Dissertations / Theses on the topic 'Transitoire accidentel'

La conversion de l’énergie mécanique en énergie de pression (transportée par un fluide) -ou inversement-, est nécessaire dans de nombreux domaines de l’industrie : transport, production d’électricité, ventilation... Pour cela, des machines tournantes sont très souvent utilisées. Dans le cas des pompes, elles sont constituées d’au moins une partie rotative contenant des aubes transmettant l’énergie au fluide (la roue), laquelle est liée à un arbre, lui-même mis en rotation par un moteur. La méthode de design de telles machines a évolué depuis le début du siècle dernier jusqu’à aujourd’hui. De nos jours, les composants sont optimisés par l’utilisation de calculs numériques à l’échelle locale de type Computational Flow Dynamics (CFD). La simulation à l’échelle locale apporte des informations sur l’écoulement à l’intérieur des éléments de la machine tournante en trois dimensions. Toutefois, la qualification locale des résultats de calcul à l’échelle CFD reste un challenge, notamment en termes de techniques de mesures expérimentales. Par ailleurs, les temps de calcul sont conséquents même à l’échelle de la machine seule, ce qui permet difficilement la simulation de scénarii transitoires accidentels longs à l’échelle d’un réacteur entier, lesquels sont étudiés dans le cadre de la sûreté nucléaire en particulier. Et d’autant plus s’il est nécessaire de réaliser un grand nombre de calculs (études de propagation d’incertitudes). Dans ce contexte, un modèle d’une échelle intermédiaire entre l’étude globale de la machine par les triangles des vitesses et la modélisation CFD a été développé au cours de cette thèse. L’approche choisie consiste à considérer une ligne de courant moyenne adoptée par l’écoulement dans chaque partie de la pompe et un maillage unidimensionnel (ie. 1D) le long de cette ligne. Il permet, par la description géométrique de la pompe, de prédire ses performances (pression produite, énergie transmise au fluide). Plusieurs machines tournantes ont pu être représentées avec le modèle 1D développé : des pompes centrifuges et hélico-centrifuges et un compresseur. Différents fluides ont été simulés (eau, sodium, air). Des régimes d’écoulement monophasiques et diphasiques dans ces machines ont été représentés lors de calculs permanents et transitoires. Le modèle est capable de prédire les performances de machines de géométries variées en conditions monophasiques quasi-stationnaires avec une erreur relative maximale de l’ordre de 15% sur une large gamme de débit. Le modèle permet également de détecter l’occurrence de la cavitation pour une pompe centrifuge à différentes conditions de débit. Il est capable de prédire la dynamique d’un transitoire de démarrage rapide d’une pompe centrifuge en conditions monophasiques. Il subsiste des difficultés numériques lors de la simulation d’un transitoire comparable où un régime de cavitation s’installe dans la roue de la pompe. Une pompe ainsi modélisée peut être intégrée à la modélisation d’une installation complexe telle qu’un réacteur nucléaire. Ceci ouvre des possibilités en termes d’études de transitoires accidentels dans le cadre d’études de sûreté. Les perspectives d’application du modèle envisagées sont la modélisation des turbines ou de machines multi-étagées et la simulation d’autres fluides
Conversion of mechanical energy into pressure inside a fluid -or inversely-, is necessary in numerous industries: transport, electricity production, air circulation... Rotating machineries are often used in these frames. They are constituted of at least one bladed rotating part giving energy to the fluid (the impeller) and connected to a shaft, which is entrained by a motor in the case of a pump. The design method of such turbomachines has evolved from the begining of the last century to these days. Nowadays Computational Flow Dynamics (CFD) local scale computations are used to optimize the pump components. Local simulation allows to obtain information on what is happening inside the machine in three dimensions. However, qualification of the local results of such simulations remains a challenge, mostly due to constraints on experimental technics. Additionally, computation cost of such local simulations is heavy even at the scale of the machine alone. That hardly allows the simulation of transient scenarii on whole and complex systems such as a reactor, which are studied in the frame of nuclear safety in particular. And even more when uncertainty propagation studies are intended, which involve a large number of simulations. In such a context, a model of an intermediate scale -between the global study of the machine using velocity triangles and local CFD computations- has been developed during this PhD thesis. The proposed approach consists in considering a mean stream line that is adopted by the flow inside each part of the machine, associated to a one-dimensional (1D) meshing. By defining main geometrical characteristics of the machine, it can predict its performances in terms of pressure rise and energy given to the fluid. Several turbomachines have been modelled using this 1D model: centrifugal pumps, mixed flow pumps and a radial compressor. Various working fluids have been simulated, such as water, liquid metal sodium and air non-condensable gas. Single-phase and two-phase flow regimes have been represented in those machines in steady and transient conditions. The model is able to predict performances of machines of various geometries in steady single-phase conditions with a relative error globally less than 15% for a large range of flow rates. The model allows also to detect the occurrence of cavitation for a centrifugal pump in various conditions of flow rate. It catches also pump fast startup transient dynamics in single-phase conditions. It subsists numerical difficulties when simulating the same transient in cavitating conditions. A pump modelled as described here can be included into the modelling of closed experimental loops or complex facilities such as nuclear reactors. This work opens up new possibilities to study accidental transient in the frame of safety analysis. Intented application prospects of the model are the modelling of turbines or multi-stage machines and the use of other fluids

Un réacteur à sels fondus (MSR pour Molten Salt Reactor) est un type de réacteur nucléaire de 4ème génération dans lequel le combustible est liquide, sous forme de sel à haute température, et sert également de caloporteur. Cette spécificité a deux impacts principaux : un fort coefficient de contre-réactivité par densité, et le transport des précurseurs de neutrons retardés par le sel combustible.Ces deux aspects nécessitent d'adapter les codes de calcul existants pour l'étude des MSRs. Au CEA, un outil couplé combinant le code neutronique déterministe APOLLO3® et le code de CFD TrioCFD est développé. Les travaux de thèse portent sur l'étude des fluctuations turbulentes dans un cœur de MSR en utilisant l'outil couplé APOLLLO3®-TrioCFD.Dans un premier temps, une phase de validation de l'outil couplé porte sur la modélisation du premier MSR historique, l'Aircraft Reactor Experiment (ARE), sur lequel de nombreuses expériences ont été réalisées et documentées. La reproduction d'expériences sur l'ARE avec un modèle numérique permet ainsi une première prise en main et une validation du code par comparaisons calculs-mesures.Dans un deuxième temps, l'outil couplé est utilisé pour modéliser le concept Molten Salt Fast Reactor (MSFR), développé depuis une vingtaine d'années d'abord au CNRS, puis au sein d’une coopération européenne. Le MSFR présentant une cuve toroïdale dans laquelle circule librement un écoulement fortement turbulent de sel combustible, les premières modélisations sont uniquement thermohydrauliques, afin de réaliser des simulations CFD (RANS et LES) bien résolues du MSFR en fonctionnement nominal. Ces modélisations permettent d'obtenir des premières estimations des fluctuations de puissance dans le cœur.Le système couplé neutronique – thermohydraulique est finalement étudié, afin d'analyser les impacts respectifs de chacune des physiques, et d'obtenir des résultats précis sur l'amplitude et la fréquence des fluctuations de température et de puissance dans le cœur du MSFR
A molten salt reactor (MSR) is a GEN-IV nuclear reactor type where a liquid, high-temperature salt acts as both the fuel and the primary coolant. This characteristic has two main impacts : a strong density feedback and the delayed neutron precursors transport with the fuel salt.These two aspects require adapting the calculation codes used for nuclear reactor studies. In CEA, a coupled code was developed for MSRs studies, combining the deterministic neutronics code APOLLO3® and the CFD code TrioCFD. The objective of the PhD is to study the turbulent fluctuations in MSRs, using the coupled tool APOLLO3®-TrioCFD.In a first step, a validation step of the coupled tool was performed on the first MSR ever built, the Aircraft Reactor Experiment (ARE). Numerous experiments have been performed and documented on the ARE, which enabled comparisons between the experimental results and the simulations performed on a numerical model of the ARE.In a second step, the coupled tool was used to model the Molten Salt Fast Reactor (MSFR) concept, developed for twenty years in CNRS first, then within a European consortium. The MSFR possesses a toroidal core shape where a highly turbulent fuel salt flows. The first calculations performed on the MSFR were purely CFD (RANS and LES turbulence models), in order to resolve accurately the thermal-hydraulics model of the steady-state flow of the reactor. These first calculations also lead to early estimates of the power fluctuations in the core.Eventually the coupled neutronics – thermal-hydraulics system was studied, in order to analyse the respective impacts of each physics. Precise estimates of the temperature and power fluctuations in the MSFR core were obtained

