Academic literature on the topic 'Tumeurs du rein – génétique'

La succinate déshydrogénase (SDH) est une enzyme mitochondriale qui participe au cycle de Krebs et à la chaîne respiratoire. Quand elles sont à l’origine de cancers, les mutations des gènes codant les différentes sous-unités de la SDH sont responsables d’une prédisposition aux phéochromocytomes et aux paragangliomes, et, plus rarement, aux tumeurs stromales gastro-intestinales ou au cancer du rein. Une diminution de l’activité de la SDH, non expliquée par la génétique, s’observe aussi dans certains cancers plus fréquents. Une des conséquences de l’inactivation de la SDH est la production excessive de son substrat, le succinate, qui joue un rôle d’oncométabolite en promouvant un statut pseudohypoxique et d’importants remaniements épigénétiques. La compréhension de l’oncogenèse liée à la succinate déshydrogénase permet aujourd’hui de développer des méthodes diagnostiques innovantes et d’envisager des thérapies ciblées pour la prise en charge des patients atteints.

INTRODUCTION : Le but était d’étudier le profil épidémiologique et d’évaluer la prise en charge des cancers urologiques en milieu périphérique semi-urbain sénégalais. MATERIELS ET METHODES : Etude rétrospective descriptive dans deux centres hospitaliers régionaux périphériques du Sénégal sur une période de deux ans (2013 et 2014). Ont été étudiés les paramètres épidémiologiques, cliniques et thérapeutiques. RESULTATS : Cent-et-cinquante-six cas ont été enregistrés durant la période d’étude. Les cancers de prostate (61,5%) et de vessie (17,9%) prédominaient. L’âge moyen des patients était de 54 ans. Les circonstances de découverte du cancer de prostate étaient dominées par les troubles urinaires (38% des cas) et les douleurs rachidiennes dans 14%. La masse lombaire douloureuse constituait la circonstance de découverte du cancer du rein (54%) et pour les tumeurs de vessie une masse hypogastrique était retrouvée dans 34%. La cryptorchidie était associée au cancer du testicule dans 50%. La mortalité globale était de 24,3%. Par ailleurs, 26% étaient perdus de vue et 49% étaient vivants après un suivi moyen de 28 mois. CONCLUSION : Les cancers urogénitaux concernent des patients relativement jeunes comparés aux patients des séries occidentales faisant penser à l’existence de facteurs de risques génétiques et environnementaux. Le retard diagnostique considérable justifiant un traitement essentiellement palliatif et une mortalité élevée.

Le cancer du rein est actuellement diagnostiqué de manière fortuite dans 70 % des cas. Ainsi les tumeurs du rein prises en charge sont de plus en plus petites, avec près de 70 % des tumeurs inférieures ou égales à 4 cm. C’est ainsi que la néphrectomie partielle est devenue le traitement de référence des tumeurs du rein de petite taille dans un but de préservation néphronique. Cependant un tiers des petites tumeurs rénales sont bénignes posant alors la question d’un geste chirurgical systématique, d’une biopsie pré-opératoire ou d’un geste de destruction percutané. Cette étude à propos de 91 néphrectomies partielles a permis de confirmer les bons résultats de cette intervention au niveau morbi-mortalité ainsi qu’au niveau de la survie globale et sans récidive. Elle s’impose donc comme le traitement de référence de ces petites tumeurs du rein. En cas de doute diagnostique, une biopsie peut être réalisée ; celle-ci doit être également réalisée avant un geste de destruction percutané ou une surveillance active en cas de contre-indication à la chirurgie.

