Literatura académica sobre el tema "Compuestos orgánicos - Síntesis"

<span>Hace apenas tres años, dentro de la comunidad del Departamento de Química Orgánica de nuestra Facultad, comentábamos que muy pronto el Profesor Robert H. Grubbs del California Institute of Technology USA, ganaría el premio Nobel de Química debido a la gran utilidad que tienen sus catalizadores en la síntesis de compuestos orgánicos de alta complejidad y por la alternativa que proporcionaban en una gran cantidad de reacciones de utilidad industrial. Quizás el principal obstáculo era la edad (60 años en ese tiempo).</span>

Las estructuras metal-orgánicas (MOF) son materiales porosos con arreglos espaciales ordenados de aspecto cristalino y están formados por ligantes orgánicos y iones o cúmulos metálicos. Este tipo de compuestos han sido estudiados durante algunas décadas, debido a los diversos campos de aplicación en donde se han involucrado. La principal razón para su estudio es la gran variedad de ligantes orgánicos y iones metálicos generalmente de transición que pueden ser utilizados para su síntesis, generando un gran número de variables en la geometría (2D o 3D) que controla el tamaño de poro de estos compuestos. Este artículo es una revisión general de las características significativas, los tipos de estructura y métodos sintéticos más importantes usados en la actualidad para MOF, además se mencionan algunas de sus aplicaciones más relevantes dentro de la química inorgánica.

La estructura molecular del Factor Tolerante a la Glucosa (FTG) ha sido asociada con un centro metálico de cromo enlazado de forma coordinada a ligantes electrodonadores como aminoácidos y ácido nicotínico. En este sentido, en este artículo se lleva a cabo la síntesisde ligantes con potenciales aplicaciones como FTG al coordinarse al centro de cromo(III). Se obtuvo un compuesto imino-enol (3) a partir de bencilamina (2) y acetoacetato de etilo (1) en metanol anhidro. Así mismo, la síntesis de una amina cuaternaria (5), derivada de diacianodiamida (4),en donde el centro metálico fungió como catalizador de una reacción de condensación y no como ácido de Lewis formando compuestos de coordinación.

<span>Charles Fréderic Gerhardt (1816-1856) fue uno de los químicos más importantes del siglo diecinueve, cuyas investigaciones y teorías ejercieron una poderosa influencia en el desarrollo de la química. Su teoría de los tipos fue significativa en impulsar hacia adelante la clasificación orgánica, poniéndola en una forma más racional, y en destronar el enfoque dualista. La teoría de los tipos evolucionó hacia la idea de valencia. Gerhardt generalizó el concepto de homología y equivalentes. Fue asimismo responsable de la síntesis de un gran número de compuestos orgánicos, entre ellos anhidridos y cloruros de ácido, derivados del ácido salicílico, anilidas, y fosfamidas.</span>

En el presente trabajo se sintetizaron materiales mesoporosos del tipo MCM-41 utilizando cáscara de arroz como precursor de sílice. En una primera etapa, se evaluaron dos lavados previos de la cáscara de arroz, con agua y ácido nítrico, obteniéndose sílice de alta área superficial para el lavado con ácido. El material mesoporoso silíceo se sintetizó mediante el método de tratamiento hidrotérmico utilizando el silicato extraído de la cáscara como precursor de sílice y bromuro de cetiltrimetilamonio (CTAB) como plantilla. El soporte MCM-41 luego fue modificado con Fe por el método de impregnación húmeda para su utilización como catalizadores heterogéneos, en la degradación de diferentes compuestos orgánicos en medio acuoso, como herbicidas (atrazina), compuestos derivados de la industria del plástico (bisfenol A) y de la industria farmacéutica (paracetamol), aplicando la reacción foto-Fenton heterogénea (metal/H2O2/Radiación); y así alcanzar un sistema catalítico de mayor eficiencia.

El uso de compuestos orgánicos de origen natural (i.e., metabolitos secundarios) es una de las formas de aprovechamiento de los organismos más comunes e importantes, entre los que se destacan plantas y microorganismos. La utilidad de estos compuestos se enfoca a diversos escenarios, en el que se resaltan los productos bioactivos, los cuales marcan una fuerte presencia en el control de enfermedades y dolencias. Aunque ya se cuenta con información substancial y significativa relativa a la función que cumplen tales metabolitos secundarios en los organismos que los producen, todavía se desconoce mucho al respecto, sobretodo en el caso de las plantas. Esto se debe quizá a que, en cierta medida, el metabolismo secundario se suele a menudo considerar aparte de las funciones esenciales de la célula. No obstante, existe evidencia de la clara y estrecha relación que se presenta entre metabolismo celular fundamental y las vías bioquímicas que conducen a la síntesis de metabolitos secundarios. Lo anterior permite que el metabolismo secundario se regule por una sofisticada red de comunicación y señalización a escala celular y tisular, lo que le permite manifestarse con el nivel de plasticidad requerido para adaptarse e interactuar con su entorno. Por tanto, debido al hecho que el metabolismo secundario sea tan versátil, permite la biosíntesis de diversos grupos de estructuras biológicamente activas que, por consiguiente, trasciende en la acción y roles de tales productos secundarios, como es el caso de los compuestos fenólicos y las sesquiterpenlactonas.

