Literatura académica sobre el tema "Creo Elements Pro. 5.0"

The purpose of this study was to identify and classify endogenous retroviruses (ERVs) in the cat genome. Pooled DNA from five domestic cats was subjected to degenerate PCR with primers specific to the conserved retroviral pro/pol region. The 59 amplified retroviral sequences were used for in silico analysis of the cat genome (Felis_catus-6.2). We identified 219 ERV γ and β elements from cat genome contigs, which were classified into 42 ERV γ and 4 β families and further analysed. Among them, 99 γ and 5 β ERV elements contained the complete retroviral structure. Furthermore, we identified 757 spuma-like ERV elements based on the sequence homology to murine (Mu)ERV-L and human (H)ERV-L. To the best of our knowledge, this is the first detailed genome-scale analysis examining Felis catus endogenous retroviruses (FcERV) and providing advanced insights into their structural characteristics, localization in the genome, and diversity.

3060 Background: By inhibiting DNA methyltransferase, 5-azacytidine (5-AC) reverses epigenetic silencing of aberrantly hyper-methylated genes restoring activity of tumor suppressor and pro-apoptotic genes. In leukemia, the responses achieved with the hypomethylating agent decitabine are considerably greater at low doses than at high dose levels. We explored the tolerance to a combination of valproic acid (VPA), a histone deacetylase inhibitor, given together with low-dose 5-AC and the ability of this combination to induce DNA hypomethylation. Methods: Every 28-day cycle, 5-AC was givenSC daily for 10 days, and VPA was administered orally daily in doses titrated up to therapeutic levels (75–100 mcg/mL). Planned dose-levels of 5-AC (6-patients/cohort) were determined per an adaptive algorithm based on toxicity in the previous cohort (toxicity-based adaptive dosing model (TAD model) with a starting dose of 20 mg/m2. The methylation status of long interspersed nuclear elements (LINE) was used as a surrogate marker of global methylation, and was performed on peripheral blood mononuclear cells on day 1 and 10 of the first 4 cycles for each patient. Results: To date, twenty-two patients have enrolled at 20, 25, 37.5 and 47 mg/m2 dose-levels. The VPA dose was titrated up to 18.8 ± 6.9 mg/kg. Side effects include mainly drowsiness (N = 5), tremor (N = 4), hypomagnesemia (N = 2), grade 1–2 anemia (N = 2), and neutropenia (N = 2). One DLT (neutropenic fever) occurred at a dose of 37.5 mg/m2. One patient with rapidly progressive disease (renal cell carcinoma) experienced stable disease (6 months), and three patients (adenocystic carcinoma = 1, leiomyosarcoma of the uterus = 2) experienced stable disease for 4 months. Eighty-two blood samples were obtained. Median LINE methylation pretreatment was 65% (range 59–70%, it declined to 61% (range 53–63%) by day 10 (p = 0.001)and returned to baseline by day 0 of the following cycle. Conclusions: Our preliminary data suggest that low-dose 5-AC combined with VPA (median = 17 mg/kg) is well tolerated and exhibits biological activity in patients with advanced cancer. Western blot assays for histone acetylation are in process. The trial is currently accruing at dose-level 47 mg/m2. [Table: see text]

Abstract Introduction It has previously been suggested that the tumor microenvironment in diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) has prognostic significance. Furthermore, gene expression profiling in DLBCL patients has identified separate subsets with glycolytic and mitochondrial (oxidative phosphorylative) metabolic signatures. Glycolytic metabolism forms the basis for FDG PET scans, widely used in staging and response assessment in DLBCL. While many assume that the tumor as a whole is primarily glycolytic, the metabolic patterns of cancer cells (C) and surrounding cancer-associated stromal cells (CAS) remain relatively unknown. We investigated the in situ metabolic patterns of C and CAS cells as well as tumor-associated macrophages (TAM) in DLBCL. Methods All patients diagnosed with DLBCL at Thomas Jefferson University from 2009-12 with available diagnostic tissue (N=28) were studied. Two immunohistochemical (IHC) biomarkers of metabolism were used as stains. Monocarboxylate transporter 4 (MCT4) shuttles glycolysis-derived lactate out of the cell and is a biomarker for glycolysis. Translocase of the outer mitochondrial membrane 20 (TOMM20) is a biomarker for mitochondrial mass, i.e. the oxidative phosphorylation phenotype. The horseradish immunoperoxidase method was used to stain 5 μm thick, paraffin-embedded tissue samples, using TOMM20 and MCT4 antibodies (Santa Cruz). Immunostains were graded on a scale of 0 to 2+ based on the intensity and percentage of immunoreactivity in C, CAS, and TAM cells. Available clinical data collected by chart review included SUVmax (SUVm) on PET/CT scan, R-IPI, treatment regimen, complete response (CR) rates and Ki-67. Fisher's exact test was used to test for association among categorical variables. Results Cancer cells in 27/28 samples (96%) stained 2+ for TOMM20, with one sample staining 1+. MCT4 expression was completely absent in C cells in all samples. Conversely, TOMM20 was either not expressed (46%) or had 1+ expression (54%) in CAS and TAM. MCT4 expression was 2+ in 46% of CAS and 75% of TAM, and 1+ in the CAS and TAM of the remaining samples. Reactive lymphocytes (RL) had no MCT4 expression and uniform 1+ TOMM20 expression and can be regarded as internal controls. Levels of MCT4 expression in CAS correlated with MCT4 expression in TAM in the same patient (p=0.0069). 16/28 patients (57%) attained CR with anthracycline/rituximab based frontline therapy. MCT4 staining in CAS/TAM was associated with better CR rates with increasing intensity of scoring. (1+/1+ < 1+/2+ < 2+/2+; p=0.032). Table 1. S.No Stage R-IPI TOMM20 MCT4 SUVm CR C CAS TAM RL C CAS TAM RL 1 4 P 2+ 1+ 1+ 1+ 0 2+ 2+ 0 19.82 Y 2 4 * 2+ 0 0 1+ 0 1+ 2+ 0 * N 3 4 G 2+ 1+ 1+ 1+ 0 2+ 2+ 0 19.00 N 4 * * 2+ 1+ 1+ 1+ 0 2+ 2+ 0 * Y 5 4 G 2+ 0 0 1+ 0 1+ 2+ 0 3.50 Y 6 4 P 2+ 0 0 1+ 0 1+ 2+ 0 18.80 N 7 4 P 2+ 1+ 1+ 1+ 0 2+ 2+ 0 * Y 8 4 P 2+ 1+ 1+ 1+ 0 2+ 2+ 0 16.51 N 9 4 * 2+ 0 0 1+ 0 1+ 2+ 0 42.19 Y 10 * * 2+ 1+ 1+ 1+ 0 1+ 1+ 0 * N 11 4 G 1+ 0 0 0 0 1+ 1+ 0 * Y 12 2 VG 2+ 1+ 1+ 1+ 0 2+ 2+ 0 30.72 Y 13 4 P 2+ 0 0 1+ 0 1+ 1+ 0 * N 14 4 P 2+ 1+ 1+ 1+ 0 2+ 2+ 0 32.00 N 15 4 * 2+ 0 0 1+ 0 1+ 2+ 0 17.31 Y 16 4 G 2+ 0 0 1+ 0 1+ 2+ 0 7.90 Y 17 2 * 2+ 1+ 1+ 1+ 0 2+ 2+ 0 16.52 Y 18 4 P 2+ 0 0 1+ 0 2+ 2+ 0 38.90 Y 19 4 G 2+ 1+ 1+ 1+ 0 1+ 1+ 0 31.00 N 20 4 G 2+ 0 0 1+ 0 1+ 1+ 0 27.00 N 21 4 * 2+ 0 0 1+ 0 1+ 2+ 0 12.68 Y 22 4 * 2+ 1+ 1+ 1+ 0 2+ 2+ 0 * Y 23 4 P 2+ 1+ 1+ 1+ 0 1+ 1+ 0 6.99 N 24 4 P 2+ 1+ 1+ 1+ 0 2+ 2+ 0 26.91 Y 25 1 * 2+ 0 0 1+ 0 1+ 1+ 0 20.86 N 26 4 P 2+ 0 0 1+ 0 2+ 2+ 0 9.80 Y 27 4 G 2+ 1+ 1+ 1+ 0 2+ 2+ 0 23.50 Y 28 4 P 2+ 1+ 1+ 1+ 0 1+ 2+ 0 * N P=poor G=good VG=very good *=NA Conclusions Cancer cells in DLBCL do not express MCT4, but instead strongly express TOMM20, suggesting an oxidative phosphorylative rather than a glycolytic metabolic phenotype. Conversely, CAS and TAM always express MCT4, suggesting a glycolytic phenotype. Glycolysis and lactate export in CAS/TAM may be spatially related with mitochondrial metabolism in cancer cells, indicating tumor-stromal metabolic coupling. Glycolytic stroma in DLBCL may contribute to the PET-avidity in these tumors. Increasing MCT4 staining in CAS and TAM was associated with better CR rates, perhaps indicating tumors with increased chemosensitivity. Further investigation of the underlying mechanisms are needed to develop a better understanding of tumor-stromal interaction and its possible role in treatment of DLBCL. Figure 1. H&E (40x). Tissue sample (study patient) showing cancer cells admixed with stromal elements Figure 1. H&E (40x). Tissue sample (study patient) showing cancer cells admixed with stromal elements Figure 2. MCT4 stain (40x) demonstrating exclusive staining of stromal cells, sparing cancer cells Figure 2. MCT4 stain (40x) demonstrating exclusive staining of stromal cells, sparing cancer cells Figure 3. TOMM-20 stain (40x) demonstrating 2+ staining of cancer cells, sparing stromal cells Figure 3. TOMM-20 stain (40x) demonstrating 2+ staining of cancer cells, sparing stromal cells Disclosures Pro: Seattle Genetics: Consultancy, Other: Travel expenses, Research Funding; Takeda: Honoraria, Other: Travel expenses.

Abstract Abstract 287 The canonical WNT-β-catenin pathway is essential for self-renewal, growth and survival of AML stem and early blast progenitor cells (BPCs). Deregulated WNT signaling in AML inhibits polyubiquitylation and proteasomal degradation of β-catenin by the multi-protein complex. The inactivation of the degradation complex for β-catenin results in the preservation, nuclear translocation and activity of β-catenin in AML BPCs. This is especially notable in AML BPCs expressing FLT3-ITD, where increased activity of PI3K/AKT phosphorylates and inactivates GSK3β, thereby inhibiting phospho-degradation, increasing stability and nuclear accumulation of β-catenin. Activated FLT3 kinase has also been shown to directly phosphorylate β-catenin and promote its stabilization and nuclear localization. As a co-activator, in the nucleus β-catenin interacts with the bipartite T-cell factor (TCF)/lymphoid enhancer factor (LEF) transcription factor, which increases the expression of pro-growth and pro-survival genes, including cyclin D1, Myc and survivin. Aberrant expression of LEF1 in hematopoietic stem cells has been shown to induce AML. β-catenin is also required for the HOXA9 and MEIS1 or MLL-AF9-mediated transformation of hematopoietic stem/progenitor cells. Thus, reactivation of β-catenin is required for maintenance of leukemic transformation making it an attractive drug target in AML. Here, we determined the in vitro and in vivo anti-AML activity of BC2059 (β-Cat Pharmaceuticals), a potent, small molecule, anthraquinone oxime-analog, against cultured (HL-60, OCI-AML3 and MV4-11 cells) and primary AML BPCs with or without the expression of FT3-ITD. First, as compared to the normal human CD34+ cells, FLT3-ITD expressing AML BPCs showed increased levels of β-catenin, mostly in the nucleus, as determined by confocal immunofluorescence microscopy. Exposure to 100 nM of BC2059 (BC) induced β-catenin degradation through the proteasome, as well as attenuated the nuclear and cytoplasmic levels of β-catenin in the cultured and primary AML BPC. Chromatin immunoprecipitation with anti-β-catenin antibody demonstrated that treatment with BC2059 (BC) reduced the binding of β-catenin to the WNT response elements (WRE) in the promoter DNA of its target genes, including Myc, cyclin D1 and survivin. Estimation of the intracellular luciferase levels in AML cells transfected with the TOP/FLASH versus FOP/FLASH construct showed that treatment with BC2059 significantly reduced only the TOP-FLASH luciferase activity, indicating that BC inhibits the expression of genes with promoters containing WRE elements. This was associated with reduced mRNA and protein levels of cyclin D1, MYC and survivin. Treatment with BC dose-dependently induced apoptosis of cultured and primary AML BPCs (up to 70%), including apoptosis of the CD34+CD38-Lin- AML BPCs. In contrast, BC induced apoptosis in < 10% of normal CD34+ progenitor cells. We have previously reported that treatment with the histone deacetylase inhibitor panobinostat (PS) attenuates p-FLT3, p-AKT and p-GSK3β levels in AML BPCs expressing FLT3-ITD. Consistent with this, here, we determined that co-treatment with BC and PS (10 to 20 nM) synergistically induced apoptosis of cultured and primary AML BPCs. Against primary AML BPCs expressing FLT3-ITD, co-treatment with the FLT3 kinase inhibitor AC220 (100 nM) further augmented BC mediated depletion of the cytoplasmic and nuclear levels of β-catenin and significantly enhanced BC-induced apoptosis (p < 0.01). This was associated with induction of BIM and p27 with depletion of MCL-1 levels. Following tail vein infusion and establishment of AML by OCI-AML3 cells in NOD-SCID mice, treatment with BC (5 or 10 mg/kg b.i.w, IV) for three weeks demonstrated improved survival of the mice compared to the vehicle control treated mice (p <0. 001). Survival was further improved upon co-treatment with BC and PS (5 mg/kg IP, MWF). BC treatment (5 or 10 mg/kg IV) also dramatically improved survival of the NOD/SCID/IL2Rγ-depleted mice with established human AML following tail-vein injection of primary AML BPCs expressing FLT3 ITD. Mice did not experience any toxicity or weight loss. These findings support a compelling rationale for further development and in vivo testing of the BC-based combination with PS and FLT3 antagonist against human AML BPCs. Disclosures: Horrigan: BetaCat Pharmaceuticals: Employment. Sharma:BetaCat Pharmaceuticals: Equity Ownership.

