Literatura académica sobre el tema "Charbon (maladie) – Thérapeutique"

Le développement des anticorps thérapeutiques en infectiologie est beaucoup plus récent qu’en cancérologie, à l’exception d’un anticorps anti-virus respiratoire syncytial (VRS), mais il est désormais un domaine en pleine expansion. À l’échelle mondiale, sept de ces anticorps ont déjà été approuvés par des autorités de santé, dont seulement cinq en France. À ce jour, les indications sont restreintes à la prévention de la bronchiolite liée au VRS, au traitement de la maladie VIH/Sida en échec thérapeutique, à l’exposition au virus de la rage et à la maladie du charbon, à la colite post-antibiotique à Clostridium difficile, et au syndrome hémolytique et urémique atypique à Escherichia coli entéro-hémorragique. Dans un futur proche, l’essor des nouvelles technologies devrait permettre d’accélérer le développement d’anticorps monoclonaux anti-infectieux afin d’étoffer l’arsenal antibiotique et antibactérien déjà à disposition.

La Dapsone est une molécule à propriétés antibiotiques et immunomodulatrices. Son utilisation en médecine humaine est connue pour le traitement de la lèpre, de certaines dermatoses, du lupus bulleux et d’autres maladies. Cependant, son effet hématoxique, même à dose thérapeutique est avéré comme la survenue de l’hémolyse, d’une anémie hémolytique et de l’élévation du taux de la méthémoglobinémie. Cette dernière est d’autant plus importante que la Dapsonémie est élevée, d’où l’intérêt de déterminer le taux sanguin de la méthémoglobine chez les intoxiqués ou lors du traitement par la Dapsone. Le tableau clinique d’une intoxication par la Dapsone associe une cyanose, une dyspnée, des troubles neurologiques et cardiaques. L’arrêt du traitement permet la régression des symptômes et un retour au taux normal de la méthémoglobinémie. Le traitement repose sur la vidange gastrique ou le charbon actif, l’assistance respiratoire et le traitement spécifique (Bleu de méthylène). Plusieurs cas cliniques d’intoxication par la Dapsone sont décrits dans la littérature.

Les crises psychogènes non épileptiques (CPNE) sont définies comme des changements brutaux et paroxystiques du comportement moteur, des sensations ou de la conscience qui ressemblent à des crises épileptiques. Ces crises sont en rapport avec des processus psychogènes complexes et non avec une décharge neuronale excessive. Les CPNE sont une pathologie fréquente, coûteuse et grave dont l’incidence équivaut à celle de la sclérose en plaques. Pourtant, cette pathologie reste peu et mal connue des psychiatres. Beaucoup d’entre nous pensent que ces crises ont disparu après Charcot. En effet, actuellement, ces patients sont adressés aux neurologues. Un quart des patients vus par un épileptologue souffrent de CPNE. L’étiopathogénie est multifactorielle, comprenant des facteurs pédisposants, des facteurs déclenchants et des facteurs de maintien. Deux mécanismes principaux apparaissent : une prédisposition neurobiologique et des facteurs traumatiques inducteurs de processus dissociatif. Les modèles récents placent la dysrégulation émotionnelle au centre de la problématique. L’imagerie fonctionnelle a mis en évidence des anomalies fonctionnelles entre les aires cérébrales impliquées dans les émotions et les aires motrices. Il existe aussi des perturbations des 3 composantes émotionnelles : sur le plan cognitif avec une alexithymie chez 85 % des patients et des biais attentionnels pour les stimuli négatifs ; sur le plan comportemental avec une réponse d’évitement et sur le plan physiologique avec des taux de cortisol basal augmentés et une diminution de l’arythmie sinusale. Nous exposerons les résultats de notre étude comparative prospective inédite qui compare la réponse électrodermale à des stimuli visuels entre un groupe de patientes CPNE et de témoins sains appariés. Nous avons mis en évidence des perturbations de la réponse neuro-végétative avec une hyporéceptivité aux stimuli plaisants et une corrélation négative entre la propension à la dissociation et l’amplitude de la réponse électrodermale. Ces résultats ouvrent des perspectives en termes de compréhension des mécanismes mais aussi en termes diagnostique et thérapeutique pour développer des outils psychothérapiques de rééducation émotionnelle chez les patients souffrant de CPNE.