Algunos Bacillus spp. promotores de crecimiento vegetal son microorganismos reconocidos como agentes de control biológico que forman una estructura de resistencia denominada endospora, que les permite sobrevivir en ambientes hostiles y estar en casi todos los agroecosistemas. Estos microorganismos han sido reportados como alternativa al uso de agroquímicos. Sus mecanismos de acción se pueden dividir en: producción de compuestos antimicrobianos, como son péptidos de síntesis no ribosomal (NRPs) y policétidos (PKs); producción de hormonas, capacidad de colonización, formación de biopelículas y competencia por espacio y nutrientes; síntesis de enzimas líticas como quitinasas, glucanasas, protesasas y acil homoserin lactonasas (AHSL); producción de compuestos orgánicos volátiles (VOCs); e inducción de resistencia sistémica (ISR). Estos mecanismos han sido reportados en la literatura en diversos estudios, principalmente llevados a cabo a nivel in vitro. Sin embargo, son pocos los estudios que contemplan la interacción dentro del sistema tritrófico: planta – microorganismos patógenos – Bacillus sp. (agente biocontrolador), a nivel in vivo. Es importante destacar que la actividad biocontroladora de los Bacillus es diferente cuando se estudia bajo condiciones de laboratorio, las cuales están sesgadas para lograr la máxima expresión de los mecanismos de acción. Por otra parte, a nivel in vivo, la interacción con la planta y el patógeno juegan un papel fundamental en la expresión de dichos mecanismos de acción, siendo esta más cercana a la situación real de campo. Esta revisión se centra en los mecanismos de acción de los Bacillus promotores de crecimiento vegetal, expresados bajo la interacción con la planta y el patógeno.

En este artículo se reporta la síntesis de nanopartículas de paladio soportadas en hidroxisales de acetato de zinc y modificadas con un surfactante (LHS-Zn-Ac/Pd0 y LHS-Zn-Suf/Pd0 respectivamente), mediante inserción de [PdCl4]2- y su posterior reducción con etanol en reflujo. Con la inserción de surfactante, la distancia interlaminar de la hidroxisal de partida (LHS-Zn-Ac) se incrementó de 13,8 Å a 29,8 Å, mientras que los materiales finales, que contenían paladio metálico registraron distancias interlaminares de 22,4 Å y 29,4 Å para LHS-Zn-Ac/Pd0 y LHS-Zn-Suf/Pd0 respectivamente. Las hidroxisales de acetato de zinc y de surfactante con nanopartículas metálicas de paladio incorporadas fueron ensayadas como potenciales catalizadores en la reacción de Sonogashira partiendo de fenilacetileno y yoduros de arilo, particularmente yodobenceno o 2-yodofenol, dando lugar a difenilacetileno (32% de rendimiento de producto aislado y purificado) o 2-fenilbenzofurano (18%). Todos los materiales inorgánicos fueron caracterizados mediante las siguientes técnicas: difracción de rayos X (XRD), microscopia electrónica de barrido (SEM y SEM-EDS), microscopia electrónica de transmisión (TEM) y espectroscopía de Infrarrojo con Transformada de Fourier (FT-IR). Por su parte los compuestos orgánicos se caracterizaron por resonancia magnética nuclear (1H-NMR y 13C-NMR) y cromatografía de gases acoplada a espectrometría de masas (GC-MS).

La importancia de los complejos organometálicos de iridio, reside en su uso como materiales híbridos orgánico-inorgánicos, para la formación de polímeros que contengan centros metálicos. Estos compuestos son de gran interés no sólo en la industria de los polímeros, sino también en la industria química primaria y secundaria por su potencial aplicación en procesos de catálisis. El éxito de estos compuestos reside en la capacidad de introducir complejos metálicos con cadenas poliméricas, los cuales pueden darle en particular diferentes atributos tales como actividad catalítica, entre otras. En el presente trabajo se reporta la síntesis de un nuevo compuesto organometálico de iridio (8). Para estabilizar la esfera de coordinación del metal se utilizó el ligante polidentado, del tipo hidrotris-(3,5-dimet il-1-pirazolil)borato, [HB-(3,5-Mepz)3],1 que generalmente confiere una elevada estabilidad a los complejos que forman, permitiendo el desarrollo de diferentes procesos en las restantes posiciones de coordinación. El tema fundamental de estudio es la activación de enlaces C-H2 y otros C-C, de sustancias orgánicas como la alildifenilfosfina. El material de partida fue el complejo del tipo 2,3-dimetilbutadieno de iridio TpMe2Ir(CH2CMe=CMeCH2)3 [1], el cual reaccionó con 1 equivalente de alildifenilfosfina a 60 °C durante 24 h, obteniéndose el complejo del tipo h1-h1-buteno-diilo-alildifenilfosfina de iridio (8). El compuesto (8) fue un sólido cristalino blanco, en el que se incorporó una molécula de alildifenilfosfina a la esfera de coordinación del metal. La elucidación del complejo organometálico de alilfosfina se llevó a cabo mediante caracterización por RMN de 1H y 13C.

