Literatura académica sobre el tema "Cancer – Génétique"

L’oncogénétique a pour objectif principal de caractériser une sous-population à haut risque de développement de cancers à un âge précoce afin de préconiser les recommandations pour un parcours optimisé de suivi et de soins. La consultation d’oncogénétique contribue à évaluer un risque individuel à partir d’une histoire familiale. Par une approche familiale de génétique formelle, il s’agit de repérer les familles avec une forte agrégation de cancers, éventuellement évocatrice d’un syndrome de prédisposition héréditaire. Cette démarche peut conduire à la proposition d’un test génétique constitutionnel à la recherche de mutations causales. Jusqu’à une période récente, la recherche de mutation constitutionnelle sur les gènes BRCA a abouti à l’identification d’une mutation délétère chez moins de 10 % des cas-index analysés. Il est donc important d’évaluer l’impact de nouveaux gènes dans le panorama actuel de la prédisposition héréditaire au cancer du sein et de l’ovaire.

Ce travail avait deux objectifs: 1) définir des groupes de patients (pts) susceptibles de bénéficier d’un conseil génétique par l’identification de facteurs prédictifs de l’existence d’une mutation du gène CDKN2A, un des gènes majeurs de prédisposition au mélanome, dans les familles ne comportant que deux cas (Fam_2 cas). 2) la caractérisation épidémiologique et clinique d’entités particulières du mélanome dans l’objectif secondaire de contribuer à l’identification de gènes de prédisposition à ces entités. Les 2 entités étudiées étaient le mélanome cutané (MC) associé au cancer du rein (CR) et les mélanomes muqueux de la sphère ano-génitale (MMAG).Les populations d’étude sont une collection de 293 pts atteints de MC recrutés de façon consécutive sans connaissance à priori de l'histoire familiale et la collection française MELARISK qui comprend ≥ 3000 sujets prélevés appartenant à des familles à cas multiples de mélanomes ou ayant un MC survenant dans un contexte particulier (association à un autre cancer, topographie rare, survenue avant l’âge de 20 ans, MC multiples sporadiques). Nous avons étudié l'effet de 3 facteurs prédictifs potentiels sur la présence d’une mutation de CDKN2A dans une famille en fonction du nombre de pts atteints dans une famille (2 pts versus ≥3 pts). L’étude a été menée dans 483 familles françaises comprenant 387 Fam_2 cas, et 96 familles avec ≥3 pts atteints de mélanome (Fam_3+ cas). Les facteurs étudiés dans la famille un à un puis conjointement étaient : l’âge médian <50 ans au diagnostic de MC, la survenue de ≥1 cas de MC primitifs multiples (MPM) et la survenue de ≥1 cas de cancer du pancréas (CPCP). La fréquence des mutations était plus élevée dans les Fam_3+ cas (32%) que dans les Fam_2 cas (13%). Alors qu’un âge jeune au diagnostic et la survenue de ≥ 1 MPM étaient associés à la présence de mutations de CDKN2A dans les Fam_2 cas, un âge jeune au diagnostic ainsi que la présence de ≥1 cas de CP était associé significativement aux mutations de CDKN2A dans les Fam_3+ cas. L’étude a montré que les caractéristiques cliniques associées aux mutations de CDKN2A varient, en France, pays de faible incidence de mélanome, en fonction du degré d’agrégation familiale. L’identification de facteurs prédictifs de mutations de CDKN2A dans les Fam_2 cas a contribué à définir des sous-groupes de familles (âge jeune au diagnostic, survenue de MPM) dans lesquels la fréquence des mutations de CDKN2A est supérieure à 20% et auxquels il est légitime de proposer un test génétique. L’analyse des deux séries de pts MM+CR et MMAG a permis d’identifier, en les comparant à la série de MC recrutés de manière consécutive, leurs caractéristiques cliniques et histologiques. Dans ces deux séries, nos résultats ont mis en évidence un contexte de prédisposition héréditaire en partie indépendant de CDKN2A. L’étude de l’association MC et CR chez un même patient a eu deux conséquences pratiques: pour les cliniciens ces résultats suggèrent l’intérêt d’un examen dermatologique en cas de CR et l’intérêt de l’échographie abdominale dans le bilan initial d’un MC pour le dépistage du CR; pour la recherche en génétique, cette série a contribué à l’identification d’une mutation germinale dans le gène MITF qui augmente le risque de développer un MC, un CR ou l’association des deux cancers et qui a des propriétés biologiques intéressantes. L’étude des MMAG a montré que ces mélanomes pouvaient être associés à des MC chez un même malade et/ou survenir dans un contexte familial de mélanome. Le corollaire clinique de ces résultats est que l’examen dermatologique de dépistage ou de surveillance doit être à la fois cutané et muqueux dans un contexte familial de mélanome et qu’en cas de MMAG un examen dermatologique des apparentés doit être proposé comme c’est la règle dans les MC. L’absence de mutation de CDKN2A dans ces localisations muqueuses incite à entreprendre des études génétiques pour identifier les gènes impliqués