Abstract Background: Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) is the most common aggressive B-NHL. While 50-80% of patients with DLBCL are cured with standard induction therapy, a large fraction of patients either relapse or have primary refractory (rel/ref) disease. High-dose therapy followed by autologous stem cell transplantation (HDT-ASCT) is the established standard of care for these patients. Despite this, approximately half of all rel/ref patients that are chemosensitive to salvage therapy are cured with this approach. Relapse is the major cause of treatment failure, and ultimately death, in these patients. Our group has demonstrated encouraging activity with 19-28z chimeric antigen receptor modified T cells (19-28z CAR-T) directed against CD19 in rel/ref ALL. We hypothesize that biologic optimization of cellular therapy with 19-28z CAR-T can be met immediately post-HDT-ASCT given: lymphoproliferative cytokine availability through lymphodepletion post-HDT, depletion of prohibitive regulatory cellular elements post-HDT and achievement of minimal residual disease prior to 19-28z CAR-T consolidation. Herein, we report safety data on the first 6 patients of the phase I MSKCC #12-117: 19-28z CAR-T post HDT-ASCT for poor-risk rel/ref aggressive B-NHL. Methods: Eligibility for this study includes rel/ref aggressive B-NHL appropriate for HDT-ASCT as defined by chemosensitivity to salvage therapy and poor risk features including: 1) FDG-PET positivity following 2 cycles of salvage therapy or 2) bone marrow involvement of B-NHL at the time of rel/ref clinical restaging. Patients underwent separate apheresis for CD34+ progenitor cells and CD3+ T cells. T cells were transduced with a retrovirus encoding a CAR construct composed of anti-CD19 scFV linked to CD28 and CD3ζ signaling domains (19-28z). Patients were admitted for BEAM conditioned HDT and ASCT occurred day 0. Pegfilgrastim was administered on day+1 and 19-28z CAR-T dose per phase I study was split on days +2 and +3. Results: This analysis includes the first six patients, all male, on the phase I study. The median age is 61 (range 34-68) years at the time of HDT-ASCT. Diagnoses included: n=2 relapsed and transformed follicular lymphoma (one with double-hit biology), n=3 relapsed DLBCL (one CD5+) and one subject with relapsed and transformed marginal zone lymphoma involving the bone marrow. Five patients were treated at dose level #1 (5 x106 19-28z CAR-T/kg) with no dose-limiting toxicity (DLT) observed. Four of the five patients at dose level #1 experienced grade 3 febrile neutropenia and one patient met-criterion for non-severe cytokine-release syndrome (nCRS) effectively treated with tocilizumab 4 mg/kg x1. One patient was treated at dose-level #2, 1 x107 CAR-T/kg, and experienced a DLT of grade 4 severe CRS (sCRS) manifested with acute kidney injury, hypotension and mental status changes effectively treated and fully recovered with tocilizumab in combination with dexamethasone. Peak CRP in all patients was observed at a median of 3.5 days (range 3-4 days) post-19-28z CAR-T infusion (median peak CRP= 17 mg/dL, range: 5-43.1 mg/dL), with CRP >20 mg/dL identified in the two patients that experienced CRS (nCRS=27 mg/dL, sCRS=43 mg/dL). Previously associated serum cytokine elevations (Davila et al Sci Trans Med, 2014) were observed in the two patients that experienced CRS (Figure). All patients engrafted neutrophils at a median of 10 days (range: 9-10 days) post-ASCT, and achieved a complete remission at first post-HDT-ASCT restaging. No sequelae of autoimmune phenomenon were observed. At a median follow-up of six months, with 2 patients >one year post HDT-ASCT, all patients remain alive and in remission. Conclusions: This is the first report of 19-28z CAR-T cells in conjunction with consolidative HDT-ASCT for poor-risk rel/ref aggressive B-NHL. No DLTs have been observed at dose level #1, 5 x106 19-28z CAR-T/kg, while sCRS was observed in n=1 at 1 x107 CAR-T/kg resulting in a DLT. CRS was associated with pro-inflammatory serum cytokine elevation. CRS was aborted with tocilizumab with (sCRS=1) or without (nCRS=1) dexamethasone. All patients engrafted neutrophils at the expected time point. The use of 19-28z CAR T cells is a promising approach in this small group of poor-risk PET+ NHL patients undergoing autologous transplant. This is an ongoing trial and updated data will be presented. Figure 1 Figure 1. Disclosures Riviere: Juno Therapeutics: Consultancy, scientific co-founders Other. Sadelain:Juno Therapeutics: Consultancy, Scientific co-founder and Stock holder Other. Brentjens:Juno Therapeutics: Consultancy, scientific co-founder Other.

Abstract Abstract 2567 Introduction: Nedd4-like E3 ligases regulate a wide variety of cellular processes, including ubiquitin-mediated trafficking, lysosomal or proteasomal degradation and nuclear translocation of proteins. Ndfip1 and Ndfip2 are endosomal PY-motif containing proteins and are activators of Nedd4 family members. Ndfip proteins are also regulators of PTEN/Akt/mTOR and MAP kinase and are induced upon T-cell activation. Cbl (or c-Cbl) is a highly conserved RING finger ubiquitin ligase (E3) and regulates signaling by multiple tyrosine kinases (TKs) through interaction with their SH2 and SH3 domains. Cbl proteins negatively regulate TK receptors, mediating the ubiquitination and degradation of activated TKs. In addition to its E3-dependent negative role, Cbl mediates positive pro-oncogenic effect when E3 activity is lost. Hematopoietic stem cells (HSC) of Cbl −/− mice exhibit augmented pool size, hyperproliferation and enhanced long-term repopulation capacity. HSC of Cbl −/− mice are also hyper responsive for thrombopoietin and display elevated levels of STAT5 phosphorylation. Aim: The aim was to determine NDFIP1, NDFIP2 and CBL expression in acute myeloid leukemia (AML), acute promyelocytic leukemia (APL) and myelodysplastic syndrome (MDS) patients and to correlate gene expression with clinical features. Furthermore, we analyzed the expression during erythroid, granulocytic and megakaryocytic differentiation, using cell line models. Methods: NDFIP1, NDFIP2 and CBL expression was verified, by q-PCR, in bone marrow aspirates from 15 normal donors, 38 MDS (24 low-risk and 14 high-risk MDS), 28 AML and 5 APL patients, at the time of diagnosis. NB4, a promyelocytic leukemia cell line, was treated with 10−6 M of All-trans retinoic acid (ATRA) for granulocytic differentiation. KU812 was treated with 100μM Hydroxyurea (HU) and 50μM Hemin (HE) for erythroid differentiation. K562 was stimulated with 20nM of Phorbol-13 myristate-12 acetate (PMA) for megakaryocytic differentiation. Results: NDFIP2 gene expression was significantly decreased in AML (0.34 [1.7–0.03] vs. 0.59 [1.98–0.01], P=0.04) and was increased in APL, compared with normal donors (3.33 [4.73–0.32] vs. 0.59 [1.98–0.01], P=0.018) and was also different between each other (P=0.002). CBL was significantly lower in MDS, AML and APL patients, compared with control group (0.36 [3.13–0.05], 0.22 [0.68–0.002], 0.10 [0.18–0.01] vs 0.55 [1.52–0], respectively, with all P<0.01). NDFIP1 expression was not different between all subgroups (P>0.05). In AML, NDFIP1 expression was negatively correlated with peripheral lymphocyte counts (r= −0.39 and P=0.044) and blast counts (r=-0.44 and P=0.02). NDFIP2 expression in AML showed a negative correlation with peripheral lymphocyte counts (r=-0.41, P=0.03) and CBL expression was positively correlated with platelet counts in the same population (r=0.54, P=0.003). In MDS patients, NDFIP1 and NDFIP2 expression was not different from the control group. However, in high-risk MDS, NDFIP1 expression was negatively correlated with bone marrow and peripheral neutrophil counts (r= −0.63, P=0.01; r=−0.60, P=0.002, respectively). During differentiation assay for granulocytic (NB4), erythroid (KU812) and megakaryocytic (K562) lineages, there was an increased expression of NDFIP1 (eight-fold, two-fold and three-fold increase, respectively), NDFIP2 (three-fold, two-fold and four-fold increase, respectively) and CBL (ten-fold, two-fold and three-fold increase, respectively). Conclusions: Ubiquitin-proteasome system (UPS) plays an essential role in the homeostasis of cellular protein traffic and degradation, regulating cell fate, together with autophagy and apoptosis. Disruption of UPS is essential for leukemogenesis and has potential therapeutic implications. NDFIP2 and CBL are important elements of UPS. Our results show that CBL and NDFIP2 are less expressed in AML (except APL) and correlate with platelet, peripheral blasts and lymphocyte counts. The upregulation of these genes during normal hematopoiesis sheds light on their importance in the myeloid differentiation process. The higher expression of NDFIP2 in APL may be related to a better differentiation potential and autophagy activation. Moreover, the correlation of higher levels of NDFIP1 with lower neutrophil counts in high risk MDS suggests that this disease may still have functional response to T-cell activation. Disclosures: No relevant conflicts of interest to declare.

Introducción: La enfermedad renal crónica asociada a la obesidad (ERC-AO) es una enfermedad con aumento en la prevalencia en las últimas décadas. Se caracteriza por un exceso de desequilibrios hormonales adipocíticos (adipoquinas), desregulación del sistema de equilibrio energético y desequilibrios en la homeostasis metabólica. Propósito de la revisión: El objetivo de la revisión es delinear el papel de los diferentes mecanismos fisiopatológicos para el desarrollo de enfermedad renal funcional o anatómica en pacientes con obesidad. Buscamos reportes actualizados en donde se incluye los resultados de mejor supervivencia para los pacientes con ERC-AO. Recientes hallazgos: Actualmente sabemos la ERC-AO tiene un comportamiento pro inflamatorio crónico. La obesidad y sobrepeso se asocian alteraciones hemodinámicas, estructurales e histopatológicas en el riñón, así como alteraciones metabólicas y bioquímicas que predisponen a la enfermedad renal, aun cuando la función renal y las pruebas convencionales sean normales. Conclusiones: Clasificamos a la ERC-AO en Tipo 1: Obesidad y alteraciones funcionales potencialmente reversibles. Tipo 2: Obesidad y alteraciones estructurales histopatológicas potencialmente no reversibles (Incluye la Glomerulopatía asociada a obesidad y glomeruloesclerosis focal y segmentaria). Tipo 3: Obesidad en relacionada con enfermedades crónicas (Diabetes, Hipertensión, Hipertensión pulmonar. Insuficiencia Cardíaca). Tipo 4: Obesidad en el paciente con terapia sustitutiva de la función renal. Recibido: Agosto 03, 2022 Aceptado: Septiembre 30, 2022 Publicado: Septiembre 30, 2022 Editor: Dr. Franklin Mora Bravo. Introducción La obesidad es una enfermedad en crecimiento con un aumento en su prevalencia en las últimas décadas, asociándose a un elevada carga asistencial y económica para los sistemas sanitaros derivado de su relación con enfermedades cardiovasculares, endocrinas, psicológicas, renales entre otras [1, 2]. El incremento en las tasas de obesidad en distintos grupos etarios, desde niños hasta adultos jóvenes conlleva a asumir que en el futuro veremos más enfermedad renal relacionada con la obesidad (ERC-AO) en la población general, con implicaciones relevantes para los sistemas de atención [3]. Por ello el conocimiento y comprensión de esta interacción podría tener implicaciones en la prevención y tratamiento de las enfermedades renales. Dentro de la población general la obesidad se asocia a incremento en el riesgo de diversas condiciones patológicas, como la hipertensión arterial crónica (HTA), enfermedad renal crónica (ERC), artrosis, infecciones, síndrome de apnea hipopnea obstructiva del sueño (SAHOS) y diabetes mellitus (DM) entre otras [3]. No obstante, en el escenario de la ERC, la obesidad juega un rol dual y paralelo en el desarrollo de la enfermedad, tradicionalmente se ha denominado “paradoja de la obesidad”, donde por un lado actúa como un factor de riesgo modificable para el desarrollo de la enfermedad renal crónica (ERC) y por otro se ha asocia de manera consistente con mejores resultados de supervivencia en pacientes con enfermedad renal terminal [1]. Por lo anterior, en las próximas páginas describimos aspectos fisiopatológicos que involucran la obesidad en el desarrollo de la ERC. Definición y epidemiología La obesidad es una condición que se caracteriza por la acumulación anormal o excesiva de tejido adiposo con consecuencias patológicas adversas e incremento del riesgo cardiovascular [4]. Utilizando para su definición y diagnostico un indicador simple como es la relación entre el peso y la talla denominado índice de masa corporal (IMC), se calcula dividiendo el peso de una persona en kilos por el cuadrado de su talla en metros (kg/m2). Un IMC entre 18.5 y 25 kg/m2 es considerado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como peso normal, un IMC entre 25 y 30 kg/m2 como sobrepeso y un IMC > 30 kg/m2, como obesidad [5-7]. Además, la obesidad puede ser clasificada en tres niveles de severidad: clase I (IMC 30.0 – 34.9), clase II (IMC 35.0 – 39.9) y clase III (IMC > 40) [8]. Durante las últimas tres décadas, la prevalencia de adultos con sobrepeso y obesidad (IMC ≥ 25 kg/m2) en todo el mundo ha aumentado sustancialmente, convirtiendo a la obesidad en una epidemia y se prevé que su prevalencia crezca un 40% en la próxima década [6]. Actualmente, el problema de obesidad se ha visto en mayor aumento debido al incremento en la afectación en niños, lo que ocasiona una mayor prevalencia de patologías a edad temprana. En 2016, según las estimaciones de la OMS unos 41 millones de niños menores de cinco