Le gène BAP1 est un gène suppresseur de tumeurs dont les mutations germinales prédisposent à un ensemble de cancers appelé « syndrome BAP1 ». Ces cancers sont rares et majoritairement agressifs, tels que le mélanome uvéal et le mésothéliome. Dans un premier temps, mon travail de thèse s'est porté sur l'étude d'une famille présentant une forte agrégation de cancers du rein et du sein, et a conduit à l'identification d'une mutation germinale de BAP1 chez l'ensemble des individus atteints de cancers du rein. Une collaboration à l'échelle nationale a montré que l'occurrence des cancers du rein est significativement plus élevée chez les individus porteurs de mutations de BAP1, indiquant que les mutations germinales de BAP1 prédisposent aux cancers du rein, et que ce cancer s'ajoute au spectre de tumeurs du « syndrome BAP1 ». Cependant, l'implication de BAP1 dans la prédisposition aux cancers sein reste incertaine. La recherche d'altérations de BAP1 dans les cancers du sein a permis de montrer que le gène est inactivé dans ces cancers par un mécanisme qui reste à définir. Dans un deuxième temps, j'ai réalisé l'analyse des profils protéomiques par approche SILAC puis spectrométrie de masse sur deux lignées isogéniques présentant ou non l'inactivation de BAP1. Ces travaux ont montré que la réexpression de BAP1 à un effet sur la gestion du stress oxydatif, qui influe à son tour sur la dynamique du cytosquelette d'actine, la migration et l'invasion cellulaire. Nous proposons que ces observations soient dues à un rôle indirect de BAP1 dans le maintien de la stabilité des protéines cytoplasmique par le biais de son activité poly-déubiquitinase
BAP1 is a tumor suppressor gene which germline mutations predispose to a cancer predisposition syndrome named "BAP1 syndrome". The BAPI-related cancers are rare and aggressive, such as uveal melanoma and malignant mesothelioma. The first axis of my work was the study of a family harboring numerous kidney and breast cancers. We identified a germline BAP1 mutation carried by aIl individuals affected by kidney cancers ii this family, and a national study showed that the risk of developing kidney cancers is significantly higher for BAP1 mutation carriers. Those results demonstrate that BAP1 germline mutations predispose to kidney cancer, and that this tumor is part of the spectrum of BAPI-related cancers syndrome. However, the role of BAP1 in breast cancer predisposition remains uncertain. The identification of several breast cancers inactivated for BAP1 showed that this event is not specific to the family we studied, but the mechanisms of BAP1 inactivation remain to be understood. The second axis of my work consisted in the analysis of proteomic profiles of two isogenic cell lined inactivated or not for BAP1. This work showed that BAP1 re-expression in this cell line model has an effect on oxidative stress response, which in turn influences the dynamic of actin cytoskeleton, cell migration and invasiveness. We propose that BAP1 poly-deubiquitinase activity plays a role in the stability of a wide range of nuclear proteins that is turn regulates the stability of cytoplasmic proteins

En France, le cancer du rein représente 3 % de l'ensemble des cancers et se situe par sa fréquence au 7ème rang chez l'homme et au 9ème chez la femme. Au cours des deux dernières décennies, l'incidence des cancers du rein chez l'Homme a augmenté aussi bien aux Etats-Unis, dans les autres pays occidentaux et au Japon qu'à travers le monde. De part leurs fonctions de filtration, réabsorption et sécrétion, les reins sont effectivement exposés à des concentrations élevées de substances potentiellement néphrotoxiques qui peuvent être présentes dans l'environnement, dans le milieu professionnel ou utilisées en thérapie. A ce jour, l'évaluation de la génotoxicité d'un produit fait appel à une batterie de tests dont certains sont bien reconnus mais la recherche de nouvelles techniques capables d'identifier le(s) organe(s) cible(s) et/ou de refléter les divers mécanismes d'action mis en jeu lors d'une atteinte du matériel génétique, reste toujours d'actualité. Dans ce contexte, le test des comètes in vivo, méthode très sensible d'évaluation de la génotoxicité applicable à tout type cellulaire ou à tout tissu qui permet de quantifier, au niveau de cellules individualisées, les cassures de brins de l'ADN ainsi que les sites alcali-labiles induits par différents traitements, a été mis en oeuvre en conditions alcalines (pH>13) sur cellules isolées de rein de rat. Au cours de cette étude, nous avons tout d'abord montré que le test des comètes in vivo sur cellules isolées de rein était capable de distinguer les cancérogènes rénaux génotoxiques des cancérogènes rénaux épigénétiques alors que la cytotoxicité ne s'est pas révélée être un facteur interférant : les 5 cancérogènes rénaux agissant selon différents mécanismes génotoxiques ont été clairement détectés directement ou indirectement dans le cas du cis-platine, alors que les cancérogènes rénaux épigénétiques et les produits néphrotoxiques non-cancérogènes se sont révélés clairement négatifs. La réponse positive observée sur l'acide nitrilotriacétique, classé comme cancérogène chez le rongeur agissant par un mécanisme non génotoxique, pourrait être liée à la déprivation en cations divalents (incluant les ions Ca2+) au niveau des cellules du tractus urinaire menant à un effet clastogène local et indirect ce qui suggère l'existence d'une dose seuil au-delà de laquelle des événements générant l'apparition de tumeurs seront observés. En revanche, l'effet néphrocancérogène du tris-chloro-éthyl-phosphate est lié à son activité génotoxique intrinsèque et non à des phénomènes épigénétiques comme cela est décrit dans la littérature. Enfin, la génotoxicité organospécificique du Chloracétal C5, suspecté d'être responsable d'un excès de cancers du rein au sein de la population salariée d'une usine chimique, démontrée in vitro a été confirmée in vivo par le test des comètes. En conclusion, le test des comètes in vivo a montré une grande sensibilité et une bonne spécificité ce qui permet de l'utiliser comme outil pour évaluer le potentiel génotoxique d'un produit lorsque des changements néoplasiques/prénéoplasique ont lieu consécutivement à des traitements subchroniques ou chroniques afin de déterminer le rôle de la génotoxicité dans l'induction de tumeur, et/ou d'en étudier l'organospécificité.