Cette présentation se focalise sur les principes de synthèse des vecteurs nanoparticulaires suivie de leur application en pharmacie et en cosmétologie. La nanotechnologie est une technologie multidisciplinaire pour la manipulation des objets (atomes et molécules) de taille inférieure à 100 nanomètres. Les nanoparticules peuvent être synthétisées par la méthode de top down (du haut en bas) dessous) et bottom up (du bas en haut). Dans cette présentation nous nous intéresserons aux méthodes de bottom up utilisant soit des polymères préformés ou formés in situ pendant la synthèse. Les méthodes de synthèse sont l’émulsification/évaporation de solvant, l’émulsification/déplacement de solvant, la polymérisation interfaciale, l’utilisation de polymères naturels, des fluides supercritiques et la production en milieu non aqueux (e.g. PRINT). Ces techniques permettent d’obtenir diverses classes de nanoparticules organiques (exemple des liposomes) ou inorganiques (exemple des particules d’argent ou d’or). La nanotechnologie améliore les propriétés physicochimiques (stabilité, solubilité et dissolution), biopharmaceutiques (pharmacocinétiques/libération contrôlée), thérapeutiques et toxicologiques des principes actifs utilises. L’application de la nanotechnologie en pharmacie a déjà abouti depuis 1995 a l’enregistrement de plus de 70 nouveaux produits approuvés par la US FDA (Food and Drug Administration) dont la plupart sont utilisés dans le traitement amélioré du cancer et des maladies infectieuses. En phytomedicine, la nanotechnologie améliore non seulement la production agricole/vétérinaire et la synthèse verte sans solvants organiques nocifs, mais elle permet aussi de concrétiser le concept émergent d’économie circulaire (par exemple l’utilisation des écorces de noix de coco pour faire du charbon actif de grande utilité en pharmacie, la purification de l’eau et des minéraux précieux). Ces méthodes aident aussi à optimiser l’incorporation des huiles essentielles (naturellement hydrophobes) dans les milieux aqueux dans toute formulation galénique ou cosmétique. L'application de la nanotechnologie en cosmétique est aussi en demande croissante et utilise notamment les nanoémulsions pour une meilleure pénétration transcutanée et les lipides solides pour leurs effets occlusifs. En conclusion, la nanotechnologie offre d’énormes potentiels pour l’émergence de la pharmacie industrielle en Afrique si les grands challenges ou défis des étapes clés du procédé de l’industrialisation (R&D, formulation, production, contrôle de qualité, emballage, régulation) peuvent être maitrisés

La maladie de Charcot-Marie-Tooth ou Neuropathie Héréditaire Sensitive et Motrice se caractérise par atteinte dégénérative des nerfs périphériques, induisant une atrophie musculaire, des altérations sensitives et motrices progressives touchant les membres inférieurs et supérieurs. Cette maladie présente une grande hétérogénéité génétique, avec aujourd’hui, plus de 30 gènes référencés et impliqués dans différentes formes de CMT. Ces nombreuses formes de CMT se différencient selon leur mode de transmission et selon la nature du mécanisme causal, axonale ou démyélinisante. La CMT1A est la plus fréquente des formes de CMT, représentant 50 % des CMT et 70 % des CMT1, elle affecte 1/2500 personnes. La CMT1A est caractérisée par une démyélinisation des nerfs induisant une diminution de la vitesse de conduction nerveuse (< 38 m/s), et par une duplication du gène PMP22, situé sur le chromosome 17, codant pour une protéine de la myéline, la protéine PMP22. Une étude préclinique, utilisant un modèle animal humanisé de la forme CMT1A, traité avec de fortes doses d’acide ascorbique (AA, Vitamine C), a montré une amélioration phénotypique de ce modèle (Passage et al, 2004). Ces travaux ont donc permis la mise en place rapide des essais cliniques. Le tout premier essai clinique, chez l’adulte, a été mené en France, sur l’action de la vitamine C dans la CMT1A. Plusieurs autres essais cliniques sont encore en cours dans le monde. Les principaux résultats de ce travail de thèse concernent, d’une part, le mécanisme d’action de l’AA dans la correction phénotypique, observée chez l’animal. Nous avons, à travers l’action de l’AA sur l’expression transcriptionnelle du gène PMP22, identifié une nouvelle propriété régulatrice de l’AA. D’autre part, au regard des résultats obtenus dans l’élucidation du mécanisme d’action de l’AA dans la CMT1A, j’ai également cherché à identifier de nouvelles cibles régulées par l’AA. Cela nous a conduit à nous intéresser aux propriétés antiprolifératives de l’AA, faisant l’objet, encore aujourd’hui, de nombreuses controverses. Enfin, l’ensemble des ces résultats sont discutés et nous mènent à insister sur les propriétés, peut être plus fondamentales, de l’AA.