años tenían sobrepeso o eran obesos [7]. Esto afectando a todos los países, independiente de su nivel de ingresos [7]. La prevalencia del sobrepeso y la obesidad en niños y adolescentes (de 5 a 19 años) ha aumentado de forma espectacular, del 4% en 1975 a más del 18% en 2016. Este aumento ha sido similar en ambos sexos: un 18% de niñas y un 19% de niños con sobrepeso en 2016. Mientras que en 1975 había menos de un 1% de niños y adolescentes de 5 a 19 años con obesidad, en 2016 eran 124 millones (un 6% de las niñas y un 8% de los niños) [7]. La creciente prevalencia de la obesidad tiene implicaciones para las enfermedades cardiovasculares (ECV) y también para la ERC. Un IMC alto es uno de los factores de riesgo más fuertes para la ERC de nueva aparición [6]. Epidemiología de la enfermedad renal crónica asociada a obesidad (ERC-AO) La enfermedad renal crónica (ERC) es una condición de interés en salud pública, asociada a una elevada morbilidad y mortalidad a nivel mundial. Las guías KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes), definen la ERC como la presencia de alteraciones en la estructura o función renal durante al menos tres meses y con implicaciones para la salud [9, 10]. Los principales elementos clasificatorios para definir la presencia de ERC son la tasa de filtración glomerular (TFG) estimada (G1 a G5) utilizando como umbral definitorio una TFG 60 ml/min/1,73m2 y la tasa de excreción de albúmina en orina (A1 a A3) según el cociente albúmina/creatinina en una muestra aislada de orina sea < 30, 30-300 o > 300 mg/g, respectivamente [9, 10]. Si bien inicialmente existía cierta controversia sobre el uso de la TFG para el diagnóstico de la ERC en fases iniciales, trabajos recientes han puesto en evidencia que tanto una TFG< 60 ml/min/1.73 m2 como un cociente albúmina/creatinina (CAC) ≥ 1.1 mg/mmol (10 mg/g) son predictores independientes del riesgo de mortalidad e insuficiencia renal terminal (IRT) en población general [11, 12]. En consecuencia, debido a estas categorías podemos determinar el pronóstico de cada paciente. Los datos globales sugieren que la prevalencia de la ERC se encuentra entre el 10 y el 16 %, pero la información sobre la prevalencia de la población por categoría de TFG y ACR es escasa [13]. La ERC es una afección asociada a una elevada carga de morbilidad, mortalidad y enfermedad cardiovascular (ECV). A medida que disminuye la función renal, surgen trastornos metabólicos y hemodinámicos que aumentan las tasas de hospitalización, ECV y muerte [4]. El conjunto de factores de riesgo conocidos para la progresión de la ERC es relativamente pequeño, y las terapias y estrategias efectivas para retrasar la progresión de la ERC son limitadas [14]. Por lo cual resulta necesario conocer y entender los diferentes factores de riesgo y su impacto en el daño renal, en aras de lograr minimizar la progresión del mismo, sobre todo en aquellos en los cuales se puede realizar intervenciones activas, evaluables, controlables y con seguimiento continuo como es la obesidad. A la fecha existe suficiente evidencia para asociar la obesidad con el desarrollo y progresión de la enfermedad renal crónica. Los datos granulares sobre la prevalencia de la obesidad en personas con ERC son limitados pero consistentes en todo el espectro de la enfermedad renal. En la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición de 2011–2014, el 44.1 % de los pacientes con ERC en los Estados Unidos también tenían obesidad (21.9 % con obesidad de clase 1 y 11.1 % con clase 2 y obesidad clase 3, habiéndose incrementado el porcentaje global un 5% en los últimos 12 años [15]. La glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS) es el tipo de glomerulonefritis que se asocia con mayor frecuencia a la obesidad [16]. La enfermedad glomerular habitualmente asociada a la obesidad se denomina glomerulopatía relacionada con la obesidad (GRO). Esta condición suele presentarse con síndrome nefrótico y pérdida progresiva de la función renal. Con la epidemia mundial de obesidad, se produjo un aumento progresivo de la GRO del 0.2% entre 1986 y 1990 al 2% entre 1996 y 2000, y se ha convertido en un tema emergente en el ámbito de la nefrología [15]. Etiología y patogénesis de la ERC-AO La obesidad se caracteriza por un exceso de desequilibrios hormonales adipocíticos (adipoquinas), desregulación del sistema de equilibrio energético y desequilibrios en la homeostasis metabólica [12]. Hay dos tipos de tejido adiposo presentes en los humanos: tejido adiposo blanco (WAT) y tejido adiposo marrón (BAT) [17-19]. El depósito de grasa ectópica primariamente ocurre en lugares donde no se almacena fisiológicamente, como el hígado, el páncreas, el corazón y el músculo esquelético; secundariamente hay un cambio en la distribución del tejido adiposo visceral con almacenamiento de tejido adiposo en los espacios intraperitoneal y retroperitoneal; luego se presenta la desregulación inflamatoria y de adipoquinas; y por último la resistencia a la insulina [20]. Tejido adiposo blanco (WAT) El tejido adiposo blanco (WAT) se caracteriza por ser un tejido blanco o amarillo con menor vascularización e inervación que el tejido marrón. Las células grasas tienen un tamaño que oscila entre 20 y 200 µm y contienen una única vacuola lipídica (uniloculares). En dicha vacuola se almacenan lípidos para su uso cuando hay demanda energética. De la totalidad de los lípidos que abarca la vacuola lipídica del adipocito blanco, del 90 al 99% son triacilgliceroles. El tejido adiposo blanco genera una gran cantidad de adipocinas y lipocinas. Las adipocinas son péptidos que actúan como hormonas o mensajeros que regulan el metabolismo. El tejido adiposo blanco se localiza en el tejido omental, mesentérico, retroperitoneal, perirrenal, gonadal y pericárdico [19]. Este tejido al igual que el tejido adiposo de otros sitios, está compuesto por una variedad de células que incluyen macrófagos, neutrófilos, células T CD4 y CD8, células B, neutrófilos, mastocitos, células T reguladoras y células T asesinas naturales (NK) [21, 22]. El tejido adiposo es responsable de la secreción de muchas moléculas de señalización, incluidas adipocinas, hormonas, citocinas y factores de crecimiento, como leptina, adiponectina, resistina, factor de necrosis tumoral-α (TNF-α), interleucina 6 (IL-6), monocito, proteína quimioatrayente-1 (MCP-1), factor de crecimiento transformante-β (TGF-β) y angiotensina II [23]. Tejido adiposo marrón o pardo (BAT) La coloración marrón del tejido adiposo se debe a que está más vascularizado y tiene un alto contenido de mitocondrias, las células grasas que componen el tejido adiposo pardo son multiloculares o tienen varias vacuolas lipídicas. Estas células tienen forma poligonal y miden de 15 a 50 µm. A diferencia del tejido adiposo blanco, el tejido marrón no tiene la función de almacenar energía, sino que la disipa a través de la termogénesis. Para lograr la regulación de la temperatura corporal, el tejido adiposo pardo se localiza en sitios superficiales y profundos [18]. Clasificación de la ERC-AO Se ha establecido que la obesidad es una enfermedad con un comportamiento pro inflamatorio crónico con múltiples comorbilidades asociadas [19]. El tejido adiposo como se describió previamente funciona como un órgano con actividad endocrina y esta infiltrado por diferentes poblaciones celulares que incluyen macrófagos y otras células con actividad inmune como linfocitos T, B y células dendríticas [19]. La mayor parte de la grasa corporal total, se considera como un sistema de órganos endocrinos, la perturbación de este tejido tiene como resultado una respuesta patológica al balance calórico positivo en individuos susceptibles que directa e indirectamente contribuye a la enfermedad cardiovascular y metabólica, se tiene conocimiento de tres principales mecanismos de disfunción del tejido adiposo “adiposopatía” [20]. Estos mecanismos incluyen alteraciones hemodinámicas, metabólicas e inflamatorias, lo que es la base de la clasificación de la ERC-AO propuesta en esta revisión (Tabla 1). ERC-AO tipo 1 La obesidad produce un daño renal de forma directa a través de alteraciones hemodinámicas, inflamatorias, y desregulación de factores de crecimiento y adipocitoquinas, además de aumento de leptina y disminución de adiponectina, aun cuando la función renal y las pruebas convencionales sean normales [16]. La obesidad desencadena una serie de eventos, que incluyen resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, hiperlipidemia, aterosclerosis e hipertensión, todos los cuales están asociados con un mayor riesgo cardiovascular [4, 16] (Figura 1). La obesidad conduce a un incremento en la reabsorción tubular de sodio, alterando la natriuresis y provocando una expansión de volumen extracelular debido a la activación del sistema nervioso simpático (SNS) y el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)(16). El aumento en la reabsorción tubular de sodio y la consiguiente expansión de volumen extracelular es un evento central en el desarrollo de HTA en la obesidad [4, 16]. Algunos estudios sugieren que se produce un aumento de la reabsorción de sodio en algunos segmentos además del túbulo proximal, posiblemente en el asa de Henle. Además, hay un aumento del flujo sanguíneo renal, la tasa de filtración glomerular (TFG) y la fracción de filtración [16]. La hiperfiltración glomerular, asociada con el aumento de la presión arterial y otras alteraciones metabólicas como la resistencia a la insulina y la DM, finalmente resultan en daño renal y disminución del filtrado glomerular [16]. Por otro lado, la activación del SNS también contribuye a la hipertensión relacionada con la obesidad [4]. Hay evidencia de que la denervación renal reduce la retención de sodio y la hipertensión en la obesidad, lo que sugiere que la activación del SNS inducida por la obesidad aumenta la presión arterial principalmente debido al estímulo de retención de sodio, más que a la vasoconstricción [16]. Los mecanismos que conducen a la activación del SNS en la obesidad aún no se conocen por completo, pero se han propuesto varios factores como desencadenantes de este estímulo, entre ellos la hiperinsulinemia, la hiperleptinemia, el aumento de los niveles de ácidos grasos, los niveles de angiotensina II y las alteraciones del reflejo barorreceptor. El aumento de los niveles de leptina está asociado a la activación del SNS y su efecto sobre el aumento de los niveles de presión arterial incluye también la inhibición de la síntesis de óxido nítrico (potente vasodilatador) [16, 24, 25].También se ha descrito un aumento de la producción de endotelina-1 en sujetos obesos, lo que contribuye aún más a la elevación de los niveles de presión arterial y, en consecuencia, a la disfunción renal. Estudios recientes han demostrado que la endotelina-1 está aumentada en pacientes con hipertensión intradiálisis, lo que sugiere que esta sustancia juega un papel clave en la génesis de la hipertensión en pacientes con ERC y posiblemente esté asociada con la hipertensión en pacientes obesos [16, 25]. Por lo anterior, las alteraciones hemodinámicas en los pacientes con obesidad conllevan a progresión de la ERC e incremento del riesgo cardiovascular derivado del desarrollo de enfermedades adicionales como la HTA, potencialmente estos cambios son reversibles con el control de la obesidad. ERC-AO Tipo 2 Mantener el estado de obesidad más allá de los efectos renales funcionales produce cambios estructurales irreversibles a nivel glomerular [25]. El estudio de pacientes con ERC y obesidad ha permitido identificar la presencia de enfermedad glomerular asociada a la obesidad, denominada glomerulopatía relacionada con la obesidad (GRO). En esta condición la hipertrofia glomerular parece ser la lesión inicial que estimula el borramiento de los podocitos y desencadena la respuesta inflamatoria local [25, 26]. Es relevante mencionar que las señales profibrogénicas inducen la formación de depósitos en la matriz extracelular de las nefronas, que conduce al engrosamiento de la membrana basal glomeruloesclerosis y fibrosis tubulointersticial [26]. Dentro del curso patogénico de la enfermedad la expansión de la superficie glomerular conduce a que los podocitos sean incapaces de cubrirla, esto lleva a disfunción y borramiento de los mismos, generando ruptura de la barrera de filtración glomerular con sobrecarga de las células restantes, lo que finalmente conduce a hiperfiltración y proteinuria [25, 26]. No obstante, no todos los pacientes con obesidad o IMC aumentado desarrollan ERC, lo cual sugiere que el incremento del IMC por sí solo no genera aumento en la incidencia o progresión de la ERC, ameritando alteraciones metabólicas adicionales. En los siguientes apartados se describen algunas de estas vías fisiopatológicas comunes a todos los tipos de ERC-AO. ERC-AO Tipo 3 La obesidad produce daño renal de forma secundaria ya que aumenta el riesgo de diabetes mellitus, hipertensión y daño cardiovascular, estas patologías causan enfermedad renal diabética (ERD), nefroangioesclerosis, y glomerulopatía asociada a hipertensión pulmonar e insuficiencia cardíaca. La mortalidad no solo se ve afectada por la presencia de la obesidad sino por la presencia de diabetes tipo 2, hipertensión arterial, hipertensión pulmonar e insuficiencia cardíaca. Los peores resultados en supervivencia lo padecen los pacientes con falla cardíaca, obesidad e insuficiencia renal. ERC-AO Tipo 4 En pacientes en hemodiálisis los niveles más elevados de adiponectina se asocian paradójicamente con tres veces más riesgo de muerte [24]. La obesidad se asocia a niveles muy bajos adiponectina por lo que la obesidad en el grupo poblacional que se realiza hemodiálisis es un fuerte factor protector con mejores resultados de