Dissertations / Theses on the topic 'Troubles du neurodéveloppement'

L'emploi massif de pesticides dans le monde entraîne une pollution de tous les milieux et une contamination des denrées alimentaires par de multiples résidus. De nombreuses études épidémiologiques montrent des corrélations entre une forte exposition aux pesticides et des pathologies neurodéveloppementales comme l’autisme ou le trouble du déficit de l'attention avec ou sans hyperactivité. Le neurodéveloppement correspond à une période de susceptibilité aux polluants environnementaux et selon l’hypothèse d’Arendt, des altérations au cours du neurodéveloppement, et en particulier la corticogénèse, pourraient avoir des répercussions sur le vieillissement du cerveau en favorisant le développement de maladie neurodégénératives. Cependant, il est difficile d’un point de vue épidémiologique de déterminer l’impact d’une exposition in utero aux faibles doses de pesticides et tout au long de la vie sur le cerveau humain. Il est donc important de mimer cette contamination silencieuse sur des modèles animaux. Après avoir montré qu’une exposition chronique à de faibles doses de fongicides (cyprodinil, mépanipyrim, pyriméthanil) induisait une aggravation des marqueurs de la maladie d’Alzheimer (MA) dans le modèle de souris transgénique J20, nous nous sommes demandés si une exposition in utero à ces mêmes composés pouvait induire des défauts neurodéveloppementaux et si ces défauts pouvaient conduire au cours du vieillissement à une dérégulation des marqueurs de la MA. Partant de cette hypothèse, nous avons mis en place un modèle de contamination mère-enfant, dans lequel des femelles sauvages ont été exposées durant la gestation, soit à un fongicide seul, soit au cocktail des trois fongicides (cyprodinil, mépanipyrim et pyriméthanil) à la dose de 0.1 μg/L/pesticide (dose réglementaire autorisée dans l’eau du robinet en Europe). Une première étude du cerveau des nouveau-nés, à 3 jours post-natal (P3), a montré que l’exposition gestationnelle aux fongicides a un impact sur la neurogenèse avec une augmentation des précurseurs neuraux et des neurones immatures, et une diminution des neurones matures, en lien avec la voie de signalisation PI3K/Akt et Wnt/β-caténine. Une extraction des cellules souches neurales adultes des souris traitées pendant 4 mois, a mis en évidence une augmentation de leurs propriétés de prolifération et de différenciation mais paradoxalement à une réduction de leur propriété migratoire. De plus, des modifications de l’expression de protéines post-synaptiques telle que PSD95 et les récepteurs NMDA ont été mises en évidence. Pour aller plus loin, nous avons analysé l’activité synaptique hippocampique des souris exposées in utero au cocktail de fongicides à P10, P18 et P30. Les résultats ont montré que chez les souris traitées au cocktail, on retrouve des modifications du ratio des récepteurs au glutamate NMDA/AMPA, un défaut de maturation des synapses avec un retard du switch des sous-unités GluN2a/GluN2 b au cours du développement, des signaux de type épileptique ou poly-synaptiques ainsi qu’un défaut de plasticité synaptique. Nous avons également étudié la corticogénèse chez des nouveau-nés à P10 exposés in utero au cocktail de fongicides, grâce à une technique d’électroporation in utero de traceurs fluorescents multi-couleurs « MAGIC markers » qui permet de suivre la descendance des précurseurs neuraux. Les résultats montrent que les souris traitées présentent des défauts au niveau de la morphologie et de l’organisation des neurones, ainsi que de la formation des couches corticales. Pour compléter, des études de comportement ont montré que les souris exposées in utero au cocktail de fongicides présentent une hypoactivité et des défauts de mémorisation. Enfin, des souris traitées dès la gestation et jusqu’à 6 et 9 mois de vie font l’objet d’analyses biochimiques et histologiques afin de déterminer si l’exposition aux fongicides peut avoir un impact au cours du vieillissement sur l’augmentation des marqueurs de la MA
The massive use of pesticides in the world causes pollution of all environments and contamination of foodstuffs by multiple residues. Many epidemiological studies show some correlations between high exposure to pesticides and neurodevelopmental pathologies such as autism or ADHD (attention deficit disorder with or without hyperactivity). Neurodevelopment corresponds to a period of susceptibility to environmental pollutants and according to Thomas Arendt's hypothesis, alterations during neurodevelopment, and in particular the corticogenesis, could have repercussions on brain aging by promoting the development of neurodegenerative diseases. However, it is difficult from an epidemiological point of view to determine the impact of in utero exposure to low doses of pesticides and throughout life on the human brain. It is therefore important to mimic this silent contamination on animal models. After having shown that chronic exposure to low doses of fungicides (cyprodinil, mepanipyrim, pyrimethanil) induced an aggravation of Alzheimer's disease (AD) markers in the J20 transgenic mouse model (Lafon PA. et al., 2020), we asked whether in utero exposure to these same compounds could: (i) induce neurodevelopmental defects; and (ii) whether these neurodevelopmental defects could lead to dysregulation of AD markers during aging.Based on this hypothesis, we set up a model of mother to child contamination, in which wild-type females were exposed during gestation, either to fungicide alone, or to a cocktail of the three fungicides (cyprodinil, mepanipyrim and pyrimethanil) to the dose of 0.1 μg/L/pesticide (regulatory dose authorized in distributed water in Europe). A first study of the brains of newborns, at 3 days postnatal (P3), showed that gestational exposure to fungicides has an impact on neurogenesis with an increase in Nestin+ neural precursors and DCX+ immature neurons, and a decrease in NeuN+ mature neurons, linked to the PI3K/Akt and Wnt/β-catenin signaling pathway. An extraction of adult neural stem cells from mice treated for 4 months revealed an increase in their proliferation and differentiation properties, but paradoxically a reduction in their migration property. In addition, changes in the expression of post-synaptic proteins, such as PSD95 and NMDA receptors, have been identified (Wang et al., 2021). To go further, we analyzed the hippocampal synaptic activity of the mice exposed in utero to the cocktail of fungicides at P10, P18 and P30. The results showed that in mice treated with the cocktail of fungicides, some changes occured in the ratio of NMDA/AMPA glutamate receptors, a defect in synapse maturation with a delay in the GluN2a/GluN2b subunits switch during development, epileptic or poly-synaptic type signals and a synaptic plasticity defect (LTD). We also studied corticogenesis in newborns at P10 exposed in utero to the cocktail of fungicides, thanks to an in utero electroporation technique with multi-color fluorescent tracers "MAGIC markers" which allow to follow the progeny of neural precursors. The results showed that the treated mice exhibit defects in the morphology and organization of neurons, as well as in the formation of cortical layers. To complete, behavioral studies have shown that mice exposed in utero to the cocktail of fungicides exhibit hypoactivity and memory defects. Finally, mice treated from gestation and up to 6 and 9 months of age are subjected to biochemical and histological analyzes in order to determine whether exposure to fungicides can have an impact on the increase of Alzheimer's disease markers during aging

Le cerveau contient environ cent milliards de cellules nerveuses, ou neurones. Ces neurones communiquent entre eux par des structures fonctionnellement distinctes – l’axone et la dendrite – capables d’émettre et recevoir des signaux électriques ou chimiques à partir d’un compartiment présynaptique vers un compartiment, dit post-synaptique. Nous avons focalisé notre étude sur les synapses des neurones hippocampiques, qu’on estime responsables de fonctions cérébrales dites supérieures, comme la mémoire et l’apprentissage. Plus particulièrement, on s’est intéressé au développement et au maintien des épines dendritiques, dont les changements morphologiques sont intimement liés à la plasticité synaptique, autrement dit, capacité de réponse à l’activité synaptique. Les épines dendritiques ont pour origine les filopodes qui évoluent en épines lors du contact axonal. La transition entre filopode et épine implique une myriade de molécules, dont des récepteurs glutamatergiques, des protéines d’échafaudage et du cytosquelette d’actine capables de recevoir, transmettre et intégrer le signal présynaptique. Cependant, la coordination spatiale et temporelle de tous ces composants moléculaires au long de la formation et maturation d’une synapse reste largement méconnue.Scribble1 (Scrib1) est une protéine de polarité cellulaire (PCP) classiquement impliquée dans l’homéostasie de tissues épithéliaux ainsi que dans la croissance et progression des tumeurs. Scrib1 est aussi une protéine d’échafaudage critique pour le développement et le bon fonctionnement du cerveau. L’objectif de cette étude a donc été d’étudier les mécanismes moléculaires sous-jacents à un rôle potentiel de Scrib1 dans la formation et le maintien des synapses. Dans un premier temps, on a décrit l’importance d’interactions dépendantes des domaines PDZ sur le trafic des récepteurs glutamatergiques ainsi que sur la voie de signalisation de plasticité synaptique sous-jacente à la mémoire spatiale. Dans un second temps, nous avons évalué les conséquences fonctionnelles d’une mutation de Scrib1 récemment identifiée chez un patient humain atteint des troubles du spectre autistique (TSA) dans la morphologie et fonction des neurones. On a démontré que Scrib1 régule l’arborisation dendritique ainsi que la formation et le maintien fonctionnel des épines dendritiques via un mécanisme dépendent du cytosquelette d’actine. Le dérèglement de ces mécanismes pourrait être à l’origine du phénotype TSA. L’ensemble de ce travail met en évidence que Scrib1, protéine d’échafaudage clé dans le développement et la fonction du cerveau, joue une multitude de rôle du niveau subcellulaire au niveau cognitif
The brain is made up of billions of nerve cells, or neurons. Neurons communicate with each other through functionally distinct structures - the axon and the dendrite - which are able to release and receive an electrical or chemical signal from a pre- to a post-synaptic compartment, respectively. We focused our study on hippocampal neurons synapses, which ultimately underlie high-order brain functions, such as learning and memory. In particular, we studied the development and maintenance of dendritic spines, whose changes in morphology are intimately correlated with synaptic plasticity, or the ability to respond to synaptic activity. Dendritic spines originate from motile dendritic filopodia, which mature into spines following axonal contact. The filopodia-to-spine transition involves a plethora of molecular actors, including glutamate receptors, scaffold proteins and the actin cytoskeleton, able to receive, transmit and integrate the pre-synaptic signal. The spatial and temporal coordination of all these molecular components throughout the formation and maturation of a synapse remains, however, unclear. Scribble1 (Scrib1) is planar cell polarity protein (PCP) classically implicated in the homeostasis of epithelial tissues and tumour growth. In the mammalian brain, Scrib1 is a critical scaffold protein in brain development and function. The main goal of this work was, therefore, to investigate the molecular mechanisms underlying Scrib1 role in synapse formation and maintenance. In a first part, we depict the importance of Scrib1 PDZ-dependent interactions on glutamate receptors trafficking as well as bidirectional plasticity signalling pathway underying spatial memory. In a second part, we focus on the functional consequences of a recently identified autism spectrum disorder (ASD) mutation of Scrib1 on neuronal morpholgy and function. We demonstrated that Scrib1 regulates dendritic arborization as well as spine formation and functional maintenance via an actin-dependent mechanism, whose disruption might underlie the ASD phenotype. Taken altogether, this thesis highlights the PCP protein Scrib1 as key scaffold protein in brain development and function, playing a plethora of roles from the subcelular to the cognitive level