Introducción: Las vacunas actuales basadas en subunidades proteicas requieren de inmunoadyuvantes para llegar a una eficiencia óptima, para ello se han sintetizado compuestos que pueden lograr esta capacidad sin afectar al ser humano. Este tipo de vacunas ofrecen ventajas significativas frente a las vacunas tradicionales que emplean agentes patógenos completos. Objetivo: Desarrollar una ruta sintética para la obtención de un compuesto orgánico, que posea la capacidad inmunopotenciadora para el sistema humano. Metodología: La investigación es de tipo experimental en condiciones normales de laboratorio. Se diseña una ruta sintética en dos etapas, la primera tiene la finalidad de dotarle solubilidad en medio apolar a la molécula resultante, mediante la formación de una amida por parte de la reacción entre decilamina con ácido 4-bromometilbenzoico, permitiendo que la molécula atraviese la membrana celular, a diferencia de la segunda etapa que es obtener la estructura responsable de la capacidad inmunopotenciadora. Se emplean sistemas de aislamientos mediante cromatografía de capa fina para definir los sistemas de solventes que se utilizaron en la cromatografía líquida y guiadores de reacción para facilitar la formación de los grupos funcionales específicos Resultados: La primera etapa de la síntesis de N-decil-4-((3-formil-4-hidroxifenoxi) metil) benzamida alcanza un rendimiento de reacción del 78,66 % y en la segunda etapa 53,22%. Conclusión: Se sintetiza el compuesto N-decil-4-((3-formil-4-hidroxifenoxi) metil) benzamida según el espectro NMR caracterizado.

Se han sintetizado 7 nuevos ligandos con O, N, S como átomos coordinantes: . 1,2-etoximorfolino tiocarbonilbenzimidoílico, . 1,2-bis(etoximorfolino - tiocarbonilbenzimidoílico), . 2,2-bis(metoximorfolino-tiocarbonilbenzimidoílico)–1,3–bis (propanoximorfolino-tiocarbonilbenzimidoílico), . Hexanoxi 1,6-bis(morfolino-tiocarbonilbenzimidoílico), . 1,1,1-tris(metoximorfolino - tiocarbonilbenzimidoílico), .Trietilenglicoxi -bis (morfolino - tiocarbonilbenzimidoílico), . Metoximorfolino – tiocarbonilbenzimidoílico. La caracterización de estos compuestos se ha realizado utilizando análisis elemental, espectroscopía infrarrojo, resonancia magnética nuclear (1H–RMN, 13C-RMN) y espectrometría de masas.
--- It has been synthesized 7 new ligands O, N, S donors • 1,2-etoxymorfoline - thiocarbonyl benzimidoílico, • 1,2-bis (etoxymorfoline - thiocarbonylbenzimidoílic), • 2,2-bis (metoxymorfoline - thiocarbonylbenzimidoílic) - 1,3 - bis (propanoxy morfoline-thiocarbonylbenzimidoílic), • Hexnoxy 1,6-bis(morfoline-thiocarbonylbenzimidoílic), • 1,1,1-tris (metoxymorfoline - thiocarbonylbenzimidoílic), • Trietilenglicoxy-bis(morfoline - thiocarbonylbenzimidoílic) • Metoxymorfoline-thiocarbonylbenzimidoílic The characterization of the new ligands has been made using elementary analysis, infrared spectroscopy, nuclear magnetic resonance (1H-RMN, 13C- RMN) mass spectroscopy.
Tesis

Se describe la paladiación de dos aminas secundarias, dibencilamina y n-metilfenetilamina. Reacciones de desplazamiento y sustitución sobre las aminas paladiadas permiten obtener derivados neutros y catiónicos que, a su vez, reaccionan con alquinos para dar complejos monoinsertados, diinsertados y triinsertados. Algunos de estos complejos reaccionan con CO y con isocianuros para dar acil o iminoacil-complejos de paladio muy estables. Entre las nuevas especies descritas destacan algunos compuestos que contienen heterociclos de diez miembros. Todos los complejos descritos se han carcterizado mediante las técnicas analíticas y espectroscópicas adecuadas y, en muchos casos, mediante difracción de rayos X.
We describe the palladation of two secondary amines, dibencylamine and n-methylbencylamine. Displacement or substitution reactions on this cyclopalladated complexes allow the synthesis of netural and cationic derivatives which, in turn, react with alkynes to give mono- di- or tri-inserted products. Some of these react with CO or isocyanides to give acyl or iminoacyl palladium complexes of high stability. Among the new speces described are some rather unusual ten-membered heterocycles.All the new complexes are characterized by means of the appropriated analytical and spectroscopic techniques and, in many cases, by X-ray crystallography.