Ce travail avait deux objectifs: 1) définir des groupes de patients (pts) susceptibles de bénéficier d’un conseil génétique par l’identification de facteurs prédictifs de l’existence d’une mutation du gène CDKN2A, un des gènes majeurs de prédisposition au mélanome, dans les familles ne comportant que deux cas (Fam_2 cas). 2) la caractérisation épidémiologique et clinique d’entités particulières du mélanome dans l’objectif secondaire de contribuer à l’identification de gènes de prédisposition à ces entités. Les 2 entités étudiées étaient le mélanome cutané (MC) associé au cancer du rein (CR) et les mélanomes muqueux de la sphère ano-génitale (MMAG).Les populations d’étude sont une collection de 293 pts atteints de MC recrutés de façon consécutive sans connaissance à priori de l'histoire familiale et la collection française MELARISK qui comprend ≥ 3000 sujets prélevés appartenant à des familles à cas multiples de mélanomes ou ayant un MC survenant dans un contexte particulier (association à un autre cancer, topographie rare, survenue avant l’âge de 20 ans, MC multiples sporadiques). Nous avons étudié l'effet de 3 facteurs prédictifs potentiels sur la présence d’une mutation de CDKN2A dans une famille en fonction du nombre de pts atteints dans une famille (2 pts versus ≥3 pts). L’étude a été menée dans 483 familles françaises comprenant 387 Fam_2 cas, et 96 familles avec ≥3 pts atteints de mélanome (Fam_3+ cas). Les facteurs étudiés dans la famille un à un puis conjointement étaient : l’âge médian <50 ans au diagnostic de MC, la survenue de ≥1 cas de MC primitifs multiples (MPM) et la survenue de ≥1 cas de cancer du pancréas (CPCP). La fréquence des mutations était plus élevée dans les Fam_3+ cas (32%) que dans les Fam_2 cas (13%). Alors qu’un âge jeune au diagnostic et la survenue de ≥ 1 MPM étaient associés à la présence de mutations de CDKN2A dans les Fam_2 cas, un âge jeune au diagnostic ainsi que la présence de ≥1 cas de CP était associé significativement aux mutations de CDKN2A dans les Fam_3+ cas. L’étude a montré que les caractéristiques cliniques associées aux mutations de CDKN2A varient, en France, pays de faible incidence de mélanome, en fonction du degré d’agrégation familiale. L’identification de facteurs prédictifs de mutations de CDKN2A dans les Fam_2 cas a contribué à définir des sous-groupes de familles (âge jeune au diagnostic, survenue de MPM) dans lesquels la fréquence des mutations de CDKN2A est supérieure à 20% et auxquels il est légitime de proposer un test génétique. L’analyse des deux séries de pts MM+CR et MMAG a permis d’identifier, en les comparant à la série de MC recrutés de manière consécutive, leurs caractéristiques cliniques et histologiques. Dans ces deux séries, nos résultats ont mis en évidence un contexte de prédisposition héréditaire en partie indépendant de CDKN2A. L’étude de l’association MC et CR chez un même patient a eu deux conséquences pratiques: pour les cliniciens ces résultats suggèrent l’intérêt d’un examen dermatologique en cas de CR et l’intérêt de l’échographie abdominale dans le bilan initial d’un MC pour le dépistage du CR; pour la recherche en génétique, cette série a contribué à l’identification d’une mutation germinale dans le gène MITF qui augmente le risque de développer un MC, un CR ou l’association des deux cancers et qui a des propriétés biologiques intéressantes. L’étude des MMAG a montré que ces mélanomes pouvaient être associés à des MC chez un même malade et/ou survenir dans un contexte familial de mélanome. Le corollaire clinique de ces résultats est que l’examen dermatologique de dépistage ou de surveillance doit être à la fois cutané et muqueux dans un contexte familial de mélanome et qu’en cas de MMAG un examen dermatologique des apparentés doit être proposé comme c’est la règle dans les MC. L’absence de mutation de CDKN2A dans ces localisations muqueuses incite à entreprendre des études génétiques pour identifier les gènes impliqués