Le facteur œdémateux (EF), une toxine majeure de Bacillus anthracis, est activé par la calmoduline de l’hôte (CaM) pour produire des concentrations supra physiologiques d'AMP cyclique (AMPc) conduisant à une perturbation des voies de signalisation. L'interaction EF-CaM induit des changements conformationnels dans une région switch allostérique de EF conduisant à la formation du site catalytique fonctionnel. Des études antérieures in silico ciblant cette région switch, complétées par des données expérimentales, ont montré que les uréidoacides thiophènes (TUA) inhibent l’activité enzymatique de EF. Cependant, les connaissances sur le site de liaison et sur l'interaction étaient manquantes. Nous présentons ici une étude de l'interaction du TUA-diCl, le composé le plus actif, avec les protéines EF, CaM et le complexe EF-CaM à l'aide d’essais biochimiques couplés à des méthodes biophysiques et de modélisations moléculaires. Le TUA-diCl interagit avec EF isolé, le complexe EF-CaM et de manière inattendue avec CaM. L’étude du site de liaison entre le composé TUA-diCl et la protéine CaM par RMN indique que le composé se lie aux patchs hydrophobes de CaM qui deviennent accessibles lorsque la CaM est complexée par les ions calciums. Ceci entraîne un compactage de la structure de CaM et des changements de la dynamique interne de la protéine. Les données enzymatiques, de fluorescence et de RMN montrent que l'inhibition d'EF est due à l'interaction du composé sur EF et ne dépend pas de la présence de CaM. Des expériences de compétition entre le TUA-diCl et l’inhibiteur du site catalytique EF 2’-MANT-3’-dATP, indiquent que TUA-diCl est un inhibiteur allostérique de EF. Les expériences HDX-MS ont révélé que le TUA-diCl se lierait au domaine hélicoïdal de EF, une région critique pour l'insertion de CaM. De plus, des approches in silico ont mis en évidence plusieurs sites de liaison possible dans le domaine hélicoïdal. Par conséquent, TUA-diCl représente une nouvelle classe d'inhibiteurs de EF avec un mécanisme d'action allostérique et ouvrant la voie vers la conception de molécules thérapeutiques innovantes
Edema factor (EF), a major Bacillus anthracis toxin, is activated by host calmodulin (CaM) to produce supraphysiological concentrations of cyclic AMP (cAMP) thus perturbing intracellular signaling. The EF-CaM interaction induces conformational changes in an allosteric switch region of EF that lead to the formation of the catalytic site. Previous in silico studies targeting this switch region, complemented with experimental data, showed that thiophen ureidoacids (TUA) inhibit the enzyme catalytic activity. However, knowledge of the binding site and inhibition mode of TUA compounds are still lacking. Here, we characterize the interaction of the most active TUA compound (TUA-diCl) with EF, CaM and EF-CaM using biochemical assays coupled to biophysical methods and molecular modeling. We show that TUA-diCl interacts with EF, EF-CaM and unexpectedly with CaM. Mapping of the binding site by NMR, showed that TUA-diCl binds to the exposed hydrophobic patches of calcium loaded CaM, causing the compaction and changes in internal dynamics of the protein. Importantly, enzymatic, fluorescence and NMR data show that EF inhibition is due to the interaction of the compound with EF and is CaM-independent. Furthermore, competition experiments between TUA-diCl and the EF catalytic-site inhibitor 2’-MANT-3’-dATP, indicate that TUA-diCl is an allosteric inhibitor of EF. HDX-MS identifies a putative binding site of TUA-diCl on the helical domain of EF, a critical region for CaM insertion. Several possible binding pockets in the helical domain are analyzed in silico. TUA-diCl represents a new class of EF inhibitors with an allosteric mechanism, opening the way towards the design of innovative therapeutic compounds