This thesis had two main objectives: 1) To define groups of patients which may benefit from genetic counseling by identifying predictors of mutations of the CDKN2A gene, a major gene predisposing to cutaneous melanoma (CM) in families with only two cases. 2) Epidemiological and clinical characterization of specific entities of melanoma with the secondary objective of contributing to the identification of susceptibility genes for these entities. Coexistence of CM with renal cell carcinoma and mucosal anogenital melanomas were studied.The study populations are a collection of 293 melanoma patients that were ascertained systematically and the French collection MELARISK which is a collection including over 3000 subjects drawn from families with multiple cases of melanoma or melanoma occurring in a particular context (association with another cancer, rare locations, occurrence before the age of 20, multiple sporadic melanomas).We investigated association of three clinical features with the presence of a CDKN2A mutation in a family by extent of CM family clustering (2 versus ≥3 CM patients among first-degree relatives in a family).The study was conducted in 483 French families including 387 families with two melanoma patients, and 96 families with three or more patients with melanoma. The factors examined individually and in a joint analysis in a family were: median age at diagnosis <50 years, ≥1 patient in a family with multiple primary melanomas (MPM) or with pancreatic cancer. The frequency of CDKN2A mutations was higher in F3+ families (32%) than in F2 families (13%). While early age at melanoma diagnosis and occurrence of MPM in ≥1 patient were significantly associated with the risk of a CDKN2A mutation in F2 families, early age at melanoma diagnosis and occurrence of pancreatic cancer in a family were significantly associated with CDKN2A mutations in F3+ families. Thus this study showed that clinical features associated with CDKN2A mutations vary, in France, a country of low incidence of melanoma, according to the degree of familial clustering. Identifying predictors of CDKN2A mutations in families with two melanoma cases has helped to define subgroups of families (early age at CM diagnosis, and/or ≥1 MPM patient) in which the frequency of CDKN2A mutations is above 20% such that these subgroups of F2 families should be offered genetic testing.The analysis of two series of patients, either patients with melanoma coexisting with renal cell carcinoma or patients with anogenital mucosal melanoma identified their clinical and histological features by comparing them to a series of melanomas that were ascertained systematically. In both series, our results suggested a genetic predisposition at least partly independent of CDKN2A. The study of the c renal cell carcinoma; coexistence of CM and renal cancer in the same patient had two practical consequences for clinicians: it suggests the interest of a dermatologic screening visit in patients with renal cell carcinoma and that abdominal ultrasonography or computed tomography scanning performed at the initial workup and during the follow-up of patients with CM may be of value for the early detection of renal cancer. Regarding genetic research, this series has contributed to the identification of a germline mutation in the MITF gene that increases the risk of developing melanoma, renal cancer or both cancers and has interesting biological properties. The study of anogenital melanoma has shown that these melanomas could be associated with cutaneous melanoma in the same patient and it has also shown a high frequency of family history of melanoma associating mucosal and CM suggesting a shared genetic predisposition. Consequently dermatological screening or monitoring must include examination of both skin and mucosa in families with multiple cases of CM; and in case of a mucosal melanoma, a dermatological examination should be offered to relatives. The genetic mechanism has to be identified