Afin d’évaluer la sûreté d’ASTRID (Réacteur à Neutrons Rapide refroidi au sodium), les transitoires accidentels sont actuellement étudiés avec des codes de calculs déterministes coûteux en temps de calcul, comme SIMMER-III ou SAS-SFR. En complément de ces études, le CEA a entrepris le développement d’outils de calculs analytiques simulant les différents phénomènes physiques régissant ces transitoires. Ces outils permettent, compte-tenu de leur robustesse et des faibles temps de calculs, de prendre en compte par une approche probabiliste les incertitudes et d’analyser de manière statistique les résultats. Ce traitement s’avère en effet indispensable afin de tenir compte des incertitudes physiques et de la variabilité des scénarios de déroulement du transitoire accidentel. In fine, les études réalisées avec ce type d’outils, couplant une modélisation analytique de la physique à un traitement statistique des résultats, fourniront des informations quantitatives sur les marges de sûreté, vis-à-vis de critères donnés.Le développement et la validation de l’outil dédié aux transitoires de perte de débit primaire non protégé (ULOF - Unprotected Loss Of Flow), résultant du déclenchement des pompes primaires sans reprise de secours ni chute des barres de contrôle, fait l’objet de cette thèse. Cet outil a été nommé MACARENa (Modélisation de l'ACcident d'Arrêt des pompes d'un Réacteur refroidi au sodium). Au cours de cette thèse, seule la phase primaire de l’accident a été traitée.Le début de cette phase, enclenchée par la réduction du débit primaire, est gouverné par le couplage entre la thermohydraulique et les contre-réactions neutroniques. Le code MACARENa simule, selon les conditions initiales, l’établissement de la convection naturelle monophasique ou la stabilisation de l’ébullition dans la partie haute du cœur. Si l’écoulement est instable, l’excursion de débit conduisant à l’assèchement des aiguilles puis à leur dégradation est aussi modélisée. A la suite d’un tel transitoire, l’outil calcule la fusion et la relocalisation des gaines et du combustible ainsi que l’entraînement d’acier liquide par les vapeurs de sodium et le possible bouchage de l’assemblage par des matériaux resolidifiés, avant de suivre l’évolution de bains fondus qui conduisent à la rupture des tubes hexagonaux. Les mouvements de matériaux induisent aussi des effets neutroniques complexes qui sont traités dans la modélisation.Les modélisations effectuées pour construire l’outil MACARENa ont été validées sur des expériences à effets séparés (thermohydraulique ou de dégradation) et des résultats issus de code déterministes.Finalement, des études de propagation d’incertitudes et d’analyses de sensibilité sont réalisées avec cet outil afin d’illustrer son intérêt vis-à-vis de la démonstration de sûreté
Within the framework of the Generation IV Sodium-cooled Fast Reactor (SFR) R&D program of CEA (French Commissariat à l’Energie Atomique et aux Energies Alternatives), safety in case of severe accidents is assessed.Such transients are usually simulated with mechanistic codes (such as SAS-SFR and SIMMER III). As a complement to these codes, which give reference accidental transient calculations, a new physico-statistical approach is currently followed by the CEA; its final objective being to derive the variability of the main results of interest for safety. This approach involves a fast-running description of extended accident sequences coupling physical models for the main phenomena to advanced statistical analysis techniques. It enables to perform a large number of simulations in a reasonable computational time and to describe all the possible bifurcations of the accident transient.In this context, this PhD work presents the physical tool (models and results assessment) dedicated to the initiation and primary phases of an Unprotected Loss Of Flow accident (i.e. until the end of sub-assemblies degradation and before large molten pools formation). The accident phenomenology during these phases is described and illustrated by numerous experimental evidences.It is underlined that the features of the new heterogeneous core concept (called CFV of the French ASTRID prototype) leads to different kinds of ULOF transients than those occurring in the previous past homogeneous cores (SuperPhenix, Phenix...). Indeed, its negative void effect drops the nuclear power when sodium heats-up and possibly boils. This enables three types of ULOF transients characterized by various core final states; the first two types leading to final coolable core states in natural circulation flow (the first one in single phase, the second one in stabilized two-phase flow) whereas the core undergoes a flow excursion followed by sub-assemblies degradation in the last type. In this study, a particular attention is paid to stabilize boiling occurrence which leads to minimize severe accident consequences.The phenomena occurring during the various ULOF transients are modelled in accordance to the level of details required to catch all the possible bifurcations of the transient. The tool coupled different (2D, 1D and 0D) models of thermics, thermo-hydraulics, core degradation (material melting and motions) and neutronics. The assumptions associated to these models are highlighted, discussed and validated. The physical tool capability of simulating the various realistic ULOF transients (without boiling, with stabilized boiling or flow excursion after boiling) is demonstrated by comparisons to experimental results (GR19, SCARABEE experiments) and to mechanistic simulations (CATHARE2 and SIMMER III).Parametric studies are then carried out on two variables: the fuel burn-up and the model of neutronic feedbacks. They underline the important influence of these parameters on the transient and the final core state. Finally, a preliminary sensitivity analysis (2000 simulations) is performed on 26 uncertain parameters (linked to initial core configuration, accident features, model uncertainties and radial nodalization). The variability of the final core state is underlined and quantified; only around 25% of cases lead to core degradation. The main influent parameters on transient phenomena are also identified, enabling to prioritize core design and safety studies.In the future, this tool will be used for safety-informed design and stability analyses of fast reactor systems, allowing to emphasize the main dominant phenomena and trends of significance for safety assessment

Par leur fréquence et leur gravité, les Accidents Vasculaires Cérébraux (AVC) représentent un problème majeur de santé publique. Depuis 1985, le registre dijonnais des AVC permet de recenser tous les AVC et les accidents ischémiques Transitoires (AIT) survenant dans la population de Dijon intra-muros de 150 000 habitants. Dans ce contexte, l’objectif de ce travail est de souligner l’intérêt de l’épidémiologie descriptive et d’approcher quelques données d’épidémiologie analytique. Les données recueillies dans ce registre de population permettent de calculer une incidence des AVC à Dijon de 170/100 000 hommes et de 126/100 000 femmes. Ces taux d’incidence sont parmi les plus faibles au monde. Les patients victimes d’AVC, les plus sévères, ou porteurs de nombreux facteurs de risque, sont fréquemment hospitalisés, alors que les accidents mineurs peuvent être traités en ambulatoire d’où l’intérêt de travailler sur un registre de population. Nous confirmons une moindre mortalité de ces accidents au sein de la population urbaine de Dijon (Bourgogne, France) par rapport à la population rurale d’Avallon (Bourgogne, France). L’étude des tendances évolutive des incidences permet une meilleure connaissance des variations temporelles des AVC et identifie des évolutions différentes en fonction du sous-type ischémique (infarctus, lacunes ou AIT) suggérant un meilleur contrôle de certains facteurs de risque (hypertension artérielle) ou l’augmentation de certains patients à risques différents (cardiopathie emboligène). L’étude de la mortalité initiale à 3 mois des AVC, dans 12 centres européens retrouve un des taux le plus faible à Dijon (20%). La survie à 5 ans après un AVC, s’améliore dans la population Dijonnaise de 1986 à 1991. Ces données sont précieuses pour déterminer les besoins de prise en charge médicale et pour organiser les efforts de prévention des facteurs de risque incriminés dans la survenue de ces AVC ou des AIT.