En France, les troubles du neurodéveloppement (TND) affectent 510 à 15% des enfants. Le repérage précoce des TND revêt une importance cruciale en raison de la plasticité cérébrale maximale dans les trois premières années de vie de l’enfant. Le repérage précoce doit permettre aux enfants d'accéder à des interventions précoces qui favorisent l’optimisation de leur trajectoire neurodéveloppementale. Cette thèse s'est tout d’abord penchée sur le vécu des parents d'enfants atteints de TND et à leur qualité de vie. Les parents ont décrit un parcours complexe, marqué par des délais d'attente pour le diagnostic qui ont des répercussions significatives sur leur qualité de vie, des difficultés d'accès aux soins, ainsi qu'un véritable parcours du combattant face aux défis liés à la scolarisation de leur(s) enfant(s). Le fait d’être accompagné dans leur parcours par leur médecin traitant apparaissait comme un facteur améliorant leur qualité de vie, alors que le délai jusqu’au diagnostic avait un impact négatif sur celle-ci. De manière complémentaire, cette thèse a également étudié le vécu des enseignants. Il est apparu que de nombreuses difficultés identifiées par les parents sont partagées par les enseignants. Parents et enseignants rapportaient un sentiment d’abandon et de solitude pour répondre aux besoins des enfants. Ils partageaient les constats des difficultés de repérage des troubles et les délais pour le diagnostic, les parcours complexes, le manque de soutien et de ressources. Un thème récurrent a été le manque de coordination entre les parents, les enseignants et le secteur des soins. Face au constat qu'aucun outil accessible en pratique courante en première ligne ne permettait de repérer les écarts par rapport à la trajectoire neurodéveloppementale attendue, un groupe d'experts pluridisciplinaire a été rassemblé sous l'égide de la délégation interministérielle à la stratégie nationale pour l'autisme et les troubles du neurodéveloppement. Ce groupe de travail a élaboré une grille de repérage en se basant sur la littérature existante et les outils préexistants, et cette grille est utilisable depuis 2019. Cette thèse a eu pour objectif d'évaluer pour la première fois l’utilisation de cette grille de repérage en population générale en soins primaire. Les résultats obtenus sont en accord avec la littérature existante en ce qui concerne la prévalence attendue des TND aux âges testés et les facteurs associés à l'identification précoce des décalages dans la trajectoire neurodéveloppementale. En somme, cette thèse s'est attachée à explorer l'expérience des parents, des enseignants, et les défis auxquels ils sont confrontés, en mettant en lumière les complexités du parcours de vie des enfants atteints de TND et de leurs familles. Elle s’est attachée à partir de ces constats pour chercher une solution le repérage précoce des TND en utilisant pour la première fois en soins primaires un outil de repérage des TND
In France, neurodevelopmental disorders (NDD) affect 10 to 15% of children. Early detection of NDD is of crucial importance due to the maximum brain plasticity in the first 3 years of a child's life. Early detection should allow children to access early interventions that optimize their neurodevelopmental trajectory. This thesis initially focused on the experiences of parents of children with NDD and their quality of life. Parents described a complex journey, marked by waiting times for diagnosis which had significant repercussions on their quality of life, difficulties in accessing care, as well as a challenging journey facing the challenges related to their child(ren)'s schooling. Being supported by their primary care physician seemed to enhance their quality of life, while the delay to diagnosis negatively impacted it. Complementarily, this thesis also studied the experiences of teachers. It emerged that many of the difficulties identified by parents are shared by teachers. Both parents and teachers reported feelings of abandonment and loneliness in addressing the children's needs. They shared observations about the difficulties in identifying disorders, delays in diagnosis, complicated pathways, and a lack of support and resources. A recurring theme was the lack of coordination between parents, teachers, and the healthcare sector. Given the finding that no readily accessible tool existed for frontline use to identify deviations from the expected neurodevelopmental trajectory, a multidisciplinary group of experts was convened under the auspices of the inter-ministerial delegation to the national strategy for autism and neurodevelopmental disorders. This working group developed a detection grid based on existing literature and pre-existing tools, and this grid has been usable since 2019. The purpose of this thesis was to evaluate, for the first time, the use of this detection grid in the general population in primary care. The results obtained align with existing literature regarding the expected prevalence of NDD at the tested ages and factors associated with early identification of deviations in the neurodevelopmental trajectory. In summary, this thesis sought to explore the experiences of parents and teachers and the challenges they face, highlighting the complexities in the life journey of children with NDD and their families. From these observations, it aimed to find a solution for early detection of NDD by introducing, for the first time in primary care, a tool for detecting NDD

Le terme de neurodéveloppement dans son acception la plus large renvoie à l'ensemble des processus permettant le développement du système nerveux depuis les étapes les plus précoces de sa formation in utero jusqu'aux étapes plus tardives de maturation à l'adolescence aboutissant au système nerveux adulte. Les travaux de ces quarante dernières années ont conduit à proposer un modèle neurodéveloppemental des troubles psychiatriques, notamment schizophréniques, sur la base d'arguments génétiques, épidémiologiques et d'imagerie. Ce modèle propose que l'apparition de la maladie soit liée à une/des anomalie(s) dans les processus de formation (neurodéveloppement précoce) et de maturation (neurodéveloppement tardif) du système nerveux, sous l'effet combiné de facteurs génétiques et environnementaux. Dans ce contexte, ce travail de thèse vise à préciser les effets des anomalies neurodéveloppementales sur les troubles psychiatriques, notamment schizophréniques à travers l'étude de différents marqueurs. La première étude a pour objectif d'étudier les corrélations entre deux marqueurs du développement cérébral précoce : un marqueur clinique (les signes neurologiques mineurs) et un marqueur en imagerie (la sulcation du cortex cérébral) dans une population de sujets atteints de schizophrénie. Une corrélation entre ces deux marqueurs est mise en évidence : l'index de sulcation est d'autant plus faible que les sujets présentent des signes neurologiques mineurs significatifs. Notre conclusion est que l'étude combinée de différents marqueurs peut permettre d'isoler des sous-groupes de patients ayant eu des atteintes neurodéveloppementales précoces plus marquées. La deuxième étude a pour objectif de caractériser l'effet de différents marqueurs d'anomalies neurodéveloppementales précoces sur le fonctionnement cognitif de sujets atteints de schizophrénie. L'effet sur le contrôle exécutif (mesuré par la tâche du Trail Making Test) de marqueurs cliniques (signes neurologiques mineurs, latéralisation manuelle) et en imagerie (sulcation du cortex cingulaire antérieur et élargissement des ventricules ventraux) est mesuré en recherchant les effets principaux et les interactions entre chaque marqueur. Nous trouvons des interactions entre différents marqueurs, avec principalement un effet de sommation non-linéaire. Notre interprétation est que les différents marqueurs reflètent des atteintes distinctes, bien que toutes précoces, du développement cérébral avec un effet final commun sur les fonctions exécutives. La troisième étude a pour objectif de préciser la spécificité de la sulcation comme marqueur d'anomalies neurodéveloppementales précoces à travers son étude dans une population de sujets adultes présentant un trouble du spectre autistique (TSA), pathologie débutant dès la petite enfance, en lien évident avec des atteintes neurodéveloppementales précoces. Des anomalies de sulcation du cortex cingulaire antérieur, similaires à celles observées chez les patients atteints de troubles schizophréniques, sont détectées chez les patients présentant un TSA. Ces résultats sont en faveur d'anomalies neurodéveloppementales précoces partagées entre différentes pathologies psychiatriques : les modifications de la sulcation corticale sont spécifiques non pas d'un trouble donné mais de la précocité des atteintes. En conclusion, nous proposons que l'étude des anomalies neurodéveloppementales soit intégrée dans une approche dimensionnelle en psychiatrie
The term neurodevelopment in its broadest sense refers to all of the processes encompassing development of the nervous system from the earliest stages of formation in utero to later stages of maturation during adolescence to produce the fully functional adult nervous system. Work over the last thirty years has led to a neurodevelopmental model of human psychiatric disorders, including schizophrenia, based on genetic, epidemiological and imaging evidence. This model asserts that disease is fundamentally linked to or develops from abnormality(s) in the formation processes (early neurodevelopment) and maturation (late neurodevelopment) of the nervous system due to a combination of genetic and environmental factors. In this context this thesis aims to clarify the effects of neurodevelopmental abnormalities on psychiatric disorders, including schizophrenia, through the study of different markers. The first study aims to investigate correlations between markers of early brain development: a clinical marker (neurological soft signs) and an imaging marker (sulcation of the cerebral cortex) in a population of subjects with schizophrenia. A correlation between these two markers is presented: the sulcation index was found to be lower in subjects that had significant neurological soft signs. We concluded that the combined study of different markers may help to isolate subgroups of patients with greater early neurodevelopmental damage. The second study aims to characterize effects of different markers of early neurodevelopmental abnormalities on cognitive functioning in patients with schizophrenia. Effects on executive control (as measured by the Trail Making Test) were correlated with clinical markers (neurological soft signs, handedness) and imaging (sulcation of the anterior cingulate cortex and enlargment of the ventricles). We found interactions between different markers with a mainly non-linear summation effect. Our interpretation is that different markers reflect separate insults, though all early, on brain development with a common final effect on executive function. The third study aims to clarify the specificity of sulcation as a marker of early neurodevelopmental abnormalities by studying a population of adult subjects with autism spectrum disorder (ASD), a patholody beginning in early childhood and linked with evidence of early neurodevelopmental damage. Sulcation abnormalities of the anterior cingulate cortex, similar to those observed in patients with schizophrenia are detected in patients with ASD. These results suggest early neurodevelopmental abnormalities are shared by different psychiatric disorders and that changes in cortical sulcation are not specific to a given disorder but the early damage. In conclusion, we suggest that the study of neurodevelopmental abnormalities should be integrated into a dimensional approach in psychiatry

