Academic literature on the topic 'Troubles du neurodéveloppement'

Les troubles du neurodéveloppement se caractérisent par des déficits du développement touchant des domaines divers (comportement social, fonctions intellectuelles, limitations spécifiques des apprentissages). Ils débutent dans les premières années de vie et entraînent une altération du fonctionnement adaptatif qui persiste souvent à l’âge adulte. Le handicap intellectuel, les troubles du spectre de l’autisme, les troubles spécifiques des apprentissages, les troubles de la communication font partie des troubles du neurodéveloppement mais d’autres pathologies tels que les troubles schizophréniques, certains troubles de l’humeur et du comportement ont également une composante neurodéveloppementale. Une meilleure connaissance des anomalies précoces du développement neuronal et de leurs facteurs de risque environnementaux permettrait des actions de prévention précoce et de prévention plus spécifiques, s’appuyant sur le concept de neuroplasticité. Ce symposium se propose d’explorer les trajectoires menant des anomalies du développement neuronal et de leurs facteurs de risque à l’action thérapeutique précoce ou préventive ciblée.

Introduction. L’objectif de cette étude était d’identifier les facteurs associés à la qualité de vie des parents d’enfants souffrant de troubles du neurodéveloppement (TND) en utilisant un questionnaire validé de qualité de vie Par-DD-QoL. Méthode. Cette étude quantitative descriptive et analytique a porté sur 130 parents d’enfants atteints de troubles du neurodéveloppement en Île-de-France entre janvier et mai 2019. Résultats. Les facteurs identifiés en analyse multivariée comme améliorant significativement la qualité de vie des parents étaient : le fait d’être en couple et d’être soutenus par leur médecin traitant. Il existait une association significativement défavorable sur la qualité de vie des parents avec les facteurs suivants : le fait d’avoir un enfant atteint de troubles du spectre de l’autisme au sein des différents TND, le délai long jusqu’au diagnostic et le niveau d’études parental élevé. Conclusion. Le soutien des parents par le médecin traitant ainsi que la vie de couple semblent avoir un impact positif sur leur qualité de vie. Cette étude confirme l’importance de l’accompagnement des parents face au TND de leur enfant par le médecin généraliste.

L'emploi massif de pesticides dans le monde entraîne une pollution de tous les milieux et une contamination des denrées alimentaires par de multiples résidus. De nombreuses études épidémiologiques montrent des corrélations entre une forte exposition aux pesticides et des pathologies neurodéveloppementales comme l’autisme ou le trouble du déficit de l'attention avec ou sans hyperactivité. Le neurodéveloppement correspond à une période de susceptibilité aux polluants environnementaux et selon l’hypothèse d’Arendt, des altérations au cours du neurodéveloppement, et en particulier la corticogénèse, pourraient avoir des répercussions sur le vieillissement du cerveau en favorisant le développement de maladie neurodégénératives. Cependant, il est difficile d’un point de vue épidémiologique de déterminer l’impact d’une exposition in utero aux faibles doses de pesticides et tout au long de la vie sur le cerveau humain. Il est donc important de mimer cette contamination silencieuse sur des modèles animaux. Après avoir montré qu’une exposition chronique à de faibles doses de fongicides (cyprodinil, mépanipyrim, pyriméthanil) induisait une aggravation des marqueurs de la maladie d’Alzheimer (MA) dans le modèle de souris transgénique J20, nous nous sommes demandés si une exposition in utero à ces mêmes composés pouvait induire des défauts neurodéveloppementaux et si ces défauts pouvaient conduire au cours du vieillissement à une dérégulation des marqueurs de la MA. Partant de cette hypothèse, nous avons mis en place un modèle de contamination mère-enfant, dans lequel des femelles sauvages ont été exposées durant la gestation, soit à un fongicide seul, soit au cocktail des trois fongicides (cyprodinil, mépanipyrim et pyriméthanil) à la dose de 0.1 μg/L/pesticide (dose réglementaire autorisée dans l’eau du robinet en Europe). Une première étude du cerveau des nouveau-nés, à 3 jours post-natal (P3), a montré que l’exposition gestationnelle aux fongicides a un impact sur la neurogenèse avec une augmentation des précurseurs neuraux et des neurones immatures, et une diminution des neurones matures, en lien avec la voie de signalisation PI3K/Akt et Wnt/β-caténine. Une extraction des cellules souches neurales adultes des souris traitées pendant 4 mois, a mis en évidence une augmentation de leurs propriétés de prolifération et de différenciation mais paradoxalement à une réduction de leur propriété migratoire. De plus, des modifications de l’expression de protéines post-synaptiques telle que PSD95 et les récepteurs NMDA ont été mises en évidence. Pour aller plus loin, nous avons analysé l’activité synaptique hippocampique des souris exposées in utero au cocktail de fongicides à P10, P18 et P30. Les résultats ont montré que chez les souris traitées au cocktail, on retrouve des modifications du ratio des récepteurs au glutamate NMDA/AMPA, un défaut de maturation des synapses avec un retard du switch des sous-unités GluN2a/GluN2 b au cours du développement, des signaux de type épileptique ou poly-synaptiques ainsi qu’un défaut de plasticité synaptique. Nous avons également étudié la corticogénèse chez des nouveau-nés à P10 exposés in utero au cocktail de fongicides, grâce à une technique d’électroporation in utero de traceurs fluorescents multi-couleurs « MAGIC markers » qui permet de suivre la descendance des précurseurs neuraux. Les résultats montrent que les souris traitées présentent des défauts au niveau de la morphologie et de l’organisation des neurones, ainsi que de la formation des couches corticales. Pour compléter, des études de comportement ont montré que les souris exposées in utero au cocktail de fongicides présentent une hypoactivité et des défauts de mémorisation. Enfin, des souris traitées dès la gestation et jusqu’à 6 et 9 mois de vie font l’objet d’analyses biochimiques et histologiques afin de déterminer si l’exposition aux fongicides peut avoir un impact au cours du vieillissement sur l’augmentation des marqueurs de la MA