Le pronostic à long-terme actuel après un accident ischémique transitoire (AIT) ou un infarctus cérébral reste mal connu. Ainsi, j’ai déterminé les risques absolus à long-terme de récidive d’infarctus cérébral et d’évènement coronarien aigu après un AIT ou un infarctus cérébral et identifié les individus qui restent à haut risque absolu de récidive ischémique malgré la prévention secondaire actuelle.Dans une cohorte populationnelle contemporaine de patients ayant eu un AIT ou un infarctus cérébral (OXVASC study, 2002-2014), les risques absolus de récidive d’infarctus cérébral et d’infarctus du myocarde après un AIT/infarctus cérébral ont significativement diminué au cours de la période d’étude, très probablement du fait de l’amélioration de la prévention secondaire avec le temps. Cependant, malgré la prévention secondaire actuelle les sous-groupes de patients avec un antécédent de pathologie coronarienne et ceux sans antécédent coronaire mais avec un score Essen 4 sont exposés à un risque absolu de récidive d’évènement ischémique suffisamment élevé pour justifier d’une intensification du traitement. Néanmoins, les thérapeutiques de prévention secondaire futures nécessitent de permettre d’obtenir une réduction absolue du risque de récidive d’évènement ischémique importante pour compenser un risque augmenté d’effets indésirables ou de surcoût par rapport aux thérapeutiques actuelles. En effet, chez ces sous-groupes de patients à haut risque de récidive ischémique, une réduction plus intensive du taux de cholestérol avec les inhibiteurs des PCSK-9 parait tout à fait justifiée, cependant nous avons montré que le coût de ces traitements excède la limite du rapport coût-efficacité généralement accepté tandis que le bénéfice d’une majoration du traitement antithrombotique semble contrebalancé par l’augmentation du risque hémorragique extracrânien
The current long-term prognosis after transient ischaemic attack (TIA) or ischaemic stroke is not well known. I aimed to determine the long-term absolute residual risks of recurrent stroke and coronary events after TIA or ischaemic stroke and identify individuals who remain at high absolute risk of recurrent ischaemic events despite current secondary prevention management.In a population-based cohort of consecutive TIA or ischaemic stroke patients (OXVASC study, 2002-2014), the overall absolute risks of recurrent ischaemic stroke and coronary events after TIA/ischaemic stroke have decreased over the study period, and are likely to be explained by the improvement of secondary prevention over time. However, despite current secondary prevention, the subgroups of patients with prior coronary artery disease and those without prior coronary artery disease but with an Essen score of 4 remain at sufficiently high absolute risk of recurrent ischaemic events to justify more intensive treatment. Nevertheless, future secondary prevention therapies would need to achieve a substantial absolute risk reduction to outweigh increased side effects or cost compared to current therapies. Indeed, in these high-risk subgroups, more intensive lipid-lowering therapies might be justified, but we showed that the total cost of PCSK-9 inhibitors seems to exceed the generally accepted cost-effectiveness threshold while benefit from increased antithrombotic treatment might be offset by the higher risk of extracranial bleeding

L’étude de l’ébullition transitoire est un enjeu important pour la sureté nucléaire. Un tel phénomène peut se produire lors d’un accident de type RIA (Reactivity Initiated Accident)dans un réacteur nucléaire où le pic de puissance au niveau d’un crayon de combustible peut déclencher une ébullition transitoire conduisant à une forte augmentation de la température de la gaine et à un risque de rupture. Plusieurs études en conditions réacteurs ont permis d’obtenir des courbes d’ébullition transitoires mais la modélisation qui en découle manque encore de fiabilité. Dans le cadre d’une collaboration avec l’Institut de Radioprotection et de Sûreté Nucléaire (IRSN), une expérience modèle a été construite à l’Institut de Mécanique des Fluides de Toulouse (IMFT). Elle génère un écoulement de réfrigérant HFE7000 dans un canal de section semi-annulaire, simulant l’écoulement autour d’un crayon de combustible, dont la partie intérieure, composée d’une feuille de métal, est chauffée rapidement par effet Joule, simulant l’échauffement de la gaine du crayon. La thermographie infra-rouge permet de mesurer la température de la paroi externe du métal. L’application d’une peinture noire sur le métal augmente son émissivité mais aussi la résistance thermique de la paroi. La précision de la mesure de la température d’intérêt a été optimisée en fonction de l’épaisseur de peinture et une correction sur le bilan d’énergie prend en compte ce paramètre. Ces mesures sont couplées avec une caméra rapide qui permet de visualiser les régimes d’ébullition et d’obtenir des tailles de bulles à l’aide de la mise en place d’algorithmes de traitement d’image. On représente sur un diagramme flux-température les transferts thermiques lors des différents régimes en stationnaire et en transitoire. Chaque régime d’ébullition, en conditions stationnaire ou transitoire, est alors passé en revue : la convection, le déclenchement de l’ébullition, l’ébullition nucléée, la crise d’ébullition, l’ébullition en film et le remouillage. Les régimes stationnaires sont correctement modélisés par des corrélations usuelles. La convection transitoire est caractérisée sur toute la paroi et son évolution se rapproche de la solution quasistationnaire. Il est montré que les transferts thermiques lors du passage vers l’ébullition nucléée sont dépendants de la formation d’une importante poche de vapeur qui se propage sur la paroi. Une étude locale de cette propagation est alors nécessaire. Afin de simuler des transitoires de température durant l’ébullition nucléée, un système d’asservissement de type P.I.D. permet d’imposer des créneaux ou des rampes de températures (de 5 à 500 K.s 1 ). Les résultats en ébullition nucléée sont conformes avec ceux de la littérature, tant en conditions stationnaire que transitoire. L’expérience permet d’étudier le transfert de chaleur lorsqu’un film de vapeur se forme et isole la paroi. Ce régime d’ébullition en film, pendant la chauffe ou le refroidissement de la paroi peut ainsi être stabilisée pendant plusieurs secondes avec ce système. On caractérise ainsi les conditions de déclenchement de l’ébullition en film, la dynamique de sa propagation et les transferts une fois établi. Enfin, l’implémentation des caractéristiques physiques de notre expérience dans le code SCANAIR de l’IRSN, permet de commencer à calculer et comparer nos résultats expérimentaux avec les simulations numériques. Des calculs de conduction instationnaire sont notamment considérés en imposant la température mesurée pour analyser nos résultats lors du régime de convection et après le déclenchement de l’ébullition
The study of rapid transient boiling is an important issue in the nuclear safety. Such a phenomenon may occur in the case of a RIA (Reactivity Initiated Accident) in the core of a nuclear reactor powerplant, where a power excursion can trigger the formation of a vapour film around the fuel rod, leading to an important rise of the rod temperature and a risk of failure. Some studies in reactor conditions provided transient boiling curves but the modeling lacks of reliability. In collaboration with the IRSN (Institut de Radioprotection et de Sûreté Nucléaire), an experiment model was built at the Institute of Fluid Mechanics of Toulouse. It generates the flow of a refrigerant, HFE7000, in a semi-annular section channel, whose inner wall is made of a metal foil rapidly heated by Joule effect, simulating the heating of a fuel rod. Infrared thermography is used to measure the temperature of the metal foil, painted with a black paint to increase its emissivity, causing also an increase of the wall thermal resistance. The measurement accuracy of the interest temperature has been optimized according to the paint thickness and a correction on the energy balance takes account this parameter. These measurements are coupled with a high-speed camera that allows visualizing the boiling regimes and get bubble sizes using image processing algorithms. On a flux-temperature diagram, the heat transfers are represented both for steady and transient regimes. Each boiling regime is then reviewed : convection, onset of nucleate boiling, nucleate boiling, boiling crisis, film boiling and rewetting. Steady regimes are correctly modeled by usual correlations. Transient convection is characterized over the whole wall and its evolution is closed to the quasi-steady solution. It is shown that heat transfer during the transition to nucleate boiling are strongly related to the formation of a large vapor phase that spreads on the wall. A local study of this propagation is then necessary. In order to simulate and control transient temperature during nucleate boiling, a P.I.D. is implemented to impose a steady or ramps temperature (from 5 to 500 K.s 1 ). The results in nucleate boiling make it possible to recover the results of the literature in both steady and transient conditions. The experiment allows to study the heat transfer when a vapor film is formed and insulates the wall. The film boiling regime during heating or the cooling of the wall can thus be stabilized for several seconds with this system. The conditions for triggering of film boiling are thus characterized, as its spread dynamic and its transfers once established. Finally, the implementation of the physical characteristics of our experience in IRSN’s SCANAIR code allows us to begin to calculate and compare our experimental results with numerical simulations. Unsteady conduction calculations are applied to the measured temperature to analyze our results during the convection regime and after the onset of boiling