Los ácidos 3-indolacéticos constituyen la base estructural para muchos fármacos, entre ellos el más conocido es la indometacina (fármaco antiinflamatorio no esteroideo). Aunque se han reportado alternativas de síntesis verde para indoles 2,3-dialquil sustituidos empleando el líquido iónico bisulfato de 1-butil-3-metilimidazolio [BMIm(HSO4)]; no ocurre lo mismo para el caso de alternativas de síntesis verde para derivados de ácidos 3-indolacéticos. En el presente trabajo se propone la síntesis del ácido 2-metil-3-indolacético (AMIA) a partir de la reacción de la fenilhidrazina con el ácido levulínico, utilizando al líquido iónico ácido de Brönsted [BMIm(HSO4)] como catalizador. Los resultados muestran que el líquido iónico [BMIm(HSO4)] es muy eficiente en la síntesis de indol de Fischer debido a su simplicidad operativa, altos rendimientos, propiedades duales catalizador-disolvente y su capacidad para ser reutilizado. La principal ventaja de este procedimiento es que el producto puede obtenerse en condiciones de alta pureza después del filtrado y lavado con agua, siendo este un aspecto particularmente atractivo pues incrementa el carácter verde de la síntesis y además sugiere una posibilidad de ser escalado a niveles de producción piloto. El producto se obtiene en forma de microcristales blancos, caracterizados mediante su punto de fusión, espectroscopia FT-IR, RMN 1H, RMN 13C, DEPT y HSQC que concuerda con data reportada. En comparación a la forma tradicional, este nuevo método no solo evidencia un mayor rendimiento y menor tiempo de reacción; sino también, un mayor green star area index (GSAI) con lo cual queda demostrado un mayor carácter verde del proceso. Cabe mencionar que la métrica de Estrella Verde (EV) considera los 12 principios de la química verde planteados por Anastas y Warner.
Tesis

Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico
En la presente tesis se expone un estudio sintético orientado a la obtención de dos familias estructuralmente relacionadas al esqueleto de aril(alquil)piperazinil indoles. La familia (I): 1-bencil-3-[(4-aril-1-piperazinil)metil]-1H-indoles, y la familia (II): Derivados substituidos de 3-((4-(3-(1H-3-indolil)propil)-1-piperazinil)metil)-1-bencil-1H-indoles. Su síntesis se basó en las destacadas y potentes acciones farmacológicas descritas en los receptores serotoninérgicos (5-HT1A) y dopaminérgicos (D3-D4) de análogos estructuralmente relacionados a nuestras agrupaciones heterocíclicas. Las estrategias sintéticas para acceder a la familia (I) se basaron en reacciones llevadas a cabo en el 3-formilindol (1) obtenido por el método de Vilsmeier-Haack. Posterior protección del nitrógeno indólico seguido de reducción del grupo aldehído, condujo al 3-indolilmetanol (3) que fue finalmente transformado en su mesilderivado (4), reaccionando finalmente con arilpiperazinas comerciales para generar los productos de substitución nucleofílica (5-12). Asimismo se exploró la obtención de bis ligandos alquilindólicos (familia II) donde se conectaron dos unidades indólicas por una cadena metilénica de longitud variable. La generación de esta serie se llevo a cabo por reacción de 3-indolil-metilmesilato (4) con 3-indolil-propilpiperazina
In this thesis, a synthetic study of new aryl(alkyl)pipirazinyl indoles is described. The 1-Benzyl-3-[(4-aryl-1-piperazinyl)methyl]-1H-Indoles (I), and the 3-((4-(3-(1H-3-indolyl)propyl)-1-piperazinyl)methyl)-1-Benzyl-1H-Indole family (II). Structurally. The synthetic approach was based on the outstanding and potent pharmacological activities described at 5-HT1A serotonergic and D3-D4 dopaminergic receptors in structurally parents compounds. The synthetic strategy to obtain the target molecules, involved preparation of 3-formyl-indole (1) by a Willsmeier-Haack reaction. Subsequent N-protection of the indole ring, followed by aldehyde reduction, provided the 3-indolylmethanol (3) which was finally converted in their mesyl derivate (4). Finally a nucleophilic displacement between the mesyl compound and commercial arylpiperazines, afforded the expected products (5-12). As a complementary work, new synthetic approaches for the synthesis of alkylindoles as bis ligands (family II) was also performed. The strategy employed, linked the indole moieties by a polimethylenic chain of variable length. This products, were obtained by reaction of the 3-indolyl-methylmesylate (4) and 3-indolyl-propylpiperazines