L’objectif est d’évaluer les facteurs pronostiques précoces pour la scolarisation à 8 ans des enfants nés grands prématurés indemnes de séquelles neurosensorielles, avec un intérêt particulier pour la prédiction d’un devenir favorable. La population d��étude est un sous-groupe géographiquement défini de l’étude EPIPAGE, qui a inclus tous les enfants nés avant 33 SA en 1997 dans 9 régions françaises. A 2 ans d’âge corrigé, les 347 enfants étudiés présentent des performances inférieures à celles des enfants nés à terme dans les domaines du langage, de la motricité fine et de la socialisation. Ces performances sont significativement liées à la durée d’intubation, au niveau d’études et à la profession des parents. La valeur prédictive d’un quotient de développement ≥ 100 à 2 ans d’âge corrigé pour une scolarisation appropriée à 8 ans est de 0,80 [0,75 ;0,85]. En analyse multivariée, la scolarisation est significativement liée au développement et au périmètre crânien à 2 ans, à l’âge gestationnel et au niveau d’études de la mère. Enfin, trois définitions de la restriction de croissance intra-utérine, basées sur le poids de naissance, le poids fœtal estimé ou le potentiel individuel de croissance fœtale, sont comparées en terme de prédiction du devenir cognitif et scolaire chez les 1038 singletons de la cohorte totale indemnes de séquelles sévères. Les enfants ayant un poids ≥ 10ème percentile pour une référence basée sur les poids de naissance observés, mais < 10ème pour une référence intrautérine ont un risque accru de dysfonction cognitive à 5 ans ou de difficultés scolaires à 8 ans par rapport aux enfants ayant un poids ≥ 10ème percentile pour les 2 références

Les symptômes cognitifs retrouvés dans différentes pathologies neurodéveloppementales comme la schizophrénie ou l’autisme sont très handicapants et leur prise en charge est toujours très insuffisante. En conséquence, il y a un besoin urgent de nouvelles approches thérapeutiques. Ces déficits cognitifs pourraient résulter d'anomalies des processus neurodéveloppementaux. Ces dernières années, le récepteur 5-HT6 a émergé comme une cible thérapeutiques prometteuse pour ces pathologies du fait de son expression précoce au cours du développement, son impact sur différents processus neurodéveloppementaux clé comme la migration neuronale et la pousse neuritique, et des effets pro-cognitifs des antagonistes du récepteur dans différents paradigmes expérimentaux de cognition. Afin de caractériser les substrats moléculaires de l'impact du récepteur sur la cognition et le développement neuronal, notre équipe a identifié grâce à des stratégies de protéomique l’interactome du récepteur. Ces études fonctionnelles ont par la suite montré que le récepteur 5-HT6 joue un rôle crucial dans la migration et le positionnement des neurones, ainsi que dans l’initiation de la croissance des neurites, via son interaction avec Cdk5. Parmi ces partenaires, nous avons également identifié la protéine GPRIN1, un substrat de Cdk5 connu pour favoriser la pousse neuritique. Mon travail de thèse a permis de caractériser l'effet de l'interaction entre le récepteur 5-HT6 et GPRIN1 sur l'activité constitutive du récepteur et la différenciation neuronale dans une lignée cellulaire de neuroblastome (NG108-15) utilisée comme modèle de différenciation neuronal. J’ai montré que GPRIN1 interagit avec les 22 acides aminés N-terminaux du domaine C-terminal du récepteur via un mécanisme dépendant de la protéine Gs et contrôlé par la phosphorylation de la Ser350 du récepteur par Cdk5 et ai ainsi mis en évidence une dynamique d’interaction entre le récepteur et Cdk5 d’une part, et la GPRIN1 d’autre part. J’ai par la suite montré que l’association de la GPRIN1 au récepteur stabilise le récepteur dans une conformation capable d’activer constitutivement la voie Gs et présentant une affinité réduite pour les agonistes inverses. Cette interaction augmente également la longueur et la ramification des neurites aussi bien dans les cellules NG108-15 que dans des cultures primaires de neurones issus d’embryons de souris. Les effets de GPRIN1 sur la différenciation neuronale induite par le récepteur dépendent d’une activation agoniste-indépendante de la voie Gs/AMPc/PKA. L’ensemble de mes résultats montrent que la différenciation neuronale sous le contrôle du récepteur 5-HT6 dépend d’une séquence complexe d’évènements de signalisation dépendant de son association successive à la Cdk5 et la GPRIN1 : l'interaction 5-HT6-Cdk5 est impliquée dans l'initiation de la pousse neuritique alors que l'interaction 5-HT6-GPRIN1 favorise la croissance et la complexification des dendrites. J’ai enfin mis en évidence dans un modèle préclinique d’autisme, la souris invalidée pour le récepteur Mu des opioïdes (Oprm1-/-) le potentiel thérapeutique d'un antagoniste du récepteur 5-HT6 pour améliorer les troubles du comportement liés à l'autisme. Globalement, ma thèse souligne l’importance du récepteur 5-HT6 et de la dynamique de son interactome dans la différenciation et connectivité neuronale et ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques pour la prise en charge des troubles psychiatriques d’origine neurodéveloppementale comme l’autisme
Cognitive symptoms observed in neurodevelopmental pathologies such as schizophrenia or autism spectrum disorders are highly debilitating and poorly controlled by currently available treatments. Accordingly, there is still an urgent need for new therapeutic approaches. It has become clear in the last few years that these cognitive deficits are caused by neurodevelopmental alterations. The 5-HT6 receptor has emerged as one promising targets for the treatment of these deficits in light of its early expression during brain development, its role in key neurodevelopmental processes such as neuronal migration ad neurite growth and the pro-cognitive effects of antagonists in various cognitive tasks in rodents. In order to identify novel molecular substrates of the control of cognition and neural development by 5-HT6 receptors, our team has recently characterized the receptor interactome thanks to complementary proteomic strategies. Further functional studies revealed that the Cdk5 pathway under the control of 5-HT6 receptor plays a crucial role in in the migration and positioning of cortical pyramidal neurons as well as in the initiation of neurite outgrowth. The new protein partners of the receptor identified also include G protein-regulated inducer of neurite outgrowth 1 (GPRIN1), a Cdk5 substrate, known to promote neurite outgrowth. This thesis aims at characterizing the impact of the 5-HT6 receptor/GPRIN1 interaction upon receptor activity and neuronal differentiation in a neuroblastoma cell line (NG108-15 cells) commonly used as a cellular model for studying molecular mechanisms underlying neuronal differentiation. I showed that GPRIN1 interacts with a receptor sequence comprising the 22 N-terminal residues of its C-terminal domain via a mechanism depending on its association with activated Gαs protein and regulated by receptor phosphorylation at Ser350 by Cdk5, thus demonstrating that the receptor recruits either Cdk5 or GPRIN1 in a dynamic manner. I then showed that the physical interaction between GPRIN1 and the 5-HT6 receptor stabilizes an active receptor conformation able to activate Gs and the production of cAMP in an agonist-independent manner and exhibiting a low apparent affinity for inverse agonists. This interaction also promotes neurite extension and branching both in NG108-15 cells and primary cultured neurons originating from different regions of the mouse brain. These effects upon neuronal differentiation are mediated by agonist-independent activation of the Gs/adenylyl cyclase/PKA pathway. Collectively, my results indicate that neuronal differentiation under the control of 5-HT6 receptors requires a complex sequence of signaling mechanisms that depends on the sequential association of the receptor with Cdk5 and GPRIN1: while the 5-HT6/Cdk5 interaction is required for the initiation of neurite growth, neurite extension and branching depends on receptor association with GPRIN1. Finally, I demonstrated that sub-chronic administration to mice depleted of Mu opioid receptor (Oprm1-/- mice, preclinical model of autism spectrum disorders - ASDs -) improves a range of primary symptoms, including alteration of social cognition and stereotypic behaviors, suggesting that 5-HT6 receptor blockade might be a relevant strategy for the treatment of some behavioral symptoms in ASDs. Collectively, this thesis highlights the role of the 5-HT6 receptor interactome and of its dynamics in neuronal differentiation and the establishment of neuronal connectivity and opens new perspectives for the treatment of psychiatric disorders of neuro-developmental origin, such as ASDs

