Academic literature on the topic 'Troubles fonctionnels intestinaux – Chimiothérapie'

Intestinal barrier is regulated in part by tight junctions (Ds) which are multiprotein structures. Recent studies have suggested that an increased intestinal permeability is involved in the pathophysiology of several intestinal bowel diseases. We aimed to study underlying mechanisms involved in the regulation of three tight junction (Lis) proteins, claudin-1, occludin and ZO-1 in colonic biopsies of IBS patients and in experimental models of Methotrexate (MTX)-induced intestinal mucositis. In addition, we also evaluated the effects of amino acids on MTX-treated models. In colonic mucosa of patients with IBS, we have shown alterations of claudin-1, occludin II proteins in IBS patients with differences according to the IBS subsets and symptoms, specifically, in IBS patients with predominant diarrhea. This suggested that these changes may be involved in the pathophysiology of IBS. In a rodent model of mucositis, we observed that the increase of intestinal permeability induced by MTX, related in part to alteration of T. 's, ZO-1, occludin and claudin-1 proteins expression and cellular distribution. The in vitro data suggest that not only NF-KB, but also MEK1 &2 and INK pathways are involved in the gut barrier disruption induced by MTX. Glutamine supplementation limited the increase of chemotherapy-induced intestinal permeability and restored the expression of proteins of tight junctions probably via the erk and NF-x_13 pathways. Combined glutamine and arginine seemed associated with a stronger mortality. Further studies are needed to confirm the preventive andlor therapeutic interest of the glutamine
La fonction de barrière peut être régulée en partie par les jonctions serrées (JS). Les JS sont des structures mufti-protéiques qui jouent un rôle important dans la polarité, la prolifération et la différenciation cellulaire. Plusieurs études ont suggéré que l'augmentation de la perméabilité intestinale pourrait être impliquée dans la survenue de phénomènes inflammatoires tels qu'observés au cours du syndrome de l'intestin irritable (Sul), ou de la mucite induite par le méthotrexate (MTX). Cependant, les régulations et les mécanismes mis en jeu ne sont pas clairement définis. Les objectifs de notre travail étaient d'une part d'étudier la régulation des protéines de JS, claudine-1, occludine et zonula occludens-1 (Z0-1) dans deux modèles i. E. Sur des biopsies coliques de patients atteints du SII et dans des modèles expérimentaux de mucite induite par le MTX in vivo chez le rat et in vitro sur des cellules Caco-2, et d'autre part d'évaluer les effets d'acides aminés dans les modèles expérimentaux de mucite. Nous avons observé des différences dans les altérations des protéines de JS en fonction du phénotype et des symptômes chez les patients SII. Les patients SII diarrhéiques présentaient d'importantes altérations d'expression de l'occludine et de la claudine-1. Cette perte d'expression protéique était corrélée à la durée des symptômes et à l'intensité de la douleur, suggérant donc que ces modifications seraient impliquées dans l'initiation du SIL Dans les modèles expérimentaux de mucite, nous avons observé une augmentation de la perméabilité intestinale induite par le MTX qui serait associée à des altérations de l'expression et de la localisation des protéines claudine-1, occludine et ZO-1. De plus, nous avons pu déterminer que les voies NF-kB, MEK1&2 et JNK seraient impliquées au cours de la perte de la fonction de barrière. Dans le cadre de stratégies nutritionnelles pour moduler ces altérations, nous avons montré que la glutamine prévenait l'augmentation de la perméabilité et restaurait l'expression des protéines de JS via les voies erk. Et NF-kB. La combinaison glutamine plus arginine n'aurait pas d'effet protecteur au cours de la rupture de la barrière intestinale dans ce modèle et semblerait être associée à une mortalité importante. Ces données incitent à poursuivre cette étude pour confirmer les effets préventifs et/ou thérapeutiques de la glutamine au cours de la mucite induite par le MTX mais également au cours du SII