This thesis had two main objectives: 1) To define groups of patients which may benefit from genetic counseling by identifying predictors of mutations of the CDKN2A gene, a major gene predisposing to cutaneous melanoma (CM) in families with only two cases. 2) Epidemiological and clinical characterization of specific entities of melanoma with the secondary objective of contributing to the identification of susceptibility genes for these entities. Coexistence of CM with renal cell carcinoma and mucosal anogenital melanomas were studied.The study populations are a collection of 293 melanoma patients that were ascertained systematically and the French collection MELARISK which is a collection including over 3000 subjects drawn from families with multiple cases of melanoma or melanoma occurring in a particular context (association with another cancer, rare locations, occurrence before the age of 20, multiple sporadic melanomas).We investigated association of three clinical features with the presence of a CDKN2A mutation in a family by extent of CM family clustering (2 versus ≥3 CM patients among first-degree relatives in a family).The study was conducted in 483 French families including 387 families with two melanoma patients, and 96 families with three or more patients with melanoma. The factors examined individually and in a joint analysis in a family were: median age at diagnosis <50 years, ≥1 patient in a family with multiple primary melanomas (MPM) or with pancreatic cancer. The frequency of CDKN2A mutations was higher in F3+ families (32%) than in F2 families (13%). While early age at melanoma diagnosis and occurrence of MPM in ≥1 patient were significantly associated with the risk of a CDKN2A mutation in F2 families, early age at melanoma diagnosis and occurrence of pancreatic cancer in a family were significantly associated with CDKN2A mutations in F3+ families. Thus this study showed that clinical features associated with CDKN2A mutations vary, in France, a country of low incidence of melanoma, according to the degree of familial clustering. Identifying predictors of CDKN2A mutations in families with two melanoma cases has helped to define subgroups of families (early age at CM diagnosis, and/or ≥1 MPM patient) in which the frequency of CDKN2A mutations is above 20% such that these subgroups of F2 families should be offered genetic testing.The analysis of two series of patients, either patients with melanoma coexisting with renal cell carcinoma or patients with anogenital mucosal melanoma identified their clinical and histological features by comparing them to a series of melanomas that were ascertained systematically. In both series, our results suggested a genetic predisposition at least partly independent of CDKN2A. The study of the c renal cell carcinoma; coexistence of CM and renal cancer in the same patient had two practical consequences for clinicians: it suggests the interest of a dermatologic screening visit in patients with renal cell carcinoma and that abdominal ultrasonography or computed tomography scanning performed at the initial workup and during the follow-up of patients with CM may be of value for the early detection of renal cancer. Regarding genetic research, this series has contributed to the identification of a germline mutation in the MITF gene that increases the risk of developing melanoma, renal cancer or both cancers and has interesting biological properties. The study of anogenital melanoma has shown that these melanomas could be associated with cutaneous melanoma in the same patient and it has also shown a high frequency of family history of melanoma associating mucosal and CM suggesting a shared genetic predisposition. Consequently dermatological screening or monitoring must include examination of both skin and mucosa in families with multiple cases of CM; and in case of a mucosal melanoma, a dermatological examination should be offered to relatives. The genetic mechanism has to be identified