Le sommeil est essentiel pour maintenir une santé optimale. Le sommeil problématique se retrouve avec une plus grande fréquence et sévérité chez les enfants atteints de troubles neurodéveloppementaux et psychiatriques. De plus, le sommeil problématique est associé à un fonctionnement psychosocial plus faible pendant la journée. Le syndrome de Rett (RTT), en tant que l'un des handicaps multiples génétiques les plus courants et les plus graves chez la femme, est fortement lié au gène mutant de la protéine de liaison méthyl-CpG 2 (MECP2) sur le chromosome X. Les formes phénotypiques variantes de l'RTT présentent un spectre de symptomatologie similaire à celui de l'RTT classique, mais présentent des différences subtiles dans certaines caractéristiques cliniques, variante d’épilepsie précoce (variante de Hanefeld, liée au gène mutant X-linked cyclin-dependent kinase-like 5, CDKL5), variante congénitale (variante de Rolando, liée au gène forkhead box G1, FOXG1) et variante de la parole préservée (variante de Zappella, également liée à MECP2). Le syndrome de Rett concerne 1 naissance sur 10 000 à 15 000, ce qui représente 40 à 50 nouveaux enfants malades chaque année en France. Le RTT se caractérise par un arrêt du développement environ 6 à 18 mois après la naissance, la présence de mouvements stéréotypés de la main et des anomalies de la démarche coïncidant avec la perte des compétences acquises de la main intentionnelle et du langage parlé. L’enfant se retire socialement. D'autres signes également décrits dans les profils cliniques du RTT comprennent les crises d'épilepsie, les difficultés respiratoires, le tonus musculaire anormal, la scoliose, ainsi que les troubles du sommeil. En général, les résultats physiopathologiques du RTT suggèrent des activités corticales anormales et une dysmaturité de la fonction du tronc cérébral, ce qui est essentiel pour maintenir un état adéquat pendant le sommeil ou l'éveil. Cependant, il n'existe pas d'étude scientifique sur la relation entre les anomalies du sommeil et les troubles sociaux dans le RTT. Ainsi, ce travail de doctorat s'est orienté vers ce sujet pour lier le jour et la nuit en RTT. Premièrement, nous avons entrepris au total cinq revues systématique de toutes les études précédentes sur les performances sociales non verbales et le sommeil réalisé sur des personnes atteintes de RTT. Deuxièmement, nous avons analysé les enregistrements polysomnographiques dans un échantillon clinique d'individus atteints de RTT présentant les mutations MECP2. Nous avons étudié leur macrostructure du sommeil et leur respiration pendant le sommeil. En outre, nous avons examiné les traits phénotypiques possibles via une approche analytique stratifiée par caractéristiques cliniques et génétiques. Pour examiner les profils sociaux chez les personnes atteintes de RTT, nous avons extrait 25 items liés au comportement social du questionnaire ‘Rett Syndrome Behavior Questionnaire’, qui étaient corrélés à leur sommeil.De manière générale, nous pouvons conclure que le sommeil dans le phénotype social des individus atteints de RTT est lié à des déficiences sensorimotrices progressives. Par conséquent, à l'avenir, la physiopathologie du système sensorimoteur devrait faire l'objet d'une plus grande attention dans l'étude du sommeil et de la vie sociale des personnes atteintes de RTT. En outre, nous attendons avec impatience de nouvelles recherches sur la démonstration des effets des thérapies sensorimotrices sur les troubles du sommeil et les déficiences sociales
Sleep is essential for maintaining optimal health. In children with neurodevelopmental and psychiatric disorders, problematic sleep is found with greater frequency and severity. Furthermore, problematic sleep is associated with poorer psychosocial functioning during the daytime. Rett Syndrome (RTT), one of the most common and severe genetic multi-disabilities in females, is strongly linked to the mutant methyl-CpG binding protein 2 gene (MECP2) on the X chromosome. Variant phenotypic forms of RTT present a spectrum of symptomatology similar to that of classical RTT but show subtle differences in some clinical features, including the Early Seizure Variant (ESV, Hanefeld variant, linked to mutant gene X-linked cyclin-dependent kinase-like 5, CDKL5), congenital variant (CV, Rolando variant, linked to the forkhead box G1 gene, FOXG1) and preserved speech variant (PSV, Zappella variant, also linked to MECP2). RTT affects 1 in 10,000 to 15,000 births, which represents 40 to 50 new cases each year in France. RTT is characterized by developmental arrest around 6-18 months after birth, the presence of stereotypical hand movements, and gait abnormalities coinciding with the loss of acquired purposeful hand skills and spoken language. The child withdraws socially. Other signs also described in RTT clinical profiles include epileptic seizure, breathing difficulties, abnormal muscle tone, scoliosis/kyphosis, as well as disturbed sleep. Accumulating pathophysiological findings in RTT suggest abnormal cortical activities and dysmaturity of the brainstem function, which is key in maintaining proper status during sleep or wakefulness. However, there is no scientific study investigating the relationship between sleep abnormalities and social impairments in RTT. Therefore, this doctoral work is subjected to this topic to link the day and night together in RTT. First, we undertook five systematic reviews of all previous studies on non-verbal social performance and sleep in RTT. Then, we analyzed polysomnographic recordings in a clinical sample of RTT individuals with MECP2 mutations. We studied their sleep macrostructure and respiration during sleep. In addition, we examined possible phenotypic traits via a stratified analytical approach to clinical and genetic characteristics. Lastly, to examine social profiles in RTT individuals, we extracted 25 social behavior items from the Rett Syndrome Behavior Questionnaire, and correlated them to their sleep. Overall, we can conclude that sleep in the social phenotype of individuals with RTT is related to progressive sensorimotor impairments. Therefore, in the future, the pathophysiology of the sensorimotor system should receive more attention in the study of sleep and the social life of individuals with RTT. In addition, we look forward to furthering research demonstrating the effects of sensorimotor therapies on sleep and social impairments

Les troubles du spectre autistique (TSA) correspondent à des troubles neuro-développementaux caractérisés par des altérations de la communication sociale ainsi qu’à des comportements restreints et répétitifs. Les TSA sont associés à des anomalies cérébrales anatomiques, fonctionnelles et de connectivité qui participent au fonctionnent cognitif atypique de cette population. Ce travail comprend trois projets visant à caractériser le profil neurocognitif d’adolescents et de jeunes adultes avec TSA et de proposer de nouvelles prises en charge. Le premier met en évidence des anomalies de connectivité cérébrale au repos en électroencéphalographie, pouvant rendre compte des difficultés d’intégration multimodale ayant des répercussions sur les processus d’introspection. Le second projet approfondit l’étude de ces processus d’introspection dans le cadre de la mémoire autobiographique (MAB). Nous mettons en évidence des difficultés de MAB chez les adolescents avec TSA en comparaison avec des sujets typiques, avec un profil sensoriel particulier, mais aussi l’existence d’un bénéfice significatif d’une relance et d’indices visuels lors de la récupération. Au-delà, nos travaux soulignent l’intérêt d’une réhabilitation de la MAB, utilisée comme un vecteur primaire dans les interactions sociales. Le troisième projet porte sur un la création d’un programme de réhabilitation de la MAB fondé sur une approche individuelle et collective, et dont les résultats préliminaires montrent un effet bénéfique sur l’identité sociale des adolescents avec autisme. La MAB constitue un objet d’étude particulièrement pertinent dans l’autisme, puisqu’il intégre une dimension multimodale, et favorise une réhabilitation dans un cadre écologique
Autism spectrum disorders (ASD) are neurodevelopmental disorders, characterized by difficulties in social communication with restricted and repetitive behaviors. ASD are associated with structural, functional and connectivity brain abnormalities that contribute to atypical cognitive functioning in this population. This work includes three projects aimed at characterizing the neurocognitive profile of ASD adolescents and young adults and proposing new rehabilitation programs. The first shows abnormal resting-state brain connectivity using electroencephalography that can account for the multimodal integration difficulties that directly impact introspection processes. The second project deepens the study of introspection processes in the context of autobiographical memory (ABM). The data collected confirm the ABM difficulties in ASD adolescents, with an atypical sensory profile, but also the existence of a positive effect of prompting and visual cues during recall. Beyond, our work highlights the importance of ABM rehabilitation, used as a key vector in social interactions. Then, the third project concerns the creation of an ABM rehabilitation program based on an individual and collective approach. Preliminary results show a beneficial effect on the social identity of adolescents with autism. ABM is, therefore, very relevant to study in autism, integrating a unique and ecological multimodal dimension, and an interesting tool of rehabilitation

Le glufosinate d’ammonium (GLA) est un herbicide largement utilisé dans l'agriculture. Comme cela est le cas pour la plupart des pesticides, ses effets neurotoxiques et développementaux n'ont été que partiellement étudiés. L'exposition précoce des pesticides peut affaiblir la structure de base du développement du cerveau et provoquer des changements permanents conduisant un large éventail d'effets à long terme sur la santé et/ou sur le comportement. Mes travaux de thèse ont permis de montrer que l’exposition périnatale à de faibles doses de GLA induisait des perturbations de la neurogenèse et de la migration des neuroblastes au niveau de la zone sous ventriculaire vers les bulbes olfactifs. De plus l’analyse transcriptomique cérébrale montre une modification significative de l’expression de nombreux gènes responsables de la dynamique du cytosquelette impliqué dans la régulation de la migration des neuroblastes. Etant un analogue structural du glutamate, le GLA pourrait agir sur le cytosquelette via la modification de la polyglutamylation de la tubuline. Cette hypothèse expliquerait les altérations cellulaires observées. Par ailleurs, avons mis en évidence dans cette étude, des troubles du comportement des souris exposées semblables à ceux observables chez les modèles murins des « troubles du spectre autistique » (ASD-like)
Glufosinate ammonium (GLA) is one of the most widely used herbicides in agriculture. As for almost all pesticides, potential adverse effects of GLA have not been investigated in the brain developmental neurotoxicity perspective. Indeed, early pesticides exposure may weaken the developing brain and cause permanent brain alteration which could lead to a wide range of the lifelong effects on health and/or behavior. As an illustration, we showed that perinatal exposure to low doses of GLA induced behavioral defects in mice adulthood, characterized by many similarities with Autism Spectrum Disorders phenotype. My thesis deals with the molecular aspect of this perinatal GLA exposure. I demonstrated that GLA induced disturbances of proliferation and neuroblast migration from the subventricular zone to the olfactory bulbs. These defects were associated with significant change in the expression of many genes involved in neuroblast migration and cytoskeleton regulation as observed by brain transcriptome analysis. I showed that GLA act on the cytoskeleton through modification of polyglutamylation of tubulin which lead to cell division/migration disturbances and cell differentiation defect. My work thus provides a new molecular link between pre- and post-natal exposure to the herbicide GLA and the onset of ASD like phenotype later in life. It also raises the fundamental concerns about the ability of current safety testing to assess risks of pesticide exposure during critical developmental periods