supervivencia a 3 años comparados con pacientes con índice de masa corporal normal o baja. Mecanismos fisiopatológicos comunes en la ERC-AO Lipotoxicidad derivada del tejido adiposo En pacientes obesos el exceso de energía conduce a un microambiente sometido a estrés crónico, lo cual resulta en hipertrofia del tejido adiposo hasta que los adipocitos alcanzan su límite de crecimiento [25]. En ese momento, el exceso de especies toxicas lipídicas se acumula ectópicamente en diferentes órganos, induciendo un efecto nocivo conocido como lipotoxicidad; especialmente a nivel renal [27]. La lipotoxicidad se asocia a cambios estructurales y funcionales de las células mesangiales, podocitos y células tubulares proximales [28]. En los podocitos, esto interferiría con la vía de la insulina, crítica para la supervivencia y el mantenimiento de la estructura de los podocitos, lo que conduciría a la apoptosis de los podocitos e induciría una respuesta hipertrófica compensatoria en los podocitos restantes [25]. En el riñón, los depósitos de lípidos ectópicos contribuyen tanto a la inflamación local como al estrés oxidativo [27]. En modelos de ERD, la dislipidemia puede favorecer la acumulación de lípidos ectópicos e intermediarios lipídicos, no solo en el riñón sino también en tejidos extrarrenales como hígado, páncreas y corazón [27]. La acumulación de lípidos en el parénquima renal, genera daño en varias poblaciones celulares, incluídos podocitos, células epiteliales tubulares proximales y el tejido tubulointersticial a través de distintos mecanismos descritos en las siguientes apartados, pudiendo general compromiso a largo plazo de la función renal [27]. El tejido adiposo es una fuente importante de producción de diferentes factores proteicos activos, conocidos como adipocitocinas, las cuales participan en diferentes procesos metabólicos. Alteraciones en la secreción y señalización de moléculas derivadas del tejido adiposo durante la obesidad en gran medida puede mediar en la patogenia de los trastornos metabólicos [25]. A continuaciones se describe el rol de las adipocinas en la patogenia de la ERC y obesidad. Adiponectina La adiponectina es una proteína secretada principalmente por los adipocitos WAT, las principales funciones biológicas de la adiponectina incluyen una mayor biosíntesis de ácidos grasos y la inhibición de la gluconeogénesis hepática [17]. Es probablemente la adipocina secretada más abundantemente, forma alrededor del 0.05 % de las proteínas séricas y mide de 3 a 30 mg/ml en humanos, para su activación utiliza dos isoformas del receptor (AdipoR1 y AdipoR2) son receptores de siete transmembranas y tienen una homología del 66.7 % en su estructura [17]. Sin embargo, AdipoR1 y AdipoR2 son estructural y funcionalmente distintos de los receptores acoplados a proteína G porque su terminal N es intracelular, mientras que el terminal C es extracelular [29, 30]. La señalización de adiponectina se basa principalmente en interacciones de tipo receptor-ligando, en las que la adiponectina se une a sus receptores afines e inicia la activación de varias cascadas de señalización intracelular a través de las vías AMPK, mTOR, NF-κB, STAT3 y JNK [17]. La adiponectina inicia la activación de la señalización de AMPK mediada por la proteína adaptadora APPL1, que se une al dominio intracelular de AdipoR. Eso produce la activación de la biosíntesis de moléculas, otras proteínas reguladoras e importantes factores de transcripción. AMPK es un regulador que participa principalmente en la proliferación celular [17]. Hay dos tipos de macrófagos, M1 participan en la estimulación de los factores pro inflamatorios e induce la resistencia a la insulina y M2 bloquean una respuesta inflamatoria y promueve el metabolismo oxidativo; En los macrófagos, la adiponectina promueve la diferenciación celular de monocitos a macrófagos M2 y suprime su diferenciación a macrófagos M1, lo que muestra efectos pro inflamatorios y antiinflamatorios. Además, también activa los factores antiinflamatorios IL-10 pero reduce las citoquinas pro inflamatorias como IFN-γ, IL-6 y TNF-α en los macrófagos humanos [17]. Los pacientes con ERC muestran niveles elevados de proteína C reactiva (PCR), IL-6 y TNF-α y tienen una activación aberrante de receptor tipo toll (TLR)-4 [25]; en un estudio realizado en el año 2005 en 29 pacientes con ERC no diabéticos en etapa 5 y 14 controles sanos, se identificó que los pacientes con ERC tenían una expresión elevada del gen y la proteína TLR4, la estimulación de TLR-4 in vitro indujo la activación de TNF-α y NF-κB en células C2C12. Esto sugiere indirectamente que la activación de TLR-4 podría promover la inflamación muscular de los pacientes con ERC [31]. Los niveles de adiponectina se consideran predictivos de ERC, dado que estos se encuentran aumentados en pacientes con etapa pre diálisis [17, 29, 32]. Adicionalmente, en un estudio prospectivo realizado en el año 2008 en pacientes con ERC primaria no diabética identificó niveles elevados de adiponectina como un predictor novedoso de progresión de la ERC en hombres [33]. En estudios realizados en animales (ratones) muestran que la deficiencia de adiponectina se relaciona con varias alteraciones histológicas, incluida la fusión segmentaria procesos podocitarios, albuminuria y aumento del estrés oxidativo en los riñones [34]. Por otro lado, en pacientes obesos la producción de adiponectina se encuentra disminuida por lo que se cree que puede generar una función protectora sobre el riñón [29]. No obstante, paradójicamente, algunos estudios muestran que los pacientes con ERC y enfermedad renal crónica en diálisis (ERCT) tienen altos niveles de adipocinas, las explicaciones a esta situación son controversiales, se ha planteado podrían corresponder a un mecanismo compensatorio, otras consideraciones sugieren una disminución de la sensibilidad a la adiponectina o una reducción en el aclaramiento de la misma [35]. Leptina En pacientes con ERC independiente de la presencia de obesidad o no, se asocian a niveles elevados de leptina sérica. La leptina es una proteína de 167 aminoácidos, con una masa molecular de aproximadamente 16 kDa que está codificada por el gen LEP [23] secretada principalmente por los adipocitos, es una adipocina pleiotrópica. La leptina circulante llega a los órganos diana, donde se une a receptores específicos (conocidos como ObR, LR o LEPR), se conocen cinco isoformas del receptor de leptina en humanos (ObRa, ObRb, ObRc, ObRd y ObRe), de estas solo la isoforma ObRb (isoforma larga) se considera un receptor completamente activo, ya que es capaz de transducir completamente una señal de activación en la célula. Esta isoforma se encuentra altamente expresada en el sistema nervioso central (SNC), especialmente en el hipotálamo, donde participa en la regulación de la actividad secretora de este órgano. Los efectos de la leptina están mediados por cinco vías principales de señalización. Estas vías incluyen las vías de señalización JAK-STAT, PI3K, MAPK, AMPK y mTOR [23]. Por esta razón la principal función fisiológica de la leptina es transmitir información al hipotálamo sobre la cantidad de energía almacenada, como la masa de tejido adiposo, e influir en el gasto de energía al reducir el apetito. Regula el metabolismo energético, tiene efecto sobre la ingesta de alimentos, procesos de coagulación, angiogénesis, funciones relacionadas con la insulina y la remodelación vascular, además funciona como un pro inflamatorio molecular [36]. La leptina tiene efectos sobre el apetito y se ha demostrado que la hiperleptinemia contribuye a la hipertensión asociada a la obesidad por sobre activación del sistema nervioso simpático [37]. En cuanto al curso de la ERC, la leptina puede modular diferentes vías de señalización en el riñón, debido a que las células endoteliales glomerulares y mesangiales expresan abundantes receptores de leptina [25]. La leptina inducirá un incremento en la expresión de genes profibróticos, como TGF-β1 y citocinas pro inflamatorias [25]. El aumento en la expresión de TGF-β1, también contribuirá al desarrollarlo de la fibrosis renal, al unirse a receptores específicos a nivel renal, estimulara la expresión de factores profibróticos en un ciclo de retroalimentación positiva. Además, TGF-β1 es un potente iniciador de proliferación de células mesangiales renales [25]. Debido a su tamaño relativamente pequeño, la leptina atraviesa libremente el filtro glomerular de los riñones y luego se reabsorbe en la parte proximal de los túbulos contorneados [23]. Por lo que el estado elevado de leptina puede indicar una función renal deficiente [36]. Promueve la inflamación y trastorno de los lípidos, que contribuyen al riesgo de ERC [36]; se considera como “toxina urémica”, estando implicada tanto en la progresión de la enfermedad renal a través de efectos pro-hipertensivos y profibróticos, como en el desarrollo de complicaciones relacionadas con la ERC (inflamación crónica, pérdida de proteínas) [38]. Como se mencionó previamente, la leptina estimula la proliferación de células endoteliales glomerulares renales y aumenta la expresión de TGF-β1, un mediador clave de la hidrogénesis en estas células, el aumento de los niveles de leptina también contribuye al aumento de la expresión de colágeno tipo IV en el riñón, induce la proliferación de células mesangiales glomerulares mediante la activación de la vía PI3K, la hipertrofia de las células mesangiales aumenta la cantidad de proteína filtrada y albúmina que llega a las células del túbulo proximal y, como resultado, activa las vías inflamatorias y la fibrosis [23]. Puede presentarse un aumento en la síntesis del receptor TGFβ-1 secretado por las células endoteliales, este actúa de manera parácrina sobre el mesangio uniéndose a su receptor y activando la síntesis de proteínas de la matriz extracelular (ECM), incluyendo colágeno, fibronectina, tenazina y proteoglicanos; consiguientemente, un aumento en el nivel de TGFβ-1 conduce a la acumulación de MEC y, en consecuencia, a fibrosis glomerular y glomeruloesclerosis. En los podocitos, la leptina contribuye a la disminución de la expresión de las proteínas responsables de la filtración glomerular adecuada, incluidas la podocina, la nefrina, la podoplanina y la podocalixina. En las células del túbulo contorneado proximal (PTC), la leptina reduce la actividad metabólica de las células al activar la vía de señalización de mTOR [23]. Por otro lado, la leptina inhibe el apetito y aumenta el gasto de energía conduciendo a anorexia y desnutrición en pacientes con ERC, particularmente en casos de hemodiálisis de mantenimiento [36]. Por ende, una elevación de la leptina no solo nos indicaría daño renal, sino que además nos indica mayor progresión de complicaciones secundarias [39]. La obesidad aumenta la carga sobre los riñones y es un factor de riesgo de lesión renal, además de contribuir en los trastornos metabólicos asociados. Por lo que, teniendo en cuenta los efectos inhibitorios de la leptina sobre la obesidad, se puede considerar que puede proteger contra la lesión renal [39, 40]. Un estudio experimental publicado en el año 2017 demostró que la leptina disminuyó la ingesta calórica y los niveles de glucosa en ratas diabéticas [41], ese mismo año se publicó un estudio retrospectivo donde demostraron que la metreleptina, una metionil leptina humana recombinante, reduce el peso corporal y la dosis diaria de insulina en la diabetes mellitus tipo 1 [42]. La metreleptina ejerce efectos terapéuticos en la lipodistrofia [43], lo que indica que es probable que la leptina se aplique en los trastornos metabólicos [36]. Otras adipocinas Las principales adipocinas corresponden a la adiponectina y leptina como se ha descrito previamente. Además de estas, se distinguen la actividad de la visfatina y resistina, las cuales muestran propiedades pro-inflamatorias y efectos aterogénicos [25]. La visfatina estimula la expresión de TGF-β1, inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1) y colágeno tipo I, los cuales han demostrado un rol importante como agentes profibróticos. Por otro lado, la resistina estimula la producción de las moléculas de adhesión como la molécula de adhesión intracelular 1 (ICAM-1) y la proteína de adhesión celular vascular 1 (VCAM-1) y promueve la activación del sistema renal simpático. Los niveles de estas adipocinas están marcadamente elevados en la obesidad y ERC correlacionándose con parámetros proinflamatorios y disminución de la tasa de filtración glomerular (TFG) [25, 37]. Durante el curso de la obesidad se presenta una sobre activación del SRAA, el tejido adiposo también estaría involucrado en la producción o estimulación de algunos de los componentes del RAS. Por ello la sobre estimulación del SRAA en obesos, asociado a la glomerulomegalia y desregulación de la reabsorción de sodio/glucosa, generalmente conlleva a hipertensión glomerular e hiperfiltración [25]. Otra adipocina a considerar, es la actividad de la adipocina proinflamatoria lipocalina 2 (LCN2), también denominada lipocalina asociada con la gelatinasa de neutrófilo (NGAL), estudiada como biomarcador funcional tanto para la enfermedad renal aguda como ERC(25). LCN2 es conocido por su papel en la respuesta inmune innata a través de su unión a sideróforos derivados de una infección bacteriana. Sin embargo, LCN2 no es secretada únicamente por neutrófilos sino también por otros tejidos como hígado, pulmones y de interés para este artículo, a nivel renal [25]. Se han informado niveles elevados de LCN2 en suero y orina en la lesión renal, debido a una expresión aumentada de LCN2 en el túbulo distal renal y una reabsorción alterada en el túbulo proximal [44]. El tejido adiposo, también puede producir factores angiogénicos como