Tesis sobre el tema "Alzheimer, Maladie d' – prévention et contrôle"

Notre recherche porte sur la participation d'individus âgés fragilisés à un essai clinique destiné à prévenir les syndromes démentiels dégénératifs. 812 personnes âgées, dont 527 ayant accepté de participer à une étude destinée à prévenir la maladie d'Alzheimer et 285 ayant refusé de participer à ce même essai ont rempli un questionnaire comprenant des renseignements sociodémographiques et des échelles évaluant les variables psychologiques suivantes : le soutien social perçu, le lieu de contrôle de la santé, la facette anxiété du Névrosisme, la menace perçue de la maladie d'Alzheimer, les motifs d'acceptation et de refus de participer un une étude destinée à prévenir la maladie d'Alzheimer. Les résultats mettent en évidence que le niveau d'étude, l'âge, la menace perçue de la maladie d'Alzheimer, le contrôle interne et le contrôle externe "personnages puissants" participent à distinguer les " acceptants " et les " refusants ". Les "acceptants" ont un niveau d'étude plus élevé et sont plus jeunes que les "refusants". Les " acceptants " se sentent davantage menacés par la maladie d'Alzheimer et ont plus tendance à présenter un contrôle de la santé de type interne ou externe "personnages puissants" que les "refusants". Trois facteurs motivationnels d'acceptation de participer ont été mis en évidence : le facteur I "Bénéfices perçus", le facteur II "Influence sociale" et le facteur III "Orientation sur soi". Trois facteurs motivationnels de refus de participer ont émergé : le facteur I "Manque d'intérêt", le facteur II "Raisons médicales" et le facteur III "Contraintes perçues". La présente étude contribue à une meilleure compréhension des caractéristiques psychologiques des individus âgés acceptant ou refusant de participer à une étude préventive conduite dans le domaine de la maladie d'Alzheimer, ce qui pourrait notamment aider à la mise en place d'actions améliorant la participation des personnes âgées.

Nous décrivons 6 études originales, menées sur le cohorte française INSIGHT-PreAD et la cohorte américaine ADNI, qui abordent différents aspects de l'association entre le niveau de conscience des patients du déclin cognitif (« awareness of cognitive decline » en anglais, ou ACD) et leur risque de maladie d'Alzheimer (MA). Nous avons utilisé des méthodes statistiques classiques et l'apprentissage automatique. Nous montrons qu'un déclin subtil est déjà présent dans la MA préclinique. Les patients peuvent remarquer ces changements précoces alors que ni son entourage ni les tests cognitifs ne le font. Cependant, l’entourage et les tests deviennent très vite des sources d'information plus fiables que le patient lui-même : au cours de la progression du stade préclinique au stade prodromal, l'ACD commence à décliner. Dans la MA prodromale, le patient est légèrement anosognosique, jusqu'à ce qu'il atteigne une anosognosie franche dans la démence MA. Le clinicien doit tenir compte de la plainte du patient, mais aussi la comparer à d'autres sources d'information plus fiables. Cela peut également aider à une meilleure sélection des sujets pour les études ciblant la MA pré-démentielle
We describe 6 original studies, conducted on INSIGHT-PreAD and ADNI cohorts, that address different aspects of the association between patients' level of awareness of cognitive decline (ACD) and their risk of Alzheimer’s disease (AD). We used both classical statistical methods and machine learning. We show that a subtle decline is already present in preclinical AD. Patients may notice these early changes when neither the informant nor cognitive tests do. However, the informant and tests very quickly become more reliable sources of information than the patient him/herself: during the progression from the preclinical to the prodromal stage, ACD begins to decline. In prodromal AD, the patient is mildly anosognosic, until he/she usually reaches clear anosognosia in AD dementia. The clinician should consider the patient's complaint but also compare it to other, more reliable sources of information. This may also help in a better subject selection for studies targeting pre-dementia AD

Les voies de signalisation mTOR/p70S6k et PKR/eIF2a sont altérées dans les cerveaux des patients atteints de la MA. Nous avons étudié ces voies dans les lymphocytes des patients et cherché des corrélations entre l'activité des protéines et les scores de tests neuropsychologiques. METHODOLOGIE : un prélèvement sanguin permettait l'isolement des lymphocytes puis l'extraction des protéines dont l'activité était révélée par western blots puis quantifiée par densitométrie. RESULTATS : il existe une diminution significative des protéines mTOR et p70S6k chez les patients Alzheimer et une augmentation de l'activité PKR et eIF2a. Les analyses montrent des corrélations significatives avec les tests neuropsychologiques 5MMS, Grober, Empan. DISCUSSION : nos travaux montrent une altération significative du contrôle traductionnel dans les lymphocytes de patients Alzheimer qui pourrait refléter le déclin cognitif et être un marqueur de sévérité de la maladie.

