Literatura académica sobre el tema "Chimie des composés hétérocycliques – Emploi en thérapeutique"

Les hétérocycles sont importants, aussi bien dans les domaines biologique, médicinal et thérapeutique (vitamines, hormones, antibiotiques, etc), que dans le secteur industriel et technologique (inhibiteurs de corrosion, colorants, agents stabilisants, pesticides, herbicides. Les chloroformiates ou chlorocarbonates sont les esters dérivés de l’acide chloroformique. La chimie des N-oxydes hétérocycliques (pyridine et N-oxydes) a connu un important développement au cours des dernières années. L’objectif principal du présent travail est l’étude de l’action du métoxycarbonylchloride sur la pyridine et certains de ses dérivés. Après avoir trouvé les conditions optimales, de nouveaux composés à base de pyridine ont été synthétisés. En remplaçant l’ion chlorure par d’autres ions, les produits synthétisés ont été cristallisés avec un bon rendement. La structure des produits a été caractérisée à l’aide de la spectroscopie infra rouge et la résonnance magnétique nucléaire. Spécifiquement, l’influence de la basicité du noyau hétérocyclique sur les enthalpies de formation des sels produits a été étudiée. En conclusion, la réaction chimique de formation est exothermique avec ΔH° < 0 pour tous les sels étudiés. En utilisant les constantes de Hammett sur le noyau de la pyridine, l’étude a monté que ces chaleurs de réaction dépendent de la basicité du noyau hétérocyclique. En perspective on peut envisager une étude de l’influence de la basicité des différents noyaux pyridiniques sur les effets de conjugaison polaire directe sur le groupe azoté dans les sels N-méthoxycarbonyl-(oxy)-pyridiniums.Mots clés: Pyridine N-Oxyde, chloroformiates, synthèse, constante de Hammett. English Title: Study of the influence of basicity on the enthalpy of reaction of N-methoxycarbonyl- (oxy) -pyridinium salts Heterocycles are important, as well in the biological, medicinal and therapeutic fields (vitamins, hormones, antibiotics, etc.), as in the industrial and technological sector (corrosion inhibitors, dyes, stabilizing agents, pesticides, herbicides). Chloroformates or chlorocarbonates are esters derived from chloroformic acid. The chemistry of heterocyclic N-oxides (pyridine and N-oxides) has experienced significant development in recent years. The main objective of this work is to study the action of metoxycarbonylchloride on pyridine and some of its derivatives. After finding the optimal conditions, new pyridine-based compounds were synthesized. By replacing the chloride ion with other ions, the synthesized products have been crystallized with good yield. Specifically, the influence of the basicity of the heterocyclic nucleus on the enthalpies of salt formation produced has been studied. The enthalpies formation of salt produced have been determined. In conclusion, the chemical reaction of formation is exothermic with ΔH ° < 0 for all the salts studied. Using Hammett's constants on the pyridine nucleus, the study has shown that these reaction heats depend on the basicity of the heterocyclic nucleus. In perspective, we can study the influence of the basicity of the different pyridine rings on the effects of direct polar conjugation on the nitrogen group in the N-methoxycarbonyl- (oxy) -pyridinium salts.Keywords: Pyridine N-Oxide, chloroformates, synthesis, Hammett constant.