En el presente trabajo se han sintetizado y caracterizado cinco nuevos compuestos de coordinación de cinc de fórmula general Zn(L)2(H2O)2 con los ligandos 7-hidroxi, 7,8- dihidroxi, 7-metoxi, 6-metoxi y 7-dietilamino-cumarina-3-ácido carboxílico, como un aporte al desarrollo de complejos metálicos alternativos en el tratamiento del cáncer. El cinc constituye un centro metálico de interés dado su amplio e importante rol biológico en el organismo y su variada acción farmacológica, en la que cabe destacar la recientemente investigada actividad antitumoral. Por otro lado, la complejación a ligandos pertenecientes a una familia de reconocida actividad biológica y farmacológica, que incluye la actividad buscada, podría conducir a un eventual efecto sinérgico. En este contexto, resulta de interés el desarrollo de una serie de complejos de cinc y su completa caracterización con el fin de evaluar más adelante su actividad terapéutica y establecer ciertas relaciones estructura-actividad. Los complejos de cinc(II) fueron sintetizados por métodos desarrollados en la presente investigación y basados en una reacción de metátesis entre el cloruro de cinc y el ligando cumarínico correspondiente previamente desprotonado. Esto requirió la síntesis previa de los ligandos, los cuales se sintetizaron por una adaptación del método reportado por Lam y colaboradores, basado en una condensación de Knoevenagel entre la 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona y el salicilaldehido sustituido apropiado. Asimismo, se obtuvieron las sales de sodio correspondientes. Los ligandos cumarínicos, sales de sodio y complejos de cinc fueron caracterizados por técnicas espectroscópicas de infrarrojo y de resonancia magnética nuclear; además, para los complejos se determinó el contenido de cinc por espectroscopía de emisión atómica de plasma inductivamente acoplado. Con excepción del complejo 7- NEt2 sustituido, se les realizó un análisis termogravimétrico. Por último, en un trabajo de colaboración, fue posible determinar de manera concluyente la estructura molecular del complejo con el ligando 7-hidroxi sustituido mediante la técnica difracción de rayos- X de polvo.
Tesis