La neurogenèse adulte se déroule principalement au sein du gyrus denté de l’hippocampe et du bulbe olfactif (BO), cortex impliqués dans des processus mnésiques et cognitifs auxquels elle a été corrélée. Parallèlement, des signes olfactifs précoces caractérisent certaines maladies dégénératives, dont la maladie d’Alzheimer (MA) dans laquelle une atteinte des systèmes neuromodulateurs est aussi décrite. Sur ces bases nous avons évalué les performances de mémoire olfactive, la neurogenèse bulbaire et l’état des systèmes neuromodulateurs dans un modèle de MA, les souris Tg2576 (étude 1). Un déficit précoce de mémoire olfactive à court terme (MOCT) a pu être associé à une baisse de la survie des nouveaux neurones granulaires du BO et à une dégénérescence avancée du Locus Coeruleus (LC). Nous avons ensuite étudié le rôle de la noradrénaline (NA) bulbaire dans la MOCT (étude 2). Pour cela nous avons induit une dégénérescence du LC, puis réintroduit la NA localement dans le BO ce qui nous a permis de montrer l’importance de la NA bulbaire dans la mise en mémoire des odeurs. Enfin nous avons évalué l’influence de l’âge sur la neurogenèse bulbaire et sur l’apprentissage olfactif (étude 3). Des souris âgées montrent une importante baisse du taux de neurogenèse bulbaire, des signes de dégénérescence du système noradrénergique (SN) et ne réussissent plus à associer une récompense à une odeur, contrairement aux animaux jeunes Ces résultats suggèrent que les pertes cognitives liées au vieillissement pourraient être en partie dues à une altération du SN liée à un déficit de neurogenèse mais que les mécanismes intervenant lors du vieillissement normal et pathologique sont différents
Adult neurogenesis occurring in the dentate gyrus and the olfactory bulb (OB) could be involve in cognitive processes. Moreover, precocious olfactory alterations and changes in neuromodulatory systems are constantly described in Alzheimer disease (AD). We hypothesized that bulbar neurogenesis, in relation with modifications in neuromodulation, could be involved in the development of olfactory signs of AD (Study 1). In a rodent model of the disease, the Tg2576 mice, we showed an early deficit of olfactory short term memory (OSTM) associated with a strong decrease in newborn neurons survival in the OB and a marked degeneration of the Locus Coeruleus (LC). Then, we tested the implication of the bulbar noradrenalin (NA) in the OSTM (Study 2). For that purpose, we beforehand injected the animals with the specific-noradrenergic neurotoxin DSP4 and then, lesioned and control animals were tested in a habituation-discrimination task after bulbar re-injection of saline or NA solutions. We showed that local NA is strongly involved in the modulation of habituation performances and essential to the short term memory of odorants. Finally, we assessed the influence of normal aging on bulbar neurogenesis and olfactory learning. These preliminary results showed that old mice were not able anymore to associate a food-reward with a specific odor. This deficit was associated with an almost suppression of bulbar neurogenesis and with signs of LC degeneration (Study 3). These data suggest that adult neurogenesis and noradrenergic system could be involved in some alterations linked to aging according to different mechanisms during AD or normal aging

L'apolipoprotéine E (apoE) est impliquée à la fois dans les maladies cardio-vasculaires et neurodégénératives. En effet, le polymorphisme de l'apoE est associé au taux de cholestérol et au risque cardio-vasculaire. L'allèle e4 est de plus lié au risque de développement de la maladie d'Alzheimer (MA). Avec l'âge, l'allèle e4 est reconnu comme le facteur de risque majeur de cette maladie. Pour expliquer l'étiologie de la MA, les réactions inflammatoires occupent une place majeure. Confortant cette hypothèse, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont actuellement reconnus comme facteurs thérapeutiques protecteurs contre la MA. Le mécanisme d'action des AINS dans ce cadre reste méconnu. L'effet des AINS pourrait s'expliquer par une intervention directe au niveau des processus inflammatoires et/ou une intervention indirecte au niveau de facteurs cruciaux pour la mise en place de la plasticité synaptique, telle que l'apoE. Nous avons montré que les 3 isoformes d'apoE sont capables de fixer réversiblement de façon significative le kétoprofène ou son glucuronide, ainsi que l'aspirine. Nous proposons qu'en l'absence des transporteurs plasmatiques majeurs (albumine) et en l'absence de transport significatif de l'apoE du sang vers le cerveau, l'apoE cérébrale pourrait être un candidat potentiel pour le transport ciblé de certains AINS vers les zones engagées dans le processus de neurodégénerescence dans la MA. [. . . ]

Les flavaglines sont des molécules naturelles, extraites de plantes, qui présentent un réel potentiel anticancéreux, mais également des propriétés cardioprotectrices vis-à-vis de la cardiotoxicité induite par les anthracyclines et des propriétés neuroprotectrices. L’objectifs principal de cette thèse a été de synthétiser des analogues des flavaglines afin d’étudier les relations structure-activité pour ces différentes activités. Trente-six analogues diversement substitués en cinq positions ont été obtenus, ce qui a permis de montrer que si les requis structuraux sont globalement similaires pour ces trois activités, des différences subtiles ont être mises en évidence. Nous avons notamment pu mettre en évidence que l’introduction de substituants en position 2 a un effet délétère pour l’activité anticancéreuse sur les cellules multirésistantes. En revanche, le remplacement de l’alcool par un formamide en position 1, avec inversion de configuration, augmente l’activité cytotoxique et donne accès à un composé qui permet de réduire l’accroissement de tumeurs dans un modèle murin. Une flavagline conjuguée à une diméthylaminocoumarine a également été synthétisée. Cette sonde de fluorescence a permis de montrer que les flavaglines se fixent sur leur cible moléculaire au niveau du réticulum endoplasmique. Nous avons également préparé un ligand de chromatographie qui a permis d’isoler ces cibles moléculaires. Finalement, la potentialisation des effets anticancéreux d’autres médicaments et leurs facultés à diminuer les effets secondaires au niveau cardiaque et neuronal confèrent aux flavaglines un réel potentiel thérapeutique
The flavaglines are natural compounds, extracted from plants, which possess unique anticancer properties, display potent neuroprotective effects and may protect cardiomyocytes from cardiotoxicity induce by anthracyclines. The objective of this work was the synthesis of analogues and the study of the relation structure-activity (RSA). The variations on five different positions gave us important insight on the nature of substituent for activity. In general, the RSA on the anticancer properties, neuro- and cardioprotection were globally the same, with subtle differences. Importantly, the introduction of substituents at C-2 was deleterious on multidrug resistance cancer cell lines; and the replacement of the hydroxyl group at C-1 by an aminoformyl with the opposite configuration enhances the cytotoxicity. This work has led to an analogue that reduces tumors growth in an allograft model at non-toxic doses. Two tools to identify the biological target of flavaglines were synthesized. The first is a flavagline derivative conjugated to a dimethylaminocoumarin that allowed visualizing the accumulation of flavagline in the reticulum endoplasmic. The second is an affinity ligand for pull-down experiment and which permit to isolate the target of flavaglines. Finally, this work demonstrated that flavaglines have a real therapeutic effect for the treatment of cancer and their iatrogen effects