La schizophrénie précoce (SP), trouble rare (~0,01%) du neurodéveloppement est décrite sous deux formes : la schizophrénie très précoce, avant 13 ans et celle de l’adolescence entre 13 et 18 ans. Le diagnostic complexe à poser et les méconnaissances de la SP font supposer qu’elle est sous diagnostiquée et que les propositions thérapeutiques et de prise en charge sont encore peu spécifiques. Nous avons mené une première étude épidémiologique de prévalence pour : (1) évaluer le taux de sujets répondant au diagnostic de SP dans un échantillon de 302 enfants issus des structures médico-sociales et sanitaires en région PACA ; (2) caractériser sur le plan clinique et neurocognitif les enfants avec SP ; (3) évaluer le taux d’enfants répondant à la fois aux diagnostics de SP et de Troubles du Spectre Autistique (TSA). Puis, une deuxième étude, du sous-groupe d’enfants ayant une comorbidité SP et TSA, a exploré la psychopathologie, la personnalité et les capacités cognitives des membres du 1er degré des familles de ces enfants. Les résultats sont : un taux de 8,9% de patients avec SP, dont 59,3% de garçons âgés de 12,4 ans en moyenne (ET=3,2), avec un Quotient Intellectuel moyen de 72,5 (ET=21,4), des hallucinations (82,8%), des symptômes négatifs (70%), une comorbidité avec un TSA (41.2%) et des traitements neuroleptiques (51,5%). L’étude des familles a montré que les mères ont plus de troubles de la personnalité, de traits autistiques, de pathologies psychiatriques et un QI moyen plus faible. La constitution et le phénotypage de cette cohorte a permis dans les suites de ce travail, de lancer une étude génétique familiale avec séquençage d’exome des parents et des enfants avec SP
Early Onset Schizophrenia (EOS), a rare neurodevelopmental disorder (≈0.01%) is categorized into two types: Very Early Onset Schizophrenia, before age 13 and Adolescent Schizophrenia between ages 13 and 18. This diagnosis is a difficult one to make and considering the lack of knowledge on EOS, we can presume that it is in fact under-diagnosed and that our treatment and management options are still not very specific. We conducted a first epidemiological prevalence study consisted in evaluating: (1) the rate of subjects with EOS diagnostic criteria among 302 children who receive care in psychosocial and sanitary care facilities in the PACA region; (2) the clinical and neurocognitive characteristics of those children with EOS; (3) the rate of children with both EOS and ASD criteria within the same sample. In a second study, focusing on a subgroup of children with comorbid EOS and ASD, we analyzed first-degree relatives from a psychopathological, personality and cognitive viewpoint. The results are: a high rate of patients (8.9%) with an EOS diagnosis, a male gender majority (59.3%), an average age of 12.4 (SD=3.2), an average intelligence quotient of 72.5 (SD=21.4), a rate of 82.8% of subjects with hallucinations, 70% with EOS negative symptoms, 41.2% with comorbid autism, and 51.5% with antipsychotic medications. The study of family members shows that mothers have a higher rate of personality disorders, autistic traits and psychiatric disorders, as well as a lower average IQ. The creation and the characterization of a phenotype of this cohort have led to a family-genetic analysis based on exome sequencing in the parents and children with EOS following this study

Autisme et schizophrénie sont deux troubles psychiatriques neuro-développementaux. L’étude des formes précoces de schizophrénie, fréquemment associées aux troubles du spectre de l’autisme (TSA), a suggéré un possible continuum développemental entre ces troubles. Des arguments cliniques et épidémiologiques, et issus des études en génétique moléculaire ou en imagerie cérébrale, sont progressivement venus étayer cette hypothèse. Dans ce contexte, l’étude de la cognition sociale a fait l’objet d’un intérêt particulier, des altérations étant rapportées dans les deux troubles avec toutefois des résultats contrastés, révélant autant de points communs que de différences. Les relations entre altération de la cognition sociale et charge neuro-développementale ont par ailleurs été peu explorées. A travers nos trois études, nous avons confirmé l’existence d’altérations de la cognition sociale dans les TSA et la schizophrénie. Le MASC (Movie for the Assessment of Social Cognition), épreuve mixte et originale dont nous avons validé la version française, a permis de montrer une altération globale des capacités de mentalisation plus importante dans les TSA que dans la schizophrénie. Les Triangles Animés (épreuve d’attribution d’intention reposant sur un matériel non verbal) ont permis de révéler des différences qualitatives : tandis que l’hypomentalisation est commune aux deux troubles, l’hypermentalisation apparaît plus marquée dans la schizophrénie. Par ailleurs, à travers un continuum autisme-schizophrénie, l’altération de la cognition sociale était liée à la désorganisation de la pensée et du langage, et à l’importance des signes neurologiques mineurs (marqueur de vulnérabilité neurodéveloppementale). En outre, chez les sujets avec schizophrénie, l’hypermentalisation était corrélée à la précocité d’installation du trouble. Nos résultats soulignent l’intérêt de pouvoir repérer chez des patients adultes un trouble du développement. En ce sens, nous avons présenté les premiers éléments de validation d’un autoquestionnaire de dépistage des troubles du développement, permettant en population adulte un repérage rétrospectif des signes et symptômes d’autisme présents dans l’enfance. En conclusion, nos résultats apportent des arguments en faveur du continuum autisme-schizophrénie, en montrant l’existence d’une altération de la cognition sociale, dans ces deux troubles, corrélée à la charge neuro-développementale de façon trans-nosographique. Il existe toutefois des différences qualitatives. Un sous-groupe de sujets avec schizophrénie dont le trouble a débuté précocement semble par ailleurs se dessiner, caractérisé par une tendance à hyper-mentaliser et présentant une désorganisation plus marquée
Autism and schizophrenia are both neurodevelopmental psychiatric disorders. Research on early-onset schizophrenia, commonly associated to autism spectrum disorders (ASD), suggested a possible developmental continuum between both of these disorders. Clinical and epidemiological evidence, and research from molecular genetics or brain imaging, come to support this hypothesis. In this context, social cognition is a matter of special interest. Impairments are reported both in the two disorders, but with inconsistent results, revealing common features as well as differences. Otherwise, links between social cognition impairments and neurodevelopmental burden have been until now poorly explored. Through the contribution of our three studies, we confirmed the importance of social cognition impairment in autism and schizophrenia. The MASC test (Movie for the Assessment of Social Cognition), an original tool which was by our findings validated in a French version, revealed higher overall impairment of mentalizing capabilities in ASD than in schizophrenia. Animated Shapes (non verbal test of attribution of intentions) revealed qualitative differences: whereas hypomentalizing is common both to ASD and schizophrenia, overmentalizing seemed to be more important in schizophrenia. Furthermore, along a continuum between autism and schizophrenia, social cognition impairment was linked to thought and language disorganization, and to neurological soft signs (a marker for neurodevelopmental load). In addition, in subjects with schizophrenia, overmentalizing was correlated to the precocity of onset of the disease. Altogether, our results highlight the need to screen developmental feature in adulthood. In that way, we presented preliminary results in order to validate a developmental disorders screening self-rated questionnaire. As a conclusion, our results bring evidence in favour of a hypothesis of a continuum between autism and schizophrenia, showing a social cognition impairment in both disorders, correlated to the neurodevelopmental load existing in both of them in a transnosographic way. We contributed to emphasize the sub-group of subjects with schizophrenia with early-onset of disease, characterized by a tendency to overmentalizing and presenting a marked disorganization. Our work provides avenue to further studies, integrating neuroimaging and genetic data, that will help to advance in a deeper comprehension of the pathophysiology of autism and schizophrenia. Furthermore, we used and validated in this work promising tools to improve finely psychopathological evaluation and differential diagnosis in adults suffering from autism and from schizophrenia

La schizophrénie précoce (SP), trouble rare (~0,01%) du neurodéveloppement est décrite sous deux formes : la schizophrénie très précoce, avant 13 ans et celle de l’adolescence entre 13 et 18 ans. Le diagnostic complexe à poser et les méconnaissances de la SP font supposer qu’elle est sous diagnostiquée et que les propositions thérapeutiques et de prise en charge sont encore peu spécifiques. Nous avons mené une première étude épidémiologique de prévalence pour : (1) évaluer le taux de sujets répondant au diagnostic de SP dans un échantillon de 302 enfants issus des structures médico-sociales et sanitaires en région PACA ; (2) caractériser sur le plan clinique et neurocognitif les enfants avec SP ; (3) évaluer le taux d’enfants répondant à la fois aux diagnostics de SP et de Troubles du Spectre Autistique (TSA). Puis, une deuxième étude, du sous-groupe d’enfants ayant une comorbidité SP et TSA, a exploré la psychopathologie, la personnalité et les capacités cognitives des membres du 1er degré des familles de ces enfants. Les résultats sont : un taux de 8,9% de patients avec SP, dont 59,3% de garçons âgés de 12,4 ans en moyenne (ET=3,2), avec un Quotient Intellectuel moyen de 72,5 (ET=21,4), des hallucinations (82,8%), des symptômes négatifs (70%), une comorbidité avec un TSA (41.2%) et des traitements neuroleptiques (51,5%). L’étude des familles a montré que les mères ont plus de troubles de la personnalité, de traits autistiques, de pathologies psychiatriques et un QI moyen plus faible. La constitution et le phénotypage de cette cohorte a permis dans les suites de ce travail, de lancer une étude génétique familiale avec séquençage d’exome des parents et des enfants avec SP
Early Onset Schizophrenia (EOS), a rare neurodevelopmental disorder (≈0.01%) is categorized into two types: Very Early Onset Schizophrenia, before age 13 and Adolescent Schizophrenia between ages 13 and 18. This diagnosis is a difficult one to make and considering the lack of knowledge on EOS, we can presume that it is in fact under-diagnosed and that our treatment and management options are still not very specific. We conducted a first epidemiological prevalence study consisted in evaluating: (1) the rate of subjects with EOS diagnostic criteria among 302 children who receive care in psychosocial and sanitary care facilities in the PACA region; (2) the clinical and neurocognitive characteristics of those children with EOS; (3) the rate of children with both EOS and ASD criteria within the same sample. In a second study, focusing on a subgroup of children with comorbid EOS and ASD, we analyzed first-degree relatives from a psychopathological, personality and cognitive viewpoint. The results are: a high rate of patients (8.9%) with an EOS diagnosis, a male gender majority (59.3%), an average age of 12.4 (SD=3.2), an average intelligence quotient of 72.5 (SD=21.4), a rate of 82.8% of subjects with hallucinations, 70% with EOS negative symptoms, 41.2% with comorbid autism, and 51.5% with antipsychotic medications. The study of family members shows that mothers have a higher rate of personality disorders, autistic traits and psychiatric disorders, as well as a lower average IQ. The creation and the characterization of a phenotype of this cohort have led to a family-genetic analysis based on exome sequencing in the parents and children with EOS following this study