La maladie de Huntington résulte d'une expansion de glutamines dans la protéine huntingtine. Cette mutation lui confère de nouvelles propriétés, dont celle de s'agréger et de produire une neurodégénérescence, qui malgré l'expression ubiquitaire de la huntingtine mutée, est spécifique du striatum. L'objectif de ce travail consistait à explorer le rôle de la dopamine dans cette vulnérabilité striatale. Après avoir démontré que la huntingtine mutée est capable d'activer la voie pro-apoptotique JNK/cJun dans des cultures primaires de neurones striataux (Garcia, Charvin and Caboche, 2004), nous avons étudié l'influence de la dopamine dans ce modèle neuronal. Nous avons alors montré que la dopamine i) active la voie pro-apoptotique JNK/cJun en synergie avec la huntingtine mutée via la production de radicaux libres, ii) augmente la formation d'agrégats via l'activation des récepteurs D2, iii) augmente la toxicité de la huntingtine mutée à travers ces deux effets combinés. Ainsi, nos résultats suggèrent que la dopamine concourt à la vulnérabilité des neurones striataux exprimant la huntingtine mutée (Charvin et al., 2005). Nous avons ensuite évalué in vivo l'effet thérapeutique d'un traitement précoce avec un antagoniste des récepteurs D2 dans un modèle murin de maladie de Huntington. Chez des rats infectés dans le striatum par des lentivirus exprimant la huntingtine normale ou mutée, nous avons montré que l'halopéridol décanoate retarde la formation des agrégats et protègent les neurones striataux exprimant la huntingtine mutée (Charvin et al., soumis). Ces travaux mettent en évidence un rôle potentialisateur de la dopamine dans la vulnérabilité des neurones striataux à la huntingtine mutée et ouvrent des perspectives nouvelles de thérapies pour la maladie de Huntington.

Les nerfs périphériques sont sujets à de nombreuses pathologies et l’étiologie des neuropathies périphériques (NP) est vaste (troubles métaboliques, infections, toxines, blessures physiques et mutations génétiques, ect.). Par exemple, les NP d’origine traumatique sont courantes et sont caractérisées par une dégénérescence dite Wallérienne des fibres nerveuses. Autre exemple, la maladie de Charcot-Marie-Tooth 1A (CMT1A) qui est la NP génétique héréditaire la plus fréquente. Elle est caractérisée par une surexpression de la protéine PMP22 impliquée dans le maintien de la gaine de myéline. Actuellement, il n’existe pas de traitement pharmacologique de ces deux affections des nerfs. Récemment, l’intérêt pour le rôle des antioxydants alimentaires, tels que la curcumine, a suscité de nombreuses recherches. Cette molécule est depuis longtemps utilisée en médecine asiatique pour ces propriétés thérapeutiques. Cependant, elle possède une très faible biodisponibilité et nécessite donc l’emploi de doses très élevées pour obtenir des effets bénéfiques. Dans une première étude, nos résultats ont montré que des faibles doses de curcumine administrées localement et en continu, améliorent la récupération fonctionnelle, les paramètres électrophysiologiques et histologiques, et l’expression des principales protéines de la myéline dans un modèle d’écrasement du nerf sciatique chez le rat. Ces effets bénéfiques ont été attribués aux propriétés antioxydantes de la curcumine. Dans une seconde étude, nos résultats ont montré qu’une faible dose de nanocristaux de curcumine (Nano-Cur), injectée en IP, améliorent le phénotype, les paramètres électrophysiologiques et histologiques dans un modèle transgénique de rat CMT1A. Dans cette étude, les effets positifs ont été attribués aux propriétés antioxydantes des Nano-Cur, couplés à l’activation de la voie de dégradation associée au réticulum endoplasmique, permettant la réduction de la surexpression nocive de PMP22 chez les rats CMT1A. L'ensemble de ces résultats démontrent que, l’administration de faibles doses de curcumine constitue un traitement prometteur dans la réparation des nerfs périphériques
Peripheral nerves are subject to many pathologies and the etiology of peripheral neuropathies (PN) is vast (metabolic disorders, infections, toxins, physical injuries and genetic mutations, etc.). For example, PN of traumatic origin are common and are characterized by a called Wallerian degeneration of nerve fibres. Another example is Charcot-Marie-Tooth disease 1A (CMT1A), which is the most common hereditary genetic PN. It is characterized by an overexpression of the PMP22 protein involved in maintaining the myelin sheath. Currently, there is no pharmacological treatment for these two nerve disorders. Recently, interest in the role of dietary antioxidants, such as curcumin, has led to much research. This molecule has long been used in Asian medicine for its therapeutic properties. However, it has a very low bioavailability and therefore requires the use of very high doses to obtain beneficial effects. In a first study, our results showed that low doses of curcumin administered locally and continuously improve functional recovery, electrophysiological and histological parameters, and expression of major myelin proteins in a rat sciatic nerve crush model. These beneficial effects have been attributed to the antioxidant properties of curcumin. In a second study, our results showed that a low dose of curcumin nanocrystals (Nano-Cur), injected in IP, improves phenotype, electrophysiological and histological parameters in a transgenic model of CMT1A rats. In this study, the positive effects were attributed to the antioxidant properties of the Nano-cur, coupled with the activation of the endoplasmic reticulum associated degradation pathway, allowing the reduction of harmful overexpression of PMP22 in CMT1A rats. All these results show that the administration of low doses of curcumin is a promising treatment for peripheral nerve repair