The massive use of pesticides in the world causes pollution of all environments and contamination of foodstuffs by multiple residues. Many epidemiological studies show some correlations between high exposure to pesticides and neurodevelopmental pathologies such as autism or ADHD (attention deficit disorder with or without hyperactivity). Neurodevelopment corresponds to a period of susceptibility to environmental pollutants and according to Thomas Arendt's hypothesis, alterations during neurodevelopment, and in particular the corticogenesis, could have repercussions on brain aging by promoting the development of neurodegenerative diseases. However, it is difficult from an epidemiological point of view to determine the impact of in utero exposure to low doses of pesticides and throughout life on the human brain. It is therefore important to mimic this silent contamination on animal models. After having shown that chronic exposure to low doses of fungicides (cyprodinil, mepanipyrim, pyrimethanil) induced an aggravation of Alzheimer's disease (AD) markers in the J20 transgenic mouse model (Lafon PA. et al., 2020), we asked whether in utero exposure to these same compounds could: (i) induce neurodevelopmental defects; and (ii) whether these neurodevelopmental defects could lead to dysregulation of AD markers during aging.Based on this hypothesis, we set up a model of mother to child contamination, in which wild-type females were exposed during gestation, either to fungicide alone, or to a cocktail of the three fungicides (cyprodinil, mepanipyrim and pyrimethanil) to the dose of 0.1 μg/L/pesticide (regulatory dose authorized in distributed water in Europe). A first study of the brains of newborns, at 3 days postnatal (P3), showed that gestational exposure to fungicides has an impact on neurogenesis with an increase in Nestin+ neural precursors and DCX+ immature neurons, and a decrease in NeuN+ mature neurons, linked to the PI3K/Akt and Wnt/β-catenin signaling pathway. An extraction of adult neural stem cells from mice treated for 4 months revealed an increase in their proliferation and differentiation properties, but paradoxically a reduction in their migration property. In addition, changes in the expression of post-synaptic proteins, such as PSD95 and NMDA receptors, have been identified (Wang et al., 2021). To go further, we analyzed the hippocampal synaptic activity of the mice exposed in utero to the cocktail of fungicides at P10, P18 and P30. The results showed that in mice treated with the cocktail of fungicides, some changes occured in the ratio of NMDA/AMPA glutamate receptors, a defect in synapse maturation with a delay in the GluN2a/GluN2b subunits switch during development, epileptic or poly-synaptic type signals and a synaptic plasticity defect (LTD). We also studied corticogenesis in newborns at P10 exposed in utero to the cocktail of fungicides, thanks to an in utero electroporation technique with multi-color fluorescent tracers "MAGIC markers" which allow to follow the progeny of neural precursors. The results showed that the treated mice exhibit defects in the morphology and organization of neurons, as well as in the formation of cortical layers. To complete, behavioral studies have shown that mice exposed in utero to the cocktail of fungicides exhibit hypoactivity and memory defects. Finally, mice treated from gestation and up to 6 and 9 months of age are subjected to biochemical and histological analyzes in order to determine whether exposure to fungicides can have an impact on the increase of Alzheimer's disease markers during aging

Le cerveau contient environ cent milliards de cellules nerveuses, ou neurones. Ces neurones communiquent entre eux par des structures fonctionnellement distinctes – l’axone et la dendrite – capables d’émettre et recevoir des signaux électriques ou chimiques à partir d’un compartiment présynaptique vers un compartiment, dit post-synaptique. Nous avons focalisé notre étude sur les synapses des neurones hippocampiques, qu’on estime responsables de fonctions cérébrales dites supérieures, comme la mémoire et l’apprentissage. Plus particulièrement, on s’est intéressé au développement et au maintien des épines dendritiques, dont les changements morphologiques sont intimement liés à la plasticité synaptique, autrement dit, capacité de réponse à l’activité synaptique. Les épines dendritiques ont pour origine les filopodes qui évoluent en épines lors du contact axonal. La transition entre filopode et épine implique une myriade de molécules, dont des récepteurs glutamatergiques, des protéines d’échafaudage et du cytosquelette d’actine capables de recevoir, transmettre et intégrer le signal présynaptique. Cependant, la coordination spatiale et temporelle de tous ces composants moléculaires au long de la formation et maturation d’une synapse reste largement méconnue.Scribble1 (Scrib1) est une protéine de polarité cellulaire (PCP) classiquement impliquée dans l’homéostasie de tissues épithéliaux ainsi que dans la croissance et progression des tumeurs. Scrib1 est aussi une protéine d’échafaudage critique pour le développement et le bon fonctionnement du cerveau. L’objectif de cette étude a donc été d’étudier les mécanismes moléculaires sous-jacents à un rôle potentiel de Scrib1 dans la formation et le maintien des synapses. Dans un premier temps, on a décrit l’importance d’interactions dépendantes des domaines PDZ sur le trafic des récepteurs glutamatergiques ainsi que sur la voie de signalisation de plasticité synaptique sous-jacente à la mémoire spatiale. Dans un second temps, nous avons évalué les conséquences fonctionnelles d’une mutation de Scrib1 récemment identifiée chez un patient humain atteint des troubles du spectre autistique (TSA) dans la morphologie et fonction des neurones. On a démontré que Scrib1 régule l’arborisation dendritique ainsi que la formation et le maintien fonctionnel des épines dendritiques via un mécanisme dépendent du cytosquelette d’actine. Le dérèglement de ces mécanismes pourrait être à l’origine du phénotype TSA. L’ensemble de ce travail met en évidence que Scrib1, protéine d’échafaudage clé dans le développement et la fonction du cerveau, joue une multitude de rôle du niveau subcellulaire au niveau cognitif