En ce début de 21ème siècle, le cancer fait plusieurs millions de victimes dans le monde chaque année. Si cette maladie s’affirme comme un problème de santé publique, le souci économique qu'il exerce auprès des sociétés n'est pas moins important.Les Carbazoles et les Pyrroloiminoquinones sont des familles de molécules très diversifiées appartenant aux alcaloïdes, pouvant offrir de nombreuses activités thérapeutiques notamment en tant qu'anticancéreux. Si la liste des molécules actives connues et leurs traitements liés aux molécules d'origine naturelle ou synthétique est longue, il apparaît clairement que la recherche de nouvelles structures reste importante encore aujourd'hui afin de proposer de nouveaux traitements ou de mieux comprendre cette pathologie.Dans cette démarche et à travers divers objectifs d'intérêt chimique, ce mémoire présente la synthèse de différents composés, analogues de ces molécules naturelles à potentiel antitumoral, avec comme particularité le noyau 4,4-diméthyl-1 ,2,3,4-tétrahydroquinoléine
At this beginning of 21th century, the cancer makes several million victims in the world every year. If this disease asserts itself as a problem of public health, the economic concern which it exercises with societies isnot less important.Carbazoles and Pyrroloirninoquinones are families of very diversified molecules belonging to alkaloids,being able to offer numerous therapeutic activities in particular as anticancer drugs.If the list of the known active molecules and their treatments connected to the molecules of natural orsynthetic origin is long, it seems c1 early that the research for new structures remains important even today topropose of new treatment or to understand better this pathology. In our approach and through diverse objectives of chemical interest, this report present the synthesis of variouscompounds, analogues of these natural molecules with potentiel antitumoral properties, with as particularity the 4,4-dimethyl-1 ,2,3,4-tetrahydroquinoleine pattern

L’accès à de nouveaux composés hétérocycliques originaux biologiquement actifs, constitue l’un des principaux objectifs de notre groupe de recherche. Dans ce contexte, les travaux de cette thèse ont pour but principal, la conception de trois nouvelles familles de composés hétérocycliques contenant un motif pyrazolique susceptibles de présenter des activités biologiques, à savoir les pyrido[1',2':1,5]pyrazolo[4,3-d]pyrimidine, les pyrrolo[3,4-c]pyrazoles et les pyrazolo[5,1-b]thiazoles. Ce manuscrit est essentiellement dédié à un travail de méthodologie décrivant les différentes voies d’accès à ces hétérocycles originaux, tricycliques et bicycliques potentiellement modulables. La réactivité de ces synthons clés est ensuite étudiée avec divers procédés de fonctionnalisation palladocatalysés (Activation au PyBrOP-(hétéro)arylation, Liebeskind-Srogl, Suzuki-Miyaura, Buchwald-Hartwig, C-H arylation, substitution nucléophile aromatique) pour élaborer d’intéressantes chimiothèques construites autour de ces structures inédites, ouvrant ainsi de nombreuses perspectives pharmacologiques
The access to new original biologically active heterocyclic compounds, is one of the main objectives of our research group. In this context, the main purpose of this thesis is the design of three new families of heterocyclic compounds containing a pyrazolic motif that may exhibit biological activities, namely pyrido[1',2': 1.5]pyrazolo[4,3-d]pyrimidine, pyrrolo[3,4-c]pyrazole and pyrazolo[5,1-b]thiazole.This manuscript is essentially dedicated to a methodology work describing the different routes of access to these originals and potentially modular tricyclic and bicyclic precursors. The reactivity of these key synthons is then studied towards aromatic nucleophilic substitutions reactions and various pallado-catalyzed methods of functionalization (Activation with PyBrOP- (hetero) arylation, Liebeskind-Srogl, Suzuki-Miyaura, Buchwald-Hartwig, C-H arylation, aromatic nucleophilic substitution) to develop interesting libraries built around these unusual structures, thus opening numerous pharmacological perspectives