Les thérapies ciblées révolutionnent actuellement la prise en charge des patients atteints de cancer, à la condition qu’ils présentent une altération moléculaire ciblable responsable de la progression tumorale. Les récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) présentant des mutations activatrices sont les cibles majeures des thérapies ciblées avec, comme exemple représentatif, l’EGFR dont les mutations conduisent à son activation constitutive le rendant indépendant d’une stimulation par son ligand.Le récepteur MET, un autre RTK de cette famille, présente des mutations activatrices dans le cancer du rein et le cancer du poumon. En effet, le carcinome rénal papillaire de type I (HPRC), un cancer héréditaire peu fréquent, a la particularité de présenter dans plus de 80 % des cas des mutations activatrices de MET. En revanche, dans le cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC), les mutations de MET conduisent au saut de l’exon 14 codant pour le domaine juxtamembranaire (mutations MET ex14). Ce saut d’exon conduit à la perte du domaine juxtamembranaire, un domaine régulateur impliqué dans la régulation négative du récepteur. De façon originale par rapport à d’autres mutations de RTK, ces mutations nécessitent toujours une stimulation par l’HGF, le ligand de MET, plaçant la production d’HGF comme un paramètre à considérer dans la stratification des patients pouvant bénéficier de thérapies ciblées.Des inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) dirigés contre MET ont été approuvés très récemment pour une utilisation en clinique, offrant un véritable espoir pour les patients présentant ces mutations.Grâce au développement du séquençage haut-débit pour le diagnostic et l’émergence de nouvelles mutations de résistance suite aux traitements par les thérapies ciblées, le spectre des mutations affectant les RTK s’élargit considérablement. L’enjeu actuel n’est plus la détection de ces mutations mais leur interprétation fonctionnelle, pouvant démontrer leur caractère activateur ou leur ciblage par des TKI.Dans ce contexte, mon objectif de thèse a été d’exploiter les données de séquençage de patients souffrant d’un HPRC ou d’un CBNPC afin d’identifier de nouvelles mutations activatrices de MET et de caractériser leurs mécanismes d’activation afin de déterminer leur éligibilité pour un traitement potentiel par des TKI.Grâce à une collaboration avec l'Institut Gustave Roussy qui centralise les données de séquençage des patients atteints d’HPRC, nous avons identifié dans une cohorte de 158 patients, 8 mutations non décrites jusqu'à présent, touchant le domaine extracellulaire (V37A et R426P), le domaine juxtamembranaire (S1018P et G1086E) et le lobe N-terminal de la kinase de MET (H1086L, I1102T, C1125G et L1130S). En parallèle, grâce à notre collaboration avec le CHU de Lille, qui centralise les données de 2808 patients atteint d’un CBNPC, nous avons identifié 2 mutations du domaine kinase non décrites.Dans un premier temps, nous avons démontré dans un modèle de transformation de fibroblastes que les quatre mutations du lobe N-terminal, répertoriées dans les HPRC, sont potentiellement des mutations activatrices de MET. De façon intéressante, bien qu’elles soient localisées dans la kinase, ces mutations conservent une dépendance à l’HGF pour induire la transformation cellulaire. De plus, ces quatre mutations sont sensibles aux TKI dirigés contre MET.Dans un second temps, afin de mieux caractériser ces nouvelles mutations activatrices, nous avons établis des lignées cellulaires épithéliales T47D exprimant deux des nouvelles mutations activatrices (H1086L et I1102T) que nous avons comparé à MET sauvage et MET ex14, connue pour conserver sa dépendance à l’HGF. Nos résultats confirment que ces deux mutations nécessitent une activation par l’HGF pour l’activation des voies de signalisation en aval et l’induction de réponse comme la mobilité cellulaire [...]