L'objectif de ce travail a été de caractériser un nouveau modèle murin d'ischémie rétinienne reproduisant la physiopathologie de l’amaurose transitoire. L'amaurose est une urgence thérapeutique dont la prise en charge est l'objet de nombreuses controverses. Son médiocre pronostic si elle n'est pas rapidement réversible, la difficulté à conduire des études cliniques prospectives randomisées, et les limitations des modèles animaux existants font de l'établissement de nouveaux modèles précliniques d'ischémie rétinienne une priorité pour la recherche dans cette pathologie. Chez la souris, nous avons établi par l'observation de rétines montées à plat après injection systémique de fluorescéine, que la ligature de l'artère ptérygopalatine, couplée à la section de l'artère carotidienne externe homolatérale permettait d'interrompre la circulation sanguine rétinienne ipsilatérale. Le retrait de la ligature s'accompagne de la reperfusion de la rétine. Quatre semaines après un épisode ischémique de 30 min, des altérations fonctionnelles significatives quantitativement mesurables par électrorétinographie contrastent avec une histologie conservée. Une étude préliminaire en qRT-PCR de l'expression de quelques gènes-clés de la cascade ischémique a eu pour objectif de fournir des repères temporels utiles à la conception ultérieure de nouveaux protocoles thérapeutiques. Ce modèle d'amaurose transitoire purement vasculaire, simple, réversible, reproductible, utilisable chez le rat comme chez la souris, s'ajoute aux modèles murins d'accidents vasculaires cérébraux ischémiques disponibles et peut aussi être adapté de façon à modéliser diverses situations cliniques d'ischémie rétinienne
This study aims to characterize a new murin model of retinal ischemia, reproducing amaurosis fugax physiopathology. Amaurosis is a therapeutic emergency but its acute treatment remains controversial. Its poor prognosis when it is not quickly reversible, the difficulty to conduct decisive randomized prospective clinical trials, and the limitations of the existing animal models, makes the establishment of a new retinal ischemia preclinical model a priority for the field. We established, for the mouse, by observation of flat-mounted retinas after fluorescein systemic injection that the ligature of the pterygopalatin artery, coupled with the section of the homolateral external carotid artery interrupts the ipsilateral retinal blood circulation. Ligature's withdrawal comes along with retina reperfusion. Four weeks after a 30 min ischemic episode, significant functional changes quantitatively measurable by electroretinography contrast with a preserved histology. A preliminary qRT-PCR study of some ischemic key genes expression had for purpose to supply temporal biomarkers useful for the later design of therapeutic protocols. This purely vascular amaurosis fugax model is simple, reversible, reproducible, usable to the rat as to the mouse. It comes to complete the already available murin stroke models and can be also adapted to modelize diverse clinical situations of retinal ischemia

CABRI est un réacteur piscine conçu pour tester du combustible irradié dans des conditions accidentelles de type RIA, c'est à dire d'insertion intempestive de réactivité.Un circuit dédié de dépressurisation d'hélium 3, contenu dans les barres transitoires, permet d'injecter jusqu'à 4 $ de réactivité contrée majoritairement par l'effet Doppler quand la puissance atteint en quelques millisecondes jusqu'à 200000 fois la puissance initiale de 100 kW.La thèse présente les améliorations apportées à la prédiction des transitoires et les études d'incertitudes qui en découlent.Le calcul par cinétique ponctuelle couplée à la thermohydraulique 1D et échanges de chaleur des transitoires de puissance CABRI a été renforcé par l'ajout de métamodèles basés sur des analyses expérimentales et des calculs Best-Estimate de la dépressurisation d'hélium 3, des effets en réactivité et des paramètres cinétiques.L'amélioration de la modélisation des transitoires de puissance a eu un impact positif sur la prédiction des essais CABRI.Le code SPARTE, associé à la plate-forme URANIE, ont permis de propager les incertitudes expérimentales et de modélisation.Finalement, l'optimisation des transitoires pour améliorer la conception d'expériences dans CABRI est abordée
CABRI is a pool type pulsed reactor designed for studying pre-irradiated nuclear fuel behavior under RIA (Reactivity Initiated Accident) conditions.The helium-3 depressurization from the transient rods system allows the insertion of up to 4 $ reactivity mainly countered by the Doppler effect when the power reaches in few milliseconds up to 200,000 times the initial 100~kW power.This thesis presents the improvements added to the power transients prediction and the associated uncertainties studies.The point kinetics calculation coupled with 1D thermal-hydraulics and heat transfer has been improved by the addition of surrogate models based on experimental analysis and Best-Estimate calculations of the helium-3 depressurization and of the reactivity effects and of the kinetics parameters.The power transients modeling improvements have a positiv impact on the CABRI tests prediction.The propagation of the experimental and of the modeling uncertainties was realized with the SPARTE code and the URANIE uncertainty platform.Finally, the power transients characteristics optimization is approached in order to improve the CABRI experiments designing

L’accident ischémique transitoire (AIT) est un épisode neurologique transitoire d’origine vasculaire, sans infarctus sur l’imagerie cérébrale. L’AIT est un signe d’alerte majeur d’accident ischémique cérébral. L’AIT nécessite donc une évaluation rapide pour prendre en charge ce risque. Cependant, son diagnostic reste difficile en raison des nombreux diagnostics différentiels. Il en résulte une perte de chances pour certains patients et une consommation inutile de ressources coûteuses pour d’autres. Il est donc nécessaire d’identifier de nouveaux outils et de nouvelles approches pour mieux comprendre la physiopathologie des AIT et mieux les évaluer. Nous avons mis au point un modèle préclinique d’AIT sur lequel, grâce à deux techniques non-invasives et semi-quantitatives d’imagerie par résonance magnétique (IRM), nous avons: i) mis en évidence un déficit du système glymphatique, un régulateur clef de l’apport et l’élimination de métabolites des espaces extra-cellulaires du parenchyme cérébral ; ii) développé l’imagerie moléculaire de la P-sélectine qui permet de révéler l’inflammation cérébrovasculaire après un AIT. L’imagerie du système glymphatique permettrait d’observer des anomalies tissulaires et pourrait améliorer l’évaluation des risques après un AIT. L’imagerie moléculaire de la P-sélectine permettrait d’identifier les territoires vasculaires à risque et les zones impactées par l’AIT. L’application clinique de ces résultats permettrait d’améliorer le diagnostic et la prise en charge dans le cadre des AIT
Transient ischemic attack (TIA) is a transient episode of neurological dysfunction caused by focal ischemia without acute infarction on brain imaging. TIA is major sign of ischemic stroke. Therefore TIA requires rapid assessment to evaluate and manage this risk. However, TIA diagnosis is difficult due to many differential diagnoses. This results in a waste of opportunity for some patients and unnecessary consumption of expensive resources for other. Therefore it is necessary to identify new tools and new approaches to understand the pathophysiology of AIT and for better evaluation. We have developed a preclinical model of TIA in which, thanks to two non-invasive and semi-quantitative techniques of magnetic resonance imaging (MRI) we have: I) shown a deficit of the glymphatic system, a key regulator of the exchanges of metabolites in the extracellular spaces of the brain parenchyma; ii) developed molecular imaging of P-selectin, which can reveal cerebrovascular inflammation after TIA. Imaging of the glymphatic system unmasks tissue abnormalities and may improve the risk assessment after TIA. Molecular imaging of P-selectin could identify vascular territories at risk and areas impacted by the ischemia. The clinical application of these results could improve diagnosis and management in the context of TIA