La neurofibromatose de type 1 (NF1) est une maladie génétique qui se manifeste entre autre par l'apparition de tumeurs bénignes localisées au niveaux des terminaux nerveux appelés neurofibromes cutanés (NFc). Au cours de ces dernières années, de nouvelles cibles thérapeutiques sont apparues telles que les LIM kinases (LIMKs), enzymes responsables du dynamisme du cytosquelette et dont la suractivation est liée à différentes pathologies comme la NF1, le glioblastome ou l'ostéosarcome. Un travail de chimie médicinale a été donc initié dans le but de concevoir de nouveaux inhibiteurs sélectifs des LIMKs. Dans un premier temps, des études de relations structure-activité (RSA) ont été réalisées sur les 3 principaux sites de pharmacomodulations du composé de type pyrrolopyrimidine préalablement développé par notre équipe. Le développement de différentes stratégies de synthèse a été entrepris permettant un accès efficace à un grand nombre de produits finaux (84). L'optimisation de la partie aniline des composés a mené à la synthèse de 49 inhibiteurs des LIMKs, avec des constantes d'inhibition inférieures à 5 nM pour certains d'entre eux. Par la suite, l'élaboration d'une voie de synthèse optimisée en 15 étapes a permis de remplacer le cycle central 3,6-dihydropyridine jusqu'alors inchangé, par un dérivé de l'acide 1-aminocyclohex-3-ène-1-carboxylique. Enfin, une nouvelle série d'inhibiteurs a été préparée en remplaçant la base hétérocyclique pyrrolo[2,3-d]pyrimidine par des dérivés 7-azaindoliques. Nous avons observé une meilleure sélectivité pour les LIMKs vis-à-vis des ROCKs pour les 23 produits obtenus. Des évaluations in vitro approfondies de nos meilleurs inhibiteurs sur plusieurs lignées cellulaires ont mené à la sélection de deux composés pour être utilisés lors d'essais in vivo sur un modèle de souris original de NF1. En parallèle, de nouveaux modes d'inhibition des LIMKs ont été développés avec la synthèse d'un inhibiteur irréversible ciblant LIMK1, ainsi que 4 PROTACs qui ont provoqué la dégradation des LIMKs par la voie protéasome-ubiquitine sur plusieurs lignées cellulaires
Neurofibromatosis type 1 (NF1) is a genetic disease characterized by the development of cutaneous neurofibromas (cNF) (benign tumors) located at nerve endings. LIM kinases (LIMKs), enzymes responsible for cytoskeleton dynamics, have emerged in recent years as valid therapeutic targets for this disease. These enzymes are overactivated in several pathologies including NF1, glioblastoma or osteosarcoma. A medicinal chemistry project was therefore initiated with the aim of designing new selective inhibitors of LIMKs. Initially, structure-activity relationship (SAR) studies were conducted on the 3 main pharmacomodulation sites of the pyrrolopyrimidine-type compounds previously developed by our team. The development of various synthetic strategies was undertaken, allowing efficient access to a large number of final products (84). Optimization of the aniline portion of the compounds led to the synthesis of 49 LIMKs inhibitors, with inhibition constants lower than 5 nM for several derivatives. Subsequently, an optimized 15 steps synthetic route was developed to replace the previously unchanged central ring 3,6-dihydropyridine with a derivative of 1-aminocyclohex-3-ene-1-carboxylic acid. Finally, a new series of inhibitors was developed by replacing the heterocyclic pyrrolo[2,3-d]pyrimidine base by 7-azaindole derivatives. Improved LIMK vs. ROCK selectivity was observed among the 23 obtained products. Following extensive in vitro evaluation of our best inhibitors on several cell lines, two compounds were selected for in vivo trials on an original mouse model of NF1. In parallel, new modes of LIMKs inhibition were developed with the synthesis of an irreversible inhibitor targeting LIMK1, as well as 4 PROTACs that induced LIMKs degradation through the ubiquitin-proteasome system in several cell lines