Le syndrome de l'intestin irritable associe douleurs abdominales chroniques et troubles du transit. C'est une pathologie digestive fréquente, qui dans sa physiopathologie inclue le concept de dysbiose, i. E les perturbations du microbiote intestinal (l'ensemble des micro organismes contenus dans un intestin). La dysbiose sous entend des perturbations du dialogue hôte-microbiote conduisant à la maladie, concept essentiellement descriptif à ce jour. Les acides biliaires sont synthétisés par le foie, métabolisés par les bactéries puis réabsorbés par l'intestin - donc potentiellement acteurs de ce dialogue. D'autres axes physiopathologiques incluent motricité, perméabilité, et sécrétion intestinale, des fonctions également régulées par les acides biliaires, via le récepteur membranaire TGR5. Ce travail présente et discute, à travers deux publications scientifiques les liens entre syndrome de l'intestin irritable, dysbiose, et récepteur TGR5
The irritable bowel syndrome associates chronic abdominal pain and altered bowel transit. This is a common digestive disorder, which in its pathophysiology include the concept of dysbiosis, i. E disruption of the intestinal microbiota (overall micro organisms in a gut). Dysbiosis implies alterations of the host-microbiota dialogue leading to disease, a mainly descriptive concept to date. Bile acids are synthesized by the liver and metabolized by bacteria then reabsorbed from the intestine - so potentially involved in this dialogue. Other pathophysiological axes include motor, permeability, and intestinal secretion, and theses are functions also regulated by bile acids, through the membrane receptor TGR5. This work presents and discusses, through two scientific publications, the links between irritable bowel syndrome, dysbiosis, and TGR5 receptor

La neuromodulation des racines sacrées (NMS) est un traitement de l'incontinence urinaire et fécale proposé aux patients réfractaires aux traitements médicaux. Son efficacité à été démontrée dans le cadre du traitement de l'incontinence urinaire et fécale. Les mécanismes d'action de la NMS restent cependant mal connus. Dans un premier temps, nous avons voulu évaluer l'effet de la NMS sur la sensibilité viscérale dans un modèle de rat sain anesthésié. La sensibilité viscérale était évaluée par mesure de la variation de pression artérielle en réponse à a des distensions colorectales (DCR). La NMS appliquée chez les rats diminuait la variation de pression artérielle en réponse aux DCR. Cet effet était aboli par l'injection intrathécale de naloxone. Nous avons montré par immunohistochimie que la NMS réduisait l'activation neuronale dans des zones impliquées dans la sensibilité viscérale. Enfin, nous avons montré que la NMS augmentait l'internalisation du récepteur Mu opioïde en conditions de DCR. Dans un second temps, nous avons voulu évaluer l'effet de la NMS sur la sensibilité viscérale dans un modèle de sensibilisation croisée vessie-côlon chez le rat anesthésié. Une augmentation de la variation de pression artérielle était observée en comparaison avec des rats contrôles. La NMS diminuait cette variation et l'injection d'un antagoniste des récepteurs Mu opioïdes prévenait cette variation. Une diminution de l'activation neuronale était observée au niveau de la corne dorsale de la moelle épinière sacrée. Enfin, nous avons développé en parallèle un modèle de NMS chronique chez le Rat en réalisant des stimulateurs implantables. La validation fonctionnelle de ce modèle à été faite en mesurant la fréquence de miction après 3 jours de NMS. Une diminution de la fréquence de miction était observée
Fecal incontinence remains a therapeutic problem in patients when conservative measures fail and sphincter repair is unsuccessful or inappropriate. Sacral nerve stimulation (SNS) is an alternative surgical approach proposed initially to treat urinary incontinence, and has been used for the past decade as a successful treatment of fecal incontinence. Despite its overall efficacy, the mechanisms involved in this symptomatic effect remain unclear. The aim of this study was to evaluate the effect of SNS on rat visceral sensitivity. In an anesthetized rat model, mean arterial pressure variation was recorded in response to colorectal distension (CRD) in sham and effective SNS groups. Healthy and cross-organ sensitization models were studied. Characterization of the pathways involved in the effect of SNS was made by injecting pharmacological agents. Central neuronal activation and p-opioid receptor internalization were assessed by immunohistochemistry. In both models, SNS reduced mean arterial pressure variation. This effect was prevented by opioid receptor antagonist. CRD induced a rise in sacral dorsal horn of the spinal cord, parabrachial nucleus and solitary tract nucleus that was prevented by SNS. Finally, SNS induced an increase of p-opioid receptor internalization in a context of CRD. Concomitantly, we developed an implantable stimulating device in order to study chronic SNS on awaken rats. Implantation technique was validated by obtaining tail tremor response and by performing computed tomography imaging. Micturition frequency was assessed in rats undergoing 3 days of bipolar or unipolar SNS. In both groups, SNS reduced micturition frequency