La proportion croissante de personnes atteintes de démences de type Alzheimer vivant à domicile interroge sur leur sécurité et sur leur accompagnement. Les déficits cognitifs engendrés par la maladie, tels que les troubles mnésiques et la perte du jugement, ont des répercussions sur la vie quotidienne du patient et le confrontent à divers risques à domicile. La préoccupation de l'aidant naturel est alors de préserver la sécurité de son proche en supervisant, identifiant et anticipant les difficultés auxquelles il s'expose. Cette responsabilité implicite, qualifiée de vigilance, fait partie intégrante de l'accompagnement des aidants. Le premier objectif de cette thèse est d'évaluer les situations à risque dans un échantillon de patients français vus en consultation. Les résultats indiquent que tous les patients de l'échantillon sont confrontés aux risques à domicile. Les risques les plus fréquents sont liés au feu, à l'alimentation et aux médicaments. La Grille d'Evaluation de la Sécurité s'avère être un outil simple, rapide et pertinent à introduire au sein des consultations gériatriques bien que son utilisation requière certaines précautions. Elle permet d'orienter l'entretien avec l'aidant vers une prévention des accidents domestiques et d'améliorer la qualité de vie à domicile. Le deuxième objectif empirique de ce travail est d'explorer la perception de vigilance des aidants accompagnant leur proche en consultation. Les résultats mettent en évidence des sous-groupes d'aidants avec des niveaux de vigilance très élevés, se déclarant "en garde" 24H/24. Les motifs de la surveillance à domicile évoqués par les aidants concernent souvent la sécurité de leur proche. Le troisième objectif est d'explorer les facteurs associés avec la vigilance de l'aidant. Le niveau de vigilance est associé avec certaines caractéristiques du patient (niveau de dépendance dans les actes de la vie quotidienne, risques encourus) et avec des caractéristiques propres à l'aidant (sentiment de fardeau, troubles de l'humeur). . . Des pistes sont proposées afin d'améliorer la sécurité à domicile des patients déments, mais également pour soutenir les aidants repérés comme étant particulièrement vulnérables au niveau psychologique
The growing proportion of people with Alzheimer's disease living at home poses problems about their safety and accompaniment. Cognitive inpairment from dementia involves memory and judgement difficulties which have repercussions on their daily life and expose them to situations of risk. The caregiver's concern is to preserve the safety of his relative, supervising, identifying and anticipating the difficulties in order to avoid risks situations. This implicit responsability, qualified as "vigilance", is an integral part of the caregivers tasks. The first aim of this study was to describe the prevalence of safety problems at home in a sample of patients with demencia seen (n=103) in a memory consultation clinic. Results show that all of the people with dementia were exposed to risks at home. The most common risks reported concerned fires, food and medication. The use of the Safety Assessment Scale is useful in the context of consultation to determine the risks at home and to focus the interview with the caregivers torwards preventing accidents and improving quality of life in the home settings. The second empirical goal of this study is to mesure, qualitatively and quantitatively, the level of vigilance of caregivers of people with dementia. Results show subgroups of caregivers with a very high level of vigilance, feeling they must now be available for their relative 24H/24. The reasons often include some patient's safety and risky behaviours, including wandering. The third aim is to explore factors associated with caregivers vigilance. The level of vigilance is associated with patient features (dependance in activities of daily living, home risks) and with characteristics of the caregiver (burden, psychological disorders). Propositions are offered in order to improve safety at home for people with dementia, and to support caregivers identified as psychologically vulnerable