Le cancer du rein se situe au 7ème rang des tumeurs solides de l'adulte et son incidence est en forte augmentation. L'objet de nos recherches a été d'étudier la carcinogénèse rénale et d'identifier des marqueurs pronostiques.Nous avons utilisé le marquage isobarique iTRAQ® pour réaliser une quantification relative des protéines de tumeurs rénales. Nous avons identifié 928 protéines, dont 346 avaient des expressions modifiées en fonction du profil d'agressivité des tumeurs. L'analyse des voies métaboliques impliquées a mis en évidence une amplification du métabolisme préférentiel du glucose en lactate et une diminution du métabolisme oxydatif dans les carcinomes agressifs. Quatorze protéines ont été sélectionnées comme étant de possibles biomarqueurs. Parmi ces protéines, nous avons pu confirmer que l'expression des tumeurs en TGFBI était un marqueur de mauvais pronostique.Pour appréhender la carcinogénèse rénale, nous avons étudié le locus de prédisposition au cancer du rein 12p11.23. La première étape de ce travail a été de confirmer par une étude de réplication indépendante que cette région génétique prédisposait au cancer du rein. La seconde étape nous a permis de démontrer que ce locus agissait comme un activateur de l'expression du gène SHARP1 par l'intermédiaire du facteur de transcription c-Jun et du SNP rs7132434. Des études complémentaires seront nécessaires pour déterminer la fonction, précise de SHARP1 dans la carcinogénèse rénale
Kidney cancer is the 7th largest solid tumors in adults and its incidence is rising. The purpose of our research was to study renal carcinogenesis and to identify prognostic biomarkers in clear cell renal cell carcinoma.We used the isobaric tagging iTRAQ® to perform a relative quantification of kidney tumor proteins. After proteomic analysis, 928 constitutive proteins were identified and 346 had a modified expression in tumor compared with that of normal tissue. Pathway and integrated analyses indicated the presence of an up-regulation of the pentose phosphate pathway in aggressive tumors. In total, 14 proteins were excreted and could potentially become biomarkers. Among them, we confirmed that TGFBI was significantly associated with oncologic outcomes.To understand renal carcinogenesis, we investigated the 12p11.23 renal cancer susceptibility locus. The first step was to confirm this locus by an independent study. Then we performed a functional analysis of the 12p11.23 region in relation to RCC risk. Our results suggest rs7132434 is a functional SNP at 12p11.23 responsible for the GWAS RCC signal, and that this locus acts as an enhancer of SHARP1 expression by binding c-Jun. Further investigations will be necessary to understand the role of SHARP1 in renal carcinogenesis

Le cancer colorectal (CCR) est le troisième cancer dans le monde et devenu un véritable enjeu de santé publique. Environ 5% sont associés à une forme familiale : la polypose adénomateuse familiale, le Syndrome de Lynch et la MAP (MUTYH-Associated Polyposis). Implication du syndrome MAP dans les polyposes: Parmi 31 patients avec une polypose sans mutation sur APC, 6 (20%) présentaient une mutation biallélique sur MUTYH. Fréquence de la mutation c.1185_1186dup dans les MAP: Au sein d'un groupe de 36 familles mutées sur MUTYH, 11 avaient une mutation biallélique homozygote c.1185_1186dup. Cette mutation était significativement plus fréquemment observée chez les patients d'Afrique du Nord (79% vs. 5%, p<0,0001). La recherche d'un haplotype commun en utilisant 10 microsatellites a identifié un segment de 1,3 cM présent chez tous les patients avec la mutation c.1185_1186dup. Variants rares (VR) de la cycline D1 : La comparaison des fréquences alléliques des VR de la cycline D1 fut réalisée entre les cas (112 patients avec une polypose indéterminée et 44 avec un CCR précoce) et 866 témoins. Les VR étaient plus fréquemment observés dans le groupe de malades. En combinant les VR, une augmentation du risque était retrouvée pour le groupe de patients avec une polypose indéterminée: (OR=2,2); 95%IC, 1,1-4,4; P=0,03). Rôle des variants rares : 70 variants provenant de 17 gènes ont été examinés au sein de la même population. 21 était des VR (fréquence<1%) et 4 étaient plus fréquemment observés chez les cas (EXO1-12, MLH1-1, CTNNB1-1 et BRCA2-37, p<0,05). En combinant tous les VR avec une fréquence allélique <0,5%, un sur risque de 3,2 était observé (95%CI=1,1-9,5; p=0,04)