Le syndrome de l'intestin irritable post-infectieux (SU-PI) est décrit comme survenant après des épisodes de gastro-entérite aiguë telles qu'une infection par Cryptosporidium parvum. Les mécanismes physiopathologiques du SII comprennent une hypersensibilité viscérale, une activation persistante des réponses immunitaires intestinales muqueuses, une hyperplasie des cellules entérochromaffines et des mastocytes, et des changements fonctionnels ou structurels du système nerveux entérique. Notre objectif était d'étudier les effets d'un analogue agoniste de la somatostatine, l'octréotide, sur l'hypersensibilité jéjunale, et l'accumulation des immunocytes et des fibres nerveuses entériques dans un modèle de rat immunocompétent non sevré d'infection par Cryptosporidium parvum, et d'enquêter sur la modulation à court et à long terme de l'expression des sous-types de récepteurs de la somatostatine dans le jéjunum de rat. Cette approche explore en outre le rôle du compartiment de la somatostatine dans le contrôle des symptômes qui miment le SIl, et documente le potentiel curatif et préventif de l'octréotide contre les conséquences de l'infection par Cryptosporidium parvum. Dans un modèle de rats immunocompétents, des rats non sevrés âgés de 5 jours sont infectés par voie orale avec des oocystes de l'isolat Nouzilly de C. Parvum. Comparativement aux rats témoins non traités, le traitement par de l'octréotide par injections intrapéritonéales de 50µg/kg/ jour du jour 10 au jour 17 jours post-infection entraîne une amélioration du gain de poids et de la réduction de la consommation alimentaire, une normalisation de l'atrophie des villosités et de l'hyperplasie des cryptes dans le jéjunum, et une réduction de l'accumulation des lymphocytes CD3+ intra-épithéliaux et des mastocytes de la lamina propria (aux jours 37 et 50 post-infection, respectivement), de la densité des fibres nerveuses PGP 9,5 + (jours 50 pi), et de l'hypersensibilité à la distension (jour 120 pi) chez les rats infectés. Une augmentation de l'expression des récepteurs de la somatostatine a été signalée au cours de l'inflammation intestinale chez l'homme, ce qui suggère leur implication dans la physiopathologie des troubles inflammatoires de l'intestin. Dans le modèle ci-dessus, les essais par Q-PCR révèlent une augmentation significative des taux d'ARNm pour SSTR1 et SSTR2, mais non SSTR3 au jour 14 post-infection. Chez les rats infectés, l'administration d'octréotide réduit significativement les niveaux intestinaux d'ARNm pour SSTR1 et SSTR2, cependant, à jour 50 p. I. , le traitement par octréotide entraîne une élévation des taux d'ARNm pour SSTR1, SSTR2 et SSTR3. Les effets bénéfiques de Itoctréotide sur les caractéristiques physiopathologiques de type Sil-P1 dans ce modèle sont en partie liés à la modulation de réponses immunitaires qui contrôlent le développement intestinal de Ctyptosporidium. Parvum et l'excrétion des oocystes. L'administration préventive croctréotide à la dose de 50pg/kg/jour par injection intrapéritonéale de jour 0 à jour 12 pi diminue l'excrétion d'oacystes aux jours 7, 9, 11, 13 pi. Lesrésultats de ce travail suggèrent que l'accumulation des lymphocytes intraépithéliaux intestinaux et des mastocytes est associée à l'infection à Cryptosporidium parvum et déclenche le développement d'une hypersensibilité jéjunale. Le traitement par octréotide prévient l'hypersensibilité jéjunale et réduit l'accumulation de lymphocytes intraépithéliaux et des mastocytes. L'infection par Cryptosporidium parvum module sélectivement les expressions des sous-types de SSTR, et les effets du traitement par octréotide suggèrent que le compartiment SSTR joue un rôle immunomodulateur dans l'intestin du rat à l'état sain comme dans des conditions d'infection. Ces données incitent à poursuivre l'étude de la modulation des mastocytes, des lymphocytes, et des plexus nerveux sous-muqueux intestinaux par les voies associées à la somatostatine dans la cryptosporidiose, et à explorer le potentiel thérapeutique des analogues de la somatostatine dans le SII-Pl.