Dans le cadre du développement de nouveaux inhibiteurs de kinases potentiellement anti-cancéreux, nous nous sommes intéressés à la synthèse d’indirubines et d’azaindirubines originales diversement substituées en position 5, 5’, 6 et 7. Du fait de leur faible solubilité dans l’eau et de leur faible biodisponibilité, les dérivés oximes ont également été synthétisés. L’effet des différentes indirubines sur les kinases dépendantes des cyclines, sur la glycogène synthase kinase ainsi que sur les cellules humaines de neuroblastome SH-SY5Y ont été étudiés. D’autre part, nous nous sommes intéressés à mimer des pyridoacridines d'origine marine en préparant de nouvelles thiazoloindolo[3,2-c]quinoléinique par une réaction de Graebe-Ullmann assistée par micro-ondes. Au cours de cette étude, un squelette tétracyclique de type 7H-4,7-diaza-benzo[de]anthracène a également été mis en évidence. Ce composé s’avère être un intermédiaire clé dans la synthèse de molécules originales structurellement proche de la Dercitine, un alcaloïde marin présentant un fort pouvoir cytotoxique. Leur évaluation sur la prolifération cellulaire des lignées du cancer du sein, l’étude de l’activité intercalante sur l’ADN et de leur capacité à inhiber la topoisomérase II ont été discutés
In an effort to develope new inhibitors of kinases as anticancer agents, we synthetized original indirubins and azaindirubins substituted in position 5, 5’, 6 and 7. Because of the poor water solubility and low bioavailability, monoxime analogs were also prepared. The effect on cyclin dependant kinase, glycogene synthase kinase-3 and on the survival of human neuroblastoma SH-SY5Y cells were estimated. On the other hand, we synthetized thiazoloindolo[3,2-c]quinolin which are closed to natural alcaloid. We reinvestigated the Graebe-Ullmann condensation under micro-wave. A new scaffold 7H-4,5-diaza-benzo[de]anthracen which is structurally closed to dercitin, a marine alkaloid, was identified. The effect on breast cancers cells, potential DNA intercalating and topoisomerase inhibition were also discussed

La découverte de nouveaux candidats susceptibles de lutter contre différentes pathologies, en l’occurrence le cancer et les maladies neurodégénératives, constitue l’un des principaux objectifs de notre groupe de recherche. Dans ce contexte, les travaux de cette thèse ont pour but principal, la conception de deux nouvelles classes d’hétérocycles de structure planes, jusqu’à ce jour, très rarement étudiées, à savoir les pyrido[2’,1’ :1,5]pyrazolo[3,4-d]pyridazines et les pyrido[2’,1’ :1,5]pyrazolo[3,4-d]pyrimidines. Ce manuscrit est essentiellement dédié à un travail de méthodologie décrivant les différentes voies d’accès à ces originaux précurseurs tricycliques potentiellement modulables. La réactivité de ces synthons clés est ensuite étudiée vis-à-vis de réaction de substitutions nucléophiles aromatiques et de divers procédés de fonctionnalisation palladocatalysés (Suzuki-Miyaura, Buchwald-Hartwig, activation au PyBrOP-(hétéro)arylation) pour élaborer d’intéressantes chimiothèques construite autour de ces structures inédites ouvrant ainsi de nombreuses perspectives pharmacologiques
The discovery of new candidates to fight against various diseases, namely cancer and neurodegenerative diseases, is one of the main goals of our research group. In this context, the main purpose of this thesis, is the design of two new classes of heterocyclic planar structure, to date, rarely studied, namely pyrido[2’,1’ :1,5]pyrazolo[3,4-d]pyridazines and pyrido[2’,1’ :1,5]pyrazolo[3,4-d]pyrimidines. This manuscript is essentially dedicated to a methodology work describing the different routes of access to these originals and potentially modular tricyclic precursors. The reactivity of these key synthons is then studied towards aromatic nucleophilic substitutions reactions and various palladocatalyzed methods of functionalization (Suzuki-Miyaura, Buchwald-Hartwig, activation PyBrOP-(hetero) arylation) to develop interesting libraries built around these unusual structures, thus opening numerous pharmacologicals perspectives

Les nouveaux systèmes polyhétérocycliques de structures planes, à visées anticancéreuses, présentés dans ce mémoire s'appuient principalement sur des travaux originaux utilisant la chimie du chlorure de 4,5-dichloro-1,2,3-dithiazolium. Ce sel ouvre un accès aux benzothiazole-2-carbonitriles en seulement deux étapes à partir d'une amine aromatique primaire. Les différentes synthèses, optimisées sous irradiation par les micro-ondes, relatent la préparation de thiazolocoumarines et de bis-benzothiazoles originaux. Les potentialités synthétiques du carbonitrile latent en position 2 ont été explorées via l'introduction de tétracycles, telles que les indolo- et les benzimidazo-[1,2-c]quinazolines. Le pouvoir intercalant des composés décrits ci-dessus a été discuté. Enfin, la capacité inhibitrice de dérivés de l'indirubine et de la thiazolotétralone a été évaluée envers des protéines kinases dépendantes des cyclines