Dans les tauopathies, telle la maladie d'Alzheimer, la protéine tau devient anormalement hyperphosphorylée ce qui conduit à son accumulation et à son agrégation intracellulaire. Ce processus aboutit progressivement à une perte neuronale et un déclin cognitif. L'immunothérapie anti-tau est de plus en plus considérée comme un traitement potentiel en vue de bloquer la progression des tauopathies.Récemment, l’entreprise UCB BioPharma a montré que l’anticorps D, anticorps ciblant la protéine tau en un épitope central (aa 235 à 250), était en mesure de bloquer, in vitro, l'agrégation intracellulaire de protéines tau, induite par des PHFs purifiés au départ de cerveaux Alzheimer. L’anticorps A, de même isotype, associé à des propriétés de liaison comparables mais reconnaissant la protéine tau en son extrémité N-terminale (aa 15 à 24), n’est pas en mesure de prévenir l’agrégation dans ce même modèle, ce qui souligne l’importance du choix de l’épitope en vue de neutraliser les amorces pathologiques issues de cerveaux Alzheimer.En vue d’étudier les propriétés de l’anticorps D in vivo, nous avons développé deux modèles murins de tauopathies. Premièrement, un modèle étudiant les phénomènes de recrutement et nucléation, basé sur l'injection unilatérale d’un homogénat de cerveau Alzheimer dans l'hippocampe de jeunes souris transgéniques (Tg30tau). Deuxièmement, un modèle permettant l’étude de la propagation intercellulaire de formes pathologiques de tau, par injection unilatérale de fibrilles P301L-K18 dans l’hippocampe de souris transgéniques (hTauP301L). Les tauopathies induites par ces injections intracérébrales ont été quantifiées dans l'hippocampe ipsi et controlatéral, en présence de traitements immunothérapeutiques utilisant les anticorps anti-tau A et D ou un anticorps témoin négatif de même isotype. La quantification des formes hyperphosphorylées et agrégées de tau a été réalisée par des approches immunohistochimique ou biochimique.Dans le modèle de nucléation, l’anticorps D est en mesure de prévenir significativement l’apparition des formes hyperphosphorylées et agrégées de tau à la fois dans l’hippocampe ipsilatéral (injecté avec l’homogénat Alzheimer) et contralatéral. A l’opposé, l’anticorps A n’est pas en mesure de prévenir l’apparition de la tauopathie dans ce modèle. Dans le modèle de propagation, basé sur l'injection unilatérale hippocampique de fibrilles P301L-K18, le traitement immunothérapeutique utilisant l’anticorps D réduit significativement la propagation d’espèces pathologiques de la protéine tau dans l'hippocampe controlatéral.De par l’utilisation de ces deux modèles murins de tauopathies, nous avons pu confirmer in vivo, la capacité de l’anticorps D à neutraliser les espèces pathologiques contenues dans un homogénat de cerveau Alzheimer et avons démontré sa capacité à s’opposer à la propagation intercellulaire de la tauopathie in vivo. Dans le modèle de nucléation, l’anticorps A n’a pas été en mesure de s’opposer à l’apparition de la tauopathie. Les résultats obtenus confirment ceux décrits par l’entreprise UCB BioPharma dans leur modèle d’agrégation in vitro et confirme l’importance considérable du choix de l’épitope en vue de prévenir efficacement le développement de tauopathies in vivo
In tauopathies, such as Alzheimer's disease, tau protein becomes abnormally hyperphosphorylated which leads to its accumulation and intracellular aggregation. This process gradually leads to neuronal loss and cognitive decline. Anti-tau immunotherapy is increasingly considered as a potential treatment to block tauopathies’s progression.UCB BioPharma recently showed that antibody D, targeting an epitope in the central region of tau (aa 235-250), is able to block, in vitro, the intracellular seeding of tau proteins induced by PHFs purified from the brain of Alzheimer's patients. The antibody A, same isotype and associated with similar binding properties but recognizing the N-terminal region of tau (aa 15 to 24) is not able to prevent tau seeding in this cell based assay. This observation underlines the importance of the targeted epitope on tau protein in order to neutralize pathological species contained in Alzheimer's brains (Courade et al., 2018).In order to study the properties of antibody D in vivo, we developed two murine models of tauopathies. First, a seeding model based on a unilateral injection of Alzheimer's brain homogenate into the hippocampus of young Tg30tau mice. Secondly, a spreading model to study the propagation of pathological tau seeds, based on unilateral hippocampal injection of P301L-K18 fibrils in hTauP301L transgenic mice. Tauopathies induced in these models were quantified in the ipsi and contralateral hippocampus in the presence of immunotherapeutic treatments with anti-tau antibodies (D, A) or a negative control antibody. Quantification of hyperphosphorylated and aggregated tau was performed by immunohistochemical or biochemical analyses.In the seeding model, antibody D significantly reduces the appearance of hyperphosphorylated and aggregated tau both in the ipsi and contralateral CA1 regions of hippocampus. In contrast, antibody A is not able to prevent the appearance of pathological tau in this model. In the spreading model, immunotherapeutic treatments with antibody D significantly reduces the spread of pathological tau seeds in the contralateral hippocampus.From these two murine models of tauopathies, we confirmed in vivo the ability of antibody D to neutralize the pathological tau species contained in an Alzheimer's brains homogenate and demonstrated its capacity to reduce the intercellular propagation of tauopathies. In the seeding model, antibody A wasn’t able to affect the onset of tauopathy. These results confirm those described by UCB BioPharma based on their in vitro aggregation assay and confirm the importance of the targeted epitope in order to effectively prevent the development of tauopathies in vivo

Le vieillissement de la population est associée à une prévalence élevée des accidents par chute chez les personnes âgées avec un tiers de la population âgée de plus de 65 ans qui chute au moins une fois par an et la moitié de ceux de plus de 80 ans. Chez les déments, malades d’Alzheimer et apparentées, le risque de chute est multiplié par 3 à domicile et par 4 en institution surtout la 1ère semaine et le risque de fracture est multiplié par 3 avec une mortalité à 6 mois de 50%. Ces chutes sont à l’origine de 40% des admissions en institution. Une revue exhaustive de la littérature sur la prévention des chutes montre que plusieurs types d’intervention ont déjà été mis en place et évalués à partir de facteurs de risques identifiés. Aucune étude longitudinale n'a à ce jour concerné l'évaluation d'interventions à partir d’un dispositif technologique permettant à la fois la prévention et la détection précoce de la chute
Aging is associated with a high prevalence of unintentional fall in the elderly with a third of the population aged over 65 years fall at least once a year and half of those over 80 years. In Alzheimer's Disease (AD) and related patients, the risk of falling is 3 times more and four times more at Home Care. In the first week and especially the risk of fracture in AD patient is multiplied by 3 and at 6 months the mortality is 50%. Forty percent of admissions in Home care are due to these falls. An exhaustive review of the literature on falls prevention shows that several types of interventions have been implemented and evaluated using the identified risk factors. None has so far concerned the evaluation of interventions from a technological device for both the prevention and early detection of the fall and thus better target prevention strategies