The brain is made up of billions of nerve cells, or neurons. Neurons communicate with each other through functionally distinct structures - the axon and the dendrite - which are able to release and receive an electrical or chemical signal from a pre- to a post-synaptic compartment, respectively. We focused our study on hippocampal neurons synapses, which ultimately underlie high-order brain functions, such as learning and memory. In particular, we studied the development and maintenance of dendritic spines, whose changes in morphology are intimately correlated with synaptic plasticity, or the ability to respond to synaptic activity. Dendritic spines originate from motile dendritic filopodia, which mature into spines following axonal contact. The filopodia-to-spine transition involves a plethora of molecular actors, including glutamate receptors, scaffold proteins and the actin cytoskeleton, able to receive, transmit and integrate the pre-synaptic signal. The spatial and temporal coordination of all these molecular components throughout the formation and maturation of a synapse remains, however, unclear. Scribble1 (Scrib1) is planar cell polarity protein (PCP) classically implicated in the homeostasis of epithelial tissues and tumour growth. In the mammalian brain, Scrib1 is a critical scaffold protein in brain development and function. The main goal of this work was, therefore, to investigate the molecular mechanisms underlying Scrib1 role in synapse formation and maintenance. In a first part, we depict the importance of Scrib1 PDZ-dependent interactions on glutamate receptors trafficking as well as bidirectional plasticity signalling pathway underying spatial memory. In a second part, we focus on the functional consequences of a recently identified autism spectrum disorder (ASD) mutation of Scrib1 on neuronal morpholgy and function. We demonstrated that Scrib1 regulates dendritic arborization as well as spine formation and functional maintenance via an actin-dependent mechanism, whose disruption might underlie the ASD phenotype. Taken altogether, this thesis highlights the PCP protein Scrib1 as key scaffold protein in brain development and function, playing a plethora of roles from the subcelular to the cognitive level

En France, les troubles du neurodéveloppement (TND) affectent 510 à 15% des enfants. Le repérage précoce des TND revêt une importance cruciale en raison de la plasticité cérébrale maximale dans les trois premières années de vie de l’enfant. Le repérage précoce doit permettre aux enfants d'accéder à des interventions précoces qui favorisent l’optimisation de leur trajectoire neurodéveloppementale. Cette thèse s'est tout d’abord penchée sur le vécu des parents d'enfants atteints de TND et à leur qualité de vie. Les parents ont décrit un parcours complexe, marqué par des délais d'attente pour le diagnostic qui ont des répercussions significatives sur leur qualité de vie, des difficultés d'accès aux soins, ainsi qu'un véritable parcours du combattant face aux défis liés à la scolarisation de leur(s) enfant(s). Le fait d’être accompagné dans leur parcours par leur médecin traitant apparaissait comme un facteur améliorant leur qualité de vie, alors que le délai jusqu’au diagnostic avait un impact négatif sur celle-ci. De manière complémentaire, cette thèse a également étudié le vécu des enseignants. Il est apparu que de nombreuses difficultés identifiées par les parents sont partagées par les enseignants. Parents et enseignants rapportaient un sentiment d’abandon et de solitude pour répondre aux besoins des enfants. Ils partageaient les constats des difficultés de repérage des troubles et les délais pour le diagnostic, les parcours complexes, le manque de soutien et de ressources. Un thème récurrent a été le manque de coordination entre les parents, les enseignants et le secteur des soins. Face au constat qu'aucun outil accessible en pratique courante en première ligne ne permettait de repérer les écarts par rapport à la trajectoire neurodéveloppementale attendue, un groupe d'experts pluridisciplinaire a été rassemblé sous l'égide de la délégation interministérielle à la stratégie nationale pour l'autisme et les troubles du neurodéveloppement. Ce groupe de travail a élaboré une grille de repérage en se basant sur la littérature existante et les outils préexistants, et cette grille est utilisable depuis 2019. Cette thèse a eu pour objectif d'évaluer pour la première fois l’utilisation de cette grille de repérage en population générale en soins primaire. Les résultats obtenus sont en accord avec la littérature existante en ce qui concerne la prévalence attendue des TND aux âges testés et les facteurs associés à l'identification précoce des décalages dans la trajectoire neurodéveloppementale. En somme, cette thèse s'est attachée à explorer l'expérience des parents, des enseignants, et les défis auxquels ils sont confrontés, en mettant en lumière les complexités du parcours de vie des enfants atteints de TND et de leurs familles. Elle s’est attachée à partir de ces constats pour chercher une solution le repérage précoce des TND en utilisant pour la première fois en soins primaires un outil de repérage des TND