L’inflammation intestinale ou les états d’agression sont accompagnés de modifications de la disponibilité des deux principaux substrats énergétiques de l’intestin, le butyrate et la glutamine. A l’aide de deux modèles cliniques humains, l’objectif de nos travaux était de comprendre une partie des mécanismes des modifications de l’utilisation du butyrate par le côlon et de la glutamine par l’intestin grêle, en situation d’agression. Tout d’abord, nous démontrons dans différents modèles d’inflammation intestinale, que le déficit d’oxydation du butyrate observé dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, est lié à une diminution du transport du butyrate dans le colonocyte, réduction qui est elle-même secondaire à une diminution de l’expression du transporteur intestinal du butyrate MCT1. Nos travaux apportent également la preuve que l’expression de MCT1 est inhibée par les cytokines pro-inflammatoires au niveau transcriptionnel, et que cette régulation pourrait impliquer le facteur de transcription USF2. Les séquences régulatrices impliquées dans l’effet répresseur des cytokines sur la transcription de MCT1 sont situées dans la région -111/+213 du promoteur du gène. Enfin, nos données indiquent que la diminution de l’expression de MCT1 a des conséquences métaboliques, puisqu’elle favorise l’utilisation du glucose par la muqueuse colique, par le biais d’une augmentation du transporteur du glucose GLUT1. Ce « switch » métabolique pourrait favoriser la carcinogénèse colique liée à l’inflammation. Par ailleurs, nous nous sommes intéressés aux effets de l’agression sur l’utilisation de la glutamine par l’intestin grêle. Chez le patient sévèrement agressé, la glutamine devient un acide aminé conditionnellement essentiel, car la concentration en glutamine libre du muscle s’effondre. Afin de reproduire les conditions hypercataboliques de l’agression, nous avons étudié l’effet d’une corticothérapie orale sur l’utilisation splanchnique de la glutamine chez l’homme sain. Ainsi, nous démontrons que la prise de prednisone pendant 6 jours augmente l’extraction splanchnique, mais pas l’oxydation, de la glutamine. Ces résultats suggèrent que les besoins de l’intestin grêle en glutamine sont accrus lors de l’agression, ce qui pourrait contribuer à la déplétion musculaire en glutamine observé chez les patients agressés
During intestinal inflammation or critical illness, the availability of the two preferred energy substrates of the intestine, butyrate and glutamine, is dramatically altered. The aim of this work was to obtain further insight into the mechanisms leading to alterations in butyrate and glutamine availability for the colon and the small intestine, respectively, during metabolic stress in vivo in humans. First, using various models of intestinal inflammation, we demonstrate that the defect in butyrate oxidation reported in inflammatory bowel diseases is the consequence of a decrease in butyrate transport into the colonocyte, itself related to a reduced expression of the butyrate intestinal transporter MCT1. We also clearly show that pro-inflammatory cytokines inhibit MCT1 transcription, and that this regulation involves the transcriptional factor USF2. The putative binding sequences involved in the cytokine-mediated inhibition of MCT1 transcription are located in the region -111/+213 of the promoter region. Last, our data indicate that the decrease in MCT1 expression alters cell metabolism, since it favours glucose utilization by the colonic mucosa, by increasing the expression of the glucose transporter GLUT1. This metabolic switch may be involved in the colonic carcinogenesis associated with chronic inflammation. Second, we have studied the effects of the metabolic stress on the glutamine utilization by the small intestine. In critically ill patients, glutamine is considered a conditionally essential amino acid, as muscle free glutamine pool is depleted in spite of high rates of de novo glutamine synthesis. To mimick the catabolic effects of severe illness, we studied the effect of oral corticosteroids on the splanchnic utilization of glutamine in healthy subjects. We show that a 6-day oral treatment with prednisone increases glutamine splanchnic extraction, but not its oxidation. These findings strongly suggest that the metabolic stress increases glutamine requirements by the small intestine, and may contribute to the depletion of muscle free glutamine concentration observed in critically ill patients