La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative touchant plusieurs millions de personnes. La MA a une origine multifactorielle. Diverses études suggèrent qu'une perturbation du métabolisme du cholestérol contribue au développement de la MA. Cependant, la littérature présente beaucoup de confusion. Il est donc crucial de mieux caractériser le métabolisme et l'implication du cholestérol dans la MA. Ce travail s'est intéressé au récepteur Lipolysis Stimulated Lipoprotein Receptor (LSR) qui est un récepteur hépatique aux lipoprotéines participant à la clairance des lipides en phase post prandiale. Les objectifs de cette thèse ont été de caractériser la présence du récepteur LSR dans le cerveau de souris, de déterminer son rôle dans le contrôle de l'homéostasie du cholestérol cérébral et dans la physiopathologie de la MA. Ainsi, nous avons caractérisé la présence de LSR dans des structures cérébrales importantes pour les capacités cognitives et le métabolisme énergétique. Grâce à un modèle de souris hétérozygote pour le récepteur LSR, nous avons mis en évidence que la délétion d'un allèle LSR entraine une altération du métabolisme du cholestérol cérébral au cours du vieillissement, qui est corrélée avec une augmentation de la sensibilité au stress amyloïde. Ces résultats suggèrent un rôle du récepteur LSR dans le contrôle de l'homéostasie du cholestérol cérébral et renforcent l'idée qu'une altération de cette dernière peut impacter la physiopathologie de la MA. Enfin, nous avons observé que la déficience d'un allèle LSR chez des souris placées sous un régime hyperlipidique pouvait impacter le métabolisme lipidique périphérique ainsi que l'anxiété de ces souris
Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disease affecting millions of people. The origin of AD is multifactorial. Studies suggest that disturbance of cholesterol metabolism contributes to AD development. However, data in the literature is conflicting. It is therefore crucial to better characterize the metabolism and involvement of cholesterol in AD. This work focused on the Lipolysis Stimulated Lipoprotein Receptor (LSR), a hepatic lipoprotein receptor involved in the clearance of lipoproteins during the postprandial phase. The objectives of this thesis were to characterize LSR receptor expression profile in the mouse brain, and to determine its role in both brain cholesterol homeostasis and in the pathophysiology of AD. We identified and characterized LSR expression in brain structures that are involved in cognitive abilities and the regulation of energy metabolism. Next, using a mouse model heterozygous for the LSR receptor, we were able to demonstrate that the deletion of one allele LSR causes impaired brain cholesterol metabolism in aging, which was correlated with increased susceptibility to amyloid stress. These results suggest a role of LSR receptor in brain cholesterol homeostasis and show that alterations of the brain cholesterol metabolism can impact AD pathophysiology. Finally, we observed that the deficiency of an LSR allele in mice on a high fat diets affected peripheral lipid metabolism and the anxiety in these mice

Aucun traitement de la maladie d’Alzheimer (MA) n’existe, justifiant le développement de stratégies thérapeutiques. La toxicité des oligomères solubles du peptide amyloïde β (Aβ) est centrale dans les pertes synaptiques et cellulaires précoces dans la maladie. Dans le cadre de cette hypothèse, nous proposons qu’empêcher ces effets puisse prévenir le déclin cognitif dans la MA. Les facteurs neurotrophiques sont de bons candidats pour prévenir la mort cellulaire mais nécessitent une application ciblée et continue. Nous avons utilisé la technologie d’encapsulation cellulaire pour produire des bioréacteurs implantables contenant des cellules C2C12 sécrétant le facteur neurotrophique ciliaire (CNTF). Notre objectif était d’établir la preuve du concept que la production à long terme de CNTF in situ dans le cerveau puisse prévenir les déficits cognitifs liés à l’Aβ.Nos études prouvent que le CNTF produit par les bioréacteurs prévient la cytotoxicité et l’apoptose induites par le peptide Aβ in vitro. La neuroprotection dépend de l’activation de la PI3-Kinase et du facteur STAT3. In vivo, l’implantation des bioréacteurs dans le cerveau prévient les troubles cognitifs induits par l’injection icv d’Aβ ou retarde leur apparition chez la souris Tg2576. Dans nos deux modèles précliniques de la MA, la protection comportementale est associée au maintien des protéines synaptiques dans l’hippocampe. Aussi, la production in situ de CNTF est une approche thérapeutique préventive efficace contre la toxicité et les déficits cognitifs liés à l’Aβ. Ces résultats suggèrent également que l’implantation de cellules encapsulées est un bon procédé pour délivrer des molécules thérapeutiques au cerveau
No cure against Alzheimer’s Disease (AD) exists yet, justifying the development of therapeutic strategies. Toxicity of soluble amyloid β peptide is a key-player in early synaptic and cellular loss in AD. According to this hypothesis, we propose that preventing Aβ peptide effects could prevent cogninitive decline in AD. Neurotrophic factors are good candidates to prevent cell death but require a targeted and continuous delivery. We used the cell encapsulation technology to produce graftable bioreactors that contain C2C12 cells secreting the Ciliary Neurotrophic factor (CNTF). Our goal was to realize the proof-of-concept that CNTF long term in situ delivery could prevent Aβ-induced cognitive decline.Our studies prove that bioreactor-produced CNTF prevents Aβ-induced cytotoxicity and apoptosis in vitro. Neuroprotection relies on PI3K and STAT3 activation. In vivo, bioreactor implantation in brain prevents cognitive impairment induced by Aβ icv injection or delays their appearance in Tg2576 mice. In both of our preclinical model of AD, behavioral protection was associated with synapse maintenance in hippocampus.Therefore, in situ long term CNTF delivery is an efficient preventive therapeutic strategy against toxicity and Aβ-linked cognitive disturbances. These results also suggest that encapsulated cells graft is a good way to deliver therapeutic molecules to the brain