Le cancer colorectal est la deuxième cause de mortalité due au cancer en Europe et aux États-Unis. Etant donné l’efficacité limitée et la toxicité élevée des agents de chimiothérapie, de nouvelles approches sont nécessaires. Le flavanolignane silybine représente le principal constituant actif du chardon-marie (Silybum marianum). Les mécanismes moléculaires des propriétés anticancéreuses de la silybine ont été étudiés dans un modèle cellulaire de progression du cancer colorectal humain : les cellules SW480 issues d’un adénocarcinome, et leurs dérivées métastatiques les cellules SW620. Les effets chimiopréventifs de la silybine ont été étudiés dans un modèle de cancérogenèse colique induite par l’azoxyméthane chez le rat. La silybine induit une mort apoptotique avec activation de la caspase-3 dans les deux lignées. L’expression des récepteurs de mort TRAIL est augmentée, et la caspase-8 activée. Le potentiel mitochondrial est perturbé provoquant une libération du cytochrome c et une activation de la caspase-9. En plus de l’activation des voies apoptotiques extrinsèque et intrinsèque la silybine induit une réponse autophagique. La combinaison de la silybine et de TRAIL, un agent anti-cancéreux prometteur, provoque une mort cellulaire synergique dans les deux lignées. Un effet synergique est aussi observé avec la combinaison de la silybine et des inhibiteurs des histones déacétylases (HDAC) : TSA et SAHA. Dans le modèle chez le rat, la silybine réduit de 50% le nombre des lésions prénéoplasiques. En conclusion, la silybine est un agent naturel intéressant pour la prévention du cancer colorectal et dans le cadre d’une combinaison avec TRAIL/des inhibiteurs d’HDACs
Colorectal cancer (CRC) is the second most common cause for cancer-related deaths in Europe and in the USA. Because of the limited efficacy and considerable toxicity of chemotherapeutic agents, new approaches are needed. The hepatoprotective flavonolignan silibinin is the major biologically active compound of the milk thistle (Silybum marianum).The molecular mechanisms of the anticancer properties of silibinin in CRC were studied in an in vitro model of cancer progression consisting of the adenocarcinoma cell line SW480 and its derived metastatic cell line SW620. Its chemopreventive effects were assessed in an in vivo model of azoxymethane-induced colon carcinogenesis in the rat. Silibinin induced apoptotic cell death with activation of caspase-3 in both cell lines. The expression of death receptors was upregulated, and caspase-8 was activated. The potential of the mitochondrial membrane was perturbed permitting the release of cytochrome c and the activation of caspase-9. Besides the activation of the extrinsic and the intrinsic apoptotic pathway, silibinin induced an autophagic response. Combination of silibinin and TRAIL, a promising anticancer agent selectively inducing apoptosis in cancer cells, induced synergistic cell death in both cell lines. Synergy in cell death induction was also observed by the combination of silibinin and the histone deacetylase (HDAC) inhibitors TSA and SAHA. In the preclinical model in the rat, silibinin administration was able to reduce by half the number of preneoplastic lesions present in the colon. In conclusion, silibinin is a promising natural agent for colon cancer chemoprevention and for combination therapy with TRAIL/HDAC inhibitors