New potential antitumor arylthiazoles have been prepared via 4,5-dichloro-1,2,3-dithiazolium chloride chemistry from aromatic amines as starting material. Reaction of cyclisation of iminodithiazole to benzothiazole has been optimised and scalling up under micro-wave irradiation was performed. The synthesis of a natural benzothiazole has been reinvestigated with luciferine derivatives. According several methodologies solvant free, thiazolocoumarins have been isolated. New plan and linear bis-2-cyanobenzothiazoles have been obtained via Appel salt chemistry with bis-amines as starting material and by coupling reaction using Cu or Ni. The synthetic route to and a preliminary biological evaluation of novel indolo[1,2-c]quinazolines and benzimidazo[1,2-c]quinazolines are described. The products were obtained by condensation of the appropriate diamines(e. G. 2-(2-aminophenyl)indole or 2-(2-aminophenyl)benzymidazole) with benzothiazole-2-carbonitriles. Topoisomerase inhibition of thiazolocompounds has been discussed. Moreover, original indirubin and thiazolotetralone derivatives have been prepared and tested against cyclin dependant kinases

Le travail expose dans ce memoire se rapporte a deux thematiques qui ont en commun d'etre des applications de la chimie de l'isocyanate de chlorosulfonyle (ics) a la preparation de composes d'interet biologique : la premiere partie consiste en une mise au point de deux nouvelles syntheses ; une concernant la preparation de n-acylcarbamate par transfert de carbamate du chlorosulfonylcarbamate aux acides carboxyliques. L'autre synthese est la formation des 5-carbamates d'oxazole a partir de n-acylaminoacides et du chlorosulfonylcarbamate. Ces deux familles de composes ont servi dans la preparation de precurseurs de peptides latents capables de generer les peptides lineaires par elimination du groupement n-protecteur dans des conditions controlees. La seconde partie presente une methode de preparation d'une serie de n-hydroxylsulfamides, analogues sulfonyles de l'hydroxyluree, qui ont ete soumis par la suite aux tests biologiques antiviraux et antitumoraux.

La chimie supramoléculaire consiste en l’assemblage par des interactions non-covalentes d’architectures moléculaires plus ou moins complexes. A l’état naturel, ces édifices remplissent de nombreuses fonctions telle que le support génétique par la molécule d’ADN. Les anions peuvent aussi être impliqués au niveau radiothérapeutique par le biais de l’iodure. Par opposition, ce même élément peut être associé à certaines catastrophes environnementales (explosion de Fukishima, 2011) voire à certaines pathologies (thyroïdopathie). Face aux problématiques citées, il est donc primordial de développer des outils permettant de lutter face à ces évènements désastreux. Les travaux présentés ici consistent en l’élaboration de macrocycles de type boronium pouvant piéger de manière efficace l’iodure, anion modèle pour l’étude de la capture de l’astature et encore peu connu, en raison de son faible temps de demi-vie. Cette coordination s’effectue par une collaboration de liaisons hydrogène et d’interactions ioniques. Sur la base des travaux antérieurs réalisés au laboratoire, il a été question d’étudier de manière approfondie les propriétés de complexation des cages synthétisées, les Calix-carBIB. Dans un deuxième temps, de nouveaux groupements fonctionnels ont été utilisés afin d’étudier leur potentiel pour différentes applications, notamment pour la purification de l’astature ou encore la vectorisation. Enfin, une nouvelle génération de récepteurs a été étudiée, présentant en théorie une affinité plus importante pour l’astature