Les parasites du genre Cryptosporidium sont des protozoaires ubiquistes à l'origine de nombreuses épidémies d'origine hydrique à travers le monde. La présence de Cryptosporidium a été rapportée dans les eaux de surfaces et les eaux souterraines. Les eaux souterraines provenant des aquifères karstiques constituent une ressource considérable d'eau potable. De par leurs structures géomorphologiques, ces aquifères sont vulnérables à des contaminations d'origine microbienne. Cryptosporidium a été retrouvé chez plus de 150 hôtes, et peut infecter le tractus gastro-intestinal ou respiratoire, et causer ainsi une cryptosporidiose, qui se traduit classiquement par une diarrhée hydrique accompagnée de douleurs abdominales. La cryptosporidiose est spontanément résolutive chez les individus immunocompétents, mais elle peut mettre en jeu le pronostic vital des personnes à compétences immunologiques limitées, en l'absence de traitement efficace. Les mécanismes physiopathologiques de l'infection par Cryptosporidium spp. Ne sont pas encore entièrement élucidés mais la cryptosporidiose peut entraîner des conséquences à long terme. Dans un modèle de rat nouveau-né immunocompétent, l'infection par Cryptosporidium parvum induit une hypersensibilité viscérale à la distension à plus de 100 jours après l'élimination de l'infection. Les objectifs de ce travail sont : (i) de documenter les altérations cyto-pathologiques causées par une infection par Cryptosporidium parvum (isolat Iowa ett isolat Nouzilly) durant l'infection et à distance de l'infection dans un modèle de raton immunocompétent ; (ii) de décrire les modalités de transfert des oocystes de Cryptosporidium spp. Dans un aquifère karstique de la craie. La première partie de ce travail a permis de mettre en évidence dans le modèle de raton que l'infection pa Cryptosporidium parvum isolat Nouzilly conduit à une cryptosporidiose plus sévère (par rapport à l'isolat Iowa), et qu'après clairance de l'infection, une infiltration de mastocytes sous-muqueux activés et observée au niveau du jéjunum. Cette infiltration est concomitante à la survenue d'une hypersensibilité jéjunale à la distension au jour 50 post-infectieux. Les anomalies observées sont similaires à celles rencontrées chez des patients souffrant d'un syndrome de l'intestin irritable post-infectieux. La seconde partie du travail a permis de suivre le tranfert des oocystes de Cryptosporidium au sein d'un système karstique de la craie bien défini, depuis les engouffrements (à la perte) jusqu'aux exutoires du système karstique (source et forage). Ce suivi a permis de mettre en évidence que les oocystes sont transportés dans les conduits karstiques en subissant des processus de transfert, dépôt et remise en suspension sous l'influence du gradient hydrodynamique de l'hydrosystème. Par ailleurs, nous avons pu mettre en évidence que l'exploitation de la ressource en eau pour l'adduction d'eau potable par des séquences de pompages continus favorisent la remise en suspension des oocystes sédimentés et contribue à la contamination de la ressource en eau par Cryptosporidium. Ce travail a permis d'apporter des éléments nouveaux dans la physiopathologie complexe de la cryptosporidiose, l'infection par certains isolats de Cryptosporidium parvum peut être à l'origine du développement d'un syndrome de l'intestin irritable post-infectieux. Par ailleurs, l'étude du transfert des oocystes de Cryptosporidium dans l'aquifère karstique de la craie a montré la vulnérabilité des ressources en eau souterraines vis-à-vis de Cryptosporidium. Une exploitation intensive peut contribuer à la contamination de la ressource en eau