el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Este elemento podría inducir la formación de novo de capilares glomerulares en gran parte defectuosos dentro del riñón, lo que contribuye a la hipertrofia glomerular característica de GRO [25] (Figura 2). Conclusiones La obesidad y el sobrepeso se asocian a alteraciones hemodinámicas, estructurales e histopatológicas en el riñón, así como alteraciones metabólicas y bioquímicas que predisponen a la enfermedad renal, aun cuando la función renal y las pruebas convencionales sean normales. Por lo tanto, los efectos renales de la obesidad son estructurales y funcionales. Hay varios mecanismos actualmente descritos que involucran a la obesidad como generador de alteraciones renales. Teniendo en cuenta las bases fisiopatológicas, proponemos una clasificación de la ERC-AO basadas en 4 tipos. Abreviaturas ERC: enfermedad renal crónica. ERC-AO: enfermedad renal crónica-asociada a enfermedad. VEGF: factor de crecimiento del endotelio vascular. OR: Odds ratio. Información suplementaria Materiales suplementarios no han sido declarados. Agradecimientos No aplica. Contribuciones de los autores Jorge Rico-Fontalvo: Conceptualización, Curación de datos, Análisis formal, Adquisición de fondos, Investigación, Metodología, Administración de proyecto, Recursos, Software, Escritura – borrador original. Rodrigo Daza-Arnedo: Conceptualización, Supervisión, Validación, Visualización, Redacción: revisión y edición. Tomás Rodríguez-Yanez: Metodología, validación, supervisión, redacción: Revisión y edición. Washington Osorio: Conceptualización, Supervisión, Validación, Visualización, Redacción: revisión y edición. Beatriz Suarez-Romero: Conceptualización, Supervisión, Validación, Visualización, Redacción: revisión y edición. Oscar Soto: Conceptualización, Supervisión, Validación, Visualización, Redacción: revisión y edición. Juan Montejo-Hernandez: Conceptualización, Supervisión, Validación, Visualización, Redacción: revisión y edición. María Cardona-Blanco: Conceptualización, Supervisión, Validación, Visualización, Redacción: revisión y edición. Juan Camilo Gutiérrez: Conceptualización, Supervisión, Validación, Visualización, Redacción: revisión y edición. Todos los autores leyeron y aprobaron la versión final del manuscrito. Financiamiento Los autores proveyeron los gastos de la investigación. Disponibilidad de datos o materiales Los conjuntos de datos generados y analizados durante el estudio actual no están disponibles públicamente debido a la confidencialidad de los participantes, pero están disponibles a través del autor correspondiente a pedido académico razonable. Declaraciones Aprobación del comité de ética y consentimiento para participar No aplica para revisiones narrativas. Consentimiento para publicación No aplica cuando no se publican imágenes o fotografías del examen físico o radiografías/tomografías/resonancias de pacientes. Conflictos de interés Los autores reportan no tener conflictos de interés. Referencias Azhar A, Hassan N, Tapolyai M, Molnar MZ. Obesity, Chronic Kidney Disease, and Kidney Transplantation: An Evolving Relationship. Semin Nephrol. marzo de 2021;41(2):189-200. DOI: 10.1016/j.semnephrol.2021.03.013. PMID: 34140097. Barbieri D, Goicoechea M, Sánchez-Niño MD, Ortiz A, Verde E, Verdalles U, Pérez de José A, Delgado A, Hurtado E, Sánchez-Cámara L, Lopez-Lazareno N, García-Prieto A, Luño J. Obesity and chronic kidney disease progression-the role of a new adipocytokine: C1q/tumour necrosis factor-related protein-1. Clin Kidney J. 2018 Oct 11;12(3):420-426. DOI: 10.1093/ckj/sfy095. PMID: 31198543; PMCID: PMC6543966. Kopp JB, Rosenberg AZ, Levi M. Introduction: Obesity and the kidney. Semin Nephrol. 2021 Jul;41(4):295. DOI: 10.1016/j.semnephrol.2021.06.001. PMID: 34715959. Hall JE, Mouton AJ, da Silva AA, Omoto ACM, Wang Z, Li X, do Carmo JM. Obesity, kidney dysfunction, and inflammation: interactions in hypertension. Cardiovasc Res. 2021 Jul 7;117(8):1859-1876. DOI: 10.1093/cvr/cvaa336. PMID: 33258945; PMCID: PMC8262632. Kovesdy CP. Epidemiology of chronic kidney disease: an update 2022. Kidney Int Suppl (2011). 2022 Apr;12(1):7-11. DOI: 10.1016/j.kisu.2021.11.003. Epub 2022 Mar 18. PMID: 35529086; PMCID: PMC9073222. Kovesdy CP, Furth S, Zoccali C; World Kidney Day Steering Committee. Obesity and kidney disease: Hidden consequences of the epidemic. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2017 Mar-Apr;28(2):241-252. DOI: 10.4103/1319-2442.202776. PMID: 28352003. Organización mundial de la salud -OMS. Obesidad y sobrepeso [Internet]. Disponible en: https://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight Lin X, Li H. Obesity: Epidemiology, Pathophysiology, and Therapeutics. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Sep 6;12:706978. DOI: 10.3389/fendo.2021.706978. PMID: 34552557; PMCID: PMC8450866. Gorostidi M, Santamaría R, Alcázar R, Fernández-Fresnedo G, Galcerán JM, Goicoechea M, et al. Spanish Society of Nephrology document on KDIGO guidelines for the assessment and treatment of chronic kidney disease. Nefrologia. 2014 May 21;34(3):302-16. English, Spanish. DOI: 10.3265/Nefrologia.pre2014.Feb.12464. Epub 2014 Mar 6. PMID: 24798565. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. KDIGO 2020 Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int. 2020 Oct;98(4S):S1-S115. DOI: 10.1016/j.kint.2020.06.019. PMID: 32998798. Salvador González B, Rodríguez Pascual M, Ruipérez Guijarro L, Ferré González A, Cunillera Puertolas O, Rodríguez Latre LM. Enfermedad renal crónica en Atención Primaria: prevalencia y factores de riesgo asociados [Chronic kidney disease in Primary Health Care: prevalence and associated risk factors]. Aten Primaria. 2015 Apr;47(4):236-45. Spanish. DOI: 10.1016/j.aprim.2014.06.003. Epub 2014 Sep 9. PMID: 25212720; PMCID: PMC6985625. Lakkis JI, Weir MR. Obesity and Kidney Disease. Prog Cardiovasc Dis. 2018 Jul-Aug;61(2):157-167. DOI: 10.1016/j.pcad.2018.07.005. Epub 2018 Jul 5. PMID: 29981350. Stevens PE, Levin A; Kidney Disease: Improving Global Outcomes Chronic Kidney Disease Guideline Development Work Group Members. Evaluation and management of chronic kidney disease: synopsis of the kidney disease: improving global outcomes 2012 clinical practice guideline. Ann Intern Med. 2013 Jun 4;158(11):825-30. DOI: 10.7326/0003-4819-158-11-201306040-00007. PMID: 23732715. Anderson AH, Xie D, Wang X, Baudier RL, Orlandi P, Appel LJ, et al; CRIC Study Investigators. Novel Risk Factors for Progression of Diabetic and Nondiabetic CKD: Findings From the Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) Study. Am J Kidney Dis. 2021 Jan;77(1):56-73.e1. DOI: 10.1053/j.ajkd.2020.07.011. Epub 2020 Aug 28. PMID: 32866540; PMCID: PMC7752839. Friedman AN, Kaplan LM, le Roux CW, Schauer PR. Management of Obesity in Adults with CKD. J Am Soc Nephrol. 2021 Feb 18;32(4):777–90. DOI: 10.1681/ASN.2020101472. Epub ahead of print. PMID: 33602674; PMCID: PMC8017542. Silva Junior GB, Bentes AC, Daher EF, Matos SM. Obesity and kidney disease. J Bras Nefrol. 2017 Mar;39(1):65-69. Portuguese, English. DOI: 10.5935/0101-2800.20170011. PMID: 28355395. Choi HM, Doss HM, Kim KS. Multifaceted Physiological Roles of Adiponectin in Inflammation and Diseases. Int J Mol Sci. 2020 Feb 12;21(4):1219. DOI: 10.3390/ijms21041219. PMID: 32059381; PMCID: PMC7072842. Frigolet ME, Gutiérrez-Aguilar R. The colors of adipose tissue. Gac Med Mex. 2020;156(2):142-149. English. DOI: 10.24875/GMM.M20000356. PMID: 32285854. Chen Y, Dabbas W, Gangemi A, Benedetti E, Lash J, Finn PW, Perkins DL. Obesity Management and Chronic Kidney Disease. Semin Nephrol. 2021 Jul;41(4):392-402. DOI: 10.1016/j.semnephrol.2021.06.010. PMID: 34715968. Neeland IJ, Poirier P, Després JP. Cardiovascular and Metabolic Heterogeneity of Obesity: Clinical Challenges and Implications for Management. Circulation. 2018 Mar 27;137(13):1391-1406. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029617. PMID: 29581366; PMCID: PMC5875734. Bjørndal B, Burri L, Staalesen V, Skorve J, Berge RK. Different adipose depots: their role in the development of metabolic syndrome and mitochondrial response to hypolipidemic agents. J Obes. 2011;2011:490650. DOI: 10.1155/2011/490650. Epub 2011 Feb 15. PMID: 21403826; PMCID: PMC3042633. Johnson AR, Milner JJ, Makowski L. The inflammation highway: metabolism accelerates inflammatory traffic in obesity. Immunol Rev. 2012 Sep;249(1):218-38. DOI: 10.1111/j.1600-065X.2012.01151.x. PMID: 22889225; PMCID: PMC3422768. Korczynska J, Czumaj A, Chmielewski M, Swierczynski J, Sledzinski T. The Causes and Potential Injurious Effects of Elevated Serum Leptin Levels in Chronic Kidney Disease Patients. Int J Mol Sci. 2021 Apr 28;22(9):4685. DOI: 10.3390/ijms22094685. PMID: 33925217; PMCID: PMC8125133. Goicoechea M. Obesidad y Progresión de la Enfermedad Renal. Nefrología al día 2022(febrero):nefrologia_al_dia Martin-Taboada M, Vila-Bedmar R, Medina-Gómez G. From Obesity to Chronic Kidney Disease: How Can Adipose Tissue Affect Renal Function? Nephron. 2021;145(6):609-613. DOI: 10.1159/000515418. Epub 2021 Apr 21. PMID: 33882488. D'Agati VD, Chagnac A, de Vries AP, Levi M, Porrini E, Herman-Edelstein M, Praga M. Obesity-related glomerulopathy: clinical and pathologic characteristics and pathogenesis. Nat Rev Nephrol. 2016 Aug;12(8):453-71. DOI: 10.1038/nrneph.2016.75. Epub 2016 Jun 6. PMID: 27263398. Opazo-Ríos L, Mas S, Marín-Royo G, Mezzano S, Gómez-Guerrero C, Moreno JA, Egido J. Lipotoxicity and Diabetic Nephropathy: Novel Mechanistic Insights and Therapeutic Opportunities. Int J Mol Sci. 2020 Apr 10;21(7):2632. DOI: 10.3390/ijms21072632. PMID: 32290082; PMCID: PMC7177360. Zhu Q, Scherer PE. Immunologic and endocrine functions of adipose tissue: implications for kidney disease. Nat Rev Nephrol. 2018 Feb;14(2):105-120. DOI: 10.1038/nrneph.2017.157. Epub 2017 Dec 4. PMID: 29199276. Akingbemi BT. Adiponectin receptors in energy homeostasis and obesity pathogenesis. Prog Mol Biol Transl Sci. 2013;114:317-42. DOI: 10.1016/B978-0-12-386933-3.00009-1. PMID: 23317789. Zha D, Wu X, Gao P. Adiponectin and Its Receptors in Diabetic Kidney Disease: Molecular Mechanisms and Clinical Potential. Endocrinology. 1 de julio de 2017;158(7):2022-34. DOI: 10.1210/en.2016-1765. PMID: 28402446. Verzola D, Bonanni A, Sofia A, Montecucco F, D'Amato E, Cademartori V, Parodi EL, Viazzi F, Venturelli C, Brunori G, Garibotto G. Toll-like receptor 4 signalling mediates inflammation in skeletal muscle of patients with chronic kidney disease. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2017 Feb;8(1):131-144. DOI: 10.1002/jcsm.12129. Epub 2016 Oct 18. PMID: 27897392; PMCID: PMC5326826. Guebre-Egziabher F, Drai J, Fouque D. Adiponectin and chronic kidney disease. J Ren Nutr. 2007 Jan;17(1):9-12. DOI: 10.1053/j.jrn.2006.10.003. PMID: 17198925. Kollerits B, Fliser D, Heid IM, Ritz E, Kronenberg F; MMKD Study Group. Gender-specific association of adiponectin as a predictor of progression of chronic kidney disease: the Mild to Moderate Kidney Disease Study. Kidney Int. 2007 Jun;71(12):1279-86. DOI: 10.1038/sj.ki.5002191. Epub 2007 Apr 25. PMID: 17457380. Sharma K, Ramachandrarao S, Qiu G, Usui HK, Zhu Y, Dunn SR, Ouedraogo R, Hough K, McCue P, Chan L, Falkner B, Goldstein BJ. Adiponectin regulates albuminuria and podocyte function in mice. J Clin Invest. 2008 May;118(5):1645-56. DOI: 10.1172/JCI32691. PMID: 18431508; PMCID: PMC2323186. Navarro-Díaz M, Serra A, López D, Granada M, Bayés B, Romero R. Obesity, inflammation, and kidney disease. Kidney Int Suppl. 2008 Dec;(111):S15-8. DOI: 10.1038/ki.2008.518. PMID: 19034319. Mao S, Fang L, Liu F, Jiang S, Wu L, Zhang J. Leptin and chronic kidney diseases. J Recept Signal Transduct Res. 2018 Apr;38(2):89-94. DOI: 10.1080/10799893.2018.1431278. Epub 2018 Feb 1. PMID: 29388492. Briffa JF, McAinch AJ, Poronnik P, Hryciw DH. Adipokines as a link between obesity and chronic kidney disease. Am J Physiol Renal Physiol. 2013 Dec 15;305(12):F1629-36. DOI: 10.1152/ajprenal.00263.2013. Epub 2013 Oct 9. PMID: 24107418. Katsiki N, Mikhailidis DP, Banach M. Leptin, cardiovascular diseases and type 2 diabetes mellitus. Acta Pharmacol Sin. 2018 Jul;39(7):1176-1188. DOI: 10.1038/aps.2018.40. Epub 2018 Jun 7. PMID: 29877321; PMCID: PMC6289384. de Luis DA, Perez Castrillón JL, Dueñas A. Leptin and obesity. Minerva Med. 2009 Jun;100(3):229-36. Epub 2008 Apr 4. PMID: 19182739. Mao S, Fang L, Liu F, Jiang S, Wu L, Zhang J. Leptin and chronic kidney diseases. J Recept Signal Transduct Res 2018 Apr; 38(2):89-94. DOI: 10.1080/10799893.2018.1431278. PMID: 29388492 da Silva AA, Hall JE, do Carmo JM. Leptin reverses hyperglycemia and hyperphagia in insulin deficient diabetic rats by pituitary-independent central nervous system actions. PLoS One. 2017 Nov 30;12(11):e0184805. DOI: 10.1371/journal.pone.0184805. PMID: 29190687; PMCID: PMC5708697. Vasandani C, Clark GO, Adams.HUet B, Quiiner C, Garg A. Efficacy and Safety of Metreleptin Therapy in Patients With Type 1 Diabetes: A Pilot Study. Diabetes care 2017 May;40(5): 694-697. PMID: 28223297 Brown RJ, Meehan CA, Cochran E, Rother KI, Kleiner DE, Walter M, Gorden P. Effects of Metreleptin in Pediatric Patients With Lipodystrophy. J Clin Endocrinol Metab. 2017 May 1;102(5):1511-1519. DOI: 10.1210/jc.2016-3628. PMID: 28324110; PMCID: PMC5443330. Abella V, Scotece M, Conde J, Gómez R, Lois A, Pino J, Gómez-Reino JJ, Lago F, Mobasheri A, Gualillo O. The potential of lipocalin-2/NGAL as biomarker for inflammatory and metabolic diseases. Biomarkers. 2015;20(8):565-71. DOI: 10.3109/1354750X.2015.1123354. Epub 2015 Dec 15. PMID: 26671823; PMCID: PMC4819811. Nota del Editor La REV SEN se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales sobre mapas publicados y afiliaciones institucionales.