Amélioration de la performance des analyses de survie dans le cadre des essais de prévention et application à la maladie d'Alzheimer. En l'absence de traitement curatif de la maladie d'Alzheimer, les efforts se portent actuellement sur la prévention. A ce jour, tous les essais publiés, qui avaient comme objectif de prévenir la démence de type Alzheimer, ont échoué. Le plan d'analyse statistique de ces essais proposait de traiter ces données de survie par le classique test du logrank. Les traitements préventifs supposent une imprégnation au long cours avant d'en percevoir l'effet, ce qui est contradictoire avec l'hypothèse des risques proportionnels, sous laquelle le test du logrank est reconnu être le plus puissant. Il est donc envisageable de trouver des tests plus puissants permettant de capter un effet tardif (tests du logrank et Kaplan-Meier pondérés). Des outils théoriques pour comparer ces tests sont introduits tels que la consistance et l'efficacité asymptotique. Si l'existence de l'effet tardif est connue a priori, une méthodologie est proposée afin de choisir la bonne pondération. Si la forme de l'effet n'est pas connue a priori, une nouvelle statistique de type "Maximum" est introduite. Enfin, cette méthodologie est appliquée aux données réelles GuidAge
No effective curative treatment currently exists for Alzheimer disease, making its prevention a priority. To date, the rare published articles in the field of prevention trials for dementia, which measured dementia incidence as their primary outcome, have been negative. The statistical analysis of these trials relies on the logrank test. This test is known to be optimal under the proportional hazards model, thus it may be inadequate for prevention clinical trials, which may require a certain period of exposure to an intervention before an effect can be detected. The proportional hazards condition of optimality is unrealistic in this setting. In order to solve this problem, we suggest using more efficient tests to detect a late effect (weighted logrank and Kaplan-Meier tests). Theoretical tools are introduced to compare these tests such as consistency and asymptotic efficiency. If the existence of this late effect is known a priori, a methodology is proposed for choosing the best weight. Finally, if the form of the effect isn't known a priori, a new statistic of type "Maximum" tests is introduced. Finally, we apply this methodology to real data from the GuidAge trial

Le présent travail de thèse par articles visait à apporter sa contribution, d’une part à la compréhension des relations entre mouvements oculaires et vieillissement cognitif normal et pathologique, d’autre part à la caractérisation des modifications oculomotrices spécifiques à la maladie d’Alzheimer et à la dépression, deux pathologies parfois cliniquement difficiles à discriminer chez la personne âgée. À travers une série de quatre articles et une expérience non publiée, nous avons examiné les relations entre le déclin des capacités de contrôle cognitif associé au vieillissement normal et les modifications des paramètres des saccades oculaires liées à l’âge. Par ailleurs, nous avons également étudié précisément les caractéristiques de différents paramètres des saccades et leurs liens avec l’altération du contrôle cognitif dans la maladie d’Alzheimer. La comparaison directe des performances oculomotrices de patients atteints de la maladie d’Alzheimer et de patients âgés atteints de dépression a permis de différencier des caractéristiques oculomotrices spécifiques à la maladie d’Alzheimer de celles spécifiques à la dépression du sujet âgé. Enfin, nous avons pu mettre en évidence la spécificité de l’analyse visuelle des informations émotionnelles des visages chez des patients âgés souffrant de dépression.Dans l’ensemble, ces travaux ont montré une influence du déclin cognitif lié à l’âge, mais aussi de la dépression et de la maladie d’Alzheimer sur les performances oculomotrices. Le ralentissement du traitement de l’information semble avoir un impact sur les paramètres des saccades sur toutes les tâches proposées. La latence et le nombre de saccades erronées ont pu être associés aux capacités d’inhibition. Le nombre et le temps de correction des saccades corrigées étaient plutôt liés aux capacités de surveillance (monitoring) et de flexibilité cognitive. Les capacités de correction des saccades erronées dans la dépression étaient similaires à celles du vieillissement normal, mais altérées dans la maladie d’Alzheimer. La latence des saccades était par contre plus influencée par la dépression que par la maladie d’Alzheimer. De plus, le traitement des stimuli émotionnels a révélé des stratégies particulières chez les patients âgés atteints de dépression – un évitement des caractéristiques émotionnelles des visages, excepté pour la joie – qui pourraient être différentes de l’altération de la recherche visuelle retrouvée dans la maladie d’Alzheimer par des études antérieures. Que ce soit au travers des tâches de saccades ou d’exploration visuelle, les mouvements oculaires peuvent refléter les processus de contrôle cognitif et permettre de différencier la dépression de maladie d’Alzheimer
This doctoral dissertation aimed at better characterizing the relations between eye movements and normal and pathological cognitive ageing on the one hand, and the oculomotor modifications related to Alzheimer's disease and depression – two pathologies sometimes clinically difficult to discriminate in the elderly person — on the other hand. Through a series of five experiments, we examined the relations between the decline of the cognitive control capacities associated with normal ageing and the age-related modifications of the ocular saccade parameters. In addition, we also precisely studied the characteristics of various saccade parameters and their relations with the deterioration of cognitive control, present in the Alzheimer's disease. The direct comparison of the oculomotor performances of patients suffering from the Alzheimer's disease and elderly patients suffering from depression allowed us to differentiate the oculomotor characteristics specific to the Alzheimer's disease from those specific to the depression. Lastly, we highlighted the specificity of the visual process of emotional faces among elderly patients suffering from depression.Globally, this work showed an influence of the cognitive decline related to the age, but also of the depression and Alzheimer's disease on the oculomotor performances. The information processing slowing seems to have an impact on the parameters of all the saccadic tasks. The latency and the number of erroneous saccades were associated with the inhibition capacities. The number and the time of correction of corrected saccades were rather related to the monitoring and flexibility abilities. The capacities of correction of erroneous saccades in depression were similar to those of normal ageing, but impaired in Alzheimer's disease. On the other hand, the saccade latency appears to be more impacted by depression than by Alzheimer's disease. Moreover, the emotional face processing revealed the presence of particular strategies among elderly patients suffering from depression – avoidance of the emotional facial features, except for happy faces – and which could be different from the alteration of the visual search previously found in Alzheimer's disease. Whether it be in saccade tasks or in visual exploration tasks, eye movements can reflect cognitive control and enable us to differentiate depression from Alzheimer’s disease

