Literatura académica sobre el tema "Cascade réactionnelle"

Les dérivés BenzoCycloButènes (BCBs) constituent une classe unique de molécules correspondant au greffage d’un cycle carboné à 4 chaînons sur un motif aromatique. L’effet coopératif entre la stabilité thermodynamique du noyau aromatique d’une part et la grande réactivité du cycle tendu d’autre part en font une brique moléculaire original ayant diverses applications telle que le développement de polymères. En parallèle, les cyclopropanes sont des molécules hautement valorisables car il s’agit d’éléments permettant d’atteindre une grande complexité moléculaire dans une démarche à économie d’atome et souvent par le biais de réactions originales initiées par la relâche de tension de cycle. Dans ce contexte, une nouvelle classe de cyclopropane donneur-accepteur (CDA) a récemment été développé au sein de notre laboratoire et fait appel d’une part à un motif cyclopropanol protégé par un éther sylilé (donneur) et d’autre part à un ester α,β-insaturé (accepteur). Ce composé peut aisément être valorisé pour conduire avec de bons rendements au Benzocyclobutènes (BCB) hautement fonctionnalisés correspondant. Les expériences menées au sein de notre laboratoire ont démontré qu’en fonction de la substitution de la partie donatrice du CDA, une approche en une ou deux étapes devait être adopté. De cette manière, une librairie de BCB substitués par des groupements aussi bien alkyles qu’aryles a été mise au point. Nos études mécanistiques ont permis de démontrer expérimentalement que la régiosélectivité observée sur le BCB substitué est totalement dépendante de la diastéréochimie du précurseur CDA
Benzocyclobutenes (BCBs) derivatives are of significant interest due to the cooperative effects between the thermodynamic stability coming from the aromatic ring and the high reactivity of the strained cyclobutene moiety. In this regard, BCBs have been used as an original building block for the synthesis of natural products and also as precursors for the development of polymers. On the other hand, small rings represent a valuable three-atoms building element in the search to reach molecular complexity in an atom economical manner and often participate in fascinating chemical transformations. This release of ring tension usually allows for a scalable, rapid and controlled synthetic access to the expected target molecules. In this context, a new class of donor-acceptor cyclopropane (DAC) has recently been developed in our laboratory combining a silyl protected cyclopropanol with an α,β-unsaturated ester. Gratifyingly, the latter delivered the corresponding highly functionalized benzocyclobutenes in good yields. Experimental investigations demonstrated that depending on the substitutions of the silyl protected cyclopropanol (donor part), a one-step or two-steps approach had to be adopted. In this way, a library of BCB with alkyl- or aryl- substituent on the cyclobutene ring have been synthesised. Mechanistic studies demonstrated experimentally the total regioselectivity observed on the substituted BCB depending on the diastereochemistry of the DAC. Finally, the synthesis of taylor-made monomers has been also explored. Typically, the introduction of an alkoxy or amino group on the four-membered ring has been envisaged thanks to a post-functionalisation approach

Le premier chapitre de cette thèse traite des tentatives d'addition de nucléophiles carbonés sur des sels d'oxazolium dans le but de générer des ylures d'azométhine. Parallèment, des tentatives de génération de sels d'oxazolium à partir d'amidoester à l'aide d'anhydride trifluorométhanesulfonique en présence de bases aminées sont présentées.Le deuxième chapitre présente l'élaboration d'une nouvelle cascade réactionnelle qui permet de générer trois liaisons carbone-carbone et deux cycles en une seule étape. Celle-ci comporte quatre étapes: (1) l'activation chimiosélective d'un amide à l'aide d'anhydride trifluorométhanesulfonique, (2) une cyclisation de type Vilsmeier-Haack à l'aide d'un nucléophile [pi] carboné, (3) la génération d'un ylure d'azométhine stabilisé par déprotonnation, (4) une cycloaddition dipolaire-1,3 intermoléculaire. Les synthèses de sept précurseurs de cascade sont présentées. Une discussion justifiant la stéréochimie relative des différents cycloadduits obtenus y est également présentée.Le troisième chapitre expose la mise au point des conditions de réaction permettant d'effectuer une cascade réactionnelle dans laquelle la cycloaddition dipolaire-1,3 est intramoléculaire. Cette modification permet de générer trois liaisons carbone-carbone et trois cycles en une seule étape. La préparation de quatre précurseurs de cascade munie d'un dipolarophile est décrite.Le quatrième et dernier chapitre décrit tous les efforts dans le but d'appliquer la cascade développée à la synthèse du squelette des alcaloïdes de la famille des daphniphyllum. Des pistes concernant des travaux futurs sont présentées.