In France, neurodevelopmental disorders (NDD) affect 10 to 15% of children. Early detection of NDD is of crucial importance due to the maximum brain plasticity in the first 3 years of a child's life. Early detection should allow children to access early interventions that optimize their neurodevelopmental trajectory. This thesis initially focused on the experiences of parents of children with NDD and their quality of life. Parents described a complex journey, marked by waiting times for diagnosis which had significant repercussions on their quality of life, difficulties in accessing care, as well as a challenging journey facing the challenges related to their child(ren)'s schooling. Being supported by their primary care physician seemed to enhance their quality of life, while the delay to diagnosis negatively impacted it. Complementarily, this thesis also studied the experiences of teachers. It emerged that many of the difficulties identified by parents are shared by teachers. Both parents and teachers reported feelings of abandonment and loneliness in addressing the children's needs. They shared observations about the difficulties in identifying disorders, delays in diagnosis, complicated pathways, and a lack of support and resources. A recurring theme was the lack of coordination between parents, teachers, and the healthcare sector. Given the finding that no readily accessible tool existed for frontline use to identify deviations from the expected neurodevelopmental trajectory, a multidisciplinary group of experts was convened under the auspices of the inter-ministerial delegation to the national strategy for autism and neurodevelopmental disorders. This working group developed a detection grid based on existing literature and pre-existing tools, and this grid has been usable since 2019. The purpose of this thesis was to evaluate, for the first time, the use of this detection grid in the general population in primary care. The results obtained align with existing literature regarding the expected prevalence of NDD at the tested ages and factors associated with early identification of deviations in the neurodevelopmental trajectory. In summary, this thesis sought to explore the experiences of parents and teachers and the challenges they face, highlighting the complexities in the life journey of children with NDD and their families. From these observations, it aimed to find a solution for early detection of NDD by introducing, for the first time in primary care, a tool for detecting NDD

Le terme de neurodéveloppement dans son acception la plus large renvoie à l'ensemble des processus permettant le développement du système nerveux depuis les étapes les plus précoces de sa formation in utero jusqu'aux étapes plus tardives de maturation à l'adolescence aboutissant au système nerveux adulte. Les travaux de ces quarante dernières années ont conduit à proposer un modèle neurodéveloppemental des troubles psychiatriques, notamment schizophréniques, sur la base d'arguments génétiques, épidémiologiques et d'imagerie. Ce modèle propose que l'apparition de la maladie soit liée à une/des anomalie(s) dans les processus de formation (neurodéveloppement précoce) et de maturation (neurodéveloppement tardif) du système nerveux, sous l'effet combiné de facteurs génétiques et environnementaux. Dans ce contexte, ce travail de thèse vise à préciser les effets des anomalies neurodéveloppementales sur les troubles psychiatriques, notamment schizophréniques à travers l'étude de différents marqueurs. La première étude a pour objectif d'étudier les corrélations entre deux marqueurs du développement cérébral précoce : un marqueur clinique (les signes neurologiques mineurs) et un marqueur en imagerie (la sulcation du cortex cérébral) dans une population de sujets atteints de schizophrénie. Une corrélation entre ces deux marqueurs est mise en évidence : l'index de sulcation est d'autant plus faible que les sujets présentent des signes neurologiques mineurs significatifs. Notre conclusion est que l'étude combinée de différents marqueurs peut permettre d'isoler des sous-groupes de patients ayant eu des atteintes neurodéveloppementales précoces plus marquées. La deuxième étude a pour objectif de caractériser l'effet de différents marqueurs d'anomalies neurodéveloppementales précoces sur le fonctionnement cognitif de sujets atteints de schizophrénie. L'effet sur le contrôle exécutif (mesuré par la tâche du Trail Making Test) de marqueurs cliniques (signes neurologiques mineurs, latéralisation manuelle) et en imagerie (sulcation du cortex cingulaire antérieur et élargissement des ventricules ventraux) est mesuré en recherchant les effets principaux et les interactions entre chaque marqueur. Nous trouvons des interactions entre différents marqueurs, avec principalement un effet de sommation non-linéaire. Notre interprétation est que les différents marqueurs reflètent des atteintes distinctes, bien que toutes précoces, du développement cérébral avec un effet final commun sur les fonctions exécutives. La troisième étude a pour objectif de préciser la spécificité de la sulcation comme marqueur d'anomalies neurodéveloppementales précoces à travers son étude dans une population de sujets adultes présentant un trouble du spectre autistique (TSA), pathologie débutant dès la petite enfance, en lien évident avec des atteintes neurodéveloppementales précoces. Des anomalies de sulcation du cortex cingulaire antérieur, similaires à celles observées chez les patients atteints de troubles schizophréniques, sont détectées chez les patients présentant un TSA. Ces résultats sont en faveur d'anomalies neurodéveloppementales précoces partagées entre différentes pathologies psychiatriques : les modifications de la sulcation corticale sont spécifiques non pas d'un trouble donné mais de la précocité des atteintes. En conclusion, nous proposons que l'étude des anomalies neurodéveloppementales soit intégrée dans une approche dimensionnelle en psychiatrie