Plusieurs études ont montré que l’activation du système immunitaire maternel (MIA) pendant la grossesse augmentait le risque de troubles neurologiques et d’anomalies du comportement dans la descendance. Afin d’étudier les mécanismes impliqués, plusieurs auteurs ont comparé le comportement de souris nées de mères injectées pendant la grossesse avec du poly(I:C), une molécule mimant une infection par le virus de la grippe, et celui de souris nées de mères injectées avec une solution saline. Bien que ces études aient permis de confirmer que l’activation du système immunitaire maternel pouvait induire des troubles du comportement, la majorité d’entre elles se sont fondées sur des tests comportementaux effectués chez la souris adulte. Ainsi, il reste à déterminer si la modification des niveaux d’autres cytokines pendant la période périnatale peut avoir une incidence sur le neurodéveloppement précoce et sur le comportement de la jeune souris. Pour répondre à cette question, nous avons caractérisé la descendance de plusieurs cohortes de mères injectées avec du poly(I:C) ou avec une solution saline, pour leur comportement entre 5 et 15 jours après la naissance et pour la concentration de plusieurs cytokines dans le sérum. Parce que le neurodéveloppement et la production de cytokines sont affectés par plusieurs variables, nous avons utilisé une analyse multivariée pour identifier les variables environnementales et biologiques associées au fait d’être le descendant d’une mère injectée avec du poly(I :C) (par opposition au fait d’être le descendant d’une mère injectée avec une solution saline). Nous avons constaté que la diminution du poids et de la température corporelle de la mère après injection de poly(I:C), la taille de la portée, le poids de la souris à 15 jours, le nombre de vocalisations ultrasonores (USV) émises par la souris à 6 jours, la distance parcourue par le souris et le temps passé immobile à 13 jours, ainsi que les concentrations sériques de TNF, IL-5, IL-15 et CXCL10 à 15 jours étaient associés au fait d’être le descendant d’une mère injectée avec du poly(I :C). Pour continuer à explorer le rôle régulateur du TNF, nous avons injecté quotidiennement du TNF recombinant à des souris nouveau-nées entre le jour 1 et le jour 5 après leur naissance, et nous avons étudié leur développement et leur comportement entre le jour 8 et le jour 15. Contrairement à nos attentes, l’injection de TNF à des souris nouveau-nées n’a pas d’impact négatif sur le développement, mais favorise plutôt l’acquisition de réflexes sensorimoteurs et le comportement exploratoire. Pris dans leur l’ensemble, nos résultats confirment que les cytokines jouent un rôle crucial dans le neurodéveloppement et que des variations dans l’abondance de certaines d’entre elles, et notamment du TNF, ont un impact sur l’acquisition de certains réflexes et comportement pendant les premiers jours de la vie. Bien que nos études ne nous aient pas permis d’explorer les mécanismes par lesquels cytokines influent sur le neurodéveloppement, les protocoles que nous avons élaborés et les résultats que nous avons obtenus fournissent un cadre pour d’autres études visant à mieux comprendre ces mécanismes
Both preclinical and clinical studies have shown that immune activation and inflammation during the early stages of neurodevelopment increase the risk of neurodevelopment disorders and behaviour abnormalities in adults. While the underlying mechanisms have only been partially elucidated, experiments in the maternal immune activation mouse model (MIA) – in which pregnant dams are injected with the viral mimic poly(I:C) – have demonstrated the critical role of two cytokines: interleukin (IL)-6 and IL-17A. However, the vast majority of the studies performed to date have used behavioural tests in adult mice as a read out to study the impact of cytokines on neurodevelopment. Therefore, it is not clear whether altered levels of other cytokines during the perinatal period could impact neurodevelopment and behaviour in infant mice. To address this issue, we have analysed the progeny of several cohorts of poly(I:C)- and saline-injected mothers for behaviour between postnatal day 5 (P5) and P15 and serum cytokine levels at P15. Because both perinatal neurodevelopment and cytokine production are known or believed to be impacted by many environmental variables, we analysed our data using a multivariable statistical model to identify features associated with being born to a poly(I:C)-injected mother (as opposed to being born to a saline-injected mother). We found that the drop of body weight and temperature of the mother after poly(I:C) injection, the litter size, the pup weight at P15, the number of ultrasonic vocalizations (USV) emitted by the pup at P6, the distance travelled by the pup and the time it spent mobile at P13, as well as serum levels of Tumour Necrosis Factor (TNF), IL-5, IL-15 and C-X-C motif chemokine (CXCL)10 were all associated with altered odds of being born to a poly(I:C)-injected mother. To further explore the role of TNF during the early postnatal period, we injected mouse pups daily from P1 to P5 and assessed these animals for both developmental milestones and behaviour from P8 to P15. Unexpectedly, injection of recombinant TNF did not have a detrimental impact on neurodevelopment but rather promoted sensorimotor reflexes acquisition and exploratory behaviour. Altogether, our results confirm that cytokines play a critical role during neurodevelopment and that altered levels of specific cytokines, and in particular TNF, could regulate the acquisition of developmental milestones and behaviour in infant mice. While we have only obtained preliminary insights into underlying mechanisms, the protocols that we have developed provide a framework for further studies

Le cortex cérébral se développe à partir des zones de prolifération des cellules progénitrices dont le comportement anormal peut donner lieu à des malformations corticales. Des mutations dans Eml1/EML1 ont été identifiées chez la souris HeCo, ainsi que dans trois familles présentant une hétérotopie sous-corticale (SH). La SH se caractérise par une position aberrante des neurones dans la substance blanche. Chez la souris HeCo, des anomalies de position des progéniteurs de la glie radiale apicale (aRG) ont été observées aux stades précoces de la corticogenèse. Je me suis concentré sur la caractérisation de l’aRG dans la zone ventriculaire (VZ) afin d’identifier pourquoi certaines cellules quittent cette région et ainsi mieux comprendre les mécanismes qui sous-tendent l’hétérotopie. En combinant la microscopie confocale et électronique (EM), j'ai découvert des anomalies des centrosomes et des cils primaires dans les aRG mutants pour Eml1 : les cils primaires sont plus courts et souvent mal orientés dans des vésicules. La recherche de partenaires interagissant avec Eml1 à l'aide de la spectrométrie de masse (MS), combinée au séquençage d’exome des ADN de patients SH, nous a permis d'identifier : 1) un partenaire ciliaire interagissant avec Eml1, RPGRIP1L ; 2) des mutations du gène RPGRIP1L chez un patient SH. L’analyse ontologique des gènes sur les données de MS a mis en évidence l’appareil de Golgi et le transport des protéines comme catégories enrichies. En effet, j'ai identifié des altérations de l'appareil de Golgi dans les aRG HeCo. L’ensemble de ces données montre que l'axe appareil de Golgi-cil primaire est perturbé quand Eml1/EML1 est muté et conduit à l’identification de nouvelles voies dans un trouble grave du neurodéveloppement
Cerebral cortical development is a finely regulated process, depending on diverse progenitor cells. Abnormal behavior of the latter can give rise to cortical malformations. Mutations in Eml1/EML1 were identified in the HeCo mouse, as well as in three families presenting severe subcortical heterotopia (SH). SH is characterized by the presence of mislocalized neurons in the white matter. At early stages of corticogenesis, abnormally positioned apical radial glia progenitors (aRG) were found cycling outside the proliferative ventricular zone (VZ) in the HeCo cortical wall. I focused my research on characterizing aRG in the VZ to assess why some cells leave this region and thus to further understand SH mechanisms. Combining confocal and electron microscopy (EM), I uncovered abnormalities of centrosomes and primary cilia in Eml1-mutant aRGs: primary cilia are shorter, and often remain basally oriented within vesicles. Searching for Eml1-interacting partners using mass spectrometry (MS), combined with exome sequencing of SH patient DNAs, allowed us to identify a ciliary Eml1-interacting partner, RPGRIP1L, showing mutations in a SH patient. Gene ontology analyses of MS data pointed to Golgi apparatus and protein transport as enriched categories. Indeed, Golgi abnormalities were identified in HeCo aRGs. Altogether, these data indicate that the Golgi-to-primary cilium axis is perturbed in Eml1mutant conditions, pointing to new intracellular pathways involved in severe neurodevelopmental disorders

