increasing concentrations of irinotecan. After obtaining, their drug resistance was 5 to 25 times increased compared to the parental cells. We first showed that the proliferation of the two resistant cell lines was slower than the sensitive ones. We were able to confirm it with different in vitro and in vivo experiment. It is interesting to notice that topo I expression was unchanged in our resistant cell lines. We then demonstrated that the resistant cells are less affected by the formation of DNA strand breaks (led by SN38) than the sensitive ones. Moreover, the EGFR expression is increased in the resistant cell lines. We also shown by western blot and ELISA that resistance development comes along with an increase of VEGF.Our data should provide important clues on the irinotecan acquired resistant cells and should help to set up new combinations for colorecal cancer treatment
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Grepin, Renaud. "Etude des inhibiteurs de l'angiogenèse de type CXCL4 / CXCL4L1 et identification de nouvelles cibles moléculaires". Bordeaux 1, 2007. http://www.theses.fr/2007BOR13514.
Texto completoResumen
Les nouveaux traitements contre le cancer, utilisés en clinique, ciblent la néovascularisation nécessaire à la progression de la tumeur. Cette vascularisation se met en place lors de l'angiogenèse tumorale. Les cellules endothéliales formant ces vaisseaux sanguins sont homogènes et génétiquement stables contrairement aux cellules cancéreuses. Elles constituent alors une cible thérapeutique de choix. En étudiant le protéome de xénogreffes de glioblastomes sur la membrane choriollantoïdienne de poulet, à différents stades de vascularisation, nous avons dressé une liste de protéines pouvant être impliquées dans l'angiogenèse tumorale. A partir de ce travail, des protéines induisant dans la vascularisation de la tumeur doivent être étudiées plus en avant pour, à terme, servir de cibles thérapeutiques. Mieux connaître l'expression et la régularisation de molécules décrites comme angiostatiques, telle que la chimiokine CXCL4L1, est un premier pas vers leur utilisation à des fins thérapeutiques. CXCL4L1 mature ne diverge que de 4,3% par rapport au facteur plaquettaire 4 (CXCL4). Par contre, cette chimiokine est plus angiostatique que CXCL4. Il apparaît que les ARN messagers et les protéines CXCL4 et CXCL4L1 sont exprimés par des types cellulaires et tissulaires différents. De plus, ces molécules sont stockées de manière différente : CXCL4 est stocké dans les grannules denses de sécrétion des plaquettes alors que CXCL4L1 est sécrété de manière constitutive. Dans un second temps, nous avons mis en évidence le fait que l'ARN messager et la protéine CXCL4L1 sont surexprimés dans des adénocarcinomes pancréatiques humains. La médiane de survie des patients atteints d'un cancer pancréatique est très faible. Comprendre les mécanismes moléculaires induisant l'expression de CXCL4L1 dans ces tumeurs peut servir à la mise en place de traitements dans ce type de cancer.
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AGULLO, GEORGINE. "Impact des flavonoïdes sur la croissance in vitro des cellules cancéreuses coliques humaines et biodisponibilité de la quercétine chez le rat in vivo". Clermont-Ferrand 2, 1996. http://www.theses.fr/1996CLF21811.
Texto completoResumen
L'objectif de cette these a ete d'etudier le devenir metabolique de la quercetine, un des flavonols majeurs presents dans les fruits et legumes et de preciser l'impact des 4-oxoflavonoides sur la proliferation de lignees cancereuses coliques humaines. La plupart des flavonoides ne sont pas directement absorbes dans l'intestin grele et peuvent parvenir dans le gros intestin c'est pourquoi ils pourraient avoir un effet favorable pour prevenir le cancer du colon. Nos resultats montrent que la quercetine est capable d'inhiber selectivement la proliferation des cellules ht29 et caco-2 en phase exponentielle de croissance. Cet effet cytotoxique est precede par des modifications metaboliques et semble lie a la structure des molecules. Afin de comprendre les mecanismes d'action par lesquels les flavonoides inhibent la proliferation cellulaire, nous avons etudie leur impact sur des enzymes impliquees dans la transduction des signaux mitogeniques: la proteine kinase c (pkc), la tyrosine kinase et la phosphatidyl inositol-3 kinase (pi3 kinase). Les effets antiproliferatifs pourraient resulter d'une inhibition des voies de transduction impliquant la pkc et la pi3 kinase. L'importance des effets des flavonoides alimentaires depend de leur absorption, de leur distribution, de leur metabolisme et de leur excretion. Afin de connaitre dans quelles mesures les resultats obtenus in vitro sont extrapolables in vivo, nous avons etudie la biodisponibilite de la quercetine chez le rat in vivo. Ces etudes montrent que la quercetine est absorbee et circule dans le plasma sous forme conjuguee ; de plus, il existe dans le plasma un metabolite methyle en 3' de la quercetine: l'isorhamnetine. Contrairement au plasma, la bile et l'urine contiennent les deux formes methylees de la quercetine en 3' et 4' soit l'isorhamnetine et la tamarixetine. Il serait important de determiner si les formes circulantes de la quercetine sont susceptibles de reproduire certains effets de la quercetine libre observes in vitro