The term neurodevelopment in its broadest sense refers to all of the processes encompassing development of the nervous system from the earliest stages of formation in utero to later stages of maturation during adolescence to produce the fully functional adult nervous system. Work over the last thirty years has led to a neurodevelopmental model of human psychiatric disorders, including schizophrenia, based on genetic, epidemiological and imaging evidence. This model asserts that disease is fundamentally linked to or develops from abnormality(s) in the formation processes (early neurodevelopment) and maturation (late neurodevelopment) of the nervous system due to a combination of genetic and environmental factors. In this context this thesis aims to clarify the effects of neurodevelopmental abnormalities on psychiatric disorders, including schizophrenia, through the study of different markers. The first study aims to investigate correlations between markers of early brain development: a clinical marker (neurological soft signs) and an imaging marker (sulcation of the cerebral cortex) in a population of subjects with schizophrenia. A correlation between these two markers is presented: the sulcation index was found to be lower in subjects that had significant neurological soft signs. We concluded that the combined study of different markers may help to isolate subgroups of patients with greater early neurodevelopmental damage. The second study aims to characterize effects of different markers of early neurodevelopmental abnormalities on cognitive functioning in patients with schizophrenia. Effects on executive control (as measured by the Trail Making Test) were correlated with clinical markers (neurological soft signs, handedness) and imaging (sulcation of the anterior cingulate cortex and enlargment of the ventricles). We found interactions between different markers with a mainly non-linear summation effect. Our interpretation is that different markers reflect separate insults, though all early, on brain development with a common final effect on executive function. The third study aims to clarify the specificity of sulcation as a marker of early neurodevelopmental abnormalities by studying a population of adult subjects with autism spectrum disorder (ASD), a patholody beginning in early childhood and linked with evidence of early neurodevelopmental damage. Sulcation abnormalities of the anterior cingulate cortex, similar to those observed in patients with schizophrenia are detected in patients with ASD. These results suggest early neurodevelopmental abnormalities are shared by different psychiatric disorders and that changes in cortical sulcation are not specific to a given disorder but the early damage. In conclusion, we suggest that the study of neurodevelopmental abnormalities should be integrated into a dimensional approach in psychiatry

L’objectif est d’évaluer les facteurs pronostiques précoces pour la scolarisation à 8 ans des enfants nés grands prématurés indemnes de séquelles neurosensorielles, avec un intérêt particulier pour la prédiction d’un devenir favorable. La population d��étude est un sous-groupe géographiquement défini de l’étude EPIPAGE, qui a inclus tous les enfants nés avant 33 SA en 1997 dans 9 régions françaises. A 2 ans d’âge corrigé, les 347 enfants étudiés présentent des performances inférieures à celles des enfants nés à terme dans les domaines du langage, de la motricité fine et de la socialisation. Ces performances sont significativement liées à la durée d’intubation, au niveau d’études et à la profession des parents. La valeur prédictive d’un quotient de développement ≥ 100 à 2 ans d’âge corrigé pour une scolarisation appropriée à 8 ans est de 0,80 [0,75 ;0,85]. En analyse multivariée, la scolarisation est significativement liée au développement et au périmètre crânien à 2 ans, à l’âge gestationnel et au niveau d’études de la mère. Enfin, trois définitions de la restriction de croissance intra-utérine, basées sur le poids de naissance, le poids fœtal estimé ou le potentiel individuel de croissance fœtale, sont comparées en terme de prédiction du devenir cognitif et scolaire chez les 1038 singletons de la cohorte totale indemnes de séquelles sévères. Les enfants ayant un poids ≥ 10ème percentile pour une référence basée sur les poids de naissance observés, mais < 10ème pour une référence intrautérine ont un risque accru de dysfonction cognitive à 5 ans ou de difficultés scolaires à 8 ans par rapport aux enfants ayant un poids ≥ 10ème percentile pour les 2 références

Les symptômes cognitifs retrouvés dans différentes pathologies neurodéveloppementales comme la schizophrénie ou l’autisme sont très handicapants et leur prise en charge est toujours très insuffisante. En conséquence, il y a un besoin urgent de nouvelles approches thérapeutiques. Ces déficits cognitifs pourraient résulter d'anomalies des processus neurodéveloppementaux. Ces dernières années, le récepteur 5-HT6 a émergé comme une cible thérapeutiques prometteuse pour ces pathologies du fait de son expression précoce au cours du développement, son impact sur différents processus neurodéveloppementaux clé comme la migration neuronale et la pousse neuritique, et des effets pro-cognitifs des antagonistes du récepteur dans différents paradigmes expérimentaux de cognition. Afin de caractériser les substrats moléculaires de l'impact du récepteur sur la cognition et le développement neuronal, notre équipe a identifié grâce à des stratégies de protéomique l’interactome du récepteur. Ces études fonctionnelles ont par la suite montré que le récepteur 5-HT6 joue un rôle crucial dans la migration et le positionnement des neurones, ainsi que dans l’initiation de la croissance des neurites, via son interaction avec Cdk5. Parmi ces partenaires, nous avons également identifié la protéine GPRIN1, un substrat de Cdk5 connu pour favoriser la pousse neuritique. Mon travail de thèse a permis de caractériser l'effet de l'interaction entre le récepteur 5-HT6 et GPRIN1 sur l'activité constitutive du récepteur et la différenciation neuronale dans une lignée cellulaire de neuroblastome (NG108-15) utilisée comme modèle de