Ao atravessarmos a leitura de um livro com a responsabilidade de "apresentá-lo" a um público, diversos são os caminhos para que isso aconteça. Podemos, como se sabe, isolar o livro como se o autor não tivesse outros. Ou, até, escaparmos de contextualizações. Mas no caso de um livro cujo autor é da envergadura d Marco Lucchesi, tal procedimento seria, no mínimo, desonesto. Ou uma postura que iria contra qualquer princípio de sensibilidade. Reforçaríamos, ainda mais, a fúria irônica de Sartre: "É preciso lembrar que a maioria dos críticos são homens que não tiveram muita sorte na vida (...) O crítico vive mal; sua mulher não o aprecia como seria de se desejar, seus filhos são ingratos, os fins de mês são difíceis" [1]. Sejamos justos e lúcidos. Marco Lucchesi, já faz bons anos, destaca-se no cenário nacional e internacional por um percurso literário e profissional, digno de ser comentado se pensarmos em um escritor que, de fato, desde sempre se dedicou à literatura. Na prática, a difundi-la pelos mais variados meios. O escritor brasileiro que pertence à ABL desde seus quarenta e sete anos e, posteriormente, a presidiu durante quatro anos. Atualmente, preside a Fundação Biblioteca Nacional. Jamais deixou de lado traduções de autores, contemporâneos e clássicos, de todos os cantos do mundo. Diga-se de passagem, que Marco Lucchesi domina mais de vinte idiomas. O poeta frequenta Babel desde criança. Com isso sobe e desce suas escadas com a serenidade e agilidade dos grandes sábios. Sem esnobismos. Com a mesma naturalidade do desabrochar espontâneo de um lírio da paz numa manhã que pouco promete. Por que omitir que Marco Lucchesi criou uma língua própria? Ou seja, a língua Laputar. Recentemente publicada em sua terceira edição juntamente com a quarta edição de Hinos Matemáticos. Uma obra do poeta em que conceitualmente (o enfoque não é pedagógico) coloca em evidência a beleza da matemática e conduz, uma vez mais, a relações entre ela e a poesia. Paisagem Lunar, em sua segunda edição, é um verdadeiro tratado filosófico que reúne sínteses epistemológicas, sob a forma, inclusive, de aforismos, em que nos leva a refletir, uma vez mais, os delicados liames que entrelaçam literatura e filosofia. Em Domínios da Insônia a reunião da maior parte de poemas do autor, que por sua vez, dialogam com fontes contemporâneas e clássicas quase inimagináveis, assim como o habitual diálogo do poeta com inúmeras fontes artísticas, filosóficas e científicas. Quando Anna Luiza Cardoso, numa entrevista a Marco Lucchesi, lhe pergunta qual face literária predominava em seu conjunto de obras, responde: "Creio que todas se articulam de modo prismático. Um jogo de espelhos em que as partes se convocam e se entrelaçam. Mas a poesia é o lugar do encontro. O coro de vozes. O começo do processo, o sentimento do mundo e suas intensas ressonâncias. A poesia em tudo. Mesmo quando em outro gênero literário ou endereço. As fronteiras caíram. A busca do silêncio e da profundidade me leva a ruídos e superfícies" [2]. Ecos..."Tiro do chão aromas do silêncio. Mas é preciso cultivá-los" [3]. Convém lembrar que Marco Lucchesi não foi nomeado, em janeiro de 2023, pelos altos escalões governamentais, para presidir um dos mais importantes espaços de memória do cenário mundial, por um simples capricho ou um acaso. O autor, na teoria e na prática, sempre esteve presente em bibliotecas. Haja vista, somente para ficarmos com um exemplo, seu romance O Bibliotecário do Imperador. Na prática, sempre foi uma constante e invariável em sua trajetória de vida, atuar em projetos sociais e culturais visando distribuição de livros, formação de bibliotecas nos mais variados espaços. Isto é, escolas, comunidades nacionais (das mais próximas às mais distantes). A geografia das articulações de distribuição de livros do autor não conhece limites. Fronteiras. Inclui, inclusive, a Antártica. Como disse, em seu discurso, a ministra do supremo Rosa Weber, ao visitar, recentemente a Biblioteca Nacional: "No ano em que se registra um século da morte de Rui Barbosa, e a partir do legado deixado por este brasileiro invulgar, de múltiplos talentos, notável jurista, jornalista e político, temos a oportunidade de refletir sobre a construção de nosso país no preparar do futuro que se desenha hoje. E olhar para o passado é olhar para a nossa história, nossa cultura, nossa memória. Rui, a exemplo do poeta Marco Lucchesi, atual presidente da Biblioteca Nacional, também foi um imortal (...) A partir do exemplo e trajetória desses dois extraordinários brasileiros o passado e o presente se encontram no dia de hoje enquanto história e celebram a reverência à arte, à literatura, à poesia e à estética deste Brasil multicultural, que se forja a partir da diversidade étnica e plural das suas formas, das suas cores e da essência de sua gente, em tudo o que nos diz respeito [4] ". Em síntese: optamos, neste texto, por situar Marina no conjunto de obras do autor. Localizá-la, à medida do possível, no contexto atual. Ouçamos Marco Lucchesi: "Mais do que cem páginas perdeu o livro. Queria que as cartas falassem por si mesmas. Guardado, ou esquecido, o manuscrito, dentro de dois arquivos de papel: com recortes de jornal, fotos e postais. Anos (e páginas) depois, a trama da linguagem e a estrutura mudaram a ideia original. Passou de romance a novela" [5]. Uma das primeiras reflexões a que nos submete Marina é, em grande parte, o conceito de novela e romance. Apesar de sabermos que as tipologias não deveriam entrar dentro de um sistema rígido classificatório, elas são didática e conceitualmente importantes. Na verdade, o próprio autor já nos define o que é uma novela. No entanto, levanta, queiramos ou não, questões ligadas a ela. Gênero, sabe-se, que teve grande repercussão na Itália e na França. Ouçamos Marco Lucchesi, no prefácio intitulado, Dez novelas, um poeta, do livro organizado por ele, As dez melhores histórias do Decamerão: "O Decamerão de Boccaccio é aquele capítulo essencial da História do Ocidente. E me refiro ao núcleo do Humanismo, aos prelúdios do Renascimento. Trata-se da reconquista da prosa, a narrativa do mundo e sua translação, em torno da palavra"[6]. Vale lembrar que Erich Auerbach também nos oferece uma verdadeira estética da novela ao indicar historicamente um belo percurso do gênero. Novela, nos leva, inclusive, à radionovela, fotonovela, telenovela. Gêneros importantes que indicam aproximações e derivações para uma riquíssima discussão sobre o assunto. Gêneros que tiveram grande importância, inclusive, para a Psicologia, Sociologia e a História. Todavia, imprescindível lembrar que: "A História não se repete, não tem sósias, nem se dispõe a um eterno retorno, projetada em dimensões binárias. A História não guarda tesouros latentes à espera de um resgate unívoco" [7]. Uma novela? Em pleno século XXI? O que leva o autor a escrever uma novela? Uma das respostas é clara. Ouçamos Ciprian Valcăn: "Marco Lucchesi é um espírito da categoria dos hereges. Vem guerreando contra as fórmulas ideológicas sempre prontas a engoli-lo, recusando teimosamente suas intenções totalizadoras, sua fé irracional em terem descoberto a verdade última, verdade essa capaz de pôr fim à história. Ele tem procurado sempre ser desatual, ou seja, manter-se à distância dos caprichos e da tirania da moda, pensar com perseverança à sua própria maneira, sem que os aplausos ou as vaias da plateia influenciem de alguma maneira as suas preocupações" [8]. Nessa medida, Lucchesi continua "à distância dos caprichos e da tirania da moda", isto é, Marina é uma novela epistolar! Ouçamos o poeta, "A correspondência entre Marina e Celso remonta à década de 1990. Interrompida, não sei por qual motivo, foi retomada anos depois. Poética da dissonância. Encontro e dispersão. Talvez amor, que em toda a parte está, mas não se encontra em parte alguma. Amor, que morre ao traduzir-se e quando morre, se traduz" [9]. Temos mais uma indagação cabível: O que é uma carta? "...cartas abrem um espaço descontínuo, onde se abrigam os luzeiros da palavra num atlas celeste. Pequena aurora dos filósofos" [10]. Entre uma carta e outra a descontinuidade de um diálogo. Talvez a espera. Ecos distantes de Marguerite Yourcenar"...entre mim e esses atos de que sou feito, existe um hiato indefinível"[11]. E quando uma resposta chega...o diálogo recomeça. Mas, sobretudo, quando "aurora dos filósofos" por que não pensarmos, por exemplo Foucault, no que aponta em termos de uma hermenêutica do sujeito em que as cartas entre os filósofos antigos, inclusive, eram fundamentais? Sabe-se: as cartas estabeleciam um exercício para se pensar sobre si! E entre os filósofos mais antigos esclarecer quem estaria mais avançado em busca das virtudes simultaneamente a uma recordação das verdades entre destinatário e remetente. A famosa e a eterna chama que clama a busca da verdade para a vida. Em outras palavras: as cartas possuem uma história em que no contexto contemporâneo, cada vez mais, ficam distantes e sem memória. Portanto, Marina, sob nossa perspectiva, abre um espaço distinto e precioso em que e-mails e outras mídias parecem reinar em tempos, talvez, nunca tão desmemoriados. Mas já que estamos nas camadas do amor, como não lembrar das cartas de Abelardo e Heloísa? Como esquecer a famosa carta de Madalena a Paulo Honório, em São Bernardo, cuja leitura parcial por estar aos pedaços, faltando uma página, levou o ciumento a um arrependimento que jamais foi finalizado? "Sobre a banca de Madalena estava o envelope de que ela me havia falado. Abri-o. Era uma carta extensa em que se despedia de mim. Lia-o, saltando pedaços e naturalmente compreendendo pela metade, porque topava a cada passo aqueles palavrões que a minha ignorância evita. Faltava uma página: exatamente a que eu trazia na carteira, entre faturas de cimento e orações contra maleitas que a Rosa anos atrás me havia oferecido"[12] . E as cartas entre os próprios escritores durante séculos e séculos? Lucchesi: "Preciso do outro para alcançar-me" [13]. Sim. "Atlas celeste". Sim. 9/12/90 O sagitário, seu símbolo, diletíssimo Marco, exprime o nexo entre a terra e a poesia-céu. A violenta tensão do impulso do arco é um movimento intenso e perigoso. Dividir a tensão entre os extremos seria talvez salutar. Mas se o fascínio da poesia-céu é irresistível, a distensão será inevitável. Aceite seu belo destino. Grande beijo, Nise [14] Querido Marco. A beleza e a substância do seu extraordinário texto de apresentação de meu 'O Universo da Cor' me fez levitar acima dos demais mortais. Quando eu baixar à terra talvez tenha condi- ção de comentá-lo. Com toda a emoção de Jamile, o grande abraço re- conhecido, do seu Israel. Niterói, 9-6-2003 [15] Marina é uma novela-epistolar-prosa-poética que indica o quanto a literatura, cuja morte é frequentemente anunciada, se mantém soberana, acima dos supostos determinismos – em grande parte pessimistas – contextuais, quando em mãos de um autor, que jamais decretou o seu fim, de envergadura. A começar da estrutura intrínseca à novela. São 39 cartas... sob alguns ecos de Hermann Broch: [16] "desdobrando o tempo até a intemporalidade, de tal modo que ele, ao consumir qualquer duração, com crescente realidade, abre e transpõe fronteira após fronteira, a mais interior e a mais exterior". Cada uma delas possui uma síntese. Quase uma ementa do que virá depois: "Preservação das tartarugas. Sobre a importância de polir as lentes. Leitura e previsão do horóscopo. Metáfora do corpo em lua cheia"[17]. E a partir da síntese a carta propriamente dita. Altíssima e fascinante tensão leva o leitor à leitura da próxima. Os silêncios e lacunas consagram a estética de Lucchesi. Entretanto, desesperam o leitor em busca da continuidade de "...um dos mais belos livros de amor, um moderno Cântico dos cânticos, em que o divino se revela através do humano. Além de se inspirar no amor entre um homem e uma mulher, Marina vai invocando o amor mútuo entre poeta e palavra. Amor escrito nas cartas de Celso a Marina, a um sentimento antigo, adolescente, que renasce dentro do novo coração de um novo homem" [18]. A tensão não tem limites. O leitor desprevenido talvez não note que a carta 12 dá um salto de descontinuidade à 14. Marco Lucchesi, tal qual Borges, entrelaça verdadeiras armadilhas para os leitores. Nada é gratuito na literatura do autor. Onde estaria a carta de número 13? Foi jogada? Foi despedaçada? Foi perdida? Qual seria, sempre fica uma indagação misteriosa, o motivo? Sabe-se que treze, para muitas culturas, significa um número que indica mau presságio. Uma leitura possível, para a inexistência da carta 13, seria o conteúdo da carta 14: "Uma brecha nos muros, finalmente. Palavras desarmadas, sem apelo. Para onde me levas, densa noite? Clarão de negro sol não passa nunca. Fosse bastante pronunciar a noite. É preciso enfrentar a travessia. Como arrancar a pedra da loucura? Fomos arremessados para longe, levados pela força do destino. Talvez adivinhasse a despedida. Encontro-me num campo de