Ces travaux de thèse ont permis dans un premier temps, d'aborder différentes voies de synthèse d'un nouvel antipsychotique potentiel (F17464) proposé par les laboratoires Pierre Fabre. Trois stratégies basées sur des synthèses convergentes ont été initiées. La première stratégie repose sur une étape clé de métathèse croisée, la seconde sur une réaction de Sonogashira et la troisième aborde une nouvelle méthodologie d'alkylation des chromones en position 3. Ces méthodes nous ont permis d'accéder à des intermédiaires de synthèse originaux, utiles pour préparer la molécule F17464 en respectant les contraintes industrielles.Dans un deuxième temps, différents types de molécules polycycliques complexes ont été synthétisés par cascades réactionnelles palladocatalysées. Une série de naphtalènes condensés a été préparée par réaction domino palladocatalysée issue de cyclocarbopalladations successives suivies d'une activation C(sp2)-H. Plusieurs types de cycles à sept atomes de carbone condensés ont été synthétisés en une seule étape, à partir de substrats faciles d'accès, via des cascades réactionnelles cyclocarbopalladations/activation C(sp2) ou C(sp3)-H.Finalement, des cyclooctatriènes et des fenestradiènes ont été obtenus à partir du même substrat,en une seule étape, via des réactions en cascade débutant par une cyclocarbopalladation 4-exodigsuivie d'un couplage de Stille puis d'une addition d'alcynes sur une triple liaison s'achevant par des réactions d'électrocyclisations. La température est le seul paramètre réactionnel qui diffère dans la synthèse de ces deux polycycles complexes, à partir du même substrat
This PhD thesis allowed us in the first part to develop different synthesic pathways to a new potential antipsychotic (F17464) invented by Pierre Fabre laboratories. Three strategies based on convergent syntheses are initiated. The key step of the first strategy is olefin cross metathesis. The second strategy rests on Sonogashira coupling and the third one involves a new methodology ofchromones alkylation in position 3. These methods allowed us access to novel synthetic intermediates, useful in the preparation of the F17464 molecule by following industrial confines.ln the second part, different types of polycyclic molecules were synthesized by palladium-catalyzed cascade reactions. A set of fused naphthalenes was prepared by palladium-catalyzed dominoreaction including cyclocarbopalladations followed by C(sp2)-H bond activation. Several types of fused seven-membered carbocycles were synthesized in a one-pot reaction from convenient substrates, via cascade reactions including cyclocarbopalladations followed by C(sp2 or sp3)-Hbond activation. Finally, cyclooctatrienes and fenestradienes were obtained also in a one-pot reaction from the same substrate via cascade reactions involving 4-exo-dig cyclocarbopalladation, followed by Stille coupling, alkyne addition onto a triple bond, finishing by electrocyclization reactions. Temperature is the only parameter that differs in the synthesis ôf the two complex polycycles starting from the same substrate

Ces travaux de thèse nous ont permis de mettre en évidence un accès à un large nombre de composés polycycliques. Les étendues des méthodes employant des cascades réactionnelles palladocatalysées et leurs limites ont été étudiées. L'initialisation de ces cascades se fait par une cyclocarbopalladation de type de 4-exo-dig, suivie par un couplage de Sonogashira. Avec des substrats et des conditions adéquats, la cascade réactionnelle continue avec une alcynilation, une électrocyclisation à huit électrons p et une électrocyclisation à six électrons p. En un nombre limité d'étapes sont ainsi obtenus des châssis moléculaires complexes : les fenestradiènes et les cyclooctatriènes. Des dérivés portant des substituants variés dans différentes positions ont été synthétisés, notamment possédant des hétéroatomes. Leurs accès a été assuré par des synthèses linéaires ou encore par une approche plateforme. Ceci a été complété par une étude in silico en vue du potentiel thérapeutique de ces châssis moléculaires.