différenciation neuronal. J’ai montré que GPRIN1 interagit avec les 22 acides aminés N-terminaux du domaine C-terminal du récepteur via un mécanisme dépendant de la protéine Gs et contrôlé par la phosphorylation de la Ser350 du récepteur par Cdk5 et ai ainsi mis en évidence une dynamique d’interaction entre le récepteur et Cdk5 d’une part, et la GPRIN1 d’autre part. J’ai par la suite montré que l’association de la GPRIN1 au récepteur stabilise le récepteur dans une conformation capable d’activer constitutivement la voie Gs et présentant une affinité réduite pour les agonistes inverses. Cette interaction augmente également la longueur et la ramification des neurites aussi bien dans les cellules NG108-15 que dans des cultures primaires de neurones issus d’embryons de souris. Les effets de GPRIN1 sur la différenciation neuronale induite par le récepteur dépendent d’une activation agoniste-indépendante de la voie Gs/AMPc/PKA. L’ensemble de mes résultats montrent que la différenciation neuronale sous le contrôle du récepteur 5-HT6 dépend d’une séquence complexe d’évènements de signalisation dépendant de son association successive à la Cdk5 et la GPRIN1 : l'interaction 5-HT6-Cdk5 est impliquée dans l'initiation de la pousse neuritique alors que l'interaction 5-HT6-GPRIN1 favorise la croissance et la complexification des dendrites. J’ai enfin mis en évidence dans un modèle préclinique d’autisme, la souris invalidée pour le récepteur Mu des opioïdes (Oprm1-/-) le potentiel thérapeutique d'un antagoniste du récepteur 5-HT6 pour améliorer les troubles du comportement liés à l'autisme. Globalement, ma thèse souligne l’importance du récepteur 5-HT6 et de la dynamique de son interactome dans la différenciation et connectivité neuronale et ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques pour la prise en charge des troubles psychiatriques d’origine neurodéveloppementale comme l’autisme
Cognitive symptoms observed in neurodevelopmental pathologies such as schizophrenia or autism spectrum disorders are highly debilitating and poorly controlled by currently available treatments. Accordingly, there is still an urgent need for new therapeutic approaches. It has become clear in the last few years that these cognitive deficits are caused by neurodevelopmental alterations. The 5-HT6 receptor has emerged as one promising targets for the treatment of these deficits in light of its early expression during brain development, its role in key neurodevelopmental processes such as neuronal migration ad neurite growth and the pro-cognitive effects of antagonists in various cognitive tasks in rodents. In order to identify novel molecular substrates of the control of cognition and neural development by 5-HT6 receptors, our team has recently characterized the receptor interactome thanks to complementary proteomic strategies. Further functional studies revealed that the Cdk5 pathway under the control of 5-HT6 receptor plays a crucial role in in the migration and positioning of cortical pyramidal neurons as well as in the initiation of neurite outgrowth. The new protein partners of the receptor identified also include G protein-regulated inducer of neurite outgrowth 1 (GPRIN1), a Cdk5 substrate, known to promote neurite outgrowth. This thesis aims at characterizing the impact of the 5-HT6 receptor/GPRIN1 interaction upon receptor activity and neuronal differentiation in a neuroblastoma cell line (NG108-15 cells) commonly used as a cellular model for studying molecular mechanisms underlying neuronal differentiation. I showed that GPRIN1 interacts with a receptor sequence comprising the 22 N-terminal residues of its C-terminal domain via a mechanism depending on its association with activated Gαs protein and regulated by receptor phosphorylation at Ser350 by Cdk5, thus demonstrating that the receptor recruits either Cdk5 or GPRIN1 in a dynamic manner. I then showed that the physical interaction between GPRIN1 and the 5-HT6 receptor stabilizes an active receptor conformation able to activate Gs and the production of cAMP in an agonist-independent manner and exhibiting a low apparent affinity for inverse agonists. This interaction also promotes neurite extension and branching both in NG108-15 cells and primary cultured neurons originating from different regions of the mouse brain. These effects upon neuronal differentiation are mediated by agonist-independent activation of the Gs/adenylyl cyclase/PKA pathway. Collectively, my results indicate that neuronal differentiation under the control of 5-HT6 receptors requires a complex sequence of signaling mechanisms that depends on the sequential association of the receptor with Cdk5 and GPRIN1: while the 5-HT6/Cdk5 interaction is required for the initiation of neurite growth, neurite extension and branching depends on receptor association with GPRIN1. Finally, I demonstrated that sub-chronic administration to mice depleted of Mu opioid receptor (Oprm1-/- mice, preclinical model of autism spectrum disorders - ASDs -) improves a range of primary symptoms, including alteration of social cognition and stereotypic behaviors, suggesting that 5-HT6 receptor blockade might be a relevant strategy for the treatment of some behavioral symptoms in ASDs. Collectively, this thesis highlights the role of the 5-HT6 receptor interactome and of its dynamics in neuronal differentiation and the establishment of neuronal connectivity and opens new perspectives for the treatment of psychiatric disorders of neuro-developmental origin, such as ASDs