Cryptosporidiosis, caused by Cryptosporidium spp. , is a self-limiting infection in immunocompetent individuals but may be life-threatening in immunocompromised individuals, in the absence of effective treatment. The pathophysiological mechanisms of cryptosporidiosis are not yet fully understood, but it has been shown that cryptosporidiosis can cause long-term sequelae. The first part of this work was aimed to highligt in a suckling rat model that infection with C. Parvum (isolate Nouzilly) leads to a more severe infection compared to rats that were infected with C. Parvum (isolate Iowa). Moreover, after clearance of infection, sub-mucosal infiltration of activated mast cells was observed in the jejunum. This infiltration is concomitant with the occurrence of a jejunal hypersensitivity to distention at day 50 post-infection. The anomalies observed are similar to those found in patients suffering from a post-infectious irritable bowel syndrome. The second part of the thesis was dedicated to the study of the transfer modalities of Cryptosporidium oocysts in a well-defined karst system, from the entry (swallow hole) to the exit of the system (spring and well-bore). It has been shown that the oocysts are transported in karst conduits, undergoing transfer, depostion and resuspention processes, under the influence of hydrodynamic gradient. Moreover, it was observed that the exploitation of the resource for the drinking water supply by sequences of continuous pumping promoted resuspension of sedimented oocysts and contributes to contamination of water resources

La fermentation des fibres alimentaires par la microflore colique aboutit à la production d'acide gras à chaines courtes comme l'acétate, le propionate et le butyrate. Ce dernier joue un rôle majeur dans le maintien de l'intégrité de la muqueuse colique. Il constitue la première source d'énergie de l'épithelium colique et a de nombreux effets physiologiques comme la régulation de la proliferation cellulaire, la différenciation et l'apoptose. L'utilisation du butyrate est diminuée dans de nombreuses situations pathologiques comme les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin et les cancers colorectaux. Le transporteur des monocarboxylates 1 (MCT1=SLC16A1) transporte le butyrate à travers la membrane apicale des colonocytes. Une diminution de l'expression de MCT1, qui réduit la disponibilité intracellulaire du butyrate diminue non seulement son oxidation mais aussi ses effets régulateurs. Dans cette étude, nous montrons tout d'abord que MCT1 est un bon marqueur de l'exposition de la muqueuse colique au butyrate observé. Dans un deuxième temps, nous démontrons que le défaut d'oxydation du butyrate observé dans les maladies inflammatoires de l'intestin est la conséquence d'une diminution du transport du butyrate, lui même associé à une diminution de l'expression de MCT1 dans la muqueuse colique
Dietary fibers are digestible food ingredients that reach the colon and are then fermented by colonic bacteria, resulting mainly in the formation of short-chain fatty acids (SCFAs) such as acetate, propionate and butyrate. Especially butyrate plays an important part in maintaining the health and integrity of the colonic mucosa. It is the primary energy source for the colonic epithelium and has most important physiological effect, including regulation of cell proliferation, differentiation and apoptosis. Butyrate oxidation was decrease in pathological situations like chronic inflammatory bowel diseases or colorectoral cancer. The monocarboxylate transporter 1 (MCT1 = SLC16A1) transports butyrate across the apical membrane of human colonocytes. Thus, a decrease in MCT1 expression, which reduces the intra-cellular availability of butyrate could affect not only its oxidation, but also its cell regulatory effects. In this study, we investigated that MCT1 can be identified as a good marker of butyrate exposition in colon epithelial cells and we demonstrate that the defect in butyrate oxidation reported in inflammatory bowel diseases is the consequence of a decrease in butyrate transport into the colonocyte, itself related to a reduced expression of the butyrate intestinal transporter MCT1