Cette thèse est consacrée au travail dans un essai médical à caractère préventif sur la maladie d’Alzheimer en France. L’enquête s’est déroulée essentiellement au sein de deux Centres mémoire de ressources et de recherches (CMRR), lesquels ont été parmi les principaux recruteurs du protocole de recherche. Elle a surtout reposé sur la volonté de donner à voir les multiples formes d’incertitude entourant l’essai clinique, depuis le travail de recrutement jusqu’à celui de gestion des participants. Plus précisément, le présent travail a pour objectif d’examiner empiriquement, d’une part, dans quelle mesure certaines propriétés sociales des travailleurs influent sur les logiques professionnelles et scientifiques et quels sont, d’autre part, les facteurs qui ont conduit au départ de nombreux participants de l’essai clinique multi-sites
This thesis is devoted to work in a preventive medical trial on Alzheimer's disease in France. The survey was carried out mainly at two “Centres Mémoire de Ressources et de Recherches” (CMRR) which were among the main recruiters of the research protocol. Above all, it sought to highlight the many forms of uncertainty surrounding the clinical trial, from the recruitment work to the management of the participants. More precisely, this work aims to lookat, on the one hand, the extent to which certain social properties of workers influence the professional and scientific logics and, on the other hand, what factors led to the departure of many participants in the multi-site clinical trial

L’hyperphosphorylation de la protéine Tau, à l’origine de la formation de dégénérescences neurofibrillaires et de la mort cellulaire observée, chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer, est causée par un déséquilibre entre l’activité des kinases et des phosphatases. Cette modification post traductionnelle touche de nombreux sites dans la Région Riche en Proline (RRP) de Tau. Or, des études RMN, réalisées au sein du laboratoire, ont montré que les polyphénols sont capables d’interagir avec des fragments de la protéine issues de la RRP avec des affinités de l’ordre de grandeur de celles décrites pour les kinases. Dans ce contexte, il a été envisagé de synthétiser une bibliothèque de polyphénols et de mettre au point une réaction de phosphorylation sur des peptides modèles afin d’étudier, par spectrométrie de masse, la capacité de ces composés à protéger Tau contre l’attaque des kinases
Hyperphosphorylation of Tau protein, which leads to their abnormal aggregation into neurofibrillary tangles and to neuronal loss observed in patients with Alzheimer disease, is regulated by a disequilibrium between kinases and phosphatases activities. This post traductional modification affects several residues, in particular in the Proline Rich Region of Tau (PRR). But, NMR studies, realized in our laboratory, have shown that polyphenols are able to interact with peptide Tau models issued from the PRR and the affinity are in the same range that those described for the kinases. In this context, we have envisaged to synthetize several polyphenols and to develop a phosphorylation reaction of peptide models in order to study, by mass spectrometry, the ability of these compounds to protect Tau against kinase attack

Cette thèse développe une réflexion épistémologique autour de la notion de biomarqueurs dans le cas de la maladie d’Alzheimer. Elle est centrée sur le transfert des connaissances du domaine de la biologie à celui de la pratique médicale et clinique, avec une attention particulière aux techniques de diagnostic précoce et aux Big Data. La maladie d’Alzheimer présente une temporalité particulière, son apparition étant insidieuse et sa phase asymptomatique longue. Elle se différencie des cancers en ne se prêtant pas à l’analyse génomique de cellules spécifiques, et permet ainsi d’aborder différemment le statut épistémique des biomarqueurs. Le biomarqueur (que ce soit une molécule, un réseau d’interactions, voire un algorithme), est porteur d’information sans pour autant établir un lien de causalité directe avec la maladie. C’est essentiellement un indice et non la représentation de la condition réelle d’un sujet ; c’est ensuite un objet entouré d’incertitude ; c’est enfin un objet dont la maîtrise n’est pas totale, un objet qui n’est jamais complètement donné. Enfin, les relations entre le biomarqueur et le milieu extérieur font partie intégrante de son fonctionnement. Les biomarqueurs sont essentiels dans la transformation des pratiques médicales vers l’anticipation et le suivi de l’évolution de la condition d’un sujet. En mettant en évidence des éléments transformant des facteurs de risque en une pathologie, les biomarqueurs invitent chacun à se surveiller et permettent un accompagnement des personnes dans une situation où elles n’ont encore aucun signe clinique d’une maladie évolutive
This dissertation develops epistemological reflections on the notion of biomarkers in the case of Alzheimer’s disease. It focuses on the challenge posed by the transfer of knowledge from the field of biology to medical and clinical practices, with a special attention to the techniques of early diagnosis and especially the role of Big Data. Alzheimer's disease presents a particular temporality, its appearance being insidious with a long asymptomatic phase. It differs from cancer by not being amenable to genomic analysis of specific cells, and thus allows a different approach to the epistemic status of biomarkers. The biomarker whether it be a molecule, network of interactions, or even an algorithm, sheds light on the disease in the absence of any direct causal links between the biomarker and the disease. It is primarily an indicator rather than the representation of a body condition. As a consequence, it is always surrounded by uncertainty and never fully mastered, nor fully given. The biomarker is an object whose relations with the environment are an integral part of its functioning. Biomarkers are essential in transforming medical practices towards anticipating and monitoring the evolution of a subject's health condition. By highlighting elements that transform risk factors into a pathology, biomarkers invite everyone to monitor themselves and make it possible to support people well ahead of the appearance of clinical signs of an evolving disease