Pour les groupes turbo-alternateurs du parc nucléaire français, la situation accidentelle de référence lors du dimensionnement est définie par le départ d'une ailette terminale des corps basse pression. Après avoir détecté la perte de l'ailette, la turbine est déconnectée du réseau électrique, et la turbomachine ralentit progressivement sous l'effet de frottements d'origine fluide. Le dimensionnement consiste alors à vérifier que les structures palières sont capables de supporter l'effort résultant du balourd généré par cette perte d'ailette pendant la phase de ralentissement, notamment lors du passage des vitesses pour lequel des contacts rotor-stator peuvent se produire. A cet effet, un modèle éléments finis de turbine a été développé pour simuler des transitoires de vitesse d'un rotor en considérant la vitesse de rotation de l'arbre comme une inconnue, permettant ainsi d'estimer la décélération angulaire due au contact frottant. Trois modèles de stator ont été proposés appréhender le comportement dynamique du carter, et le couplage des structures est réalisé au moyen des forces de contact calculées par la méthode des multiplicateurs de Lagrange. La résolution des équations non-linéaires du mouvement a nécessité le développement d'un algorithme de contact, adapté à la géométrie de chacun des carters. Des simulations réalisées sur un modèle simple de turbine montrent que la vitesse de rotation et les chargements aux paliers sont bien estimés lors de l'interaction rotor-stator. Ainsi l'outil numérique permet d'étudier la réponse couplée rotor-stator et de prédire l'influence de paramètres tels que le coefficient de friction et les propriétés matérielles du stator.

Ces dernières années, alors qu’aucun agent neuroprotecteur n’a été efficace en clinique pour parer les dommages de l’ischémie cérébrale, le concept d’unité neurovasculaire (UNV) est apparu comme un nouveau paradigme pour l’investigation et le traitement des accidents vasculaires cérébraux ischémiques. La rupture de la barrière hémato-encéphalique (BHE) localisée au niveau des capillaires cérébraux, et ses corollaires l’œdème vasogénique et l’hémorragie intracérébrale, constituent des événements critiques de la maladie, et restreignent considérablement l’éligibilité des patients à la thrombolyse au rtPA, seul traitement de phase aiguë disponible actuellement en clinique. La complexité des intercommunications qui s’exercent au sein de l’UNV rend difficile l’appréhension de la dysfonction microvasculaire in vivo, soulignant l’importance des études in vitro pour compléter les connaissances dans ce domaine. C’est par cette approche combinée que les travaux effectués au cours de ce doctorat démontrent l’impact de la nécrose cérébrale sur la cinétique de la perte d’intégrité de la BHE au décours de la reperfusion. Cependant, même si l’endothélium microvasculaire demeure fonctionnel après un épisode ischémique dans un contexte non lésionel, il devient vulnérable à certaines molécules comme le rtPA dans une situation de thrombolyse. Ces résultats illustrent le rôle déterminant de l’environnement moléculaire périvasculaire sur la dysfonction de la BHE lors de l’ischémie cérébrale, et orientent les nouvelles stratégies thérapeutiques vers des approches ciblant la protection de l’ensemble de l’UNV
In the recent years, while no neuroprotective agent was clinically effective in reducing brain ischemic damage, the neurovascular unit (NVU) concept emerged as a new paradigm for stroke investigation and treatment. The breakdown of the blood-brain barrier (BBB), localized in brain capillaries, with ensuing vasogenic edema and intracerebral hemorrhage, appears as a critical event of this disease, and severely restricts the eligibility of patients for rtPA thrombolysis, the only acute-phase treatment currently available. The complex intercommunications occurring within the NVU makes the microvascular dysfunction difficult to study in vivo, highlighting the importance of in vitro approaches to complete the knowledge in this field. In this context, the work done in this PhD demonstrates that brain tissue necrosis influences the kinetics of the loss of BBB integrity during reperfusion. However, even when the BBB remains functional in a non-lesional ischemic context, it becomes vulnerable to certain molecules such as rtPA in a thrombolysis situation. These results illustrate the key role of molecular perivascular environment on the BBB dysfunction during cerebral ischemia, and orientate new therapeutic strategies towards the protection of the entire NVU

Lors d’une insertion accidentelle de réactivité dans un réacteur nucléaire expérimental, la puissance du cœur peut augmenter de manière exponentielle, avec un temps caractéristique allant de quelques millisecondes à quelques centaines de millisecondes. À cause des effets neutroniques et thermohydrauliques, le système peut atteindre les conditions de crise d’ébullition à même d’engendrer une réaction explosive. Bien que la crise d’ébullition ait été largement étudiée en conditions de chauffage stationnaires, ce n’est pas le cas pour les transitoires notamment de type excursions de puissance. Le but de ce travail est donc de comprendre et de prédire la crise d'ébullition sous l’effet d’un chauffage transitoire rapide de l'eau sous fortes sous-saturations à pression modérée. Des campagnes expérimentales ont été réalisées pour étudier la crise d’ébullition dans de telles conditions au moyen de vidéos et de thermographie IR hautement résolues en temps et en espace. L’analyse de ces données a permis de déterminer la dépendance du flux critique en transitoire rapide en fonction des différents paramètres d’intérêt (temps caractéristique d’excursion de puissance, vitesse d’écoulement, sous-saturation, pression, largeur du canal, longueur de chauffe). De plus, une analyse approfondie de ces données a permis de mettre en évidence les mécanismes sous-jacents à la crise d’ébullition dans ces conditions. En convection forcée et avec de fortes sous-saturations, les bulles générées en paroi présentent un comportement pulsant. Ce phénomène assure un transfert de chaleur efficace depuis la paroi vers le fluide environnant. Le déclenchement de la crise d’ébullition se produit lorsqu’une fine couche de fluide adjacente à la paroi atteint les conditions de saturation. Un modèle développé à partir de ces observations met en évidence deux paramètres adimensionnés utiles pour décrire la nature transitoire du processus ainsi que pour identifier le mode de refroidissement dominant. Grâce à la connaissance du flux critique en régime permanent, le modèle permet d’estimer de manière conservative le flux critique en fonction de la période d’excursion de puissance et du sous-refroidissement. Ce modèle est maintenant prêt à être implémenté dans des codes de simulation pour l’étude des transitoires accidentels
In case of a reactivity insertion accident in an experimental nuclear reactor, heat generation in the core can grow exponentially in time, with a power escalation period ranging from a few to a few hundreds of milliseconds. Due to neutronic and thermohydraulic effects, boiling crisis may arise, possibly leading to an explosive reaction. If the boiling Crisis has been widely investigated in steady-state conditions, this has not been the case for transient heat inputs. The aim of the present work is to understand and to predict the transient flow boiling crisis in the conditions of moderate pressure and high subcooling. To this end, an experimental campaign has been realized making use of space and time highly resolved videos and IR thermography covering a wide range of experimental parameters. The analysis of the massive amount of data produced by these experiments gives a better insight on the dependency of the transient Critical Heat Flux to the different parameters of interest (power escalation period, flow velocity, subcooling, pressure, channel width, heating length). Moreover, their fine analysis enables to highlight the underlying mechanisms. For conditions of forced flow and high subcooling, the bubbles generated at the wall present a pulsating behavior. This specific process leads to an efficient heat transfer from the wall to the neighboring fluid. Boiling crisis is stated to occur when a thin layer of liquid contacting the wall reaches the saturation temperature. Starting from these observations, a model is developed which brings to light two non-dimensional parameters useful to describe the transient nature of the process and the dominant cooling processes. With the knowledge of the steady-state CHF, the model permits to conservatively estimate the value of the Critical Heat Flux for any power escalation period and subcooling. This model is now ready for implementation into simulation codes to investigate nuclear accidental transients