Les maladies mentales représentent un ensemble catégoriel très hétérogène, même au sein d’une entité nosographique. L’approche multifactorielle rend compte de l’hétérogénéité clinique des troubles mentaux et du continuum entre certaines dimensions cliniques, voire entre le normal et le pathologique. Parmi ces dimensions, le phénotype psychotique constitue une dimension essentielle du trouble schizophrénique. L’approche dimensionnelle permet d’envisager la recherche d’expériences psychotiques dans la plupart des troubles mentaux ainsi qu’en population générale. Nous faisons l’hypothèse générale que certains troubles psychiatriques avec symptômes psychotiques pourraient être la résultante de l’interaction entre certains facteurs environnementaux précoces (traumatismes obstétricaux par exemple) et tardifs (consommation de toxiques, traumatismes) et le neurodéveloppement de l’individu. Un travail initial a été de rappeler les concepts de vulnérabilité en psychiatrie, et de prendre l’exemple du trouble schizophrénique pour réaliser une revue de la littérature sur les facteurs de risque en fonction de leur interaction précoce ou tardive avec le neurodéveloppement. Ensuite, dans le premier axe de recherche de la thèse, nous évaluons certains marqueurs neurodéveloppementaux précoces (signes neurologiques mineurs, latéralité, cognition). Notre premier travail, concerne la caractérisation clinique, neurologique et cognitive de 64 patients souffrant de trouble schizophrénique, en fonction de leur consommation de cannabis ou pas avant le début des troubles. Il apporte des éléments en faveur d’une charge neurodéveloppementale moins lourde chez les patients ayant consommé du cannabis, et de l’impact potentiel de cette substance chez des sujets vulnérables. Notre second travail, préliminaire, concerne l’impact clinique et cognitif de la latéralité chez les patients souffrant de schizophrénie (n=667) et de trouble bipolaire (n=2445). Nous apportons des arguments pour un poids neurodéveloppemental (mesuré avec cet indice) plus important dans la schizophrénie. Notre deuxième axe de recherche se concentre sur le tabagisme comme facteur environnemental tardif dans le trouble schizophrénique et le phénotype psychotique. Nous montrons dans deux travaux sur la cohorte FACE-SZ (n=361 ; n=474), que ces patients consomment presque deux fois plus qu’en population générale et qu’ils pourraient représenter un sous-groupe présentant des caractéristiques spécifiques d’un point de vue socio-démographique, clinique et thérapeutique. Dans un troisième travail préliminaire, nous comparons les fonctions cognitives de ces patients (n=785) et montrons que l’hypothèse d’automédication ne peut pas rendre compte à elle seule, de la forte prévalence du tabagisme chez ces patients. Dans un quatrième travail, nous étudions l’impact du tabagisme sur le phénotype psychotique dans une approche dimensionnelle, et montrons une association entre le tabagisme et certaines expériences de type psychotique dans un échantillon représentatif de la population générale américaine (NESARC, n=34653). Enfin dans un dernier axe de recherche nous nous intéressons au phénotype psychotique dans une population d’adolescents et jeunes adultes hospitalisés pour un premier épisode psychiatrique (n=50). Dans une étude préliminaire, nous montrons une forte prévalence des expériences de type psychotique chez ces jeunes adultes, quel que soit le diagnostic posé six mois à postériori, soulignant le caractère trans-nosographique du phénotype psychotique lors de l’émergence des troubles. L’ensemble de ce travail reflète l’hétérogénéité clinique des maladies mentales et l’importance de l’approche dimensionnelle et trajectorielle pour identifier des facteurs de risque (ou de protection). Les enjeux sont une meilleure compréhension étiopathogénique, des perspectives de prévention, et une prise en charge personnalisée des patients
Mental diseases represent a very heterogeneous categorical group, even within a given nosographic entity. Multifactorial approaches allow accounting for the clinical heterogeneity of mental disorders, the continuum between certain clinical dimensions, and even between the normal and the pathological. Among such dimensions, the psychotic phenotype constitutes an essential dimension of schizophrenic disorder. The dimensional approach allows for the search of psychotic experiences in most mental disorders as well as in the general population. We make the general hypothesis that certain psychiatric disorders with psychotic symptoms could be the result of the interaction between early- (obstetric traumas for example) and late- environmental factors (toxics, traumatisms) and the neurodevelopment of the individual. The initial step in this thesis work was to better define the concepts of vulnerability in psychiatry, and, based on the example of schizophrenia, to conduct a review of the literature on risk factors according to their early or late interaction with neurodevelopment. Subsequently, the first axis of research of the present thesis was to evaluate early neurodevelopmental markers (neurological soft signs, laterality, cognition). Our first work concerned the clinical, neurological and cognitive characterization of 64 patients suffering from schizophrenia, according to their cannabis use (or not) prior to psychosis. It provided evidence for a lower burden of neurodevelopment in cannabis users, and the potential impact of this substance on vulnerable individuals. Our second work concerns the clinical and cognitive impact of lateralization in patients with schizophrenia (n = 667) and bipolar disorder (n = 2445). We bring arguments for a neurodevelopmental weight (measured with this lateralization index) that is more important in schizophrenia. Our second axis of research focused on tobacco smoking as a late environmental factor in schizophrenia and psychotic phenotype. We showed in two studies on the FACE-SZ cohort (n = 361, n = 474) that SZ patients consumed almost twice as much as the general population and that they could represent a SZ subgroup with specific socio-demographic and clinical characteristics. In a third study, we compare the cognitive functions of these patients (n = 785) and show that the self-medication hypothesis alone cannot account for the high prevalence of their smoking. In a fourth work, we studied the impact of smoking on the psychotic phenotype with a dimensional approach, and showed an association between smoking and certain psychotic-type experiences in a representative sample of the US general population (NESARC, n = 34653). Finally, in a last line of research, we evaluated the psychotic phenotype in a population of adolescents and young adults hospitalized for a first psychiatric episode (n = 50). In a preliminary study, we show a high prevalence of psychotic-like experiences in these young adults, regardless of the diagnosis made six months afterwards, highlighting the trans-nosographic character of the psychotic phenotype during the emergence of different mental disorders. Overall, the present thesis underscores the clinical heterogeneity of mental illnesses and the importance of dimensional and trajectory approaches in identifying risk (or protective) factors, towards a better etiopathogenic understanding, better prevention opportunities, and a personalized patient care

Le syndrome de West (SW), communément appelé spasmes infantiles (SI), est un trouble épileptique généralement caractérisé par la triade de spasmes infantiles, un modèle d'électroencéphalogramme (EEG) pathognomonique appelé hypsarythmie, et la régression du développement. Alors que des études précédentes ont été en mesure d'obtenir une réponse relativement adéquate par rapport au contrôle des spasmes et la résolution d’hypsarythmie, elles n’ont pas réussi à fournir des options thérapeutiques décisives à l’égard des séquelles neurodéveloppementales souvent associées aux SI. Notre étude, sur laquelle est basée cette thèse, est la première à utiliser un traitement complémentaire aux médicaments antiépileptiques conventionnels, avec l'intention d'améliorer les résultats neurodéveloppementaux de cette population. Les patients recrutés dans notre essai clinique randomisé (ECR) original ont suivi un protocole de traitement standardisé composé de vigabatrin (VGB) comme traitement de première intention pendant deux semaines, suivi de l'hormone corticotrope (ACTH) chez les non-répondeurs pour une période de deux autres semaines, et le topiramate dans les cas réfractaires. En plus, les patients ont été randomisés pour recevoir soit le traitement expérimental, flunarizine, soit un placebo, pendant six mois. Notre ECR multicentrique consistait à recruter et évaluer 68 patients, la plupart suivis à 8 différentes visites sur une période de cinq ans afin de précisément évaluer leurs progrès neurodéveloppementaux. Notre essai clinique a généré trois études principales qui forment le coeur de cette thèse. Dans une première étude, les données cliniques et cognitives des deux premières années d’évaluation ont été analysées. Les résultats cliniques à court terme indiquent un taux élevé de cessation de spasmes et de l’hypsarythmie. De plus, cette étude rapporte les premiers résultats cognitifs mesurés par le Bayley Scales of Infant Development (BSID) et le Vineland Adaptive Behavior Scale (VABS). Notre deuxième étude a essentiellement fourni des données cognitives à plus long terme, 5 ans après le début de son initiation. Les réponses cognitives ont été mesurées par le BSID, le VABS, et aussi par le Stanford-Binet Intelligence Scale (SB5) chez les patients ayant un fonctionnement cognitif plus élevé. Une amélioration significative et progressive des fonctions cognitives a été observée, indépendamment de la thérapie adjuvante. Des facteurs de risque cognitifs à long terme ont également été révélés dans cette étude. Notre dernière étude a essayé d’élucider la relation entre les SI et les troubles du spectre autistique (TSA). Un test de dépistage avec le Checklist for Autism in Toddlers (CHAT) a été effectué à 24 mois, et un diagnostic a été obtenu par moyen du Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS) à 30 et 60 mois. L’ADOS a évalué 44 patients, dont 10 ont été diagnostiqués avec TSA. Une description des facteurs de risque associés aux TSA ont été présentés dans cet article. Enfin, basé sur nos résultats et les informations à ce sujet dans la littérature, nous avons tenté d'élucider les caractéristiques physiopathologiques de la maladie. Une description des mécanismes biologiques sous-jacents impliqués dans le syndrome de West et des traitements cibles associés ont été présentés. Bien que le traitement complémentaire, le flunarizine ne se soit pas avéré être avantageux pour notre cohorte, notre protocole de traitement a tout de même été en mesure de démontrer des résultats cliniques et cognitifs supérieurs dans le sous-groupe de patients avec SI dont l’étiologie est inconnue. Ces résultats, ainsi que l’identification de nouveaux facteurs de risque neurodéveloppementaux potentiels, pourraient être utilisés cliniquement afin d’améliorer le diagnostic et le suivi médical des patients atteints du syndrome de West.
West syndrome (WS), commonly referred to as infantile spasms (IS), is an epileptic disorder usually characterized by the triad of infantile spasms, a pathognomonic electroencephalogram (EEG) pattern called hypsarrhythmia, and developmental regression. While previous treatment studies were able to achieve relatively adequate spasm control and hypsarrhythmia resolution in this population of patients, they have failed to provide conclusive and definite therapeutic options aimed at improving the poor cognitive outcome often associated to IS. Our study, on which this thesis is based, was the first to use an add-on treatment to conventional antiepileptic drugs, with the intent to improve long-term cognitive outcome in this population. Patients recruited in our original randomized clinical trial (RCT) followed a standardized treatment protocol consisting of vigabatrin (VGB) as first-line treatment for two weeks, followed by adrenocorticotropic hormone (ACTH) in non-responders for another two-week period, and topiramate in refractory cases. In addition, patients were randomized to either receive placebo or flunarizine adjunct therapy for six months. Our multi-centric RCT recruited and evaluated 68 patients, most of which were followed at 8 different time points over a five-year period, to precisely evaluate their neurodevelopmental progress. Our clinical trial generated three main studies which comprise the core of this thesis. In a first study, clinical and cognitive data from the first two years were analyzed. Spasm arrest and hypsarrhythmia resolution were the short-term clinical endpoint measures, while the Vineland Adaptive Behavior Scale (VABS) and Bayley Scales of Infant Development (BSID) were used as cognitive outcome measures at 2 years. This first study most importantly reports on the superior short-term clinical response rate achieved in our study population. Preliminary cognitive results were also presented in this work. Our second study essentially presented long-term cognitive data 5 years after the start of the study. Cognitive outcome measures were similar to those used at two years with the addition of the Stanford-Binet Intelligence Scale, Fifth Edition (SB5) for higher functioning patients. Most IS patients, particularly those with no known etiology, displayed a significant and progressive improvement of cognitive functions, irrespective of adjunctive therapy. Risk factors of long term poor cognitive outcome were also revealed in this study. Our last study tried to understand the relationship between IS and autism spectrum disorders (ASD). Autism was initially screened by means of the Checklist for Autism in Toddlers (CHAT) at 24 months, and formally assessed at the 30-and 60-month follow-up visits using the Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS). ADOS was performed in 44 patients, 10 of which were diagnosed with ASD. A description of risk factors associated with an ASD outcome in the IS population were presented in this article. Finally, based on our study results and in conjunction with literature information on the topic, we attempted to elucidate the pathophysiological characteristics of the disorder. A conceivable description of the underlying biological mechanisms implicated in West syndrome and associated target treatments were presented. Although our complementary treatment, flunarizine, did not prove to be beneficial in our cohort, our treatment protocol was nonetheless able to demonstrate superior clinical and cognitive outcomes in patients with unknown etiologies. These findings, as well as the identification of new potential neurodevelopmental risk factors, could be used clinically to improve the diagnosis and medical follow-up of patients with West syndrome.