La nvomatose basocellulaire ou syndrome de gorlin est une maladie autosomale dominante (mendelian inheritance in man n 10940). Ce syndrome est domine par l'apparition de carcinomes basocellulaires, associes a des anomalies squelettiques et des malformations variees. D'autres tumeurs frequentes sont les medulloblastomes et les fibromes ovariens. Cette maladie genetique predisposant au cancer, etant suspectee depuis longtemps d'etre un syndrome d'instabilite chromosomique, mais les quelques travaux publies a ce sujet etaient incomplets et contradictoires. C'est pourquoi, nous avons etabli un protocole tres rigoureux, permettant de detecter une instabilite chromosomique dans les lymphocytes et les fibroblastes de patients atteints de nvomatose basocellulaire. Dans les lymphocytes, nous avons mis en evidence : une augmentation des cassures chromosomiques et chromatidiennes, une augmentation des micronoyaux, mais surtout un ralentissement du cycle cellulaire. Les resultats sur les fibroblastes montrent : de nombreuses cassures chromosomiques et surtout des anomalies non aleatoires, clonales, des figures quadriradiales, une augmentation des echanges de chromatides soeurs, une sensibilite a la caryolysine (agent alkylant bifonctionelle) et un ralentissement du cycle cellulaire. Ces phenomenes sont caracteristiques des principaux syndromes d'instabilite chromosomique. Ainsi nous avons demontre que l'instabilite chromosomique est une manifestation de ce syndrome. Le gene responsable de la naevomatose basocellulaire (ptc), un homologue du gene de drosophile patched (le gene de polarite des segments de drosophile) a ete recemment localise en 9q22. 3. Il reste a determiner par quel(s) mecanisme(s), des mutations dans le gene ptc provoquent un syndrome d'instabilite donne.

Le cancer de la prostate (CaP) est le plus fréquent des cancers de l'homme de plus de 50 ans et sa fréquence augmente avec l'âge. Il pose un réel problème de santé publique du fait de son incidence croissante liée au vieillissement de la population. Différentes études épidémiologiques ont observé une agrégation familiale dans 15 à 25% des cas et une prédisposition génétique de type autosomique dominant ou liée à l'X dans 5 à 10% des cas. Les aspects cliniques et évolutifs des CaP familiaux restent controversés. Objectifs : réaliser une étude épidémio-génétique du cancer de la prostate familial : (1) une analyse génétique par la recherche de gènes de modèle de transmission, (2) une étude épidémiologique de la prévalence, des cancers associés dans la généalogie, du modèle de transmission et (3) une étude clinique. Méthodologie et résultats : (1) à partir d'une collecte nationale (Etude " ProGène ") de familles avec au moins 2 cas de CaP nous avons réalisé une analyse de liaison génétique et identifié PCaP (Prédisposant au Cancer de la Prostate) en 1q42. 2-43 ; (II) à partir d'une étude généalogique systématique de 691 patients (CaP+) suivis dans 3 services d'urologie Français (CHU de Brest, Paris Saint Louis et Nancy) nous avons observé : (1) 14,2% de formes familiales et 3,6% de formes héréditaires, (2) une augmentation du risque de cancer du sein chez les apparentées du 1er degré des patients (CaP+) dans les formes familiales par rapport aux formes sporadiques et dans les formes précoces de CaP (<55 ans) par rapport aux CaP tardifs (> 75 ans), (3) un modèle de transmission autosomique dominant avec dépendance résiduelle frère-frère, (4) l'absence de particularité clinique et biologique en dehors d'un âge de survenue précoce dans les formes héréditaires. Conclusion : (1) l'identification d'un locus de prédispostion permet d'envisager le clonage d'un gène prédisposant en 1q42. 2-43 afin de proposer à terme un dépistage génétique dans les familles à risque, et d'étudier des recherches de corrélations génotype/phénotype ; (2) le modèle de transmission permet d'affiner les études de liaisons génétiques ; (3) l'absence de particularité clinique et biologique permet de préciser la prise en charge et le suivi des formes familiales qui apparaissent superposables aux formes sporadiques, hors la survenue précoce (5 à 10 ans plus tôt). Cela nous a conduit à proposer la généralisation d'un dépistage plus précoce de l'affection dans les familles à risque.