Les accidents graves survenus recemment sur des reacteurs nucleaires (tchernobyl et t. M. I. 2) ont conduit l'ensemble des pays possedant des installations nucleaires a se pencher sur la gestion de situations resultant d'accidents graves. Cette these s'inscrit dans ce cadre et a pour but d'analyser, en terme de reactivite, le comportement de coeurs degrades resultant de differentes configurations accidentelles. Deux types de degradations peuvent se rencontrer : des degradations locales (destruction d'assemblages isoles dans le cur) ou entendues (blocs d'assemblages voisins detruits). L'accident de tmi donne un exemple de degradation etendue du cur. La simplicite de la mise en uvre du calcul de l'accident d'ejection de grappe par rapport aux autres transitoires accidentels a motive le choix de cet accident pour la determination de configurations de cur localement degrades. L'accident d'ejection de grappe de controle presente des effets tridimensionnels importants et fait intervenir le couplage de phenomenes neutroniques et thermohydrauliques. La mise en uvre et la validation d'un schema de calcul 3d couple (neutronique-thermohydraulique) deja existant ont permis d'analyser les consequences d'un tel accident et d'aboutir notamment a la conclusion que seul l'ajout d'hypotheses irrealistes concernant l'echange d'assemblage permettait d'aboutir a une degradation partielle du coeur. Une estimation raisonnable de l'energie emmagasinee dans les assemblages les plus irradies, par rapport a celle emmagasinee au point chaud, a aussi ete obtenue pour la premiere fois. Les recentes experiences effectuees (experiences cabri) ont montrees que les assemblages fortement irradies voient leur capacite a emmagasiner l'energie diminuer fortement par rapport a celle d'assemblages neufs. Cette premiere estimation de la repartition de l'energie produite entre les differentes assemblages, au cours de l'accident d'ejection de grappe, presente donc un acquis important dans l'etude des consequences d'un eventuel allongement des campagnes (actuellement envisage par les exploitants). Finalement l'analyse proprement dite de la criticite de coeurs degrades a pu etre effectuee a partir d'un ensemble de configurations assez vaste. Cette etude a necessite une etape preliminaire visant a s'assurer de la validite des methodes de calcul utilisees pour la modelisation d'un cur presentant de fortes heterogeneites. Ce travail a abouti a la conclusion qu'un calcul en theorie de la diffusion a 6 groupes permettait d'obtenir une estimation raisonnable et conservative de la reactivite du cur. Les resultats obtenus a partir de calculs a deux dimensions (sans prise en compte de fuites axiales), ont montres qu'une degradation locale peu etendue etait la situation pour laquelle l'ecart entre la criticite du cur non degrade et celle du cur degrade est la plus faible et que, de toute facon, un controle du cur par injection de bore soluble s'imposait : seules les configurations ou un nombre tres important d'assemblages est degrade permettent d'obtenir des diminutions de reactivite significatives par rapport au cas initial.

Le sujet de cette thèse concerne les alliages de zirconium qui sont utilisés pour fabriquer la gaine du crayon combustible et les assemblages combustibles des réacteurs nucléaires à eau pressurisée. Ce type d'alliage est choisi dans le domaine du nucléaire pour sa faible section efficace de capture des neutrons thermiques. Cependant sous irradiation aux neutrons, il est observé des changements de forme et de volume, une augmentation de la dureté et une réduction importante de la ductilité du matériau, ce qui signifie une augmentation de sa fragilisation. Ce travail s’intéresse plus particulièrement à la croissance induite sous irradiation de la gaine qui résulte d’un allongement dans le plan basal et une contraction le long de l’axe c ⃗ de la maille hexagonale de la phase alpha du zirconium. Afin de mieux comprendre ces phénomènes, une approche multi-échelle a été utilisée pour modéliser l’évolution de la microstructure des alliages de zirconium (i) au cours de l’irradiation, (ii) pendant la phase transitoire d’un accident de perte de réfrigérant primaire (APRP) et (iii) au cours de la restauration en aval du cycle. Dans un premier temps, des calculs à l’échelle atomique basés sur la théorie de la fonctionnelle de la densité (DFT) et sur des potentiels empiriques sont réalisés pour déterminer les propriétés et les caractéristiques des amas de défauts ponctuels (amas d’auto-interstitiels, amas de lacunes et boucles de dislocation).Afin de mieux caractériser au mieux les amas d’auto-interstitiels de petitetaille, les énergies de migration et les coefficients de diffusion du di et du tri-auto-interstitiels sontcalculés en dynamique moléculaire en utilisant la DFT. Une partie des résultats obtenus par lescalculs atomiques sont utilisés comme données d’entrée dans un code de type Monte Carlocinétique d’objet (OKMC) qui permet la simulation de l’évolution de la microstructure duzirconium en conditions (i) à (iii)
The subject of this thesis concerns zirconium alloys which are used to manufacture the fuel rod cladding and fuel assemblies of pressurized water nuclear reactors. This type of alloy is chosen in the nuclear field for its low thermal neutron capture cross section. However, under neutron irradiation, changes in shape and volume, an increase in hardness and a significant reduction in the ductility of the material are observed, which means an increase in its embrittlement. This work focuses on the irradiation-induced growth of the cladding that results from an elongation in the basal plane and a contraction along the c ⃗ axis of the hexagonal lattice of the alpha phase of zirconium. This phenomenon amplifies beyond a threshold dose that coincides with the nucleation of dislocation loops and the formation of loop alignments as layers parallel to the basal plane. Nevertheless, the mechanisms of nucleation of defect clusters such as dislocation loops are still to be clarified. In order to have a better understanding of these phenomena, a multi-scale approach was used to model the evolution of the microstructure of zirconium alloys (i) during irradiation, (ii) during the transient phase of a loss-of-coolant accident (LOCA) and (iii) during the downstream restoration of the cycle. First, atomic scale calculations based on density functional theory (DFT) and empirical potentials are performed to determine the properties and characteristics of point defect clusters (self-interstitial clusters, vacancy clusters and dislocation loops).In order to have a better characterization of self-interstitial, the migrationenergies and diffusion coefficients of di- and tri-self-interstitials are calculated in moleculardynamics using DFT. Some of the results obtained by atomistic calculations are used as inputdata for an object kinetic Monte Carlo (OKMC) code, which simulates the evolution of themicrostructure of zirconium under conditions (i) to (iii)