Le récepteur 5-HT6 de la sérotonine, un des derniers récepteurs de la sérotonine à avoir été découvert, est une des cibles les plus prometteuses pour traiter les déficits cognitifs de la schizophrénie et de la maladie d’Alzheimer. Les antagonistes 5-HT6 exercent des effets pro-cognitifs dans de nombreux paradigmes expérimentaux de cognition chez les rongeurs et plusieurs d’entre eux sont en développement clinique (phase III) dans la schizophrénie et la maladie d’Alzheimer. Exclusivement exprimé dans le système nerveux central, le récepteur 5-HT6 est présent dès les phases précoces du développement neural et est impliqué dans différents processus neuro-développementaux. Plusieurs études ont ainsi démontré que le récepteur jouait un rôle clé dans la migration des neurones (interneurones et neurones pyramidaux) du cortex cérébral (Riccio et al. Mol Psychiatry 14(3):280-90, 2009 ; Transl Psychiatry 11;1:e47, 2011 ; Jacobshagen et al. Development in revision). Grâce à un crible interactomique, notre équipe a récemment identifié un réseau de protéines recrutées par le domaine carboxy-terminal du récepteur, comprenant la cyclin-dependent kinase (Cdk)5 et certains de ses substrats et connues pour leur implication dans la migration neuronale, la pousse neuritique et la synaptogénèse. Nous avons également démontré que le récepteur stimulait la pousse neuritique de façon agoniste-indépendante par un mécanisme impliquant la phosphorylation du récepteur par Cdk5 et l’activation de la Rho GTPase Cdc42 (Duhr et al. Nature Chem. Biol., en révision). Cette étude a mis pour la première fois en évidence une activation constitutive d’un récepteur couplé aux protéines G dépendant de sa phosphorylation par une kinase associée. Des études préliminaires réalisées par l’équipe indiquent également que l’activation du récepteur 5-HT6 induit une diminution du nombre d’épines dendritiques et une modification de leur morphologie dans des cultures primaires de neurones d’hippocampe. Le projet de thèse aura pour objectif la caractérisation des mécanismes moléculaires impliqués dans cet effet. Une attention particulière sera portée sur le rôle de Cdk5 et de son substrat WAVE1, une protéine induisant la formation des épines dendritiques grâce à sa capacité à activer le complexe Arp2/3 (également identifié dans l’interactome du récepteur 5-HT6) et à promouvoir la polymérisation de l’actine. La phosphorylation de WAVE1 par Cdk5 inhibant son activité et la formation des épines, ce mécanisme pourrait être à l’origine de la diminution du nombre d’épines induite par le récepteur 5-HT6. Ces études seront réalisées in vitro, sur des cultures primaires de neurones d’hippocampe et in vivo, en utilisant un modèle (en cours de génération) de souris knock-in exprimant le récepteur 5-HT6 fusionné à une étiquette GFP. Grâce à ce modèle, un crible interactomique sera également réalisé afin d’identifier de nouveaux partenaires du récepteur potentiellement impliqués dans la différentiation neuronale dans un contexte tissulaire authentique. Ce projet sera réalisé à l’Institut de Génomique Fonctionnelle (IGF) au sein de l’équipe « Neuroprotéomique et signalisation des maladies neurologiques et psychiatriques » sous la co-direction de Philippe Marin et Séverine Chaumont-Dubel. Il permettra de caractériser de nouveaux substrats cellulaires potentiellement impliqués dans les déficits cognitifs de la schizophrénie de plus en plus considérée comme une pathologie du développement et d’identifier de nouvelles cibles pour le traitement précoce de ces déficits particulièrement invalidants et insuffisamment pris en en charge par l’arsenal antipsychotique existant
The serotonin 5-HT6 receptor, one of the most recently cloned serotonin receptors, is a promising target for the treatment of cognitive deficits of both schizophrenia and Alzheimer’s disease. 5-HT6 receptor blockade by antagonists exerts pro-cognitive effects in a wide range of models of cognitive impairment in rodents and some of them are in phase III of clinical trials in schizophrenia and Alzheimer’s disease. The 5-HT6 receptor is exclusively expressed in the central nervous system, where it is detected at early phases of brain development. Studies have shown that 5-HT6 receptors have a key influence upon migration of both pyramidal neurons and interneurons of the cerebral cortex (Riccio et al. Mol Psychiatry 14(3):280-90, 2009 ; Transl Psychiatry 11;1:e47, 2011; Jacobshagen et al. Development, in revision). Using a proteomic strategy, our team recently identified a network of proteins interacting with the carboxy-terminal domain of the receptor. These include Cyclin-dependent kinase (Cdk)5 and some of its substrates, which are known to control neuro-developmental processes such as neuronal migration, neurite growth and dendritic spine morphogenesis. We have also demonstrated that the expression of the 5-HT6 receptor elicits neurite growth in an agonist-independent manner through a mechanism involving receptor phosphorylation at a serine residue by associated Cdk5 and engagement of the Rho GTPase Cdc42 (Duhr et al. Nature Chem. Biol., in revision). These studies show for the first time a constitutive activation of a G protein-coupled receptor mediated by its phosphorylation by an associated protein kinase. Preliminary experiments performed by the team also revealed that 5-HT6 receptors activation decreases the number of dendritic spines and modify spine morphology in hippocampal neurons in primary culture. This thesis project aims at characterizing the signalling mechanisms underlying the control of dendritic spine morphogenesis by the 5-HT6 receptors. Particular attention will be paid to Cdk5 and its substrate WAVE1, a protein known to induce neurite growth via the activation of the Arp2/3 complex (also identified in the 5-HT6 receptor interactome), which promotes actin polymerization. As phosphorylation of WAVE1 by Cdk5 inhibits its activity, we hypothesize that Cdk5-elicited phosphorylation of WAVE1 in the receptor-associated complex might underlies its control of spine morphogenesis. This project will combine in vitro studies performed on primary cultured hippocampal neurons and in vivo studies using transgenic mice expressing GFP tagged 5-HT6 receptors (this mouse line is currently being generated). We will also take advantage of this model to perform a novel interactomics screen to identify in an authentic tissue context novel receptor partners potentially involved in dendritic spine formation. This project should reveal novel cellular targets for the alleviation of the currently untreated and strongly debilitating cognitive deficits of schizophrenia, which are thought to result from abnormalities of brain development. It will be realized at the Institute of Functional Genomics in the “Neuroproteomics and signaling of neurodegenerative and psychiatric disorders” team under the supervision of Philippe Marin and Séverine Chaumont-Dubel

Le trouble du spectre de l’autisme (TSA) est défini par l’atteinte de deux domaines: une diminution de la réciprocité sociale et une inflexibilité comportementale. Il n'existe pas de test diagnostique ni de mesure des mécanismes impliqués. En population adulte TSA, l’utilisation d’un jeu d’interaction dynamique, dyadique et intégratif présentant alternativement un contexte social ou non social, a permis d’obtenir un phénotype computationnel de la réciprocité sociale révélant une insensibilité au type de contexte, une utilisation de stratégie spécifique à ce groupe et une variation de performance dépendante de la sophistication de l’adversaire. Cette étude vise à étendre cette compréhension de la réciprocité sociale en population TSA pédiatrique et de la distinguer d'éléments psychopathologiques comme l'anxiété ou les symptômes de TDAH, parfois associés ou confondus avec des symptômes autistiques. L’analyse des données de performance des participants au jeu a permis de valider son utilisation en population pédiatrique, en répliquant l’impact du type d’algorithme sur la performance des participants. Une approche dimensionnelle utilisant des outils standardisés et permettant la quantification de la sévérité des symptômes autistiques, TDAH et troubles anxieux, a permis de spécifier l’impact des symptômes autistiques et anxieux sur la performance des participants contre un algorithme de type ToM d’ordre 0. Cette étude est une étape dans la compréhension des mécanismes impliqués dans l'interaction sociale au cours du développement, et dans la capacité à les mesurer. Des analyses computationnelles complémentaires permettront d’affiner ce phénotype computationnel en apportant des précisions quant aux stratégies utilisées pendant le jeu et à la flexibilité des participants à varier dans leur utilisation.
Autism Spectrum Disorder (ASD) is defined by two main domains of impairment: decreased social reciprocity and behavioural inflexibility. There is no diagnostic test or measurement of the mechanisms involved. A study with ASD adults used a dynamic, dyadic and integrative interaction game which alternately presents a social or non-social context, it resulted in a computational phenotype of social reciprocity revealing insensitivity to the type of context, a use of strategy specific to this group and a variation in performance depending on the opponent’s sophistication. This study aims to extend this understanding of social reciprocity in the pediatric ASD population and to distinguish psychopathological symptoms such as anxiety or ADHD symptoms, which are sometimes associated or confused with autistic symptoms. Analysis of the participants’ performance data validated its use in the pediatric population by replicating the impact of the algorithm on the participants’ performance. A dimensional approach using standardized tools and allowing the quantification of the autistic, ADHD and anxiety disorders symptoms’ severity, permits the emphasis of the impact of autistic and anxious symptoms on participants’ performance against a ToM-0 agent. This study is a step in the understanding of the mechanisms developed in social interaction during development and in the ability to measure them. Complementary computational analyzes will help refine this computational phenotype by giving more details about the strategies used during the game and the participants' flexibility to vary in their use.