ruínas. Preciso dos raios de sol. Como era mesmo a ópera de Mozart? " [19]. Talvez: "Destino acima do destino" [20].Tudo indica, para não incorrermos numa leitura arriscada demais e nos ardis de uma superinterpretação, como diria Eco, e sem referentes, que há uma situação de perigo. Tanto interno quanto externo. Na 12 e na 14. Enfim, a carta 13 inexiste. Quando o leitor, avidamente, busca o desfecho da história de amor, surge, grande surpresa: uma carta de Marina. A carta de número 32. "A casa da praia foi demolida?! Era tão bela e eu te imaginava lá dentro. Linda casa, lindo lugar, linda praia! E a vista da janela era impagável! (...) Não me esqueci de nada, da paisagem deslumbrante e das pessoas que marcaram a minha vida. Espero voltar algum dia. Nada será como antes, é claro. Mas resta sempre descobrir quem somos" [21]. Quando se conhece o conjunto de obras de um autor, impossível não ouvir alguns ressoares: "A casa da rua dos Ipês foi derrubada. E brilha, todavia, enquanto é noite. Não me faltam constelações da memória. Faz escuro, mas a manhã não demora, tão jovem ainda. As ondas seguem seu ofício. Brilha o Sol na rua dos tempos idos. A praia me pertence. E a cada grão de areia, um mundo novo. Flutua a ideia de infinito junto ao mar " [22]. A carta de Marina cria a expectativa de que virão outras da mesma remetente. Mas Lucchesi não concede. Temos acesso somente a uma única carta dela. Isso, seguramente, aguça os nossos sentidos e eleva a tensão do livro. O desfecho final da fascinante história de amor é incrivelmente surpreendente. E isso acontece na carta 39, ou seja, a última: "Eu mergulhei num tempo inabordável. Achados e perdido. A luz feroz do encontro que não houve. Uma promessa aberta, inconclusa. Inquieta obsessão, a despedir-se de teus olhos, que me roubaram deste chão de iniquidades. Crisântemos esparsos. A missa em dó menor. Marina, como Inês, é morta. Escrevo todas as cartas para ressuscitá-la. Ou para morremos juntos. E para juntos recuperarmos a herança imprecisa do futuro. Mundo sem Deus. Com esplêndido futuro luminoso. Vinte anos se passaram, cobertos de silêncio. Um corpo que se agrega à selva dos fenômenos. Deu-se por fim a glória de um destino. As aves migratórias são inquietas" [23]. Sim. Desfecho imprevisível: Celso escreve para uma mulher que já está morta. Ponto alto do livro porque a morte é a consciência fatal e irreversível da finitude. E a imprevisibilidade do desfecho se sobrepõe, ou, intercala-se, se justapõe, queiramos ou não, à leitura que havíamos feito do livro. A morte de Marina muda a primeira leitura. O autor nos leva a reler todas as cartas sob outra perspectiva. Os leitores não têm escapatória. Não percamos de vista as palavras do autor na carta de número 0..."No escuro e no silêncio, as cartas ardilosas não desistem do eterno retorno da leitura" [24]. De fundo, novamente, os ressoares de Broch: "O nada nunca alcançável, a morte fecunda/A que apenas o acaso é semelhante?/ Toda a lei se transforma em acaso, na queda do abismo,/E também tu, ó destino, te tornas acaso, para o acaso/ Subitamente para o crescimento e os ramos do conhecimento/ rebento a nascer do rebento, desintegram-se de súbito/ em destruída linguagem, isolado em objeto,/isolados na palavra, desfeita a ordem, desfeitas a verdade, a comunhão e a unidade" [25]. Mas Lucchesi tem uma boa resposta: "A linha de uma vida é complexa. Não há um modo retilíneo, irreversível, contra um conjunto de incerteza e digressão. O mundo é uma teia emaranhada. Nossos passos traduzem o devir. Nenhum fato é isolado. Tudo é sistema" [26]. Diante do exposto segue-se uma questão importante! A quais ritmos somos levados pelos ardis arquitetônicos labirínticos de Marina ? Os ritmos da obra são predominantemente oscilantes. Deliciosamente oscilantes porque, entre outros fatores, os sons de fundo, em grande parte determinam o ritmo. Nessa medida, acompanhamos, entre idas e vindas, quase bamboleantes, "baleias, bicicletas, corpo feminino em fuga, frios temporais do Atlântico, atravessar a maresia, nademos juntos, não para de chover, ando nas rochas, o vento move as árvores, mar despenteado, terremoto, Mozart, um piano sobrenada na memória, piano voador, selva selvagem que sibila ao vento" e mais centenas de imagens expressivas que dão um tom incrível ao movimento. Ao ritmo do livro. Um ritmo em que as pausas, lacunas e os silêncios predominam. Afoga-se, com isso, a leitura literal. Recua. Silenciosamente. E quando, nós leitores, voltamos à superfície, percebemos que nossos próprios relógios entraram em colapso. O tempo cronológico destoa, descaradamente, de nossos relógios internos. Silêncios, pausas e lacunas dão um aroma muito especial à ausência em si mesma que exige do leitor: imaginação, fantasia, criatividade. Um processo muito presente nos instantes privilegiados que quando escapam, impossível retornar a eles. Por definição como o tempo. Irreversíveis. A densidade poética possui ápices que não podem ficar omitidos. Porque, Marina, os relógios não morrem. Não se dissipa um grão de areia, nem mesmo a gota de suor no rosto perolado. A eternidade aclara a contingência. Ronronam os gatos de outrora. E meus diletos cães põem-se a latir. Poço infinito. Abismo raso. [27] Densidade poética em continuidade + sutilíssima curvatura erótica + "Eros: quando promete ao chegar, desmente ao partir" [28]. E assim [29]: Carta de amor (desesperado) que rasguei: "...pousa nos lábios uma estrela...secreta harmonia...deserto amanhecer...teu corpo inelutável...lagoa iluminada e seios úmidos...bosque sutil...pequena morte...jogo de espelhos e palavras...seu rosto desenhado no meu peito...à mesa um copo de absinto...duas palavras e voltamos a dormir...infame precipício..." Num ressoar distante...muito distante...Yu Xuanji [30]... Carta a um amigo Vastas, inquietas, as ruas sem bons amigos Passam-se os dias, envergo o melhor vestido Frágil no espelho é meu rosto, os soltos cabelos Cobre-me em bruma leve o perfume do incenso É primavera, o desejo encontra-me agora Vejo-me à imagem de ilustres divas de outrora À porta jovens ditosos param seus carros Vergam salgueiros: à hora, flores se abrem. Marco Lucchesi é um escritor, sabidamente, como exposto no início deste texto, e como "comprovam" suas obras, cuja literatura dialoga com as mais diversas fontes de outros saberes, nunca é demais lembrar, conceitualmente. Ou seja, tem propriedade profunda em relação aos seus referenciais que são se prestam a meras epígrafes com pretensos aromas de erudição (elementos em alta nos dias de hoje entre os famosos representantes da 'tudologia'). As múltiplas perspectivas de tempo em Marina, oceanicamente , "flutuam num domínio atemporal"[31], como já colocado, anteriormente, inclusive, na esteira de Broch. Questões de temporalidade cuja concretude se apresentam como sínteses epistemológicas, que mais direta ou indiretamente, se fazem presentes nas obras de Lucchesi. Nessa medida, reforçando o quanto a sua literatura atravessa a filosofia dispersando fronteiras rígidas. Sob ecos mais explícitos, entre muitos outros diretamente ligados à filosofia, de Parmênides e Emanuele Severino, a marcação temporal de Marina nos mostra o quanto o tempo é uma consubstancialização do pensamento, como definiria Jankélévitch. O que é o tempo? "Um corpo em fuga". O tempo seria "um espaço descontínuo"? Em que medida estamos imersos na "jaula do presente" ? O que é duração em termos de Bergson? "Uma viagem de dez metros levou décadas". "Eis, em resumo, os últimos vinte, ou duzentos, anos". "O que são vinte anos no tempo geológico? Não passam de um minuto. Gota no mar, um quase nada, fogo-fátuo". Cronologias? "Passaram-se vinte anos e dois gatos desde a última carta. Perdi a conta dos relógios que morreram". "Presa da escuridão, o dia amanhece". Eternidade? "Meio-dia". "O agora é um índice de eternidade". Tempo cíclico? "retorno da leitura". "Retorno do eterno retorno". Para não ser mais uma vítima de Sartre, não devemos cair, entre outros fatores que abreviam nosso espaço, nas sutis armadilhas da exaustão quando nos propomos a apresentar um livro. Contudo, não podemos deixar de lado o quanto Marco Lucchesi, enquanto grande escritor que é, vai ao encontro, em grande parte, da cosmologia de Peirce. Talvez, uma das mais abrangentes em termos de contemporaneidade. Que ao menos responde, mesmo de forma provisória, algumas insuficiências conceituais a que estamos, miseravelmente, submetidos. A filosofia de Peirce coloca a questão da verdade de forma, talvez, satisfatória. Ou seja, não existem verdades definitivas. Existiria sim, um mundo, ao que tudo indica, que caminha para ela. Lembremos que em Marina a todo momento Marco Lucchesi, nos faz refletir a tal respeito. Lucchesi coloca indagações que não são respondidas. Joga-as para que seu leitor reflita juntamente com ele. Na cosmologia de Peirce sujeito e objeto estão juntos. Acredita ele, de forma severamente fundamentada, este grande estudioso de Kant, Schelling e Schiller – naturalmente entre outros – que existe uma atemporalidade entre sujeito e objeto que os faz ficar em perfeita simetria. Existiria uma descontinuidade temporal em que passado e futuro desaparecem. Tal descontinuidade se daria entre o interno e o externo. Nessa medida, rompe-se o tempo objetivo, assim como na subjetividade existiria um hiato de temporalidade na própria consciência e que, por incrível que pareça, ficaria isolado da experiência de alteridade do mundo. Enfim, pura qualidade na unidade. O agora como pura presentidade. Sob tal perspectiva, Marina se mostra como um exemplo fascinante do denominado continuum de possibilidades. Portanto, sentimento de liberdade indefinida e infinita que somente poderá ocorrer sob o domínio de um hiato interior de temporalidade. Em Marina, assim nos parece, dissolvem-se, conceitualmente, as famosas dicotomias entre subjetividade e objetividade. Ouçamos Lucchesi: "Sujeito e objeto não se sustentam numa oposição dramática. Uma incursão de subjetividades, a descoberta especular de um conteúdo crescente, de um contínuo insolúvel, que os afasta e os aproxima" [32]. Para a leitura de um livro como Marina e das verdadeiras obras artísticas em geral, por lembrar veementemente de Ivo Assad Ibri , não basta um olhar apenas referencial. Requer-se, e isso não está disponível em todas as almas, um certo estado poético. Graus de sensibilidade estética. Cremos que somente desta forma poderemos, de fato, atravessar sentidos mais profundos e agudos daquilo ao qual nos dispusemos a compreender. S. 1 Não esquecer as mãos sujas de Sartre e os sem-culpa (Schuldlosen) de Broch. [33] S. 2 [Tosse, 2020 Não tenho febre. Olho de longe as pedras de Itacoatiara. Deito-me no chão e olho o azul do céu. A passagem das nuvens me fascina desde a infância. Como se um deus legislasse o azul. Uma tosse de leve. Páginas de Boccacio.] [34] [1] Sartre, Jean-Paul. O que é a literatura?. Tradução de Carlos Felipe Moisés. Petrópolis, RJ: Vozes, 2015. p. 32. [2] Lucchesi, Marco. Poeta do Diálogo. São Paulo: Tesseractum/ Fundarte, 2022. p. 139. [3] Lucchesi, Marco. Marina. Santo André (SP): Rua do Sabão, 2023. p. 26. [4] https://portal.sft.jus.br/.noticias/. [5] Marina. p. 13. [6] Lucchesi, Marco: organização e apresentação. As dez melhores histórias do Decamerão/Giovanni Boccaccio. Tradução de Raul de Polillo. Rio de Janeiro: Nova Fronteira, 2021. p. 7. [7] Lucchesi, Marco. Paisagem Lunar. São Paulo: Tesseractum, 2023. p. 73. [8] Lucchesi, Marco. Paisagem Lunar. In prefácio. p. 7. [9] Idem, Marina, p. 13. [10] Idem. [11] Yourcenar, Marguerite. Memórias de Adriano. Tradução de Martha Calderaro. Rio de Janeiro: Nova Fronteira, 2019. p. 36. [12] Ramos, Graciliano. São Bernardo. Rio de Janeiro: Record, 1998. p. 78. [13] Marco Lucchesi. Carteiro Imaterial. Rio de Janeiro: José Olympio, 2016. p. 16. [14] Silveira, Nise da. Viagem a Florença: carta de Nise da Silveira a Marco Lucchesi. Rio de Janeiro: Rocco, 2003. p. 29. [15] À sombra da amizade: cartas de Israel Pedrosa a Marco Lucchesi. Niterói: Eduff, 2021. p. 105. [16] Broch, Hermann. A Morte de Virgílio. Tradução de Maria Adélia Silva Melo. Lisboa: Relógio D'Água, 2014. p. 101. [17] Lucchesi, Marco. Marina. Santo André (SP): Rua do Sabão, 2023. p. 31. [18] Miranda, Ana. In Posfácio Marina, p. 101. [19] Marina, p.45. [20] Lucchesi, Marco. In: Prefácio da obra Doutor Jivago de Boris Pasternak. Tradução de Zoia Prestes. Rio de Janeiro: BestBolso, 2014. p. 12. [21] Marina, p. 81. [22] Lucchesi, Marco. Paisagem Lunar. São Paulo: Tesseractum Editorial, 2023. p. 157. [23] Marina, p. 95. [24] Marina, p. 15. [25] Broch, Hermann, p. 160. [26] Marina, p. 27. [27] Idem, p. 96. [28] Lucchesi, Marco. Paisagem Lunar. p. 60. [29] Idem, p. 86. [30] Xuanji, Yu [844-869]. Poesia Completa. Tradução de Ricardo Primo Portugal e Tan Xiao. São Paulo: UNESP, 2011. p.119. [31] Marina, p. 49. [32] Paisagem Lunar, p. 76. [33] Paisagem Lunar, p. 233. [34] Lucchesi, Marco. Adeus, Pirandello. Santo André (SP): Rua do Sabão, 2022. p. 64.