INTRODUCCIÓN La tubulina es una proteína heterodimérica que se encuentra en las células eucariotas y que consta de dos subunidades muy similares (alfa y beta). Los dímeros de tubulina se unen longitudinalmente para formar polímeros lineales (protofilamentos). Éstos a su vez forman los microtúbulos, que son los principales componentes del huso mitótico, además de ejercer una función estructural formando parte del citoesqueleto. Los microtúbulos se encuentran en un constante equilibrio dinámico de polimerización y despolimerización, conocido como inestabilidad dinámica. Los compuestos, naturales o sintéticos, capaces de alterar este dinamismo tienen un efecto antimitótico ya que son capaces de bloquear la mitosis y la división celular, y encuentran aplicación clínica como agentes quimioterapéuticos. Entre ellos destacan el taxol y los alcaloides de la vinca.1 Otra interesante diana farmacológica para el tratamiento del cáncer la presentan los compuestos con capacidad antiangiogénica. Se denomina angiogénesis al proceso de formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de la vasculatura preexistente. Una proteína clave en la angiogénesis es el VEGF Factor de Crecimiento Vascular Endotelial (VEGF) que se une a receptores VEGF-R en la superficie de las células endoteliales promoviendo una cascada de señalización que provoca la formación de nuevos vasos sanguíneos. La colchicina fue aislada de las hojas de Colchicum autumnale. Este alcaloide viene siendo utilizado en medicina desde el siglo XVIII. En la actualidad se emplea en el tratamiento de la gota2 y en otras enfermedades inflamatorias como la fiebre mediterránea familiar (FMF). En 1998, Downing y Nogales propusieron la colocación de la colchicina en la interfase entre las subunidades de ¿- y ß-tubulina. En 2004 Ravelli y colaboradores consiguieron determinar, mediante cristalografía de rayos X, la ubicación de la colchicina en el dominio intermedio de la ß-tubulina, al lado del dominio GTP de la subunidad de ¿-tubulina. La combretastatina A-4 (CA-4) fue aislada de la corteza del árbol Combretum caffrum en el Sur de África e India y exhibe elevada actividad antitumoral. Este compuesto ejerce su acción antimitótica uniéndose a la tubulina en el sitio colchicina.3 La CA-4 presenta una potente actividad citotóxica contra una gran variedad de líneas tumorales humanas, incluyendo las multirresistentes.4 La combretastatina A-4 también exhibe propiedades antiangiogénicas. La pironetina es un metabolito secundario que fue aislado a partir de Streptomyces sp. NK-10958 y de cultivos de fermentación de Streptomyces prunicolor PA-48153. La pironetina exhibe capacidad reguladora del crecimiento vegetal, así como actividad inmunosupresora y antitumoral.5 La pironetina es un potente inhibidor de la polimerización de tubulina, provocando detención del ciclo celular en la fase de mitosis y muerte celular mediante apoptosis. Su acción antimitótica se debe a su interacción con la subunidad ¿ de la tubulina. Los estudios de estructura-actividad de la pironetina han determinado que ésta ejerce su acción mediante unión covalente con el residuo Lis352 del segmento de ¿-tubulina, situado a la entrada de un pequeño hueco frente a la unidad de ¿-tubulina. La idea central del proyecto de esta investigación es la concepción, diseño y síntesis de estructuras orgánicas no naturales pero emparentadas con las mismas, que muestren interacciones importantes con proteínas clave de las células del organismo humano. El objetivo es conseguir estructuras que muestren una actividad biológica antitumoral mejorada o similar a la de los productos de los que derivan pero con una estructura más sencilla, que haga más económica su síntesis.6 METODOLOGÍA 1) Se ha llevado a cabo la síntesis de híbridos, constituidos por un fragmento de combretastatina A-4 unido a un fragmento de dihidropiranona (estructura similar a la pironetina) mediante un espaciador que contiene un anillo de triazol. 2) Se ha llevado a cabo la síntesis de híbridos, constituidos por un fragmento de colchicina unido a un fragmento de dihidropiranona (estructura similar a la pironetina) mediante un espaciador de tipo amidoéster. 3) Se ha estudiado la citotoxicidad de ambas familias de híbridos sobre las líneas celulares tumorales de adenocarcinoma de colon (HT-29), adenocarcinoma de mama (MCF7) y la línea sana de células embrionarias de riñón (HEK-293) 4) Sobre una selección de compuestos de ambas familias de híbridos, basada en su capacidad antimitótica y antiproliferativa, se ha estudiado su capacidad antiangiogénica mediante inhibición del factor de crecimiento vascular endotelial VEGF y del gen VEGF que lo codifica. 5) Sobre una selección de compuestos de ambas familias de híbridos, basada en su capacidad antimitótica y antiproliferativa, se ha estudiado su capacidad antitelomerasa mediante inhibición de la expresión del gen hTERT y del gen c-MYC. 6) Se han llevado a cabo estudios de interacción con tubulina de una selección de los compuestos, junto con sus precursores. 7) Se han realizado ensayos de citotoxicidad en la línea tumoral de cáncer de ovario A2780 y su variante resistente A2780AD Se han realizado experimentos de ciclo celular para determinar la capacidad de acumulación de células en la fase del ciclo celular G2/M. 8) Se ha estudiado el efecto que los compuestos sintéticos ejercen sobre la concentración crítica (Cr) de tubulina necesaria para conseguir la polimerización de esta proteína in vitro. CONCLUSIONES 1) Se ha llevado a cabo en el laboratorio la síntesis de veinticuatro compuestos orgánicos. Doce de los compuestos son híbridos de combretastatina A-4 con análogos simplificados de pironetina. La unión de los fragmentos se ha llevado a cabo mediante una reacción de cicloadición 1,3-dipolar entre un alquino terminal y una azida, lo que ha permitido la conexión de ambos fragmentos mediante una anillo de triazol. Los otros doce híbridos contienen un fragmento de colchicina conectado a análogos simplificados de pironetina mediante una espaciador de tipo amidoéster. 2) Todos los compuestos sintéticos muestran valores de citotoxicidad en el rango micromolar en las líneas celulares tumorales HT-29, MCF7 y HEK-293. 3) Los compuestos más potentes en la inhibición del gen VEGF son 4.9a (94%), 4.9c (97%) y 4.12c (92%) y los mejores inhibidores de la proteína VEGF son 4.9a (55%), 4.12a y 4.12c (56%) 4) Los compuestos más potentes en la inhibición del gen hTERT son 4.9c (81%) y 4.12c (58%) y los mejores en la inhición del gen c-MYC son ent-3.1a (76%), 4.9a (84%), 4.9c (95%) y 4.12c (85%). 5) La citotoxicidad de los compuestos en las líneas celulares A2780 y su variante resistente A2780AD cae en rango micromolar, excepto los compuestos 4.9a y 4.12c que son mucho más activos y exhiben citotoxicidades en el orden nanomolar en la línea sensible. 6) De los ensayos de ciclo celular se concluye que los híbridos que presentan un fragmento de colchicina (4.9a-4.9d, 4.10a-4.10d y 4.12a-4.12d son capaces de acumular células en fase G2/M a concentraciones de entre 5-10 µM. 7) Los híbridos que poseen la parte combretastatina A-4 (3.31a-3.31d) unida al fragmento de pironetina de tres estereocentros también son capaces de acumular células en fase G2/M. 8) En los ensayos de concentración crítica e tubulina (Cr) de tubulina, los valores más altos los presentan los compuestos 3.31a y 4.9c. Por otro lado, el compuesto 4.12c presenta valores de Cr inferiores a los del control, lo que podría indicar un ligero carácter estabilizante de microtúbulos.