Le sommeil est essentiel pour maintenir une santé optimale. Le sommeil problématique se retrouve avec une plus grande fréquence et sévérité chez les enfants atteints de troubles neurodéveloppementaux et psychiatriques. De plus, le sommeil problématique est associé à un fonctionnement psychosocial plus faible pendant la journée. Le syndrome de Rett (RTT), en tant que l'un des handicaps multiples génétiques les plus courants et les plus graves chez la femme, est fortement lié au gène mutant de la protéine de liaison méthyl-CpG 2 (MECP2) sur le chromosome X. Les formes phénotypiques variantes de l'RTT présentent un spectre de symptomatologie similaire à celui de l'RTT classique, mais présentent des différences subtiles dans certaines caractéristiques cliniques, variante d’épilepsie précoce (variante de Hanefeld, liée au gène mutant X-linked cyclin-dependent kinase-like 5, CDKL5), variante congénitale (variante de Rolando, liée au gène forkhead box G1, FOXG1) et variante de la parole préservée (variante de Zappella, également liée à MECP2). Le syndrome de Rett concerne 1 naissance sur 10 000 à 15 000, ce qui représente 40 à 50 nouveaux enfants malades chaque année en France. Le RTT se caractérise par un arrêt du développement environ 6 à 18 mois après la naissance, la présence de mouvements stéréotypés de la main et des anomalies de la démarche coïncidant avec la perte des compétences acquises de la main intentionnelle et du langage parlé. L’enfant se retire socialement. D'autres signes également décrits dans les profils cliniques du RTT comprennent les crises d'épilepsie, les difficultés respiratoires, le tonus musculaire anormal, la scoliose, ainsi que les troubles du sommeil. En général, les résultats physiopathologiques du RTT suggèrent des activités corticales anormales et une dysmaturité de la fonction du tronc cérébral, ce qui est essentiel pour maintenir un état adéquat pendant le sommeil ou l'éveil. Cependant, il n'existe pas d'étude scientifique sur la relation entre les anomalies du sommeil et les troubles sociaux dans le RTT. Ainsi, ce travail de doctorat s'est orienté vers ce sujet pour lier le jour et la nuit en RTT. Premièrement, nous avons entrepris au total cinq revues systématique de toutes les études précédentes sur les performances sociales non verbales et le sommeil réalisé sur des personnes atteintes de RTT. Deuxièmement, nous avons analysé les enregistrements polysomnographiques dans un échantillon clinique d'individus atteints de RTT présentant les mutations MECP2. Nous avons étudié leur macrostructure du sommeil et leur respiration pendant le sommeil. En outre, nous avons examiné les traits phénotypiques possibles via une approche analytique stratifiée par caractéristiques cliniques et génétiques. Pour examiner les profils sociaux chez les personnes atteintes de RTT, nous avons extrait 25 items liés au comportement social du questionnaire ‘Rett Syndrome Behavior Questionnaire’, qui étaient corrélés à leur sommeil.De manière générale, nous pouvons conclure que le sommeil dans le phénotype social des individus atteints de RTT est lié à des déficiences sensorimotrices progressives. Par conséquent, à l'avenir, la physiopathologie du système sensorimoteur devrait faire l'objet d'une plus grande attention dans l'étude du sommeil et de la vie sociale des personnes atteintes de RTT. En outre, nous attendons avec impatience de nouvelles recherches sur la démonstration des effets des thérapies sensorimotrices sur les troubles du sommeil et les déficiences sociales
Sleep is essential for maintaining optimal health. In children with neurodevelopmental and psychiatric disorders, problematic sleep is found with greater frequency and severity. Furthermore, problematic sleep is associated with poorer psychosocial functioning during the daytime. Rett Syndrome (RTT), one of the most common and severe genetic multi-disabilities in females, is strongly linked to the mutant methyl-CpG binding protein 2 gene (MECP2) on the X chromosome. Variant phenotypic forms of RTT present a spectrum of symptomatology similar to that of classical RTT but show subtle differences in some clinical features, including the Early Seizure Variant (ESV, Hanefeld variant, linked to mutant gene X-linked cyclin-dependent kinase-like 5, CDKL5), congenital variant (CV, Rolando variant, linked to the forkhead box G1 gene, FOXG1) and preserved speech variant (PSV, Zappella variant, also linked to MECP2). RTT affects 1 in 10,000 to 15,000 births, which represents 40 to 50 new cases each year in France. RTT is characterized by developmental arrest around 6-18 months after birth, the presence of stereotypical hand movements, and gait abnormalities coinciding with the loss of acquired purposeful hand skills and spoken language. The child withdraws socially. Other signs also described in RTT clinical profiles include epileptic seizure, breathing difficulties, abnormal muscle tone, scoliosis/kyphosis, as well as disturbed sleep. Accumulating pathophysiological findings in RTT suggest abnormal cortical activities and dysmaturity of the brainstem function, which is key in maintaining proper status during sleep or wakefulness. However, there is no scientific study investigating the relationship between sleep abnormalities and social impairments in RTT. Therefore, this doctoral work is subjected to this topic to link the day and night together in RTT. First, we undertook five systematic reviews of all previous studies on non-verbal social performance and sleep in RTT. Then, we analyzed polysomnographic recordings in a clinical sample of RTT individuals with MECP2 mutations. We studied their sleep macrostructure and respiration during sleep. In addition, we examined possible phenotypic traits via a stratified analytical approach to clinical and genetic characteristics. Lastly, to examine social profiles in RTT individuals, we extracted 25 social behavior items from the Rett Syndrome Behavior Questionnaire, and correlated them to their sleep. Overall, we can conclude that sleep in the social phenotype of individuals with RTT is related to progressive sensorimotor impairments. Therefore, in the future, the pathophysiology of the sensorimotor system should receive more attention in the study of sleep and the social life of individuals with RTT. In addition, we look forward to furthering research demonstrating the effects of sensorimotor therapies on sleep and social impairments