Ces travaux ont pour but d’établir une meilleure compréhension du comportement thermomécanique à la rupture des gaines du crayon combustible au cours d’un transitoire accidentel de type RIA. Un dispositif expérimental nommé EDC-T permettant la réalisation d’essais mécaniques sur des gaines en Zircaloy-4 avec des biaxialités de déformation ɛzz/ɛ00 entre -0,2 et 1 a été développé. Une campagne expérimentale à 25 °C menée sur ce dispositif a permis d’étudier les effets de la biaxialité et de la vitesse de déformation sur la rupture de la gaine. Les essais réalisés ont montré un effet important de la biaxialité sur la déformation circonférentielle à la rupture qui possède un minimum à l’état de déformation plane où la biaxialité de déformation est proche de 0. Une faible baisse de la ductilité a également été enregistrée lors de l’augmentation de la vitesse de déformation pour tous les niveaux de biaxialité. Les mécanismes d’endommagement et les modes de rupture des éprouvettes ont été identifiés d’après les surfaces et les profils de rupture en fonction des conditions de sollicitation. Des simulations numériques par éléments finis ont été réalisées avec le code CAST3M pour modéliser l’essai et simuler la rupture des gaines avec un chargement biaxial. Un second dispositif expérimental a été développé pour coupler les effets d’un chargement mécanique biaxial et d’un chargement thermique rapide. Des simulations par éléments finis ont été mises en place pour modéliser les différentes méthodes de chauffage testées et permettre d’optimiser les paramètres de la méthode retenue. Ces simulations ont notamment permis de modéliser le passage du courant électrique et du flux thermique à travers les différents éléments du dispositif. L'objectif à termes étant d’étudier le comportement des gaines irradiées, des vitesses de montée en température supérieures à 100 °C.s-1 sont visées afin de limiter la restauration des défauts d’irradiation. Cette méthode a été utilisée pour réaliser des essais thermomécaniques à des fortes vitesses de chauffage pour de fortes vitesses de déformation et à des niveaux de biaxialité élevés afin de reproduire l’intégralité des chargements lors d’un accident de réactivité. Les premiers résultats, obtenus à 400 °C pour une gaine vierge, montrent que pour une même biaxialité la déformation à la rupture est proche de celle obtenue à 25 °C
The aim of this work is to enhance the understanding of the thermomechanical behavior at rupture of the fuel rod cladding during an accidental transient of the RIA type. A new mechanical test has been developed in order to apply a strain biaxiality ratio ɛzz/ɛ00 between -0,2 et 1. It allows reproducing loading conditions close to the ones occurring during a RIA accident. An experimental campaign at room temperature carried out with this device made it possible to study the effects of strain biaxiality ratios and strain rate on the fracture of the cladding. The tests carried out show a significant effect of the biaxiality on the hoop strain at failure which has a minimum of a plane strain state where the strain biaxiality is close to 0. A slight decrease in ductility was also recorded during the increase in the strain rate for all biaxiality levels. The damage mechanisms and failure modes of specimens are identified from the surfaces and failure profiles depending on the stress conditions. Numerical finite element simulations were performed with the CAST3M code to model the test and simulate the failure of cladding with biaxial loading. A second experimental device has been developed to couple the effects of biaxial mechanical loading and rapid thermal loading. The objective is to heat the cladding with temperature rise rates greater than 100 °C.s-1 in order to avoid the restoration of the defects linked to the hydriding and to the irradiation during the test. The method was used to perform thermomechanical tests at high heating rates, high strain rates, and high biaxiality levels to reproduce full loadings in a reactivity accident. The first results show, for a virgin cladding, that the strain at the break was not affected by temperature or by the rate of heating. Finite element simulations were undertaken to model the different heating methods tested and to optimise the chosen method. These simulations made it possible in particular to model the passage of electric current and heat flow through solid-solid interfaces

L'accident vasculaire cérébral (AVC) déclenche une perturbation de la barrière hémato-encéphalique (BHE) et entrave la récupération des tissus en altérant le microenvironnement cérébral local. L'administration de l'activateur tissulaire du plasminogène (rtPA) dans une fenêtre thérapeutique étroite de 4,5 heures après l'AVC demeure le seul traitement existant. Au-delà de cette fenêtre, le tPA aggrave la perturbation de la BHE et provoque des transformations hémorragiques. La voie canonique Wnt est connue comme induisant la formation et la maturation de la BHE pendant l'ontogenèse. Nous émettons l'hypothèse que la voie est nécessaire pour maintenir l'intégrité de la BHE après un AVC et que son activation pourrait constituer une approche prometteuse pour améliorer le traitement par rtPA. Ainsi, nous avons d'abord évalué l'activité de la voie dans le cerveau de souris soumises à un modèle d’AVC. Ensuite, nous avons évalué l’effet de la désactivation de la voie sur l’intégrité de la BHE ainsi que son activation dans un contexte d'administration retardée de rtPA. Nos résultats montrent que l'activité de la voie est induite spécifiquement dans les cellules endothéliales cérébrales après un AVC ischémique. La désactivation de la voie par un inhibiteur aggrave la dégradation de la BHE et augmente l'incidence des transformations hémorragiques spontanées sans affecter l’infarct. En revanche, l'activation de la voie par un activateur spécifique, la 6-bromoindirubine-3'-oxime (6-BIO), atténue la dégradation de la BHE et réduit l'incidence des transformations hémorragiques associées à l'administration retardée du rtPA en induisant l’expression d’une protéine des jonctions serrées (claudine 3) et atténue la perméabilité basale endothéliale en réprimant l'expression de PLVAP, sans affecter l'infarctus, la vascularisation ou l'inflammation du cerveau. Notre étude démontre que l'activation de la voie canonique Wnt constitue une stratégie cliniquement pertinente pour étendre la fenêtre thérapeutique du rtPA en atténuant la dégradation de la BHE via la régulation des mécanismes spécifiques à la BHE.
Stroke triggers blood-brain barrier (BBB) disruption and hampers tissue recovery by impairing the local brain microenvironment. Administration of recombinant tissue plasminogen activator (rtPA) within a therapeutic window of 4.5 hours after onset constitutes the only existing treatment. Beyond this window, tPA worsens BBB disruption and causes haemorrhagic transformation. Canonical Wnt pathway induces BBB formation during ontogeny. We hypothesize here that pathway activity is required to maintain BBB integrity after stroke and that its activation might constitute a promising approach to improve rtPA therapy via protection of the BBB. Therefore, we have first assessed pathway activity in the brain of mice subjected to transient middle cerebral artery occlusion (MCAo). Next, we have evaluated the effect of pathway deactivation early after stroke on BBB integrity Finally, we have assessed the potential of pathway activation on BBB breakdown associated to the delayed administration of rtPA. Our results show that pathway activity is induced specifically in brain endothelial cells early after ischemic stroke. Early deactivation of the pathway using a potent inhibitor, XAV939, aggravates BBB breakdown, and increases the incidence of spontaneous haemorrhagic transformation, without affecting brain infarct. On the other hand, pathway activation using a potent specific activator, 6-Bromoindirubin-3’-oxime (6-BIO), attenuates BBB breakdown, and reduces the incidence of haemorrhagic transformation associated to delayed rtPA administration by inducing expression of the tight junction claudin-3, and attenuates endothelial basal permeability by repressing the expression of PLVAP, without affecting brain infarct, vascularization and inflammation. Our study demonstrates that activation of the canonical Wnt pathway constitutes a clinically relevant strategy to extend the therapeutic window of rtPA by attenuating BBB breakdown via regulation of BBB-specific mechanisms