Supramolecular chemistry consists of molecular architecture complex organized thanks to a combination of non-covalent interactions. At the natural state, these structures have numerous functions such as cell energy production thanks to the ATP synthase or the genetic support thanks to a polyanion, the DNA molecule. Anions can be involved in radiotherapy through iodide. By opposition, it can also be associated with environmental disasters (Fukushima explosion in 2011) or some diseases (thyroid disease). In front of these troubles, it is a priority to fight against theses disastrous events. This PhD work has focused on the construction of boronium type macrocycle able to strongly trap iodide which is an anion model to study astatide trapping. This coordination is done thanks to hydrogen bonding and ionic interactions collaboration. Based on previous works realized in our laboratory in 2010, complexation properties of Calix-carBIB were studied. In a second time, new functionalized groups were used to study their potential for different applications such as astatide purification, water solubility and vectorization. Finally, a new receptor generation was studied, showing a better affinity for astatide

Les protéine-kinases appartiennent à une large famille d’enzymes impliquées dans de multiples processus cellulaires. Habituellement soumises à un fin contrôle, leur dérégulation est à l’origine de nombreuses maladies parmi lesquelles les cancers et les pathologies neurodégénératives. Le développement de puissants inhibiteurs sélectifs des protéine-kinases permettant de réguler leur activité représente une piste prometteuse pour traiter les pathologies associées. Dans le cadre de la recherche de nouveaux inhibiteurs de kinases et la valorisation des produits de la mer en thérapeutique, nous avons envisagé la conception et la synthèse de nouveaux hétérocycles à sous structures 3-alcényl-oxindole, 3-alcényl-azaoxindole et 3-alcényl-diazaoxindole. Bon nombre d’alcaloïdes naturels issus du milieu terrestre ou du milieu marin, ou encore des agents thérapeutiques tel que le Sunitinib présentent une structure de type alcényl-oxindole. Par l’intermédiaire de la chimie du chlorure de 4,5-dichloro-1,2,3-dithiazolium (sel d’Appel), nous avons développé et étudié au départ de divers dérivés azotés à méthylène actif (oxindoles, azaoxindoles et diazaoxindoles) de nouvelles voies d’accès permettant d’obtenir des séries originales de dérivés de 3-alcényl-oxindoles portant au niveau de l’alcène exocyclique des hétérocycles, des amino-nitriles et des thio-nitriles. Impulsé par le fort pouvoir inhibiteur de kinases des bis-oxindoles mimes de l’alcaloïde indirubine, nous avons entrepris la synthèse de nouveaux indirubinoïdes et isoindigoïdes polyazotés. Afin de dégager des relations structure activité, plus de 80 nouveaux dérivés 3-alcényl-oxindoles, azaoxindoles, diazaoxindoles présentant une grande diversité chimique ont été préparés et évalués sur différentes cibles biologiques. Plusieurs de ces dérivés présentent des activités micromolaires sur les kinases DYRK1A, GSK3 et submicromolaire sur CK1. Les évaluations biologiques sur des lignées de cellules cancéreuses ont permis d’identifier plusieurs thio et amino-3-alcényl-oxindoles cytotoxiques avec des activités de l’ordre du micromolaire
Deregulation of protein kinases leads to numerous pathologies such as cancers and neurodegenerative diseases. In order to identify new scaffolds able to inhibit this proteins we synthesized new 3-alkenyl-oxindoles. By the mean of Appel’s salt chemistry, we develop a new synthetic route to this skeleton. Our approach allows variation of the substituent of the exocyclic akene which can be functionalized by heterocycles, amino-nitriles or thio-nitrile which are obtained after selective ring opening of (1,2,3)-dithiazoles. In another part, given powerful indirubin kinase inhibitory potency, we synthesized new analogs indiribunoids and isoindigoids. In both cases (3-akenyl-oxindoles from Appel’s salt chemistry and indigoids), the aromatic ring were substituted by various electron withdrawing group and nitrogen were incorporated to determinate structure activity relationship. All this 80 original 3-alkenyl-oxindoles were evaluated for their ability to inhibit kinase activity and cell proliferation