Introduction. Cardiovascular diseases are the cause of disability among the younger and younger population. Taking into account the frequency of cardiovascular diseases, the severity of the course and their lethality, the study of this topic remains one of the biggest urgent problems of medicine. It is known from scientific sources that metabolic syndrome increases the risk of cardiovascular diseases and mortality from them by 1.5-3 times. However, it is often not possible to identify the metabolic syndrome in time, because nothing bothers the patients, which makes it much more difficult to estimate its prevalence. Therefore the search for new biochemical markers for early diagnosis and prognosis of this pathology is urgent. The aim of the study. The dissertation studies the pathogenesis of coronary heart disease in the setting of the metabolic syndrome. It also identifies the pathogenic role of the immune system in coronary heart disease in the setting of the metabolic syndrome. Research methods.The objectives of the study were: to determine indicators of the hormonal, lipid, carbohydrate spectrum of blood serum, indicators of cellular and humoral immunity, markers of inflammation, and to study cytokine dysfunction, correlations of the studied indicators in coronary heart disease (CHD) in the setting of metabolic syndrome. The object of the study was ischemic heart disorders in combination with metabolic syndrome. The subject of the study is the identification of markers associated with cardiovascular risk. Applied methods: biochemical, immunoenzymatic, immunological, statistical. 150 patients were selected for the study at the Department of Family Medicine of the Communal City Clinical Emergency Medical Hospital of Lviv. Patients were chosen based on their clinical data and age. They were all over 47 years old (mean age (56.17 ± 4.12) years), and 68.4% of them were men. 60 patients had verified coronary heart disease(CHD) without metabolic syndrome - group 1, the other 60 patients had verified CHD with metabolic syndrome - group 2. The obtained laboratory indicators were compared with the control group of 30 practically healthy individuals, which included male and female aged 47 to 67 years without accompanying pathology. They were donors of Lviv Communal City Clinical Hospital of Emergency Medical assistance transfusion department. Results and discussion. The level of N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide (NT-proBNP), as well as growth factor (ST 2) in the blood serum of patients was determined to diagnose the functional state of the heart. According to the results of our research, the concentration of ST 2 in the blood serum of patients with ischemic heart disease in the setting of metabolic syndrome (MS) exceeded the normal values by 2.32 times (p < 0.05), in patients with coronary heart disease by 2.16 times (p < 0.05), which indicates more profound violations of the functional state of the myocardium in coronary heart disease in the setting of metabolic syndrome. The content of NT-proBNP in the blood serum of patients with coronary heart disease (CHD) in the setting of metabolic syndrome exceeded the normal value by 2.6 times (p <0.05), in patients with coronary heart disease, it was within the normal range (p>0.05). Examining indicators of hormonal activity, it was found that the level of leptin in patients with coronary heart disease probably exceeded the indicator of the control group in women by 16% (p<0.05), and in men by 22% (p<0.05). Indicators of leptin level in patients with coronary heart disease in the setting of MS exceeded the indicators of the control group in women by 5.5 times (p<0.05), and in men - by 4 times (p<0.05) Leptin gender indicator (LGI) in the group of patients with coronary heart disease was 1.81 ± 0.10, which was not statistically significantly different from the control indicator (1.95 ± 0.15; p > 0.05). In the group of patients with coronary heart disease in the setting of MS, the LGI was 2.75 ± 0.20, which was statistically significantly higher than the control value by 41%. During the study of carbohydrate metabolism, it was established that the level of glucose in the blood plasma of patients with coronary heart disease exceeded the normal values by 35% (p < 0.05) and in patients with MS by 43% (p < 0.05). Detected hyperglycemia in patients with metabolic syndrome is one of the pathogenetic factors underlying the development of diseases of the cardiovascular system. The level of glycated hemoglobin (Hb A1c) in the blood of patients with coronary heart disease and in the setting of MS - exceeded the control by 58% (p < 0.05), and this indicator does not differ statistically between the groups (p > 0.05). A 2.7 times decrease in the content of C-peptid in the blood of patients with coronary artery disease was found, and a 3.1 times decrease in patients with coronary artery disease in the setting of MS (p < 0.05), which indicates the development of insulin resistance. A study of lipid metabolism indicators were conducted. It was found that the concentration of total cholesterol in the blood serum of patients with coronary heart disease did not exceed normal values (p > 0.05), and in patients with coronary heart disease in the setting of MS, the cholesterol concentration exceeded normal values by 28% (p < 0.05). The concentration triacylglycerols in the blood serum of patients with coronary heart disease probably exceeded the normal values by 1.75 times (p < 0.05), in patients with coronary heart disease in the setting of MS by 2.6 times (p < 0.05), which indicates a violation of lipid metabolism. The concentration of high-density lipoprotein cholesterol (HDL-cholesterol) in blood serum was reduced in patients of both groups by 1.6 times compared to the control group. The concentration of low- density lipoprotein cholesterol (LDL-cholesterol) in the blood serum of patients with coronary heart disease exceeded the indicators of the control group by 19% (p < 0.05), in patients with coronary heart disease in the setting of MS, exceeded the control group by 35%, and the indicators of patients with coronary heart disease - by 14% (p < 0.05). We found a probable excess of the control indicator of Atherogenic Coefficient (AC) in patients with CHD by 2.2 times, in patients with CHD in the setting of MS by 4 times (p < 0.05), AC in patients with IHD in the setting ound of MS exceeded the indicators of patients with CHD by 1, 5 times (p < 0.05). Therefore, more pronounced changes in carbohydrate and lipid metabolism indicators were found in patients with coronary heart disease in the setting of metabolic syndrome, which indicates the severity of the clinical course in such patients. To assess the functional capacity of the kidneys in ischemic heart disease in combination with metabolic syndrome, the level of creatinine clearance was determined. The results of the data showed that in the group of patients with CHD, kidney damage with normal glomerular filtration was detected in 50%, and in the group of patients with CHD in the setting of MS - in 39%, which indicates more frequent manifestations of chronic renal failure with reduced glomerular filtration in CHD in the setting MS. The level of Ig A in the blood serum of patients in both groups exceeded the normal values by 6.5 times (p < 0.05). The level of Ig G in the blood serum of patients in both groups exceeded the normal values by 2 times, which indicates the presence of a chronic inflammatory process. The level of Ig M in the blood serum of patients with coronary heart disease exceeded the normal values by 4 times, and in patients with coronary heart disease in the setting of MS, it exceeded the normal values by 3 times. The level of circulating immune complexes (CIC) in the blood serum of patients with coronary heart disease probably exceeded the indicators of the control group by 1.5 times (p < 0.05), in patients with coronary heart disease in the setting of MS - by 2 times, in patients with coronary heart disease - by 1, 4 times (p < 0.05), which indicates the presence of type III hypersensitivity reactions in patients with coronary heart disease and in the setting of MS. The level of interleukin 1β (IL 1β) in the blood serum of patients with coronary heart disease was within the normal range (p > 0.05), in patients with coronary heart disease of metabolic syndrome, the level of IL 1β exceeds the normal level by 65% and in patients with coronary heart disease by 54% (p < 0.05). The level of interleukin IL 6 (IL 6) in patients with coronary heart disease exceeded the control group by 29% and was 2.16 times lower than in patients with coronary heart disease complicated by MS (p < 0.05). The level of IL 6 in the blood serum of patients with coronary heart disease complicated by MS exceeded the level in healthy people by 2.8 times (p < 0.05). The level of total interleukin IL 18 (IL 18) in the blood serum of patients with coronary heart disease did not exceed the normal values (p > 0.05), in patients with coronary heart disease in the setting of MS the level of IL 18 exceeded the normal values by 29% (p < 0.05). The level of interleukin IL 8 (IL 8) was likely to increase in both examined groups: its content in the blood of patients with coronary heart disease was 6.7 times higher than that of the control group (p < 0.05), and in patients with coronary heart disease on the background of MS, it was 22.4 times higher than the control and 3.33 times the indicators of patients with coronary heart disease (p < 0.05). The level of Tumor Necrosis Factor-α (TNF-α) was significantly increased in patients with coronary heart disease by 8 times, compared to the values of healthy people (p < 0.05), and in patients with coronary heart disease in the setting of MS - by 9 times and by the 13% of the values of patients with coronary heart disease (p < 0.05). Also the level of C-reactive protein (CRP) in blood serum was determined as an early marker of the inflammatory process. The level of C-reactive protein in patients with coronary heart disease did not differ statistically significantly from the level in the control group and was 1.3 times lower than in patients with coronary heart disease in the setting of MS. The obtained results indicate an inflammatory process, more pronouncedagainst in the setting of metabolic syndrome. The indicators of "red blood" in both groups of examinees probably do not differ and were within the reference values. The main differences are observed in the composition of "white blood", the elements of which provide immune protection. The total number of leukocytes in the examined groups was within the reference limits, but the average values probably differed. In patients with coronary heart disease, the total number of leukocytes exceeded the control indicators by 44% (respectively: 7.49 ± 0.5 G/l and 5.2 ± 0.45 G/l, p < 0.05). In patients with coronary heart disease in the setting of MS, the total number of leukocytes exceeded the control indicators by 67% (8.66 ± 0.55 G/l), and the indicators of patients with coronary heart disease by 16% (p < 0.05). In patients with coronary heart disease, the absolute number of segmented neutrophils exceeded the control level by 25% (respectively: 4.38 ± 0.4 G/l and 3.5 ± 0.3 G/l, p < 0.05). In patients with coronary heart disease in the setting of MS, the number of neutrophil segments exceeded the control indicators by 45% (5.09 ± 0.55 G/l), and the indicators of patients with coronary heart disease - by 16% (p < 0.05). In patients with coronary heart disease, the number of band neutrofils exceeded the average value in controls by 25 times (respectively: 0.25 ± 0.01 G/l and 0.10 ± 0.2 G/l, p < 0.05). In patients with coronary heart disease in the setting of MS, the number of band neutrophils exceeded the control by 31 times (0.31 ± 0.25 G/l), and the indicators of patients with coronary heart disease - by 24% (p < 0.05), which indicates the activation of nonspecific immunity. The content of eosinophilic granulocytes in patients with coronary heart disease exceeded the average value in controls by 1.4 times (respectively: 0.10 ± 0.01 G/l and 0.14 ± 0.01 G/l, p < 0.05), and in patients with coronary heart disease in the setting of MS - by 1.83 times (0.183 ± 0.25 G/l (p < 0.05), the number of basophils exceeded the control by 1.4 times (respectively: 0.014 ± 0.001 G/l and 0. 01 ± 0.001 G/l, p < 0.05). The number of monocytes in the examined groups probably exceeds the control values: by 1.9 times, which indicates the chronicity of the inflammatory process. The indicators of the absolute number of lymphocytes in the patient groups probably exceed the values of the control group: by 37% and by 48%. A decrease in the absolute number of T-lymphocytes (CD3+) was observed in patients with coronary heart disease (by 22% lower than in the control group and by 30% of the indicators in complicated MS, p<0.05). In the group of patients with coronary heart disease in the setting of MS, the absolute number of T-lymphocytes probably did not exceed the control indicator (p>0.05). The subpopulation of T-helpers (CD 4+) in patients with coronary heart disease was 1.53 times lower than the normal rate, and in the case of complications of MS - 22% lower than normal (p<0.05). The absolute number of T-effectors (СD 8+) in CHD exceeded the indicators of the control group by 18%, and in the setting of MS - by 65% (р<0.05). The level of activated T-lymphocytes (CD 25+) in both examined groups exceeded the control by more than 2.5 times, which indicates immunodeficiency. In both groups of patients, a probable decrease in Immunoregulatory Index (IRI) compared to the control was found (p < 0.05): in patients with coronary heart disease by 79%, and in the case of complications of MS - twice, which indicates an imbalance in the regulation of the cellular link of immunity The amount of B-lymphocytes (CD 19+) in patients with coronary heart disease was higher than the norm by 43% (p<0.05). The subpopulation of activated B-lymphocytes (CD 23+) increased 2.6 times compared to the content in the control group (p<0.05). The absolute number of B-lymphocytes in patients with coronary heart disease in the setting of MS was 24% higher than the level in the control group and 15% lower than the level in patients with coronary heart disease (p<0.05). The content of activated B-lymphocytes in patients with coronary heart disease complicated by MS was 3.4 times higher than the normal level and 22% higher than that of patients with coronary heart disease (p<0.05). The level of NK cells (CD 56+) in patients with CHD was 3 times higher than the normal value (p<0.05), and in patients with CHD in the setting of MS -it was 3.5 times higher than the normal value, indicating more pronounced activation of the killer link of immunity in patients with coronary heart disease in the setting of MS. The CD23+ / CD19+ ratio in patients with coronary heart disease was twice as high as in controls (p<0.05), and in the case of complications of MS, this index exceeded the control indicator by 2.9 times, and the indicator of patients with coronary heart disease by 40% (p< 0.05). The CD3+/CD19+ ratio in the control group exceeds the index in patients with coronary heart disease by 75%, and in the case of complications of MS by 17% (p<0.05), which indicates T-cell immunodeficiency. The CD56+ /CD3+ ratio in patients with coronary heart disease exceeds the control values by 3.75 times, and in complicated by the MS – by 3.25 times. This index in patients with coronary heart disease exceeds the index of patients with coronary heart disease in the setting of MS by 15% (p<0.05), which indicates a more pronounced activation of the killer link of immunity against the background of a decrease in T-cell immunity in patients with coronary heart disease. Conclusions. It was established that the content of the N-terminal fragment of the brain natriuretic peptide precursor positively correlates with the content of growth factor ST 2 in the blood of patients with coronary heart disease in combination with metabolic syndrome, which can be a diagnostic marker in the assessment of ischemic and metabolic disorders. Leptin resistance has a clear gender relationship and is more pronounced in women with CAD, which more often leads to obesity and metabolic syndrome. The obtained results indicate a hidden violation of carbohydrate metabolism in patients with coronary artery disease. The detected deviations of lipid metabolism indicators indicate the presence of type II dyslipoproteinemia in patients with CHD, and type IV dyslipoproteinemia in patients with CHD against the background of metabolic syndrome. The obtained indicators of creatinine clearance indicate more frequent manifestations of chronic renal failure with reduced glomerular filtration in patients with coronary heart disease complicated by metabolic syndrome. Creatinine clearance correlates positively with the indicators of "red blood", negatively - with the age of patients. According to the degree of increase in the production of pro-inflammatory cytokines, a more pronounced inflammatory process was found in patients with coronary heart disease complicated by metabolic syndrome. The presence of T-cell immunodeficiency against the background of activation of the cellular and humoral links of immunity in conditions of complications of cardiovascular diseases by metabolic syndrome, which is a pathogenetic link in the development of cardiovascular pathology, was established.

The majority of ischemic strokes in humans are caused by atheroemboli that originate from extracranial vessels, activate platelets and produce thrombi that occlude intracranial vessels. Most of the current stroke models do not simulate the mechanisms of endogenous thrombus interaction with blood elements, the vascular wall and its extracellular matrix, and thus do not translate well for the study of atherothrombotic mechanisms. To overcome these shortcomings, we developed an atherothrombotic stroke model. We used this model to determine the pathophysiologic role of leukocyte cathepsin G, a serine protease with pro-thrombotic properties, in stroke and to determine its suitability as a molecular target for therapy. We hypothesized that deficiency of cathepsin G will reduce intravascular thrombus formation, decrease infarct volume and improve neurobehavioral deficit in a mouse atherothrombotic stroke model. Male C57Bl/6 (WT) and cathepsin G knockout mice (CG-/-) were used. A PE8 catheter was advanced into the ICA near the MCA origin and a reduction in cortical laser-Doppler flow was induced after a series of intra-arterial injections of collagen, a platelet activator and component of ruptured atherosclerotic plaque. Mice were sacrificed 3h post-collagen injection for histologic examination, or 48h post-collagen for infarct volume quantification and neurobehavioral assessment. Gross examination of excised brains 3h post-collagen revealed thrombi within the main ICA in 71% (5/7) of WT mice and 0% of CG-/- mice (p=0.005), branches of the ICA in 0 WT mice and 29% (2/7) of CG-/- mice (p=0.13), in the main MCA in 43% (3/7) of WT mice and 0 CG-/- mice (p=0.05), and distal branches of the MCA in 100% (7/7) of WT and CG-/- mice. Immunofluorescence microscopy confirmed that platelets and fibrin were major components of these thrombi. Cerebral infarct in WT mice was 33% ± 9% of hemispheric volume and 19% ± 1% in CG-/- mice (p=0.02). Neurobehavioral deficit 48h post-collagen was reduced in CG-/- mice compared to WT. Using a novel atherothrombotic stroke model, these data reveal an important role of cathepsin G in cerebrovascular thrombus formation and a novel mechanism linking inflammatory cells to ischemic brain injury- a link commonly observed in human clinical studies.