En el present treball de Tesi Doctoral s’ha desenvolupat una ruta sintètica per a l’obtenció de la fluvirucina B2 o Sch 38518. Realitzant petits canvis en cadascuna de les rutes convergents que la constitueixen, el fragment de la fluvirucinina o aglicona i, el fragment de l’aminosucre, aquesta ruta sintètica permet aconseguir la síntesi de totes les altres fluvirucines i Sch’s descrits a la literatura. Al capítol 2 s’ha sintetitzat la fluvirucinina B2 o les aglicones dels Schs 38518 i 39185. Dels 4 centres estereogènics presents a la fluvirucinina, dos d’ells s’han assolit via alquilació d’enolats de N-aciloxazolidinonas. Un tercer estereocentre s’ha aconseguit per mitjà d’una al·lilació diastereoselectiva i el quart per una reducció catalítica estereoespecífica. S’ha dut a terme una reacció de metàtesi creuada (Cross Metathesis, CM) i una reacció de tancament d’anell (Ring-Closing Metathesis, RCM). Al capítol 2 també s’ha sintetitzat la fluvirucinina B1 o l’aglicona dels Schs 38513 i 38516, com a exemple de la versatilitat de la potent ruta sintètica desenvolupada. Un canvi de material de partida, en la reacció de metàtesi creuada (Cross Metathesis, CM) ens permet obtenir la fluvirucinina B1 seguint la mateixa ruta sintètica proposada per la fluvirucinina B2. Al capítol 3 s’ha dut a terme la síntesi d’un precursor de l’aminosucre L-micosamina emprant una ruta sintètica molt versàtil. Dels 5 centres estereogènics presents a l’estructura de l’aminosucre, els estereocentres en C2’ i C3’ s’han assolit via una reacció aldòlica enantioselectiva via organocatàlisi. L’estereocentre en C4’ s’ha obtingut per una reducció diastereoselectiva, mentre que l’estereocentre C5’ s’ha aprofitat del “chiral pool”. Finalment, l’esterocentre en C1’ (carboni anòmèric) s’ha assolit per ajut anquimèric. Al capítol 3 també s’ha dut a terme la síntesi del aminosucre D-micosamina, l’enantiòmer de la L-micosamina, deixant demostrada l’alta versatilitat d’aquesta ruta sintètica per a l’obtenció de tots els possibles aminosucres presents a les fluvirucines i Schs (micosamina i talopiranosa o 4-epi-micosamina). Un petit canvi, de material de partida i catalitzador, en la reacció d’aminocatàlisi asimètrica, ens permet arribar amb èxit a l’aminosucre D-micosamina tot repetint la mateixa seqüència sintètica que el seu enantiòmer. Al capítol 4 s’ha activat l’aminosucre L-micosamina mitjançamt l’obtenció del seu fluorur de glicòsid. Finalment s’ha dut a dut a terme la unió dels 2 fragments, fluvirucinina B2 i L-micosamina activada, mitjançant una reacció de glicosilació esteroselectiva cap a l’anòmer α desitjat, tot obtenint-se així, un precursor molt avançat de la fluvirucina B2 o Sch 38518. De retruc, i optimitzant les darreres etapes de la síntesi de la fluvirucina B2, s’ha sintetitzat el precursor triacetilat del Sch 38513.
In this thesis work it has made an approach to the Fluvirucin B2 as bioactive molecule with antiviral activity against strains of H1N1 virus type. We have developed a synthetic methodology for obtaining the two fragments that constitute the fluvirucin convergently and independent (the aglycone or fluvirucinine and amino sugar). For the aglycone has developed a synthetic route using reactions such as crosslinking (Cros Metathesis) diastereoselective alkylation, diastereoselective allylation, methylenation or olefination reaction, ring closing metathesis and catalytic reduction including allowing synthesize the fluvirucinine B1 and B2 using the same synthetic approach. For the fragment of the amino sugar we have developed asymmetric reactions aminocatálisis (organocatalysis), diastereoselective reduction and SN2 type reaction among others. This has allowed synthesize L-amino sugar mycosamine and its enantiomer, D-mycosamine applying to both the same synthetic route. Finally, they have joined the two fragments, the fluvirucinine B2 and aminosugar L-mycosamine by stereospecific glycosylation reaction yielding an advanced precursor for the synthesis of fluvirucin B2.