Les travaux exposés dans ce manuscrit ont pour objectif l’étude de cascades réactionnelles organocatalysées permettant de former stéréosélectivement des liaisons C-N, et C-C. Plusieurs approches « one-pot » séquentielles ont été développées à partir de substrats simples, conduisant à des produits hautement fonctionnalisés. Le premier chapitre se focalise sur la formation énantiosélective d’aziridines portant un centre quaternaire, à partir d’énals α-substitués. La difonctionnalisation en position α d’aldéhydes a ensuite été étudiée par double activation énamine. Le deuxième chapitre traite ainsi d’une séquence réaction de Mannich/amination électrophile sur l’acétaldéhyde, pour accéder à des diamines vicinales. Le troisième chapitre décrit la cascade réaction de Michael/amination électrophile, conduisant à la formation d’hydrazinoaldéhydes possédant un centre quaternaire. Enfin, le dernier chapitre se concentre sur l’amination électrophile d’aldéhydes α,α-disubstitués, et son application en cascade organocatalysée pour former des hétérocycles azotés, les 3-pyrrolines, portant un centre quaternaire
The work presented in this manuscript aims at the study of organocascade reactions enabling the stereoselective formation of C-N and C-C bonds. Several sequential one-pot approaches yielding highly functionalized products from simple substrates have been developed. The first chapter describes the enantioselective synthesis of aziridines from α-substituted enals. α-difunctionalization of aldehydes has then been studied via double-enamine activation. The second chapter presents a one-pot Mannich reaction/electrophilic amination of acetaldehyde, leading to vicinal diamines. The third chapter studies a Michael reaction/electrophilic amination cascade, giving rise to hydrazinoaldehydes bearing a quaternary stereocenter. Finally, the last chapter focuses on the electrophilic amination of α,α-disubstituted aldehydes, and its application in an organocascade reaction, leading to 3-pyrrolines with a quaternary stereocenter

Les travaux exposés dans ce manuscrit ont pour objectif d'étudier des séquences réactionnelles organocatalysées asymétriques tournées vers l'obtention de composés polycycliques. Ces composés, présents dans certains composés naturels, sont aussi fluorescents. Le manuscrit débute par une introduction sur les molécules polycycliques et les différents modes d'activation en aminocatalyse ainsi que leur combinaison dans des réactions en cascade. Le premier chapitre traite de l'obtention de dérivés tricycliques d'indole et d'indazole par une cascade réactionnelle de type addition d'aza-Michael/aldolisation aminocatalysée énantiosélective. Le deuxième chapitre vise à étudier le comportement solvatofluorochromique de quelques analogues des composés synthétisés dans le premier chapitre ainsi que l'influencedes différents groupements fonctionnels de la molécule sur ces propriétés. Le troisième chapitre décrit la synthèse decomposés tricycliques entièrement carbonés à partir de 2-naphtols. Cette stratégie en cascade aminocatalysée et asymétrique repose sur une séquence alkylation de Friedel-Crafts/aldolisation
The work presented in this manuscript aims to study organocatalyzed asymmetric reaction sequences focused on thesynthesis of polycyclic compounds. These compounds, found in some natural products, are also fluorescent.The manuscript starts with an introduction to the polycyclic molecules and the different activation means used in aminocatalysis and their combination for cascade reactions. The first chapter presents the synthesis of tricyclic indole and indazole derivatives through an aminocatalyzed enantioselective aza-Michael addition/aldolisation reaction sequence. The second chapter is dedicated to studying the solvatofluorochromic behavior of some analogues of the compounds synthesized in the first chapter as well as the influence of the various functional groups born by the molecule on these properties. The third chapter describes the synthesis of fully-carbonated tricyclic compounds starting from 2-naphthols. This aminocatalyzed and asymmetric cascade strategy rests on an Friedel-Crafts alkyltion/aldolisation sequence