La carcinogénèse est une conséquence de la continuelle activation de la prolifération cellulaire. Dans les cellules normales, les signaux mitogéniques sont traités par un réseau complexe d’interactions protéiques et de réactions enzymatiques, appelées voies de signalisation. Dans certains cas, le signal peut induire l’activation de nouveaux gènes et ainsi déclencher la mitose. Lors du développement ou de la cicatrisation, cette régulation du phénotype cellulaire contrôle étroitement le nombre et le comportement des cellules contribuant ainsi au maintien d’un tissu fonctionnel sain. A partir de profils génomiques, transcriptomiques et protéomiques de tumeurs de la vessie ainsi que des transcriptomes de cellules urothéliales normales dans différents états de prolifération et de différenciation, j’ai mis au point de nouvelles méthodologies pour caractériser les voies de signalisation et de régulation responsables des cancers de la vessie. Dans un premier temps, j’ai développé des outils pour l’identification et la visualisation des programmes transcriptionnels spécifiques à une tumeur ou à un sous-type tumoral et ce, par l’inférence d’un réseau de co-régulation et la prédiction de l’activité des facteurs de transcription. Ces méthodes sont disponibles dans un package Bioconductor, CoRegNet (bioconductor.org). La mesure de l’activité transcriptionnelle est basée sur l’influence d’un facteur de transcription sur l’expression de ses gènes cibles. Cette mesure a été utilisée pour identifier les régulateurs les plus actifs de chaque sous-type de cancer de la vessie. L’intégration de profils génomiques a mis en avant deux facteurs de transcription génétiquement altérés et ayant des rôles oncogènes dans les tumeurs luminales et basales. L’un d’entre eux a été validé expérimentalement dans ce travail.L’utilisation de CoRegNet a mis en évidence une large utilisation dans les tumeurs,des réseaux normaux de la différenciation et de la prolifération des cellules normales. Un régulateur de la prolifération normale est identifié comme étant activé de fa¸con constitutive par des altérations génétiques dans les tumeurs. Son impact sur la prolifération des cellules tumorales de la vessie a été expérimentalement validé. Par ailleurs, il a été constaté que l’un des régulateurs de la différenciation urothéliale présentant une baisse d’activité dans la quasi-totalité des tumeurs, est fréquemment muté. De plus amples analyses ont mis en avant son rôle majeur dans les tumeurs différenciées. Dans le but de caractériser les voies de signalisation à partir de données protéomiques d’expériences d’immunoprécipitations, j’ai développé un nouvel algorithme visant à construire un réseau dense à partir d’une liste de protéines d’intérêt et d’un ensemble d’interactions protéiques connues. L’algorithme est proposé sous la forme d’une application Cytoscape et s’intitule Pepper: Protein Complex Expansion using Protein-Proteininteraction networks (apps.cytoscape.org) Enfin, en utilisant à la fois le profil protéomique d’une expérience d’immunoprécipitation de FGFR3 ainsi que le profil transcriptomique des gènes qu’il régule en aval, j’ai appliqué Pepper pour caractériser la voie de signalisation de FGFR3 depuis ses partenaires protéiques jusqu’aux facteurs de transcription en aval. Enfin, ce travail a plus particulièrement permis d’identifier un lien de régulation entre FGFR3 et le gène suppresseur de tumeurs TP53
Carcinogenesis is a consequence of the unceasing activation of cell proliferation. In normal cells, mito-genic stimuli are processed by a complex network of protein interactions and enzymatic reactions, often referred to as pathways, which can eventually trigger the activation of new genes to engage the cell into mitosis. During developmental or wound healing processes, this complex regulation of cellular phenotypes results in a tight control of the number and behavior of cells and therefore contributes to the maintenance of a functional and healthy tissue architecture. Based on genomic, transcriptomic and proteomic profiles of bladder tumors and transcriptomes of nor-mal urothelial cells at various states of proliferation and differentiation, I devised novel methodologies to characterize the pathways driving bladder cancer. I first developed a set of tools to identify and visualize sample and subtype-specific transcriptional pro-grams through the inference