L’objectif de cette thèse est de développer des méthodes IRM permettant d’étudier l’impact d’une ischémie focale transitoire sur le cerveau de rat nouveau-né. Les techniques utilisées sont l’imagerie à contraste renforcé par le manganèse (MEMRI), l’imagerie du tenseur de diffusion (DTI) ainsi que de façon préliminaire l’imagerie Q-ball (QBI). Le MEMRI après injection intra cérébrale a été utilisé afin d’étudier de manière dynamique le tractus cortico-thalamique, en parallèle le DTI a servi de marqueur de la structuration cérébrale. Les résultats ont montré une atteinte du tractus cortico-thalamique ipsi-latéral, sept et quatorze jours après ischémie. De manière générale le DTI a montré une structuration ralentie à la suite de l’ischémie. A partir de ces résultats la faisabilité d’une méthode d’acquisition rapide et de traitement de données Q-ball a été établie puis testée sur un animal immature. Les méthodes mises en place se sont révélées efficaces dans le suivi de la maturation cérébrale dans des conditions normales ainsi que pathologiques, ouvrant des perspectives d’études liées au développement cérébral
The thesis aim is to develop MRI methods to study the impact of focal transient ischemia in neonatal rat brain. The principal techniques used are MEMRI (Manganese Enhanced MRI), DTI (Diffusion Tensor Imaging) and QBI (Q-Ball Imaging). MEMRI was used to observe in a dynamic way the cortico-thalamic manganese transport combined with the structural informations extracted from the DTI experiments. Results have shown a cortico-thalamic pathway disturbance, at seven and fourteen days after ischemia. Globally DTI results have shown a slowed brain structuration. From these results, the feasibility of a fast acquisition method and the post processing steps of Q-ball protocol was established and applied in an immature rat. The different MRI protocols developed during this thesis have shown good efficiency to follow the rat brain maturation, in healthy and pathological conditions, thus opening new perspectives for brain development studies

L’accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique est une principale cause de décès et d’handicap en Europe. L’éthanol est une drogue largement consommée et la consommation chronique d’éthanol est un facteur participant à la survenue d’AVC ischémique (Reynolds et al., 2003). La consommation chronique et excessive d’éthanol est associée à un risque accru de mortalité et de morbidité suite à un AVC ischémique (Zhang et al., 2014). Ce facteur aggraverait les lésions ischémiques cérébrales dans les modèles animaux (Zhao et la 2010 ; Lemarchand et al., 2015). Le stress oxydatif et l’excitotoxicité glutamatergique peuvent jouer un rôle important dans l’exacerbation de l’infarctus cérébral après une consommation chronique et excessive d’éthanol (Zhao et la 2010 ; Zhao et la 2011). Le premier objectif de la thèse est de vérifier que la consommation chronique et excessive d’éthanol aggrave les dommages cérébraux ischémiques chez les patients et dans un modèle animal d’ischémie cérébrale. Le deuxième objectif est d'étudier l'inflammation post-ischémique dans le cerveau et dans le foie à court et moyen termes. Des rats mâles Wistar ont été soumis à l'administration chronique d'éthanol (10% ou 35% v/v, 5 ml / kg, deux fois par jour, quatre semaines avant l'opération) ou d’eau (vehicule), suivie d’une occlusion de l'artère cérébrale moyenne (OACM). Nous avons déterminé les effets de l'ingestion d’éthanol sur le volume de l'infarctus, des déficits neurologiques et moteurs, à 24 heures (J1) et à 7 jours (J7) de reperfusion sanguine. Nous avons quantifié le nombre de microglies activées dans l'hémisphère ipsilatéral. Nous avons mesuré le nombre de neutrophiles et les taux d’ARNm d’ICAM-1 et de VCAM-1 dans l'hémisphère ipsilatéral et dans le foie. Nous avons examiné la stéatose et l'état inflammatoire dans le foie des rats non ischémiés, pour évaluer l'état physiologique hépatique dans les 3 groupes à J1 et J7. Nous avons recruté 435 patients ayant eu une ischémie cérébrale supratentorielle dans les 48 heures après l'apparition des symptômes. La consommation excessive et chronique d’éthanol est définie par une prise hebdomadaire ≥300 g d'éthanol et les AVC ischémiques sévères par un score National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) ≥6. Le score NIHSS a été évalué dans les 48 heures. Nous avons effectué des mesures des taux de transferrine déficiente en carbohydrates (CDT, biomarqueur de la consommation chronique excessive d'éthanol) et de marqueurs inflammatoires. Être un consommateur excessif et avoir un taux plasmatique élevé de neutrophiles étaient indépendamment associés à des déficits neurologiques plus sévères chez les patients ayant subi un AVC ischémique ou accident ischémique transitoire, dans les 48 heures. La consommation excessive et chronique d'éthanol chez le rat non ischémié a induit une stéatose hépatique et une augmentation d'un état inflammatoire dans le cortex, le striatum et le foie par l'intermédiaire d'augmentation de l'expression de protéines d'adhésion. Toutefois, aucune infiltration des neutrophiles n’a été notée dans le foie ou dans le cerveau. Dans le modèle OACM, la consommation chronique d’éthanol 35 ° aggravait le volume des lésions de l'AVC ischémique et les déficits moteurs, comparativement aux rats non exposés à l’éthanol. L'aggravation des déficits neurologiques et fonctionnels a été expliquée par une augmentation de l'inflammation post-ischémique dans le foie et le cerveau, via l'activation de la microglie, l’infiltration des neutrophiles, et l’expression des protéines d’adhésion leucocytaire à court et moyen termes
Ischaemic stroke is a major cause of disability and death in Europe. Ethanol is a widely consumed drug and chronic ethanol consumption is a participating factor in ischaemic stroke (Reynolds et al., 2003). Chronic and excessive ethanol consumption is associated with an increased risk of mortality and morbidity from ischaemic stroke (Zhang et al., 2014). It may increase consequences of ischaemic brain injury in animals (Zhao et al., 2010, Lemarchand et al., 2015). Oxidative stress and glutamatergic excitotoxicity may play an important role in exacerbating ischaemic damage following chronic consumption of ethanol (Zhao et al., 2010; Zhao et al., 2011). The primary aim of my thesis was to assess whether chronic excessive ethanol consumption has a deleterious effect on ischaemic brain damage both in human and in a rat model. The secondary aim was to study the post-ischaemic inflammation in the brain and in the liver at short and intermediate terms. Wistar male rats were subjected to chronic administration of ethanol (10% or 35% v/v, 5ml/kg, twice per day, 4 weeks prior operation) or water (vehicle), followed by middle cerebral artery occlusion (OACM). The effects of ethanol ingestion on infarct volume, neurologic and motor deficits were determined at 24 hours (J1) and at 7 days (J7) of reperfusion. We quantified the number of activated microglia in the ipsilateral hemisphere and additionally measured the number of neutrophils and levels of ICAM-1 and VCAM-1 mRNA in the ipsilateral hemisphere and liver. Further, we examined the steatosis by comparing oil-red coloration of J1, J7 and non-ischemic rats to assess the physiologic liver status in the 3 groups. Patients with supratentorial cerebral ischaemia were recruited within 48 hours of symptom onset. Heavy drinkers were defined by a weekly consumption of ≥300 g ethanol and severe ischaemic strokes (score≥6 according to the National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS). The NIHSS score was evaluated within 48 hours. We performed measurements of carbohydrate-deficient transferrin (CDT, biomarker of chronic excessive ethanol consumption) and inflammatory markers plasmatic levels. Being a heavy drinker and having a higher plasma level of neutrophils were independently associated with a higher baseline severity of the neurological deficit in patients with supratentorial ischemic stroke or transient ischemic attack within 48 hours. Excessive and chronic ethanol consumption in non-ischaemic rats conferred an increased hepatic steatosis and an inflammatory condition in the cortex, the striatum and the liver, observed as increased expression of adhesion proteins. However, neutrophil infiltration was not observed in the liver or in the brain. In the OACM model, chronic consumption of 35% ethanol worsened ischemic stroke lesions and motor deficits, compared to non-ethanol-exposed rats. Neutrophil infiltration and the mRNA levels of VCAM-1 and ICAM-1 are increased in the brain and in the liver of ischaemic rats exposed to 35% ethanol, compared to control ischaemic rats, at J1 and J7. The aggravation of neurologic and functional deficits was associated with increased post-ischaemic inflammation in both the liver and brain, as observed by microglial activation, neutrophil infiltration and leukocyte adhesion at short and intermediate terms