Le développement de plans synthétiques de molécules de complexité variable qui utilise des réactifs aisés d’accès et qui sont économes en atomes et en étapes est constamment au cœur des préoccupations du chimiste organicien pour accroître la diversité moléculaire de façon efficace et éco-responsable. La catalyse par les métaux de transition a permis de faire des progrès considérables dans la construction et la fonctionnalisation combinées d’hétérocycles d’intérêt à valeur ajoutée dans les sciences des produits naturels et les industries pharmaceutiques et phytosanitaires. Le principe synthétique consiste en l’enchaînement de processus standards élémentaires de transformations chimiques en un seul pot au sein de la sphère catalytique métallique. Un axe de progrès contemporain repose en particulier sur l’incorporation de processus de métallation catalytique de liaisons C-CO2H et C-H. Les travaux de thèse s’inscrivent dans ce jeune domaine de recherche initié au cours de la dernière décennie par plusieurs équipes de recherche dont celle de Jieping Zhu de l’école polytechnique fédérale de Lausanne compte parmi les pionnières et les plus actives. Ils ont visé notamment à implémenter consécutivement aux processus standards de carbopalladation intramoléculaire d’ortho-halogéno allénamides de Grigg de construction d’hétérocycles azotés très variés, d’une part des réactions d’allylation directe de la liaison C-H d’hétérocycles et d’énamides et d’autre part d’allylation décarboxylante d’acides propioliques. Après avoir évalué la réactivité des complexes pi-allypalladium conjugués à un atome d’azote dans la réaction, l’allylation directe de la laison C-H d’oxadiazoles et de 1,3-diazoles à fort caractère acide ainsi que des énamides, des séquences originales de construction et d’hétéroarylation combinées pallado-catalysées d’isoquinolinones et d’indoles ont été établies. Un protocole séquencé conduit en un seul pot et basé sur la génération in situ des allénamides, qui ne sont plus isolées, suivie de la réaction de construction et d’hétéroarylation combinées pallado-catalysée a ensuite été mis au point. Il a été exploité pour la préparation d’indoles, 1(2H)-isoquinoléïnones, isoquinoléïnes mais également des hétérocycles de taille supérieure, benzo-(2H)-azépine et benzo-(2H)-azocine intégrant des oxadiazoles et oxa(thia)zoles. Une première étude d’extension du concept synthétique a finalement été ciblée sur la construction et la propargylation combinée de la large gamme d’hétérocycles azotés obtenus précédemment en utilisant les acides propioliques comme partenaire de couplage
The design of efficient and eco-friendly atom and step-economical synthetic plans of molecules using highly available starting materials is one of major objectives of organic chemist. Transition metal catalysis has allowed a bold step to build and functionalize consecutively, through a one-pot reaction, major nitrogen-containing heterocycles which are broadly present into numerous natural products, pharmaceutics and agrochemicals. The catalysis is based upon tandem inner-sphere elemental chemical transformations and one of major current challenge is to implement catalytic metallation of C-CO2H and C-H bonds. Involved in this young field of research initiated since the past decade from sevaral groups including pioneering and high active Jieping Zhu team of the Polytechnic School of Lausanne, the present study has been directed towards the design of innovative palladium-catalyzed domino Grigg nitrogen-containing heterocycles building through ortho-halogeno allenamides intramolecular carbopalladation process followed by direct C-H allylation of heterocycles and enamides or direct decarboxylative allylation of propiolic acids. After demonstrating the reactivity of nitrogen-conjugated pi-allypalladium complex in direct C-H allylation of acidic heterocycles, first palladium-catalyzed tandem build and heteroarylation of 1(2H)-isoquinoleinone and indole from ortho-halogeno allenamides was first envisaged. Efforts were next directed to the setting up of a one-pot protocol including in situ generation of allenamide followed by palladium-catalyzed domino building and functionalization of heterocycles. It was then hugely evaluated to the preparation of indole, 1(2H)-isoquinoleinones, isoquinolins as well as high-membred ring heterocycles such as benzo-(2H)-azepine and benzo-(2H)-azocine embedding with oxadiazoles and oxa(thia)zoles. An first extended synthetic concept towards the palladium-catalyzed tandem build and propargylation of nitrogen-containing heterocycles using sevral propiolic acids as coupling partners