La qualité du sommeil se modifie avec l’âge, et les troubles du sommeil seraient associés au déclin cognitif et à un risque accru de développer une maladie d’Alzheimer (MA). Cependant, les mécanismes cérébraux sous-tendant cette association restent mal compris. L’objectif de cette thèse était de contribuer à une meilleure compréhension des corrélats cérébraux structuraux, fonctionnels et moléculaires des principales modifications objectives du sommeil dans le vieillissement, et d’explorer les liens avec les performances cognitives. Nos résultats montrent que les altérations des premiers cycles de sommeil et de l’activité à ondes lentes sont associées à un hypométabolisme, une hypoperfusion et/ou une diminution du volume de substance grise au niveau des aires fronto-cingulaires et hippocampiques. De plus, la présence d’un syndrome d’apnées obstructive du sommeil et l’altération de la microstructure du sommeil paradoxal étaient significativement associés à une augmentation de la charge amyloïde, respectivement au niveau du cortex cingulaire postérieur et du précunéus, ou de manière plus diffuse. En revanche, les liens avec la cognition restaient subtils voire absents, certaines modifications cérébrales étant asymptomatiques. Ainsi, le sommeil pourrait être un facteur de résilience face aux premières altérations neuropathologiques de la MA. Ces résultats supportent la nécessité de dépister et traiter les pathologies du sommeil dans le vieillissement, avant l’apparition des premiers déficits cognitifs, dans l’espoir de ralentir le déclin cognitif
Sleep changes are a major feature of the ageing process, and sleep disturbances are increasingly recognized as a risk factor for cognitive decline and Alzheimer’s disease (AD). However, the brain mechanisms underlying this association are still unclear. The objective of this thesis was to deepen our understanding about brain structural, functional and molecular correlates of the main objective sleep changes in ageing, and to assess the potential links with cognitive performance. Our results demonstrate that the fragmentation of the first sleep cycles and the alteration of slow wave activity, are associated with reduced gray matter metabolism, perfusion and/or volume in fronto-cingulate and hippocampal areas. Moreover, sleep-disordered breathing and rapid eye movement sleep microstructure alterations were related to increased amyloid burden respectively in the posterior cingulate cortex and precuneus, or more widespread neocortical areas. However, associations with cognitive performance remained subtle or inexistent, suggesting early and asymptomatic associations between sleep and brain changes. Therefore, sleep may contribute to resilience processes and may help to cope with early neuropathological changes in AD. These results support the need to screen and treat sleep disturbances in older adults, before the onset of the first cognitive signs, in order to slow cognitive decline

La maladie d'Alzheimer (MA) est une démence neurodégénérative caractérisée par des pertes de la mémoire et des troubles cognitifs. La toxicité des oligomères solubles du peptide [bêta]-amyloïde (A[bêta]Os) est centrale dans la phase précoce de la maladie. L'absence de traitements curatifs, l'aspect chronique des mécanismes pathogéniques et le partage de facteurs de risque communs avec les pathologies cardiovasculaires, notamment les paramètres alimentaires et le métabolisme lipidique, doivent inciter à considérer l'intérêt de méthodes préventives permettant d'empêcher l'apparition de la maladie. Dès lors, l'approche nutritionnelle apparaît comme une stratégie capable de limiter sa prévalence. Une souris modèle des stades précoces de MA nous a permit d'évaluer le potentiel préventif d'une alimentation enrichie en acide docosahexaénoïque (DHA, C22:6, n-3). Les résultats obtenus montrent qu'un apport alimentaire suffisant en DHA conduit à en enrichir les membranes dans les différentes structures cérébrales. En conséquence, les fonctions synaptiques sont préservées, même après exposition aigüe aux A[bêta]Os, ce qui maintient les capacités cognitives des souris exposées. Nous avons ensuite développé des stratégies nutritionnelles permettant d'évaluer les effets bénéfiques de DHA contre la dyslipidémie induite par l'alimentation et les déficits cognitifs associés au vieillissement normal ou pathologique. Les résultats obtenus à l'issue de notre étude révèlent qu'un apport alimentaire en DHA est capable de prévenir la dyslipidémie provoquée par un régime riche en lipides et de retarder le déclin cognitif lié au vieillissement cérébral normal ou pathologique
Alzheimer's disease is a neurodegenerative aging-related dementia that is characterized by loss of memory and cognitive disorders. Toxicity of soluble oligomers of [beta]-amyloid peptide (sOA[beta]) is a key element in early stages of the disease. Absence of curative therapies, chronic aspects of the pathogenic mechanisms implicated and influence of common risk factors shared with the cardiovascular diseases, including dietary parameters and lipid metabolism, should widely encourage considering the interest of preventive interventions allowing slowing the progression and delaying the clinical onset of Alzheimer's-related troubles. Therefore, nutritional approaches could appear as a strategy able to reduce the prevalence of this disease. Early Alzheimer's mouse model allowed us to assess the preventive potential of diets supplemented in docosahexaenoic acid (DHA, C22:6 n-3). Our results show that adequate dietary intake of DHA lead to increased levels in different brain structures. Consequently, hippocampal and cortical synaptic functions were preserved, even upon acute exposure to A[beta] oligomers, maintaining or improving the cognitive capacities of A[beta]-exposed mice. These improvements were positively correlated with DHA-enrichment associated in hippocampus and with preserved synaptic integrity. We also designed nutritional strategies in order to evaluate the beneficial effects of DHA on diet-induced dyslipidemia as well as on cognitive impairment and neurodegenerative processes associated with normal or pathologic aging. Our results show that dietary DHA can prevent high-fat diet-induced dyslipidemia and delay cognitive decline related with normal or pathological aging