of a co-regulatory network and the prediction of transcription factor activity. These methods were embedded in a Bioconductor package entitled CoRegNet (bioconductor.org). The measure of transcriptional activity is based on the influence of a transcription factor on the expression of its target genes and was used to characterize the most active regulators of each bladder cancer subtypes. The integration of genomic profiles highlighted two altered transcription factors with driver roles in lumi-nal-like and basal-like bladder cancer, one of which was experimentally validated. The use of CoRegNet to model the contribution of regulatory programs of normal proliferation and diffe-rentiation in bladder cancers underlined a strong preservation of normal networks during tumorigenesis. Furthermore, a regulator of normal proliferation was found to be constitutively activated by genetic al-terations and its influence on bladder cancer cell proliferation was experimentally validated. In addition, a master regulator of urothelial differentiation was found to have a loss of activity in nearly all tumors. This was then associated to the discovery of frequent inactivating mutations and further analysis unco-vered a major role in differentiated tumors. In order to characterize signaling pathways from proteomic pull-down assays, I then designed a novel algorithm to grow a densely connected network from a set of proteins and a repository of protein interac-tions. The proposed algorithm was made available as a Cytoscape application named Pepper for Protein Complex Expansion using Protein- Protein interaction networks (apps.cytoscape.org). Finally, using both a proteomic pull-down assay of the bladder cancer oncogene FGFR3 and a transcrip-tomic profiling of its downstream regulated genes, I applied Pepper to characterize the full FGFR3 signa-ling pathway from its protein partners to the downstream transcriptional regulators. In particular, this uncovered a regulatory link between FGFR3 and the tumor suppressor TP53

Les cancers colorectaux (CCR) constituent la troisième pathologie cancéreuse la plus fréquente en France. On distingue les formes familiales (25%) et les formes sporadiques (75%). Les premières sont dues à des mutations délétères dans des gènes de prédisposition majeure connus, alors que les secondes sont induites par l’effet combiné de facteurs de risque génétiques et environnementaux dont la nature exacte reste encore inconnue. Afin de déterminer la composante génétique des CCR sporadiques, nous avons développé une étude d’association cas-témoins portant sur des variants génétiques à faible pénétrance. Par une approche « gènes candidats », nous avons montré l'effet prédisposant aux CCR de cinq SNP (Single Nucleotide Polymorphism) localisés dans les gènes PTGS1, IL8, MTHFR, PLA2G2A, PPARG, presque tous directement impliqués dans des phénomènes inflammatoires procarcinogènes. En nous focalisant sur des voies métaboliques, nous avons également mis en avant une interaction gène-environnement entre des SNP de cytochromes P450 et une forte consommation de viande rouge. Par une approche pangénomique réalisée sur des pools d’ADN, nous avons finalement montré l’association possible au risque de CCR, dans notre population, de deux autres SNP, situés dans CDH13 et UTP6, l’effet prédisposant probable du SNP de CDH13 étant renforcé par une corrélation entre génotype et taux d'expression ARNm. L'appartenance de CDH13 à la superfamille des cadhérines, dont certains membres ont un rôle évident dans le cancer, nous pousse à poursuivre nos investigations en analysant l'implication aux CCR d’autres SNP des gènes des cadhérines
Colorectal cancers (CRC) constitute the third most frequent cancer in France. Two distinct forms of CRC can be distinguished: the family forms (25%), due to deleterious mutations in known high-risk genes, and sporadic forms (75%), induced by the combined effect of both genetic and environmental risk factors not identified yet. In order to determine the genetic component of sporadic CRC, we conducted a case-control association study using low-penetrance genetic variants. By a “candidate gene approach”, we demonstrated the CRC-predisposing effect of 5 SNPs (Single Nucleotide Polymorphism) located genes PTGS1, IL8, MTHFR, PLA2G2A, PPARG, almost all involved in procarcinogenetic inflammatory events. By focusing on metabolic pathway,we highlighted a gene-environment interaction between cytochromes P450 SNPs and great red meat consumption. By a genome-wide association study based on DNA pools, we eventually showed, in our population, the involvement of two others SNPs located in CDH13 and UTP6, the predisposing effect of the CDH13 SNP being strengthened by a genotype-mRNA expression rate correlation. The fact that CDH13 belongs to the cadherin superfamily, whose members have a clear role in cancer, leads us to continue our investigations by analyzing the involvement of other SNPs of cadherin genes in CRC