Targeted therapies are currently revolutionizing the management of cancer patients, provided they present a targetable molecular alteration responsible for tumor progression. Receptor tyrosine kinases (RTKs) with activating mutations are major targets of targeted therapies, with EGFR as a representative example, whose mutations lead to its constitutive activation, making it independent of stimulation by its ligand.The MET receptor, another RTK in this family, has activating mutations in kidney and lung cancer. Indeed, type I papillary renal cell carcinoma (HPRC), an uncommon hereditary cancer, is unique in that over 80% of cases have MET activating mutations. In contrast, in non-small cell lung cancer (NSCLC), MET mutations lead to skipping of exon 14 encoding the juxtamembrane domain (MET ex14 mutations). This exon skipping leads to the loss of the juxtamembrane domain, a regulatory domain involved in the negative regulation of the receptor. In an original way from other RTK mutations, these mutations always require stimulation by HGF, the ligand of MET, making HGF production a parameter to be considered in the stratification of patients eligible for targeted therapies.Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) directed against MET have very recently been approved for clinical use, offering real hope for patients with these mutations.Thanks to the development of high-throughput sequencing for diagnosis and the emergence of new resistance mutations following treatment with targeted therapies, the spectrum of mutations affecting TKIs is expanding considerably. The current challenge is no longer the detection of these mutations, but their functional interpretation, which can demonstrate their activating character or their targeting by TKIs.In this context, my thesis objective was to exploit sequencing data from patients suffering from HPRC or NSCLC to identify new MET activating mutations and characterize their activation mechanisms in order to determine their eligibility for potential treatment by TKIs.Thanks to a collaboration with the Institute Gustave Roussy, which centralizes sequencing data from HPRC patients, we have identified 8 previously undescribed mutations in a cohort of 158 patients, affecting the extracellular domain (V37A and R426P), the juxtamembrane domain (S1018P and G1086E) and the N-terminal lobe of MET kinase (H1086L, I1102T, C1125G and L1130S). In parallel, thanks to our collaboration with the Lille University Hospital, which centralizes data on 2808 NSCLC patients, we have identified 2 undescribed kinase domain mutations.First, we demonstrated in a fibroblast transformation model that the four N-terminal lobe mutations identified in HPRC are potential MET-activating mutations. Interestingly, although localized to the kinase, these mutations retain a dependence on HGF to induce cell transformation. Moreover, all four mutations are sensitive to TKIs directed against MET.In a second step, to better characterize these new activating mutations, we established T47D epithelial cell lines expressing two of the new activating mutations (H1086L and I1102T), which we compared with wild-type MET and MET ex14, known to retain its dependence on HGF. Our results confirm that both mutations require activation by HGF for activation of downstream signaling pathways and induction of responses such as cell motility. Transcriptomic analysis reveals significant similarities between the transcriptional programs of the MET I1102T, H1086L and MET exon14 mutations, highlighting their involvement in extracellular matrix remodeling and invasion. Xenografts of cells expressing these new mutations in mouse models demonstrate their ability to promote tumor growth [...]

L'objectif était d'étudier les techniques de spectroscopie optique pour caractériser les tumeurs rénales. Des mesures de réflectance (SOR) ont été faites chez 22 patients opérés de néphrectomie pour tumeur. Une 2ème série de mesures Raman (SR) a été acquise chez 44 patients. Les signaux SOR ont été analysés dans les régions visible et proche de l'infrarouge. Les signaux Raman ont été traités par une machine à vecteur de support élaborant un algorithme de classification. La SOR pouvait différencier les tissus rénaux sain et tumoral et distinguer les tumeurs rénales nenignes et malignes. L'algorithme Raman pouvait classer avec une précision > 80% les spectres en catégories normale/tumorale, haut/bas grade et selon le sous-type histologique. SOR et SR sont des techniques non invasives qui reconnaissent avec une bonne précision le tissu rénal sain du tissu tumoral, peuvent différencier les tumeurs malignes et bénignes et apprécier les caractéristiques des tumeurs rénales malignes
The objective was to evaluate the ability of optical spectroscopy to characterize renal tumors. Reflectance optical spectroscopy measurements (ROSM) were acquired in 22 patients who underwent a nephrectomy for a renal tumor. Raman Spectroscopy measurements were made in another population of 44 patients with a suspicion of renal cancer. ROSM were analyzed in the visible and near infrared region. Raman spectra were processed with a vector support machine to create a classification tool. ROS could differenciate normal and tumoral renal tissue as well as malignant and benign tumors. Raman algorithm could classify spectra with a >80% precision as normal/tumoral, high and low grade and according to hystologic subtype. RS and ROS are non-invasive techniques that can recognize with high accuracy normal and tumoral renal tissue, benign and malignant renal tumors and characterize malignant renal tumors