La tesis doctoral consta de dos bloques principales. El primero es un estudio metodológico donde se estudia la preparación enantioselectiva de derivados de la cetona de Wieland-Miescher que posteriormente se empleará en el segundo bloque que es la síntesis total del diterpenoide fúngico anominina. En el estudio metodológico se implementó un catalizador que promoviese la reacción aldólica de forma estereoselectiva, tanto inter- como intramolecular. El estudio se centró en la reacción aldólica intramolecular de cetonas (anelación de Robinson) obteniendo distintos derivados de la cetona de Wieland-Miescher sustituidos en la posición 8a (metilo, alilo, dimetilalilo, bencilo, propargilo, homoalilo, isohexilo, isohexenilo y hasta 11 ejemplos). La metodología desarrollada evita el uso de disolventes, tanto en la reacción como en su purificación, consiguiendo así un protocolo más barato económicamente y que respeta el medio ambiente. Se probaron distintos catalizadores ya conocidos para esta transformación siendo el mejor N-tosyl-(Sa)-binam-L-prolinamida. Los rendimientos químicos y ópticos obtenidos (hasta 93% rendimiento y 97% ee con 2.5 mol% de catalizador) son notablemente superiores a los descritos anteriormente en la literatura y, teniendo en cuenta que la cetona de Wieland-Miescher es un precursor muy importante para la síntesis de terpenos y esteroides (como por ejemplo el agente antitumoral taxol), hace que esta mejora suponga un avance metodológico importante. El segundo bloque corresponde a la primera síntesis estereoselectiva del diterpenoide anominina, aislado del esclerocio del hongo Aspergillus nomius. Dicho producto natural presenta actividades insecticidas del orden de los piretroides comerciales frente a la especie Helicoverpa zea, una de las plagas más importantes en EUA en términos de pérdidas económicas. En esta parte de la tesis se utilizó la metodología desarrollada en el primer bloque para preparar estereoselectivamente el biciclo precursor de la síntesis. Una vez fijado el primer centro estereogénico se utilizó su inducción asimétrica para instalar los sucesivos estereocentros. Así, las reacciones claves para la síntesis son: la adición conjugada de metilcuprato para generar estereoselectivamente el segundo centro cuaternario; una transposición 2,3-sigmatrópica de selenóxido; una hidrogenación quimioselectiva; una oxidación alílica mediada por microondas; una adición conjugada de indol catalizada por tetracloruro de zirconio y una reacción quimioselectiva de metátesis de alquenos. Además, otros aspectos interesantes de la ruta sintética son el acoplamiento de reacciones consecutivas evitando purificaciones por cromatografía en columna, cosa que reduce los costes así como los tiempos de manipulación experimental. Finalmente, decir que la metodología desarrollada no sólo sirve para la preparación de dicho terpeno sino que supone también una ruta sintética hacia la familia de productos naturales aislados de hongos Aspergillus.

Las aroiltioureas y sus complejos metálicos son compuestos que han sido sintetizados durante muchos años, demostrando una importante actividad biológica frente a bacterias, hongos y enfermedades infecto-contagiosas. La formación de aroiltiourea que incluyan a la sacarina y la isoniacida en su estructura y sus respectivos complejos metálicos podrían añadir nuevas características a estos compuestos. En la presente tesis se han sintetizado los ligandos 3-nitro-benzoil-sacarintiourea (L1) y N-[2-(piridin-4-carbonil) hidrazinacarbotionil] benzamida (LISN), partiendo de la reacción del aroil isotiocianato con la sacarina y la isoniacida respectivamente. Ambos ligandos fueron caracterizados por análisis elemental, espectroscopia infrarroja y resonancia magnética nuclear 1H y 13C. Se probó la reactividad del ligando L1 frente al ion de CuII, la cual se evidenció por medio de análisis elemental y espectroscopia infrarroja. De manera similar se probó la reactividad el ligando LISN frente a iones metálicos de CuII y NiII evidenciando la formación de compuestos dinucleares, por medio de análisis elemental, espectroscopia infrarroja y análisis de espectro de masas ESI. El estudio computacional por funciones de Fukui efectuado a los ligandos L1 y LISN, ayudó a evidenciar los átomos con mayor posibilidad de coordinación frente a iones metálicos. Los ligandos 3-nitro-benzoil-sacarintiourea (L1), N-[2-(piridin-4-carbonil) hidrazinacarbotionil] benzamida (LISN) y sus complejos metálicos de CuII fueron sometidos a ensayo de enfrentamiento microbiano, mostrando propiedades antimicrobianas frente a bacterias Gram positivas (Staphylococcus aureus) y Gram negativas (Escherichia coli).
Perú. Ministerio de la Producción. Programa Nacional de Innovación para la Competitividad y Productividad (Innóvate Perú). Fondo para la Innovación, la Ciencia y la Tecnología (FONDECYT). Contrato 364 PNICP PIBA 2014.