Le but de cette these a ete la caracterisation des anomalies genetiques associees a la progression tumorale dans un cancer pediatrique de pronostic pejoratif : le neuroblastome. L'utilisation de techniques de biologie moleculaire telles que les rt-pcr, les dop-pcr, ou les analyses de southern d'un panel d'hybrides somatiques homme-rongeurs, combinee a de nombreuses variantes d'hybridation in situ fluorescente (peinture a l'aide de sondes microdissequees, hybridation de sondes cdna ou de yacs, hybridation genomique comparative) nous a permis d'aboutir a plusieurs resultats interessants. Ces etudes ont en effet contribue a la decouverte d'un nouveau gene : p73, ayant les caracteristiques d'un suppresseur de tumeur. Il est localise dans la plus petite region 1p36 deletee dans les neuroblastomes, code pour un facteur de transcription tres homologue a tp53, et est capable de bloquer la multiplication cellulaire et d'induire l'apoptose. Mes travaux ont egalement porte sur un remaniement caracteristique des neuroblastomes : la sur-representation du 17q. L'etude de 15 lignees m'a permis de poursuivre la delimitation de la plus petite region sur-representee. Des etudes de cartographie ont conduit a la localisation precise de divers membres de la famille des genes trk qui constituent des recepteurs aux neurotrophines. Bien que tres homologues, ces genes se sont reveles localises sur des chromosomes differents. Enfin, la caracterisation de passages tres precoces de lignees de neuroblastomes d'aspect neuroblastique ou stromal issues d'un meme patient, a mis en evidence certaines anomalies cytogenetiques communes alors que d'autres remaniements, specifiques, suggerent l'existence de ces deux types de cellules tumorales in vivo. Les multiples anomalies genetiques observees dans les neuroblastomes evolues soulignent le caractere multi-etapes de la progression tumorale, et la necessite d'identifier les genes directement impliques dans les deregulations cellulaires.

Les retards de diagnostic du cancer du sein peuvent aggraver la maladie et renforcer les inégalités. Fondé sur des renseignements tirés de la littérature scientifique sur les soins du cancer, de rapports gouvernementaux et d’entretiens avec des experts, ce rapport analyse les capacités et performances du Québec en matière de diagnostic. La première section décrit les types de données sur le cancer du sein recueillies par le Québec et l’impact de la disponibilité de ces données sur la mesure des indicateurs de performance. La deuxième section explique en quoi les facteurs socioéconomiques et le manque de clarté des normes de prise en charge des patientes et patients hors programme de dépistage organisé au Québec entravent le diagnostic. Nous examinons également dans quelle mesure l’absence de soins standardisés et intégrés, ainsi que l’obsolescence du Registre du cancer du Québec contribuent à accroître les délais et les inefficacités. La dernière section du rapport compare les innovations en matière de diagnostic du cancer du sein au Québec à celles de l’Alberta et de l’Ontario, où les délais de diagnostic sont plus courts. Il ressort de cette comparaison que le Québec devrait inclure les personnes à risque élevé dans son programme de dépistage, émettre des recommandations de dépistage personnalisées, moderniser les technologies d’imagerie et de tests génétiques disponibles, ainsi qu’améliorer les méthodes de communication. Nous discutons également des études et initiatives pertinentes pour accroître l’adhésion au dépistage au sein des groupes dont les taux de dépistage sont faibles. Dans l’ensemble, ce document présente des stratégies tangibles pour raccourcir l’intervalle diagnostique du cancer du sein et rationaliser le processus, et dirige le lecteur vers des ressources clés pour des recherches plus approfondies.