Les troubles du spectre autistique (TSA) correspondent à des troubles neuro-développementaux caractérisés par des altérations de la communication sociale ainsi qu’à des comportements restreints et répétitifs. Les TSA sont associés à des anomalies cérébrales anatomiques, fonctionnelles et de connectivité qui participent au fonctionnent cognitif atypique de cette population. Ce travail comprend trois projets visant à caractériser le profil neurocognitif d’adolescents et de jeunes adultes avec TSA et de proposer de nouvelles prises en charge. Le premier met en évidence des anomalies de connectivité cérébrale au repos en électroencéphalographie, pouvant rendre compte des difficultés d’intégration multimodale ayant des répercussions sur les processus d’introspection. Le second projet approfondit l’étude de ces processus d’introspection dans le cadre de la mémoire autobiographique (MAB). Nous mettons en évidence des difficultés de MAB chez les adolescents avec TSA en comparaison avec des sujets typiques, avec un profil sensoriel particulier, mais aussi l’existence d’un bénéfice significatif d’une relance et d’indices visuels lors de la récupération. Au-delà, nos travaux soulignent l’intérêt d’une réhabilitation de la MAB, utilisée comme un vecteur primaire dans les interactions sociales. Le troisième projet porte sur un la création d’un programme de réhabilitation de la MAB fondé sur une approche individuelle et collective, et dont les résultats préliminaires montrent un effet bénéfique sur l’identité sociale des adolescents avec autisme. La MAB constitue un objet d’étude particulièrement pertinent dans l’autisme, puisqu’il intégre une dimension multimodale, et favorise une réhabilitation dans un cadre écologique
Autism spectrum disorders (ASD) are neurodevelopmental disorders, characterized by difficulties in social communication with restricted and repetitive behaviors. ASD are associated with structural, functional and connectivity brain abnormalities that contribute to atypical cognitive functioning in this population. This work includes three projects aimed at characterizing the neurocognitive profile of ASD adolescents and young adults and proposing new rehabilitation programs. The first shows abnormal resting-state brain connectivity using electroencephalography that can account for the multimodal integration difficulties that directly impact introspection processes. The second project deepens the study of introspection processes in the context of autobiographical memory (ABM). The data collected confirm the ABM difficulties in ASD adolescents, with an atypical sensory profile, but also the existence of a positive effect of prompting and visual cues during recall. Beyond, our work highlights the importance of ABM rehabilitation, used as a key vector in social interactions. Then, the third project concerns the creation of an ABM rehabilitation program based on an individual and collective approach. Preliminary results show a beneficial effect on the social identity of adolescents with autism. ABM is, therefore, very relevant to study in autism, integrating a unique and ecological multimodal dimension, and an interesting tool of rehabilitation

Le glufosinate d’ammonium (GLA) est un herbicide largement utilisé dans l'agriculture. Comme cela est le cas pour la plupart des pesticides, ses effets neurotoxiques et développementaux n'ont été que partiellement étudiés. L'exposition précoce des pesticides peut affaiblir la structure de base du développement du cerveau et provoquer des changements permanents conduisant un large éventail d'effets à long terme sur la santé et/ou sur le comportement. Mes travaux de thèse ont permis de montrer que l’exposition périnatale à de faibles doses de GLA induisait des perturbations de la neurogenèse et de la migration des neuroblastes au niveau de la zone sous ventriculaire vers les bulbes olfactifs. De plus l’analyse transcriptomique cérébrale montre une modification significative de l’expression de nombreux gènes responsables de la dynamique du cytosquelette impliqué dans la régulation de la migration des neuroblastes. Etant un analogue structural du glutamate, le GLA pourrait agir sur le cytosquelette via la modification de la polyglutamylation de la tubuline. Cette hypothèse expliquerait les altérations cellulaires observées. Par ailleurs, avons mis en évidence dans cette étude, des troubles du comportement des souris exposées semblables à ceux observables chez les modèles murins des « troubles du spectre autistique » (ASD-like)
Glufosinate ammonium (GLA) is one of the most widely used herbicides in agriculture. As for almost all pesticides, potential adverse effects of GLA have not been investigated in the brain developmental neurotoxicity perspective. Indeed, early pesticides exposure may weaken the developing brain and cause permanent brain alteration which could lead to a wide range of the lifelong effects on health and/or behavior. As an illustration, we showed that perinatal exposure to low doses of GLA induced behavioral defects in mice adulthood, characterized by many similarities with Autism Spectrum Disorders phenotype. My thesis deals with the molecular aspect of this perinatal GLA exposure. I demonstrated that GLA induced disturbances of proliferation and neuroblast migration from the subventricular zone to the olfactory bulbs. These defects were associated with significant change in the expression of many genes involved in neuroblast migration and cytoskeleton regulation as observed by brain transcriptome analysis. I showed that GLA act on the cytoskeleton through modification of polyglutamylation of tubulin which lead to cell division/migration disturbances and cell differentiation defect. My work thus provides a new molecular link between pre- and post-natal exposure to the herbicide GLA and the onset of ASD like phenotype later in life. It also raises the fundamental concerns about the ability of current safety testing to assess risks of pesticide exposure during critical developmental periods